JPS62240685A - 置換ピリミドインド−ル - Google Patents

置換ピリミドインド−ル

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JPS62240685A
JPS62240685A JP62057884A JP5788487A JPS62240685A JP S62240685 A JPS62240685 A JP S62240685A JP 62057884 A JP62057884 A JP 62057884A JP 5788487 A JP5788487 A JP 5788487A JP S62240685 A JPS62240685 A JP S62240685A
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tetrahydro
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phenylspiro
pyrimido
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、置換ピリミドインドール、それらの製造方法
、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成物に関
する。
発明の開示 本発明の新規化合物は、一般式（１）：［式中、Ｒは低
級アルキル、単または二環式アリール基または式：　Ｒ
３０−Ｂ−（式中、Ｒ”０は（低級）アルコキシ、アリ
ール（低級）アルコキシまたはヒドロキシ、Ｂは所望に
より１つの二重または三重結合を有していてもよい低級
アルキレン鎖を意味する）で示される基：Ｒ′およびＲ
″は同一または異なって、各々、水素、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルキル、
ハロゲン、アミノまたはモノ−またはジー（低級）アル
キルアミノ；およびＡはそれが結合する炭素原子と一緒
になって、５．６または７員の飽和炭素環式または複素
式環を意味する］ で示されるピリミドインドールまたはその医薬上許容さ
れる酸付加塩である。
本明細書で用いる「低級」なる語は、その基が１〜６個
の炭素原子を有することを意味する。好ましくは、その
ような基は１〜４個の炭素原子を有する。例えば、低級
アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチル
であってよく、低級アルコキシは、メトキシ、エトキシ
、プロポキシまたはブトキシであってよい。
「アリール」なる語は、本明細書において、芳香族特性
を有する基を意味するのに用いる。そのような基は、フ
ェニル、ナフチルおよび芳香族特性を有する複素環基を
包含する。例えば、Ｒがアリール基である場合、それは
フェニル、ナフチル、フリル、チェニル、ピリジル、イ
ンドリルおよびベンゾチェニルのごとき基であってよく
、その各々は置換されていてもまたは非置換であっても
よい。適当な置換基は、本明細書のＲ１およびＲ１で定
義した基を包含し、好ましい置換基はハロゲン（例えば
、フッ素、塩素または臭素）、低級アルキル（例えば、
メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、低級アルコ
キシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは
ブトキシ）およびハロ（低級）アルキル（例えば、トリ
フルオロメチル）である。好ましくは、Ｒは、前記のよ
うに所望により置換されていてもよいフェニル、または
低級アルキル（例えば、ブチル）である。
１’（ＩおよびＲ１基の好ましい例は、水素、低級アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル
）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシまたはブトキシ）、ハロ（低級）アルキル（例
えば、トリフルオロメチル）およびハロゲン（例えば、
塩素または臭素）を包含する。
１１’Ｏがアリール（低級）アルコキシ基である場合、
アリール基は、所望により、例えば、ＲＩおよびＲ′に
ついて前記で定義した置換基によって置換されていても
よいフェニル基であることが好ましい。例えば、Ｒ’Ｏ
は、所望により、置換されていてもよいベンジルオキシ
基であってもよい。
適当なＲ’０−Ｂ−基の例は、３−または４−メトキシ
ブチル、４−エトキシブチル、３−メトキシ−２−メチ
ルプロピルおよび３−ヒドロキシ−１−プロピニルを包
含する。
Ａが、それが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環
式環を示す場合、Ａはアルキレン鎖であり、該鎖におけ
る１以上の炭素原子は、例えば、１つまたは２つの低級
アルキル基で置換されていてもよい。好ましくは、Ａは
、ｎが４．５または６である−（ｃＨｔ）ｎ−である。
Ａが、それが結合する炭素原子と一緒になって、飽和複
素環式環である場合、複素環式環は、酸素または窒素の
ごとき１以上のへテロ原子を含有することができる。複
素環式環の例は、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒド
ロピランおよびテトラヒドロフランを包含する。窒素へ
テロ原子は、所望により、例えば、低級アルキル基また
