CN105646332A

CN105646332A - 氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用途

Info

Publication number: CN105646332A
Application number: CN201410625627.6A
Authority: CN
Inventors: 付伟; 刘景根; 沈庆; 李炜; 徐学军
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2014-11-09
Filing date: 2014-11-09
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2034-11-09
Also published as: CN105646332B

Abstract

本发明属于制药领域，涉及通式(I)的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法和所述化合物在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。本发明所述的化合物在体外实验中显示出对μ和δ阿片受体亲和活性和激动或拮抗功能活性，动物体内实验显示出中等强度的镇痛活性，本发明涉及的化合物可制备治疗阿片受体介导的疾病的药物，所述疾病不限于疼痛、胃肠道疾病和抑郁症以及瘙痒、成瘾等；本发明的化合物具有明显的治疗疼痛的潜在临床应用价值。

Description

氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用途

技术领域

本发明属于制药领域，涉及具有通式(I)的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法和所述化合物在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

据资料显示，疼痛是多种疾病进程中所出现的常见症状。研究显示了阿片类镇痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用；阿片类镇痛药可作用于体内μ、δ和κ三种阿片亚型受体，其中，强效型镇痛药，如吗啡、芬太尼等多为μ受体激动剂，但存在严重的呼吸抑制和成瘾性副作用，使其临床应用受到很多限制。近年有研究发现，虽然δ受体自身的活化不能产生强效镇痛的生理效应，但它对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，发展μ和δ受体双重作用配基已成为本领域寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类及其制备方法。

本发明提供了式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为H或CH₃

R₂为H、C_1-6烷基、环烷基、链烯基、芳基C_1-6烷基、杂环基C_1-6烷基或杂芳基C_1-6烷基；R₃为H,卤素及C_1-6烷氧基。

本发明所涉及的化合物其药学上可接受的盐类，可以是与无机酸或有机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。

本发明中，除非另有说明，在本说明书中和权利要求书中使用的以下术语具有以下的指定含义：

各种含烃部分的碳原子数含量由前缀表示，标示出该部分中碳原子的最小数和最大数，即前缀C_i-j表示整数“i”至整数“j”个碳原子的部分，包括端点。因此，例如，C_1-6烷基指1至6个碳原子的羰基，包括1个和6个碳原子。

“独立”选择的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定数目的碳原子(例如C_1-7)应独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分。

术语“烷基”、表示具有1-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的基团，但是对单独基团例如“丙基”则只包括直链基团，支链异构体例如“异丙基”将明确表示。烷基可以任意被一个、两个或三个选自下组的取代基所取代：卤素、芳基、杂芳基。代表性的例子包括但不限于：二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、3-氰基丁基，-CH＝CH-芳基等。

术语“卤素”是氟、氯、溴和碘；用多个卤素取代的取代基以提供稳定的化合物的方式被取代。

术语“链烯基”和“链炔基”指具有2-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的基团，其中链烯基链在所述链上具有至少一个双键和链炔基链在所述链上具有至少一个三键。

术语“环烷基”表示3-14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环或多环烃环；这样的环包括但不限于环丙基、环丁基、环己基等。环烷基可任选被选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤素、芳基或杂芳基。或者，所述环烷基可稠合于苯环(苯并稠合的环烷基)5或6元杂芳基环形成杂芳基环稠和的环烷基。

术语“杂环基”指5-7元的其中1-2元为N的非芳族环或5-7元的其中0、1或2元为氮和至多2元为氧或硫的非芳族环，其中任选地，所述环包含0-1个不饱和键，并且任选地当所述环具有6或7个成员时，它包含至多2个不饱和键；杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。

术语“芳基”指不饱和的6个碳原子的芳族单环或指不饱和的10-14个碳原子的芳族多环；这样芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基、或蒽基。

术语“杂芳基”指其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员的5或6元的芳族环。合适的杂原子包括氮、硫或氧。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。

术语“芳基烷基”指用芳基取代的烷基(例如苄基、苯乙基)。类似地，术语“芳烷氧基”指用芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。

