CN104109113B - 多取代二氢吡啶-4-酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多取代二氢吡啶-4-酮类化合物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式I所示。其制备方法包括：在有机溶剂中，路易斯酸作为催化剂，原料官能化烯酰胺与异腈发生分子间的串联反应，可以高效的得到二氢吡啶-4-酮类化合物。该方法可以合成得到其它方法不能合成的具有多种多样取代基的二氢吡啶-4-酮类化合物，操作简便，产率高，产品易于纯化，具有很好的应用前景。

Description

多取代二氢吡啶-4-酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种多取代二氢吡啶-4-酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
二氢吡啶-4-酮类化合物，大量存在于天然产物及具有生理活性的化合物中。此外，它也可以作为有机反应中间体，参与一系列不同的化学转化(Georg.G.I.；J.Org.Chem.2010，75，6793-6805.)，由此合成结构多样的含氮杂环化合物或者天然产物。
对于二氢吡啶-4-酮类化合物的合成，现有的合成方法主要涉及杂Diels-Alder反应，吡啶盐与格氏试剂加成，氨基炔酮的环化反应等(Alaimo，P.J.Org.Lett.2008，10，5111-5114；Comins，D.L.J.Am.Chem.Soc.1994，116，4719-4728；Georg，G.I.J.Am.Chem.Soc.2006，128，8702-8703.)。尽管如此，现有的合成方法仍然具有产率低、操作复杂、选择性差等局限，发展新的二氢吡啶-4-酮骨架结构的合成方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代二氢吡啶-4-酮类化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的多取代二氢吡啶-4-酮类化合物或其药学上可接受的盐，其结构通式如式I所示，
所述式I中，R1、R2与R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6的烷基、环己烯基、苯基(也即Ph)和含有取代基的苯基；
其中，含有取代基的苯基中，取代基均选自C1-C6的烷基、氟、氯、溴、苯基、甲氧基和硝基中的至少一种。所述C1-C6的烷基具体为甲基、乙基、C1-C5的烷基、C1-C4的烷基、C1-C3的烷基、C2-C5的烷基和C2-C6的烷基中的至少一种；
所述式I所示化合物具体可为如下结构的各化合物：
本发明提供的制备所述式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
1)在路易斯酸作为催化剂的条件下，将式II所示化合物、式III所示化合物和添加剂混匀后在溶剂中进行异相反应；
2)待所述式II所示化合物消耗完毕后，向反应体系中再加入缚酸剂和R3COCl于室温反应0.5-10小时后，再加入浓盐酸混匀后于室温反应6-48小时，过滤除去添加剂，得到所述式I所示化合物；
所述R1、R2和R3的定义与式I中的定义相同；
所述式III中，R选自对甲氧基苯基、苯基、对溴苯基、苄基、正丁基、环己基和叔丁基中的至少一种。
反应方程式如下：
上述方法中，所述路易斯酸选自FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl2、CuCl2、TiCl4、Zn(CF3SO3)2、Fe(OTf)3，Zn(OTf)2、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Sm(OTf)3、Fe(OAc)3、Zn(OAc)2、Sn(OAc)2、Cu(OAc)2、Sm(OAc)3，Cu(CH3CN)4PF6、CuSO4、ZnSO4和Fe2(SO4)3中的至少一种；
所述添加剂选自硫酸钠、硫酸镁、分子筛、分子筛和分子筛中的至少一种；
所述缚酸剂选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种。
所述步骤1)异相反应步骤中，温度为0℃-100℃，具体为25℃；
时间为0.5小时-76小时，具体为4小时-24小时，更具体为4小时、5小时、7小时、8小时、10小时、16小时、4-16小时、5-10小时、4-10小时或7-16小时。
所述式II所示化合物、式III所示化合物、添加剂、缚酸剂、R3COCl和浓盐酸的用量比为
1mol∶1mol-5mol∶1Kg-5Kg∶2mol-5mol∶2mol-5mol∶5L-50L，
具体为
1mol∶1.2mol∶1Kg∶2.4mol∶2.4mol∶10L；
所述催化剂的用量为所述式II所示化合物摩尔用量的0.1-200％，具体为100％；
所述浓盐酸的质量百分浓度为36％。
步骤2)中第一个室温反应的时间具体为2小时；第二个室温反应的时间具体为12小时；
所述步骤1)和步骤2)的所有反应均是在溶剂中进行的；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水中的至少一种。
上述制备式I的方法中，由于添加剂不溶，故反应类别为异相反应，且为一串联的多步反应过程，首先发生的是式III结构对式II的亲核加成反应，形成一个中间体；然后再次发生该中间体分子内的亲核加成反应，形成另一个中间产物，将其加入缚酸剂和R3COCl形成又一个中间产物，最后加入酸形成式I结构的最终产物，且这些中间产物都是不需要进行分离的。
上述本发明提供的式I所示化合物在制备抑制肿瘤细胞产品中的应用，也属于本发明的保护范围。其中，所述肿瘤细胞为骨肉瘤细胞，具体为骨肉瘤细胞U2OS。
式II结构通式所示官能化烯酰胺类化合物均可按照下述文献报道的方法大量制备：Lei，C.-H.；Wang，M.-X.J.Am.Chem.Soc.2013，135，4708-4711。
本发明从易得的原料官能化烯酰胺出发，通过与异腈的多步串联反应，在后处理步骤，通过控制酰化试剂的加入方式，可以简便高效的得到多取代二氢吡啶-4-酮类化合物。所使用的原料官能化烯酰胺及异腈均易大量制备，催化剂价廉易得，反应条件温和，产率非常高，产物在空气中稳定且易分离纯化，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例所得式I所示二氢吡啶-4-酮类化合物的MTT检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。下述实施例所用分子筛购自国药集团化学试剂有限公司，CAS号为70955-01-0，经研磨成粉后，500℃活化，然后保存于干燥器中，即可直接使用。下述实施例所用浓盐酸的质量百分浓度均为36％。
