DK169549B1 - Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem - Google Patents
Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK169549B1 DK169549B1 DK126987A DK126987A DK169549B1 DK 169549 B1 DK169549 B1 DK 169549B1 DK 126987 A DK126987 A DK 126987A DK 126987 A DK126987 A DK 126987A DK 169549 B1 DK169549 B1 DK 169549B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- indole
- optionally substituted
- general formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i DK 169549 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede pyrimidoindoler, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.
5 I GB offentliggørelsesskrift nr. 1.366.133 er der bl.a. beskrevet tetrahydropyrimido[l,2-a]indoler, der bl.a. har hypoglykæmisk aktivitet. Pyrimido-ringen i tetrahydro-pyrimido[l,2-a]indolerne er fortrinsvis usubstitueret, men kan være substitueret med en enkelt hydroxygruppe eller én 10 eller to lavere alkylgrupper. I modsætning hetil er ringen i forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse substitueret med en spiroalkangruppe i 3-stillingen, jf. den i det følgende angivne formel (I).
De forbindelser ifølge GB skriftet, der strukturelt 15 kommer de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen nærmest, er de gem-dialkylsubstituerede forbindelser, men der er intet kemisk eller biologisk grundlag for at betragte angivelsen af gem-dialkylsubstitution som en lære eller et forslag om, resp. en tilskyndelse til at fremstille en for-20 bindelse med spiroalkan-substitution, specielt ikke på området hypoglykæmisk aktive forbindelser; da spiroalkan-substitution ikke er alment kendt på det hypoglykæmiske område, kunne virkningen af denne specielle substitution ikke forudses. GB skriftet tilskynder i realiteten gennemsnitsfagmanden 25 til ikke at forsøge sig med spiroalkan-substitution i stedet for gem-dialkylsubstitution, eftersom de foretrukne forbindelser i GB skriftet er angivet at være de forbindelser, i hvilke R3 og R4 begge er hydrogen (jf. GB skriftet, side 2, linie 43-46), og ikke de alkylsubstituerede forbindelser.
30 De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er pyrimidoindoler, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel DK 169549 B1 2
R1 .OH
5 J^~N^G
ΈΓ i hvilken R betyder lavere alkyl, eventuelt substitueret phenyl, eventuelt substitueret naphthyl, en eventuelt sub-10 stitueret furyl-, thienyl-, pyridyl-, indoly1- eller ben-zothienylgruppe eller en gruppe med formlen R30-B- [hvor-i R30 er (lavere)alkoxy, phenyl(lavere)alkoxy, substitueret phenyl(lavere)alkoxy eller hydroxy, og B er en lavere al-kylenkæde, der eventuelt indeholder én dobbelt eller tre-15 dobbelt binding], R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betyder hydrogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen(lavere)alkyl, halogen, amino eller mono- eller di (lavere) alkylamino, og A sammen med det car-bonatom, hvortil det er knyttet, betyder en 5-, 6- eller 7-20 leddet mættet carbocyclisk ring, hvorhos betegnelsen "lavere" betyder, at den pågældende gruppe indeholder 1-6 carbon-atomer, og betegnelsen "substitueret" betyder substitueret med hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen(lavere)-alkyl, halogen, amino eller mono- eller di(lavere)alkyl-25 amino, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Det her anvendte udtryk "lavere" betyder som ovenfor nævnt, at den gruppe, der henvises til, indeholder 1-6 car-bonatomer. Fortrinsvis indeholder sådanne grupper 1-4 car-30 bonatomer. En lavere alkylgruppe kan f.eks. være methyl, ethyl, propyl eller butyl, og en lavere alkoxygruppe kan f.eks. være methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy.
R betegner fortrinsvis lavere alkyl, eventuelt substitueret phenyl, eventuelt substitueret naphthyl eller en 35 eventuelt substitueret furyl-, thienyl-, pyridyl-, indoly1-eller benzothienylgruppe. R kan f.eks. betyde phenyl, naph- ^------ DK 169549 B1 3 thyl eller furyl, thienyl, pyridyl, indolyl eller benzo-thienyl, som hver for sig kan være substitueret eller usub-stitueret med de substituenter, der er nævnt under definitionerne for R1 og R2; foretrukne substituenter er halogen, 5 f.eks. fluor, chlor eller brom, lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl, lavere alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy, og halogen(lavere)alkyl, f.eks. trifluormethyl. R betyder fortrinsvis phenyl, der eventuelt er substitueret som nævnt ovenfor, eller lavere alkyl, f.eks. 10 butyl, men især phenyl eller halogenphenyl.
Foretrukne eksempler på R1 og R2 er hydrogen, lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl og butyl, lavere alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy, halogen(lavere)-alkyl, f.eks. trifluormethyl, og halogen, f.eks. chlor og 15 brom.
Når R30 betyder en substitueret phenyl (lavere)alkoxy-gruppe, er phenylgruppen f.eks. substitueret med de ovenfor i forbindelse med R1 og R2 definerede substituenter. R30 kan f.eks. være en eventuelt substitueret benzyloxygruppe.