本发明中，式I化合物可通过如下述的通用合成路线制备：

通用合成路线Ⅰ

Reagentandconditions:(a)(Boc)₂O,NaOH,THF,H₂O；(b)

N-methyl-N-methylenemethanaminium,MeCNrt；(c)3-Bromoanisole,Mg,THF,

reflux；(d)Ethylethtate,HCl,rt(e)DMFK₂CO₃80℃(f)BBr₃,DCM,-40℃。

其中，包括：

步骤(1)：

制备N-Boc-4-哌啶酮2

于反应瓶中加入4-哌啶酮盐酸盐，溶于水和THF中，加入氢氧化钠，室温搅拌过夜，反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩干后得白色粘稠固体(产率91％)；

步骤(2)：

制备2-((甲基(苯甲基)氨基)甲基)-N-Boc-4-哌啶酮3

在装有磁力搅拌子的单口烧瓶中加入1-Boc-4-哌啶酮和乙腈，冰浴下搅拌至反应体系温度低于0℃，向体系中加入N,N-二甲基氯烯亚胺，低温搅拌过夜，反应结束后直接将反应中的溶剂旋干得到油状物，通过乙酸乙酯—水体系萃取油状物，乙酸乙酯层用水洗3次,饱和食盐水洗1次,无水硫酸钠干燥，旋干得棕黄色油状物；

步骤(3)：

于干燥的带回流冷凝管以及恒压滴液漏斗的三口瓶中，加入镁屑,单质碘，氩气置换后用注射器加入干燥THF，向恒压滴液漏斗中加入干燥THF和间溴苯甲醚，向反应中滴加几滴间溴苯甲醚THF溶液后，加热至回流，待反应液褪色后，继续滴加溴苯甲醚THF溶液，滴加完全后，继续反应1小时后，镁屑溶解完全，反应液呈灰黑色；将反应液冷却至40℃，慢滴加化合物3溶于无水THF的溶液，滴加完后继续反应3小时，反应结束，冰浴冷却条件下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得黄色油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加HCl乙醚溶液制成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得盐酸盐¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ7.29(t,J＝8.1Hz,1H),7.14–7.04(m,2H),6.83(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.27(d,J＝12.6Hz,1H),3.86(d,J＝10.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.27-2.79(m,3H),2.59(s,3H),2.49–2.27(m,5H),1.91(td,J＝13.4,4.8Hz,1H),1.59(d,J＝13.9Hz,1H),1.45(s,9H).ESI-MSm/z365.3[M+H]⁺

步骤(4)：

制备1-(3-甲氧基苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-哌啶酮5

于茄形瓶中加入原料，溶于乙酸乙酯，室温条件下搅拌过夜，反应完全后分别用水泵和油泵减压蒸馏，得到黄色油状物，此化合物极性大，硅胶上有严重吸附，因而直接投下一步反应；

步骤(5)：

于茄型瓶中将化合物27用油泵真空干燥除去溶剂后，加入DMF,碳酸钾,加热，反应过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加HCl乙醚溶液制成盐酸盐；

步骤(6)：

于干燥的三口瓶，在氩气保护下将化合物1曲马多溶于无水DCM后，用注射器加入反应瓶中，用干冰-乙酸乙酯体系冷却至-40℃，加入4N的三溴化硼DCM溶液，温度上升到0℃，反应一小时，反应结束，再次降温至-40℃，慢滴加水，淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加HCl乙醚溶液制成盐酸盐。

本发明的进一步目的是提供所述的氨基甲基哌啶衍生物或其盐类在制备治疗阿片受体介导的疾病的药物中的用途。

本发明经实验证实，该类化合物在体外实验中显示出对μ和δ阿片受体亲和活性和激动或拮抗功能活性，动物体内实验显示出中等强度的镇痛活性，本发明所涉及的式I化合物可制备治疗阿片受体介导的疾病的药物。

本发明所述得化合物可用于制备治疗其可通过调节阿片受体改善或治疗的疾病中的药物；其中所述疾病可选自但不限于疼痛、胃肠道疾病(如肠易激综合征)和抑郁症以及瘙痒、成瘾等；例如，疼痛可选自但不限于中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构或软组织损伤有关的疼痛(如手术期间的疼痛)、与炎症有关的疼痛、与进行性疾病有关的疼痛(如癌性疼痛)、神经性疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。

