CN1496352A - 取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物及其作为止痛药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的二甲基－[1－(1－苯基－环己基)－哌啶－3－基甲基]－胺类化合物、其生产方法、包含所述化合物的药物及所述物质用于生产药物的用途。

Description

取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类 化合物及其作为止痛药的用途
技术领域
本发明涉及取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物及这些物质在制药中的用途。
背景技术
疼痛是基本临床症状之一。全世界范围内都需要有效治疗疼痛。近来在应用止痛剂或对疼痛的基础研究领域中发表的大量科学著作中证明急需以对患者较好的靶向方式治疗慢性和非慢性疼痛，这将理解为意味着对患者的疼痛的成功而满意的治疗。例如，从J.Med.Chem.1981，24，496-499和Arzneim.-Forsch./Drug Res.44(II)，No.10(1994)，1141-1144中已知有止痛作用的苯环己哌啶衍生物。
常用的鸦片类物质如吗啡能有效治疗剧烈至极剧烈的疼痛。但它们特别具有呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘和产生耐受性等不良副作用。此外，它们在神经性或偶然疼痛(特别如肿瘤患者常出现的)中效果较差。
盐酸曲马多-(1RS，2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇在中枢作用止痛剂中占有特殊地位，因为该活性成分在无鸦片类物质的已知副作用的情况下显著抑制疼痛(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。
发明内容
本发明的目的是提供适用于治疗剧烈疼痛、尤其是治疗慢性和神经性疼痛的有止痛活性的物质。此外，这些活性成分应有尽可能小的鸦片类(opioid)止痛剂的副作用，例如恶心、呕吐、依赖性、呼吸抑制、便秘。
本发明通过通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物实现，这些化合物有显著的止痛活性。
因此，本发明提供通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物。
其中
R1＝H、C1-12-烷基(有支链、无支链)、乙烯基、苯基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)、苄基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)、苯乙基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)、或萘基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)，和
R2＝H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH、CF3或键合到所述双键，
和/或其对映体、非对映异构体、碱或生理上可接受酸的盐。
以下取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物是特别优选的：
3-二甲氨基甲基-4-甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-乙基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-4-乙烯基--哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
4-丁基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-辛基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
4-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
4-苄基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-苯乙基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物。
本发明还提供在R1和R2处可有不同取代基的通式I的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物的制备方法。如果仅存在R1或R2之一，则所述哌啶环中3和4位之间有双键。
Figure A0280641300101
本发明所述化合物的制备按以下步骤进行：
由环己酮II和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷III形成烯胺IV。
Figure A0280641300102
使烯胺IV直接与苯基氯化镁V反应生成胺VI：
Figure A0280641300111
在下一步骤中使胺VI水解，VII以盐酸化物的形式沉淀。
Figure A0280641300112
再使所述盐酸化物VII与所述Eschenmoser盐的变体VIII反应生成Mannich碱IX。
Figure A0280641300113
然后与Grignard试剂X反应生成产物XI。
可使通式XI的化合物进一步与引入前面所定义基团R2的许多试剂尤其是卤代烃、醚、酯、脲、酰胺、碳酸酯和相关化合物反应生成化合物XII。
Figure A0280641300122
可用琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸以本身已知的方式使本发明化合物转化成其盐。所述盐的生成优选在溶剂例如二乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行。在甲乙酮中的三甲基氯硅烷也适用于制备所述盐酸化物。
本发明通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物是毒理学上无害的，因而是适合的药用活性成分。