20 Eksempler på egnede R30-B-grupper er 3- eller 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 3-methoxy-2-methylpropyl og 3-hydroxy-1-pro-pynyl.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge 25 opfindelsen er følgende: 2',3',4',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-phenyl-spiro[cyclohexan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol], 2^3^4^101 -tetrahydro-10' -hydroxy-10' -phenyl-30 spiro[cycloheptan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol), 2^3^41,10' -tetrahydro-101 -butyl-10* -hydroxy-spiro[cyclohexan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol], 2^3^4^101 -tetrahydro-10 * -hydroxy-10' -phenyl-spiro[cyclopentan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol], 35 og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling UK Ί69549 bl 4 af de omhandlede forbindelser med formlen I er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan således fremstilles ved en fremgangsmåde, ved hvilken 5 en keton med den almene formel "WV\ 10
R
i hvilken R1, R2 og A har de ovenfor angivne betydninger, 15 omsættes med en organometalforbindelse indeholdende en gruppe R4, som betyder lavere alkyl, eventuelt substitueret phenyl, eventuelt substitueret naphthyl, en eventuelt substitueret furyl-, thienyl-, pyridyl-, indolyl- eller benzothienylgrup-pe, eller en gruppe med formlen R3'-0-B-, hvori R3' betyder 20 (lavere)alkoxy, phenyl(lavere)alkoxy, substitueret phenyl-(lavere)alkoxy eller beskyttet hydroxy valgt blandt tetra-hydropyranyloxy, trialkylsiloxy eller benzyloxy, og B har den ovennævnte betydning, og, når R3'-0- er en beskyttet hydroxygruppe, beskyttelsesgruppen fjernes til opnåelse af 3 1 25 et produkt, hvori R -0 er hydroxy. Organometalforbindelsen 4 kan f.eks. være et Grignard-reagens med formlen R MgY, 4 hvori R har den ovennævnte betydning, og Y betyder halogen eller en alkalimetalforbindelse såsom et lithiumderi- 4 vat med formlen R Li, f.eks. phenyllithium. Omsætningen 30 med organometalforbindelsen udføres almindeligvis i et indifferent organisk opløsningsmiddel.
Ketonerne med den almene formel (II) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. de i GB-offentliggørelsesskrift nr. 1.366.133 angivne. En substitueret isatin 35 med den almene formel - --—---- DK 169549 B1 5
J
Vw'
R2 CH-,—C-CN
2Q
1 2 i hvilken R , R og A har de ovenfor angivne betydnin-ger, og X betyder en beskyttet oxogruppe såsom en keta-liseret oxogruppe, f.eks. ethylenketal, propylenketal eller dimethoxy, kan f.eks. hydrogeneres, f.eks. i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, til opnåelse af en amin med den almene formel 15 R1
Vy . <iv) CH_CCH~NH0 20 2 2 1 2 i hvilken R , R , A og X har de ovenfor angivne betydninger. Aminen kan cyclodehydratiseres til en forbindelse med den almene formel 25 i 30 R ' 1 2 i hvilken R , R , A og X har de ovenfor angivne betydninger. Aminen kan f.eks. cyclodehydratiseres ved opvarmning i et indifferent organisk opløsningsmiddel.
35 i almindelighed kan den substituerede isatin med den almene formel (III) hydrogeneres til forbindelsen med formlen (V) uden at isolere mellemproduktaminen med den DK Ί 69549 Bl 6 almene formel (IV) .
Forbindelsen med formlen (V) kan omdannes til ketonen med formlen (II) ved at frigøre den beskyttede ketogruppe, f.eks. ved hydrolyse af en ketaliseret oxo-5 gruppe.
Den substituerede udgangsisatin med formlen (III) kan f.eks. fremstilles ved, at et 3-halogenpro-pannitril"med den almene formel 10 NCx^/CH2Hal (VI)
Q
i hvilken A har den ovenfor angivne betydning, og Hal betyder chlor eller brom, kondenseres med en forbindelse med den 15 almene formel
')3cC
ir 1 2 25 i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, og Y betyder oxo eller beskyttet oxo, og at, når Y betyder oxo, oxogruppen i det fremkomne produkt beskyttes. Kondensationen kan udføres i nærværelse af en base, f.eks. kalium-tert.butoxid eller natrium- eller kaliumhydrid, i 30 et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, dimethyl- furanamid eller N-methyl-2-pyrrolidon. 3-Halogenpropannitri-lerne kan fremstilles ved kendte metoder eller ved kondensation af et tilsvarende 2-substitueret ethannitril med bromchlormethan, dibrommethan eller dichlormethan i nær-35 værelse af en ikke-nucleofil stærk base såsom lithiumdi-isopropylamid.
DK 169549 B1 7
En alternativ metode til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen er cyclodehydratisering af et indolderivat med den almene formel 5
V.--OH
I (VIII) 10 R2/X ch -c-ch2nh2 va' 1 2 i hvilken R, R , R og A har de ovenfor angivne betydninger .
Forbindelsen med den almene formel (VIII) i dens frie baseform eller som et syreadditionssalt deraf kan cyclodehydratiseres til forbindelsen med den almene formel (I) f.eks. ved opvarmning i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan f.eks. være 20 xylen eller o-dichlorbenzen, og opvarmningen kan udføres ved tilbagesvalingstemperatur. Cyclisationen udføres fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller benzen- sulfonsyre.
25
Indolforbindelserne med den almene formel (VIII) og deres syreadditionssalte kan fremstilles ved hydrogenering af en nitrilforbindelse med den almene formel
30 R1 v R
--OH
(IX)
R CHoCtCN
w 35 DK 169549 Bl 8 1 2 i hvilken R, R , R og A har de ovenfor angivne betydninger .
Hydrogeneringen kan udføres i nærværelse af 5 en hydrogeneringskatalysator. Der kan anvendes forhøjede temperaturer og tryk. Såfremt forbindelsen med formlen (IX) imidlertid indeholder substituenter R1 og R2, f.eks. halogenatomer, som er tilbøjelige til at blive påvirket af kraftige hydrogeneringsbetingelser, bør hydrogeneringen udfø-10 res under milde betingelser. Der kan f.eks. anvendes en nikkelkatalysator såsom Raney-nikkel, f.eks. Raney nikkel W2 (jfr. Org. Syn. Coll., Vol. III, 1955, 181), f.eks. i nærværelse af ammoniak og ethanol, og hydrogeneringen kan udføres ved relativt lave tryk, f.eks. ved et tryk på ca. 2,8 kg/cm2, og temperaturer, f.eks. ca. 40-50°C.
Mellemproduktet med formlen (VIII) isoleres i almindelighed ikke fra reaktionsmediet, og ved hydrogenering af nitrilet med formlen (IX) fås forbindelserne ifølge opfindelsen direkte.