实施例1、制备式Ia结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIa结构式所示的官能化烯酰胺(79.6mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，添加剂分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的溶剂乙腈15mL，溶解后加入催化剂无水三氟甲磺酸锌Zn(OTf)2(109.1mg，0.3mmol)，室温25℃下进行异相反应10h后薄层色谱分析显示原料IIa消耗完全。
2)向反应体系中加入缚酸剂三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌反应2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌反应过夜(也即12小时)。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，用体积比为1∶5的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂淋洗，分离得式Ia结构式所示化合物110mg，产率92％。
该产物为固体。
熔点mp：228-229℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.07-8.05(m，2H)，7.57(t，J＝7.4，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.32-7.27(m，3H)，7.24-7.18(m，5H)，5.84(s，1H)，5.73(dd，J＝9.1，4.3，1H)，4.68(dd，J＝13.0，4.3，1H)，4.55(dd，J＝13.0，9.2，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.4，172.2，165.2，159.7，136.0，135.2，133.6，131.9，130.6，130.0，129.0，128.7，128.6，128.4，128.3，127.2，111.5，71.0，51.6；
IR(KBr，/cm-1)v1725，1661，1584，1565；
MS(CI)398[M+1]+(3)，397[M]+(2)，275(28)，105(100)；
HRMScalcdforC25H19NO4[M]397.1314，found397.1320。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ia所示化合物。
实施例2、制备式Ib结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIb结构式所示的官能化烯酰胺(85.0mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下进行异相反应7h后薄层色谱分析显示原料IIb消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌反应2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ib结构式所示化合物90mg，产率72％。
该产物为固体。
熔点mp：212-214℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(dd，J＝8.2，1.2，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.36-7.22(m，8H)，6.92-6.88(m，2H)，5.81(s，1H)，5.71(dd，J＝9.0，4.3，1H)，4.66(dd，J＝13.0，4.3，1H)，4.54(dd，J＝13.0，9.1，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.2，172.1，165.2，165.1，162.5，158.5，135.0，133.6，132.2，132.1，132.1，130.0，129.3，129.2，128.9，128.53，128.48，128.47，116.1，115.9，111.6，70.9，51.6；
IR(KBr，/cm-1)v1721，1670，1598，1572；
MS(CI)416[M+1]+(4)，415[M]+(1)，105(100)；
HRMScalcdforC25H18NO4F[M]415.1220，found415.1224。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ib所示化合物。
实施例3、制备式Ic结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIc结构式所示的官能化烯酰胺(90.0mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应8h后薄层色谱分析显示原料IIc消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ic结构式所示化合物100mg，产率77％。
该产物为固体。
熔点mp：222-223℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.06-8.04(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.38-7.35(m，1H)，7.27-7.18(m，6H)，5.83(s，1H)，5.70(dd，J＝9.1，4.3，1H)，4.65(dd，J＝13.0，4.3，1H)，4.53(dd，J＝13.0，9.1，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.1，172.0，165.1，158.3，136.7，134.8，134.4，133.6，132.2，130.0，129.0，128.9，128.6，128.52，128.48，128.3，111.9，70.8，51.7；
IR(KBr，/cm-1)v1720，1671，1594，1582；
MS(CI)432[M+1]+(2)，431[M]+(1)，309(16)，105(100)；
HRMScalcdforC25H18NO4Cl[M]431.0924，found431.0930。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ic所示化合物。