上述化合物制备的药物可用于治疗有需要的患者中治疗或改善与阿片受体有关的疾病，这种方法可以通过对需要对象给予有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物来实现。

例如，式I所示的化合物可以通过口服、肠外、经皮、局部、经直肠或鼻内给药。

具体实施方式

本发明的式I化合物可通过如下的通用合成路线制备：以及结合以下实施例详细阐述，应理解的是，这些实施仅用于说明，不限制本发明的范围。

通用合成路线Ⅰ

Reagentandconditions:(a)(Boc)₂O,NaOH,THF,H₂O；(b)

N-methyl-N-methylenemethanaminium,MeCNrt；(c)3-Bromoanisole,Mg,THF,

reflux；(d)Ethylethtate,HCl,rt(e)DMFK₂CO₃80℃(f)BBr₃,DCM,-40℃。

其中包括：

步骤(1)：

制备N-Boc-4-哌啶酮2

于500mL反应瓶中加入15g4-哌啶酮盐酸盐(0.11mol)，溶于100mL水和100mLTHF中，加入8.85g氢氧化钠，室温搅拌过夜，反应完全后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩干后得19.7g白色粘稠固体(产率91％)；

步骤(2)：

制备2-((甲基(苯甲基)氨基)甲基)-N-Boc-4-哌啶酮3

在装有磁力搅拌子的50mL单口烧瓶中加入1.00g(5.02mmol)1-Boc-4-哌啶酮和20mL乙腈，冰浴下搅拌至反应体系温度低于0℃。向体系中加入0.470g(5.02mmol)N,N-二甲基氯烯亚胺，低温搅拌过夜。反应结束后直接将反应中的溶剂旋干得到油状物。通过乙酸乙酯—水体系(20mL:20mL)萃取油状物，乙酸乙酯层用水(10mL)洗3次,饱和食盐水(10mL)洗1次,无水硫酸钠干燥，旋干得棕黄色油状物；

步骤(3)：

于干燥的带回流冷凝管以及25mL恒压滴液漏斗的100mL三口瓶中，加入镁屑1.2g(50mmol),单质碘10mg，氩气置换后用注射器加入15mL干燥THF，另外向恒压滴液漏斗中加入10mL干燥THF和6.27mL间溴苯甲醚(50mmol)，向反应中滴加几滴间溴苯甲醚THF溶液后，加热至回流，待反应液褪色后，继续滴加溴苯甲醚THF溶液，滴加完全后，继续反应1小时后，镁屑溶解完全，反应液呈灰黑色。将反应液冷却至40℃，慢慢滴加1.55g化合物3(10mmol)溶于10mL无水THF的溶液，滴加完后继续反应3小时，反应结束，冰浴冷却条件下，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入30mL水，用15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得2.37g黄色油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加HCl乙醚溶液制成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得盐酸盐0.7g(产率26.6％)¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ7.29(t,J＝8.1Hz,1H),7.14–7.04(m,2H),6.83(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.54(s,1H),4.27(d,J＝12.6Hz,1H),3.86(d,J＝10.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.27-2.79(m,3H),2.59(s,3H),2.49–2.27(m,5H),1.91(td,J＝13.4,4.8Hz,1H),1.59(d,J＝13.9Hz,1H),1.45(s,9H).ESI-MSm/z365.3[M+H]⁺

步骤(4)：

制备1-(3-甲氧基苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-哌啶酮5

于100mL茄形瓶中加入1g原料，溶于20mL乙酸乙酯，滴加0.5mL，室温条件下搅拌过夜，反应完全后分别用水泵和油泵减压蒸馏，得到黄色油状物。此化合物极性非常大，硅胶上有严重吸附，因而直接投下一步反应；

步骤(5)：

于100mL茄型瓶中将300mg化合物27(1.13mmol)，用油泵真空干燥除去溶剂后，加入20mLDMF,303mg碳酸钾(2.2mmol),加热至80℃，反应过夜，加入40mL水，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得0.36g油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加HCl乙醚溶液制成盐酸盐0.21g(产率52％)；