0 Π
Nitrilforbindelserne med den almene formel (IX) kan fremstilles ved, at en oxindol med den almene formel
1 R
25 XN--OH
R Η (X) 30 i hvilken R, R1 og har de ovenfor angivne betydninger, kondenseres med et chlorpropannitril med den ovenfor viste almene formel (VI) i nærværelse af en base.
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen cycliseres en 35 forbindelse med den almene formel DK 169549 B1 9
Vv+- 5 Le jl λκ (xi>
2/^/ - NH-CH^C-CH,Z
R 2() 'A' 10 eller et syreadditionssalt deraf, i hvilken formel R, R , R og A har de ovenfor angivne betydninger, og Z betyder et halogenatom, fortrinsvis chlor. Fremgangsmåden kan udføres som beskrevet i GB patentskrift nr. 1.450.543.
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af 15 forbindelserne ifølge opfindelsen kondenseres en indol med den almene formel rV r
pCη--OH
20 I... I (XII) N NH2 • i 2 i hvilken R, R og R har de ovenfor angivne betydnin-25 ger, med en dihalogenalkan med den almene formel
Hal-CH2*-C- CH2- Hal1 y 30 i hvilken A har den ovenfor angivne betydning, og Hal og Hal1 hver for sig betyder chlor, brom eller iod. Fremgangsmåden kan udføres som beskrevet i GB patentskrift nr. 1.427.066.
Såfremt forbindelserne ifølge opfindelsen ved de 35 ovennævnte fremgangsmåder opnås som syreadditionssalte, kan de frie baser opnås ved at gøre opløsninger af syreadditions- DK 169549 Bl 10 saltene basisk, såfremt produktet fra fremgangsmåden derimod er en fri base, kan der opnås et syreadditionssalt, især et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, ved at opløse den frie base i et egnet organisk opløsningsmiddel og be-5 handle opløsningen med en syre i overensstemmelse med konventionelle metoder til fremstilling af syreadditionssalte ud fra baseforbindelser.
Eksempler på syreadditionssalte er sådanne, der er dannet ud fra uorganiske og organiske syrer, f.eks. svovl-, 10 salt-, hydrogenbromid-, phosphor-, vin-, fumar-, malein-, citron-, eddike-, myre-, methansulfon- og p-toluensulfonsyre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har mindst ét asymmetrisk carbonatom og kan derfor foreligge i forskellige stereokemiske former. De stereokemiske for-15 mer kan adskilles eller isoleres ved standardmetoder. Opløsning af et racemisk slutprodukt eller mellemprodukt kan f.eks. udføres ved kendte metoder, således at produktet opnås som en optisk aktiv enantiomorf forbindelse.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfin-20 delse har farmakologisk aktivitet. Forbindelserne har f.eks. almindeligvis hypoglykæmisk aktivitet og er derfor værdifulde ved behandlingen af diabetes. De omhandlede forbindelser er undersøgt for hypoglykæmisk aktivitet ved en standardmetode, ved hvilken forbindel-25 serne indgives til rotter,og blodglucosekoncentratio-nen bestemmes før indgivelsen og på forskellige tidspunkter efter dosering. Ved undersøgelse af tetrahydro-101-hydroxy-10'-phenylspiro[cyclohexan-1,3'-pyrimido[1,2-a]indol], en repræsentativ forbindelse ifølge 30 opfindelsen, ved denne metode med 100 mg/kg p.o. har blodglucosekoncentrationen vist sig af være 76% og 65% i forhold til kontroldyrene (dvs. rotter, som har fået indgivet bærestof alene) henholdsvis 2 timer og 4 timer efter indgivelsen. Forbindelserne ifølge de følgende eksempler 3, 4 35 og 5(b) er testet ved samme metode og giver en signifikant DK 169549 Bl 11 formindskelse af plasmaglucosekoncentrationen både 2 og 4 timer efter indgivelsen af en dosis på 100 mg pr. kg.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der endvidere en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceu-5 tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til anvendelse som et hypoglykæmisk middel til pattedyr.
Opfindelsen angår ligeledes et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med den almene formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen 10 med en farmaceutisk acceptabel bærer. Der kan til fremstilling af det farmaceutiske præparat anvendes enhver allerede kendt, egnet bærer. I et sådan præparat er bæreren almindeligvis et fast eller flydende stof eller en blanding af et fast og et flydende stof.
15 Præparater i fast form omfatter puddere, granulater, tabletter, kapsler, f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler, suppositorier og pessarer. En fast bærer kan f.eks. være et eller flere stoffer, der også kan virke som aromastoffer, smøremidler, opløseliggørende stoffer, sus-20 penderingsmidler, fyldstoffer, glidemidler, sammenpres-nings-hjælpebindemidler eller tablet-opløsningsmidler; den nævnte bærer kan også være et indkapslingsmateriale.
I puddere er bæreren et findelt fast stof, som foreligger i blanding med den findelte aktive be-25 standdel. I tabletter blandes den aktive bestanddel med en bærer, som har de nødvendige sammenpresningsegenskaber i passende forhold, og presses sammen til den ønskede form og størrelse. Pudderprodukterne og tabletterne indeholder fortrinsvis indtil 99%, f.eks. fra 30 0,03 til 99%, fortrinsvis fra 1 til 80% af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er f.eks. calcium-phosphat, magnesiumstearat, talk, sukkerarter, lactose, dextrin, stivelse, gelatine, cellulose, methyl- cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, polyvinyl-35 DK 169549 Bl 12 pyrrolidin, lavtsmeltende voksarter og ionbytterharpikser .
Udtrykket "præparat" betyder formuleringen af en aktiv bestanddel med indkapslingsmateriale som bærer 5 til opnåelse af en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden andre bærere) er omsluttet af bæreren, som således er i forbindelse med denne. Herunder falder ligeledes pulverposer.