实施例4、制备式Id结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IId结构式所示的官能化烯酰胺(103.3mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应8h后薄层色谱分析显示原料IId消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Id结构式所示化合物117mg，产率82％。
该产物为固体。
熔点mp：227-229℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.06-8.03(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.49-7.34(m，7H)，7.28-7.24(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，5.83(s，1H)，5.70(dd，J＝9.1，4.3，1H)，4.64(dd，J＝13.0，4.3，1H)，4.53(dd，J＝13.0，9.1，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.1，172.0，165.1，158.4，134.9，134.7，133.6，132.2，132.0，130.0，128.9，128.6，128.54，128.49，125.1，111.9，70.8，51.7；
IR(KBr，/cm-1)v1721，1671，1590；
MS(CI)478[M+3]+(2)，476[M+1]+(2)，353(6)，355(6)，105(100)；
HRMScalcdforC25H18NO4 79Br[M]475.0419，C25H18NO4 81Br[M+2]477.0399，found475.0414，477.0404。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Id所示化合物。
实施例5、制备式Ie结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIe结构式所示的官能化烯酰胺(90.0mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应8h后薄层色谱分析显示原料IIe消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ie结构式所示化合物93mg，产率72％。
该产物为固体。
熔点mp：192-193℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.10-8.08(m，2H)，7.62-7.57(m，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.34-7.29(m，1H)，7.24-7.06(m，6H)，5.80(dd，J＝10.5，4.7，1H)，5.67(s，1H)，4.70(dd，J＝12.7，4.7，1H)，4.45(dd，J＝12.6，10.7，1H)，-0.00(s，3H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.2，171.2，165.2，156.5，134.9，134.8，133.6，131.7，131.4，130.8，130.0，129.9，129.0，128.5，128.3，128.2，126.9，113.6，70.7，50.9；
IR(KBr，/cm-1)v1722，1666，1574；
MS(CI)432[M+1]+(3)，396(29)，397(9)，105(100)；
HRMScalcdforC25H18NClO4[M+H]432.0997，found432.0998。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ie所示化合物。
实施例6、制备式If结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIf结构式所示的官能化烯酰胺(90.0mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应7h后薄层色谱分析显示原料IIf消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式If结构式所示化合物106mg，产率82％。
该产物为固体。
熔点mp：178-179℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm).05(dd，J＝8.3，1.1，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.37-7.33(m，1H)，7.27-7.12(m，7H)，5.83(s，1H)，5.71(dd，J＝9.1，4.3，1H)，4.66(dd，J＝13.0，4.3，1H)，4.54(dd，J＝13.0，9.2，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.1，171.9，165.1，157.9，137.8，134.8，134.7，133.6，132.1，130.5，130.0，130.0，128.9，128.5，127.2，125.2，112.2，70.8，51.6；
IR(KBr，/cm-1)v1723，1671，1589；
MS(CI)434[M+3]+(2)，433[M+2]+(2)，432[M+1]+(5)，309(12)，310(4)，105(100)；
HRMScalcdforC25H18NClO4[M+H]432.0997，found432.1005。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式If所示化合物。
实施例7、制备式Ig结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIg结构式所示的官能化烯酰胺(93.1mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应16h后薄层色谱分析显示原料IIg消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ig结构式所示化合物93mg，产率70％。
该产物为固体。
熔点mp：212-213℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.11(d，J＝8.7，2H)，8.04(d，J＝7.3，2H)，7.59(t，J＝7.4，1H)，7.52-7.50(m，4H)，7.46-7.39(m，3H)，7.32-7.26(m，2H)，5.92(s，1H)，5.71(dd，J＝9.3，4.4，1H)，4.66(dd，J＝13.0，4.4，1H)，4.56(dd，J＝13.0，9.3，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)188.8，171.6，165.1，156.8，148.5，142.0，134.1，133.8，132.6，130.0，128.8，128.71，128.66，128.5，127.9，123.9，113.6，70.6，51.8；