は脱離して窒素原子が非置換である化合物を得ることが
できる保護基（例えば、１．１−ジメチルエトキシカル
ボニル、ベンジルまたはトリメチルシリル）により置換
されていてもよい。
本発明の好ましい化合物の例は： ２’　、３’　、４’　、１０’−テトラヒドロ−１０
’−ヒドロキシ−１０′−フェニルスピロ［シクロヘキ
サン−Ｉ、３′−ピリミド［１，２−ａコインドール］
、。
２’　、３’　、４’　、１０’　　−テトラヒドロ−
１０′−ヒドロキシ−！０′−フェニルスピロ［シクロ
ヘプタン−１，３′−ピリミド［１，２−ａコインドー
ル］、 ２’　、３’　、４’　、１０’−テトラヒドロ−１０
’−ブチル−１０′−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサ
ン−１，３′−ピリミド［１，２−ａ］コインドール］ ２’　、３’　、４’　、１０’−テトラヒドロ−１０
′−ヒドロキシ−１０’−７エニルスピロ［シクロペン
タン−１，３′−ピリミド［１，２−ａ］インドール］
、 ２’　、３’　、４’　、１０’−テトラヒドロ−１０
′−ヒドロキシ−１０′−フェニルスピロ［ピペリジン
−４，３′−ピリミド［１，２−ａ］コインドール］よ
びその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は、一般式（■）： ［式中、ｌ　ｌ　、　Ｒ！およびＡは前記と同じ］で示
されるケトンを、Ｒ４基［Ｒ４は低級アルキル、単また
は二環式アリール基、または式ｎ”ｏ−Ｂ−（式中、Ｒ
３′０−は（低級）アルコキシ、アリール（低級）アル
コキシまたはテトラヒドロピラニルオキシ、トリアルキ
ルシロキシまたはベンジルオキシのごとき保護ヒドロキ
シ、Ｂは前記と同じである）］を含む有機金属化合物と
反応させ、ｎ”　ｏ−が保護ヒドロキシの場合は、保護
基を脱離させてＲ”Ｏがヒドロキシである生成物を得る
方法によって製造できる。有機金属化合物は、例えば、
式ＩＮ　’ＭｇＹ　（式中、Ｒ４は前記と同じ、Ｙはハ
ロゲンを意味する）で示されるグリニア試薬、または式
Ｒ’Ｌｉで示されるリチウム誘導体（例えば、フェニル
リチウム）のごときアルカリ金属化合物とすることがで
きる。有機金属化合物との反応は、一般に、不活性有機
溶媒中で行なわれる。
一般式（ＩＩ）のケトンは公知の方法、例えば英国特許
明細書第１３６６１３３号に記載されている方法により
製造できる。例えば、一般式（■）：（Ａ） ［式中、ＲＩ、Ｒ１およびＡは前記と同じ、Ｘはケター
ル化したオキソ基（例えば、エチレンケタール、ブａピ
レンケタールまたはジメトキシ）のごとき保護オキソ基
を意味する］ で示される置換イサチンを、例えば水素添加触媒の存在
下、水素添加し、一般式（■）：（Ａ） ［式中、ＲＩ　ＳＲ！、ＡおよびＸは前記と同じ］で示
されるアミンを得る。該アミンを脱水環化して、一般式
（■）： ［式中、Ｒ１、Ｒ３、ＡおよびＸは前記と同じ］で示さ
れる化合物にすることができる。該アミンは、例えば、
不活性有機溶媒中加熱することによって脱水環化できる
。一般に、一般式（ＩＶ）の中間体アミンを単離するこ
となく、一般式（ＩＩＩ）の置換イサチンを水素添加し
て式（Ｖ）の化合物を得る。
式（Ｖ）の化合物は保護ケト基を脱保護、例えば、ケタ
ール化したオキソ基の加水分解により、式（ＩＩ）のケ
トンに変えることができる。
式（ＩＩＩ）の出発置換イサチンは、例えば、一般式（
■）： ［式中、Ａは前記と同じ、Ｈａｌはクロロまたはブロモ
を意味する］ で示される３−ハロプロパンニトリルを、一般式（）： ［式中、ＲＩおよびＲ２は前記と同じ、Ｙはオキソまた
は保護オキソを意味する］ で示される化合物と縮合させることにより製造できる。
Ｙがオキソの場合、得られる生成物中のオキソ基を保護
する。縮合は塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドま
たは水素化ナトリウムまたはカリウムの存在下、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルフランアミドまたはＮ−メチ
ル−２−ピロリドンのごとき溶媒中で行うことができる
。３−ハロプロパンニトリルは公知の方法により、また
はリチウムジイソプロピルアミドのごとき非求核性強塩
基の存在下、対応する２−置換−エタンニド°リルを、
ブロモクロロメタン、ジブロモメタンまたはジクロロメ
タンと縮合させることにより製造できる。
本発明の化合物を製造する別の方法は、一般式（）： ［式中、Ｒ１Ｒ′、Ｒ”およびＡは前記と同じ］で示さ
れるインドール誘導体を脱水環化することよりなる。
遊離塩基形または酸付加塩形の一般式（■）の化合物は
、例えば、不活性有機溶媒中で加熱することにより、一
般式（Ｉ）の化合物に脱水環化することができる。溶媒
は、例えば、キシレンまたは０−ジクロロベンゼンとす
ることができ、加熱は還流温度で行なうことができる。
触媒量の酸触媒、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸また
はベンゼンスルホン酸の存在下、環化を行なうことが好
ましい。
一般式（■）のインドール化合物およびその酸付加塩は
、一般式（■）： （Ａ） ［式中、Ｒ，Ｒ’ＳＲ”およびＡは前記と同じ］で示さ
れるニトリル化合物を水素添加することによって製造で
きる。
水素添加は、水素添加触媒の存在下行なうことができる
。高温および加圧下で行なうことができる。しかしなが
ら、式（ＩＫ）の化合物が、激しい水素添加条件により
