JP2004526726A - 置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類及びこれを鎮痛剤として使用する方法 - Google Patents

置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類及びこれを鎮痛剤として使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】

で表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにこの化合物を医薬の製造に使用する方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにこの化合物を医薬の製造に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
苦痛は医療において重要な症状に属する。したがって有効な苦痛治療が世界的な要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な苦痛治療（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。それらはたとえばJ. Med. Chem. 1981, 24, 469-499 及び Arznei.-Forsch./Drug Res. 44(II), Nr. 10 (1994), 1141-1144 から鎮痛作用を有するフェンシクリジン−誘導体は公知である。
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらはその使用は所望されない副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性の発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００４】
トラマドール塩酸塩−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール−は中枢に有効な鎮痛薬の中で特殊な位置を占める。なぜならばこの有効物質がオピオイドに公知の副作用なしに強い苦痛阻害を生じさせるからである（J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993))。
【０００５】
本発明が基礎とする課題は、強い苦痛治療に、特に慢性及び神経障害性苦痛の治療に適当である鎮痛に作用する物質を提供することにある。さらにこれらの有効物質は、オピオイド鎮痛薬の副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘をできる限り僅かに有さねばならない。
【０００６】
本発明によれば、これは一般式Ｉで表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類によって達成され、この際この化合物は顕著な鎮痛作用を有する。
【０００７】
したがって、本発明の対象は一般式Ｉ
【０００８】
【化１０】
【０００９】
｛式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ1-12−アルキル（分枝状、非分枝状）、ビニル、フェニル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ，ＳＭｅ，ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）、
ベンジル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ，ＳＭｅ，ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）、
フェネチル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＳＭｅ、ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）又は
ナフチル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯＢｚ、ＳＭｅ、ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）を示し、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯＢｚ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＣＦ3又は二重結合への結合を示す。｝
で表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は薬学的に許容し得る酸との塩である。
【００１０】
次の置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミンが特に好ましい：
３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
３−ジメチルアミノメチル−４−エチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−ビニル−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
４−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
３−ジメチルアミノメチル−４−オクチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
３−ジメチルアミノメチル−４−（３−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
３−ジメチルアミノメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
４−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
４−ベンジル−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
３−ジメチルアミノメチル−４−フェネチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩又は
３−ジメチルアミノメチル−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩。
【００１１】
本発明の別の対象は、一般式Ｉで表わされるジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類（式中、Ｒ１及びＲ２は異なって置換されていてよい。）の製造方法である。Ｒ１か又はＲ２のどちらかしか存在しない場合、ピペリジン環中の３位と４位の間に二重結合が存在する。
【００１２】
【化１１】
【００１３】
本発明の化合物の製造は次の工程で行われる：
シクロヘキサノンＩＩと１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＩＩＩから、エナミンＩＶを生成する。
【００１４】
【化１２】
【００１５】
エナミンＩＶをついで直ちにフェニルマグネシウムクロライドＶと反応させてアミンＶＩとする。
【００１６】
【化１３】
【００１７】
アミンＶＩを次の工程で加水分解し、ＶＩＩを塩酸塩として沈殿させる。
【００１８】
【化１４】
【００１９】
この塩酸塩ＶＩＩをエッシェンモーザー塩(Eschenmosersalze)の誘導体ＶＩＩＩと反応させて、更にマンニッヒ塩基ＩＸとする。
【００２０】
【化１５】
【００２１】
ついでグリニャール試薬Ｘとの反応が行われて生成物ＸＩとする。
【００２２】
【化１６】
【００２３】
一般式ＸＩで表わされる化合物は一連の試薬（上記に定義された基Ｒ２を導入する）、特にハロゲン炭化水素、エーテル、エステル、尿素、アミド、カーボネート及び類似化合物と反応させて化合物ＸＩＩとすることができる。
【００２４】
【化１７】
【００２５】
本発明の化合物はコハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成は溶剤、単離ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２−ブタノン中で行うのが好ましい。さらに塩酸塩の製造に、メチルエチルケトン中のトリメチルクロロシランが適当である。
【００２６】