Præparater i flydende form omfatter f.eks. op-10 løsninger, suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og under tryk værende præparater. Den aktive bestanddel kan f.eks. opløses eller suspenderes i en farmaceutisk acceptabel flydende bærer, f.eks. vand, et organisk opløsningsmiddel, en blanding af begge dele eller farmaceutisk 15 acceptable olier eller fedtstoffer. Den flydende bærer kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver, f.eks. opløseliggørende midler, emulgeringsmidler, pufferstoffer, præserveringsmidler, sødemidler, aromastoffer, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, 20 viskositetsregulatorer, stabiliseringsmidler eller osmo-regulatorer. Eksempler på egnede flydende bærere til oral og parenteral indgivelse er vand, der navnlig indeholder additiver som de ovenfor nævnte, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarboxymethylcellu-25 lose-opløsning, alkoholer, der omfatter monovalente alkoholer og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler, og derivater deraf, og olier, f.eks. fraktioneret kokosnøddeolie og arachinolie. Til parenteral indgivelse kan bæreren også være en olieagtig ester såsom 30 ethyloleat og isopropylmyristat. Sterile flydende bærere anvendes i sterile præparater i flydende form til parenteral indgivelse.
Væskeformige farmaceutiske præparater, som er sterile opløsninger eller suspensioner, kan f.eks. anven-35 des til intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injektion. Sterile opløsninger kan også indgives intra- DK 169549 B1 13 venøst. Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt enten i form af et flydende eller fast præparat .
Det farmaceutiske præparat foreligger fortrins-5 vis i enhedsdoseringsform, f.eks. som tabletter eller kapsler. I en sådan form underinddeles præparatet i enhedsdoser, der indeholder passende mængder af den aktive bestanddel. Enhedsdoseringsformerne kan være emballerede præparater, f.eks. pakkede pulvere, 10 små medicinflasker, ampuller, i forvejen påfyldte sprøjter eller poser indeholdende væsker. Enhedsdoseringsformen kan f.eks. være selve kapslen eller tabletten, eller den kan være et passende antal af et hvilket som helst af disse præparater i emballeret 15 form. Mængden af den aktive bestanddel i enhedsdoser af præparatet kan varieres eller reguleres fra 0,5 mg eller mindre til 750 mg eller mere, alt efter det særlige behov og aktiviteten af den aktive bestanddel.
Opfindelsen angår også forbindelserne, når der ikke 20 foreligger nogen bærer, og forbindelserne foreligger i enhedsdosering s f orm.
Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.
25 1 35 5 DK 169549 B1
Eksempel i 14 31,4'-Dihydrospiro[cyclohexan-l,3 *-pyrimido(1/2-a)-indo 1-101 (2Ή) -on] (a) 1-[1*-[2*(3 Ή)-oxospiro(1,3-dioxolan)-2,3'-indolyl]]-methylcyclohexan-carbonitri1 1,91 g spiro [1,3-dioxolan)-2,3^1^01-21 (3'H)-on] sættes portionsvis til en omrørt opløsning af 1,34 g kali-10 um-tert.butoxid i 20 ml tørt DMSO under nitrogen. Efter 10 minutters forløb tilsættes der dråbevis 1,96 g 1-chlor-methylcyclohexancarbonitril, og opløsningen opvarmes ved 130°C i 24 timer. Opløsningen afkøles, hældes i 100 ml isvand og omrøres kraftigt i 18 timer. Det faste stof I5 fraskilles, tørres og omkrystalliseres fra propan-2-ol, hvorved der fås 1,4 g af titelforbindelsen med smp. 130-130,5°C.
C18H20N2°3: Bere9net: C=69,2%, H=6,45%, N=9,0%; 20 Fundet: C=69,0%, H=6,7%, N=8,8%.
(b) 2^3^4^101 -Tetrahydro (1,3-dioxolan) -2-spiro-101 -pyrimido[1,2-a]indol-3'-spirocyclohexan 100 ml ethanolisk ammoniak og én spatel Raney-nikkel 25 sættes til en opløsning af 1,25 g 1-[11 -[21(31H)-oxospiro (1,3-dioxolan)-2,3'-indolyl]methylcyclohexancarbo-nitril i 100 ml ethanol. Blandingen hydrogeneres ved 50°C ved et tryk på 4-5 atm. (ca. 3,9 x 10~* - 4,9 x 10^ Pa) i 2 .timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres 30 blandingen gennem kiselgur, og opløsningen koncentreres i vakuum, hvorved der fås 1,23 g af det rå produkt. Produktet genopløses i 60 ml ether, filtreres gennem kiselgur og koncentreres i vakuum. Produktet omkrystalliseres fra hexan, og der fås 0,36 g af en første por-35 tion af titelforbindelsen som den frie base med smp. 71-107°C.
DK 169549 B1 15 C18H22N2°2: Bere9net: 0=72,45%/ H=7,45%, N=9,40%;
Fundet: 0=72,30%, H=7,55%, N=9,56%.
Yderligere materiale opnås ved chromatografi 5 af moder lud på Si02 under eluering med EtOAc.
(o) 3^41 -Dihydrospiro [cyclohexan-1,31 -pyrimido [1,2-a] -indol-101(2'H)-on]
En opløsning af 4,4 g af forbindelsen ifølge 10 eksempel 1(b) i 3 ml hexan sættes dråbevis til 25 ml koncentreret H^SO^ ved 30°C. Opløsningen holdes ved stuetemperatur og hældes efter 1 times forløb ud på is. Opløsningen gøres basisk med koncentreret vandig ammoniak, og ved pH=7 fremkommer der en brun fældning. Op-I5 løsningen dekanteres og gøres yderligere basisk med koncentreret vandig ammoniak til pH=9. Fældningen fraskilles ved filtrering, vaskes med vandig ammoniak og tørres i vakuum. En opløsning af det faste stof i EtOAc føres ned ad en silicakolonne, og opløsningsmidlet ind-20 dampes, hvorved der opnås 1,4 g af titelforbindelsen som krystaller med smp. 138-143°C.