影響をうけやすいハロゲン原子のごとき置換基をＲ１お
よびＲ１のいずれかに有する場合、緩和な条件下で水素
添加を行なうべきである。例えば、ニッケル触媒［例え
ば、ラネーニッケルＷ　ｔ　（オルガニック・シンセシ
ス・コレクティブ・ボリューム−ｍ　（Ｏｒｇ、　Ｓ　
ｙｎ、　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ、ｎ［）、１９５５．１８
１）のようなラネーニッケル］を、例えば、アンモニア
およびエタノールの存在下で用いることができ、水素添
加を比較的低圧（例えば、約４０ｐ、ｓ、ｉ、）および
低温（例えば、約４０℃〜５０°Ｃ）で行なうことがで
きる。
一般に、式（■）の中間体を、反応溶媒から単離ずろこ
となく、式（ＩＸ）のニトリルを水素添加して直接、本
発明の化合物を得る。
一般式（ＩＫ）のニトリル化合物は、一般式（Ｘ）：［
式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記と同じ］で示されるオ
キシインドールを、塩基の存在下、前記の一般式（ＶＩ
）のクロロプロパンニトリルと縮合させることにより製
造できる。
本発明の化合物を製造するもう１つの方法は、一般式（
ＸＩ）： ［式中、Ｒ，Ｒ′、Ｒ”およびＡは前記と同じ、Ｚはハ
ロゲン原子、好ましくは塩素を意味する］で示される化
合物またはその酸付加塩を環化することによりなる。こ
の方法は、英国特許明細書第１４５０５４３号の記載に
従って行なうことができる。
本発明の化合物を製造するさらにもう１つの方法は、一
般式（Ｍ）； ［式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前記と同じ］で示される
インドールを、一般式： ％式％ し式中、Ａは前記と同じ、ＨａｌおよびＨａｌよ各々、
塩素、臭素またはヨウ素を意味する］ で示されるジハロアルカンと縮合させることである。こ
の方法は、英国特許明細書第１４２７０６６号の記載に
従って行なうことができる。
前記の方法において、本発明の化合物が酸付加塩として
得られる場合、該酸付加塩の溶液を塩基性化することに
より、その遊離塩基を得ることができる。逆に、該方法
の生成物が遊離塩基である場合、塩性加塩、特に医薬上
許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造
する通常の方法に従い、該遊離塩基を適当な有機溶媒中
に溶かし、該溶液を酸で処理することにより得ることが
できる。
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒
石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、
メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のごと
き無機および有機酸から形成される塩である。
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有
し、このため、種々の立体化学形が存在しうる。立体化
学形は、標準的操作により分離または単離できる。例え
ば、光学的に活性なエナンチオマーである生成物を得る
ために、ラセミ最終生成物または中間体の分割を公知の
方法により行なうことができる。
本発明の化合物は薬理活性を有する。例えば、該化合物
は一般に血糖降下活性を有し、このため、糖尿病の治療
に有用である。化合物はラットに投与し、投与前および
投与後の種々の時期における血中グルコース濃度を測定
する標準的方法により、血糖降下活性について本発明の
化合物を試験する。
本発明の代表的化合物である　２’　、３’　、４’　
。
１０’　−テトラヒドロ−１０′−ヒドロキシ＝ｌＯ′
　−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１゜３′−ピリ
ミド［１，２−ａコインドール］を、１００Ｈ／ｋｇ経
口でこの方法により試験した場合、血中グルコース濃度
は、投与後２時間および４時間で、各々、対照動物（す
なわち、ビヒクルのみを投与したラット）の７６％およ
び６５％であることが判明した。
本発明はさらに、哺乳動物における血糖降下剤として用
いるための式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される酸
付加塩を提供する。
本発明はまた、医薬上許容される担体と組合わせた、一
般式（１）の化合物またはその医薬上許容される酸付加
塩からなる医薬組成物を提供する。
いずれの公知の適当な担体も、医薬組成物を調製するの
に用いることができる。このような組成物においては、
担体は一般に、固体または液体または固体および液体の
混合物である。
固体層組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤（例え
ば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤）、坐剤お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレ
ーバー、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、滑剤
、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤として作用する
