KR20050084942A - 2,3-디히드로-4(1ｈ)-피리돈 유도체, 이의 제조 방법 및이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 이성질체 및 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염과 약제에 관한 것이다:
상기 식에서:
● R1은 수소 원자 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,
● R2가 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
● X가 산소 원자 또는 NOR3이고, 여기서,
R3는 수소 원자이거나 히드록시, 아미노(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 임의로 치환됨) 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의로 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
● Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.

Description

2,3-디히드로-4(1Ｈ)-피리돈 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{NOVEL 2,3-DIHYDRO-4(1Ｈ)-PYRIDINONE DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 2,3-디히드로-4(1H)-피리돈 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 기억 및 인식 촉진제 및 진통제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
평균 수명의 증가로 인한 인구의 노화는 정상적 대뇌 노화 및 예컨대, 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질환의 진행중에 발생하는 병리학적 대뇌 노화와 관련된 인식 장애의 주요한 증가를 가져왔다.
노화와 관련된 인식 장애를 치료하는데 있어 오늘날 사용되는 물질의 대부분은 아세틸콜린에스테라제 저해제(타크린, 도네페질) 및 콜린 효능제(네피라세탐)의 경우와 같이 직접적으로 또는 누트로픽제(nootropic agent)(피라세탐, 프라미라세탐) 및 대뇌 혈관확장제(빈포세틴)의 경우와 같이 간접적으로 중추 콜린성 시스템을 촉진함으로써 작용한다.
인식 특성 외에도, 중추 콜린성 시스템에 직접적으로 작용하는 물질은 진통 특성을 종종 지닐 뿐 아니라, 바람직하지 않을 수 있는 체온저하 특성을 지닌다.
따라서, 노화와 관련된 인식 장애에 대항하고/하거나 인식 작용을 개선시킬 수 있고, 체온저하 활성 없이 진통 특성을 지닐 수 있는 화합물을 합성하는 것이 특히 중요하다.
4-히드록시- 또는 4-옥소-치환된 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 및 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알켄은 문헌[J. Org. Chem. 1988, 53, 2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823; Synlett 1993, 9, 657; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217]에 이미 기재되어 있으나, 이들 화합물에 대한 약리학적 활성은 기재되어 있지 않다. 특허 출원 EP 0119087에는 진통제로서 사용되는 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물이 기재되어 있다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서:
● R1은 수소 원자 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,
● R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
● X는 산소 원자 또는 NOR3이고, 여기서,
* R3는 수소 원자이거나 히드록시, 아미노(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨) 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
● Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸기이고, 이들 기의 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며,
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족의 모노- 또는 비-시클릭인 5원 내지 12원 기이고, 이러한 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴기로는, 비제한적인 예로서, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴기가 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적인 예로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 기 X가 산소 원자인 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 기 R1은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기이다.
화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 아릴은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐기이다.
화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 아릴은 더욱 바람직하게는 치환된 페닐기이다.
화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 헤테로아릴은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 티에틸기 또는 치환되거나 비치환된 피리딜기이다.
본 발명은 더욱 특히 하기의 화합물인 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:
● 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-(2-티에닐)-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
● 2-메틸-6-(2-티에닐)-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈,
● 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-페닐-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
● 2-메틸-6-페닐-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈,
● 3차-부틸 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
● 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈,
● 3차-부틸 6-(6-클로로-3-피리딜)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
● 6-(6-클로로-3-피리딜)-2-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈.