本発明の一般式Ｉで表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類は有毒ではなく、したがって適する医薬有効物質である。
【００２７】
したがって本発明の別の対象は有効物質として、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理的に許容し得る酸との塩を含有する医薬である。
【００２８】
その際、有効物質の対掌体混合物は非等モル量で含有される。この場合対掌体の１つはこの混合物に対して５〜４５重量％の相対割合を示す。
【００２９】
本発明の医薬は苦痛の軽減（Bekaempfung)に適当である。
【００３０】
したがって、本発明の別の対象はまた少なくとも１種の置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理的に許容し得る酸との塩を苦痛の軽減用医薬の製造に使用する方法である。
【００３１】
対応する薬学的調合物の調製に、少なくとも１種の置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類の共に、担体、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を使用する。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でのデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明の一般式Ｉで表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式Ｉで表わされる化合物を徐放することもできる。
【００３２】
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び疾患の重さに依存して変化する。通常、一般式Ｉで表される置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類少なくとも１種を５０〜５００ｍｇ投与する。
【００３３】
実施例
通則
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、これによって本発明は限定されない。
【００３４】
製造された化合物の収量は、最適化されていない。
【００３５】
すべての融点は未修正である。
【００３６】
その他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃の石油エーテルを使用する。エーテルなる記載はジエチルエーテルを意味する。
【００３７】
カラムクロマトグラフィーのための固定相はＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００３８】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＬＣ−既製板、シリカゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【００３９】
すべてのクロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で示している。
【００４０】
例１
３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１）
第一段階
【００４１】
【化１８】
【００４２】
８−シクロヘキ−１−エニル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンＩＶの製造に、シクロヘキサノン５４ｍｌ（０．５モル）と１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンＩＩＩ ２００ｍｌ（１．５モル）をジエチルエーテル０．５Ｌに溶解させ、３０分間攪拌する。ついでｎ−ヘキサン０．５Ｌ中の四塩化チタン３１ｍｌを０℃で６０分以内に滴下する。添加の終了後、反応混合物を徐々に２０℃に加温し、２４時間攪拌する。生じた沈殿を吸引濾取し、廃棄する。濾液を蒸発させて直ちに更に反応させる。収量は８３ｇ（０．３７モル、７１％）である。
【００４３】
第二段階
【００４４】
【化１９】
【００４５】
８−シクロヘキ−１−エニル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンＩＶ ８３ｇ（０．３７モル）を２Ｍ フェニルマグネシウムクロライド−溶液Ｖ ２００ｍｌと反応させる。これにメチレンクロライド０．７５Ｌ中にトリメチルクロロシラン５２ｍｌを水２ｍｌと共に入れ、エナミンＩＶを滴下する。ついでグリニャール試薬を氷浴冷却下で添加し、３時間攪拌する。塩化アンモニウム溶液２００ｍｌで加水分解し、水相をメチレンクロライド０．５Ｌで抽出する。生成物ＶＩをカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上でジイソプロピルエーテルで精製する。収量は３６ｇ（０．１２モル、３２％）である。
【００４６】
第三段階
【００４７】
【化２０】
【００４８】
アミンＶＩを次の工程で加水分解し、塩酸塩ＶＩＩとして沈殿させる。さらにＶＩ３６ｇ（０．１２モル）に濃ＨＣｌ２５０ｍｌを２０℃で添加し、１２時間攪拌する。アンモニアアルカリ性溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。遊離塩基をトリメチルシランで塩酸塩として沈殿させる。収量は２１ｇ（０．０７２モル、６０％）である。
【００４９】
第四段階
【００５０】
【化２１】
【００５１】
塩酸塩ＶＩＩをエッシェンモーザー塩(Eschenmosersalze)の誘導体ＶＩＩＩと反応させてマンニッヒ塩基ＩＸとする。その際化合物ＶＩＩ６．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を化合物ＶＩＩＩ２．１ｇ（２２ｍｍｏｌ）と共に乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中で４８時間２０℃で攪拌する。ついで反応混合物を塩基性アンモニアアルカリ性水溶液に注ぎ、ＩＸの遊離塩基をメチレンクロライド３×１００ｍｌで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、溶剤を減圧で除去する。残留物をメチルエチルケトン５０ｍｌに溶解させ、トリメチルシリルクロライド５ｍｌを添加する。化合物ＩＸ３．０ｇ（８ｍｍｏｌ、４０％）が得られる。
【００５２】
第五段階
塩酸塩ＩＸを遊離塩基の形で遊離させた後、ＩＸとメチルマグネシウムクロライドＸと反応させてＸＩとし、二塩酸塩として沈殿後（１）とする。
【００５３】
【化２２】
【００５４】
更に、ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解させ、−２０℃に冷却する。保護ガス下でＴＨＦ中の３Ｍメチルマグネシウムクロライド溶液１．０ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌する。ついで塩化アンモニウム溶液２ｍｌを加水分解のための添加し、水相をエーテルで抽出する。塩酸塩として沈殿後、（１）の収量は０．２ｇ（０．３ｍｍｏｌ、１６％）である。化合物（１）の分解点は２２０℃である。
【００５５】
例２
３−ジメチルアミノメチル−４−エチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（２）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、エチルマグネシウムクロライドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（２）の収量は２１ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ、２％）である。化合物は１９０℃から分解する。
【００５６】
例３
３−ジメチルアミノメチル−４−ビニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（３）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、ビニルマグネシウムクロライドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（３）の収量は３７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、３％）である。化合物は１９０℃から分解する。