IR(KBr，/cm-1)v1730，1688，1676，1347；
MS(CI)443[M+1]+(4)，105(100)；
HRMScalcdforC25H18N2O6[M+H]443.1238，found443.1236。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ig所示化合物。
实施例8、制备式Ih结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIh结构式所示的官能化烯酰胺(100.3mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应10h后薄层色谱分析显示原料IIh消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ih结构式所示化合物118mg，产率84％。
该产物为固体。
熔点mp：193-194℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.09-8.06(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.40-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，5.78(dd，J＝10.5，4.7，1H)，5.66(s，1H)，4.66(dd，J＝12.8，4.7，1H)，4.43(dd，J＝12.6，10.7，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.0，171.0，165.1，155.4，136.2，134.5，133.7，133.3，132.2，132.0，131.5，130.0，129.7，128.9，128.5，128.2，127.4，113.8，70.6，51.0；
IR(KBr，/cm-1)v1731，1682，1664，1594；
MS(CI)468[M+3]+(1)，466[M+1]+(2)，430(9)，431(3)，432(4)，105(100)；
HRMScalcdforC25H17NCl2O4[M+H]466.0607，found466.0604。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ih所示化合物。
实施例9、制备式Ii结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIi结构式所示的官能化烯酰胺(83,8mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应5h后薄层色谱分析显示原料IIi消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ii结构式所示化合物100mg，产率81％。
该产物为固体。
熔点mp：221-222℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.07-8.04(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.23-7.17(m，4H)，7.00(d，J＝8.4，2H)，5.84(s，1H)，5.71(dd，J＝9.0，4.3，1H)，4.65(dd，J＝12.9，4.3，1H)，4.53(dd，J＝13.0，9.1，1H)，2.25(s，3H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.4，172.3，165.2，159.8，141.2，135.1，133.5，133.1，131.8，130.0，129.4，129.0，128.6，128.4，128.3，127.2，111.1，71.0，51.6，21.3；
IR(KBr，/cm-1)v1724，1666，1584；
MS(CI)412[M+1]+(12)，411[M]+(4)，289(42)，105(100)；
HRMScalcdforC26H21NO4[M+H]412.1543，found412.1544。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ii所示化合物。
实施例10、制备式Ij结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIj结构式所示的官能化烯酰胺(88.6mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应5h后薄层色谱分析显示原料IIj消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ij结构式所示化合物77mg，产率60％。
该产物为固体。
熔点mp：215-216℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(d，J＝7.7，2H)，7.56(t，J＝7.4，1H)，7.49(d，J＝7.5，2H)，7.42(t，J＝7.7，2H)，7.31(t，J＝7.3，1H)，7.25-7.19(m，4H)，6.71(d，J＝8.7，2H)，5.82(s，1H)，5.70(dd，J＝8.8，4.2，1H)，4.64(dd，J＝13.0，4.2，1H)，4.54(dd，J＝13.0，8.9，1H)，3.74(s，3H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.3，172.4，165.2，161.6，159.5，135.2，133.5，131.8，130.0，129.0，128.9，128.5，128.4，128.29，128.26，114.2，110.4，71.1，55.4，51.6；
IR(KBr，/cm-1)v1723，1665，1603，1584；
MS(CI)428[M+1]+(16)，427[M]+(11)，305(43)，105(100)；
HRMScalcdforC26H21NO5[M+H]428.1492，found428.1493。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ij所示化合物。