こともできろ１つ以上の物質とすることができ、それは
またカプセル化物質とすることもできる。粉末において
、担体は微細化した固体であり、微細化した活性成分と
混合される。錠剤において、活性成分は、適当な割合で
必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状お
よび大きさに圧縮される。粉末および錠剤は９９％まで
、例えば、０．０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の
活性成分を含有することが望ましい。適当な固体担体は
、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラ
チン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融
点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
「組成物」なる語には、活性成分と、担体としてのカプ
セル化物質とを処方し、活性成分（他の担体と共にまた
はなしで）が、該担体で囲まれ、このようにして該担体
と組合わされたカプセル剤を句会する一Ｍ櫓に−カシェ
ーを包含する一液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液
、エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成
物を包含する。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両
方の混合物または医薬上許容される油脂のごとき医薬上
許容される液体担体中に溶かし、または懸濁させること
ができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防
腐剤、甘味剤、フレーバー、沈澱防止剤、増粘剤、着色
剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のごとき
他の適当な医薬添加剤を含有することもできる。経口お
よび非経口投与用の液体担体の適当な例には、水（特に
、前記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体を含
有する、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナト
リウム溶液）、アルコール（１価アルコールおよび多価
アルコール、例えば、グリセロールおよびグリコールを
包含する）およびその誘導体、および油（例えば、分別
ヤシ油および落下牛油）が包含される。非経口投与用に
、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イ
ソプロピルのごとき油状エステルにすることもてきる。
滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形の組成物で
用いられる。
滅菌溶液または懸濁液である液体の医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって用いること
ができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与することもで
きる。化合物が経口的に活性である場合、液体または固
体のいずれかの組成物形で経口投与できる。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセ
ル剤のような単位投与形である。このような形において
は、組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割される。該単位投与形は、例えば、包装された
粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジま
たは液体を含有するサツシェのような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、そり自体カプセ
ル剤または錠剤であってもよいし、このようないずれか
の組成物の適当数の包装形であってもよい。
単位投与量の組成物における活性成分の量は、個々の必
要性および活性成分の活性に従い、０．５ｍｇ以下から
７５０１！９以上に変化させ、調整することができろ。
本発明はまた、化合物が単位投与形である担体の存在し
ない化合物をも包含する。
Ｘ車外 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ ３’　、４’　　−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−
１，３′　−ピリミド［１，２−ミコインドール−１０
′（２’　　Ｈ）−オンコ （ａ）ｌ−［１’　−［２’　（３’　Ｈ）−オキソス
ピロ（１，３−ジオキソラン）−２，３’　　−インド
リル］］メヂルシクロヘキサンカルボニトリル スピロ［（１，３−ジオキソラン）−２，３’　−イン
ドール−２’　（３’　Ｈ）−オン］１．９１９を、窒
素雰囲気下、乾燥ＤＭＳＯ２ＯｍＣ中、カリウムｔ−ブ
トキシド１．３４９の撹拌溶液に少しづつ加える。１０
分後、１−クロロメチルシクロヘキサンカルボニトリル
１．９６９を滴下し、溶液を１３０℃にて２４時間加熱
する。溶液を冷却し、氷水１００ｘ（！中に注ぎ、１８
時間激しく撹拌する。固体を分離し、乾燥し、プロパン