因此，本发明还提供包含作为活性成分的至少一种通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺和/或其对映体、非对映异构体、碱或生理上可接受酸的盐的药物。
所述药物优选包含所述活性成分的非等摩尔量的对映体混合物，所述对映体之一在混合物中的相对含量为5至45％(重量)。
本发明药物适用于控制疼痛。
因此，本发明还涉及至少一种通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺和/或其对映体、非对映异构体、碱或生理上可接受酸的盐在制备控制疼痛用药物中的用途。
为制备相应的药物制剂，除至少一种通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺之外，还使用载体、填充物、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。辅助物质及其用量的选择取决于所述药物要经口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌肉内、鼻内、颊、还是局部给药，例如用于皮肤、粘膜和眼部感染。对于口服制剂而言，片剂、糖锭、胶囊、颗粒、滴剂、汁和糖浆剂形式是适合的，而对于肠道外和局部给药和通过吸入法给药而言，溶液、悬浮液、易重新配制的干制剂、和喷雾是适合的。适用于经皮给药的制剂是在溶解形式的贮存剂型或膏药中的本发明通式I化合物，任选地添加促进皮肤渗透的试剂。用于口服或经皮给药的剂型可以延迟方式释放本发明通式I的化合物。
给患者使用的活性成分的量随患者的体重、给药方式、疾病的指征和严重程度而改变。通常使用50至500mg/kg的至少一种通式I的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺。
具体实施方式
实施例
总注释
以下实施例用于更详细地举例说明本发明，但不限制本发明的一般概念。
所制备化合物的收率未优化。
所有熔点都是未校正的。
除非另有说明，都使用沸程为50至70℃的石油醚。醚意指二乙醚。
用来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040至0.063mm)作为所述柱色谱的固定相。
用来自E.Merck，Darmstadt的商购HPLC板、硅胶60F 254进行薄层色谱研究。
所有色谱研究的洗脱剂混合比始终以体积/体积给出。
实施例1
3-二甲氨基甲基-4-甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(1)
第1步
Figure A0280641300141
为制备8-环己-1-烯基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷IV，使54ml(0.5mol)环己酮及200ml(1.5mol)1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷III溶于0.5升二乙醚，将该溶液搅拌半小时。然后在0℃下用60分钟的时间滴加在0.5升正己烷中的31ml四氯化钛。加完时，将该混合物缓慢加热至20℃，然后搅拌24小时。抽吸过滤出所得沉淀，抛弃。使滤液浓缩，直接进一步反应。产量为83g(0.37mol，71％)。
第2步
Figure A0280641300142
使83g(0.37mol)8-环己-1-烯基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷IV与200ml 2M苯基氯化镁溶液V反应。为此，将0.75升二氯甲烷中的52ml三甲基氯硅烷放在有2ml水的反应容器中，滴加所述烯胺IV。然后添加所述格利雅试剂，同时用冰浴冷却，搅拌3小时。然后用200ml氯化铵溶液进行水解，用0.5升二氯甲烷萃取所述水相。在硅胶上用二异丙醚通过柱色谱法提纯产物VI。产量为36g(0.12mol，32％)。
第3步
下一步骤中使胺VI水解并以盐酸化物VII形式沉淀。为此，在20℃下向36g(0.12mol)VI中加入250ml浓HCl，然后搅拌12小时。用氨溶液使所述混合物呈碱性，用二乙醚萃取。用三甲基氯硅烷使所述游离碱以盐酸化物形式沉淀。产量为21g(0.072mol，60％)。
第4步
Figure A0280641300152
使盐酸化物VII与所述Eschenmoser盐的变体VIII反应生成Mannich碱IX。该反应中，将6.0g(20mmol)化合物VII与2.1g(22mmol)化合物VIII在50ml无水四氢呋喃中于20℃下搅拌48小时。然后将反应混合物倒入碱性氨水溶液中，用3×100ml二氯甲烷萃取IX的游离碱。使有机相合并，干燥，在真空中除去溶剂。使残留物溶于50ml甲乙酮，向其中加入5ml氯化三甲基硅。得到3.0g(8mmol，40％)化合物IX。
第5步
使所述盐酸化物IX变成游离碱之后，使IX与甲基氯化镁X反应生成XI，以二盐酸化物形式沉淀后形成(1)。
Figure A0280641300161
为此，使0.57g(1.8mmol)IX溶于2.5ml四氢呋喃，冷却至-20℃。在保护气下，加入1.0ml(3mmol)3M甲基氯化镁的THF溶液，搅拌过夜。然后加入2ml氯化铵溶液进行水解，水相用醚萃取。以二盐酸化物形式沉淀之后，(1)的产量为0.2g(0.3mmol，16％)。化合物(1)的分解点为220℃。
实施例2
3-二甲氨基甲基-4-乙基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(2)
合成规程在实施例1中描述。用乙基氯化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(2)的产量为21mg(0.036mmol，2％)。该化合物在190℃及以上分解。
实施例3
3-二甲氨基甲基-4-乙烯基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(3)
合成规程在实施例1中描述。用乙烯基氯化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(3)的产量为37mg(0.09mmol，3％)。该化合物在190℃及以上分解。
实施例4
4-丁基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(4)