바람직한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 또한 약학적으로 허용되는 산과의 부가염은 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이는 4-메톡시피리딘을 페닐 클로로포르메이트, 하기 화학식(Ⅱ)의 유기마그네슘 화합물, 및 칼륨 3차-부톡시드와 차례로 반응시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅲ)의 화합물을 부틸리튬 및 요오드와 반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 요오드화 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅳ)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에서 하기 화학식(Ⅴ)의 붕소산과 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/a)의 화합물중의 아민 작용기를 유기 합성의 통상적인 기술에 따라 임의로 탈보호시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 R'1은 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고, Y는 이탈기인 화학식 R'1Y의 화합물과 임의로 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/c)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c)의 화합물은 하기 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 형성하며, 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 R3가 화학식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같은 화학식 H2N-OR3의 화합물과 임의로 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 수득하며, 화학식(Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/e)는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전체를 구성하고, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고, 요망시, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되고, 요망시, 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환됨을 특징으로 한다:
R2MgBr (Ⅱ)
ArB(OH)2 (Ⅴ)
상기 식에서, R1, R2, R3 및 Ar은 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,
R'1은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 외에, 이들은 대뇌 노화 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 및 전두엽 및 피질하 치매와 같은 신경변성 질병과 관련된 인식 결함의 치료 및 동통의 치료에 이들이 사용되게 하는 인식 작용을 촉진하는 특성 및 진통 특성을 나타낸다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 화학식(Ⅰ)의 화합물과 하나 이상의 적절한 비활성이고 비독성인 부형제를 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물로는 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 및 비강 투여에 적합한 형태가 있으며, 정제(tablet) 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지(lozenge), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤, 주사용 제제, 음용성 현탁액 등에 적합한 조성물이 더욱 특별히 언급될 수 있다.
질환의 성질 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 사용되는 투여량이 달라질 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 일 당 1 내지 500㎎이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용되는 출발물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
실시예에 기재되는 화합물의 구조는 통상적인 분광광도 기술(적외선, 핵자기 공명, 질량분석법)에 따라 결정되었다.
제법 1 : 3차-부틸 4-메톡시-2-메틸-1(2 H )-피리딘카르복실레이트
37.81m㏖의 에틸 클로로포르메이트를 아르곤 분위기하에서 100㎖의 무수 테트라히드로푸란중 37.43m㏖의 4-메톡시피리딘의 -25℃로 냉각된 용액에 첨가시켰다. -25℃에서 1시간 교반시킨 후, 39.30m㏖의 3M 메틸마그네슘 브로마이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 30분 동안 교반시키고, 이후 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 100㎖의 물을 첨가한 후, 수성상을 디에틸 에테르로 두번 추출하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성되는 오일을 100㎖의 무수 테트라히드로푸란중에 용해시킨 후, 용액을 -40℃로 냉각시킨 후, 0.15m㏖의 칼륨 3차-부톡사이드를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 100㎖의 물을 첨가시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 두번 추출한 후, 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
제법 2 : 3차-부틸 6-요오도-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2 H )-피리딘카르복실레이트
40.48m㏖의 n-부틸리튬을 아르곤 분위기하에서 100㎖의 무수 테트라히드로푸란중 33.73m㏖의 제법 1의 화합물의 용액을 -60℃에서 첨가시켰다. -60℃에서 30분 동안 교반을 수행한 후, 37.11m㏖의 요오드를 첨가시켰다. -60℃에서 2시간 교반시키고, 이후 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 100㎖의 1N 염산 수용액을 반응 혼합물에 첨가시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 두번 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔(디에틸 에테르/석유 에테르 : 4/6)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득했다.
IR(KBr) : v C=0 = 1668, 1722 ㎝ -1 .
실시예 1 : 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-(2-티에닐)-3,4-디히드로-1(2 H )-피리딘카르복실레이트