步骤(6)：

于100mL干燥的三口瓶，在氩气保护下，将化合物1曲马多(2g，7.6mmol)溶于15mL无水DCM后，用注射器加入反应瓶中，用干冰-乙酸乙酯体系冷却至-40℃，加入6mL4N的三溴化硼DCM溶液，慢慢上升到0℃，反应一小时，反应结束，再次降温至-40℃，慢慢滴加水，淬灭反应，继续加入20mL，用15mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得1.52g油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加HCl乙醚溶液制成盐酸盐1.21g(产率64％)。

实施例1

1-苯甲基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-1

按照通用操作法5，以化合物5为原料，与溴化苄，K₂CO₃发生氮原子烷基化反应得到化合物FW-B-1。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ11.78(s,1H),7.73(s,2H),7.49(s,3H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.85(s,1H),4.39(t,J＝14.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.17(d,J＝8.5Hz,3H),3.05–2.92(m,1H),2.68–2.35(m,10H),1.79(d,J＝15.1Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ159.28,146.76,131.60,129.57,129.46,129.27,128.74,116.93,112.35,111.18,70.85,58.66,55.00,54.89,51.12,46.09,44.14,37.84,36.26.

ESI-MSm/z355.3[M+H]⁺HRMSm/zcalcdforC₂₂H₃₀NO₂[M+H]+,340.2271；found,340.2281.。

实施例2

1-苯乙基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-2

按照通用操作法5，以化合物5为原料，与溴代苯乙烷，K₂CO₃发生氮原子烷基化反应得到化合物FW-B-2。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ11.40(s,1H),10.61(s,1H),7.42–7.34(m,3H),7.29(dd,J＝13.9,7.0Hz,3H),7.11(s,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),5.94(s,1H),4.29(d,J＝10.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.59–3.40(m,2H),3.30(dd,J＝11.9,6.5Hz,4H),3.18(dt,J＝17.3,9.4Hz,2H),3.05–2.91(m,1H),2.73–2.56(m,4H),2.50–2.42(m,4H),1.85(d,J＝14.7Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ159.81,147.32,137.60,130.13,129.18,129.14,127.29,117.41,112.85,111.69,71.41,57.16,55.74,55.52,51.02,49.00,44.78,38.57,37.02,30.20.ESI-MSm/z369.3[M+H]⁺。

实施例3

1-苯丙基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-3

按照通用操作法5，以化合物5为原料，与溴代苯丙烷，K₂CO₃发生氮原子烷基化反应得到化合物FW-B-3。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),10.24(s,1H),7.42–7.16(m,6H),7.15–6.99(m,2H),6.89(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.89(s,1H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.46(dd,J＝16.3,9.2Hz,1H),3.24(dd,J＝22.4,10.1Hz,3H),3.09(t,J＝10.7Hz,2H),3.01–2.85(m,1H),2.79–2.56(m,6H),2.43(t,J＝8.6Hz,4H),2.17(d,J＝7.1Hz,2H),1.80(d,J＝14.6Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ159.27,146.80,140.55,129.60,128.40,128.32,126.09,116.91,112.32,111.18,70.89,55.71,55.29,54.99,50.61,48.39,44.26,37.98,36.42,32.12,25.08.ESI-MSm/z383.3[M+H]⁺。

实施例4

1-苯丁基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-4

按照通用操作法5，以化合物5为原料，与溴代苯丁烷，K₂CO₃发生氮原子烷基化反应得到化合物FW-B-4。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ11.05(s,1H),10.47(s,1H),7.31(ddd,J＝21.7,15.3,7.3Hz,5H),7.23–7.16(m,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.91(s,1H),4.07(d,J＝11.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.44(d,J＝7.1Hz,1H),3.31–3.16(m,3H),3.16–3.02(m,2H),3.02–2.89(m,1H),2.64(dd,J＝12.7,5.6Hz,6H),2.44(d,J＝4.4Hz,4H),1.85(dd,J＝28.1,10.8Hz,3H),1.74–1.58(m,2H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ159.79,147.35,142.17,130.08,128.79,126.29,117.44,112.86,111.68,71.44,56.28,55.76,55.51,51.18,48.70,44.75,38.48,36.88,35.15,28.70,23.64.ESI-MSm/z397.3[M+H]⁺。