合成规程在实施例1中描述。用丁基氯化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(4)的产量为37mg(0.09mmol，3％)。
该化合物的熔点为225℃。
实施例5
4-辛基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(5)
合成规程在实施例1中描述。用辛基氯化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(5)的产量为104mg(0.22mmol，12％)。
实施例6
3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(6)
合成规程在实施例1中描述。用3-甲氧基苯基溴化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(6)的产量为491mg(1.07mmol，60％)。该化合物的熔点为245℃。
实施例7
3-二甲氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(7)
合成规程在实施例1中描述。用2-氟-苯基碘化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(7)的产量为267mg(0.55mmol，31％)。该化合物在96℃及以上分解。
实施例8
3-二甲氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(8)
合成规程在实施例1中描述。用3-氯-苯基碘化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(8)的产量为177mg(0.35mmol，19％)。该化合物在96℃及以上分解。
实施例9
3-二甲氨基甲基-4-(苄基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(9)
合成规程在实施例1中描述。用苄基氯化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(9)的产量为213mg(0.48mmol，27％)。
实施例10
3-二甲氨基甲基-4-(苯乙基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(10)
合成规程在实施例1中描述。用苯基溴化镁代替甲基氯化镁。0.57g(1.8mmol)IX的反应中，(10)的产量为255mg(0.56mmol，31％)。该化合物在234℃及以上分解。
实施例11
3-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇二盐酸化物(11)
除最后一步之外，合成规程类似于实施例6所述。然后使所述甲基醚分裂成所述酚。为此，使0.5g(1.2mmol)化合物(6)的游离碱溶于5ml甲苯，在0℃和氮气氛下加入10ml氢化二丁基铝溶液(1.5M甲苯溶液)。搅拌12小时后，用5ml乙酸乙酯和5ml乙醇使该批料水解，在真空中除去溶剂，残留物溶于甲乙酮，向其中加入1.0ml氯化三甲基硅。(11)的产量为71mg(0.15mmol，12％)。该化合物在245和248℃之间熔化。
药理学研究
小鼠中的扭动试验
在小鼠中按I.C.Hendershot，J.Forsaith在J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)中修改的苯醌(phenylquinone)诱发的扭动试验研究本发明化合物的止痛活性。为此使用体重为25至30g的雄性小鼠。每种物质剂量以10个动物为一组，在测试物质静脉内给药后10分钟，将0.3ml/鼠的0.02％苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加有5％乙醇的溶液制剂，储存在45℃的水浴中)腹膜内给药。然后然后将所述动物单独放在观察笼中。施用所述苯醌之后，用按扭式计数器数，计数疼痛所致伸缩运动(所谓的扭动反应＝身体伸直和后肢伸展)的次数为5至20分钟。仅给生理盐水和苯醌的动物作为对照。
所有物质均以10mg/kg的标准剂量进行测试。物质对扭动反应的百分抑制率(％抑制)按下式计算：
Figure A0280641300191
所研究的本发明化合物都显示出适度显著至显著的止痛活动。
所选扭动研究结果归纳于表1中。
表1：小鼠扭动试验中的痛觉缺失试验
实施例编号 扭动反应的抑制率％10mg/kg i.v.
 1  33
 5  31
 6  54
 8  40
 9  35
 11  73
福尔马林试验，小鼠
在对雄性小鼠(NMRI，20至30g)的福尔马林试验中进行研究，以测定本发明化合物6和11的防感受伤害活性。
所述福尔马林试验中，在第一(早期)阶段(注射福尔马林后0至15分钟)和第二(后期)阶段(注射福尔马林后15至60分钟)之间进行辨别(D.Dubuisson，S.G.Dennis，Pain 4，161-174(1977))。作为注射福尔马林的直接反应的早期阶段代表急性疼痛的模型，而后期阶段视为持续(慢性)疼痛的模型(T.J.Coderre，J.Katz，A.L.Vaccarino，R.Melzack，Pain 52，259-285(1993))。
在所述福尔马林试验的第二阶段研究本发明化合物，以得到在慢性/炎性疼痛的情况下关于物质活性的信息。
通过在右后爪的背侧一次性地皮下注射福尔马林(20μl，1％)，在自由活动的测试动物中引起感受伤害的反应；所述感受伤害的反应本身表现为明显舔咬受袭的爪。所述福尔马林试验的第二(后期)阶段内三分钟试验周期(给药福尔马林后的21至24分钟)，通过观察动物连续记录感受伤害的行为。通过此试验周期内所述动物舔咬受袭爪的秒数增加使疼痛行为量化。所述福尔马林试验中注射有抗感受伤害活性的物质之后，动物的所述行为减少，某些情况下甚至消除。与施用福尔马林之前已接受赋形剂(溶剂)的对照动物进行对比。基于所述疼痛行为的量化，以相对于对照变化的百分率测定福尔马林试验中所述物质的作用。依据本发明化合物的给药方式选择注射福尔马林之前的给药时间(静脉内：5分钟)。
小鼠中的福尔马林试验中所选研究的结果归纳于下表中。
表2：在小鼠中的福尔马林试验中本发明化合物的抗感受伤害活性
实施例编号     相对于对照的抑制率％10mg/kg i.v.