C16H18N201/'4H20: Bere9net: C=75,6%, H=7,l%, N=11,0%;
Fundet: C=74,5%, H=7,3%, N=10,8%.
25 1 35
Eksempel 2 DK 169549 B1
O
16 2',31,41,101-Tetrahydro-101-hydroxy-101-phenylspiro-[cyclohexan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol] 5 Brombenzen (10 dråber; fra 2,6 g) sættes dråbe vis til 0,38 g omrørte magnesiumspåner i 10 ml diethyl-ether under nitrogen. Når reaktionen begynder, tilsættes der dråbevis 3 ml af en opløsning af den resterende brombenzen i diethylether for at opretholde tilbagesva-10 ling. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling, indtil der er lidt magnesium tilbage og afkøles, hvorefter der dråbevis tilsættes en opløsning af 1,4 g 3',4'-dihydro-spiro[cyclohexan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol-10(2H)on] i 20 ml dichlorethan. Efter 1 times forløb hældes reak-15 tionsblandingen i 100 ml vand og ekstraheres med 2 x 100 ml chloroform, og chloroformekstrakterne forenes, tørres (MgS04) og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås et fast stof. Ved triturering af det faste stof med diethylether, efterfulgt af omkry-20 stallisation fra ethylacetat, opnås 0,85 g af titelforbindelsen. Der sættes etherisk hydrogenchlorid til en opløsning af titelforbindelsen i propan-2-ol, hvorved der opnås 0,55 g af titelforbindelsen i form af hydrochloridet som en fældning af hvide krystaller 25 med smp. 273-274°C (sønd.).
C22H24N2°*HC^: Bere9inet: C=71,6%, H=6,8%, N=7,6%;
Fundet: C=71,3%, H=7,l%, N=7,5%. 1 35
Eksempel 3 DK 169549 B1
O
17 21,3',4',1Q'-Tetrahydro-101-hydroxy-101-phenylspiro-[cycloheptan-l^'-pyrimido (1,2-a) indol] 5 (a) 1- [1- (3-Hydroxy-2 (3H) -oxo-3-phenylindolyl)inethyl] -cycloheptancarbonitril 9.0 g 3-hydroxy-3-phenylindol-2(lH)on sættes portionsvis til en omrørt opløsning af 4,9 g kalium- 10 -tert.butoxid i 100 ml dimethylsulfoxid under en atmosfære af nitrogen. Efter 10 minutters forløb tilsættes der hurtigt 6,9 g 1-chlormethylcycloheptancarbonitril. Opløsningen opvarmes til 130°C i 18 timer, afkøles og hældes i 500 ml vand. Den vandige blanding ekstraheres 15 med 3 x 200 ml diethylether, og de organiske ekstrakter tørres (MgS04) og inddampes i vakuum til ca. det halve rumfang, hvorved der fås 1,94 g af en hvid fældning af titelforbindelsen. Ved yderligere vaskning af det tørrende middel med chloroform og inddampning i 20 vakuum fås der yderligere 1,8 g af titelforbindelsen.
En lille prøve omkrystalliseres fra propan-2-ol; smp. 202,5-203,5°C.
C23H24N402,1//4H20: Bere9net: C=75,7%, 06,8%, N=7,7%; 25 Fundet: 076,1%, 06,8%, N=7,5%.
(b) 2^3^4^101 -Tetrahydro-10' -hydroxy-101 -phenyl-spiro[cycloheptan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol] 4.0 g af en blanding af forbindelsen ifølge 30 eksempel 3(a) og 1 lille skefuld Raney-nikkel i 200 ml 50%'s mættet ethanolisk ammoniak opvarmes ved 50°C under hydrogenatmosfære (ved et tryk på 2 5 ca. 3,51 kg/cm , ca. 3 x 10 Pa) i 7 timer. Blandingen afkøles og filtreres gennem kiselgur, og filtratet ind-35 dampes under formindsket tryk, hvorved der fås 3,6 g af et gummimateriale. Ved triturering af gummimateri-
O
18 DK 169549 B1 alet med EtOAc fås der 2,43 g af et fast stof. Filtratet inddampes under formindsket tryk til opnåelse af en olie, som tritureres med EtOAc, hvorved der fås 0,43 g af et fast stof. Det faste stof fra den første 5 triturering (2,43 g) chromatograferes (basisk A^O^; CHClg), og gummimaterialet tritureres med EtOAc, hvorved der fås 1,45 g af et fast stof. En opløsning af 1,88 g af de forenede faste stoffer i MeOH behandles med etherisk hydrogenchlorid og inddampes under for-10 mindsket tryk, og der fås en olie, som tritureres med Et20, hvorved der fås 1,93 g af titelforbindelsen som hydrochloridet med smp. 267°C (sønd.).
C22H26N2°'HCl: Bere9net: C=71,8%, H=6,8%, N=7,3%; 15 Fundet: C=72,2%, H=6,9%, N=7,5%.
Eksempel 4 21,3', 4 1,101 -Tetrahydro-101-butyl-10'-hydroxyspiro-20 [cyclohexan-1,31-pyrimido(1,2-a)indol] (a) 3,4 g 3-butyl-3-hydroxyindol-2(3H)-on sættes portionsvis til en opløsning af 1,9 g kalium-tert.butoxid i 30 ml tørt, deoxygeneret dimethylsulfoxid. Hertil 25 sættes der 3,2 g 1-chlormethylcyclohexancarbonitril.
Blandingen opvarmes til 130°C i fire dage og hældes derefter ud på is. Ved ekstraktion med ethylacetat, vaskning med vand, tørring (MgSO^) og inddampning i vakuum fås der en uren olie, som renses ved chromatografi 30 på silica under eluering med ether. Ved krystallisation fra en blanding af ethylacetat og hexan og omkrystallisation fra cyclohexan fås der 5,4 g 1-[1-(3-buty1-3-hydroxy-2(3H)-oxo-indolyl)methyl]cyclohexancarbonitril som krystaller med smp. 124-125°C.