100㎖의 플라스크로 4.45m㏖의 제법 2의 화합물, 0.22m㏖의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 20㎖의 디메톡시에탄을 주입한 후, 20㎖의 물중에 용해된 5.34m㏖의 티오펜-2-붕소산 및 11.12m㏖의 탄산수소나트륨을 주입했다. 반응 혼합물을 환류하에서 가열시키고, 약 5시간 동안 강하게 교반시켰다. 냉각 후, 수성상을 클로로포름으로 두번 추출하고, 유기상을 염화칼슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔(디에틸 에테르/석유 에테르 : 4/6)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 90℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1659, 1718 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 61.41 6.53 4.77
실측치 61.34 6.71 4.86
실시예 2 : 2-메틸-6-(2-티에닐)-2,3-디히드로-4(1 H )-피리돈
2.73m㏖의 실시예 1의 화합물, 10㎖의 디클로로메탄 및 27.27m㏖의 트리플루오로아세트산을 혼합시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 포화된 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 알칼리로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄으로 두번 추출하고, 유기상을 합친 후, 염화칼슘상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 155℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1605 ㎝ -1 ; v NH = 3288 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 62.15 5.74 7.24
실측치 62.34 5.62 7.02
실시예 3 : 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-페닐-3,4-디히드로-1(2 H )-피리딘카르복실레이트
페닐붕소산을 이용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 99℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1655, 1709 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 71.06 7.37 4.87
실측치 70.92 7.51 4.71
실시예 4 : 2-메틸-6-페닐-2,3-디히드로-4(1 H )-피리돈
실시예 3의 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 161℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1605 ㎝ -1 ; v NH = 3268 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 76.98 7.00 7.48
실측치 77.21 7.06 7.22
실시예 5 : 3차-부틸 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2 H )-피리딘카르복실레이트
3-클로로벤젠붕소산을 이용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 101℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1674, 1714 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 63.45 6.26 4.35
실측치 63.39 6.36 4.21
실시예 6 : 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-4(1 H )-피리돈
실시예 5의 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 133℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1605 ㎝ -1 ; v NH = 3255 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 65.02 5.46 6.32
실측치 65.15 5.59 6.13
실시예 7 : 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-(6-클로로-3-피리딜)-3,4-디히드로-1(2 H )-피리딘카르복실레이트
6-클로로피리딘-3-붕소산을 이용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 115℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1660, 1711 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 59.54 5.93 8.68
실측치 59.75 5.88 8.42
실시예 8 : 6-(6-클로로-3-피리딜)-2-메틸-2,3-디히드로-4(1 H )-피리돈
실시예 7의 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 표제 생성물을 수득했다.
용융점 : 216℃.
IR(KBr) : v C=0 = 1613 ㎝ -1 ; v NH = 3256 ㎝ -1 .
원소 미량분석 :
% C % H % N
계산치 59.33 4.98 12.58
실측치 59.19 5.08 12.39
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 9 : NMRI 마우스의 체온
본 발명의 화합물이 체온에 미치는 효과를 성체 수컷 NMRI 마우스에서 평가했다. 연구되는 화합물 또는 이의 담체(20㎎/㎏)로 약리학적으로 처리(복강내 경로)하기 직전에 마우스(18 내지 20g)의 직장 온도를 측정했다. 이후 마우스를 개개의 우리(10×10×10㎝)에 넣고, 처리 후 2시간 동안 30분마다 마우스의 직장 온도를 측정했다. 값을 평균(℃)±평균의 표준오차로 나타내고, 그룹간 비교는 단일-인자 분산 분석(single-factor variance analysis test)에 이어, 적합한 경우, 던넷 테스트(Dunnett test)를 수행함으로써 이루어졌다.
결과는 본 발명의 화합물이 20㎎/㎏까지의 용량에서 체온저하 활성을 지니지 않음을 나타냈다.
실시예 10 : NMRI 마우스에서의 페닐-p-벤조퀴논(PBQ)에 의해 유도된 복부 수축
PBQ의 알코올성 용액의 복강내 투여는 마우스에서 복부 경련을 야기시킨다(SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). 경련은 뒷다리의 신장(extension)을 수반하는 복부 근육 조직의 반복 수축을 특징으로 한다. 대부분의 진통제는 이러한 복부 경련을 길항시킨다(COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). t=0 분에서, 동물들의 체중을 재고, 연구되는 화합물을 복강내 경로로 투여했다. 대조 동물의 그룹에는 화합물에 대해 사용되는 용매를 투여했다. t=30분에서, PBQ의 알코올성 용액(0.2%)을 0.25㎖/마우스의 부피로 복강내 경로로 투여했다. PBQ의 투여후 즉시, 동물을 플렉시글래스의 실린더(L=19.5㎝; I.D.=5㎝)에 넣었다. t=35분 내지 t=45분 사이에, 동물들의 반응을 관찰했고, 실험자는 동물당 복부 경련의 전체수를 기록했다. 하기의 표는 연구되는 화합물의 활성 용량에서의 대조 동물에서 측정된 복부 경련수의 억제율을 나타낸다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 진통 특성을 지님을 나타낸다.