【００５７】
例４
４−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（４）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、ブチルマグネシウムクロライドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（４）の収量は３７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、３％）である。化合物は２２５℃から分解する。
【００５８】
例５
４−オクチル−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（５）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、オクチルマグネシウムクロライドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（５）の収量は１０４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１２％）である。化合物は２２５℃から分解する。
【００５９】
例６
３−ジメチルアミノメチル−４−（３−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（６）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、３−メトキシ−フェニルマグネシウムブロマイドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（６）の収量は４９１ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、６０％）である。化合物は２４５℃から分解する。
【００６０】
例７
３−ジメチルアミノメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（７）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、２−フルオロ−フェニルマグネシウムヨーダイドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（７）の収量は２６７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、３１％）である。化合物は９６℃から分解する。
【００６１】
例８
３−ジメチルアミノメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（８）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、３−クロロ−フェニルマグネシウムヨーダイドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（８）の収量は１７７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、１９％）である。化合物は９６℃から分解する。
【００６２】
例９
３−ジメチルアミノメチル−４−（ベンジル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（９）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、ベンジルマグネシウムクロライドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（９）の収量は２１３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、２７％）である。
【００６３】
例１０
３−ジメチルアミノメチル−４−（フェネチル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１０）
合成処理は例１に記載した通りである。メチルマグネシウムクロライドの替わりに、フェニルマグネシウムブロマイドを使用する。ＩＸ０．５７ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の反応で（１０）の収量は２５５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、３１％）である。化合物は２３４℃から分解する。
【００６４】
例１１
３−ジメチルアミノメチル−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１１）
合成処理は最後の工程まで例６に記載した通りである。ついでメチルエーテルをフェノールに分離する。さらに化合物（６）の遊離塩基０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解させ、０℃及び窒素雰囲気下で水素化アルミニウムジブチル溶液（トルエン中に１．５Ｍ）１０ｍｌを添加する。１２時間の攪拌後、反応混合物を酢酸エチルエステル５ｍｌ及びエタノール５ｍｌで加水分解し、溶剤を減圧で除去し、残留物をメチルエチルケトンに溶解させ、トリメチルシリルクロライド１．０ｍｌを添加する。（１１）の収量は７１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１２％）である。化合物は２４５〜２４８℃で融解する。
【００６５】
薬理試験
マウスでのライジング(Writhing)テスト
鎮痛効果の試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライジングテスト（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９） J. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ. Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５, ２３７−２４０に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。１つの物質投薬量につきそれぞれマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライジング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとしてフェニルキノンと共に生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。
【００６６】
すべての物質を、１０ｍｇ/ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライジング反応の阻害率（％阻害）を次の式から算出する。
【数１】
【００６７】
試験された本発明の化合物すべては中程度に強いないし強い鎮痛作用を示す。
【００６８】
選ばれたライジング試験の結果を表１にまとめて示す。
【００６９】
表１：マウスのライジングテストでの鎮痛試験
マウスのホルマリン−テスト
本発明の化合物６及び１１の抗侵害受容作用を測定するための試験を雄性マウス（ＮＭＲＩ、２０〜３０ｇ）でホルマリン−テストを実施する。
【００７０】
ホルマリン−テストで第一（初期）段階（ホルマリン注射後０〜１５分）及び第二（後期）段階（ホルマリン注射後１５〜６０分）を区別する（D. Dubuisson等、Pain, Vol.4, pp.161-174 (1977)) 。初期段階はホルマリン注射による直接反応としての急性苦痛のモデルである。一方後期段階を持続的（慢性）苦痛のモデルとして示す（T.J.Coderre, J.katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol.52, pp.259-285 (1993)) 。
【００７１】
慢性／炎症性苦痛での本発明の化合物の作用について説明するために、本発明の化合物をホルマリン−テストの第二段階で調べる。
【００７２】
右後足の背側部位に１回のホルマリン皮下注射（２０μＬ、１％水溶液）して、自由に動き回る実験動物において侵害受容反応を誘発させる。この反応は投与された足を明らかになめる及びかむことで示される。
【００７３】