实施例11、制备式Ik结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIk结构式所示的官能化烯酰胺(102.4mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应8h后薄层色谱分析显示原料IIk消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Ik结构式所示化合物114mg，产率80％。
该产物为固体。
熔点mp：202-203℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.08-8.06(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.47(m，4H)，7.46-7.41(m，6H)，7.38-7.35(m，3H)，7.33-7.28(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，5.91(s，1H)，5.73(dd，J＝9.1，4.3，1H)，4.69(dd，J＝13.0，4.3，1H)，4.57(dd，J＝13.0，9.1，1H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.4，172.4，165.3，159.4，143.5，139.8，135.2，134.9，133.7，132.0，130.1，129.1，129.0，128.7，128.6，128.5，128.1，127.8，127.4，127.1，111.5，71.1，51.7；
IR(KBr，/cm-1)v1728，1664，1572；
MS(CI)474[M+1]+(6)，473[M]+(6)，351(45)，105(100)；
HRMScalcdforC31H23NO4[M]473.1627，found473.1632。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Ik所示化合物。
实施例12、制备式Il结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIl结构式所示的官能化烯酰胺(80.8mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应4h后薄层色谱分析显示原料IIl消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Il结构式所示化合物64mg，产率53％。
该产物为固体。
熔点mp：217-218℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.08-8.00(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.49-7.44(m，1H)，7.44-7.36(m，4H)，7.26(s，2H)，6.04(d，J＝3.9，1H)，5.65(dd，J＝9.0，4.3，1H)，5.59(s，1H)，4.59(dd，J＝12.9，4.2，1H)，4.41(dd，J＝12.9，9.1，1H)，1.87(s，4H)，1.34-1.05(m，4H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)190.1，172.3，165.3，161.1，136.7，135.9，134.8，133.6，131.6，130.1，129.2，128.6，128.5，127.9，108.0，71.3，51.0，26.5，25.7，21.8，21.2；
IR(KBr，/cm-1)v2937，2925，1727，1672，1564；
MS(CI)402[M+1]+(9)，401[M]+(13)，279(10)，105(100)；
HRMScalcdforC25H23NO4[M]401.1627，found401.1632。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Il所示化合物。
实施例13、制备式Im结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIm结构式所示的官能化烯酰胺(84.0mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应5h后薄层色谱分析显示原料IIm消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式Im结构式所示化合物101mg，产率82％。
该产物为固体。
熔点mp：190-191℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(d，J＝7.8，2H)，7.57(t，J＝7.3，1H)，7.45-7.38(m，4H)，7.30(d，J＝7.4，2H)，7.24-7.19(m，3H)，7.01(d，J＝7.6，2H)，5.84(s，1H)，5.72(dd，J＝9.0，3.7，1H)，4.65(dd，J＝12.8，3.6，1H)，4.58-4.44(m，1H)，2.27(s，3H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)189.4，172.3，165.2，159.9，142.7，136.1，133.5，132.1，130.6，130.0，129.02，129.00，128.8，128.6，128.5，127.1，111.4，71.0，51.8，21.5；
IR(KBr，/cm-1)v1727，1661，1586，1566，1345；
MS(CI)412[M+1]+(5)，[M]+411(1)，289(12)，105(100)；
HRMScalcdforC26H21NO4[M+H]412.1543，found412.1545。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式Im所示化合物。
实施例14、制备式In结构通式所示的二氢吡啶-4-酮类化合物
该反应式如下：
具体制备方法是：
1)在氮气保护下，向干燥、洁净的50mL圆底烧瓶中依次加入磁子，式IIn结构式所示的官能化烯酰胺(61.0mg，0.3mmol)，式IIIa结构式所示的异腈(47.9mg，0.36mmol)，分子筛(300mg)，再加入分子筛干燥的乙腈15mL，溶解后加入无水三氟甲磺酸锌(109.1mg，0.3mmol)，室温下反应5h后薄层色谱分析显示原料IIn消耗完全。
2)向反应体系中加入三乙胺(100uL，0.72mmol)，苯甲酰氯(84uL，0.72mmol)，室温搅拌2h，然后再加入浓盐酸3mL，搅拌过夜。硅藻土过滤，二氯甲烷萃取(25mL×3次)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤液旋转蒸发除溶剂，浓缩后200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得式In结构式所示化合物38mg，产率38％。