35 (b) Krystallerne fra eksempel 4(a) hydrogeneres
O
DK 169549 B1 19 i 200 ml mættet ethanolisk ammoniak med Raney-nikkel 2 under hydrogenatmosfære (ved et tryk på ca. 2,81 kg/cm ; 5 ca. 2,7 x 10 Pa). Efter fjernelse af katalysatoren, ind-dampning i vakuum og triturering med ethylacetat fås 5 der 2,0 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller med smp. 192-195°C.
C2oH28N2°'HCl*2//3C3H80: Bere9net: C=67,9%, H=8,9%, N=7,2%;
Fundet: : C=67,9%, H=9,3%, N=7,2%.
10
Eksempel 5 2^3^4^101 -Tetrahydro-101 -hydroxy-10 * -phenylspiro-[cyclopentan-1,3 *-pyrimido(1,2-a)indolj 15 (a) 11,50 g 3-hydroxy-3-phenylindol-2(3H)-on sættes portionsvis til en omrørt opløsning af 6,30 g kali-um-tert.butoxid i 125 ml tørt, deoxygeneret dimethyl-sulfoxid under nitrogen. Efter 0,5 timers forløb til- 20 sættes der 7,18 g 1-chlormethylcyclopentacarbonitril, og opløsningen opvarmes ved 120°C i 17 timer, afkøles til stuetemperatur og hældes i 500 ml vand. Blandingen ekstraheres med 3 x 250 ml ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med 100 ml vand, tørres (MgSO^) og inddampes 25 under formindsket tryk, og der fås et gummimateriale, som tritureres med diethylether, hvorved der fås 9,49 g 1-[1-(3-hydroxy-2(3H)-oxo-3-phenylindolyl)methyl]-cyclopentancarbonitril som et krystallinsk fast stof med smp. 155-157°C.
30 C21H20N2°2: Beregnet: C=75'9%' H=6,l%, N=8,4%;
Fundet: C=75,6%, H=6,25, N=8,2%.
(b) En blanding af 8,3 g 1-[1-(3-hydroxy-2(3H)-oxo-35 -phenylindolyl)methyl]cyclopentancarbonitril og 2 spatelskefulde Raney-nikkel i 200 ml 50%’s mættet ethanolisk DK 169549 B1 20 ammoniak opvarmes ved 50°C under hydrogenatmosfære 2 5 (ved et tryk på ca. 3,51 kg/cm ? ca. 3 x 10 Pa) i 18 timer.Blandingen afkøles, filtreres gennem kiselgur og inddampes under formindsket tryk, og der fås et 5 fast stof, som renses ved triturering med ethylacetat, chromatografi (basisk A^O^? chloroform) og triturering med ethylacetat, hvorved der fås 5,9 g af titelforbindelsen .
En opløsning af titelforbindelsen i methanol 10 behandles med etherisk hydrogenchlorid og inddampes under formindsket tryk, og der opnås et fast stof, som vaskes med diethylether og lufttørres, hvorved der fås 6,2 g af titelforbindelsen som hydrochloridet med smp. 263-264°C (sønd.).
15 C2iH22N2°*HCl: Bere9net: C=71,l%, H=6,5%, N=7,9%;
Fundet: C=70,7%, H=6,7%, N=7,9%.
Eksempel 6 20 (-) og (+)-2*,3',4'dO'-tetrahydro-lO'-hydroxy-lO’-phe-nylspiro[cyclohexan-1,31-pyrimido(1,2-a)indol] 40,44 g (100,0 mmol) (-)-di-p-toluoyl-L-vin-syre sættes hurtigt og portionsvis til en omrørt sus-25 pension af 33,25 g af forbindelsen ifølge eksempel 2 i 1 liter acetone. Den klare opløsning omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, og den krystallinske fældning fraskilles ved filtrering, vaskes med 2 x 50 ml acetone og tørres, hvorved der fås 31,64 g (-)-2^3^4^10^ 30 tetrahydro-101-hydroxy-10'-phenylspiro[cyclohexan-1, 31 -pyrimidod, 2-a) indol] som (-)-di-p-toluoyltartratet med smp. 149°C (sønd.). [a]^-93° (ca. 0,2% i EtOH).
Det forenede filtrat og vaskninger koncentreres i vakuum, og der fås en svagt brun krystallinsk remanens, som om-35 dannes til den frie base.
21 DK 169549 B1 23,05 g (570 mmol) (+)-di-p-toluoyl-D-vinsyre sættes portionsvis og hurtigt til en omrørt suspension af den frie base beriget med (+)-enantiomer i 570 ml acetone. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 5 15 timer, og den krystallinske fældning fraskilles ved filtrering, vaskes med 2 x 50 ml acetone og tørres, hvorved der fås 33,60 g (+)-2',3',4',10'-tetra-hydro-10'-hydroxy-10'-phenylspiro[cyclohexan-1,3’-pyri-mido(1,2-a)indole] som (+)-di-p-toluoyltårtratet med 10 smp. 149°C (sønd.). [a]D+95° (ca. 0,2% i EtOH).
Fremstilling af hydrochloriderne
Hydrochloridet af hver enantiomer fremstilles 15 ved omdannelse af hvert di-p-toluoyltartrat til den frie base. De adskilte frie baser suspenderes hver for sig 1 200 ml absolut ethanol, og suspensionen gøres sur med etherisk hydrogenchlorid. Opløsningen af hvert hydrochlorid koncentreres i vakuum, og det krystallin- 20 ske produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 2 x 20 ml ethanol og tørres under høj vakuum ved 50°C i 15 timer, hvorved der fås, i to portioner, 11,57 g af hydrochloridet af (-)-enantiomeren med smp. 271°C (sønd.). [a]D-225° (ca. 0,2% i CHC13) 25 (C22H24N20*HC1: Beregnet; C=71,65%, H=6,85%, N=7,60%;
Fundet: C=71,30%, H=6,85%, N=7,40%.) og 13,51 g af hydrochloridet af (+)-enantiomeren med smp. 269°C (sønd.). [α]^+220° (ca. 0,2% i CHCl^).