ホルマリンテストの第二（後期）段階における３分間の試験期間（ホルマリン投与後２１〜２４分）で、侵害受容挙動を動物の観察によって連続的に把握する。苦痛挙動の量的化は動物が試験期間に投与された足をなめる及びかむ秒数の総和によって行われる。ホルマリン−テストで抗侵害受容に有効である化合物の注射後、動物の上記挙動ぐせは減少し、場合により止めさえする。比較はホルマリン投与前に賦形剤（溶剤）を投与されたコントロール動物を用いて行われる。
【００７４】
苦痛挙動の量的化に基づきホルマリン−テストでの物質の作用をコントロールの変化として百分率で検出する。本発明の化合物の投与の種類にしたがって、ホルマリン注射前の投与時間を選定する（静脈内：５分）。
【００７５】
マウスのホルマリン−テストにおいて選ばれた試験の結果を下記表にまとめて示す。
【００７６】
表２：ホルマリンテスト（マウス）での本発明の化合物の抗侵害受容作用

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）
    ｛式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ1-12−アルキル（分枝状、非分枝状）、ビニル、フェニル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ，ＳＭｅ，ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）、
    ベンジル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ,ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ，ＳＭｅ，ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）、
    フェネチル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＳＭｅ、ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）又は
    ナフチル（Ｃ1-5−アルキル（分枝状、非分枝状）、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯＢｚ、ＳＭｅ、ＯＨ及び（又は）ＣＦ3によって１回又は４回置換されている）を示し、
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、ＯＢｕ、ＯＢｚ、ＳＭｅ、ＯＨ、ＣＦ3又は二重結合への結合を示す。｝
    で表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は薬学的に許容し得る酸との塩。
  2. Ｒ１が非分枝状Ｃ1-8アルキルであり、Ｒ２が請求項１に定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１がビニルであり、Ｒ２が請求項１に定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ又はＯＭｅによって置換されたフェニル基であり、Ｒ２が請求項１に定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が請求項１に定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１がフェネチルであり、Ｒ２が請求項１に定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ２がＯＨであり、Ｒ１が請求項１に定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  8. ３−ジメチルアミノメチル−４−メチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ３−ジメチルアミノメチル−４−エチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−４−ビニル−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ４−ブチル−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ３−ジメチルアミノメチル−４−オクチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ３−ジメチルアミノメチル−４−（３−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ３−ジメチルアミノメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ４−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ４−ベンジル−３−ジメチルアミノメチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩、
    ３−ジメチルアミノメチル−４−フェネチル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩又は
    ３−ジメチルアミノメチル−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−オール又はその対応する二塩酸塩
    である、請求項１記載の化合物。
  9. 請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換されたジメチル−［１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピペリジン−３−イルメチル］−アミン類の製造方法において、
    シクロヘキサノン（式ＩＩ）と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（式ＩＩＩ）を四塩化チタンの存在下に反応させて、式ＩＶで表わされるエナミンとし、
    このエナミンをついでフェニルマグネシウムクロライド（式Ｖ）とトリメチルクロロシランの存在下に反応させて式ＶＩで表わされるアミンとし、
    ついで得られた式ＶＩで表わされるアミンを加水分解し、式ＶＩＩで表わされるその塩酸塩として沈殿させ、
    この塩酸塩を式ＶＩＩＩで表わされるエッシェンモーザー塩(Eschenmosersalze)の誘導体と反応させて、更に式ＩＸで表わされるマンニッヒ塩基とし、
    その後式ＩＸで表わされる遊離塩基と式Ｘで表わされるグリニャール試薬（有機残基Ｒ１を有する）を反応させて式ＸＩで表わされる化合物とし、
    得られた化合物を常法にしたがって精製し、生理学的に許容し得る酸との塩として単離する、ただし
    ・式ＸＩで表わされる化合物と試薬（これは式ＸＩで表わされる化合物の４位のＯＨ基を上記に定義されたＲ２（ＯＨ基を除く）で置き換える。）、特にハロゲン炭化水素、エーテル、エステル、尿素、アミド、カーボネート及び類似化合物と反応させて、
    式ＸＩＩで表わされる化合物が得られ、
    ・式ＸＩで表わされる化合物を脱水し、
    式ＸＩＩＩで表わされる化合物が得られ、
    ついで
    ・式ＸＩＩＩで表わされる化合物を水素で還元して、
    式ＸＩＶで表わされる化合物が得られることを特徴とする、上記化合物の製造方法。
  10. 有効物質として、少なくとも１種の請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理的に許容し得る酸との塩を含有する医薬。
  11. 有効物質として、請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物の対掌体混合物（ただし、２つの対掌体は等モル量で存在しない。）を含有する、請求項１０記載の医薬。
  12. 対掌体の１つが対掌体混合物に対して５〜４５重量％の相対割合を示す、請求項１１の医薬。
  13. 苦痛の軽減のための請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の医薬。
  14. 少なくとも１種の請求項１に定義した一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び（又は）その対掌体、ジアステレオマー、塩基又は生理的に許容し得る酸との塩を苦痛の軽減用医薬の製造に使用する方法。
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