−２−オールから再結晶して、表記化合物１．４９を得
る。融点１３０〜１３０．５℃。
元素分析：Ｃ，Ｈｔ。Ｎ、０３として、計算値（％）：
　Ｃ，６９，２，Ｈ，６，４５，Ｎ、９．０測定値（％
）：　Ｃ，６９，０，Ｈ，６，７、Ｎ、８．８（ｂ）２
’　　、３’　　、４’　　、Ｉ　Ｏ’　　−テトラヒ
ドロ（１゜３−ジオキソラン）−２−スピロ−１０’　
−ピリミド［１，２−ミコインドール−３′−スピロシ
クロヘキサン エタノール性アンモニア１００１１２およびスパテラ１
杯分のラネーニッケルを、エタノール１００酎中、１−
［１’　−［２’　（３’　Ｈ）−オキソスピロ（１，
３−ジオキソラン）−２，３’　−インドリル］］メチ
ルシクロヘキサンカルボニトリル１．２５９の溶液に加
える。混合物を、５０℃、４〜５気圧（約３．９Ｘ１０
’〜４，９Ｘ１０’Ｐａ）にて、２時間水素添加する。
室温に冷却後、キーゼルグール（Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｕｒ
）を通して濾過し、溶液を真空下で濃縮して粗製生成物
１．２３９を得ろ。生成物をエーテル６０ｘ（ｌ中に再
度溶かし、キーゼルグールを通して濾過し、真空下で濃
縮する。生成物をヘキサンから再結晶し、遊離塩基とし
て表記化合物の第１収潰０．３６９を得る。融点７１〜
１０７℃。
元素分析：　　Ｃ，、Ｈ□Ｎ、０．として、計算値（％
）：　Ｃ，７２，４５，Ｈ，７，４５；　Ｎ、９．４０
測定値（％）：　Ｃ，７２，３０，Ｈ，７，５５，Ｎ、
９．５６該母液を５ｉｆｔ上、酢酸エチルで溶出するク
ロマトグラフィーに付して、さらに物質を得る。
（ｃ）３’　、４’　−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ
ン−１，３′　−ピリミド［１，２−ａコインドール−
１０’　　−（２’　　Ｈ）−オン］ ヘキサン３ｙｔＱ中、実施例１（ｂ）の化合物４．４９
の溶液を、３０℃にて、濃ＨｔＳ０．２５ｔ１２に滴下
する。該溶液を室温に保持し、１時間後、氷上に注ぐ。
該溶液を農水性アンモニアで塩基性化する。
ｐＨ７にて褐色沈澱物が形成する。該溶液をデカンテー
ションし、澄水性アンモニアでざらにＩ）Ｈ９に塩基性
化する。沈澱物を濾取し、水性アンモニアで洗浄し、真
空下で乾燥する。酢酸エチル中、該固体の溶液を、シリ
カカラムを通し、溶媒を蒸発させて、表記化合物の結晶
１．４ｇを得る。融点１３８〜１４３℃。
元素分析：　　Ｃ＋ｅＨ＋ｓＮ　ｔｏ−１／４Ｉ−１ｔ
ｏとして計算値（％）：　Ｃ，７５，６，）１，７．１
．　Ｎ、１１．０測定値（％）：　Ｃ，７４，５，Ｈ，
７，３，Ｎ、１０．８実施例２ ２’　　、３’　　、４’　　、１０’　　−テトラヒ
ドロ−１０’−ヒドロキシ−１０′　−フェニルスピロ
［シクロヘキサン−■、３′　−ピリミド［１，２−ａ
］コインドール ブロモベン上２１０滴（２，６９）を、窒素雰囲気下、
ジエチルエーテル１０ｍ１２中の撹拌したマグネシウム
屑０．３８ｇに滴下する。反応が開始したら、ジエチル
エーテル３ｘＱ中、残りのブロモベンゼンの溶液を滴下
し、還流を維持する。マグネシウムがほとんど残らなく
なるまで、反応混合物を還流下で加熱し、ついで冷却し
、ジクロロエタン２０ｘ（ｌ中、３’　、４’　　−ジ
ヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３′　−ピリミド
［１，２−ａ］インドール−１０（２１１）−オン］１
．４１？の溶液を滴下する。１時間後、反応混合物を水
１００ｍ１２上に注ぎ、クロロホルム（２ｘ　１００１
１２）で抽出し、クロロポルム抽出物を合し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）Ｌ、減圧下で蒸発させて固体を得る。ジエチ
ルエーテルで該固体のトリチュシーションを行ない、つ
いで酢酸エチルから再結晶して表記化合物０．８５ｇを
得る。エーテル性塩化水素を、プロパン−２−オール中
の表記化合物の溶液に加え、白色結晶の沈澱物として塩
酸塩形の表記化合物０．５５９を得る。融点２７３〜２
７４℃（分解）。
元素分析：　Ｃ□Ｈｔ４ＮｔＯ・ＨＣｌ２として計算値
（％）：　ｃ、’７ｔ、ａ：　Ｈ，６，８；　Ｎ、７．
６測定値（％）：　Ｃ，７１，３：　Ｈ，７，１，Ｎ、
７．５実施例３ ２’　　、３’　　、４’　　、１０’　　−テトラヒ
ドロ−１０’−ヒドロキシ−１０′　−フェニルスピロ
［シクロヘプタン−１，３′−ピリミド［１，２−ａ］
コインドール ］　　（ａ）　　１−［１−（３−ヒドロキシ−２（３
Ｈ）−オキソ−３−フェニルインドリル）メチルコシク
ロへブタンカルボニトリル ３−ヒドロキシ−３−フェニルインドール−２（ＩＨ）
オン９．０９を、窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド
１００ｍ１２中、撹拌したカリウムｔ−ブトキシド４．
９９の溶液に少しづつ加える。１０分後、ｌ−クロロメ
チルシクロへブタンカルボニトリル６．９９を速やかに
加える。該溶液を１３０℃に１８時間加熱し、冷却し、
水５００ｘＱ中に注ぐ。
水性混合物をジエチルエーテル（３Ｘ　２００ｘ（Ｄで
抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、真空下で
約半分の容量に蒸発させて、表記化合物の白色沈澱物１
．９４９を得る。さらに乾燥剤をクロロホルムで洗浄し
、真空下で蒸発させて、さらに表記化合物１．８９を得