实施例5

1-苯戊基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-5

按照通用操作法5，以化合物5为原料，与溴代苯戊烷，K₂CO₃发生氮原子烷基化反应得到化合物FW-B-5。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)¹HNMR(400MHz,DMSO)δ7.32–7.14(m,6H),7.00(dd,J＝8.3,5.0Hz,2H),6.79(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.75(s,3H),2.80–2.54(m,4H),2.46–1.84(m,10H),1.69–1.47(m,6H),1.40–1.17(m,5H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)¹³CNMR(101MHz,DMSO)δ159.49,142.65,129.42,128.75,128.69,126.10,117.59,111.77,111.59,72.32,57.86,55.40,53.38,48.96,45.87,35.52,31.18,29.48,26.81.ESI-MSm/z401.3[M+H]⁺。

实施例6

1-苯己基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-6

按照通用操作法5，以化合物5为原料，与溴代苯己烷，K₂CO₃发生氮原子烷基化反应得到化合物FW-B-6。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ11.16(s,1H),10.60(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(ddt,J＝21.5,14.3,7.3Hz,5H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.93(s,1H),4.07(d,J＝10.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.45(d,J＝11.2Hz,1H),3.33–2.89(m,6H),2.70–2.54(m,5H),2.54–2.49(m,2H),2.45(s,3H),1.81(d,J＝14.5Hz,3H),1.68–1.55(m,2H),1.36(d,J＝4.5Hz,4H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ159.79,147.33,142.67,130.09,128.76,128.70,126.10,117.43,112.85,111.68,71.43,56.48,55.77,55.51,51.08,48.72,44.78,38.49,36.91,35.51,31.17,28.66,26.46,23.75.ESI-MSm/z425.3[M+H]⁺。

实施例7

1-苯甲基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-OH-1

按照通用操作法6，将化合物FW-B-1用三溴化硼在-40℃条件脱去O-甲基，得到化合物FW-B-OH-1。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ9.46(s,1H),7.58(d,J＝99.9Hz,5H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝14.6Hz,2H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),5.77(s,1H),4.58-3.45(m,3H),3.27-2.54(m,6H),2.46-1.28(m,8H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ157.43,146.55,140.54,129.43,128.39,128.31,126.08,115.24,114.12,112.21,70.72,55.75,55.28,50.55,48.30,44.27,37.99,36.27,32.12,25.02.ESI-MSm/z341.2[M+H]⁺。

实施例8

1-苯乙基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-OH-2

按照通用操作法6，将化合物FW-B-2用三溴化硼在-40℃条件脱去O-甲基，得到化合物FW-B-OH-2。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ10.86(s,1H),9.40(s,1H),7.31(t,J＝18.2Hz,5H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),5.43(s,1H),3.52(m,2H),2.88(m,7H),1.92(m,10H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ157.64,129.45,129.20,129.01,127.20,116.09,113.67,112.86,74.32,58.38,42.81,26.67,24.97,21.63.ESI-MSm/z356.2[M+H]⁺。

实施例9

1-苯丙基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-OH-3

按照通用操作法6，将化合物FW-B-3用三溴化硼在-40℃条件脱去O-甲基，得到化合物FW-B-OH-3。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ11.22(s,1H),10.36(s,1H),9.57(s,1H),7.36–7.26(m,4H),7.22(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,1H),4.03(s,1H),3.47(d,J＝11.2Hz,1H),3.29–3.13(m,3H),3.06(dd,J＝21.2,11.3Hz,2H),3.00–2.89(m,1H),2.71(dt,J＝15.2,7.0Hz,2H),2.65–2.55(m,4H),2.44(t,J＝9.1Hz,4H),2.18(s,2H),1.79(d,J＝14.5Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ157.43,146.55,140.54,129.43,128.39,128.31,126.08,115.24,114.12,112.21,70.72,55.75,55.28,50.55,48.30,44.27,37.99,36.27,32.12,25.02.ESI-MSm/z370.2[M+H]⁺。