该产物为固体。
熔点mp：140-142℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.06(d，J＝8.0，2H)，7.59(t，J＝7.4，1H)，7.53-7.43(m，7H)，5.87(s，1H)，5.60(dd，J＝10.1，4.5，1H)，4.84(dd，J＝12.7，4.4，1H)，4.31(dd，J＝12.6，10.3，1H)，1.81(s，3H)；
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)190.2，171.4，165.2，158.2，136.2，133.5，131.5，130.0，129.4，129.1，128.5，127.0，113.3，71.2，49.6，25.5；
IR(KBr，/cm-1)v1729，1682，1591；
MS(CI)336[M+1]+(11)，[M]+335(3)，171(100)；
HRMScalcdforC20H17NO4[M]335.1158，found335.1163。
由上可知，该产物结构正确，归属于式I所示化合物，为式In所示化合物。
实施例15、抗肿瘤活性实验
本发明制备的式I所示二氢吡啶-4-酮类化合物针对骨肉瘤细胞U2OS，其抗肿瘤实验如下：
利用MTT法测定实施例1-14制备所得式I通式所示化合物对细胞活性的影响。MTT法又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
操作过程如下：用含10％胎小牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，在37度细胞培养箱中培养24小时之后，加入待测药物的DMSO溶液，浓度分别为1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml，并以二甲基亚砜(DMSO)作为对照，继续在37度细胞培养箱中培养24小时；每孔加MTT溶液(5mg/mL用PBS配制，pH值为7.4)20uL(200uL培养基)，继续孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，每孔加150uLDMSO，脱色摇床振荡10min，使结晶物充分溶解；选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果；计算各实验组与对照组的比值，以此比值为纵坐标，以不同药物或药物浓度为横坐标作图，如图1所示。
挑出药物处理24小时后对细胞有一定影响的化合物再进行48h处理，即按照上述24小时操作过程进行相同处理，时间由培养箱培养24小时改为培养48小时，进一步考察待测药物对骨肉瘤细胞U2OS的抗肿瘤活性。
结合化合物处理24h和48h的实验结果可知，在浓度为100ug/mL时，实施例1、4、6、8、9、10所得式Ia、Id、If、Ih、Ii、Ij所示化合物对骨肉瘤细胞U2OS表现出很好的杀伤力。

Claims (11)

1.式I所示化合物或药学上可接受的盐，
所述式I中，R1、R2与R3均选自下述基团中的任意一种：氢原子、C1-C6的烷基、环己烯基、苯基和含有取代基的苯基；
其中，含有取代基的苯基中，取代基均选自C1-C6的烷基、氟、氯、溴、苯基、甲氧基和硝基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的所述化合物或盐，其特征在于：所述式I所示化合物为如下结构的各化合物中的任意一种：
3.一种制备权利要求1或2所述式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
1)在路易斯酸作为催化剂的条件下，将式II所示化合物、式III所示化合物和添加剂混匀后在溶剂中进行异相反应；
2)待所述式II所示化合物消耗完毕后，向反应体系中再加入缚酸剂和R3COCl于室温反应0.5-10小时后，再加入浓盐酸混匀后于室温反应6-48小时，过滤除去添加剂，得到所述式I所示化合物；
所述R1、R2和R3的定义与权利要求1或2相同；
所述式III中，R选自对甲氧基苯基、苯基、对溴苯基、苄基、正丁基、环己基和叔丁基中的至少一种；
所述路易斯酸选自FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl2、CuCl2、TiCl4、Fe(OTf)3、Zn(OTf)2、Sn(OTf)2、Cu(OTf)2、Sm(OTf)3、Fe(OAc)3、Zn(OAc)2、Sn(OAc)2、Cu(OAc)2、Sm(OAc)3、Cu(CH3CN)4PF6、CuSO4、ZnSO4和Fe2(SO4)3中的至少一种；
所述添加剂选自硫酸钠、硫酸镁、分子筛、分子筛和分子筛中的至少一种；
所述缚酸剂选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1)异相反应步骤中，温度为0℃-100℃；
时间为0.5小时-76小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤1)异相反应步骤中，温度为25℃；
时间为4小时-24小时。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
所述式II所示化合物、式III所示化合物、添加剂、缚酸剂、R3COCl和浓盐酸的用量比为
1mol：1mol-5mol：1Kg-5Kg：2mol-5mol：2mol-5mol：5L-50L；
所述催化剂的用量为所述式II所示化合物摩尔用量的0.1-200％；
所述浓盐酸的质量百分浓度为36％。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述式II所示化合物、式III所示化合物、添加剂、缚酸剂、R3COCl和浓盐酸的用量比为1mol：1.2mol：1Kg：2.4mol：2.4mol：10L；
所述催化剂的用量为所述式II所示化合物摩尔用量的100％。
8.根据权利要求3-7任一所述的方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)的所有反应均是在溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水中的至少一种。
10.权利要求1或2所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞产品中的应用；所述肿瘤细胞为骨肉瘤细胞。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述骨肉瘤细胞为骨肉瘤细胞U2OS。
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