る。プロパン−２−オールから少量の試料を再結晶する
。融点２０２．５〜２０３．５℃。
元素分析：　Ｃｔ　３　Ｈｔ　４　Ｎ　４０・１／４　
Ｈ、Ｏとして、計算値（％）：　Ｃ，７５，７，Ｈ，６
，８，Ｎ、７．７測定値（％）：　Ｃ，？６．１：　Ｈ
，６，８；　Ｎ、７．５（ｂ）２’　　、３’　　、４
’　　、Ｉ　Ｏ’　　−テトラヒドロ−１０′　−ヒド
ロキシ−１０′　−フェニルスピロ［シクロヘプタン−
１，３′　−ピリミド［１，２−ａコインドール］　５
０％飽和エタノール性アンモニア２０ＯｍＱ中、実施例
３（ａ）の化合物４．０９およびラネーニッケル（小さ
じ一テラ）の混合物を、水素雰囲気下（約５０ｐ、ｓ、
ｉ、、約３Ｘ１０’Ｐａ）、５０℃にて７時間加熱する
。該混合物を冷却し、キーゼルグールを通して濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させてガム状物３．６ｇを得る。酢
酸エチルでガム状物をトリチュシーションし、固体２．
４３９を得る。該濾液を減圧下で蒸発させて油を得、酢
酸エチルでトリチュシーションして固体０．４３９を得
る。第１のトリチュシーションからの固体２．４３ｇを
クロマトグラフィー（塩基性Ａ１２ｔＯ＋；　Ｃ１−Ｉ
ＣＱ３）に付し、ガムを酢酸エチルでトリチュシーショ
ンして固体１．４５９を得る。メタノール中、合した固
体１．８８９の溶液を、エーテル性塩化水素で処理し、
減圧下で蒸発させて油を得、ジエチルエーテルでトリチ
ュシーションし、塩酸塩として表記化合物１．９３９を
得る。融点２６７°Ｃ（分解）。
元素分Ｉｌ′ｉ−：　　ＣｔｔＨｔａＮｔＯ・ＨＣｌ２
として計算値（％）：　Ｃ，？１．８．　Ｈ，６，８，
Ｎ、７．３測定値（％）：　Ｃ，７２，２，Ｈ，６，９
，Ｎ、７．５実施例４ ２’　　、３’　　、４’　　、１０’　　−テトラヒ
ドロ−１０′−ブヂルーｌＯ′　−ヒドロキシスピロ［
シクロヘキサン−！、３′−ピリミド［１，２−ａ］イ
ンドール］ （ａ）３−ブチル−３−ヒドロキシインドール−２（３
Ｉ■）−オン３，４ｇを、乾燥し、脱酸素化したジメチ
ルスルホキシド３０ｘＱ中、カリウム【−ブトキシド１
．９９の溶液に少しづつ加える。この溶液に、ｌ−クロ
ロメチルシクロヘキサンカルボニトリル３．２９を加え
る。該混合物を４日間１３０℃に加熱し、ついで氷上に
注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）Ｌ、真空下で蒸発させて、粗製の油を得、これを
、エーテルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに
より精製する。酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、シ
クロヘキサンから再結晶して１−［１−（３−ブチル−
３−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−オキソ−インドリル）メ
チルコシクロヘキサンカルボニトリルの結晶５．４ｇを
得ろ。融点１２４〜１２５℃。
（ｂ）実施例４（ａ）からの結晶を、水素雰囲気下（４
０ｐ、ｓ、ｉ、、約２．７ｘｌＯ’Ｐａ）、ラネーニッ
ケルの存在下、飽和エタノール性アンモニア２００ｘ（
ｌ中で水素添加する。触媒を除去後、真空下で蒸発させ
、酢酸エチルでトリチュシーションし、無色結晶として
表記化合物２．Ｏｇを得る。融点１９２〜１９５℃。
元素分析：Ｃ１゜Ｈ！、ＮｆＯ−ＨＣｌ２・２／３Ｃ３
ＨｓＯとして、 計算値（％）：　Ｃ，６７，９，Ｈ，８，９，Ｎ、７．
２測定値（％）：　Ｃ，６７，９，Ｈ，９，３，Ｎ、７
．２実施例５ ２’　　、３’　　、４’　　、１０’　　−テトラヒ
ドロ−１０’−ヒドロキシ−１０′　−フェニルスピロ
［シクロペンタン−１，３′　−ピリミド［１，２−ａ
ｌインドールコ （ａ）３−ヒドロキシ−３−フェニルインドール−２（
３Ｈ）−オン１１．５０９を、窒素雰囲気下、乾燥し、
脱酸素化したジメチルスルホキシド１２５ｚ１２中、撹
拌したカリウムｔ−ブトキシド６．３０９の溶液に少し
づつ加える。０゜５時間後、１−クロロメチルシクロペ
ンタンカルボニトリル７．１８９を加え、該溶液を１２
０℃にて１７時間加熱し、室温に冷却し、水５００ｉＮ
に注ぐ。混合物を、酢酸エチル（３ｘ　２５０ｍ１２）
で抽出する。抽出物を水１００酎で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）Ｌ、減圧下で蒸発させてガムを得、ジエチルエ
ーテルでトリヂュシーシタンし、結晶固体として１−［
１−（３−ヒドロキシ−２（３Ｈ）−オキソ−３−フェ
ニルインドリル）メチルコシクロペンタンカルボニトリ
ル９．４９９を得る。融点１５５〜１５７℃。
元素分析：　Ｃ□Ｈ１゜Ｎ、０．として計算値（％’）
：　Ｃ，７５，９，Ｈ，６，１、Ｎ、８．４禮「）中値
Ｃ％）・Ｃ７へ６・１６９５・Ｎ只９（ｂ）５０％飽和
エタノール性アンモニア２００ｍＱ中、ｌ−［１−（３
−ｔ−ドロキシ−２（３Ｈ）−オキソ−３−フェニルイ
ンドリル）メチルコシクロペンクンカルボニトリル８．
３ｇおよびラネーニッケル（スパテラ２杯分）の混合物
を、水素雰囲気下（５０ｐ、ｓ、ｉ、、約３Ｘ１０’Ｐ
ａ）、５０℃にて１８時間加熱する。該混合を冷却し、
キーゼルグールを通して濾過し、減圧下で蒸発させて固
体を得、酢酸エチルによるトリチュシーション、クロマ
トグラフィー（塩基性Ａ（２ｔＯ−；クロロホルム）、