实施例10

1-苯丁基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-OH-4

按照通用操作法6，将化合物FW-B-4用三溴化硼在-40℃条件脱去O-甲基，得到化合物FW-B-OH-4。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ11.01(s,1H),10.49(s,1H),9.58(s,1H),7.36–7.16(m,6H),6.98–6.85(m,2H),6.71(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),5.80(s,1H),4.05(d,J＝9.4Hz,1H),3.42(t,J＝10.3Hz,1H),3.29–3.00(m,5H),2.99–2.83(m,1H),2.70–2.54(m,6H),2.45(d,J＝4.3Hz,4H),1.84(dd,J＝29.9,10.7Hz,3H),1.74–1.58(m,2H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ157.44,146.55,141.65,129.43,128.30,125.80,115.25,114.13,112.23,70.74,55.80,55.31,50.62,48.09,44.24,38.04,36.23,34.65,28.20,23.11.ESI-MSm/z384.2[M+H]⁺。

实施例11

1-苯戊基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-OH-5

按照通用操作法6，将化合物FW-B-5用三溴化硼在-40℃条件脱去O-甲基，得到化合物FW-B-OH-5。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ9.39(s,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.20(dd,J＝17.3,7.2Hz,4H),6.86(s,2H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),5.45(s,1H),3.51–3.38(m,1H),3.28–2.94(m,4H),2.66–2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.46–1.85(m,9H),1.83–1.5(m,6H),1.41–1.20(m,3H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ157.15,141.98,129.15,128.28,128.24,125.68,115.21,113.58,112.10,70.68,56.66,55.92,51.97,47.84,45.04,34.87,30.41,25.74.ESI-MSm/z398.2[M+H]⁺。

实施例12

1-苯己基-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)-哌啶-4-醇

制备化合物FW-B-OH-6

按照通用操作法6，将化合物FW-B-6用三溴化硼在-40℃条件脱去O-甲基，得到化合物FW-B-OH-6。¹HNMR(400MHz，DMSO-d⁶)δ9.39(s,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(dd,J＝14.0,6.6Hz,4H),6.83(d,J＝24.5Hz,2H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),5.43(s,1H),3.44(s,1H),3.12(s,4H),2.63–2.55(m,2H),2.46–1.82(m,9H),1.80–1.50(m,6H),1.35(s,4H),1.25(d,J＝9.3Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,DMSO-d⁶)δ157.64,142.66,129.61,128.74,128.72,126.12,115.73,114.07,112.61,71.23,57.11,56.61,52.33,48.43,47.15,45.46,35.50,31.24,28.65,26.50.ESI-MSm/z412.2[M+H]⁺。

实施例13制备膜受体

细胞种于10cm²培养皿中培养(F-12培养基+10％新生牛血清)数天，细胞长满皿底后吸去培养液；加PBS/EDTA溶液(0.1MNaCl，0.01MNaH₂PO₄,0.04％EDTA)3ml消化3-5min,用吸管吹打，使细胞完全脱落，收集细胞于40ml离心管，5000rpm离心5min,去上清液；加入冰冷的匀浆液(50mMHEPESPH7.4，3mMMgCl,1mMEGTA)于离心管，将溶液和沉淀转移到匀浆器中匀浆；然后将匀浆液转移到离心管中，18000rpm离心15min，共离心2次；得到的沉淀加入适量的50mMTris-HCl，PH7.4的缓冲液匀浆并分装于离心管，-70℃冰箱保存待用。

实施例14竞争结合试验

总结合管加相当于20-30μg的表达的膜受体蛋白和[³H]标记的配体(1-2nM)，相对应的非特异性结合管另加1μM的相应配体，样品管加不同浓度的各种筛选的阿片配体类药物，终体积为100μl,30℃孵育30min，置冰水中终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤；用4ml50mMTris-HCl(PH7.4)冲洗三次，滤纸烘干后，置于0.5mlEppendorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，PERKINELMERPRI-CARB2910液体闪烁计数仪测定放射性强度，计算抑制率，实验重复三次以上，每组三复管；