C22H24N2°*HC1: Bere?net: C=71,65%, H=6,85%, N=7,60%; 30 Fundet: C=71,70%, H=6,75%, N=7,45%.
En anden mængde (ca. 10%) af hver enantiomer opnås ved oparbejdning af moderluden fra udgangsopløsningerne .
35
Claims (10)
1. Pyrimidoindoler, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 rV r^oh » R2 10 i hvilken R betyder lavere alkyl, eventuelt substitueret phenyl, eventuelt substitueret naphthyl, en eventuelt substitueret furyl-, thienyl-, pyridyl-, indolyl- eller benzo-thienylgruppe eller en gruppe med formlen R30-B- [hvori 15 R30 er (lavere)alkoxy, phenyl(lavere)alkoxy, substitueret phenyl(lavere)alkoxy eller hydroxy, og B er en lavere alky-lenkæde, der eventuelt indeholder én dobbelt eller tredobbelt binding], R1 og R2, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betyder hydrogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere 20 alkoxy, halogen(lavere)alkyl, halogen, amino eller monoeller di (lavere) alkylamino, og A sammen med det carbonatom, hvortil det er knyttet, betyder en 5-, 6- eller 7-leddet mættet carbocyclisk ring, hvorhos betegnelsen "lavere” betyder, at den pågældende gruppe indeholder 1-6 carbonatomer, 25 og betegnelsen "substitueret" betyder substitueret med hydroxy, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen(lavere)alkyl, halogen, amino eller mono- eller di(lavere)alkylamino, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at R betyder lavere alkyl, eventuelt substitueret phenyl, eventuelt substitueret naphthyl eller en eventuelt substitueret furyl-, thienyl-, pyridyl-, indolyl- eller benzothienylgruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at R betyder phenyl eller halogenphenyl.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene DK 169549 B1 1-3, kendetegnet ved, at A betyder -(CH2)n-, hvori n er 4, 5 eller 6.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2',31,4',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-101-phe- 5 nylspiro[cyclohexan-l,3'-pyrimido(1,2-a)indol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den er 2',3',4',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-phenylspiro[cyclo-10 heptan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol] eller 2 1,3', 4', 10' -tetrahydro-10' -butyl-10' -hydroxyspiro[cyclo-hexan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol] eller 2',3',4',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-phenylspiro[cyclo-pentan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol] 15 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (-)-2',3',4',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10’--phenylspiro[cyclohexan-1,3'-pyrimido(1,2-a)indol eller (+)-21,31,4',10'-tetrahydro-10 *-hydroxy-10'-phenylspiro-20 [cyclohexan-1,3'-pyrimido(1,2·-a)indol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) en keton med den almene formel ")s£cb -
30 R2 3 hvilken R1, R2 og A har de i krav 1 angivne betydninger, 2 omsættes med en organometalforbindelse indeholdende en R4- 3 -rest, hvori R4 betyder lavere alkyl, eventuelt substitueret 35 phenyl, eventuelt substitueret naphthyl eller en even 4 tuelt substitueret furyl-, thienyl-, pyridyl-, indolyl- DK 169549 B1 eller benzothienylgruppe, eller en gruppe med formlen R3'-0-B-, hvori R31 betyder (lavere)alkoxy, phenyl(lavere)alkoxy, substitueret phenyl(lavere)alkoxy eller beskyttet hydroxy valgt blandt tetrahydropyranyloxy, trialkylsiloxy og benzyl-5 oxy, og B har den i krav 1 angivne betydning, og, når R3'--0- er en beskyttet hydroxygruppe, beskyttelsesgruppen fjernes til opnåelse af et produkt, hvori R3'-0- er hydroxy, eller at (b) et indolderivat med den almene formel 10 R1 R __OH , ΰΑ,Α.· R2 X CH^C-CH-NH-, 15 i hvilken R, R1, R2 og A har de i krav 1 angivne betydninger cyclodehydratiseres, eller at (c) et nitril med den almene formel 20 R1 R 'VS-1— OH <IX) „2/ CH^C-CN
25 R 2(a) i hvilken R, R1, R2 og A har de i krav 1 angivne betydninger, hydrogeneres, eller at (d) en forbindelse med den almene formel 30 R1 R 'edr ^nh-ch2-c)-ch2z 1 R A DK 169549 B1 i hvilken R, R1, R2 og A har den i krav 1 angivne betydning, og Z betyder et halogenatom, eller et syreadditionssalt deraf cycliseres, eller at (e) en indol med den almene formel 5 r1\ ¥ --OH J ^ (XII)
10 K i hvilken R, R1 og R2 har de i krav 1 angivne betydninger, kondenseres med en dihalogenalkan med den almene formel
15 Hal-CH2-C-CH2-Hal· i hvilken A har den i krav 1 angivne betydning, og Hal og Hal' hver for sig betyder chlor, brom eller iod, hvorefter en fremkommen base eventuelt omdannes til et farmaceutisk 20 acceptabelt syreadditionssalt deraf og/eller et racemisk produkt adskilles.