ついで酢酸エチルによるトリチュシーションにより精製
して、表記化合物５．９９を得る。
メタノール中、表記化合物の溶液を、エーテル性塩化水
素で処理し、減圧下で蒸発させて固体を得、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、空気乾燥して、塩酸塩として表記化合
物６．２ｇを得る。融点２６３〜２６４℃（分解）。
元素分析：　　Ｃｔ、ＨｔｔＮｔＯ−ＨＣｌ２として計
算値（％’）：　Ｃ，７１，１：）１，６．５．　Ｎ、
７．９測定値（％）：　Ｃ，７０，７，Ｈ，６，７；　
Ｎ、７．９実施例６ ２’　　、３’　　、４’　　、１０’　　−テトラヒ
ドロ−１０’−ヒドロキシ−１０”　　−フェニルスピ
ロ（ピペリジン−４，３′　−ピリミド［１，２−ａ］
インドール）（ａ）３−ヒドロキシ−３−フェニルイン
ドール−２（３Ｈ）−オン５．０５９を、窒素雰囲気下
、室温にて、乾燥し、脱酸素化したジメチルスルホキシ
ド６０村中、撹拌したカリウムｔ−ブトキシド２．７７
９の溶液に少しづつ加える。０．５時間後、ｔ−ブチル
−４−クロロメチル−４−シアノピペリジン−１−カル
ボキシレート５．７ｇを少しづつ加え、該溶液を１２０
℃にて１７時間加熱し、室温に冷却し、水２５０．ｗｃ
中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２５０＋＋２）で抽出する
。有機相を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）し、減圧下で蒸発させ
て油を得る。クロマトグラフィー［ＳｉＯ＊：メタノー
ル−クロロホルム（２：９８）］による精製で固体を得
、熱シクロヘキサンでトリチュシーションして、１．１
−ジメチルエチル−４−［１−（’３−ヒドロキシー２
　（３Ｈ）−オキソ−３−フェニルインドリル）メチル
］−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート５．
５９を得る。融点１９７．５〜１９８℃（分解）（酢酸
エチルから）。
元素分析：　　ＣｙｅＨｔｅＮ　３ｏ　４として、計算
値（％）：　Ｃ，６９，８，Ｈ，６，５，Ｎ、９．４測
定値（％）：　ｃ、’ｙｏ、ｏ；　Ｈ，６，６，Ｎ、９
．７５（ｂ）５０％飽和エタノール性アンモニア２００
肩Ｑ中、１．１−ジメチルエチル−４−［１−（３−ヒ
ドロキシ−２（３Ｈ）−オキソ−３−フェニルインドリ
ル）メチル］−４−シアノピペリジン−１−カルボキシ
レート４．８９およびラネーニッケル（スパテラ１杯分
）の混合物を、水素雰囲気下（５０ｐ、ｓ、ｉ、、約３
ｘｌＯ’Ｐａ）、５０℃に１７時間加熱する。混合物を
冷却し、キーゼルグールを通して濾過し、該溶液を元素
分析で蒸発させる。該残渣をクロマトグラフィー（塩基
性Ａ１２ｔＯａ；　クロロホルム）により精製し固体を
得、酢酸エチルでトリチュシーションして、２’　、３
’　、４’　、１０’−テトラヒド口−１０′　−ヒド
ロキシ−１０′　−フェニル−１−（１、ｔ−ジメチル
）エトキシカルボニルスピロ（ピペリジン−４，３′−
ピリミド［１，２−ａ］インドール）２．８９を得る。
融点２０９〜２１０℃（分解）。
元素分析：　　Ｃ＊　ｓ　Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏｓとして、
計算値（％”）：　Ｃ，？２．０．　Ｈ，７，２，Ｎ、
９．７測定値（％）：　Ｃ，７２，２，Ｈ，？、５．　
Ｎ、９．３（ｃ）エタノール性塩化水素５０＊１２中、
実施例６（ｂ）の生成物２．８ｇの懸濁液を、加温して
溶液にする。１０分後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣
のガムを少量のメタノールに溶かす。トルエンを加え、
溶媒を真空下で蒸発させる々、白色固体２゜８ｇが残る
。エタノールから再結晶して、表記化合物のジ塩酸塩２
．４９を得る。融点〉３００℃（分解）。
元素分析：　　Ｃｔ　１Ｈｔ　３　Ｎ　ｓ　Ｏ・２ＨＣ
Ｉ２・１．２５１−ｆ、Ｏとして、 計算値（％）：　Ｃ，５ｇ、８．　Ｈ，６，４，Ｎ、９
．８測定値（％）：　Ｃ，５８，９，Ｈ，６，７，Ｎ、
９．６実施例７ （−）および（＋）−２’　　、３’　、４’　　、１
０’　−テトラヒドロ−１０′　−ヒドロキシ−１０’
　−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３′−ピリ
ミド［１，２−ａコインドール］ （−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸４０．４４９
（１００，０ミリモル）を、アセトンｌ１２中、実施例
２の化合物３３．２５９の撹拌懸濁液に、速かに少しづ
つ加える。該清澄溶液を室温にて１５時間撹拌し、結晶
沈澱物を濾過し、アセトン（２Ｘ５０１（２）で洗浄し
、乾燥して、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩とし
て、（−）−２’　、３’　、４’　。
ｌＯ′　−テトラヒドロ−１０′　−ヒドロキシ−１０
′−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１，３′−ピリ
ミド［１，２−ａ］コインドール］１．６４１１を得る
。
融点１４９℃（分解）。［α］Ｄ＝−９３°（ＥｔＯＨ
中、約０．２％）。合した濾液および洗浄液を、真空下
で濃縮し、淡褐色結晶残渣を得、該遊離塩基に変える。
（＋）−ジーｐ−）ルオイルーＤ−酒石酸２３．０５ｇ
（５７０ミリモル）を、アセトン５７０ｘ（！中、（＋
）エナンチオマーに富んだ遊離塩基の撹拌懸濁液に少し
づつ速やかに加える。該溶液を室温にて１５時間撹拌し
、結晶沈澱物を濾過し、アセトン（２Ｘ５０ｉので洗浄
し、乾燥し、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩とし
て、（＋）−ジー２’　、３’　。
４′　、１０’　　−テトラヒドロ−１０′　−ヒドロ
キシ−１０′　−フェニルスピロ［シクロヘキサン−１
，３′−ピリミド−［１，２−ａ］インドール１３３６
０９を得る。融点１４９℃（分解）。［αコ。＝＋９５
°（ＥｔＯＨ中、約０．２％）。
塩酸塩の製造 各エナンチオマーの塩酸塩は、各ジ−ｐ−トルオイル酒
石酸塩の遊離塩基への変換により製造される。分割した
遊離塩基を各々、無水エタノール２００ｉ１２中に懸濁
させ、該懸濁液をエーテル性塩化水素で酸性化する。各
塩酸塩の溶液を真空下で濃縮し、結晶生成物を濾過し、
エタノール（２×２０ｉ１２）で洗浄し、高真空下、５
０℃にて１５時間乾燥して、２つの収量の（−）−エナ
ンチオマーの塩酸塩１１．５７ｇ、融点２７１’Ｃ（分
解）［α］。
−２２５°（ＣｔＩＣ１２３中、約０．２％）、元素分
析：　Ｃ□Ｈ２，Ｎｆｆ１０・ｌ’ｌ　Ｃ１２として、
計算値（％）：　Ｃ１７１，６５，Ｈ，６，８５，Ｎ、
７．６０測定値（％）：　Ｃ，７１，３０；　Ｈ，６，
８５；　Ｎ、７．４０および（＋）−エナンチオマーの
塩酸塩１３．５１９、融点２６９℃（分解）、　［αコ
。＝　＋２２０°（ＣＨＣ１２３中、約０．２％）、 元素分析：　　Ｃ２２Ｈｔ４ＮｔＯ・ＨＣｌ２として、
計算値（％）：　Ｃ，７１，６５，Ｈ，６，８５，Ｎ、
７．６０測定値（％）：　Ｃ，７１，７０，Ｈ，６，７
５，Ｎ、７．４５を得る。
各エナンチオマーの第２の収量（約１０％）を、最初の
分割の母液を再操作することにより得ろ。
特許出願人　ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミ
テッド

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは低級アルキル、単または二環式アリール基
    または式：Ｒ＾３Ｏ−Ｂ−（式中、Ｒ＾３Ｏは（低級）
    アルコキシ、アリール（低級）アルコキシまたはヒドロ
    キシ、Ｂは所望により１つの二重または三重結合を有し
    ていてもよい低級アルキレン鎖を意味する）で示される
    基；Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、各々、
    水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロ（低級）アルキル、ハロゲン、アミノまたはモノ−ま
    たはジ−（低級）アルキルアミノ；およびＡはそれが結
    合する炭素原子と一緒になって、５、６または７員の飽
    和炭素環式または複素式環を意味する］ で示されるピリミドインドールまたはその医薬上許容さ
    れる酸付加塩。
  2. （２）Ｒが低級アルキルまたは単または二環式アリール
    基である前記第（１）項の化合物。
  3. （３）Ｒがフェニルまたはハロフェニルである前記第（
    １）項の化合物。
  4. （４）Ａは、ｎが４、５または６である−（ＣＨ＿２）
    ｎ−である前記第（１）項〜第（３）項いずれか１つの
    化合物。
  5. （５）２′，３′，４′，１０′−テトラヒドロ−１０
    ′−ヒドロキシ−１０′−フェニルスピロ［シクロヘキ
    サン−１，３′−ピリミド［１，２−ａ］インドールま
    たはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（１）
    項の化合物。
  6. （６）２′，３′，４′，１０′−テトラヒドロ−１０
    ′−ヒドロキシ−１０′−フェニルスピロ［シクロヘプ
    タン−１，３′−ピリミド［１，２−ａ］インドール］
    、 ２′，３′，４′，１０′−テトラヒドロ−１０′−ブ
    チル−１０′−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１
    ，３′−ピリミド［１，２−ａ］インドール］、 ２′，３′，４′，１０′−テトラヒドロ−１０′−ヒ
    ドロキシ−１０′−フェニルスピロ［シクロペンタン−
    １，３′−ピリミド［１，２−ａ］インドール］または ２′，３′，４′，１０′−テトラヒドロ−１０′−ヒ
    ドロキシ−１０′−フェニルスピロ［ピペリジン−４，
    ３′−ピリミド［１，２−ａ］インドール］またはその
    医薬上許容される酸付加塩である前記第（１）項の化合
    物。
  7. （７）（−）−２′、３′、４′、１０′−テトラヒド
    ロ−１０′−ヒドロキシ−１０′−フェニルスピロ［シ
    クロヘキサン−１，３′−ピリミド［１，２−ａ］イン
    ドール］または（＋）−２′，３′，４′，１０′−テ
    トラヒドロ−１０′−ヒドロキシ−１０′−フェニルス
    ピロ［シクロヘキサン−１，３′−ピリミド［１，２−
    ａ］インドール］またはその医薬上許容される酸付加塩
    である前記第（１）項の化合物。
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