抑止率＝(总结合率dpm－样品管dpm)/(总结合管dpm－非特异性结合管dpm)×100％

用Prism5.0软件计算IC₅₀。按下式计算K_i值，K_i＝IC₅₀/(1+[L]/Kd),[L]为所加标记配体的浓度，K_d为标记配体的平衡解离参数。

表1为代表性化合物对阿片受体的亲和常数K_i值，采用三次独立的测量平均值±标准偏差表示。

表1化合物1μM浓度下阿片受体结合率及Ki

实施例15

按照实施例13制备表达有阿片受体的细胞膜；[³⁵S]GTPγS实验设基础组(basal)、非特异组(nonspecific)及待测样品组(sample)。基础组内加入膜受体(15μg/样本)，0.1nM[³⁵S]GTPγS(1,030Ci/mmol,AmershamPharmacia)，40μMGDP，用缓冲液(50mMTris-HCl，5mMMgCl₂，100mMNaCl，1mMEDTA，1mMDTT，pH＝7.5)调节体积至100μL。待测样品组在相同的条件下加入不同浓度待测化合物或吗啡，非特异组加入非放射性GTPγS(10μM)，各组在30℃水浴1h，然后置冰浴终止反应；在Millipore样品收集器上经GF/C(Whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤，用冰冷的50mMTris-HCl(pH＝7.4)冲洗滤纸三次，每次4ml，滤纸烘干后置于0.5mlEppendorf管，加0.5ml亲脂闪烁液，BeckmanLS6500多功能液体闪烁计数仪测定放射性强度；[³⁵S]GTPγS结合率通过如下公式计算：100％×(cpm_sample－cpm_nonspecific)/(cpm_basal－cpm_nonspecific)。每一浓度为三复管，每一独立实验重复3－4次。测定EC₅₀值。

表2为代表性化合物对阿片受体激动能力(采用EC₅₀值表示)与效能(与基准状态下激动百分比表示)表示。

表2FW-B-OH系列[³⁵S]GTP-γ-S测试结果

实施例16小鼠热板镇痛实验

将体重20g左右雌性小鼠放在预热至55℃热板仪上，以小鼠舔后足反应的潜伏期为痛阈指标；实验前筛选动物，将反应潜伏期小于5s或大于30s的动物剔除；为防止足部烫伤，最长观察时间设为60s。基础痛阈为2次测量值的平均值，两次测量之间相隔5min。实验设生理盐水、化合物FW-B-OH-2及吗啡组，每组小鼠10只，分别在皮下给药后5、15、30、45、60分钟测试药物镇痛效果，结果显示，给药30--45min后，吗啡和化合物FW-B-OH-2的ED₅₀分别为6.95mg/kg和56mg/kg，给药60min后，吗啡的镇痛作用基本恢复，化合物FW-B-OH-2镇痛作用还有维持，或有可能是因为FW-B-OH-2的在水中并非全部溶解所致。

表3化合物FW-B-OH-2热板镇痛实验结果

Compound	ED₅₀(mg/kg)
		吗啡	6.95
FW-B-OH-2	56.0

。

Claims

1.式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为H或CH₃

R₂为H、C_1-6烷基、环烷基、链烯基、芳基C_1-6烷基、杂环基C_1-6烷基或杂芳基C_1-6烷基；

R₃为H,卤素及C_1-6烷氧基。

2.按权利要求1所述氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：其特征在于，其药学上可接受的盐，是与无机酸或有机酸形成的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

3.按权利要求1或2所述氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐：其特征在于，其药学上可接受的盐是盐酸盐。

4.权利要求1或2活所述的氨基甲基哌啶衍生物，或其药学上可接受的盐在制备治疗与阿片受体介导的相关疾病的药物中的用途。

5.按权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的与阿片受体介导的相关疾病选自疼痛、肠易激综合征、瘙痒、成瘾或抑郁症。

6.按权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的疼痛为手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或癌性疼痛。