    6     55
    11     59

Claims (14)

1.通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物：
Figure A0280641300021
其中
R1＝H、C1-12-烷基(有支链、无支链)、乙烯基、苯基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)、苄基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)、苯乙基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)、或萘基(被C1-5-烷基(有支链、无支链)、H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH和/或CF3单-或多-取代的)，和
R2＝H、F、Cl、Br、OMe、OEt、OPr、OBu、OBz、SMe、OH、CF3或键合到所述双键，
和/或其对映体、非对映异构体、碱或生理上可接受酸的盐。
2.权利要求1的化合物，特征在于R1为无支链的C1-8-烷基，R2有根据权利要求1的意义。
3.权利要求1的化合物，特征在于R1为乙烯基，R2有根据权利要求1的意义。
4.权利要求1的化合物，特征在于R1为被F、Cl、OH或OMe取代的苯基，R2有根据权利要求1的意义。
5.权利要求1的化合物，特征在于R1为苄基，R2有根据权利要求1的意义。
6.权利要求1的化合物，特征在于R1为苯乙基，R2有根据权利要求1的意义。
7.权利要求1的化合物，特征在于R2为OH，R1有根据权利要求1的意义。
8.权利要求1的化合物，所述化合物为：
3-二甲氨基甲基-4-甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-乙基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-4-乙烯基--哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
4-丁基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-辛基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-(2-氟-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
4-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
4-苄基-3-二甲氨基甲基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-苯乙基-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物、
3-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-1-(1-苯基-环己基)-哌啶-4-醇或相应的二盐酸化物。
9.权利要求1所述通式I的取代的二甲基-[1-(1-苯基-环己基)-哌啶-3-基甲基]-胺类化合物的制备方法，其中使环己酮(式II)与1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(式III)在四氯化钛存在下反应生成式IV的烯胺，
使之在三甲基氯硅烷存在下进一步与苯基氯化镁(式V)反应生成式VI的胺，
Figure A0280641300042
然后使所得式VI的胺水解，以式VII的盐酸化物形式沉淀，
使之进一步与式VIII的Eschenmoser盐的变体反应生成式IX的Mannich碱，
Figure A0280641300051
然后进行式IX的游离碱与有有机基团R1的式X的Grignard试剂的反应生成XI的化合物，
Figure A0280641300052
使之通过常用方法纯化，以生理上可接受酸的盐形式离析，
其中式XII的化合物是通过式XI的化合物与使式XI化合物4位的OH基被前面所定义的除OH基之外的基团R2取代的试剂、尤其是卤代烃、醚、酯、脲、酰胺、碳酸酯和相关化合物反应得到的，
Figure A0280641300053
式XIII的化合物是使式XI的化合物脱水得到的，
Figure A0280641300061
式XIV的化合物是用氢使式XIII的化合物还原得到的，
Figure A0280641300062
10.一种药物，它包含作为活性成分的至少一种根据权利要求10的通式I的化合物和/或其对映体、非对映异构体、碱或生理上可接受酸的盐。
11.权利要求10的药物，它包含作为活性成分的根据权利要求1的通式I化合物的对映体的混合物，其中所述两种对映体不以等摩尔量存在。
12.权利要求11的药物，其中所述对映体之一在所述对映体混合物中的相对含量为5至45％(重量)。
13.权利要求10至12之任一的药物，用于控制疼痛。
14.至少一种根据权利要求1的通式I化合物和/或其对映体、非对映异构体、碱或生理上可接受酸的盐在制备控制疼痛用药物中的用途。
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