실시예 용량(㎎/㎏) 억제율(%)
2 20 48%
3 20 59%
6 20 48%
실시예 11 : 위스타(wistar) 래트내에서의 사회적 인식
토어(THOR) 및 홀로웨이(HOLLOWAY)(J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006)에 의해 1982년에 최초로 개재된, 사회적 인식 테스트는 이후 신규 화합물의 기억인식(mnemocognitive) 효과를 연구하기 위해 다양한 저자(DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268)에 의해 제안되어 왔다. 이 테스트는 래트의 후각 기억의 자연적인 표현 및 이를 망각하는 자연적인 경향을 기초로 하며, 성체 래트에 의한 어린 동종 동물의 인식에 의해 기억을 평가할 수 있게 해준다. 어린 래트(21일)를 무작위로 선택해서 성체 래트를 수용하는 우리에 5분 동안 넣었다. 영상 장치의 도움으로, 실험자는 성체 래트의 사회적 인식 행동을 관찰하고, 이의 전체적인 지속기간을 측정했다. 이후 어린 래트를 성체 래트의 우리에서 꺼내어 두번째 투입때까지 자신의 우리에 넣어두었다. 이후 테스트 하려는 화합물을 성체 래트에 투여(복강내 경로)하고, 2시간 후, 어린 래트가 존재하는 곳으로 옮겼다(5분). 이후 사회적 인식 행동을 다시 관찰하고 이의 지속기간을 측정했다. 하기의 표는 2회의 조우의 "인식"시간 사이의 초 단위로 표현된 차이(T2-T1)를 나타낸다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 낮은 용량에서도 기억을 매우 크게 증진시켰음을 나타낸다.
실시예 용량(㎎/㎏) T2-T1(s)±sem
6 3 -21.4±5.1
3 3 -25.3±7.1
1 3 -17.4±2.5
8 3 -17.2±4.6
실시예 12 : 약학적 조성물
10㎎의 활성 성분을 각각 포함하는 1000개의 정제의 제조를 위한 포뮬레이션:
실시예 1의 화합물...........................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스.....................................2 g
밀 전분.....................................................10 g
락토오스...................................................100 g
마그네슘 스테아레이트........................................3 g
활석.........................................................3 g

Claims (11)

  1. 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기 식에서:
    ● R1은 수소 원자 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,
    ● R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    ● X는 산소 원자 또는 NOR3이고, 여기서,
    * R3는 수소 원자이거나 히드록시, 아미노(하나 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨) 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    ● Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
    아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸기이고, 이들 기의 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환되며,
    헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족의 모노- 또는 비-시클릭인 5원 내지 12원 기이고, 이러한 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸, 니트로 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 산소 원자임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 페닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 티에닐기 또는 치환되거나 비치환된 피리딜기임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들과 약학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    ● 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-(2-티에닐)-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
    ● 2-메틸-6-(2-티에닐)-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈,
    ● 3차-부틸 2-메틸-4-옥소-6-페닐-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
    ● 2-메틸-6-페닐-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈,
    ● 3차-부틸 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
    ● 6-(3-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈,
    ● 3차-부틸 6-(6-클로로-3-피리딜)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트,
    ● 6-(6-클로로-3-피리딜)-2-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈.
  8. 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,
    4-메톡시피리딘을 페닐 클로로포르메이트, 하기 화학식(Ⅱ)의 유기마그네슘 화합물, 및 칼륨 3차-부톡시드와 차례로 반응시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅲ)의 화합물을 부틸리튬 및 요오드와 반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 요오드화 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅳ)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에서 하기 화학식(Ⅴ)의 붕소산과 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/a)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/a)의 화합물중의 아민 작용기를 유기 합성의 통상적인 기술에 따라 임의로 탈보호시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/b)의 화합물을 R'1은 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 트리플루오로아세틸기이고, Y는 이탈기인 화학식 R'1Y의 화합물과 임의로 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/c)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ⅰ/b) 및 (Ⅰ/c)의 화합물은 하기 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 형성하며, 화학식(Ⅰ/d)의 화합물을 R3가 화학식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같은 화학식 H2N-OR3의 화합물과 임의로 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식(Ⅰ/e)의 화합물을 수득하며, 화학식(Ⅰ/a) 내지 (Ⅰ/e)는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전체를 구성하고, 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제되고, 요망시, 통상적인 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리되고, 요망시, 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 방법:
    R2MgBr (Ⅱ)
    ArB(OH)2 (Ⅴ)
    상기 식에서, X, R1, R2, R3 및 Ar은 제 1 항의 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,
    R'1은 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 트리플루오로아세틸기이다.
  9. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 비활성이고 비독성인 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 기억 및 인식의 촉진제로서 사용되는 약학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 진통제로서 사용되는 약학적 조성물.
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