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 i forening med en farmaceutisk accep- 25 tabel bærer.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til anvendelse som farmaceutisk præparat. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8606254 | 1986-03-13 | ||
| GB868606254A GB8606254D0 (en) | 1986-03-13 | 1986-03-13 | Substituted pyrimidoindoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK126987D0 DK126987D0 (da) | 1987-03-12 |
| DK126987A DK126987A (da) | 1987-09-14 |
| DK169549B1 true DK169549B1 (da) | 1994-11-28 |
Family
ID=10594554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126987A DK169549B1 (da) | 1986-03-13 | 1987-03-12 | Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803207A (da) |
| EP (1) | EP0240176B1 (da) |
| JP (1) | JPH085885B2 (da) |
| KR (1) | KR870008881A (da) |
| AT (1) | ATE58539T1 (da) |
| AU (1) | AU589745B2 (da) |
| CA (1) | CA1281322C (da) |
| DE (1) | DE3766275D1 (da) |
| DK (1) | DK169549B1 (da) |
| ES (1) | ES2021032B3 (da) |
| GB (2) | GB8606254D0 (da) |
| GR (1) | GR3001100T3 (da) |
| HU (1) | HU197329B (da) |
| IE (1) | IE59782B1 (da) |
| IL (1) | IL81671A0 (da) |
| PH (1) | PH24460A (da) |
| PT (1) | PT84383B (da) |
| ZA (1) | ZA871233B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6743812B1 (en) | 2000-07-14 | 2004-06-01 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6432954B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US7256198B2 (en) | 2004-02-18 | 2007-08-14 | Wyeth | Pyrimidoindolones and methods for using same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984666A (en) * | 1958-06-18 | 1961-05-16 | Rohm & Haas | Condensed heterocyclic nitriles |
| US3634426A (en) * | 1969-10-13 | 1972-01-11 | Sandoz Ag | Pyrimido( 2-a)indoles and diazepino (1 12-a)indoles |
| US3891644A (en) * | 1971-01-11 | 1975-06-24 | Wyeth John & Brother Ltd | 10,10-Disubstituted-2,3,4,10-tetrahydro-and 1,2,3,4,10a-hexahydropyrimidol {8 1,2-a{9 indole derivatives |
| GB1366133A (en) * | 1971-01-11 | 1974-09-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Fused ring indole derivatives |
| GB1520611A (en) * | 1976-06-11 | 1978-08-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Fused ring indole derivatives |
-
1986
- 1986-03-13 GB GB868606254A patent/GB8606254D0/en active Pending
-
1987
- 1987-02-19 IE IE42387A patent/IE59782B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-19 ZA ZA871233A patent/ZA871233B/xx unknown
- 1987-02-20 CA CA000530287A patent/CA1281322C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 PH PH34904A patent/PH24460A/en unknown
- 1987-02-24 IL IL81671A patent/IL81671A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-27 PT PT84383A patent/PT84383B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-04 AU AU69696/87A patent/AU589745B2/en not_active Ceased
- 1987-03-05 GB GB8705190A patent/GB2187739B/en not_active Expired
- 1987-03-05 AT AT87301902T patent/ATE58539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 ES ES87301902T patent/ES2021032B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 EP EP87301902A patent/EP0240176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 DE DE8787301902T patent/DE3766275D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-09 US US07/023,333 patent/US4803207A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-10 HU HU871008A patent/HU197329B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-10 KR KR870002107A patent/KR870008881A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-03-11 JP JP62057884A patent/JPH085885B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-12 DK DK126987A patent/DK169549B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-23 GR GR90400881T patent/GR3001100T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH085885B2 (ja) | 1996-01-24 |
| IE59782B1 (en) | 1994-04-06 |
| IE870423L (en) | 1987-09-13 |
| GB8606254D0 (en) | 1986-04-16 |
| HU197329B (en) | 1989-03-28 |
| GB2187739B (en) | 1989-11-15 |
| PT84383A (en) | 1987-03-01 |
| US4803207A (en) | 1989-02-07 |
| EP0240176A1 (en) | 1987-10-07 |
| EP0240176B1 (en) | 1990-11-22 |
| ES2021032B3 (es) | 1991-10-16 |
| PT84383B (pt) | 1989-10-04 |
| GR3001100T3 (en) | 1992-04-17 |
| DE3766275D1 (de) | 1991-01-03 |
| JPS62240685A (ja) | 1987-10-21 |
| CA1281322C (en) | 1991-03-12 |
| ZA871233B (en) | 1988-09-28 |
| IL81671A0 (en) | 1987-09-16 |
| DK126987D0 (da) | 1987-03-12 |
| ATE58539T1 (de) | 1990-12-15 |
| HUT45254A (en) | 1988-06-28 |
| AU589745B2 (en) | 1989-10-19 |
| PH24460A (en) | 1990-06-25 |
| DK126987A (da) | 1987-09-14 |
| GB2187739A (en) | 1987-09-16 |
| AU6969687A (en) | 1987-09-17 |
| KR870008881A (ko) | 1987-10-21 |
| GB8705190D0 (en) | 1987-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| EP0458214A1 (de) | Bicyclische 1-Aza-cycloalkane | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| JPH04230362A (ja) | 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物 | |
| DE3418270A1 (de) | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0314154A2 (de) | Tetrahydro-furo- und -thieno[2,3-c]pyridine, ihre Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3547922A (en) | 1-((3-indolyl)-lower-alkyl)-4- substituted-piperazines | |
| EP0140070A1 (de) | Neue Pyridoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPS60258162A (ja) | ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン | |
| JPS60188385A (ja) | 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 | |
| DK169549B1 (da) | Pyrimidoindoler, deres fremstilling og farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| DE4116582A1 (de) | Bicyclische 1-aza-cycloalkane | |
| US4358451A (en) | Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives | |
| US3426043A (en) | 2-guanidinylmethyl-2,3-dihydrobenzofurans | |
| DD145536A5 (de) | Verfahren zur herstellung von trans-2-substituierten-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indolderivaten | |
| US2470108A (en) | Heterocyclic amines | |
| US2470109A (en) | Heterocyclic amines | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| Cliffe et al. | Oral hypoglycemic agents. Pyrimido [1, 2-a] indoles and related compounds | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| HU204257B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| AU597233B2 (en) | Bicyclic lactams, processes for their preparation and their use and formulations containing these compounds | |
| DE3343801A1 (de) | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |