TW202309008A - 類ｐｏｌｏ激酶４抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為類Polo激酶4 (PLK4)之抑制劑。本文亦揭示包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。本文進一步揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與一定量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

類POLO激酶4抑制劑
本發明係關於類Polo激酶4 (PLK4)抑制劑。
類Polo激酶(PLK)為絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，其在細胞週期調節及應激下之細胞反應中發揮關鍵作用(Helmke等人 2016；Zitouni等人 2014)。哺乳動物細胞表現五個PLK家族成員(PLK1-5)。所有PLK具有類似的結構，具有N端激酶催化域及C端Polo盒域(PBD) (Archambault等人 2015)。類Polo激酶4 (PLK4)，亦稱為SAK，為中心粒複製之調節因子(Habedanck等人 2005；Kleylein-Sohn等人 2007)。在增殖組織中，PLK4在正常條件下作為低豐度酶表現，且為經由磷酸化及與中心粒蛋白之相互作用進行中心粒生物發生所必需的(Habedanck等人 2005；Maniswami等人 2018)。PLK4之過度表現導致中心粒擴增，且進一步導致基因體不穩定及腫瘤發生(Holland等人 2010)。據報導，異常PLK4表現與數種常見人類癌症有關(Marina及Saavedra 2014；Shinmura等人 2014)。因此，強有力的證據支持PLK4在癌發生及治療發明中之關鍵作用。因此，需要在患有癌症之個體中抑制PLK4之化合物來治療彼等癌症。
本文提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image008
式(I)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-P(O)(R a) 2、-P(O) 2(R a) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷胺基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為C 6-C 10芳基或雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為C 6-C 10芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為呋喃基、吡咯基、噻吩基、㗁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
在式(I)化合物之一些實施例中，n為1、2或3。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 2為氫。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 3為氫。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 4a、R 4b及R 4c為氫。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R 6為氫。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為氫或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 8a、R 8b及R 8d中之每一者為氫且R 8c為氫、鹵素或-OR a。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 8c為鹵素或-OR a。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 8c為-OR a。
在式(I)化合物之一些實施例中，R a為C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R a為-CH 3。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含一定量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
交叉引用
本申請案主張2021年5月11日申請之美國臨時申請案序號63/187,049、2021年9月29日申請之美國臨時申請案序號63/249,809、2022年3月7日申請之美國臨時申請案序號63/317,174及2022年5月2日申請之美國臨時申請案序號63/337,445之權益，其特此以全文引用的方式併入。 以引用的方式併入
本說明書中提及之所有出版物、專利及專利申請案以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同每個單獨的出版物、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用的方式併入一般。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有如下所指示之含義。
除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「一種藥劑」包括複數個此類藥劑，且提及「該細胞」包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等等。當本文將範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包括範圍之所有組合及子組合及其中之特定實施例。當提及數字或數字範圍時，術語「約」意謂所提及之數字或數字範圍為在實驗變異性(或統計實驗誤差)內之近似值，且因此，在一些情況下，數字或數字範圍將在所述數字或數字範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)並不意欲排除在其他某些實施例中，例如本文所述之任何物質組成、組合物、方法或製程或其類似物之實施例，「由」或「基本上由」所述特徵「組成」。
當與治療劑結合使用時，「投與」意謂全身或局部投與治療劑，如直接進入或作用於目標組織，或向個體投與治療劑，從而使治療劑對其所靶向的組織產生積極影響。因此，如本文所用，當與本文所述之組合物結合使用時，術語「投與」可包括但不限於將組合物提供至目標組織中或目標組織上；藉由例如經口投與向個體全身提供組合物，由此治療劑到達目標組織或細胞。「投與」組合物可藉由注射、局部投與及經口投與或藉由其他方法單獨或與其他已知技術組合來實現。
如本文所用，術語「C 2-C 6烯基」意謂包含2至6個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之烷基部分。此類基團中之碳-碳雙鍵可位於沿2至6個碳原子鏈之任何位置，從而產生穩定化合物。此類基團之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基及戊烯基。烯基可為圍繞雙鍵之順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。烯基之實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本定義亦涵蓋沒有指定數字範圍之術語「烯基」的出現。在一些實施例中，烯基為C 2-C 10烯基、C 2-C 9烯基、C 2-C 8烯基、C 2-C 7烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 5烯基、C 2-C 4烯基、C 2-C 3烯基或C 2烯基。
如本文所用，術語「C 1-C 6烷基」係指直鏈或分支鏈烴單基團，其可為完全飽和或不飽和的，具有一至約十個碳原子或一至六個碳原子。飽和烴單基團之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及更長的烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 1-C 6烷基」之數值範圍意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本定義亦涵蓋沒有指定數字範圍之術語「烷基」的出現。
如本文所用，術語「C 2-C 6炔基」意謂包含2至6個碳原子且具有至少一個碳-碳參鍵之烷基部分。此類基團中之碳-碳參鍵可位於沿2至6個碳鏈之任何位置，從而產生穩定化合物。此類基團之實例包括但不限於乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔及3-己炔、乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本定義亦涵蓋沒有指定數字範圍之術語「炔基」的出現。
如本文所用，術語「C 6-C 10芳基」係指衍生自包含氫、6至10個碳原子及至少一個芳環之烴環系統的基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基。芳基包括但不限於衍生自以下烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，術語「C 1-C 6胺基烷基」係指經一或多個胺基取代之如上文所定義之C 1-C 6烷基。此類C 1-C 6胺基烷基中之胺基可為未經取代、經單取代或經二取代的。C 1-C 6胺基烷基之實例包括但不限於-CH 2NH 2、-CH 2N(H)CH 3、-CH 2N(CH 3) 2及其類似基團。
術語「C 3-C 10環烷基」係指包含3至10個碳原子之部分或完全飽和的單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順十氫萘、反十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
如本文所用，術語「C 1-C 6氘烷基」意謂如本文所定義之C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之一或多個氫原子經氘原子置換。
如本文所用，術語「C 1-C 6鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代之如上文所定義之C 1-C 6烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「C 1-C 6羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之C 1-C 6烷基。
如本文所用，術語「動物」包括但不限於人類及非人類脊椎動物，諸如野生、家養及農場動物。如本文所用，術語「個體(subject/individual)」意欲包括可出現如本文所述之某些病況的活生物體。實例包括人類、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉殖基因物種。在一較佳實施例中，個體為靈長類動物。在某些實施例中，靈長類動物或個體為人類。在某些情況下，人類為成年人。在某些情況下，人類為兒童。在其他情況下，人類年齡在12歲以下。在某些情況下，人類為老年人。在其他情況下，人類為60歲或更年長。個體之其他實例包括實驗動物，諸如小鼠、大鼠、狗、貓、山羊、綿羊、豬及牛。實驗動物可為病症之動物模型，例如具有高血壓病變之轉殖基因小鼠。
如本文所用，術語「Aurora激酶A」或「AurA」意謂一般熟習此項技術者已知為Aurora激酶A且由AURKA基因編碼之人類蛋白。
如本文所用，術語「Aurora激酶B」或「AurB」意謂一般熟習此項技術者已知為Aurora激酶B且由AURKB基因編碼之人類蛋白。
「氰基」基團係指-CN基團。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自硼、氮、氧、磷及硫之雜原子的3員至24員部分或完全飽和的環基團。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 111117542-A0304-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)總數(包括雜原子)不同。
如本文所用，術語「C 1-C 6雜烷基」意謂烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以外之原子，例如硼、氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。
如本文所用，術語「雜芳基」係指包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自硼、氮、氧、磷及硫之雜原子及至少一個芳環的5員至14員環系統基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[l,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、
Figure 111117542-A0304-1
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。
如本文所用，「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
術語「醫藥組合物」意謂包含至少一種活性成分之組合物，由此該組合物適合於在哺乳動物(例如但不限於人類)中研究特定的有效結果。一般熟習此項技術者應瞭解及理解適合基於技術人員之需要判定活性成分是否具有所需有效結果的技術。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之鹽，其保留指定衍生物之游離酸及鹼的生物有效性且在生物學上或其他方面合乎需要。
如本文所用，術語「PLK4」意謂一般熟習此項技術者已知為類polo激酶4且由PLK4基因編碼之人類蛋白。
如本文所用，術語「側氧基」係指羰基部分，使得經側氧基取代之烷基係指酮基。
如本文所用，術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與溶劑分子之間的分子複合物。溶劑合物之實例包括但不限於本發明化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物之組合。術語「水合物」可在該溶劑為水時使用。特別考慮到在本發明中，一個溶劑分子可與本發明化合物之一個分子締合，諸如水合物。此外，特別考慮到在本發明中，多於一個溶劑分子可與本發明化合物之一個分子締合，諸如二水合物。此外，特別考慮到在本發明中，少於一個溶劑分子可與本發明化合物之一個分子締合，諸如半水合物。此外，本發明之溶劑合物被考慮為本發明化合物之溶劑合物，其保留該等化合物之非水合物形式的生物有效性。
當本發明化合物含有烯基時，幾何順式/反式(或Z/E)異構體為可能的。當化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分時，可發生互變異構現象(tautomeric isomerism) (『互變異構現象(tautomerism)』)。互變異構現象之實例包括酮基及烯醇互變異構體。單一化合物可表現出超過一種類型之異構現象。本發明之範疇內包括本發明化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括表現出超過一種類型之異構現象之化合物，及其一或多者之混合物。順/反異構體可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
術語「立體異構體」係指具有相同化學結構，但在其原子或基團在空間中之排列方面不同的化合物。特定言之，術語「對映異構體」係指化合物之兩種立體異構體，其為彼此不可重疊的鏡像。如本文所用，術語「外消旋」或「外消旋混合物」係指特定化合物之對映異構體的1:1混合物。外消旋體之混合物，其中一種外消旋體在此類混合物中之存在量大於另一種外消旋物，可描述為「對映異構性增濃」。另一方面，術語「非對映異構體」係指一對立體異構體之間的關係，該對立體異構體包含兩個或更多個不對稱中心且彼此不為鏡像。此項技術中習知的名稱可用於描述化合物之立體異構體，或本文所揭示之化合物之特定不對稱碳原子的立體化學，或其混合物。舉例而言，化合物之單一外消旋體或立構中心可描述為(+)、(-)、(R)或(S)組態。外消旋體之混合物可藉由使用(±)符號來描述。
本發明化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵可在本文中使用實線(
Figure 02_image010
)、實心楔(
Figure 02_image012
)或虛線楔(
Figure 02_image014
)來描繪。使用實線描繪與不對稱碳原子之鍵意在表明包括該碳原子處之所有可能的立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實心楔或虛線楔描繪與不對稱碳原子之鍵意在表明僅意欲包括所示立體異構體。本發明化合物有可能含有多於一個不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描繪與不對稱碳原子之鍵意在表明意欲包括所有可能的立體異構體。舉例而言，除非另有說明，否則意欲本發明化合物可以對映異構體及非對映異構體或外消旋體及其混合物之形式存在。使用實線描繪本發明化合物中與一或多個不對稱碳原子之鍵及使用實心或虛線楔描繪同一化合物中與其他不對稱碳原子之鍵意在表明存在非對映異構體之混合物。
製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體進行解析。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合的光活性化合物(例如醇，或在化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶分離，且藉由熟習此項技術者熟知的手段將非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應的純對映異構體。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)可使用層析(通常為HPLC)在不對稱樹脂上用移動相以對映異構性增濃形式獲得，該移動相由烴(通常為庚烷或己烷)組成且含有0%至50% (通常為2%至20%)異丙醇及0%至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)。濃縮溶離液得到增濃混合物。立體異構聚結物可藉由熟習此項技術者已知的習知技術分離。參見例如E L Eliel之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994)，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個取代基。術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。術語「視情況經取代」意謂指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。應理解，在本發明化合物中，當基團稱為「未經取代」或經少於填充化合物中所有原子之價數的基團「取代」時，此類基團上之其餘價數由氫填充。舉例而言，若C 6芳基(在本文中亦稱為「苯基」)經一個額外取代基取代，則一般熟習此項技術者應理解，此類基團在C 6芳基之碳原子上留下4個開放位置(6個初始位置，減去本發明化合物之其餘部分所結合的一個位置，減去一個額外取代基，留下4個)。在此類情況下，其餘4個碳原子各自與一個氫原子鍵結以填充其價數。類似地，若本發明化合物中之C 6芳基稱為「經二取代」，則一般熟習此項技術者應瞭解，其意謂該C 6芳基具有3個未經取代之碳原子。彼等三個未經取代之碳原子各自與一個氫原子鍵結以填充其價數。
根據此項技術中使用之慣例，符號
Figure 02_image016
在本文結構式中用於描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點的鍵。根據另一慣例，在本文之一些結構式中，未明確描繪碳原子及其鍵結的氫原子，例如
Figure 02_image018
表示甲基，
Figure 02_image020
表示乙基，以及
Figure 02_image022
表示環戊基等。
若基團，例如(R 1) n在下式中描繪為「漂浮」在環A上：
Figure 02_image024
則除非另外定義，否則取代基R 1可存在於環系統之任何原子上，假設置換來自環原子中之一者所描繪、隱含或明確定義的氫，只要形成穩定結構即可。環系統A可為例如但不限於芳基、雜芳基、環烷基、環雜烷基、螺環基或稠環系統。
若基團「R」描繪為如上所示「漂浮」在環系統A上且環A含有飽和碳，則「n」可多於一個，假設每個置換環A之目前描繪、隱含或明確定義的氫；則除非另外定義，否則在所得結構穩定的情況下，兩個R 1基團可存在於同一碳上。舉例而言，當R 1為甲基時，在環A之碳上可存在偕位二甲基。在另一個實例中，在同一碳(包括該碳)上之兩個R 1基團可形成環，從而形成螺環(「螺環基」)。應理解，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物中，若n小於環A上之可取代原子數，則環A上其他可取代位置與氫原子鍵結。
如本文所用，術語「治療劑」意謂用於治療、對抗、改善、預防或改良個體之不希望的病況或疾病的藥劑。
如本文所用，「治療有效量」或「有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師探尋之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，該反應包括以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或呈現疾病之病變或症狀的個體中之疾病、病況或病症，(2)抑制疾病；例如抑制經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中之疾病、病況或病症(亦即，遏制病變及/或症狀進一步發展)，及(3)改善疾病；例如改善經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中之疾病、病況或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)。
如本文所用，術語「治療(treat/treated/treatment/treating)」係指一些實施例中之治療性治療及其他實施例中之防治性或預防性量測，其中目標為預防或減慢(減輕)不希望的生理病況、病症或疾病或獲得有益或期望的臨床結果。出於本文所述之目的，有益或期望的臨床結果包括但不限於症狀緩解；病況、病症或疾病之程度減輕；病況、病症或疾病之狀態穩定(亦即，未惡化)；病況、病症或疾病之發作延遲或進展減緩；病況、病症或疾病狀態減輕；及病況、病症或疾病緩解(無論部分或完全)或增進或改善(無論可偵測或不可偵測)。治療包括引發臨床上顯著反應而無過度副作用。治療亦包括與未接受治療時之預期存活期相比延長存活期。治療之防治益處包括預防病況、延緩病況進展、穩定病況或降低發生病況的可能性。如本文所用，「治療(treat/treated/treatment/treating)」在一些實施例中包括防治。
如本文所用，術語「TRIM37」意謂一般熟習此項技術者已知為含有三分模體之蛋白37，亦即由TRIM37基因編碼之E3泛素連接酶的人類蛋白。
術語「CFI-400495」意謂具有化學文摘社註冊號1338806-73-7及如下所示結構之化合物。該化合物之製備描述於PCT申請公開案第WO 2011/123946號中且可商購獲得。
Figure 02_image026
PLK4 抑制劑化合物
本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image028
式(I)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-P(O)(R a) 2、-P(O) 2(R a) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷胺基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image030
式(I)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在其他實施例中，提供式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image032
式(Ia)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在其他實施例中，提供式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image034
式(Ib)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基或雜芳基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為苯基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜芳基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為呋喃基、吡咯基、噻吩基、㗁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡唑基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡唑基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡唑基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基或6-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜環烷基。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、-CF 3、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、-CF 3、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基、-CF 3、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C 1-C 6烷基(OR 1a)、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、-OCHF 2、-OC 1-C 6羥烷基、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-氧氮雜環庚烷基或噻𠯤基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、噻𠯤基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或1,4-氧氮雜環庚烷基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3取代。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1、2或3。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為2。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為3。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 2為氫。本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為氫。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a為鹵素且R 4b及R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為氫且R 4b為鹵素。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為氫且R 4c為鹵素。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為鹵素且R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為鹵素且R 4b為氫。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為鹵素。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 5為氫。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 6為氫。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為C 1-C 6烷基。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、鹵素或-OR a。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b及R 8d中之每一者為氫且R 8c為氫、鹵素或-OR a。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素或-OR a。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為-OR a。
本文進一步提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，提供式(I)、式(Ia)及式(Ib)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為-CH 3。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image036
式(II)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基或雜芳基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫或C 1-C 6烷基； R 4a、R 4b及R 4c各自獨立地為氫、氘或鹵素； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基或雜芳基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為苯基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜芳基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為呋喃基、吡咯基、噻吩基、㗁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡唑基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡唑基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡唑基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基或6-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜環烷基。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-CF 3、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-CF 3、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、-CF 3、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C 1-C 6烷基(OR 1a)、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、-OC 1-C 6羥烷基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-氧氮雜環庚烷基或噻𠯤基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、噻𠯤基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或1,4-氧氮雜環庚烷基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中環丙基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個R 1a取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3取代。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1、2或3。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為2。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為3。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 2為氫。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為氫。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a為鹵素且R 4b及R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為氫且R 4b為鹵素。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為氫且R 4c為鹵素。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為鹵素且R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為鹵素且R 4b為氫。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a為鹵素且R 4b及R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氫。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為鹵素。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氟。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為C 1-C 6烷基。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素或-OR a。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b及R 8d中之每一者為氫且R 8c為氫、鹵素或-OR a。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素或-OR a。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為-OR a。
本文進一步提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，提供式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為-CH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image038
式(III)， 其中： 環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2、3、4、5、6、7或8； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a；及 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡唑基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡唑基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡唑基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基或6-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嗒𠯤基。在一些實施例中，提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嗒𠯤基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6雜烷基； n為1、2或3； R 7為氫； R 8c為-OR a；且 各R a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在其他實施例中，環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在其他實施例中，環A為2-嘧啶基。其他實施例提供環A為4-嘧啶基。在其他實施例中，環A為5-嘧啶基。在其他實施例中，環A為6-嘧啶基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為吡啶基或嘧啶基； 各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6雜烷基； n為1、2或3； R 7為氫； R 8c為-OCH 3；且 各R a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在其他實施例中，環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在其他實施例中，環A為2-吡啶基。在一些實施例中，環A為3-吡啶基。在一些實施例中，環A為4-吡啶基。在一些實施例中，環A為5-吡啶基。在一些實施例中，環A為6-吡啶基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中，環A為2-嘧啶基。在一些實施例中，環A為4-嘧啶基。在一些實施例中，環A為5-嘧啶基。在一些實施例中，環A為6-嘧啶基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為吡啶基或嘧啶基； 各R 1獨立地為氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基或氧雜環丁烷基；其中嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基及氧雜環丁烷基各自視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6雜烷基； n為1、2或3； R 7為氫； R 8c為-OCH 3；且 各R a為C 1-C 6烷基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；或 R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。在一些實施例中，環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。在一些實施例中，環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。在一些實施例中，環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-OC 1-C 6烷基、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基、-S(C 1-C 6烷基)、雜環烷基或-C(=O)(雜環烷基)； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，R 8c為氫。在一些實施例中，R 8c為鹵素。在一些實施例中，R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 8c為氟。在一些實施例中，R 8c為CH 3。在一些實施例中，R 8c為-OCH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 3) -S(=O) 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(H)(CH 3)、-OC 1C 6鹵烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、-SCH 3、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，R 8c為氫。在一些實施例中，R 8c為鹵素。在一些實施例中，R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 8c為氟。在一些實施例中，R 8c為CH 3。在一些實施例中，R 8c為-OCH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(i-Pr)、-S(=O) 2(環丙基)、-S(=O) 2(C 1C 6鹵烷基)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(CH 3)(H)、-OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(H)(CH 3)、-OC 1 -C 6鹵烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、-SCH 3、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，R 8c為氫。在一些實施例中，R 8c為鹵素。在一些實施例中，R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 8c為氟。在一些實施例中，R 8c為CH 3。在一些實施例中，R 8c為-OCH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)、-OC 1-C 6烷基、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1C 6鹵烷基、-C 1-C 6烷基、-SC 1-C 6烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，R 8c為氫。在一些實施例中，R 8c為鹵素。在一些實施例中，R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 8c為氟。在一些實施例中，R 8c為CH 3。在一些實施例中，R 8c為-OCH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)、-OC 1-C 6烷基、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1C 6鹵烷基、-C 1-C 6烷基、-SC 1-C 6烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基，且其中至少一個R 1為-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2或-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)； n為1、2或3； R 7為氫；及
R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡唑基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為吡𠯤基。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為嗒𠯤基。在一些實施例中，R 8c為氫。在一些實施例中，R 8c為鹵素。在一些實施例中，R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 8c為氟。在一些實施例中，R 8c為CH 3。在一些實施例中，R 8c為-OCH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為雜環烷基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)、-OC 1-C 6烷基、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1C 6鹵烷基、-C 1-C 6烷基、-SC 1-C 6烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。在一些實施例中，環A為二氫嗒𠯤基。在一些實施例中，環A為1,6-二氫嗒𠯤-3-基。在一些實施例中，R 8c為氫。在一些實施例中，R 8c為鹵素。在一些實施例中，R 8c為氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，R 8c為氟。在一些實施例中，R 8c為CH 3。在一些實施例中，R 8c為-OCH 3。
本文進一步提供式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為氫、C 1-C 6烷基、鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；或 R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文進一步提供選自以下之式(I)化合物：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-環丙基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2R)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]㗁唑-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮)；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[1-(2-羥乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-環丙基-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-甲腈；4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基-6-((6-((1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)胺基)嘧啶-2-甲腈; (1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羥乙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-環丙基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-環丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮； (1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6-環丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-環丙基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3,6-二甲基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-1'-乙基-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-3-基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
本文進一步提供選自以下之式(I)化合物：(1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2R)-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-4'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2S)-4'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-6'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-[3-({2-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-環丙基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2R)-5'-氟-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2R)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-7-氟-1H-吲唑-6-基)-5'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
本文進一步提供選自以下之式(I)化合物：(1R,2R)-2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基嗒𠯤-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(環丙基甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環己-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[5-(乙烷磺醯基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基苯甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-[5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；非對映異構體1：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環戊-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；非對映異構體2：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環戊-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-乙氧基-6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；2-氟-5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；(1R,2S)-2-{3-[5-氟-2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
本文進一步提供選自以下之式(I)化合物：(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙烷磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,2-二甲基苯-1-磺醯胺；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；2,5-二甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)苯-1-磺醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N,6-二甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N'-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯肼；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(氧雜環己烷-4-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷醯基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N-(環丙基甲基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡𠯤-2-甲醯胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡𠯤-2-甲醯胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N,3-三甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷亞磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷亞磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N,N-二環丙基-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；N-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-氯-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；6-氯-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-[6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-基]-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二乙基磷醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(環丙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(氧雜環己烷-4-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[5-(二乙基磷醯基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙烷磺醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(1,2-㗁唑啶-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-磺醯胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-磺醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-(1-羥乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[2-乙氧基-4-(甲烷磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(4-甲基哌𠯤-1-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-乙氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；(1R,2S)-5'-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-乙氧基-6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
本文進一步提供選自表1A中所列之彼等化合物的式(I)化合物。 表1A
實例編號 結構 名稱
1
Figure 02_image040
 ±-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮 (外消旋混合物)
2
Figure 02_image042
 ±-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮 (外消旋混合物)
3
Figure 02_image044
 ±-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮 (外消旋混合物)
4
Figure 02_image046
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
5
Figure 02_image048
 (1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
6
Figure 02_image050
 (1R,2S)-2-{3-[(5-環丙基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
7
Figure 02_image052
 (1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
8
Figure 02_image054
 (1S,2R)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
9
Figure 02_image056
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
10
Figure 02_image058
 (1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
11
Figure 02_image060
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
12
Figure 02_image062
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
13
Figure 02_image064
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
14
Figure 02_image066
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
15
Figure 02_image068
 (1R,2S)-2-{3-[(6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
16
Figure 02_image070
 (1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
17
Figure 02_image072
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
18
Figure 02_image074
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
19
Figure 02_image076
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
20
Figure 02_image078
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
21
Figure 02_image080
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
22
Figure 02_image082
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
23
Figure 02_image084
 (1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
24
Figure 02_image086
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
25
Figure 02_image088
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
26
Figure 02_image090
 (1R,2S)-2-{3-[(1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
27
Figure 02_image092
 (1R,2S)-2-{3-[(3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮 (非對映異構體混合物)
28
Figure 02_image094
 (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
29
Figure 02_image096
 (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
30
Figure 02_image098
 (1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]㗁唑-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
31
Figure 02_image100
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
32
Figure 02_image102
 (1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
33
Figure 02_image104
 (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
34
Figure 02_image106
 (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
35
Figure 02_image108
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
36
Figure 02_image110
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
37
Figure 02_image112
 (1R,2S)-2-(3-((6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
38
Figure 02_image114
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
39
Figure 02_image116
 (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮)
40
Figure 02_image118
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
41
Figure 02_image120
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
42
Figure 02_image122
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
43
Figure 02_image124
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
44
Figure 02_image126
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
45
Figure 02_image128
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
46
Figure 02_image130
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
47
Figure 02_image132
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
48
Figure 02_image134
 (1R,2S)-2-(3-{[2-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
49
Figure 02_image136
 (1R,2S)-2-(3-{[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
50
Figure 02_image138
 (1R,2S)-2-(3-{[1-(2-羥乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
51
Figure 02_image140
 (1R,2S)-2-(3-{[2-環丙基-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
52
Figure 02_image142
 (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
53
Figure 02_image144
 (1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
54
Figure 02_image146
 (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
55
Figure 02_image148
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
56
Figure 02_image150
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
57
Figure 02_image152
 (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
58
Figure 02_image154
 (1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
59
Figure 02_image156
 (1R,2S)-2-(3-((2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
60
Figure 02_image158
 (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
61
Figure 02_image160
 5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-甲腈
62
Figure 02_image162
 4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基-6-((6-((1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)胺基)嘧啶-2-甲腈
63
Figure 02_image164
 (1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
64
Figure 02_image166
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
65
Figure 02_image168
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
66
Figure 02_image170
 4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
67
Figure 02_image172
 (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
68
Figure 02_image174
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羥乙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
69
Figure 02_image176
 (1R,2S)-2-(3-((2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
70
Figure 02_image178
 (1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
71
Figure 02_image180
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
72
Figure 02_image182
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
73
Figure 02_image184
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
74
Figure 02_image186
 (1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
75
Figure 02_image188
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
76
Figure 02_image190
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-環丙基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
77
Figure 02_image192
 (1R,2S)-2-[3-({2-環丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
78
Figure 02_image194
 (1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
79
Figure 02_image196
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
80
Figure 02_image198
 (1R,2S)-2-{3-[(6-環丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
81
Figure 02_image200
 (1R,2S)-2-(3-{[2-環丙基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
82
Figure 02_image202
 (1R,2S)-2-{3-[(3,6-二甲基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
83
Figure 02_image204
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
84
Figure 02_image206
 (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
85
Figure 02_image208
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
86
Figure 02_image210
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
87
Figure 02_image212
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
88
Figure 02_image214
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
89
Figure 02_image216
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
90
Figure 02_image218
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
91
Figure 02_image220
 (1R,2S)-2-{3-[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
92
Figure 02_image222
 (1R,2S)-2-{3-[(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
93
Figure 02_image224
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
94
Figure 02_image226
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
95
Figure 02_image228
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
96
Figure 02_image230
 (1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
97
Figure 02_image232
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
98
Figure 02_image234
 (1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
99
Figure 02_image236
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
100
Figure 02_image238
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
101
Figure 02_image240
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
102
Figure 02_image242
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
103
Figure 02_image244
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
104
Figure 02_image246
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
105
Figure 02_image248
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
106
Figure 02_image250
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
107
Figure 02_image252
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
108
Figure 02_image254
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-1'-乙基-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
109
Figure 02_image256
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
110
Figure 02_image258
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-3-基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
111
Figure 02_image260
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
112
Figure 02_image262
 (1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
113
Figure 02_image264
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
114
Figure 02_image266
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
115
Figure 02_image268
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
116
Figure 02_image270
 (1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-環丙基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
117
Figure 02_image272
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
118
Figure 02_image274
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
119
Figure 02_image276
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
120
Figure 02_image278
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
121
Figure 02_image280
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
122
Figure 02_image282
 (1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
123
Figure 02_image284
 (1R,2R)-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
124
Figure 02_image286
 (1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
125
Figure 02_image288
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
126
Figure 02_image290
 (1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
127
Figure 02_image292
 (1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
128
Figure 02_image294
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
129
Figure 02_image296
 (1R,2S)-4'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
130
Figure 02_image298
 (1S,2S)-4'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
131
Figure 02_image300
 (1R,2S)-6'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
132
Figure 02_image302
 (1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
133
Figure 02_image304
 (1R,2S)-5'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
134
Figure 02_image306
 (1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
135
Figure 02_image308
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
136
Figure 02_image310
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-[3-({2-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
137
Figure 02_image312
 (1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
138
Figure 02_image314
 (1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
139
Figure 02_image316
 (1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
140
Figure 02_image318
 (1R,2S)-2-{3-[(5-環丙基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
141
Figure 02_image320
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
142
Figure 02_image322
 (1R,2R)-5'-氟-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
143
Figure 02_image324
 (1R,2R)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-7-氟-1H-吲唑-6-基)-5'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
144
Figure 02_image326
 (1R,2R)-2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
145
Figure 02_image328
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基嗒𠯤-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
146
Figure 02_image330
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(環丙基甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
147
Figure 02_image332
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
148
Figure 02_image334
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
149
Figure 02_image336
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
150
Figure 02_image338
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
151
Figure 02_image340
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
152
Figure 02_image342
 (1R,2S)-2-{3-[(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
153
Figure 02_image344
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
154
Figure 02_image346
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環己-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
155
Figure 02_image348
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
156
Figure 02_image350
 (1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
157
Figure 02_image352
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
158
Figure 02_image354
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
159
Figure 02_image356
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
160
Figure 02_image358
 (1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
161
Figure 02_image360
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
162
Figure 02_image362
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
163
Figure 02_image364
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
164
Figure 02_image366
 (1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
165
Figure 02_image368
 (1R,2S)-2-{3-[(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
166
Figure 02_image370
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
167
Figure 02_image372
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
168
Figure 02_image374
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
169
Figure 02_image376
 (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
170
Figure 02_image378
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
171
Figure 02_image380
 (1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
172
Figure 02_image382
 5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)嘧啶-2-甲腈
173
Figure 02_image384
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
174
Figure 02_image386
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
175
Figure 02_image388
 (1R,2S)-2-{3-[5-(乙烷磺醯基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
176
Figure 02_image390
 4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
177
Figure 02_image392
 4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基苯甲醯胺
178
Figure 02_image394
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
179
Figure 02_image396
 4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
180
Figure 02_image398
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
181
Figure 02_image400
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺
182
Figure 02_image402
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
183
Figure 02_image404
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
184
Figure 02_image406
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
185
Figure 02_image408
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
186
Figure 02_image410
 (1R,2S)-2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
187
Figure 02_image412
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
188
Figure 02_image414
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
189
Figure 02_image416
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
190
Figure 02_image418
 4-[5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮
191
Figure 02_image420
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
192
Figure 02_image422
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
193
Figure 02_image424
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
194
Figure 02_image426
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺
195
Figure 02_image428
 (1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
196
Figure 02_image430
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
197
Figure 02_image432
 5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺
198
Figure 02_image434
 5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
199
Figure 02_image436
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
200
Figure 02_image438
 非對映異構體1：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環戊-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
201
Figure 02_image440
 非對映異構體2：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環戊-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
202
Figure 02_image442
 (1R,2S)-2-(3-{[2-乙氧基-6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
203
Figure 02_image444
 5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺
204
Figure 02_image446
 5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺
205
Figure 02_image448
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
206
Figure 02_image450
 2-氟-5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
207
Figure 02_image452
 (1R,2S)-2-{3-[5-氟-2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
208
Figure 02_image454
 (1R,2S)-2-{3-[5-氟-2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
209
Figure 02_image456
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(乙烷磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
210
Figure 02_image458
 5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,2-二甲基苯-1-磺醯胺
211
Figure 02_image460
 (1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮 (絕對組態不明的單一非對映異構體)
212
Figure 02_image462
 2,5-二甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)苯-1-磺醯胺
213
Figure 02_image464
 (1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
214
Figure 02_image466
 6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
215
Figure 02_image468
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
216
Figure 02_image470
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
217
Figure 02_image472
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
218
Figure 02_image474
 N,6-二甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
219
Figure 02_image476
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N'-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯肼
220
Figure 02_image478
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
221
Figure 02_image480
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
222
Figure 02_image482
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺
223
Figure 02_image484
 6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺
224
Figure 02_image486
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(氧雜環己烷-4-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
225
Figure 02_image488
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
226
Figure 02_image490
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
227
Figure 02_image492
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
228
Figure 02_image494
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
229
Figure 02_image496
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷醯基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
230
Figure 02_image498
 N-(環丙基甲基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺
231
Figure 02_image500
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺
232
Figure 02_image502
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
233
Figure 02_image504
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
234
Figure 02_image506
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
235
Figure 02_image508
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
236
Figure 02_image510
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡𠯤-2-甲醯胺
237
Figure 02_image512
 6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡𠯤-2-甲醯胺
238
Figure 02_image514
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N,3-三甲基吡啶-2-甲醯胺
239
Figure 02_image516
 非對映異構體1：(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷亞磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
240
Figure 02_image518
 非對映異構體2：(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷亞磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
241
Figure 02_image520
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
242
Figure 02_image522
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
243
Figure 02_image524
 N,N-二環丙基-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺
244
Figure 02_image526
 N-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺
245
Figure 02_image528
 (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
246
Figure 02_image530
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
247
Figure 02_image532
 (1R,2S)-2-(3-{[3-氯-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
248
Figure 02_image534
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
249
Figure 02_image536
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
250
Figure 02_image538
 N-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺
251
Figure 02_image540
 6-氯-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
252
Figure 02_image542
 (1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
253
Figure 02_image544
 4-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
254
Figure 02_image546
 3-[6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-基]-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮
255
Figure 02_image548
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
256
Figure 02_image550
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
257
Figure 02_image552
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(二乙基磷醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
258
Figure 02_image554
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(環丙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
259
Figure 02_image556
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(氧雜環己烷-4-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
260
Figure 02_image558
 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲腈
261
Figure 02_image560
 (1R,2S)-2-{3-[5-(二乙基磷醯基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
262
Figure 02_image562
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(乙烷磺醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
263
Figure 02_image564
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
264
Figure 02_image566
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
265
Figure 02_image568
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
266
Figure 02_image570
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
267
Figure 02_image572
 (1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(1,2-㗁唑啶-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
268
Figure 02_image574
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
269
Figure 02_image576
 5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-磺醯胺
270
Figure 02_image578
 5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-磺醯胺
271
Figure 02_image580
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(1-羥乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮 (非對映異構體混合物)
272
Figure 02_image582
 (1R,2S)-2-{3-[2-乙氧基-4-(甲烷磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
273
Figure 02_image584
 (1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(4-甲基哌𠯤-1-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
274
Figure 02_image586
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-乙氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
275
Figure 02_image588
 5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-3-磺醯胺
276
Figure 02_image590
 (1R,2S)-5'-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
277
Figure 02_image592
 (1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
278
Figure 02_image594
 (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
279
Figure 02_image596
 (1R,2S)-2-(3-{[4-乙氧基-6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
280
Figure 02_image598
 (1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
本文進一步提供醫藥組合物，其包含一定量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 治療方法
本文進一步提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或本文所揭示之包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物。本文提供此類治療個體之癌症的方法，其中該個體之癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為神經母細胞瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。在一些實施例中，個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。在一些實施例中，在向個體投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之前，已確定個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。在一些實施例中，個體之癌症表現出E3泛素蛋白連接酶(TRIM37)蛋白之過度表現。在一些實施例中，個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的過度表現。在一些實施例中，個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的擴增。
本文進一步提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中在向該個體投與該化合物之前，已確定該個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因。
本文進一步提供治療有需要之個體之癌症的方法，其中已確定該個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
本文進一步提供治療個體之癌症的方法，其包含：  a. 自該個體獲得該癌症之生物樣本； b. 確定該癌症之生物樣本是否過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因；及 c. 若確定該癌症之生物樣本過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因，則向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
本文進一步提供本文所述之治療個體之癌症的方法，其中該癌症為神經母細胞瘤或乳癌。本文亦提供本文所述之治療個體之癌症的方法，其中該癌症為神經母細胞瘤。本文亦提供本文所述之治療個體之癌症的方法，其中該癌症為乳癌。
本文進一步提供本文所述之治療個體之癌症的方法，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體與一或多種額外治療劑一起投與該個體。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自一或多種有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓樸異構酶I及II抑制劑、植物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、放射、信號轉導抑制劑(諸如蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑)、細胞週期抑制劑、生物反應調節劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒劑及免疫腫瘤學藥劑。
本文進一步提供抑制有需要之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物。
本文進一步提供抑制患有癌症之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物，其中在向該個體投與該化合物或該醫藥組合物之前，已確定該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
本文進一步提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該個體之癌症為急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、三陰性乳癌、晚期乳癌、轉移性乳癌或前列腺癌。在一些實施例中，個體之癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，個體之癌症為骨髓發育不良症候群。在一些實施例中，個體之癌症為慢性骨髓單核球性白血病。在一些實施例中，個體之癌症為三陰性乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為晚期乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為轉移性乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為前列腺癌。
本文進一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物，用於治療有需要之個體之癌症的方法。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中個體之癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中癌症為神經母細胞瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中在向個體投與該化合物或該醫藥組合物之前，已確定個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中個體之癌症表現出E3泛素蛋白連接酶(TRIM37)蛋白之過度表現。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的過度表現。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的擴增。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中在向個體投與該化合物或該醫藥組合物之前，已確定個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中癌症為神經母細胞瘤或乳癌。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中癌症為神經母細胞瘤。在一些實施例中，提供用於此類用途之此類化合物或醫藥組合物，其中癌症為乳癌。
本文進一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物，用於治療有需要之個體之癌症的方法，其中該個體之癌症為急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、三陰性乳癌、晚期乳癌、轉移性乳癌或前列腺癌。在一些實施例中，個體之癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，個體之癌症為骨髓發育不良症候群。在一些實施例中，個體之癌症為慢性骨髓單核球性白血病。在一些實施例中，個體之癌症為三陰性乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為晚期乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為轉移性乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為前列腺癌。
本文進一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物，用於抑制患有癌症之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法。
本文進一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之癌症的藥物。在一些實施例中，提供此類用途，其中癌症為神經母細胞瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。在一些實施例中，個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。在一些實施例中，在向個體投與化合物之前，已確定個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。在一些實施例中，個體之癌症表現出E3泛素蛋白連接酶(TRIM37)蛋白之過度表現。在一些實施例中，個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的過度表現。在一些實施例中，個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的擴增。在一些實施例中，在向個體投與化合物之前，已確定個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因。在一些實施例中，癌症為神經母細胞瘤或乳癌。在一些實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌。
本文進一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之用途，其用於製造用於治療有需要之個體之癌症的藥物，其中該個體之癌症為急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓單核球性白血病、三陰性乳癌、晚期乳癌、轉移性乳癌或前列腺癌。在一些實施例中，個體之癌症為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，個體之癌症為骨髓發育不良症候群。在一些實施例中，個體之癌症為慢性骨髓單核球性白血病。在一些實施例中，個體之癌症為三陰性乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為晚期乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為轉移性乳癌。在一些實施例中，個體之癌症為前列腺癌。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體與一或多種額外抗癌劑組合使用。在一些實施例中，抗癌劑為米托蒽醌(mitoxantrone)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、長春鹼(vinblastine)、卡鉑(carboplatin)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、柔紅黴素(daunomycin)、依達比星(darubicin)、表柔比星(epirubicin)、多西他賽(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)或小紅莓(doxorubicin)。在一些實施例中，抗癌劑為紫杉醇、柔紅黴素、依達比星、表柔比星、多西他賽、卡巴他賽或小紅莓。在某些實施例中，抗癌劑為多西他賽。
在一些實施例中，一或多種額外抗癌劑可包括但不限於手術、放射或化學療法。化學療法可為雄激素受體拮抗劑、有絲分裂抑制劑、抗代謝物、基於鉑之藥劑。雄激素受體拮抗劑之實例包括但不限於阿帕魯胺(apalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)或恩雜魯胺(enzalutamide)。有絲分裂抑制劑之實例包括但不限於紫杉烷(例如紫杉醇、多西他賽、紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽、替司他賽(tesetaxel)或白蛋白結合型紫杉醇)或長春花生物鹼(例如長春鹼、長春新鹼、長春地辛或長春瑞濱)。
抗代謝物之實例包括但不限於5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxycarbamide)、甲胺喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)或光胺喋呤(phototrexate)。基於鉑之藥劑之實例包括但不限於順鉑、卡鉑、二環鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、米鉑(miriplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)或四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)。額外抗癌療法可包含抗PDL1劑、抗PD1劑或抗CTLA-4劑。抗PD-L1劑可包含阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、MPDL3280A (RG7446)、MDX-1105 (BMS-936559)或BMS-935559、MSB0010718C及MEDI4736。抗PD1劑可包含派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、斯巴達珠單抗(partalizumab) (PDR001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS 001)、多斯利單抗(dostarlimab) (TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012 (MGA012)、AMP-224或AMP-514 (MEDI0680)。抗CTLA劑可包含伊匹單抗(ipilimumab)或曲美木單抗(tremelimumab)。 與生物標誌物結合之治療方法
在一些實施例中，本文揭示偵測生物標誌物之存在、不存在或含量的方法。此類生物標誌物可包含編碼某些蛋白質諸如含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的基因改變。此類生物標誌物之存在、不存在或含量可在自個體獲得之生物樣本中量測，諸如實體腫瘤樣本，諸如前列腺癌，或相關生物體液之樣本，諸如血液樣本。在一些情況下，本文所揭示之偵測方法可用於預測個體之本文所述之增生性疾病或病況對本文所述之療法(例如PLK4抑制劑)之治療反應，監測使用該療法對個體之本文所述之增生性疾病或病況之治療，及用該療法治療個體之本文所述之增生性疾病或病況。在一些實施例中，藉由分析樣本中之遺傳物質，在自個體獲得之樣本中偵測一或多種生物標誌物之存在或不存在及/或表現量。在一些實施例中，遺傳物質係獲自血液、血清、血漿、汗液、毛髮、淚液、尿液及熟習此項技術者已知的其他技術。在一些實施例中，樣本包含循環腫瘤RNA (ctRNA)。在一些實施例中，樣本包含外周血液單核細胞(PBMC)。在一些情況下，遺傳物質係獲自腫瘤生檢或液體生檢。在一些實施例中，腫瘤生檢包含福馬林固定之石蠟包埋生檢、新鮮冷凍生檢、新鮮生檢或冷凍生檢。在一些實施例中，液體生檢包含PBMC、循環腫瘤RNA、無漿細胞RNA或循環腫瘤細胞(CTC)。腫瘤生檢可進行額外分析加工以用於樣本解離、細胞分選及所關注之細胞群的富集。
在一些實施例中，偵測自個體獲得之樣本中生物標誌物之存在、不存在或含量的方法涉及偵測核酸序列。在一些情況下，核酸序列包含去氧核糖核酸(DNA)，諸如在偵測mRNA轉錄本之互補DNA (cDNA)的情況下。在一些情況下，核酸序列包含變性DNA分子或其片段。在一些情況下，核酸序列包含選自以下之DNA：基因體DNA、病毒DNA、粒線體DNA、質體DNA、擴增DNA、環狀DNA、循環DNA、游離DNA或胞外體DNA。在一些情況下，DNA為單股DNA (ssDNA)、雙股DNA、變性雙股DNA、合成DNA及其組合。環狀DNA可經裂解或片段化。在一些情況下，核酸序列包含核糖核酸(RNA)。在一些情況下，核酸序列包含片段化RNA。在一些情況下，核酸序列包含部分降解的RNA。在一些情況下，核酸序列包含微小RNA或其部分。在一些情況下，核酸序列包含選自以下之RNA分子或片段化RNA分子(RNA片段)：微小RNA (miRNA)、前體miRNA、初級miRNA、mRNA、前體mRNA、病毒RNA、類病毒RNA、擬病毒RNA、環狀RNA (circRNA)、核糖體RNA (rRNA)、轉移RNA (tRNA)、前體tRNA、長非編碼RNA (lncRNA)、小細胞核RNA (snRNA)、循環RNA、游離RNA、胞外體RNA、載體表現之RNA、RNA轉錄本、合成RNA及其組合。
在一些實施例中，本文揭示藉由對自個體獲得之樣本進行基於核酸之偵測分析來偵測生物標誌物。在一些情況下，基於核酸之偵測分析包含定量聚合酶鏈反應(qPCR)、凝膠電泳(包括例如北方或南方墨點)、免疫化學、原位雜合諸如螢光原位雜合(FISH)、細胞化學、微陣列或定序。在一些實施例中，定序技術包含下一代定序。在一些實施例中，方法涉及雜合分析，諸如螢光qPCR (例如TaqMan™、SYBR綠、SYBR綠I、SYBR綠II、SYBR金、溴化乙錠、亞甲基藍、Pyronin Y、DAPI、吖啶橙(acridine orange)、Blue View或藻紅素)，其涉及用特定引子對進行核酸擴增反應及擴增的核酸探針之雜合，該等核酸探針包含對目標核酸序列具有特異性的可偵測部分或分子。在一些情況下，在qPCR分析中偵測目標核酸之擴增循環數為約5至約30個循環。在一些情況下，用於偵測目標核酸之擴增循環數為至少約5個循環。在一些情況下，用於偵測目標核酸之擴增循環數為至多約30個循環。在一些情況下，用於偵測目標核酸之擴增循環數為約5至約10、約5至約15、約5至約20、約5至約25、約5至約30、約10至約15、約10至約20、約10至約25、約10至約30、約15至約20、約15至約25、約15至約30、約20至約25、約20至約30或約25至約30個循環。對於TaqMan™方法，探針可為包含螢光團及淬滅劑之可水解探針，當與目標核酸雜合時被DNA聚合酶水解。在一些情況下，當達到臨限值之擴增循環數少於30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20個循環時，即可確定目標核酸之存在。在一些情況下，雜合可在標準雜合溫度下進行，例如在標準PCR緩衝液中在約35℃與約65℃之間。
另一種基於核酸之例示性偵測分析包含使用結合或以其他方式固定在珠粒、多孔盤或其他基質上之核酸探針，其中核酸探針經組態以與目標核酸序列雜合。在一些情況下，核酸探針對本文所述之一或多種基因產物具有特異性。在一些情況下，對生物標誌物具有特異性之核酸探針包含與生物標誌物之多核苷酸序列充分互補的核酸探針序列。在一些情況下，生物標誌物包含轉錄的多核苷酸序列(例如RNA、cDNA)。在一些實施例中，核酸探針可為例如全長cDNA或其一部分，諸如至少約7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50個核苷酸長之寡核苷酸且足以在標準雜合條件下與目標核酸序列特異性雜合。在一些實施例中，目標核酸序列固定在固體表面上且與探針接觸，例如藉由在瓊脂糖凝膠上運行經分離之目標核酸序列且將目標核酸序列自凝膠轉移至膜(諸如硝化纖維素)上。在一些實施例中，探針固定在固體表面上，例如在Affymetrix基因晶片陣列中，且使探針與目標核酸序列接觸。
在一些實施例中，關於核酸之術語「探針」係指能夠選擇性地與專門指定的目標核酸序列結合之任何核酸分子。在一些情況下，探針經專門設計以經標記，例如用放射性標記、螢光標記、酶、化學發光標籤、比色標籤或此項技術中已知的其他標記或標籤。在一些情況下，螢光標記包含螢光團。在一些情況下，螢光團為芳族或雜芳族化合物。在一些情況下，螢光團為芘、蒽、萘、吖啶、芪、苯并㗁唑、吲哚、苯并吲哚、㗁唑、噻唑、苯并噻唑、花青、羰花青、柳酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、二苯并哌喃染料、香豆素。例示性二苯并哌喃染料包括例如螢光素及若丹明(rhodamine)染料。螢光素及若丹明染料包括但不限於6-羧基螢光素(FAM)、2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基螢光素(JOE)、四氯螢光素(TET)、6-羧基若丹明(R6G)、N,N,N; N'-四甲基-6-羧基若丹明(TAMRA)、6-羧基-X-若丹明(ROX)。適合的螢光探針亦包括在α或β位置具有胺基之萘胺染料。舉例而言，萘胺基化合物包括1-二甲基胺基萘基-5-磺酸鹽、1-苯胺基-8-萘磺酸鹽及2-對甲苯胺基-6-萘磺酸鹽、5-(2'-胺基乙基)胺基萘-1-磺酸(EDANS)。例示性香豆素包括例如3-苯基-7-異氰酸基香豆素；吖啶，諸如9-異硫氰酸基吖啶及吖啶橙；N-(對-(2-苯并㗁唑基)苯基)順丁烯二醯亞胺；花青，諸如吲哚二羰花青3 (Cy3)、吲哚二羰花青5 (Cy5)、吲哚二羰花青5.5 (Cy5.5)、3-(-羧基-戊基)-3'-乙基-5,5'-二甲基氧雜羰花青(CyA)；1H,5H,11H,15H-二苯并哌喃[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']二喹
Figure 111117542-A0304-2
-18-鎓、9-[2 (或4)-[[[6-[2,5-二側氧基-1-吡咯啶基)氧基]-6-側氧基己基]胺基]磺醯基]-4 (或2)-磺基苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氫-內鹽(TR或德克薩斯紅)；或BODIPYTM染料。在一些情況下，探針包含FAM作為染料標記。
在一些實施例中，偵測一或多種生物標誌物，諸如預測性反應特徵(PRS)中之基因產物，包含對獲自個體之樣本的遺傳物質進行定序。定序可用任何適當的定序技術進行，包括但不限於單分子即時(SMRT)定序、Polony定序、連接定序、可逆終止子定序、質子偵測定序、離子半導體定序、奈米孔定序、電子定序、焦磷酸定序、Maxam-Gilbert定序、鏈終止(例如Sanger)定序、+S定序或合成定序。定序方法亦包括下一代定序，例如現代定序技術，諸如Illumina定序(例如Solexa)、Roche 454定序、Ion torrent定序及SOLiD定序。在一些情況下，下一代定序涉及高通量定序方法。亦可採用可供熟習此項技術者使用的其他定序方法。
在一些情況下，所定序之核苷酸數目為至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500、2000、4000、6000、8000、10000、20000、50000、100000或超過100000個核苷酸。在一些情況下，所定序之核苷酸數目範圍為約1至約100000個核苷酸、約1至約10000個核苷酸、約1至約1000個核苷酸、約1至約500個核苷酸、約1至約300個核苷酸、約1至約200個核苷酸、約1至約100個核苷酸、約5至約100000個核苷酸、約5至約10000個核苷酸、約5至約1000個核苷酸、約5至約500個核苷酸、約5至約300個核苷酸、約5至約200個核苷酸、約5至約100個核苷酸、約10至約100000個核苷酸、約10至約10000個核苷酸、約10至約1000個核苷酸、約10至約500個核苷酸、約10至約300個核苷酸、約10至約200個核苷酸、約10至約100個核苷酸、約20至約100000個核苷酸、約20至約10000個核苷酸、約20至約1000個核苷酸、約20至約500個核苷酸、約20至約300個核苷酸、約20至約200個核苷酸、約20至約100個核苷酸、約30至約100000個核苷酸、約30至約10000個核苷酸、約30至約1000個核苷酸、約30至約500個核苷酸、約30至約300個核苷酸、約30至約200個核苷酸、約30至約100個核苷酸、約50至約100000個核苷酸、約50至約10000個核苷酸、約50至約1000個核苷酸、約50至約500個核苷酸、約50至約300個核苷酸、約50至約200個核苷酸或約50至約100個核苷酸。
本文所揭示之方法包含：(a)提供自患有增生性疾病或病況(例如癌症)之個體獲得的樣本；(b)分析以在自個體獲得的樣本中偵測相關生物標誌物之存在或不存在；及(c)使用本文所述之方法偵測樣本中生物標誌物之存在或不存在。在一些情況下，使用雜合分析，諸如本文所述之彼等者來偵測樣本中之生物標誌物。可與目標核酸序列(例如生物標誌物中之一或多個基因，諸如PRS)雜合之例示性探針序列包含至少10個，但不超過100個包含相關序列之連續核苷酸。在一些情況下，使用RNA定序(RNAseq)來偵測一或多種生物標誌物。
在一些情況下，相關生物標誌物之偵測涉及藉由聚合酶鏈反應(PCR)擴增個體之核酸。在一些實施例中，PCR分析涉及使用一對能夠擴增核酸序列內至少約10個連續核鹼基之引子，從而擴增生物標誌物中之一或多種基因產物。在螢光定量PCR中，定量係基於螢光信號(TaqMan及SYBR綠)之量。在一些實施例中，核酸探針與可偵測分子結合。可偵測分子可為螢光團。核酸探針亦可與淬滅劑結合。
在一些實施例中，用於偵測相關生物標誌物之存在或不存在的分析包含逆轉錄相關mRNA分子以產生相應的互補DNA (cDNA)分子)。在一些實施例中，該分析進一步包含使cDNA分子與核酸探針接觸，該核酸探針包含與cDNA分子之核酸序列互補的核酸序列。在一些實施例中，該分析包含偵測核酸探針與cDNA分子之間的雙股雜合產物。在一些實施例中，使用一對引子進一步擴增雜合產物。在一些實施例中，引子包含：第一引子，其核酸序列包含與雙股雜合產物之頂股結合之相關核酸序列內的至少10個但不超過50個連續核酸；及第二引子，其核酸序列包含與雙股雜合產物之底股結合之相關核酸序列反向互補之核酸序列內的至少10個但不超過50個連續核酸。
在一些實施例中，本文揭示包含製備互補DNA (cDNA)庫之方法。在一些實施例中，使用本文所揭示之適合的定序方法對cDNA庫進行定序。在一些實施例中，cDNA庫經標記，產生複數個核酸探針，且固定至不動的表面(諸如微陣列)。在一些實施例中，複數個核酸探針能夠與自個體獲得之樣本中之兩個或更多個基因的至少約10個連續核苷酸雜合。在一些實施例中，偵測生物標誌物之存在或不存在包括偵測兩個或更多個基因與參考含量相比之高或低表現量。
在一些實施例中，本文揭示自獲自個體之樣本(例如血液或血清樣本)提取遺傳物質。在提取核酸之某些實施例中，使用不干擾後續分析之任何技術提取核酸。在某些實施例中，此技術採用使用乙醇、甲醇或異丙醇之醇沈澱術。在某些實施例中，此技術使用苯酚、氯仿或其任何組合。在某些實施例中，此技術使用氯化銫。在某些實施例中，此技術使用乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸銨或任何其他常用於沈澱DNA的鹽。在某些實施例中，此技術利用基於管柱或樹脂之核酸純化方案，諸如通常市售之彼等者，一個非限制性實例為可購自Sigma Aldrich之GenElute細菌基因體DNA套組。在某些實施例中，在提取之後，核酸在後續分析之前儲存於水、Tris緩衝液或Tris-EDTA緩衝液中。在一例示性實施例中，核酸材料係於水中提取。在一些情況下，提取不包含核酸純化。在某些實施例中，可使用RNA提取技術自細胞提取RNA，包括例如使用酸酚/異硫氰酸胍提取(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA製備套組(Qiagen)或PAXgene (PreAnalytix, Switzerland)。 循環腫瘤 DNA ( ctDNA ) 及 RNA ( ctRNA )
在一些態樣中，循環腫瘤DNA (ctDNA)用於評定某些DNA分子之存在，且循環腫瘤RNA (ctRNA)用於評定由腫瘤脫落至血流中之RNA分子的表現量。
在一些實施例中，偵測ctDNA或ctRNA為有用的，例如用於偵測及診斷腫瘤。因為腫瘤DNA及RNA已獲得多個基因突變，導致腫瘤發展，所以ctDNA及ctRNA分別與個體之DNA及RNA不完全匹配。尋找具有基因差異之DNA及RNA有助於腫瘤偵測。使用ctDNA或ctRNA診斷腫瘤之類型可減少獲取腫瘤組織樣本(腫瘤生檢)之需要，獲取腫瘤組織樣本在腫瘤難以接近時，諸如腦或肺中之腫瘤，可能具有挑戰性。
在一些實施例中，ctDNA或ctRNA之量減少表明實體腫瘤正在縮小且用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療為有效的。在一些實施例中，血流中缺乏ctDNA或ctRNA表明癌症在用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療後沒有復發。
本文描述藉由ctDNA或ctRNA基因體概況分析評定基因改變之方法。在一些實施例中，在用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的各治療週期後進行基因體概況分析。在一些實施例中，基因突變表明癌症變得對用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療具有耐受性。在一些實施例中，沒有基因突變表明癌症未變得對用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療具有耐受性。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物可以前藥形式投與。因此，化合物之某些衍生物，其本身可能幾乎沒有或沒有藥理活性，當投與哺乳動物時，可轉化為具有所需活性之化合物，例如藉由水解裂解。此類衍生物稱為「前藥」。前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知的某些部分置換式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物中存在的適當官能基來生產。參見例如「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, 第14卷, ACS Symposium Series (T Higuchi及W Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E B Roche編, American Pharmaceutical Association)，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。此類前藥之一些實例包括：酯部分代替羧酸官能基；醚部分或醯胺部分代替醇官能基；及醯胺部分代替一級或二級胺基官能基。置換基團之實例為熟習此項技術者已知。參見例如H Bundgaard之「Design of Prodrugs」(Elsevier, 1985)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知的方法製備。鹽之實例包括但不限於乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽及甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、二氫磷酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、乙基丁二酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、單氫磷酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、苯基丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
本質上為鹼性之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種不同的鹽。雖然此類鹽必須為醫藥學上可接受的以向動物投與，但在實踐中往往希望最初自反應混合物中分離呈醫藥學上不可接受之鹽形式的本發明化合物，接著簡單地藉由用鹼性試劑處理將後者轉化回游離鹼化合物，且隨後將後者的游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在適合的有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中用基本上等量的選定無機或有機酸處理鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑後，獲得所需固體鹽。所需酸式鹽亦可藉由向溶液中添加適當的無機或有機酸而自游離鹼於有機溶劑中之溶液沈澱。
本質上為酸性之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其鈉鹽及鉀鹽。此等鹽全部藉由習知技術來製備。用作製備本發明之醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼為與本發明之酸性化合物形成無毒鹼鹽的彼等鹼。此類無毒鹼鹽包括衍生自諸如鈉、鉀、鈣及鎂等藥理學上可接受之陽離子的彼等鹼鹽。此等鹽可藉由用含有所需藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，且隨後較佳在減壓下將所得溶液蒸發至乾來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之較低碳數烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合在一起，且隨後以與之前相同的方式將所得溶液蒸發至乾來製備。在任一情況下，較佳採用化學計量之量的試劑以確保反應完全及所需最終產物之最大產率。
若式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物為鹼，則可藉由此項技術中可用的任何適合的方法製備所需鹽，例如用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，或用有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、吡喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)或其類似物處理游離鹼。
若式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物為酸，則可藉由任何適合的方法製備所需鹽，例如用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似物處理游離酸。適合的鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級、二級及三級胺以及環胺(諸如哌啶、嗎啉及哌𠯤)之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
若式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物為固體，則熟習此項技術者應理解，該等化合物或其鹽可以不同的晶體或多晶型形式存在，其均意欲在本發明及指定式之範疇內。
本文亦提供經同位素標記之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。適合包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如 2H及 3H；碳之同位素，諸如 11C、 13C及 14C；氯之同位素，諸如 36Cl；氟之同位素，諸如 18F；碘之同位素，諸如 123I及 125I；氮之同位素，諸如 13N及 15N；氧之同位素，諸如 15O、 17O及 18O；磷之同位素，諸如 32P；及硫之同位素，諸如 35S。某些經同位素標記之本發明化合物，例如併入放射性同位素之彼等化合物，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚( 3H)及碳-14 ( 14C)由於其易於併入及現成偵測手段而特別適用於此目的。經諸如氘( 2H)之較重同位素取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。經正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)取代可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物可一般藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由與本文所述之方法類似的方法製備，使用適當經同位素標記之試劑代替原本採用的未標記之試劑。
在一個態樣中，本文所述之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的組合物用於治療個體之癌症。在一個實施例中，此類組合物呈適合的劑型形式。適合的劑型包括例如液體、懸浮液、復原用散劑、錠劑、丸劑、藥囊或硬明膠或軟明膠膠囊(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體可調配成如下文所述之醫藥組合物，呈熟習此項技術者可識別為適合的任何醫藥形式。本發明之醫藥組合物包含治療有效量之至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之惰性載劑或稀釋劑。
所採用之醫藥載劑可為固體或液體。例示性固體載劑為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。例示性液體載劑為糖漿、花生油、橄欖油、水及其類似物。類似地，本發明組合物可包括此項技術中已知的延時或限時釋放材料，諸如單獨或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯或其類似物一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可添加其他添加劑或賦形劑以實現所需調配物特性。舉例而言，可添加生物利用度增強劑，諸如Labrasol TM、Gelucire TM或其類似物，或調配劑，諸如CMC (羧甲基纖維素)、PG (丙二醇)或PEG (聚乙二醇)。Gelucire TM為一種保護活性成分免於光、濕氣及氧化之半固體媒劑，可例如在製備膠囊調配物時添加。
若使用固體載劑，則製劑可製成錠劑，以粉末或顆粒形式置於硬明膠膠囊中，或形成為糖衣錠或口含錠。固體載劑之量可變化，但一般將為約25 mg至約1 g。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、安瓿或小瓶中之無菌可注射溶液或懸浮液或非水性液體懸浮液形式。若使用半固體載劑，則製劑可呈硬明膠膠囊調配物及軟明膠膠囊調配物形式。本發明組合物以適合於投與模式，例如非經腸或經口投與之單位劑型製備。
為了獲得穩定的水溶性劑型，可將本發明化合物之鹽溶解於有機或無機酸之水溶液中，諸如0.3 M之丁二酸或檸檬酸溶液。若沒有可溶性鹽形式，則可將藥劑溶解於適合的共溶劑或共溶劑組合中。適合的共溶劑之實例包括酒精、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油及其類似物，濃度為總體積之0至60%。在一例示性實施例中，將本發明化合物溶解於DMSO中且用水稀釋。組合物亦可呈活性成分之鹽形式於適當水性媒劑諸如水或等張生理鹽水或右旋糖溶液中之溶液形式。
適當調配物視所選投與途徑而定。對於注射，本發明化合物之藥劑可調配成水溶液，較佳在生理學上相容之緩衝液中，諸如漢克溶液(Hanks solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。對於經黏膜投與，在調配物中使用適合於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的。
對於經口投與，可藉由組合活性化合物與此項技術中已知的醫藥學上可接受之載劑來調配化合物。此類載劑使本發明化合物能夠調配為錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物，以供待治療之個體口服。用於經口使用之醫藥製劑可使用固體賦形劑與活性成分(藥劑)混合，視情況研磨所得混合物，且在添加適合的助劑(若需要)後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合的賦形劑包括：填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；及纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若需要，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(Carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中，以用於鑑別或表徵活性劑之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分與填充劑諸如乳糖、黏合劑諸如澱粉及/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，活性劑可溶解或懸浮於適合的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可添加穩定劑。所有用於經口投與之調配物應為適合於此類投與之劑量。對於經頰投與，組合物可採取以習知方式調配之錠劑或口含錠形式。
對於鼻內投與或藉由吸入投與，根據本發明使用之化合物宜以來自加壓包裝或噴霧器之氣溶膠噴霧表現形式遞送，其中使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來確定。用於吸入器或吹入器及其類似物之明膠膠囊及藥筒可經調配含有化合物與適合的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
化合物可經調配以藉由注射，例如藉由彈丸注射或連續輸注非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型提供，例如在安瓿或添加有防腐劑之多劑量容器中。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。
用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。另外，活性劑之懸浮液可製備為適當的油性注射懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度之藥劑，以允許製備高度濃縮之溶液。
或者，活性成分可呈在使用之前用適合的媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之粉末形式。
除了上述調配物之外，本發明化合物亦可調配為儲槽式製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，例如，化合物可用適合的聚合物或疏水性材料(例如調配為於可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂調配，或調配為微溶性衍生物，例如調配為微溶性鹽。用於疏水性化合物之醫藥載劑為包含苯甲醇、非極性界面活性劑、水可混溶性有機聚合物及水相之共溶劑系統。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。VPD為3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性界面活性劑聚山梨醇酯80及65% w/v聚乙二醇300在無水乙醇中補足體積之溶液。VPD共溶劑系統(VPD: 5W)含有用5%右旋糖水溶液1:1稀釋之VPD。此共溶劑系統良好溶解疏水性化合物，且本身在全身投與後產生低毒性。共溶劑系統之比例可適當改變而不破壞其溶解度及毒性特徵。此外，共溶劑組分之特性可改變：例如，可使用其他低毒性非極性界面活性劑代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇之分率大小可變化；其他生物相容性聚合物可置換聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯啶酮；且其他糖或多糖可取代右旋糖。
或者，可採用用於疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。脂質體及乳液為用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑之已知實例。亦可採用某些有機溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)，但由於DMSO之有毒性質，通常以較大毒性為代價。另外，化合物可使用持續釋放系統遞送，諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質。已建立各種持續釋放材料且為熟習此項技術者所已知。持續釋放膠囊可視其化學性質而定釋放化合物持續數週至超過100天。視治療劑之化學性質及生物穩定性而定，可採用額外的蛋白質穩定策略。
醫藥組合物亦可包含適合的固相或凝膠相載劑或賦形劑。此等載劑及賦形劑可明顯提高難溶性藥物之生物利用度。此類載劑或賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物，諸如聚乙二醇。此外，可使用添加劑或賦形劑，諸如Gelucire TM、Capryol TM、Labrafil TM、Labrasol TM、Lauroglycol TM、Plurol TM、Peceol TM、Transcutol TM及其類似物。
此外，醫藥組合物可併入皮膚貼片中以將藥物直接遞送至皮膚上。
應瞭解，本發明藥劑之實際劑量將根據所用特定藥劑、所調配之特定組合物、投與模式及所治療之特定部位、宿主及疾病而變化。熟習此項技術者鑒於給定化合物之實驗資料，使用習知劑量確定測試，可確定給定病況集之最佳劑量。對於經口投與，一般採用的例示性日劑量為約0.001至約1000 mg/kg體重，且治療過程以適當的時間間隔重複。
此外，本發明之醫藥學上可接受之調配物可含有約10 mg至約2000 mg，或約10 mg至約1500 mg，或約10 mg至約1000 mg，或約10 mg至約750 mg，或約10 mg至約500 mg，或約25 mg至約500 mg，或約50 mg至約500 mg，或約100 mg至約500 mg之量的本發明化合物或其鹽或溶劑合物。
另外，本發明之醫藥學上可接受之調配物可含有約0.5 w/w %至約95 w/w %，或約1 w/w %至約95 w/w %，或約1 w/w %至約75 w/w %，或約5 w/w %至約75 w/w %，或約10 w/w %至約75 w/w %，或約10 w/w %至約50 w/w %之量的本發明化合物或其鹽或溶劑合物。
本發明化合物或其鹽或溶劑合物可單獨或作為醫藥學上可接受之調配物的一部分一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次或甚至更頻繁地投與罹患異常細胞生長之哺乳動物，諸如人類。
一般熟習此項技術者應理解，關於式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，特定醫藥調配物、劑量及每天給與需要此類治療之哺乳動物的劑量數目均為一般熟習此項技術者之知識範圍內的選擇，且無需過度實驗即可確定。
本文所述之組合物的劑量可藉由任何適合的方法來確定。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的最大耐受劑量(MTD)及最大反應劑量(MRD)可經由已建立的動物及人類實驗方案以及在本文所述之實例中確定。舉例而言，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的毒性及治療功效可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序來確定，包括但不限於用於確定LD50 (對50%之群體致死的劑量)及ED50 (對50%之群體治療上有效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數，且其可表示為LD50與ED50之間的比率。自細胞培養分析及動物研究獲得之資料可用於制定用於人類之劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度範圍內，包括具有最小毒性之ED50。劑量可在此範圍內變化，視所用劑型及所用投與途徑而定。額外相對劑量，以最大反應的百分比或最大耐受劑量的百分比表示，容易經由方案獲得。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之量，包含對應於此類量之調配物視諸如特定鹽或形式、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主的身分(例如年齡、體重、性別)而變化，但仍然可根據圍繞病例的具體情況來確定，包括例如所投與之特定藥劑、液體調配物類型、所治療之病況及所治療之個體或宿主。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約10 mg至500 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約100 mg至約400 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約150 mg至約350 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約150 mg至約300 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約160 mg至約300 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約160 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約200 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約240 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約280 mg之量投與。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以每天約320 mg之量投與。
一般而言，適當的劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防益處(例如，改善的臨床結果，諸如更頻繁的完全或部分緩解，或更長的無病及/或總存活期，或症狀嚴重程度之減輕之量提供組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定。最佳劑量視個體之身體質量、體重或血容量而定。一般而言，適當的劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防益處(例如，改善的臨床結果，諸如更頻繁的完全或部分緩解，或更長的無病及/或總存活期，或症狀嚴重程度之減輕之量提供組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定。最佳劑量視個體之身體質量、體重或血容量而定。
在個體之病況沒有改善的某些實施例中，根據醫生的判斷，本文所述之組合物的投與為長期投與的，亦即持續較長時間段，包括在個體之整個生命期間，以改善或以其他方式控制或限制個體之疾病的症狀。在其他實施例中，投與組合物持續直至疾病之完全或部分反應。
在一些實施例中，一天一次向有需要之個體投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，一天兩次向有需要之個體投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，一天三次向有需要之個體投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些情況下，本文所述之方法包含以按規律時程重複之多個週期向個體或有需要之個體投與包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)之化合物以及一或多種額外治療劑的組合物及調配物，其中每個週期之間有休息時間。舉例而言，在一些情況下，治療一週後休息三週為一個治療週期。
治療週期之長度取決於所給與之治療。在一些實施例中，治療週期之長度在兩週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在三週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在三週至四週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度為三週(或21天)。在一些實施例中，治療週期之長度為四週(28天)。在一些實施例中，治療週期之長度為56天。在一些實施例中，治療週期持續一、二、三或四週。在一些實施例中，治療週期持續三週。在一些實施例中，治療週期持續四週。在各週期內所安排之治療劑量之數目亦視所給與之藥物而變化。 套組及製品
在某些實施例中，本文揭示與一或多種本文所述之方法及組合物一起使用之套組及製品。此類套組包括載體、包裝或容器，其經分隔以接收一或多個容器，諸如小瓶、試管及其類似物，各容器包含待用於本文所述方法之各別要素之一。適合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。在一個實施例中，容器由多種材料形成，諸如玻璃或塑膠。
套組通常包括列出含量內含物及/或使用說明書之標籤，及具有使用說明書之藥品說明書。通常亦包括一組說明書。
在一個實施例中，標籤在容器上或與容器相關聯。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他字符附著、模製或蝕刻於容器本身中時，標籤在容器上；當標籤存在於亦容納容器之貯器或載體內時，標籤與容器相關聯，例如呈藥品說明書形式。在一個實施例中，標籤用於指示待用於特定治療應用之內含物。標籤亦指示內含物諸如在本文所述之方法中之使用說明。
在某些實施例中，醫藥組合物呈現於含有一或多個含有本文所提供化合物之單位劑型的包裝或分配器裝置中。包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一個實施例中，封裝或分配器裝置附有投藥說明書。在一個實施例中，包裝或分配器亦附有與容器相關之注意事項，其形式由監管醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構規定，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此類注意事項例如為美國食品藥物管理局批准用於藥物之標籤或經批准之產品插頁。在一個實施例中，亦製備含有本文所提供化合物於相容醫藥載劑中調配之組合物，置放於適當容器中，且標明用於治療指定病況。 製備方法
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體可使用下文所述之反應途徑及合成方案，採用此項技術中可獲得的技術，使用容易獲得的起始物質製備。本發明之某些實施例的製備詳細地描述於以下實例中，但一般熟習此項技術者應認識到，所描述之製備可容易地經調適以製備本發明之其他實施例。舉例而言，根據本發明之非例示性化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改，例如藉由適當保護干擾基團、藉由改變為此項技術中已知的其他適合的試劑或藉由對反應條件進行常規修改來進行。或者，本文所提及或此項技術中已知的其他反應將被認為對製備本發明之其他化合物具有適應性。
式(I)化合物可由式(IV)化合物製備，其中R 2、R 3、R 4a、R 4b、R 4c、R 5、R 6、R 7、R 8a、R 8b、R 8c及R 8d如本文所定義，藉由使該等化合物與式(V)化合物反應，其中A、R 1及n如本文所定義，且其中LG為離去基。可使用之LG包括鹵素，諸如氯、溴及碘。式(IV)化合物與式(V)化合物之反應可使用一般熟習此項技術者已知的方法進行。舉例而言，式(IV)化合物與式(V)化合物之反應可在非質子性溶劑(諸如乙腈、DMF及其類似物)、質子性溶劑(諸如水或醇)、質子性及非質子性溶劑之混合物(諸如乙腈及水之混合物)中，在25℃至200℃範圍內之溫度下且在酸或鹼存在下進行。式(V)化合物可藉由本文所揭示之方法及/或藉由一般熟習此項技術者已知的方法製備。
Figure 02_image600
或者，式(I)化合物可藉由使式(VI)化合物，其中R 3、R 4a、R 4b、R 4c、R 5、R 6、R 7、R 8a、R 8b、R 8c及R 8d如本文所定義，且Hal為鹵素，諸如溴或碘，藉由使該等化合物與式(VII)化合物反應來製備，其中A、R 1、R 2及n如本文所定義。此類反應可在催化量之含鈀化合物諸如雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0) (亦稱為Pd(dba) 2)、磷酸鹽配體諸如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(亦稱為Xantphos)、鹼存在下且在非質子性溶劑中進行。鹼可選自有機鹼，諸如三級胺，例如三乙胺；或無機鹼，例如碳酸銫。非質子性溶劑可為例如甲苯。式(VI)化合物與式(VII)化合物之反應可在25℃至200℃範圍內之溫度下進行，例如此類反應可在甲苯中在100℃之溫度下進行。式(VII)化合物為可商購的，或可藉由一般熟習此項技術者已知的方法，或藉由與本文所述之方法類似的方法製備。
Figure 02_image602
式(VI)化合物可藉由一般熟習此項技術者已知的方法製備。舉例而言，式(IV)化合物(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮可根據下文闡述之方案製備。其他式(VI)化合物可藉由熟習此項技術者已知的方法，藉由熟習此項技術者顯而易知的修改來製備，例如藉由使用不同的起始物質、適當保護干擾基團、藉由改變為此項技術中已知的其他適合的試劑或藉由對反應條件進行常規修改。
Figure 02_image604
類似地，(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮可藉由使(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮與碘在DMF及甲醇中在碳酸鉀存在下反應來製備，如下文所闡述。
Figure 02_image606
式(IV)化合物可由式(VI)化合物藉由一般熟習此項技術者已知的方法製備。舉例而言，(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯可由(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮製備，如下文所闡述。
Figure 02_image608
可使諸如(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯之化合物與如本文所述之式(V)化合物反應，隨後使用酸諸如三氟乙酸去除Boc基團之保護基，得到式(I)化合物。舉例而言，可使(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯與4-氯-5-甲氧基嘧啶反應，得到(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-((5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。
Figure 02_image610
在以下製備及實例中，「Ac」意謂乙醯基，「ACN」及「MeCN」意謂乙腈，「Me」意謂甲基，「Et」意謂乙基，「Ph」意謂苯基，「BOC」、「Boc」或「boc」意謂N-三級丁氧基羰基，「DCM」(CH 2Cl 2)意謂二氯甲烷，「DIPEA」或「DIEA」意謂二異丙基乙胺，「DMA」意謂N,N-二甲基乙醯胺，「DMF」意謂N--N-二甲基甲醯胺，「DMSO」意謂二甲亞碸，「DPPP」意謂1,3-雙(二苯基膦基)丙烷，「HOAc」意謂乙酸，「IPA」意謂異丙醇，「min」意謂分鐘，「NMP」意謂1-甲基2-吡咯啶酮，「TEA」意謂三乙胺，「TFA」意謂三氟乙酸，「DCM」意謂二氯甲烷，「EtOAc」及「EA」意謂乙酸乙酯，「MgSO 4」意謂硫酸鎂，「Na 2SO 4」意謂硫酸鈉，「MeOH」意謂甲醇，「Et 2O」意謂乙醚，「EtOH」意謂乙醇，「H 2O」意謂水，「HCl」意謂鹽酸，「K 2CO 3」意謂碳酸鉀，「THF」意謂四氫呋喃，「DBU」意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，「LiHMDS」或「LHMDS」意謂六甲基二矽烷基胺基鋰，「TBME」或「MTBE」意謂三級丁基甲基醚，「LDA」意謂二異丙基胺基鋰，「N」意謂正，「M」意謂莫耳，「mL」意謂毫升，「mmol」意謂毫莫耳，「µmol」意謂微莫耳，「eq.」意謂當量，「℃」意謂攝氏度，「Pa」意謂帕斯卡，「rt」或「RT」意謂室溫，「h」意謂小時，「satd.」意謂飽和，「aq」意謂水溶液，「anhyd.」或「anh.」意謂無水，「MBTE」意謂甲基三級丁基醚，「PE」意謂石油醚，及「TBSCl」意謂三級丁基二甲基氯矽烷。 實例 中間物 1. (1R,2S)-2-(3- 胺基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 - 1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image612
步驟 A. ( E )- 3 -( 3 - 氟 - 4 - 異氰基苯亞甲基 )- 5 - 甲氧基吲哚啉 - 2 - 酮
Figure 02_image614
向圓底燒瓶中裝入5-甲氧基吲哚(5.00 g，30.6 mmol)、4-氰基-3-氟苯甲醛(4.57 g，30.6 mmol)、哌啶(835 µL，8.40 mmol)及乙醇(120 mL)。使反應物回流4小時且在室溫下攪拌16小時。將反應物冷卻至0℃，藉由過濾收集所得沈澱物且乾燥，得到呈深紅色固體狀之標題化合物(5.10 g，57%)。m/z (ESI, 正離子) = 295.0 [M+H] +。 步驟 B. 外消旋 -2- 氟 -4-((1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image616
在0℃下在氮氣下，向三甲基氧化鋶碘(4.20 g，19.1 mmol)於無水DMF (173 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於油中之分散液) (81.5 mg，2.04 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後向溶液中添加(E)-3-(3-氟-4-異氰基苯亞甲基)-5-甲氧基吲哚啉-2-酮(5.10 g，17.3 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。溶液用氯化銨飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。有機層隨後用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗混合物藉由管柱層析(10%至65% EtOAc/庚烷，梯度溶離)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(1.50 g，28%)。NOESY NMR實驗確認相對立體化學。m/z (ESI, 正離子) = 309.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.14 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H)。發現相應的非對映異構體極性較小且在給定條件下首先溶離。m/z (ESI, 正離子) = 309.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H)。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3- 胺基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image618
在20 mL小瓶中，將2-氟-4-((1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)苯甲腈(20.0 mg，64.9 µmol)溶解於三級戊醇(10.0 mL)中，且隨後添加水合肼溶液(50.0 µL，1.58 mmol)。使反應物回流16小時。將反應物冷卻至室溫，將二氧化矽直接添加至混合物中且濃縮。產物藉由管柱層析(0至20% MeOH/DCM，梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(60.0 mg，58%)。m/z (ESI, 正離子) = 321.1 [M+H] +。 中間物 2. (1R,2S)-2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image620
步驟 A. 1 - 苯甲基 - 5 - 甲氧基吲哚啉 - 2 , 3 - 二酮
Figure 02_image622
將苯甲基溴(9.65 mL，79.7 mmol)添加至5-甲氧基靛紅(12.0 g，66.4 mmol)及碳酸鉀(27.5 g，199 mmol)於乙腈(250 mL)中之混合物中。將混合物在80℃下攪拌15小時，隨後冷卻至室溫。過濾混合物且濃縮濾液。將其用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，隨後乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。所得固體用庚烷濕磨，過濾且用庚烷洗滌，得到呈固體狀之標題化合物(18.2 g，定量產率)。m/z (ESI, 正離子) = 268.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。 步驟 B. 1 - 苯甲基 - 5 - 甲氧基吲哚啉 - 2 - 酮
Figure 02_image624
將單水合肼(8.64 mL，107 mmol)添加至1-苯甲基-5-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮(18.2 g，68.1 mmol)於DMSO (44.1 mL)中之混合物中。將混合物在140℃下攪拌5小時，隨後冷卻至室溫。混合物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機層用1 M H 2SO 4、鹽水(兩次)洗滌，隨後乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮，得到呈深色油狀之標題化合物(14.0 g，81%)。m/z (ESI, 正離子) = 254.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 - 7.22 (m, 5H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)。 步驟 C. 1 - 苯甲基 - 6 - 溴 - 1H - 吲唑
Figure 02_image626
將三級丁醇鉀(20.5 g，179 mmol)添加至6-溴-1H-吲唑(30.0 g，152 mmol)於DMSO (149 mL)中之混合物中。攪拌混合物10分鐘，隨後在0℃下緩慢添加苯甲基氯(20.8 mL，179 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，隨後用NH 4Cl飽和水溶液(400 mL)稀釋且用MTBE (3 × 200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌兩次，隨後乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮，得到作為1-苯甲基-6-溴-1H-吲唑及2-苯甲基-6-溴-2H-吲唑之混合物的粗物質。將苯甲基溴(37.7 mL，311 mmol)添加至1-苯甲基-6-溴-1H-吲唑及2-苯甲基-6-溴-2H-吲唑之混合物(31 g，108 mmol)中。將混合物在150℃下在無溶劑下攪拌。6小時後，在130℃下藉由在高真空(真空泵)下蒸餾移除苯甲基溴。殘餘物在庚烷中濕磨，隨後過濾且用庚烷洗滌。將粗物質置於高真空下隔夜，得到呈固體狀之標題化合物(20.6 g，67%)。m/z (ESI, 正離子) = 287.0 [M+H] +。 步驟 D. 1 - 苯甲基 - 6 - 乙烯基 - 1H - 吲唑
Figure 02_image628
1-苯甲基-6-溴-1H-吲唑(6.33 g，22.0 mmol)及碳酸鉀(9.14 g，66.1 mmol)於先前脫氣(氮氣鼓泡通過)的DME/水(3:1) (70.0 mL)中之混合物用氮氣淨化，且氮氣進一步鼓泡通過反應混合物。添加乙烯基酉朋酸頻哪醇酯(4.82 mL，27.6 mmol)，接著添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (774 mg，1.10 mmol)且將混合物加熱至80℃隔夜。混合物用庚烷稀釋且用水(3×)及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(0至10% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物4D (3.80 g，74%)。m/z (ESI, 正離子) = 235.4 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 17.5, 0.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 10.9, 0.6 Hz, 1H)。 步驟 E. ( S )- 1 -( 1 - 苯甲基 - 1H - 吲唑 - 6 - 基 ) 乙烷 - 1 , 2 - 二醇
Figure 02_image630
向500 mL燒瓶中添加AD-mix-α (83.7 g，59.8 mmol)及t-BuOH/水(1:1) (598 mL)，在攪拌下形成透明的兩相混合物。反應混合物用冰浴冷卻至0℃，隨後添加1-苯甲基-6-乙烯基-1H-吲唑(14.0 g，59.8 mmol)。所得混合物在0℃下劇烈攪拌且升溫至室溫，同時冰浴緩慢升溫。將反應混合物攪拌9小時。藉由逐份添加92 g亞硫酸鈉來淬滅反應物。將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物用鹽水及DCM稀釋且經由矽藻土墊過濾。濾液用DCM (4×)萃取且合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。粗產物自甲苯(80 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.2 g，76%)。m/z (ESI, 正離子) = 269.2 [M+H] +。99.1% ee。 步驟 F. 二甲烷磺酸 ( S )- 1 -( 1 - 苯甲基 - 1H - 吲唑 - 6 - 基 ) 乙烷 - 1 , 2 - 二基酯
Figure 02_image632
將(S)-1-(1-苯甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二醇(12.2 g，45.5 mmol)及三乙胺(16.0 mL，114 mmol)於DCM (227 mL)中之溶液在冰浴中冷卻，且藉由經15分鐘緩慢添加甲烷磺醯氯(7.77 mL，100 mmol)處理。內部溫度升高至最高11℃。將所得混合物在0℃下攪拌。6小時後，LCMS顯示10%單甲磺酸化產物。添加0.400 mL甲烷磺醯氯及0.600 mL三乙胺。將混合物攪拌1小時且完成後，在0℃下用DCM (500 mL)及1 M HCl水溶液(200 mL)稀釋。分離各層且將有機層用NaHCO 3飽和水溶液(2×200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，隨後乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。粗物質通過小矽藻土墊，用DCM/Et 2O (1:1)之混合物溶離。移除溶劑，得到白色固體。將固體在Et 2O (40 mL)中濕磨且藉由過濾收集沈澱物，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(17.5 g，91%)。m/z (ESI, 正離子) = 425.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 3H), 5.89 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。 步驟 G. (1R,2S)-1'- 苯甲基 -2-(1- 苯甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image634
在氮氣下，在冰浴中冷卻二甲烷磺酸(S)-1-(1-苯甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二基酯(2.03 g，8.01 mmol)於無水THF (80 mL)中之溶液。逐份添加氫化鈉(673 mg，16.8 mmol)且將混合物在0℃下攪拌15分鐘。用加料漏斗逐滴添加1-苯甲基-5-甲氧基吲哚啉-2-酮(3.40 g，8.01 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。將反應物用NH 4Cl飽和溶液淬滅，用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。有機層經無水MgSO 4乾燥且濃縮為粗產物。粗產物用3:1己烷/EtOAc濕磨，得到呈橙色固體狀之標題化合物(2.10 g，54%)。m/z (ESI, 正離子) = 486.2 [M+H] +。 步驟 H. (1R,2S)-2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image636
向裝有攪拌棒之圓底燒瓶中添加含(1R,2S)-1'-苯甲基-2-(1-苯甲基-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.00 g，8.24 mmol)之THF (118 mL)。將溶液冷卻至0℃，經20分鐘逐份添加三級丁醇鉀(23.0 mL，165 mmol)且隨後添加DMSO (10.7 mL)。使氧氣在0℃下鼓泡通過溶液1小時。反應物在0℃下用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc (50 mL)稀釋。混合物用NH 4Cl飽和水溶液(1×)洗滌且用EtOAc (2×)萃取。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質在Et 2O中濕磨且自乙醇再結晶，得到標題化合物(2.56 g，56%)。m/z (ESI, 正離子) = 306.4 [M+H] +。 中間物 3 ： (1R,2S)-2-(3- 溴 -1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image638
在燒瓶中，將(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.49 g，12.5 mmol)溶解於DMF (16.7 mL)中，且在0℃下逐滴添加溶解於DMF (8.33 mL)中之NBS (2.70 g，15.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。反應物用Na 2S 2O 3水溶液淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析(40至100% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物(3.12 g，65%)。m/z (ESI, 正離子) = 384.0, 386.0 [M+H] +。 中間物 4 ： 3 - 溴 - 6 -(( 1R , 2S )- 1 '-( 三級丁氧基羰基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 1 - 甲酸三級丁酯
Figure 02_image640
將4-二甲胺基吡啶(79.8 mg，640 µmol)添加至三乙胺(3.61 mL，25.6 mmol)、二碳酸二三級丁酯(4.0 mL，17.3 mmol)及(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(2.46 g，6.40 mmol)於DCM (24 mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌16小時。LCMS顯示不完全轉化。添加二碳酸二三級丁酯(0.75 mL，3.2 mmol，0.5 eq)且再攪拌反應物一小時。粗產物藉由管柱層析(0至20% EtOAc/庚烷，梯度溶離)純化，得到呈黃色泡沫固體狀之標題化合物(3.06 g，82%)。m/z (ESI, 正離子) = 384.0, 386.0 [M+H-boc] +。 中間物 5 ： 3 - 胺基 - 6 -(( 1R , 2S )- 1 '-( 三級丁氧基羰基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 1 - 甲酸三級丁酯
Figure 02_image642
步驟 A . 6 -(( 1R , 2S )- 1 '-( 三級丁氧基羰基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 2 - 基 )- 3 -(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )- 1H - 吲唑 - 1 - 甲酸三級丁酯
Figure 02_image644
向微波小瓶中裝入3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，1.71 mmol)、碳酸銫(1.14 g，3.42 mmol)、Pd 2(dba) 3(157 mg，171 µmol)及XantPhos (101 mg，171 µmol)。添加無水二㗁烷(17.1 mL)，隨後添加二苯甲酮亞胺(310 µL，1.83 mmol)，且使氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘。密封小瓶，且將反應混合物在油浴中加熱至90℃持續2小時。添加NaHCO 3飽和水溶液且用EtOAc (3×)萃取反應混合物。合併之萃取物隨後用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(0至30% EtOAc/庚烷，梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.03 g，88%)。m/z (ESI, 正離子) = 685.4 [M+H] +。 步驟 B . 3 - 胺基 - 6 -(( 1R , 2S )- 1 '-( 三級丁氧基羰基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 2 - 基 )- 1H - 吲唑 - 1 - 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image646
在室溫下，將羥胺鹽酸鹽(101 mg，1.46 mmol)及乙酸鈉(120 mg，1.46 mmol)添加至含6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-3-((二苯基亞甲基)胺基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，1.46 mmol)之無水MeOH (14.6 mL)中，且將反應物攪拌16小時。減壓移除溶劑。粗產物藉由管柱層析(0至60% EtOAc/庚烷，梯度溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(640 mg，84%)。m/z (ESI, 正離子) = 521.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.67 (d, J = 2.4 Hz, 18H)。 實例 1. 外消旋 -5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image648
在4 mL小瓶中，將(1R,2S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(54.0 mg，169 µmol)及4-氯-5-甲氧基嘧啶(29.8 mg，202 µmol)溶解於乙酸/水(1:1) (1.00 mL)中。將反應物加熱至100℃持續1小時。將反應混合物倒入5 mL之2 M NaOH水溶液中。水層用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。產物藉由管柱層析(0至10% MeOH/DCM，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之實例1 (22.9 mg，32%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H在水峰下), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 2. 外消旋 -5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image650
實例2係使用實例1中所述之程序，由(1R,2S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(60.0 mg，187 µmol)及4-氯-5-甲基嘧啶(27 mg，206 µmol)製備。產物藉由管柱層析(0至10% MeOH/DCM，梯度溶離)純化，濃縮，且隨後自MeCN及水凍乾，得到呈白色固體狀之實例2 (7.7 mg，10%)。m/z (ESI, 正離子) = 413.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H, 在水峰下), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 3. 外消旋 -2-{3-[(5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image652
實例3係使用實例1中所述之程序，由(1R,2S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(60.0 mg，187 µmol)及4,5-二氯嘧啶(31.3 mg，206 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(5至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之實例3 (4.8 mg，6%)。m/z (ESI, 正離子) = 433.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)。 實例 4. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image654
此化合物係使用實例1中所述之程序，由3-胺基-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(108 mg，207 µmol)及4-氯-5-甲氧基嘧啶(36.7 mg，249 µmol)製備。Boc基團在反應條件期間原位裂解。產物藉由C18管柱層析(10%至30% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之實例4 (9.6 mg，11%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H在水峰下), 3.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)。 實例 5. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image656
步驟 A. (1R,2S)-2-(3- 碘 -1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image658
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(4.00 g，13.1 mmol)，隨後添加DMF (8 mL)及甲醇(8 mL)。向此懸浮液中添加K 2CO 3(3.62 g，26.2 mmol)。最後，將分子碘(4.32 g，17.0 mmol)溶解於DMF (8 mL)中，逐滴添加且在室溫下攪拌。4小時後，反應完成。混合物用Na 2S 2O 3水溶液淬滅且攪拌2小時。藉由過濾收集固體且用水洗滌。將濕潤固體冷凍且凍乾，得到標題化合物(4.4 g，78%產率)。 步驟 B . ( 1R , 2S )- 2 -( 1 -( 三級丁氧基羰基 ) - 3 - 碘 - 1H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image660
向烘乾的燒瓶中添加4-二甲胺基吡啶(9.0 mg，0.07 mmol)，隨後添加(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(637 mg，1.48 mmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(1.0 mL，5.9 mmol)及MeCN (5.0 mL)。在室溫下攪拌混合物且添加二碳酸二三級丁酯(967 mg，4.43 mmol)，產生淡黃色均勻溶液。2小時後，濃縮反應混合物且藉由管柱層析(0%至25%，EtOAc/己烷，梯度溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫狀之產物(5B) (822 mg，88%)。 步驟 C . ( 1R , 2S )- 2 -[ 1 - 三級丁氧基羰基 - 3 -[( 5 - 乙氧基嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image662
向50 ml圓底燒瓶中添加碳酸銫(41.3 mg，0.130 mmol)、5-乙氧基嘧啶-4-胺(9.3 mg，0.070 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.8 mg，0.010 mmol)、(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(40.0 mg，0.0600 mmol)、XantPhos (3.7 mg，0.010 mmol)及無水甲苯(4.2 mL)。將反應混合物攪拌且用氬氣(於氣球中)淨化10分鐘以形成綠色懸浮液，且隨後加熱至120℃，產生黃色懸浮液。反應物藉由LCMS及TLC監測，直至起始物質完全轉化(約70分鐘)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌且經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由管柱層析(0%至90%乙酸乙酯/己烷，梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(24.0 mg，59%)。 步驟 D . ( 1R , 2S )- 2 -[ 3 -[( 5 - 乙氧基嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 ]- 1H - 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 2 '- 酮
Figure 02_image664
向含有(1R,2S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(24.0 mg，0.0400 mmol)於DCM (1.9 mL)中之50 ml圓底燒瓶中添加三氟乙酸(0.15 mL，1.9 mmol)。攪拌反應混合物且藉由LCMS監測直至起始物質完全轉化(約3小時)，用乙腈稀釋。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，30至80% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈黃色薄膜狀之所需產物實例5 (12.4 mg，75%)。m/z (ESI, 正離子) 443.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.58 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 2.10 - 2.32 (m, 2 H) 3.26 - 3.30 (m, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 1 H) 4.27 - 4.44 (m, 2 H) 5.50 - 5.61 (m, 1 H) 6.55 - 6.67 (m, 1 H) 6.76 - 6.89 (m, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 1 H) 7.44 - 7.62 (m, 2 H) 8.03 - 8.18 (m, 1 H) 8.36 - 8.49 (m, 1 H)。 實例 6. (1R,2S)-2-{3-[(5- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image666
步驟 A. (1R,2S)-2-[1- 三級丁氧基羰基 -3-[(5- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image668
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(40.0 mg，0.0600 mmol)及5-環丙基嘧啶-4-胺(9.0 mg，0.070 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~90%)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(17.0 mg，42%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[3-[(5- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image670
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[(5-環丙基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(17.0 mg，0.0400 mmol)及三氟乙酸(0.10 mL，1.3 mmol)製備。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，10至90% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈無色薄膜狀之所需產物實例6 (6.2 mg，53%)。m/z (ESI, 正離子) 439.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 0.85 - 0.97 (m, 2 H) 1.16 - 1.31 (m, 2 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 5.53 - 5.63 (m, 1 H) 6.58 - 6.69 (m, 1 H) 6.79 - 6.90 (m, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 8.15 - 8.30 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H)。 實例 7. (1R,2S)-2-{3-[(5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image672
步驟 A. 6-((1R,2S)-1'-( 三級丁氧基羰基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-3-((5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image674
此化合物係使用實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(110 mg，188 µmol)及4-胺基-5-氯嘧啶(29.3 mg，215 µmol)製備。產物藉由管柱層析(20至100% EtOAc/庚烷，梯度溶離)純化，得到標題化合物(18.0 mg，15%)。m/z (ESI, 正離子) = 633.3 [M+H] +。 步驟 B. (1R,2S)-2-(3-((5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image676
此化合物係使用實例5中所述之程序，由6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-3-((5-氯嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(18 mg，28.4 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(10至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之實例7 (3.0 mg，24%)。m/z (ESI, 正離子) = 433.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.33 在水下 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)。 實例 8. (1S,2R)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image678
步驟 A. (1S,2R)-5'- 甲氧基 -2-(3-((5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (8A)
Figure 02_image680
將含有實例1 (17.0 mg，39.7 µmol)之小瓶提交至對掌性HPLC分離。分離條件為：管柱：AS-H, 10 × 250 mm 5 um，模式：等度，移動相：60% MeOH-0.1%氫氧化銨，40%超臨界CO 2，流動速率：10 mL/min，背壓：120巴，管柱溫度：40℃，運行時間(分鐘)：16)。溶離的第二個峰對應於標題產物，而第一個峰為相應的對映異構體(1R,2S)。將溶液濃縮且自MeCN及水凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物( 15a) (6.7 mg，39%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 9. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image682
步驟 A . 5 - 氯 - 6 - ( N - 嗎啉基 ) 嘧啶 - 4 - 胺 ( 9A )
Figure 02_image684
向反應小瓶中裝入含4-胺基-5,6-二氯嘧啶(300 mg，1.83 mmol)及嗎啉(145 µL，1.65 mmol)之DMSO (3.66 mL)。將反應混合物加熱至60℃持續16小時。將反應混合物部分濃縮且藉由管柱層析(40%至100% EtOAc/庚烷，梯度溶離)直接純化，得到呈白色晶體狀之標題化合物( 9A) (318 mg，81%)。m/z (ESI, 正離子) = 215.0 [M+H] +。 步驟 B . ( 1R , 2S )- 2 -( 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -(( 5 - 氯 - 6 -( N - 嗎啉基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image686
向微波小瓶中裝入3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，103 µmol)、5-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-胺(24.2 mg，113 µmol)、碳酸銫(68.3 mg，205 µmol)、Pd 2(dba) 3(9.4 mg，10.3 µmol)及XantPhos (6.0 mg，10.3 µmol)且用氮氣淨化。添加先前脫氣之甲苯(2.0 mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘。密封小瓶且將反應混合物在油浴中加熱至100℃持續2小時。反應混合物在矽藻土墊上使用EtOAc過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(0%至10% MeOH/DCM，梯度溶離)純化，得到標題化合物(49.5 mg，67%)。m/z (ESI, 正離子) = 718.0 [M+H] +。 步驟 C.
Figure 02_image688
在燒瓶中，將(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((5-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(49.5 mg，60.7 µmol)溶解於DCM (4.40 mL)中且添加三氟乙酸(440 µL，5.69 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5小時且隨後濃縮至乾。粗殘餘物藉由C18管柱層析(10至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液，梯度溶離)直接純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之實例9 (12.3 mg，39%)。m/z (ESI, 正離子) = 518.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.33 (具有水峰) (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 10. (1R,2S)-2-{3-[(2- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image690
向微波小瓶中裝入3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，128 µmol)、2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(22.6 mg，137 µmol)、碳酸銫(85.3 mg，257 µmol)、Pd 2(dba) 3(11.8 mg，12.8 µmol)及XantPhos (7.6 mg，12.8 µmol)且用氮氣淨化。添加先前脫氣之甲苯(2.6 mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘。密封小瓶，且將反應混合物在油浴中加熱至100℃持續2小時。接著使用EtOAc在矽藻土墊上過濾反應混合物且濃縮粗產物。將殘餘物溶解於DCM (5.00 mL)中且添加三氟乙酸(1.00 mL，13.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且將反應混合物轉移至萃取漏斗。分離各層，且用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由C18管柱層析(10%至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液，梯度溶離)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之實例10 (4.8 mg，8.0%)。m/z (ESI, 正離子) = 463.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H)。 實例 11. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image692
向微波小瓶中裝入3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，128 µmol)、5-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-胺(29.7 mg，141 µmol)、碳酸銫(85.3 mg，257 µmol)、Pd 2(dba) 3(11.8 mg，12.8 µmol)及XantPhos (7.6 mg，12.8 µmol)且用氮氣淨化。添加先前脫氣之甲苯(2.57 mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘。密封小瓶且將反應混合物在油浴中加熱至100℃持續2小時。使用EtOAc在矽藻土墊上過濾反應混合物且濃縮粗產物。隨後將殘餘物溶解於DCM (5.00 mL)中且添加三氟乙酸(1.00 mL，13.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。緩慢添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且將反應混合物轉移至萃取漏斗。分離各層，且用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。合併之萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由C18管柱層析(10%至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液，梯度溶離)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之實例11 (23.2 mg，35%)。m/z (ESI, 正離子) = 514.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 379 - 3.68 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H)。 實例 12. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image694
步驟 A. 5- 甲氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 (12A)
Figure 02_image696
向反應小瓶中裝入含4-胺基-6-氯-5-甲氧基嘧啶(100 mg，595 µmol)及哌啶(120 µL，1.19 mmol)之甲苯(1.2 mL)。將反應混合物加熱至105℃持續16小時。隨後，將溶液濃縮至乾。產物藉由管柱層析(50%至100% EtOAc/庚烷，梯度溶離)純化，得到呈白色晶體狀之標題化合物(87.8 mg，71%)。m/z (ESI, 正離子) = 209.0 [M+H] +。 步驟 B. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-((5- 甲氧基 -6-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image698
向微波小瓶中裝入3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，128 µmol)、5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(29.4 mg，141 µmol)、碳酸銫(85.3 mg，257 µmol)、Pd 2(dba) 3(11.8 mg，12.8 µmol)及XantPhos (7.6 mg, 12.8 µmol)且用氮氣淨化。添加先前脫氣之甲苯(2.57 mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘。密封小瓶且將反應混合物在油浴中加熱至100℃持續2小時。使用EtOAc在矽藻土墊上過濾反應混合物且濃縮粗產物。將殘餘物溶解於DCM (5.00 mL)中且添加三氟乙酸(1.00 mL，13.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。添加碳酸氫鹽飽和水溶液，且將反應混合物轉移至萃取漏斗。分離各層，且用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由C18管柱層析(20至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.2 mg，35%)。m/z (ESI, 正離子) = 512.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.76 (, 1Hs), 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.33 (s, 3H 在水峰下), 3.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 6H)。 實例 13. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image700
Figure 02_image702
此化合物係使用實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，85.5 µmol)及3-甲氧基吡𠯤-2-胺(18.6 mg，145 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(0至50% MeCN/水)純化，在凍乾後得到呈黃色固體狀之標題化合物(13) (9.3 mg，20%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.33 (s, J = 0.9 Hz, 3H), 3.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 14. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image704
此化合物係根據實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，85.5 µmol)及6-甲氧基嘧啶-4-胺(16.4 mg，128 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(0至50% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(19.6 mg，43%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 15. (1R,2S)-2-{3-[(6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image706
步驟 A . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -[ 5 H , 6 H , 7 H - 環戊并 [ d ] 嘧啶 - 4 - 基胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image708
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6- 基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(240.00 mg，0.380 mmol，1.00 eq)及5 H,6 H ,7 H-環戊并[d]嘧啶-4-胺(61.65 mg，0.456 mmol，1.2 eq)於無水甲苯(20.00 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(247.67 mg，0.760 mmol，2.00 eq)、Pd 2(dba) 3(34.80 mg，0.038 mmol，0.10 eq)及XantPhos (21.99 mg，0.038 mmol，0.10 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾溶劑且用EtOAc (10 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析用0-50% EtOAc/PE溶離純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(80 mg，31.31%)。 m/z(ESI, 正離子) = 639.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.57 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.53 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.12 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.70 (s, 18H)。 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-(3-[5 H ,6 H ,7 H - 環戊并 [d] 嘧啶 -4- 基胺基 ]-1 H - 吲唑 - 6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image710
向來自步驟A之化合物(60.00 mg，0.094 mmol，1.00 eq)於DCM (1.00 mL)中之混合物中添加TFA (0.20 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時，隨後用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(20 mL)洗滌。用DCM (2 × 10 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物(合併兩個批次，總共0.125 mmol)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：13% B至40% B，8分鐘；254/220 nm；RT1：7.35分鐘，得到呈白色固體狀之實例15 (30 mg，72.10%)。 m/z(ESI 正離子) = 439.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.65 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 3H)。 實例 16. (1R,2S)-2-{3-[(2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image712
步驟 A . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -( 2 , 3 - 二氫 - 1 - 苯并呋喃 - 7 - 基胺基 ) 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image714
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基] -5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.317 mmol，1.00 eq)及2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-胺(51.37 mg，0.380 mmol，1.20 eq)於無水甲苯(5.0 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(206.39 mg，0.634 mmol，2.00 eq)、Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.10 eq)及XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.10 eq)。將混合物在90℃攪拌2小時。減壓移除溶劑。藉由製備型TLC (用PE/EA=2/1沖洗)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，97.88%)。 m/z(ESI 正離子) = 639.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 5.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.71 (d, J= 5.6 Hz, 18H)。 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-[3-(2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基胺基 )-1 H - 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image716
向來自步驟A之化合物(215 mg，0.336 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在25℃攪拌12小時，隨後用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(20 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19 × 250 mm，10 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3•H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：42% B至52% B，8分鐘；254 nm；RT1：7.15分鐘，得到呈白色固體之實例2 (80 mg，54%)。 m/z(ESI 正離子) = 439.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 3H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.33 - 3.15 (m, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 1.99 - 1.97 (m, 1H)。 實例 17. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image718
此化合物係使用實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，128 µmol)及3-甲氧基吡啶-2-胺(17.9 mg，141 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(10至30% MeCN於甲酸銨緩衝水溶液中)純化，在凍乾後得到呈白色固體之標題化合物(16.1 mg，29%)。m/z (ESI, 正離子) = 428.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 3H, 峰在水下), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)。 實例 18. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(4- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image720
此化合物係使用實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，128 µmol)及4-甲氧基吡啶-3-胺(18.4 mg，141 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(10至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(9.5 mg，17%)。m/z (ESI, 正離子) = 428.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 19. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image722
此化合物係根據實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，85.5 µmol)及3-甲氧基吡啶-4-胺(16.1 mg，126 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(0至30% MeCN/水)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(6.5 mg，14%)。m/z (ESI, 正離子) = 428.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H)。 實例 20. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image724
步驟 A. 4,5- 二氯 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶
Figure 02_image726
將1-甲基哌𠯤(200 µL，1.77 mmol)添加至4,5,6-三氯嘧啶(336 mg，1.77 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(930 µL，5.32 mmol)於NMP (7.0 mL)中之混合物中。將反應物在80℃下攪拌15小時。添加EtOAc及水且將反應混合物轉移至萃取漏斗。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層隨後用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由管柱層析(0至5% MeOH/DCM)純化，得到呈紅色油狀之標題化合物(312 mg，71%)。m/z (ESI, 正離子) = 247.0 [M+H]+。 步驟 B. (1R,2S)-2-(3-((5- 氯 -6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image728
向微波小瓶中裝入(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(75.0 mg，144 µmol)、4,5-二氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶(39.2 mg，158 µmol)、碳酸銫(95.8 mg，288 µmol)、Pd 2(dba) 3(13.2 mg，14.4 µmol)及XantPhos (8.5 mg，14.4 µmol)，且用氮氣淨化。添加先前脫氣之甲苯(3.0 mL)且使氮氣鼓泡通過反應混合物2分鐘。密封小瓶且將反應混合物在油浴中加熱至100℃持續1.5小時。使用EtOAc在矽藻土墊上過濾反應混合物且濃縮粗產物。將殘餘物溶解於DCM (5.00 mL)中且添加三氟乙酸(1.00 mL，13.0 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且將反應混合物轉移至萃取漏斗。分離各層，且用DCM (3 × 10 mL)萃取水層。合併之萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。產物藉由C18管柱層析(5至30% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(37.1 mg，55%)，鑑別為甲酸鹽。m/z (ESI, 正離子) = 531.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 3.33 (s, 3H在水下), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H)。 實例 21. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(1,3,5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image730
Figure 02_image732
此化合物係根據實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，85.5 µmol)及1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺(7.3 mg，58.2 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(0至30% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(8.2 mg，33%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 4H)。 實例 22. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image734
此化合物係根據實例1中所述之程序，由3-胺基-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(30.9 mg，59.4 µmol)及4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(11.9 mg，65.3 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(15至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.9 mg，25%)。m/z (ESI, 正離子) = 467.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。CH3O信號在水峰中。 實例 23. (1R,2S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image736
步驟 A. 5- 氯 -2- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image738
在燒瓶中，將2,5-二氯嘧啶-4-胺(300 mg，1.74 mmol)溶解於MeOH (8.7 mL)中，向其中添加甲醇鈉溶液(30重量%於MeOH中，150 µL，2.09 mmol)，將溶液在70℃下加熱2小時(回流)且冷卻回至室溫。藉由LCMS觀測到一些轉化，但反應未完成。再添加0.5 eq甲醇鈉溶液(60 µL，869 µmol)，且將反應物在回流下再攪拌2小時，隨後用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用水洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮。粗白色固體物質( 6a)諸如用於下一步驟中。m/z (ESI, 正離子) = 159.7 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 - 7.38 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。 步驟 B. (1R,2S)-2-(3-((5- 氯 -2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image740
在小瓶中添加3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，85.5 µmol)、碳酸銫(70.4 mg，216 µmol)、Pd 2(dba) 3(9.8 mg，10.7 µmol)、XantPhos (6.31 mg，10.9 µmol)、5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺(41.0 mg，128 µmol)及甲苯(2.50 mL)，使小瓶脫氣(氮氣鼓泡通過溶劑5分鐘)，密封且在油浴中在100℃下攪拌2小時。隨後將反應物轉移至燒瓶且濃縮至乾。將殘餘物溶解於DCM (2.50 mL)及三氟乙酸(1.7 mL)中且在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮至乾。產物藉由C18管柱層析(15至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化。合併所需溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.0 mg，18%)。m/z (ESI, 正離子) = 463.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)；(額外MeO信號未與水峰分離)。 實例 24. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image742
此化合物係使用實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(75.0 mg，128 µmol)及2-甲氧基吡啶-3-胺(18.6 mg，145 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(10至50% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(28.0 mg，51%)。m/z (ESI, 正離子) = 428.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.37 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H)。 實例 25. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image744
Figure 02_image746
此化合物係根據實例5中所述之程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，85.5 µmol)及3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(15.4 mg，94.1 µmol)製備。產物藉由C18管柱層析(20至40% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(7.4 mg，20%)。m/z (ESI, 正離子) = 431.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 26. (1R,2S)-2-{3-[(1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image748
步驟 A. 7- 溴 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -3- 醇
Figure 02_image750
在0℃下，將NaBH 4(23.09 mg，0.610 mmol，1.3 eq)添加至7-溴-2 H-1-苯并呋喃-3-酮(100.00 mg，0.469 mmol，1.00 eq)於MeOH (1.00 mL)中之混合物中。將混合物在0℃下攪拌1小時。真空濃縮溶劑。殘餘物用水(20 mL)稀釋，用EA (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(100 mg，97%)。產物在LCMS中沒有顯示信號。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.50 - 5.48 (m, 1H), 4.70 - 4.67 (m, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 1H)。 步驟 B ： [( 7 - 溴 - 2 , 3 - 二氫 - 1 - 苯并呋喃 - 3 - 基 ) 氧基 ]( 三級丁基 ) 二苯基矽烷
Figure 02_image752
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(100.00 mg，0.465 mmol，1.00 eq)及咪唑(63.31 mg，0.930 mmol，2 eq)於DMF (1.00 mL)中之混合物中添加TBDPS-Cl (153.38 mg，0.558 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。反應物用水(10 mL)稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-10% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(150 mg，70.43%)。產物在LCMS中沒有顯示信號。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.72 - 7.66 (m, 4H), 7.52 - 7.35 (m, 7H), 6.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.52 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 1.08 (s, 9H)。 步驟 C . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -([ 3 - [( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1 - 苯并呋喃 - 7 - 基 ] 胺基 ) 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image754
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(130.00 mg，0.250 mmol，1.00 eq)及[(7-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)氧基](三級丁基)二苯基矽烷(147.21 mg，0.325 mmol，1.30 eq)於無水二㗁烷(4 mL)中之混合物中添加K 3PO 4(106.01 mg，0.499 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(22.87 mg，0.025 mmol，0.1 eq)及XantPhos (14.45 mg，0.025 mmol，0.1 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型TLC (用PE/EA = 3/1沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，51.11%)。 m/z(ESI, 正離子) = 893.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 4H), 7.53 - 7.40 (m, 6H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 3H), 5.57 - 5.52 (m, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.53 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 18H), 1.09 (s, 9H) 步驟 D . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 3 -([ 3 -[( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1 - 苯并呋喃 - 7 - 基 ] 胺基 )- 1 H - 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 1 ' H - 螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 2 '- 酮
Figure 02_image756
(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-([3- [(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(68.00 mg，0.076 mmol，1.00 eq)於雙(2-胺乙基)胺(0.50 mL)中之混合物在25℃下攪拌16小時。所得混合物用EA (20 mL)稀釋且用鹽水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE = 2/1沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，90.04%)。 m/z(ESI, 正離子) = 693.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 5H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 8H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.10 - 1.09 (m, 9H)。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-[3-(1- 苯并呋喃 -7- 基胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image758
向(1 R,2 S)-2-[3-([3-[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -7-基]胺基)-1 H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基-1' H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(9.00 mg，0.010 mmol，1.00 eq)於DCM (0.50 mL，0.006 mmol，0.58 eq)中之混合物中添加TFA (0.05 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。混合物用DCM (20 mL)稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)洗滌。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3•H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至65% B，8分鐘；254 nm；RT1：6.73分鐘。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.2 mg，49.52%)。 m/z(ESI, 正離子) = 437.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。 實例 27. 2-{3-[(3- 羥基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮 ( 非對映異構體混合物 )
Figure 02_image760
向(1 R,2 S)-2-[3-([3-[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃 -7-基]胺基)-1 H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基-1' H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(50.00 mg，0.069 mmol，1.00 eq)於四乙二醇(1.00 mL)中之混合物中添加KF (5.97 mg，0.104 mmol，1.50 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌12小時。混合物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至38% B，8分鐘；254/220 nm；RT1：7.63分鐘。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，45.7%)。 m/z(ESI, 正離子) = 455.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 3H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.39 - 5.38 (m, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H)。 實例 28. (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3- 羥基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image762
實例 29. (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3- 羥基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image764
外消旋混合物藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：CHIRALPAK IF, 2 × 25 cm, 5 μm；移動相A：HEX:DCM = 3:1 (0.1% DEA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，15.5分鐘；220/254 nm；RT1：9.797分鐘；RT2：13.157分鐘。收集含有第一產物之溶離份，在真空中旋轉蒸發且凍乾隔夜，得到呈白色固體狀之實例4 (5 mg)。 m/z(ESI, 正離子) = 455.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 3H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.38 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H)。收集含有第二產物之溶離份，在真空中旋轉蒸發且凍乾隔夜，得到呈白色固體狀之實例5 (3.9 mg)。m/z (ESI, 正離子) = 455.30 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.67 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 3H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J = 2.4 Hz , 1H), 5.40 - 5.38 (m, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。 實例 30. (1R,2S)-2-{3-[(2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b][1,3] 㗁唑 -7- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image766
步驟 A . ( 2 , 3 - 二氫吡唑并 [ 5 , 1 - b ] 㗁唑 - 7 - 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image768
向烘乾的燒瓶中添加2,3-二氫吡唑并[5,1- b]㗁唑-7-甲酸(250 mg，1.62 mmol)，隨後添加1,4-二㗁烷(7.0 mL)、二異丙基乙胺(0.57 mL，3.2 mmol)、苯甲醇(0.84 mL，8.1 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.42 mL，1.9 mmol)。將混合物在90℃下加熱隔夜，在此期間溶液變成深棕色。濃縮混合物，藉由管柱層析(20%至30%丙酮/己烷，梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(220 mg，52%)。m/z (ESI, 正離子) = 260.2 [M+H] +。 步驟 B. 2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 胺
Figure 02_image770
向(2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-基)胺基甲酸苯甲酯(220 mg，0.849 mmol)於乙醇(9.0 mL)中之懸浮液中添加10% Pd/C (44 mg)。氛圍經氬氣置換且隨後經氫氣置換。將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌2.5小時。藉由在矽藻土墊上過濾移除催化劑且用乙醇沖洗。濃縮濾液且藉由管柱層析(0%至10%甲醇/DCM，梯度溶離)純化，得到呈紫紅色固體狀之標題化合物(90 mg，85%)。m/z (ESI, 正離子) = 126.3 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((2,3- 二氫吡唑并 [5,1-b] 㗁唑 -7- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image772
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(63.1 mg，0.100 mmol)、2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-胺(13.8 mg，0.110 mmol)、xantphos (5.8 mg，0.010 mmol)、Pd 2dba 3(9.2 mg，0.010 mmol)及甲苯(2.0 mL)。用氬氣鼓泡使混合物脫氣10分鐘。此時，添加Cs 2CO 3(65.2 mg，0.200 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。水層再用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0.5%至7%甲醇/DCM，梯度溶離)純化，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(10 mg，16%)。m/z (ESI, 正離子) = 629.2 [M+H] +。 步驟 D.
Figure 02_image774
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((2,3-二氫吡唑并[5,1-b]㗁唑-7-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(10 mg，0.016 mmol)，隨後添加DCM (0.4 mL)及三氟乙酸(0.12 mL，1.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。此時，濃縮混合物且藉由製備型HPLC (15%至45% ACN/H 2O、0.1% TFA調節劑，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色非晶形固體狀之實例30 (5.7 mg，66%)。m/z (ESI, 正離子) = 429.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.81 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 1.0, 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 2H), 4.38 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 - 3.34 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H)。未觀測到可交換質子。 實例 31. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image776
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3- 羥基 -2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image778
向(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((3-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(300.00 mg，0.336 mmol，1.00 eq)於THF (5.00 mL)中之混合物中添加TBAF (131.74 mg，0.504 mmol，1.50 eq)。在25℃下攪拌2小時後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE = 1/1沖洗)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(7a) (200 mg，90.94%)。m/z (ESI, 正離子) = 655.30 [M+H]+。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3- 側氧基 -2 H-1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image780
向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50.00 mg，0.076 mmol，1.00 eq)於DMSO (1.00 mL)中之混合物中添加IBX (42.77 mg，0.152 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。混合物用EA (50 mL)稀釋且用鹽水(30 mL × 3)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE = 1/1沖洗)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(35 mg，66.71%)。 m/z(ESI, 正離子) = 653.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.58 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.72 (d, J= 9.2 Hz, 18H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-[3-[(3- 側氧基 -2 H-1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 ]-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image782
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-側氧基-2 H-1-苯并呋喃-7-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(25.00 mg，0.038 mmol，1.00 eq)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.00 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑且在以下條件下純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 Á, 150 mm 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至42% B，8分鐘；偵測器：254/220 nm；RT1：7.27分鐘。真空濃縮含有產物之溶離份，得到呈淡黃色固體狀之實例31 (3.3 mg，18.85%)。 m/z(ESI, 正離子) = 453.30 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。 實例 32. (1R,2S)-2-{3-[(2,3- 二氫呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image784
步驟 A . 2 H , 3 H - 呋喃并 [ 2 , 3 - c ] 吡啶 - 7 - 胺
Figure 02_image786
向呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(400.00 mg，2.982 mmol，1.00 eq)於AcOH (8 mL)中之混合物中添加10% Pd/C (400.00 mg，0.376 mmol，0.13 eq)。將反應混合物在1 atm H 2氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物用EA (50 mL)溶解且用飽和NaHCO 3(3 × 20 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，98.52%)。 m/z(ESI, 正離子) = 137.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.50 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H)。 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[2 H ,3 H - 呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image788
在N 2氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6- 基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(190.00 mg，0.301 mmol，1.00 eq)、2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(49.16 mg，0.361 mmol，1.2 eq)及Cs 2CO 3(196.07 mg，0.602 mmol，2.00 eq)於甲苯(6.00 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(27.55 mg，0.030 mmol，0.1 eq)及XantPhos (17.41 mg，0.030 mmol，0.10 eq)。將所得混合物在90℃下攪拌2小時。過濾反應混合物。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析用7% MeOH/DCM溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(160 mg，83.13%)。 m/z(ESI, 正離子) = 640.40 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-[2 H,3 H- 呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 - 1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image790
向(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(160.00 mg，0.250 mmol，1.00 eq)於DCM (5.00 mL)中之混合物中添加TFA (0.50 mL，6.732 mmol，26.91 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由RP急驟用45% ACN/水(10 mM NH 4HCO 3)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之實例32 (40 mg，36.39%)。 m/z(ESI, 正離子) = 440.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.59 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.22 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.32 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J= 9.1, 4.6 Hz, 1H)。 實例 33. (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image792
實例 34. (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-( 羥甲基 )-2,3- 二氫呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image794
步驟 A . 3 -[[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 7 - 氯 - 2 H , 3 H - 呋喃并 [ 2 , 3 - c ] 吡啶
Figure 02_image796
在室溫下在氮氣氛圍下，向[7-氯-2 H,3 H-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基]甲醇(500.00 mg，2.694 mmol，1.00 eq)及咪唑(220.07 mg，3.233 mmol，1.20 eq)於DMF (4.00 mL，0.055 mmol)中之攪拌混合物中添加三級丁基二甲基氯矽烷(487.22 mg，3.233 mmol，1.20 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到粗標題產物(1.0 g)。 m/z(ESI, 正離子) = 300.15 [M+H] +。 步驟 B . N -( 3 -[[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2H , 3H - 呋喃并 [ 2 , 3 - c ] 吡啶 - 7 - 基 )- 1 , 1 - 二苯基甲亞胺
Figure 02_image798
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-[[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-7-氯-2 H,3 H-呋喃并[2,3-c]吡啶(300.00 mg，1.000 mmol，1.00 eq)、二苯基甲亞胺(36.26 mg，0.200 mmol，1.20 eq)於甲苯(5.00 mL，4.699 mmol，28.18 eq)中之攪拌混合物中添加 t-BuONa (134.60 mg，1.400 mmol，1.40 eq)、BINAP (12.46 mg，0.020 mmol，0.12 eq)及Pd 2(dba) 3(36.64 mg，0.040 mmol，0.04 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到400 mg粗標題化合物。 m/z(ESI, 正離子) = 445.15 [M+H] +。 步驟 C . 3 -[[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 H , 3 H - 呋喃并 [ 2 , 3 - c ] 吡啶 - 7 - 胺
Figure 02_image800
N-(3-[[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-1,1-二苯基甲亞胺(400.00 mg，0.900 mmol，1.00 eq)及NH 2OH (50%於水中，0.50 mL)於MeOH (0.50 mL)及H 2O (0.50 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (10/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(177 mg，70.16%)。 m/z(ESI, 正離子) = 281.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0 (s, 6H)。 步驟 D . ( 1R , 2S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -[( 3 -[[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 甲基 ]- 2 H , 3 H - 呋喃并 [ 2 , 3 - c ] 吡啶 - 7 - 基 ) 胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image802
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(150.00 mg，0.238 mmol，1.00 eq)及3-[[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-2 H,3 H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(79.94 mg，0.286 mmol，1.20 eq)於甲苯(2.30 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(154.79 mg，0.476 mmol，2.00 eq)、XantPhos (13.74 mg，0.024 mmol，0.10 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(24.59 mg，0.024 mmol，0.10 eq)。將所得混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後真空濃縮。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到100 mg粗標題化合物。所得粗混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 m/z(ESI, 正離子) = 784.50 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-(3-[[3-( 羥甲基 )-2 H ,3 H - 呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image804
在室溫下，向粗物質(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-[[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-2 H,3 H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.00 mg，1 eq)之攪拌混合物中添加DCM (3.00 mL)及TFA (1.50 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌6小時，隨後真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Sunfire prep C18管柱, 30 × 150, 5 µm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至40% B，8分鐘；220 nm；RT1：7.12分鐘，得到呈白色固體狀之標題化合物(55 mg，91.84%)。 m/z(ESI, 正離子) = 470.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H)。 步驟 F ： (1 R ,2 S )-2-(3-[[(3S)-3-( 羥甲基 )-2 H ,3 H - 呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮 及 (1 R ,2 S )-2-(3-[[(3 R )-3-( 羥甲基 )-2 H ,3 H - 呋喃并 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image806
外消旋(1 R,2 S)-2-(3-[[3-(羥甲基)-2 H,3 H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基] 胺基]-1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1' H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：管柱：CHIRALPAK IG, 2 × 25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.2% DEA)--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：60% B至60% B，12分鐘；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.603；RT2 (min)：8.571，得到呈白色固體狀之(第一峰)實例34 (13.9 mg)。 m/z(ESI, 正離子) = 470.15 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 3H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.36 - 3.34 (s, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H)。且得到第二峰，呈白色固體狀之另一種非對映異構體(11.3 mg)。m/z (ESI, 正離子) = 470.15 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 3H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.36 - 3.34 (s, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H)。 實例 35. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image808
步驟 A. 6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺 )
Figure 02_image810
向6-氯嘧啶-4-胺(516.00 mg，3.983 mmol，1.00 eq)及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(590.67 mg，4.800 mmol，1.20 eq)於THF (20.00 mL)中之混合物中添加TEA (806.08 mg，7.966 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應物。殘餘物藉由RP急驟用10% ACN/水(10 mM NH 4HCO 3)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，27.86%)。 m/z(ESI, 正離子) = 181.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.23 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.23 (s, 3H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[[6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image812
在氬氣氛圍下，向6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-胺) (35.00 mg，0.194 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(134.91 mg，0.214 mmol，1.1 eq)於甲苯(3.00 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(126.56 mg，0.388 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(17.78 mg，0.019 mmol，0.1 eq)及XantPhos (11.24 mg，0.019 mmol，0.1 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 10 mL)洗滌。減壓移除濾液且藉由製備型TLC (用EA/PE = 1/1沖洗)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(88 mg，62.95%)。 m/z(ESI, 正離子) = 684.45 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 5.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 3H), 4.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 8.8 Hz, 6H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.71 (d, J= 4.4 Hz, 18H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-[[6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image814
將(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[[6-(3-甲氧基氮雜環丁 -1-基)嘧啶-4-基]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.146mmol，1.00 eq)於TFA (0.50 mL)及DCM (5.00 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。混合物用NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。產物在以下條件下純化：管柱：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至35% B，8分鐘；偵測器：254及220 nm；RT1：7.43分鐘。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之實例35 (32.3 mg，45.7%)。 m/z(ESI, 正離子) = 484.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H)。 實例 36. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image816
步驟 A. 3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁烷
Figure 02_image818
在室溫下在氮氣氛圍下，向氮雜環丁-3-醇(1.09 g，14.912 mmol，1.00 eq)及三級丁基二甲基氯矽烷(2.25 g，14.912 mmol，1.00 eq)於DCM (10.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (4.82 g，37.280 mmol，2.50 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，隨後真空濃縮。殘餘物用飽和NaHCO 3中和至pH 8。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物( 12a) (1.5 g，53.69%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.50 - 4.53 (m, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 2.50 - 2.52 (s, 2H), 0.85 - 0.87 (m, 9H), 0.02 - 0.04 (m, 6H)。 步驟 B. 6-[3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image820
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁烷(299.37 mg，1.598 mmol，1.50 eq)及6-氯嘧啶-4-胺(138.00 mg，1.065 mmol，1.00 eq)於THF (0.50 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (161.40 mg，1.598 mmol，1.50 eq)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜，隨後冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(256 mg，85.69%)。 m/z(ESI, 正離子) = 281.20 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-[[5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]( 甲基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image822
在氬氣氛圍下，向6-[3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基]嘧啶-4-胺(60.00 mg，0.214 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(135.10 mg，0.214 mmol，1 eq)於甲苯(2.50 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(139.41 mg，0.428 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(19.59 mg，0.021 mmol，0.1 eq)及XantPhos (12.38 mg，0.021 mmol，0.1 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 10 mL)洗滌。減壓移除濾液且藉由矽膠管柱用EA/PE = 1/1溶離純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，56.64%)。 m/z(ESI, 正離子) = 784.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 18H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-[[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] -1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image824
將(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-[[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基](甲基)胺基]-1H-吲唑-6-基)-1'H-螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(100.00 mg，0.128 mmol，1.00 eq)於TFA (0.50 mL)及DCM (2.50 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物在以下條件下進一步純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至40% B，7分鐘；偵測器：254及220 nm；RT1：7.27分鐘。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之實例36 (33.4 mg，58.12%)。 m/z(ESI, 正離子) = 470.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.14 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 5.75 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H)。 實例 37. (1R,2S)-2-(3-((6-(3- 氧雜 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image826
步驟 A. 5-(6- 氯 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷
Figure 02_image828
向含有4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0 mg，1.120 mmol)於DMSO (3.7 mL)中之50 ml圓底燒瓶中添加(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1:1) (167.2 mg，1.120 mmol)及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(0.50 mL，2.8 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌，藉由LCMS監測直至起始物質完全轉化(約80分鐘)。隨後，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc及水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層隨後經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(228.0 mg，80%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1- 三級丁氧基羰基 -3-[[5- 甲氧基 -6-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image830
向50 ml圓底燒瓶中添加碳酸銫(37.6 mg，0.115 mmol)、(1R,2S)-2-(3-胺基-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.0600 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (5.3 mg，0.010 mmol)、5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(15.4 mg，0.0605 mmol)、Xantphos (3.3 mg，0.010 mmol)及無水甲苯(2.9 mL)。將反應混合物攪拌且用氬氣(於氣球中)淨化10分鐘以形成綠色懸浮液，且隨後加熱至120℃，產生黃色懸浮液。反應物藉由LCMS及TLC監測，直至起始物質完全轉化(約5小時)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌且經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(16.0 mg，38%)。 步驟 C.
Figure 02_image832
此化合物係由(1R,2S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[[5-甲氧基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)嘧啶-4-基]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(16.0 mg，0.0200 mmol)及三氟乙酸(0.17 mL，2.2 mmol)製備。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，10至90% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈無色薄膜狀之實例37 (7.8 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 2.08 - 2.14 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 5 H) 3.34 - 3.36 (m, 3 H) 3.70 - 3.75 (m, 2 H) 3.79 - 3.84 (m, 5 H) 4.98 - 5.03 (m, 2 H) 5.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.46, 0.88 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H) 8.22 (s, 1 H); m/z (ESI, 正離子) 540.2 (M+H)+。 實例 38. (1R,2S)-2-(3-{[6-(2- 羥基乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image834
步驟 A. 6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙氧基 ] 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image836
在0℃下在氮氣氛圍下，向6-氯嘧啶-4-胺(600.00 mg，4.631 mmol，1.00 eq)及2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙醇(1224.99 mg，0.000 mmol，1.50 eq)於THF (15.00 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaH (222.29 mg，9.262 mmol，2.00 eq，60%於礦物油中)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。反應物在室溫下用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅。所得混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，30%至70%梯度，60分鐘；偵測器，UV 254 nm，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(164 mg，13.14%)。 m/z(ESI, 正離子) = 270.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.08 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.68 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.07 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 0.86 (d, J= 1.4 Hz, 9H), 0.12 - 0.03 (m,6H)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5- 甲氧基 -2- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3- 吲哚 ]-1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image838
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-[2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基]嘧啶-4-胺(51.15 mg，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(100 mg，1.00 eq)於甲苯(3 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.1 eq)、XantPhos (9.16 mg，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.26 mg，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。冷卻所得混合物且過濾，用MeOH (2 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (2/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，89.86%)。 m/z[ESI 正離子]= 773.35 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-[[6-(2- 羥基乙氧基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] -1 H- 吲唑 -6- 基 )-5- 甲氧基 -1 H- 螺 [ 環丙烷 -1,3- 吲哚 ]-2- 酮
Figure 02_image840
將(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基) -3-[(6-[2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙氧基]嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(130.00 mg，0.168 mmol，1.00 eq)及TFA (2.00 mL，0.018 mmol，0.10 eq)於DCM (10.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。混合物用飽和NaHCO 3中和至pH 7。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至30% B，10分鐘，30% B；波長：254 nm；RT1：8.5分鐘，得到呈白色固體狀之實例38 (8.2 mg，25.94%)。 m/z(ESI 正離子) = 459.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.36 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.30 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.98 (m, 1H)。 實例 39. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image842
步驟 A . 4 -( 6 - 胺基嘧啶 - 4 - 基 )- 1λ6 - 硫代嗎啉 - 1 , 1 - 二酮
Figure 02_image844
在室溫下，向20 mL小瓶中添加6-氯嘧啶-4-胺(300.00 mg，2.316 mmol，1.00 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(939.11 mg，6.947 mmol，3.00 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，19.21%)。 m/z(ESI, 正離子) = 229.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.75 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 4H)。 步驟 B . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -[[ 6 -( 1 , 1 - 二側氧基 - 1λ6 - 硫代嗎啉 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ] 胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image846
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3 -碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及4-(6-胺基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(43.38 mg，0.190 mmol，1.20 eq)於甲苯(1.00 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2.00 eq)、Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.10 eq)及XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.10 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫。所得混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA(1/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，86.29%)。 m/z(ESI, 正離子) = 732.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.36 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.74 - 6.69(m, 1H), 5.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 4H), 3.27 - 3.08 (m, 8H), 1.60 (d, J= 5.2 Hz, 18H), 1.23 (s, 2H)。 步驟 C. 4-[6-([6-[(1 R ,2 S )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H - 吲唑 -3- 基 ] 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image848
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[[6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.00 mg)於DCM (0.80 mL)及TFA (0.20 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至32% B，8分鐘，254/220 nm；RT1：7.05分鐘，得到呈白色固體狀之實例39 (15.1 mg)。 m/z(ESI, 正離子) = 532.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.41 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.19 - 3.16 (m, 5H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H)。 實例 40. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[6-(1,4- 氧氮雜環庚 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image850
步驟 A. 6-(1,4- 氧氮雜環庚 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image852
將6-氯嘧啶-4-胺(516.00 mg，1 eq)於1,4-氧氮雜環庚烷(3.00 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。混合物藉由RP急驟，用RP急驟溶離，用10% ACN/水(10 mM NH 4HCO 3)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，38.78%)。 m/z(ESI 正離子) = 195.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.50 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 2H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[[6-(1,4- 氧氮雜環庚 - 4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image854
在氬氣氛圍下，向(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.317 mmol，1.00 eq)及6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-胺(73.82 mg，0.380 mmol，1.2 eq)於甲苯(5.00 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(206.39 mg，0.633 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.1 eq)及XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.1 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 10 mL)洗滌。減壓移除濾液且藉由矽膠管柱用EA/PE = 1/1溶離純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，34.39%)。 m/z(ESI, 正離子) = 698.50 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.40 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 6H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.45 - 3.43 (m,1H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 18H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-[[6-(1,4- 氧氮雜環庚 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] -1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image856
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[[6-(1,4-氧氮雜環庚- 4-基)嘧啶-4-基]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.115 mmol，1.00 eq)於TFA (0.50 mL)及DCM (5.00 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。混合物用NaHCO 3飽和水溶液(20 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。產物在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至45% B，8分鐘；偵測器：254及220 nm；RT1：5.73分鐘。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之實例40 (19.3 mg，33.50%)。 m/z(ESI, 正離子) = 498.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 6H), 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 2H)。 實例 41. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2- 甲基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image858
步驟 A. 6- 羥基 -5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4(3H)- 酮
Figure 02_image860
在0℃下，向含有甲醇(100 mL)之烘乾燒瓶中經20分鐘分四份添加三級丁醇鈉(12.2 g，127 mmol)。向此溶液中添加乙脒鹽酸鹽(4.5 g，50.9 mmol)及甲氧基丙二酸二甲酯(7.0 mL，51 mmol)。將混合物加熱至回流持續2小時且隨後冷卻至0℃。用濃HCl使反應混合物呈酸性，且藉由真空過濾收集所得固體。冷凍濕物質且凍乾，得到呈米色固體狀之標題化合物(2.4 g，30%)。m/z (ESI, 正離子) = 157.1 [M+H] +。 步驟 B . 4 , 6 - 二氯 - 5 - 甲氧基 - 2 - 甲基嘧啶
Figure 02_image862
向微波管中添加 6 - 羥基 - 5 - 甲氧基 - 2 - 甲基嘧啶 - 4 ( 3H )- 酮(2.40 g，15.4 mmol)、 N , N-二甲基苯胺(1.94 mL，15.4 mmol)及磷醯氯(12.7 mL，135 mmol)，且將混合物在微波反應器中加熱至100℃持續1小時。過濾反應混合物且濃縮。所得物質藉由管柱層析(0%至25% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.6 g，87%)。 步驟 C. 4-(6- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image864
向烘乾的燒瓶中添加4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(1.0 g，5.18 mmol)，接著添加乙醇(30 mL)。將混合物冷卻至0℃，逐滴添加嗎啉(0.54 mL，6.2 mmol)，接著逐滴添加TEA (1.0 mL，7.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(909 mg，72%)。m/z (ESI, 正離子) = 244.1 [M+H] +。 步驟 D . ( 1R , 2S )- 2 -( 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -(( 5 - 甲氧基 - 2 - 甲基 - 6 - ( N - 嗎啉基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image866
向烘乾的燒瓶中添加4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)嗎啉(28.1 mg，0.115 mmol)、(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.0576 mmol)、Xantphos Pd G4 (5.6 mg，0.0058 mmol)及1,4-二㗁烷(0.6 mL)。用氬氣鼓泡使混合物脫氣10分鐘。此時，添加Cs 2CO 3(37.6 mg，0.115 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。水層再用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0%至50%丙酮/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(25 mg，59%)。m/z (ESI, 正離子) =728.3 [M+H] +。 步驟 E
Figure 02_image868
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-甲基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(25 mg，0.034 mmol)，隨後添加DCM (1.7 mL)及三氟乙酸(0.13 mL，1.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。此時，濃縮混合物且藉由製備型HPLC (20%至40% ACN/H 2O、0.1% TFA調節劑，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色非晶形固體狀之實例41 (8.1 mg，45%)。m/z (ESI, 正離子) = 528.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.88 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 8H), 3.67 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.35 (dd, J= 4.7, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (dd, J= 4.7, 9.0 Hz, 1H)。 實例 42. (1R,2S)-2-(3-{[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image870
步驟 A. 5-(6- 氯 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷
Figure 02_image872
此化合物係由4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0 mg，1.120 mmol)及氮雜環丁烷(63.4 mg，0.08 mL，1.12 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(179.0 mg，80%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[3-[[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1- 三級丁氧基羰基 - 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image874
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-(3-胺基-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.0600 mmol)及5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(12.1 mg，0.0605 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~80%)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.0 mg，7.6%)。 步驟 C. (1R,2S)-2-[3-[[6-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image876
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]胺基]-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(3.0 mg，0.0044 mmol)及三氟乙酸(0.03 mL，0.4 mmol)製備。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，10至90% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈無色薄膜狀之所需產物實例42 (1.7 mg，81%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 2.15 - 2.22 (m, 1 H) 2.24 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 2.53 (quin, J=7.71 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.42 - 4.59 (m, 4 H) 5.55 - 5.63 (m, 1 H) 6.58 - 6.66 (m, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H); m/z (ESI, 正離子) 484.3 (M+H)+。 實例 43. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image878
步驟 A. 1-(6- 氯 -5- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 ) 氮雜環丁 -3- 醇
Figure 02_image880
此化合物係使用4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0 mg，1.120 mmol)及氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(122.4 mg，1.120 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~100%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(216.0 mg，90%)。 步驟 B . 三級丁基 -[ 1 -( 6 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 嘧啶 - 4 - 基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ] 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image882
向含有1-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-醇(143.0 mg，0.6600 mmol)於DCM (3.3 mL)中之50 ml圓底燒瓶中添加三級丁基氯二甲基矽烷(119.9 mg，0.8000 mmol)及咪唑(112.9 mg，1.660 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌且藉由LCMS監測直至起始物質完全轉化(約80分鐘)，冷卻至室溫，用EtOAc及水稀釋，用EtOAc萃取3次。有機層隨後經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(180.0 mg，82%)。 步驟 C . ( 1R , 2S )- 2 -[ 1 - 三級丁氧基羰基 - 3 -[[ 6 -[ 3 -[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基氮雜環丁 - 1 - 基 ]- 5 - 甲氧基 - 嘧啶 - 4 - 基 ] 胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯 ( 5c )
Figure 02_image884
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-(3-胺基-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.0600 mmol)及三級丁基-[1-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氮雜環丁-3-基]氧基-二甲基-矽烷(20.9 mg，0.0605 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.0 mg，13%)。 步驟 D. (1R,2S)-2-[3-[[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image886
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[[6-[3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基氮雜環丁-1-基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(6.0 mg，0.010 mmol)及三氟乙酸(0.06 mL，0.7 mmol)製備。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，20至40% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈無色薄膜狀之所需產物實例43 (2.3 mg，62%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 2.16 - 2.21 (m, 1 H) 2.25 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.16 - 4.27 (m, 2 H) 4.61 - 4.86 (m, 3 H) 5.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.59, 1.01 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H); m/z (ESI, 正離子) 500.1 (M+H)+。 實例 44. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -6-(1,4- 氧氮雜環庚 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image888
步驟 A . 4 -( 6 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 嘧啶 - 4 - 基 )- 1 , 4 - 氧氮雜環庚烷
Figure 02_image890
此化合物係使用4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0 mg，1.120 mmol)及1,4-氧氮雜環庚烷(113.0 mg，1.120 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(203.0 mg，75%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1- 三級丁氧基羰基 -3-[[5- 甲氧基 -6-(1,4- 氧氮雜環庚 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image892
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-(3-胺基-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30.0 mg，0.0600 mmol)及4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚烷(14.7 mg，0.0605 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~60%)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(13.0 mg，31%)。 步驟 C. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-[3-[[5- 甲氧基 -6-(1,4- 氧氮雜環庚 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 ] 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image894
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[[5-甲氧基-6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(13.0 mg，0.0179 mmol)及三氟乙酸(0.14 mL，1.8 mmol)製備。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，10至90% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈無色薄膜狀之實例44 (6.8 mg，72%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 1.98 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 - 2.21 (m, 1 H) 2.25 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.34 - 3.38 (m, 1 H) 3.77 - 3.81 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.87 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 5.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.59, 1.01 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.59, 0.76 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H); m/z (ESI, 正離子) 528.2 (M+H)+。 實例 45. (1R,2S)-2-(3-{[6-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image896
步驟 A. 4-( 氮雜環丁 -1- 基 )-6- 氯 - 嘧啶
Figure 02_image898
此化合物係由4,6-二氯嘧啶(200.0 mg，1.340 mmol)及氮雜環丁烷(76.6 mg，0.09 mL，1.34 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~50%)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(148.0 mg，65%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[3-[[6-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1- 三級丁氧基羰基 - 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image900
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-(3-胺基-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(36.0 mg，0.0700 mmol)及4-(氮雜環丁-1-基)-6-氯-嘧啶(12.3 mg，0.0700 mmol)製備。殘餘物藉由管柱層析(乙酸乙酯/己烷 = 0~90%)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.0 mg，11%)。 步驟 C. (1R,2S)-2-[3-[[6-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image902
此化合物係使用實例5中所述之程序，由(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-1-三級丁氧基羰基-吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(5.0 mg，0.0044 mmol)及三氟乙酸(0.06 mL，0.8 mmol)製備。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，10至90% (0.1% TFA水溶液)/(0.1% TFA之乙腈溶液))純化，得到呈無色薄膜狀之所需產物實例45 (1.4 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 2.15 - 2.20 (m, 1 H) 2.24 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.33 - 3.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.44 (m, 4 H) 5.58 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 5.82 - 6.34 (m, 1 H) 6.62 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.72, 0.88 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H); m/z (ESI, 正離子) 454.3 (M+H)+。 實例 46. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image904
步驟 A. 6-[3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 ]-5- 氯嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image906
將6-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-胺(110.00 mg，0.392 mmol，1.00 eq)及NCS (62.85 mg，0.470 mmol，1.20 eq)於AcOH (0.60 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (10/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，56.68%)。m/z (ESI, 正離子) = 315.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.91 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.72 - 4.77 (m, 1H), 4.11 - 4.15 (m, 2H), 3.58 - 3.61 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s,6H)。 步驟 B.
Figure 02_image908
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-[3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基]-5-氯嘧啶-4-胺(47.77 mg，0.152 mmol，1.20 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.127 mmol，1.00 eq)於甲苯(5.00 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (7.34 mg，0.013 mmol，0.10 eq)、Pd 2(dba) 3(11.61 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(82.62 mg，0.254 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。產物用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (10/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，14.96%)。m/z (ESI, 正離子) = 818.45 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-[[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image910
將來自步驟B之化合物(80.00 mg，0.098 mmol，1.00 eq)及TFA (0.20 mL)於DCM (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水(5 mM，NH 4HCO 3)，梯度：10%至50%，60分鐘，得到呈白色固體狀之實例46 (5.03 mg，10%)。m/z (ESI, 正離子) = 504.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.91 (s,1H), 7.83 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz ,1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.72 - 5.68 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 3H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 1H)，1.99 - 1.95 (m, 1H)。 實例 47. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image912
步驟 A. 5- 氯 -6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image914
將6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-胺(200.00 mg，1.110 mmol，1.00 eq)及NCS (177.84 mg，1.332 mmol，1.2 eq)於ACN (10.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM /MeOH (10/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，92.35%)。m/z (ESI 正離子) = 215.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.02 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 4H), 3.35 (s, 3H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[[5- 氯 -6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5- 甲氧基 -2- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3- 吲哚 ]-1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image916
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及5-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-胺(40.79 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.50 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.317 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (10/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(62 mg，54.51%)。m/z = 718.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 3H), 3.52 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 10.9 Hz, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.70 (d, J= 2.6 Hz, 18H) 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-[[5- 氯 -6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5- 甲氧基 -1 H- 螺 [ 環丙烷 -1,3- 吲哚 ]-2- 酮
Figure 02_image918
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[[5-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基) 嘧啶-4-基] 胺基] 吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(62.00 mg，0.086 mmol，1.00 eq)及TFA (2.00 mL，0.018 mmol，0.20 eq)於DCM (4.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm × 150 mm, 5µm；移動相A：水(10 mmol /L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至48% B，8分鐘，254 nm；RT1：7.28分鐘，得到呈白色固體狀之實例47 (25.0 mg，55.91%)。m/z (ESI, 正離子) = 518.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 - 7.22 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m,1H), 5.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.17 (m, 7H), 2.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H)。 實例 48. (1R,2S)-2-(3-{[2- 氯 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image920
實例 49. (1R,2S)-2-(3-{[4- 氯 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image922
步驟 A. 4-(2,6- 二氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image924
將2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(200.00 mg，0.937 mmol，1.00 eq)及嗎啉(97.96 mg，1.124 mmol，1.2 eq)於THF (5 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18, 20 - 40 µm, 80 g；移動相A：水(加5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：40% B-60% B，20分鐘；偵測器：254 nm。在54% B下收集含有所需產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(130 mg，52.53%)。 m/z(ESI 正離子) = 263.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 3H)。 步驟 B . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -[[ 2 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 6 -( 嗎啉 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ] 胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯 ( 16b ) 及 ( 1 R , 2 S )- 2 -( 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -(( 4 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 6 -( N - 嗎啉基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- 1 H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯 之混合物
Figure 02_image926
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)嗎啉(30.34 mg，1.20 eq)及(1R,2S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(50.00 mg，1.00 eq)於甲苯(1.25 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(8.79 mg，0.10 eq)及XantPhos (5.56 mg，0.10 eq)及Cs 2CO 3(62.65 mg，2.00 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA 1/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物之混合物(50 mg，70%)。 m/z(ESI 正離子) = 748.35 [M+H] +。 步驟 C . ( 1 R , 2 S )- 2 -( 3 -(( 2 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 6 -( N - 嗎啉基 ) 嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 1 H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 2 '- 酮及 ( 1 R , 2 S )- 2 -( 3 -[[ 4 - 氯 - 5 - 甲氧基 - 6 -( 嗎啉 - 4 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ] 胺基 ]- 1 H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基 - 1 ' H - 螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 2 '- 酮
Figure 02_image928
將來自步驟B之化合物(50.00 mg)於TFA (2.00 mL)及DCM (4.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B，8分鐘，220 nm；RT1：7.30分鐘；RT2：7.75分鐘)，得到呈灰白色固體狀之實例48 (8.1 mg)。 m/z(ESI 正離子) = 548.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.67 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.61 - 7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 8.5 Hz, 3H), 3.18 (m, 1H),2.32 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。亦自HPLC收集溶離份獲得呈灰白色固體狀之化合物實例49 (8.2 mg)。 m/z(ESI 正離子) = 548.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.46 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.52 (m, 6H), 3.37 (s, 2H),3.31(m, 3H) 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)。 實例 50. (1R,2S)-2-(3-{[1-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基 -1H- 吡唑 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image930
步驟 A. 4- 溴 -3- 甲氧基 -1-[2-( 氧雜環己 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 吡唑
Figure 02_image932
在25℃下，向4-溴-3-甲氧基-1 H-吡唑(500.00 mg，2.825 mmol，1.00 eq)於DMF (5.00 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(1104.47 mg，3.390 mmol，1.2 eq)。攪拌30分鐘後，添加2-(2-溴乙氧基)氧雜環己烷(708.75 mg，3.390 mmol，1.2 eq)。攪拌混合物3小時。反應物用水(50 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(750 mg，82.65%)。 m/z(ESI 正離子) = 305.00 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.35 (s, 1H), 4.55 (t, J= 3.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 1.85 - 1.52 (m, 6H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-([3- 甲氧基 -1-[2-( 氧雜環己 -2- 基氧基 ) 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ] 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image934
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(110.00 mg，0.211 mmol，1.00 eq)及4-溴-3-甲氧基-1-[2-(氧雜環己-2-基氧基)乙基]吡唑(77.38 mg，0.253 mmol，1.20 eq)於無水二㗁烷(2.00 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(137.69 mg，0.422 mmol，2.00 eq)、EPhos (22.60 mg，0.042 mmol，0.20 eq)及EPhos Pd G 4(38.82 mg，0.042 mmol，0.20 eq)。將混合物在90℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。藉由製備型TLC (用PE/EA=2/1沖洗)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(15 mg，9.05%)。m/z (ESI 正離子) = 745.55 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-[[1-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡唑 -4- 基 ] 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image936
向TFA (0.40 mL)、H 2O (0.20 mL)及THF (0.40 mL)之混合物中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-([3-甲氧基-1-[2-(氧雜環己-2-基氧基)乙基]吡唑-4-基]胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(14.00 mg，0.019 mmol，1.00 eq)。將混合物在50℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 19 × 250 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：15% B至35% B，10分鐘；偵測器：254及220 nm；RT1：8.62分鐘。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之實例50 (2.7 mg)。 m/z(ESI 正離子) = 461.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.82 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 - 3.86 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 2H)。 實例 51. (1R,2S)-2-(3-{[2- 環丙基 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image938
步驟 A. 2- 環丙基 -6- 羥基 -5- 甲氧基 -3 H- 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image940
在0℃下將2-甲基丙-2-醇鈉(1.48 g，15.419 mmol，2.50 eq)經20分鐘逐份添加至MeOH (10.00 mL)中。向此溶液中添加2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(1.00 g，6.167 mmol，1.00 eq)及環丙烷甲脒(0.52 g，6.167 mmol，1.00 eq)。將混合物加熱至回流持續12小時且隨後冷卻至0℃。用濃HCl將PH調整至約4且過濾。收集固體且凍乾，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(500 mg，粗製)。m/z (ESI 正離子) = 183.10 [M+H] +。 步驟 B . 4 , 6 - 二氯 - 2 - 環丙基 - 5 - 甲氧基嘧啶
Figure 02_image942
將粗2-環丙基-6-羥基-5-甲氧基-3 H-嘧啶-4-酮(500.00 mg)於POCl 3(5.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物溶液逐滴添加至冷卻的NaHCO 3飽和水溶液(150 mL)中。用EA (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-20% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(370 mg)。m/z (ESI 正離子) = 219.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.93 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 4H)。 步驟 C. 4-(6- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image944
向4,6-二氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶(370.00 mg，1.689 mmol，1.00 eq)及TEA (205.09 mg，2.027 mmol，1.20 eq)於EtOH (5.00 mL)中之混合物中添加嗎啉(176.57 mg，2.027 mmol，1.20 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(280 mg，58.39%)。m/z (ESI 正離子) = 270.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.82 - 3.73 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 4H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2- 環丙基 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image946
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.154 mmol，1.00 eq)及4-(6-氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)嗎啉(49.74 mg，0.185 mmol，1.2 eq)於無水二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(100.14 mg，0.308 mmol，2 eq)、CPhos (13.42 mg，0.031 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(31.81 mg，0.031 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之粗標題化合物(60 mg，51.79%)。m/z (ESI 正離子) = 754.55 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-(3-[[1-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡唑 -4- 基 ] 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image948
將(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-環丙基-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60.00 mg，0.060 mmol，1.00 eq)於DCM (3.00 mL)及TFA (0.30 mL)中之混合物攪拌4小時。減壓移除溶劑且在以下條件下純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 19 × 250 mm 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：35% B至55% B，10分鐘；偵測器：254及220 nm；RT1：8.62分鐘。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之實例51 (27.1 mg，77.28%)。m/z (ESI 正離子) = 554.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 5.65 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.64 (m, 4H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.78 - 1.73 (m, 1H), 0.79 - 0.77 (m, 2H), 0.74 - 0.68 (m, 2H)。 實例 52. (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image950
步驟 A. (2S,6R)-4-(6- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-2,6- 二甲基嗎啉
Figure 02_image952
向烘乾的燒瓶中添加4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.00 g，5.59 mmol)，隨後添加DMSO (19 mL)、K 2CO 3(1.16 g，8.34 mmol)及順-2,6-二甲基嗎啉(0.64 mL，5.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，此時用NH 4Cl飽和水溶液淬滅。混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(5%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.30 g，90%)。m/z (ESI, 正離子) = 258.2 [M+H] +。 步驟 B . ( 1R , 2S )- 2 -( 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -(( 6 -(( 2S , 6R )- 2 , 6 - 二甲基 ( N - 嗎啉基 ))- 5 - 甲氧基嘧啶 - 4 - 基 ) 胺基 )- 1H - 吲唑 - 6 - 基 )- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚啉 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image954
向烘乾的燒瓶中添加(2S,6R)-4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基嗎啉(36.4 mg，0.141 mmol)、(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.135 mmol)、rac-binap Pd G4 (13.5 mg，0.0134 mmol)、BINAP (8.40 mg，0.0134 mmol)、磷酸三鉀(57.0 mg，0.270 mmol)及1,4-二㗁烷(3.4 mL)。用氬氣鼓泡使混合物脫氣10分鐘。此時，將反應混合物加熱至70℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。水層再用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0%至80% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(30 mg，30%)。m/z (ESI, 正離子) = 742.3 [M+H] +。 步驟 C.
Figure 02_image956
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((6-((2S,6R)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30 mg，0.040 mmol)，隨後添加DCM (2.0 mL)及三氟乙酸(0.15 mL，2.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。此時，濃縮混合物且藉由製備型HPLC (20%至40% ACN/H 2O、0.1% TFA調節劑，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色非晶形固體狀之實例52 (8.0 mg，37%)。m/z (ESI, 正離子) = 542.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.99 - 12.60 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.40 (br d, J= 12.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 10.9, 12.9 Hz, 2H), 2.34 (dd, J= 4.7, 8.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 4.7, 9.0 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。 實例 53. (1R,2S)-2-(3-((5- 氯 -6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image958
步驟 A. 4-(6- 胺基 -5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 硫代嗎啉 1,1- 二氧化物
Figure 02_image960
向烘乾的燒瓶中添加5,6-二氯-4-胺基嘧啶(1.00 g，6.10 mmol)，隨後添加甲苯(9.0 mL)及硫代嗎啉二氧化物(0.850 mL，6.31 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續16小時且隨後冷卻至室溫。隨後將反應物濃縮成白色固體，得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(700 mg，44%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((5- 氯 -6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image962
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(102 mg，0.162 mmol)、4-(6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(45 mg，0.167 mmol)、Xantphos Pd G4 (15.6 mg，0.0162 mmol)及1,4-二㗁烷(1.6 mL)。用氬氣鼓泡使混合物脫氣10分鐘。此時，添加Cs 2CO 3(105 mg，0.323 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。水層再用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0%至50%丙酮/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(30 mg，24%)。m/z (ESI, 正離子) = 767.2 [M+H] +。 步驟 C.
Figure 02_image964
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(30 mg，0.039 mmol)，隨後添加DCM (2.0 mL)及三氟乙酸(0.15 mL，2.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。此時，濃縮混合物且藉由製備型HPLC (20%至40% ACN/H 2O、0.1% TFA調節劑，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色非晶形固體狀之實例53 (5.0 mg，23%)。m/z (ESI, 正離子) = 566.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.75 (br s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.1, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94 (br s, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H)。 實例 54. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 ))-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image966
步驟 A. 4-(6- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 硫代嗎啉 1,1- 二氧化物
Figure 02_image968
向烘乾的燒瓶中添加4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.00 g，5.59 mmol)，隨後添加DMSO (19 mL)、K 2CO 3(1.16 g，8.34 mmol)及硫代嗎啉二氧化物(0.75 mL，5.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，此時用NH 4Cl飽和水溶液淬滅。混合物用EtOAc萃取三次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(5%至30% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(973 mg，63%)。m/z (ESI, 正離子) = 278.0 [M+H] +。 步驟 B. (1R,2S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 ))-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image970
向烘乾的燒瓶中添加4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(74.7 mg，0.2689 mmol)、(1R,2S)-2-(3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.135 mmol)、Xantphos Pd G4 (13.0 mg，0.134 mmol)及1,4-二㗁烷(1.3 mL)。用氬氣鼓泡使混合物脫氣10分鐘。此時，添加Cs 2CO 3(87.6 mg，0.269 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。水層再用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(0%至80% EtOAc/己烷，梯度溶離)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(19 mg，19%)。m/z (ESI, 正離子) =762.2 [M+H] +。 步驟 C.
Figure 02_image972
向烘乾的燒瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(19 mg，0.025 mmol)，隨後添加DCM (1.25 mL)及三氟乙酸(0.10 mL，1.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。此時，濃縮混合物且藉由製備型HPLC (20%至40% ACN/H 2O、0.1% TFA調節劑，梯度溶離)純化，在凍乾後得到呈白色非晶形固體狀之實例54 (10 mg，71%)。m/z (ESI, 正離子) = 562.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.78 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.15 (br s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.34 (dd, J= 4.7, 8.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 4.7, 9.0 Hz, 1H)。 實例 55. (1R,2S)-2-(3-{[5-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image974
步驟 A. N -(5- 溴 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 )- N -( 三級丁氧基羰基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image976
向5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(2000.00 mg，9.803 mmol，1.00 eq)及Boc 2O (3209.09 mg，14.705 mmol，1.50 eq)於THF (5.00 mL)中之攪拌混合物中添加DMAP (119.76 mg，0.980 mmol，0.10 eq)及NaOH (784.15 mg，19.606 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌2小時。用EA (3 × 60 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和鹽水(3 × 25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (3:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7 g，42.5%)。m/z (ESI 正離子-100) = 403.85 [M+H-100] + 步驟 B. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-{5-[( E)-2- 乙氧基乙烯基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 } 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image978
在室溫下在氮氣氛圍下，向 N-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)- N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(990 mg，2.449 mmol，1.00 eq)及三丁基[(E)-2-乙氧基乙烯基]錫烷(1768.85 mg，4.898 mmol，2 eq)於DMF (15 mL，193.826 mmol，79.15 eq)中之攪拌混合物中添加LiCl (363.37 mg，8.572 mmol，3.5 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(171.89 mg，0.245 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(15 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(730 mg，75.38%)。m/z (ESI 正離子) = 396.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.66 (s, 1H), 6.53 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.42 (s, 21H)。 步驟 C. N-( 三級丁氧基羰基 )- N-[5-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image980
在0℃下在氮氣氛圍下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-{5-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基}胺基甲酸三級丁酯(720.00 mg，1.821 mmol，1.00 eq)於THF (5.50 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加乙酸汞(696.26 mg，2.18 mmol，1.20 eq)之水溶液(6.55 mL)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌15分鐘。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加含NaBH 4(275.53 mg，7.284 mmol，4.00 eq)之飽和K 2CO 3(水溶液) (5.44 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌20分鐘。藉由添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (1/1)溶離純化，得到呈無色固體之標題化合物(600 mg，89.21%)。m/z (ESI 正離子) = 370.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.93 (s, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 6H), 3.01 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 18H)。 步驟 D. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-(6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image982
在0℃下在氮氣氛圍下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-[5-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(166.00 mg，0.449 mmol，1.00 eq)於DMF (4.00 mL)中之攪拌混合物中添加1 H-咪唑(73.42 mg，0.000 mmol，2.40 eq)及TBDMS-Cl (81.27 mg，0.539 mmol，1.20 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加水(15 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (6/1)溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(105 mg，48.31%)。m/z (ESI 正離子) = 484.30 [M+H] +。 步驟 E. 6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image984
在室溫下，向50 mL圓底燒瓶中添加 N-(三級丁氧基羰基)- N-(6-[2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(560.00 mg，1 eq)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20.00 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (2/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(237 mg，72.22%)。m/z (ESI 正離子) = 284.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.33 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.85 (d, J= 15.4 Hz, 5H), 2.63 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。 步驟 F. (1R,2S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((5-(2-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image986
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及6-[2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(53.86 mg，0.190 mmol，1.20 eq)於甲苯(2.50 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.317 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，且冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(5 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(84 mg，67.40%)。m/z (ESI 正離子) = 787.60 [M+H] +。 步驟 G: (1 R,2 S)-2-(3-((5-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1 H - 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image988
將(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((5-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(84.00 mg，0.107 mmol，1.00 eq)及TFA (2.00 mL，26.926 mmol，252.27 eq)於DCM (4.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。用MeOH (5.00 mL)稀釋所得混合物。在室溫下，向上述混合物中逐份添加K 2CO 3(50.00 mg，0.362 mmol，3.39 eq)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm × 150 mm, 5µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至45% B，8分鐘，254 nm；RT1：6.58分鐘，得到呈白色固體狀之實例55 (21.5 mg，42.63%)。m/z (ESI 正離子) = 473.30 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H),5.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.51 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H)。 實例 56. (1R,2S)-2-(3-{[6-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image990
步驟 A. N -( 三級丁氧基羰基 )- N -(6- 氯 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image992
向6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(1500.00 mg，9.400 mmol，1.00 eq)及Boc 2O (3077.37 mg，14.100 mmol，1.5 eq)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中添加DMAP (114.84 mg，0.940 mmol，0.1 eq)及Et 3N (1902.43 mg，18.801 mmol，2 eq)。所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌2小時。用EA (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (4:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.8 g，82%)。m/z (ESI, 正離子) = 204.1 [M+H-100-56] + 。 步驟 B. N-( 三級丁氧基羰基 )- N-[6-[( E)-2- 乙氧基乙烯基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image994
在室溫下在氮氣氛圍下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-(6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(410.00 mg，1.139 mmol，1.00 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(79.98 mg，0.114 mmol，0.10 eq)於DMF (10.00 mL)中之攪拌混合物中添加三丁基[( E)-2-乙氧基乙烯基]錫烷(823.05 mg，2.278 mmol，2.00 eq)及LiCl (169.08 mg，3.987 mmol，3.50 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(15 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18, 20 - 40 µm, 120 g；移動相A：水(加5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：50% B-60% B，15分鐘；偵測器：254 nm。在61% B下收集含有所需產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，88.77%)。m/z = 396.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.76 (s, 1H), 6.41 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 5H), 1.39 (d, J= 3.2 Hz, 21H)。 步驟 C. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-[6-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image996
在0℃下在氮氣氛圍下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-[6-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基] 胺基甲酸三級丁酯(333.00 mg，0.842 mmol，1.00 eq)於THF (2.53 mg)中之攪拌混合物中逐滴添加乙酸汞(322.02 mg，1.010 mmol，1.20 eq)之水溶液(3.03 mL)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌15分鐘。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加含NaBH 4(127.43 mg，3.368 mmol，4.00 eq)之K 2CO 3飽和水溶液(3.00 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18, 20 - 40 µm, 80 g；移動相A：水(加5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：40% B-60% B，20分鐘；偵測器：254 nm。在55% B下收集含有所需產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(217 mg，69.76%)。m/z = 370.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 4.68 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.83 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 18H)。 步驟 D. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-(6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image998
在室溫下在氮氣氛圍下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-[6-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基] 胺基甲酸三級丁酯(182.00 mg，0.493 mmol，1.00 eq)於DMF (4.55 mL)中之攪拌混合物中添加1 H-咪唑(80.49 mg，0.000 mmol，2.40 eq)。在0℃下，向上述混合物中添加TBS-Cl (89.11 mg，0.592 mmol，1.20 eq)。所得混合物在室溫下再攪拌2小時。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (4:1)溶離純化，得到呈深黃色油狀之標題化合物(238 mg，99.88%)。m/z (ESI 正離子) = 484.25 [M+H] +。 步驟 E. 6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1000
在室溫下，向50 mL圓底燒瓶中添加 N-(三級丁氧基羰基)- N-[6-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(218.00 mg，0.450 mmol)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(5.50 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(122 mg，94%)。m/z (ESI, 正離子) = 284.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.50 - 7.11 (m, 3H), 4.05 - 3.75 (m, 5H), 2.76 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.01 - 0.75 (m, 9H), 0.01 (d, J= 0.7 Hz, 6H)。 步驟 F. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-[2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5- 甲氧基 -2- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3- 吲哚 ]-1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1002
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-[2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(53.80 mg，1.20 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(100.00 mg，1.00 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(14.5 mg，0.1 eq)及XantPhos (9.15 mg，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.25 mg，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈深黃色固體狀之標題化合物(84.1 mg，67.48%)。m/z (ESI, 正離子) = 787.30 [M+H] +。 步驟 G. (1 R,2 S)-2-(3-[[6-(2- 羥乙基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5- 甲氧基 -1 H- 螺 [ 環丙烷 -1,3- 吲哚 ]-2- 酮
Figure 02_image1004
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-[2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-側氧基螺[環丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸三級丁酯(84.00 mg，0.107 mmol，1.00 eq)及TFA (2.00 mL，0.018 mmol，0.16 eq)於DCM (4.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。在室溫下，向上述混合物中添加含K 2CO 3(50.00 mg，0.362 mmol，3.39 eq)之MeOH (5.00 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至43% B，8分鐘，254 nm；RT1：7.22分鐘，得到呈白色固體狀之實例56 (24.5 mg，48.09%)。m/z (ESI, 正離子) = 473.20 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)。 實例 57. 4-[5- 甲氧基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1006
步驟 A. 4-(6- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1008
在室溫下，向4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(400.0 mg，1.0 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(308.0 mg，1.1 eq)於THF (12.0 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (420.0 mg，2.0 eq)。所得混合物在70℃下攪拌20小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EtOAc/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400.0 mg，65.7%產率)。m/z (ESI, 正離子) = 292.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.35 - 4.33 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。 步驟 B . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -{[ 6 -( 1 , 1 - 二側氧基 - 1λ6 - 硫代嗎啉 - 4 - 基 )- 5 - 甲氧基 - 2 - 甲基嘧啶 - 4 - 基 ] 胺基 } 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image1010
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.0 mg，1.0 eq)及4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(72.9 mg，1.3 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(125.1 mg，2.0 eq)、XantPhos (19.9 mg，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(35.1 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 7 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EtOAc/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，53.7%)。m/z (ESI, 正離子) = 776.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.62 (d, J= 0.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.73 - 1.69 (m, 18H)。 步驟 C. 4-[5- 甲氧基 -6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1012
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.0 mg)於DCM (4.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.7 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。粗產物(50 mg)藉由RP急驟用ACN/水(5 mM NH 4HCO 3)在30分鐘內10%至50%梯度溶離純化，得到呈白色固體狀之實例39 (22.0 mg，37.0%)。m/z (ESI, 正離子) = 576.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 4H). 2.19 - 2.17 (m, 1H)。 實例 58. 4-[5- 氯 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1014
步驟 A. 4-(6- 胺基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1016
將6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(1 g，6.965 mmol，1.00 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(2.82 g，20.895 mmol，3 eq)之混合物在80℃下攪拌12小時。反應混合物變為白色固體。固體用EA (20 mL)濕磨2小時且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，29.33%)。m/z (ESI 正離子) = 243.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.74 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 4H), 3.16 - 3.13 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。 步驟 B. 4-(6- 胺基 -5- 氯 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1018
在氮氣氛圍下，向4-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(500 mg，2.064 mmol，1.00 eq)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中添加NCS (220.44 mg，1.651 mmol，0.8 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(250 mg，43.78%)。m/z (ESI 正離子) = 277.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.89 (s, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 4H), 3.24 - 3.21 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。 步驟 C . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -{[ 5 - 氯 - 6 -( 1 , 1 - 二側氧基 - 1λ6 - 硫代嗎啉 - 4 - 基 )- 2 - 甲基嘧啶 - 4 - 基 ] 胺基 } 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image1020
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及4-(6-胺基-5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(52.59 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，72.83%)。m/z (ESI 正離子) = 780.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 4H), 3.53 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (s, 4H), 2.41 - 2.37(m, 4H), 2.14 - 2.11(m, 1H), 1.71 (d, J= 5.2 Hz, 18H)。 步驟 D. 4-[5- 氯 -6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1022
向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-氯-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.103 mmol，1.00 eq)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (0.1 mL)。將混合物攪拌6小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至42% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：7.5。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例58 (35 mg，58.26%)。m/z (ESI 正離子) = 580.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)。 實例 59. (1R,2S)-2-(3-((2- 環丙基 -6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1024
步驟 A. 6- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1026
將4,6-二氯-2-環丙基嘧啶(1.00 g，5.290 mmol，1.00 eq)及NH 3•H 2O (13.00 mL，0.371 mmol，0.07 eq)於THF (6.50 mL)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時，且隨後冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(860 mg，95.85%)。m/z = 169.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.24 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.00 (m, 2H)。 步驟 B. 4-(6- 胺基 -2- 環丙基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1028
在室溫下，向25 mL圓底燒瓶中添加6-氯-2-環丙基嘧啶-4-胺(725.00 mg，4.275 mmol，1.00 eq)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(2890.00 mg，21.385 mmol，5.00 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時，且冷卻至室溫。用MeOH (5 mL)稀釋所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18，20-40 um，120 g；移動相A：水(加5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B-40% B，20分鐘；偵測器：254 nm。在22% B下收集含有所需產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.07 g，93.28%)。m/z (ESI 正離子) = 269.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.17 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.93 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.07 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 1.77 (m, 1H), 0.92 - 0.74 (m, 4H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2- 環丙基 -6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1030
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及4-(6-胺基-2-環丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(50.99 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 8 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(96 mg，78.54%)。m/z (ESI 正離子) = 772.50 [M + H] + 步驟 D. 4-[2- 環丙基 -6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1032
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-環丙基-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(20.00 mg，0.026 mmol，1.00 eq)及TFA (2.00 mL)於DCM (4.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至45% B，8分鐘，45%B；波長：254 nm；RT1(min)：6.88，得到呈白色固體狀之實例59 (46.1 mg，64.84%)。m/z (ESI 正離子) = 572.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 6.5 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (m, 5H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.87 (m, 2H)。 實例 60. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 ))-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1034
步驟 A. 4-(6- 胺基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1036
將6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(1 g，6.965 mmol，1.00 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(2.82 g，20.895 mmol，3 eq)之混合物在80℃下攪拌12小時。反應混合物變為白色固體。固體用EA (20 mL)濕磨2小時且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，29.33%)。m/z (ESI 正離子) = 243.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.74 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 4H), 3.16 - 3.13 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1038
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-(6-胺基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(49.9 mg，1.3 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.0 mg，1.0 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(103.3 mg，2.0 eq)及XantPhos (16.5 mg，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.0 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 6 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EtOAc/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100.0 mg，84.7%)。m/z (ESI, 正離子) = 746.40 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 4H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.70 (s, 18H)。 步驟 C. 4-[6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1
Figure 02_image1040
在室溫下在空氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(90.0 mg)於DCM (4.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。真空濃縮所得混合物。粗產物(50.0 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B，8分鐘，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.6，得到呈白色固體狀之實例60 (23.0 mg，35.0%產率)。m/z (ESI, 正離子) = 546.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 0.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 3.17 (s, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 1.99 - 1.95 (m, 1H)。 實例 61. 5- 甲氧基 -4-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 甲腈
Figure 02_image1042
步驟 A. 6- 羥基 -5- 甲氧基 -2- 硫基 -3H- 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image1044
在室溫下在氮氣氛圍下，向硫脲(3.00 g，39.411 mmol，1.00 eq)及2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(6.39 g，39.411 mmol，1.00 eq)於MeOH (80.00 mL)中之攪拌混合物中逐份添加2-甲基丙-2-醇鈉(7.58 g，78.822 mmol，2.00 eq) 。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌7小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2 × 40 mL)萃取所得混合物。用濃HCl將水層酸化至pH 1。藉由過濾收集沈澱之固體，用水(2 × 10 mL)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4 g，58.27%)。m/z (ESI, 正離子) = 175.05 [M+H] +。 步驟 B. 2-( 乙基硫基 )-6- 羥基 -5- 甲氧基 -3 H- 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image1046
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-羥基-5-甲氧基-2-硫基-3H-嘧啶-4-酮(4.00 g，22.966 mmol，1.00 eq)及碘乙烷(7.16 g，0.000 mmol，2.00 eq)於水(120 mL)中之攪拌混合物中添加NaOH (1.84 g，0.046 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。過濾所得混合物，用水(2 × 20 mL)洗滌濾餅。用HCl (水溶液)將濾液酸化至pH 1。藉由過濾收集沈澱之固體，用水(2 × 30 mL)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.27 g，48.88%)。m/z (ESI, 正離子) = 203.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 3.59 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 3.07 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 步驟 C. 4,6- 二氯 -2-( 乙基硫基 )-5- 甲氧基嘧啶
Figure 02_image1048
將2-(乙基硫基)-6-羥基-5-甲氧基-3 H-嘧啶-4-酮(2.27 g，11.225 mmol，1.00 eq)及PhNEt 2(5.03 g，0.034 mmol，3.00 eq)於POCl 3(38.00 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫。在0℃下用飽和NaHCO 3(aq. 30 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18, 20 - 40 um, 120 g；移動相A：水(加0.05% TFA)；移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度：60% B-70% B，15分鐘；偵測器：254 nm。在64% B下收集含有所需產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈深綠色油狀之標題化合物(2.5 g，93.15%)。m/z = 238.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.87 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 1.71 - 1.46 (m, 3H)。 步驟 D. 4-[6- 氯 -2-( 乙基硫基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image1050
將4,6-二氯-2-(乙基硫基)-5-甲氧基嘧啶(400.00 mg，1.673 mmol，1.00 eq)及嗎啉(174.89 mg，0.000 mmol，1.20 eq)於EtOH (10.00 mL)中之混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg，47.45%)。m/z (ESI, 正離子) = 290.15 [M+H] +。 步驟 E. 4-[6- 氯 -2-( 乙烷磺醯基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image1052
將4-[6-氯-2-(乙基硫基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]嗎啉(430.00 mg，1.484 mmol，1.00 eq)及 m-CPBA (896.24 mg，5.194 mmol，3.5 eq)於DCM (10.75 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在室溫下用飽和Na 2S 2O 3(水溶液，15 mL)淬滅反應物。用DCM (2 × 15 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和NaHCO 3(水溶液，20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(450 mg，94.24%)。m/z (ESI,正離子) = 322.00 [M+H] +。 步驟 F. 4- 氯 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 甲腈
Figure 02_image1054
在室溫下，向50 mL圓底燒瓶中添加4-[6-氯-2-(乙烷磺醯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]嗎啉(465.00 mg，1.445 mmol，1.00 eq)及DMSO (11.62 mL)。在室溫下，向上述混合物中逐份添加NaCN (106.23 mg，2.168 mmol，1.5 eq)。所得混合物在室溫下再攪拌2小時。在室溫下用水(15 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (2/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(122 mg，33.15%)。m/z (ESI, 正離子) = 255.15 [M+H] +。 步驟 G. (1R,2S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((2- 氰基 -5- 甲氧基 -6-(N- 嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1056
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70 mg，0.134 mmol，1.00 eq)及4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-甲腈(34.24 mg，0.134 mmol，1 eq)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加甲烷磺酸根基(2-雙(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2',6'-雙(二甲胺基)-1,1'-聯苯)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II (15.35 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及2'-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3',6'-二甲氧基- N 2, N 2, N 6, N 6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(10.17 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(87.62 mg，0.268 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(8 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈棕黃色固體狀之標題化合物(89 mg，89.59%)。m/z (ESI, 正離子) = 739.25 [M+H] +。 步驟 H.
Figure 02_image1058
將(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((2-氰基-5-甲氧基-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(89 mg，0.120 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，223.52 eq)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 19 × 250 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：50% B至60% B，10分鐘，60% B至60% B，15分鐘，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：9，得到呈粉紅色固體狀之實例61 (17.6 mg，27.13%)。m/z (ESI, 正離子) = 539.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 5.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 7.2 Hz, 7H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H)。 實例 62. 4-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 ))-5- 甲氧基 -6-((6-((1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 甲腈
Figure 02_image1060
步驟 A. 4-[6- 氯 -2-( 乙基硫基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1062
在室溫下在氮氣氛圍下，向4,6-二氯-2-(乙基硫基)-5-甲氧基嘧啶(800.00 mg，3.346 mmol，1.00 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(452.28 mg，3.346 mmol，1.00 eq)於二㗁烷(20.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (1354.22 mg，13.383 mmol，4 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(20 mL)淬滅反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(443 mg，39.19%)。m/z (ESI, 正離子) = 338.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.36 - 4.29 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.17 -3.12 (m, 4H), 3.08 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 步驟 B. 4-[6- 氯 -2-( 乙烷磺醯基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1064
將4-[6-氯-2-(乙基硫基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(417.00 mg，1.234 mmol，1.00 eq)及 m-CPBA (745.50 mg，4.320 mmol，3.50 eq)於DCM (10.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。在室溫下用Na 2S 2O 3(水溶液，10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (2 × 15 mL)萃取。合併之有機層用NaHCO 3(水溶液, 25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(400 mg，87.62%)。m/z (ESI, 正離子) = 370.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.27 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 1.29 - 1.25 (m, 3H)。 步驟 C. 4- 氯 -6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -2- 甲腈
Figure 02_image1066
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-[6-氯-2-(乙烷磺醯基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(460 mg，1.244 mmol，1.00 eq)及ACN (4.6 mL)於DMSO (11.5 mL)中之攪拌混合物中添加NaCN (91.43 mg，1.866 mmol，1.5 eq)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(158 mg，41.96%)。m/z (ESI, 正離子) = 302.90 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2- 氰基 -6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1068
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.192 mmol，1.00 eq)及4-氯-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-2-甲腈(69.78 mg，0.230 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(5.00 mL，58.992 mmol，307.25 eq)中之攪拌混合物中添加CPhos (8.39 mg，0.019 mmol，0.1 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(19.88 mg，0.019 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(125.17 mg，0.384 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：Spherical C18, 20 - 40 µm, 80 g；移動相A：水(加5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：ACN；流動速率：40 mL/min；梯度：60% B-80% B，20分鐘；偵測器：254 nm。在70% B下收集含有所需產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(54 mg，35.73%)。m/z (ESI, 正離子) = 787.25 [M+H] +。 步驟 E. 4-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-5- 甲氧基 -6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -2- 甲腈
Figure 02_image1070
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-氰基-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(54 mg，0.069 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，392.35 eq)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 19 × 250 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：50% B至60% B，10分鐘，60% B至60% B，15分鐘，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：9，得到呈白色固體狀之實例62 (10.7 mg，26.31%)。MS: m/z = 587.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 5.9 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.19 (m, 1H)。 實例 63. (1R,2S)-2-{3-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1072
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(1,3- 二甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1074
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及1,3-二甲基吡唑-4-胺(21.12 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時，隨後過濾且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE=1/1沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，58.55%)。 m/z(ESI 正離子) = 615.50 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.70 (s, 18H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-{3-[(1,3- 二甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1076
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(55 mg，0.089 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。減壓移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至35% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：6.6。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之實例63 (8.8 mg，22.54%)。m/z (ESI 正離子) = 415.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 1H)。 實例 64. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1078
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1080
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-胺(31.38 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、CPhos (13.83 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(32.78 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE=1/2沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物( 23a) (80 mg，75%)。m/z (ESI 正離子) = 669.50 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1082
將粗(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(75 mg)於TFA (0.5 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至50% B，8分鐘，50% B；波長：254 nm；RT：7分鐘。真空濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之實例64 (29.8 mg，40.01%，經兩個步驟)。m/z (ESI 正離子) =469.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -58.60 (s, 3F)。 實例 65. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1084
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1086
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及1-甲基吡唑-4-胺(18.46 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、CPhos (13.83 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(32.78 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時後，將其冷卻至室溫，過濾且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE=1/2沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，31.54%)。m/z (ESI 正離子) = 601.50 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1088
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(30 mg，0.050 mmol，1.00 eq)於TFA (0.2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至45% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：6.5。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例65 (9.3 mg，46.27%)。m/z (ESI 正離子) = 401.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H)。 實例 66. 4-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲腈
Figure 02_image1090
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1092
在氬氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及4-胺基-1-甲基吡唑-3-甲腈(23.21 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、CPhos (13.83 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(32.78 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時，且隨後冷卻至室溫。過濾反應混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE=1/2沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物( 25a) (28 mg，22.61%)。m/z (ESI 正離子) = 526.35 [M+H−100] +。 步驟 B. 4-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-1- 甲基吡唑 -3- 甲腈
Figure 02_image1094
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(26 mg，0.033 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (2.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至28% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：7。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之實例66 (4.0 mg，28.00%)。m/z (ESI 正離子) =426.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.62 - 6.60 (m, 1H), 5.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H)。 實例 67. (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1096
步驟 A. (2 R,6 S)-4-(6- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2,6- 二甲基嗎啉
Figure 02_image1098
將4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(300 mg，1.554 mmol，1.00 eq)及(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉(179.00 mg，1.554 mmol，1 eq)於THF (7.5 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5/1)溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(211 mg，49.96%)。m/z = 272.00 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-({6-[(2 R,6 S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1100
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.154 mmol，1.00 eq)及(2 R,6 S)-4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基嗎啉(41.76 mg，0.154 mmol，1 eq)於二㗁烷(4 mL，47.216 mmol，307.25 eq)中之攪拌混合物中添加甲烷磺酸根基(2-雙(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2',6'-雙(二甲胺基)-1,1'-聯苯)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (17.54 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及2'-(雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)膦基)-3',6'-二甲氧基- N 2, N 2, N 6, N 6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(11.63 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(100.14 mg，0.308 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加水(8 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 8 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(74.5 mg，64.14%)。m/z (ESI, 正離子) = 756.30 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[3-({6-[(2 R,6 S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1102
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-({6-[(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基} 胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(74.5 mg，0.099 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至45% B，8分鐘，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.2，得到呈白色固體狀之實例67 (28.1 mg，50.80%)。m/z (ESI, 正離子) = 556.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (m,1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 實例 68. (1R,2S)-2-(3-{[2-(2- 羥乙基 )-5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1104
步驟 A. 2-(4- 羥基 -5- 甲氧基 -6- 側氧基 -1 H - 嘧啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image1106
向 t-BuONa (12.01 g，124.992 mmol，2.5 eq)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加2-甲脒基乙酸乙酯鹽酸鹽(8.33 g，49.997 mmol，1.00 eq)及2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(8.11 g，49.997 mmol，1 eq)。將混合物在70℃下攪拌3小時。用水(50 mL)淬滅混合物，接著在減壓下抽空MeOH且隨後用CHCl 3(3 × 30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且隨後減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(6 g，56.03%)。m/z (ESI, 正離子) = 215.05 [M+H] + 步驟 B. 2-(4,6- 二氯 -5- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯
Figure 02_image1108
將2-(4-羥基-5-甲氧基-6-側氧基-1H-嘧啶-2-基)乙酸甲酯(400.00 mg，1 eq)於POCl 3(5.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌3小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析用20% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，14.93%)。m/z (ESI, 正離子) = 250.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。 步驟 C. 2-[4- 氯 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 乙酸甲酯
Figure 02_image1110
在0℃下，向2-(4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸甲酯(500 mg，1.992 mmol，1.00 eq)及TEA (403.05 mg，3.984 mmol，2 eq)於THF (10 mL，123.430 mmol，61.98 eq)中之混合物中添加嗎啉(190.86 mg，2.191 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，99.85%)。m/z (ESI, 正離子) = 302.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.79 - 3.87 (m, 4H), 3.77 (d, J= 4.4 Hz, 7H), 3.73 (d, J= 2.1 Hz, 6H)。 步驟 D. 2-[4- 氯 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 乙醇
Figure 02_image1112
在0℃下，向2-[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯(1500 mg，4.97 mmol，1.00 eq)於MeOH (50 mL)中之混合物中添加NaBH 4(1128.5 mg，29.82 mmol，6 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應物用水(50 mL)淬滅，用EA (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且隨後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用PE:EA = 1:1溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(800 mg，58.79%)。m/z (ESI, 正離子) = 274.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.01 (s, 2H), 3.80 (s, 8H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H)。 步驟 E. 4-(2-{2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 }-6- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image1114
向2-[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙醇(700 mg，0.256 mmol，1.00 eq)及咪唑(348.2 mg，5.12 mmol，2 eq)於DMF (5 mL)中之混合物中添加TBSCl (578.2 mg，3.84 mmol，1.5 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析用PE/EA 4/1溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(860 mg，86.68%)。m/z (ESI, 正離子) = 388.15 [M+H] +。 步驟 F. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2-{2-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 }-5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1116
在N 2氛圍下，向4-(2-{2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)嗎啉(58 mg，0.149 mmol，1.00 eq)、(1R,2S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(77.82 mg，0.149 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(97.42 mg，0.298 mmol，2 eq)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加CPhos (6.53 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(15.47 mg，0.015 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在90℃下攪拌4小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC用PE/EA 1/1溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(20 mg，15.34%)。m/z (ESI, 正離子) = 872.40 [M+H] + 步驟 G. (1 R,2 S)-2-(3-{[2-(2- 羥乙基 )-5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H - 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1118
向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2-{2-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.115 mmol，1.00 eq)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至40% B，8分鐘，40% B；波長：254 nm，得到呈白色固體狀之實例68 (26 mg，40.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 558.50 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 9H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.38 - 3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.71 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 2H)。 實例 69. 4-[2- 環丙基 -5- 甲氧基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1120
步驟 A. 4-(6- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1122
在室溫下在氮氣氛圍下，向4,6-二氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶(400.0 mg，1.0 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(271.5 mg，1.1 eq)於THF (8.0 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (369.5 mg，2.0 eq)。所得混合物在70℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300.0 mg，51.8%產率)。m/z (ESI 正離子) = 318.05 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2- 環丙基 -6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1124
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.192 mmol，1.00 eq)及4-(6-氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(73.25 mg，0.230 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(125.17 mg，0.384 mmol，2 eq)、CPhos (16.77 mg，0.038 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(39.77 mg，0.038 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。濃縮濾液且殘餘物藉由製備型TLC (用EA/PE=1/1沖洗)純化，得到呈淡黃色固體狀之粗標題化合物(50 mg，25.97%)。m/z (ESI 正離子) = 802.65 [M+H] +。 步驟 C. 4-[2- 環丙基 -5- 甲氧基 -6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1126
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-環丙基-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50 mg，0.062 mmol，1.00 eq)於TFA (0.10 mL)及DCM (1.00 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B，8分鐘；波長：254/220 nm；RT1(min)：6。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例69 (36 mg，95.48%)。m/z (ESI 正離子) = 602.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.54 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 5H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.64 -1.60 (m, 1H), 0.66 - 0.64 (m, 4H)。 實例 70. 4-[5- 氯 -2- 環丙基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1128
步驟 A. 4-(6- 胺基 -5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1130
將4-(6-胺基-2-環丙基嘧啶-4-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(400 mg，1.491 mmol，1.00 eq)及NCS (238.86 mg，1.789 mmol，1.2 eq)於THF (20 mL)中之混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(420 mg，93.06%)。m/z (ESI, 正離子) = 302.90 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.81 (s, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 4H)。 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5- 氯 -2- 環丙基 -6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image1132
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1.00 eq)及4-(6-胺基-5-氯-2-環丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(46.03 mg，0.152 mmol，1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加Xantphos Pd G 4(12.19 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及XantPhos (7.33 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌9小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈棕黃色固體狀之標題化合物( 46b) (50 mg，48.95%)。m/z = 806.35 [M+H] +。 步驟 C. 4-[5- 氯 -2- 環丙基 -6-({6-[(1 R ,2 S )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H - 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1134
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-氯-2-環丙基-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50 mg，0.062 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，434.23 eq)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 m mol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至40% B，8分鐘，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.63，得到呈白色固體狀之實例70 (16.1 mg，42.24%)。m/z (ESI, 正離子) = 606.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.67 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.27 (s, 4H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.66 (m, 4H)。 實例 71. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1136
步驟 A. 3- 甲氧基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1138
將6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(200 mg，1.253 mmol，1.00 eq)及Ni(dppp)Cl 2(67.94 mg，0.125 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(3 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌5分鐘。在室溫下，向上述混合物中添加1 M MeZnCl (5.01 mL，5.012 mmol，4 eq)。將所得混合物在室溫下再攪拌3分鐘。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時，隨後冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(8 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 8 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。m/z (ESI 正離子) = 140.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.14 (d, J= 0.84 Hz, 3H)。 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3- 甲氧基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image1140
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-甲氧基-6-甲基吡𠯤-2-胺(21.16 mg，0.152 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1.00 eq)於甲苯(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加XantPhos (7.33 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Pd 2(dba) 3(23.20 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時，隨後藉由在室溫下添加水(5 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 5 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(70 mg，85.97%)。m/z (ESI 正離子) = 643.50 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.29 (s, 18H)。 步驟 C. (1 R ,2 S )-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基 -6- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 }-1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1142
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基-6-甲基吡𠯤-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(65 mg，0.101 mmol，1.00 eq)之攪拌混合物中逐滴添加TFA (1 mL，13.463 mmol，133.12 eq)及DCM (2 mL，31.460 mmol，311.07 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至50% B，8分鐘，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.5，得到呈白色固體狀之實例71 (13.5 mg，30.17%)。m/z (ESI 正離子) = 443.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.52 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)。 實例 72. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1144
步驟 A. 4-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5,6- 二氯 -2- 甲基嘧啶
Figure 02_image1146
在室溫下在空氣氛圍下，向3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(200.0 mg，1.0 eq)及4,5,6-三氯-2-甲基嘧啶(210.7 mg，1.0 eq)於THF (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (324.0 mg，3.0 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，21.5%)。m/z (ESI, 正離子) = 348.15 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 氯 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1148
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5,6-二氯-2-甲基嘧啶(80.4 mg，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.0 mg，1.0 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(126.0 mg，2.0 eq)及XantPhos (40.0 mg，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(70.0 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 7 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EtOAc/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100.0 mg，62.5%)。m/z (ESI, 正離子) = 832.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.70 (d, J= 4.0 Hz, 18H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1150
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(84.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌28小時。真空濃縮所得混合物。粗產物(50.0 mg)藉由RP急驟在以下條件下純化(管柱，矽膠；移動相，MeCN/水(5 mM NH 4HCO 3)，10%至50%梯度，10分鐘；偵測器，UV 254 nm)，得到呈白色固體狀之實例72 (33.0 mg，63.4%)。m/z (ESI, 正離子) = 518.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.65 (d, J= 4.0 Hz 1H), 4.61 - 4.57 (m, 3H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 5H)。 實例 73. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1152
步驟 A. 4-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-6- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶
Figure 02_image1154
在室溫下在氮氣氛圍下，向4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(300 mg，1.554 mmol，1.00 eq)及3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(436.78 mg，2.331 mmol，1.5 eq)於THF (7.5 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (471.80 mg，4.662 mmol，3 eq)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(510 mg，95.41%)。m/z (ESI, 正離子) = 344.05 [M+H] +。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1156
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.154 mmol，1.00 eq)及4-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(63.42 mg，0.185 mmol，1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加CPhos (6.71 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(15.91 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(100.14 mg，0.308 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85 mg，59.45%)。m/z (ESI, 正離子) = 828.70 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1158
將(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(85 mg，0.103 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，262.31 eq)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至30% B，8分鐘，30% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.8，得到呈白色固體狀之實例73 (34.2 mg，62.67%)。m/z (ESI, 正離子) = 514.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m,1H), 5.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (m, 1H)。 實例 74. (1R,2S)-2-{3-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1160
步驟 A. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image1162
向2,5-二甲基吡唑-3-胺(120 mg，1.080 mmol，1.00 eq)、tBuXPhos Pd G3 (171.53 mg，0.216 mmol，0.2 eq)、(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(68.18 mg，0.1080 mmol，1 eq)及二-三級丁基([2-[2,4,6-參(丙-2-基)苯基]苯基])膦(9.17 mg，0.022 mmol，0.2 eq)於二㗁烷(6 mL)中之混合物中添加Cs2CO3 (703.54 mg，2.160 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下攪拌1小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用8% MeOH/DCM溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，7.53%)。m/z (ESI 正離子) = 615.40 [M+H]+ 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮；三氟乙酸
Figure 02_image1164
向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(30 mg，0.049 mmol，1.00 eq)於DCM (0.8 mL，12.584 mmol，257.85 eq)中之混合物中添加TFA (0.2 mL，2.693 mmol，55.17 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，且隨後減壓濃縮。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱, 19 × 250 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：28% B至33% B，10分鐘，33% B；波長：254 nm；RT1(min)：6，得到呈灰白色固體狀之實例74 (9 mg，34.89%)。m/z (ESI, 正離子) = 415.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 -7.39 (m, 1H), 6.93 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.34 - 3.4 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H)。 實例 75. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1166
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(4- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1168
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(90 mg，0.173 mmol，1.00 eq)及5-碘-4-甲氧基-1-甲基吡唑(45.27 mg，0.190 mmol，1.1 eq)於甲苯(2.0 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(112.66 mg，0.346 mmol，2 eq)及Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(o-甲吡啶(29.08 mg，0.035 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 5 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA沖洗)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(30 mg，24.76%)。m/z (ESI 正離子) = 631.60 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(4- 甲氧基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1170
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(30 mg，0.048 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至35% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：6.2。真空濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之實例75 (10.7 mg，50.27%)。m/z (ESI 正離子) = 431.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.35 - 7.28 (m, 3H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 2.12 - 2.14 (m, 2H)。 實例 76. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -2- 環丙基 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1172
步驟 A. 6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2- 環丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1174
在室溫下，向25 mL圓底燒瓶中添加6-氯-2-環丙基嘧啶-4-胺(400 mg，2.358 mmol，1.00 eq)及3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁烷(883.71 mg，4.716 mmol，2 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。用DCM (3 mL)稀釋所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(260 mg，34.40%)。m/z (ESI, 正離子) = 321.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.13 (p, J = 4.0 Hz, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。 步驟 B. 6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1176
將6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-2-環丙基嘧啶-4-胺(200 mg，0.624 mmol，1.00 eq)及NCS (99.99 mg，0.749 mmol，1.2 eq)於AcOH (10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(65 mg，29.35%)。m/z = 355.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.45 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.81 (m, 4H), 0.06 (s, 6H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1178
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1.00 eq)及6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-氯-2-環丙基嘧啶-4-胺(53.96 mg，0.152 mmol，1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加Xantphos Pd G 4(12.19 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及XantPhos (7.33 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(8 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 8 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(83 mg，76.31%)。m/z (ESI, 正離子) = 858.35 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-{[5- 氯 -2- 環丙基 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1180
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-氯-2-環丙基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(83 mg，0.097 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，278.51 eq)於DCM (4 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至45% B，8分鐘，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7，得到呈白色固體狀之實例76 (36.9 mg，70.16%)。m/z (ESI, 正離子) = 544.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 4.42 - 4.47 (m, 3H), 4.41 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.95 - 2.02 (m, 1H), 2.50 - 2.73 (m,1H), 0.59 (d, J= 16.0 Hz, 4H)。 實例 77. (1R,2S)-2-[3-({2- 環丙基 -6-[(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1182
步驟 A. (2 R,6 S)-4-(6- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-2,6- 二甲基嗎啉
Figure 02_image1184
將4,6-二氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶(200 mg，0.913 mmol，1.00 eq)、(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉(105.15 mg，0.913 mmol，1 eq)及TEA (184.76 mg，1.826 mmol，2 eq)於THF (2 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(250 mg，91.04%)。m/z (ESI, 正離子) = 298.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.47 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 5H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24 - 0.94 (m, 4H)。 步驟 B. 2- 環丙基 -6-[(2 R,6 S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1186
在氮氣氛圍下，向(2 R,6 S)-4-(6-氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基嗎啉(200 mg，0.672 mmol，1.00 eq)及含NH 30.5 M之二㗁烷(4.03 mL，2.016 mmol，3 eq)於二㗁烷(2.0 mL)中之混合物中添加2-甲基丙-2-醇鈉(90.37 mg，0.941 mmol，1.4 eq)、Pd 2(dba) 3(12.30 mg，0.013 mmol，0.02 eq)及 t-BuBrettPhos (32.55 mg，0.067 mmol，0.1 eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(150 mg，79.83%)。m/z (ESI, 正離子) = 279.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.89 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 6H), 1.01 - 0.87 (m, 4H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-({2- 環丙基 -6-[(2 R,6 S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1188
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及2-環丙基-6-[(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(52.90 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾所得混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(70 mg，50.88%)。m/z (ESI, 正離子) = 782.40 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[3-({2- 環丙基 -6-[(2 R,6 S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1190
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-({2-環丙基-6-[(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(55 mg，0.070 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：39% B至55% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：7.65。真空濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之實例77 (33.4 mg，81.31%)。m/z (ESI, 正離子) = 582.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.50 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.63 - 0.60 (m, 4H)。 實例 78. (1R,2S)-2-(3-((5- 氯 -6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 ))-2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1192
步驟 A. 5- 氯 -6- 羥基 -2- 異丙基 -3 H- 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image1194
在0℃下在氮氣氛圍下，向2-甲基丙脒鹽酸鹽(3 g，24.470 mmol，1.00 eq)及2-氯丙二酸1,3-二甲酯(4.08 g，24.470 mmol，1 eq)於MeOH (60 mL)中之攪拌混合物中逐份添加2-甲基丙-2-醇鈉(4.70 g，48.940 mmol，2 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加2N HCl (水溶液，20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(45 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2 g，43.33%)。m/z (ESI, 正離子) = 189.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.40 (s, 2H), 2.72 - 2.89 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 B . 4 , 5 , 6 - 三氯 - 2 - 異丙基嘧啶
Figure 02_image1196
在室溫下，向50 mL 3頸圓底燒瓶中添加5-氯-6-羥基-2-異丙基-3 H-嘧啶-4-酮(200 mg，1.060 mmol，1.00 eq)及POCl 3(7 mL，75.098 mmol，70.82 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加飽和NaHCO 3(水溶液，50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 15 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到標題化合物。m/z (ESI, 正離子) = 227.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.18 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 C. 4-(5,6- 二氯 -2- 異丙基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1198
在室溫下在氮氣氛圍下，向4,5,6-三氯-2-異丙基嘧啶(130 mg，0.576 mmol，1.00 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(187.03 mg，1.382 mmol，2.4 eq)於THF (3.25 mL，40.115 mmol，69.58 eq)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (233.34 mg，2.304 mmol，4 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，80.25%)。m/z (ESI, 正離子) = 323.95 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5- 氯 -6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1200
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.154 mmol，1.00 eq)及4-(5,6-二氯-2-異丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(59.79 mg，0.185 mmol，1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加CPhos (6.71 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(15.91 mg，0.015 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(100.14 mg，0.308 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(8 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(29 mg，23.35%)。m/z (ESI, 正離子) = 808.20 [M+H] +。 步驟 E. 4-[5- 氯 -2- 異丙基 -6-({6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1 H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1202
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-氯-6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-異丙基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(29 mg，0.036 mmol，1.00 eq)及TFA (1.5 mL，20.195 mmol，562.91 eq)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Xselect CSH OBD管柱30 × 150 mm 5 um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：60 mL/min；梯度：55% B至70% B，8分鐘，70% B；波長：220 nm；RT1(min)：6.47，得到呈白色固體狀之實例78 (14 mg，63.79%)。m/z (ESI, 正離子) = 608.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H),7.44 (s, 1H), 6.81- 6.92 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.29 (d, J= 12.0 Hz, 8H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.06 (m, 6H)。 實例 79. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(4- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1204
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(4- 甲氧基 -1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1206
在氮氣氛圍下，向(1R,2S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.192 mmol，1.00 eq)及3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡唑(45.72 mg，0.192 mmol，1.00 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(125.17 mg，0.384 mmol，2 eq)及Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(o-甲吡啶(16.16 mg，0.019 mmol，0.1 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA沖洗)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(40 mg，26.41%)。m/z (ESI, 正離子) = 631.55 [M+H]+。 步驟 B. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(4- 甲氧基 -1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮；三氟乙酸
Figure 02_image1208
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(35 mg，0.055 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Xselect CSH OBD管柱30 × 150 mm 5 µm；移動相A：ACN，移動相B：水(0.05% TFA)；流動速率：60 mL/min；梯度：8% B至25% B，10分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：9.5。真空濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之實例79 (9.2 mg，30.33%)。m/z (ESI, 正離子) = 431.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.42 (d, J= 23.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 1H), 5.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, MeOD) δ -77.05 (s, 3F)。 實例 80. (1R,2S)-2-{3-[(6- 環丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1210
步驟 A. 6- 環丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1212
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(200.0 mg，1.253 mmol，1.00 eq)於甲苯(4.0 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加環丙基三氟-λ4-硼烷鉀(278.21 mg，1.5 eq)及雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(89.88 mg，0.2 eq)及Pd(OAc) 2(28.14 mg，0.1 eq)及Cs 2CO 3(1225.12 mg，3.0 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水溶液，20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150.0 mg，72.45%)。m/z (ESI, 正離子) = 166.05[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.19 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.81- 1.87 (m, 5.0 Hz, 1H), 0.82 - 0.68 (m, 4H)。 步驟 B. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6- 環丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image1214
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-環丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(26.0 mg，0.157 mmol，1.00 eq)及(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(99.39 mg，1.0 eq)於甲苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(102.56 mg，0.314 mmol，2.0 eq)及XantPhos (18.21 mg，0.031 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(28.82 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2.0小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (4 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，76.01%產率)。m/z (ESI, 正離子) = 669.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.51 (s, 18H), 0.89 - 0.79 (m, 4H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-{3-[(6- 環丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮；三氟乙酸
Figure 02_image1216
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-環丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL)。所得混合物在室溫下攪拌5.0小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：43% B至43% B，10分鐘，43% B；波長：254 nm；RT1(min)：9，得到呈黃色固體狀之實例80 (27.8 mg，48.9%)。m/z (ESI, 正離子) = 469.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 2.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.77 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ -77.42 實例 81. (1R,2S)-2-(3-{[2- 環丙基 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1218
步驟 A. 4-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-6- 氯 -2- 環丙基 -5- 甲氧基嘧啶
Figure 02_image1220
將4,6-二氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶(200 mg，0.913 mmol，1.00 eq)、3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(205.26 mg，1.096 mmol，1.2 eq)及TEA (184.76 mg，1.826 mmol，2 eq)於THF (2 mL，24.686 mmol，27.04 eq)中之混合物在60℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(300 mg，84.38%)。m/z (ESI 正離子) = 370.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.05 - 1.02 (m, 2H), 0.92 (s, 11H), 0.10 (s, 6H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2- 環丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1222
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.192 mmol，1.00 eq)及4-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-6-氯-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶(92.39 mg，0.250 mmol，1.3 eq)於無水甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(125.17 mg，0.384 mmol，2 eq)、CPhos (16.77 mg，0.038 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(39.77 mg，0.038 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，36.27%)。m/z (ESI 正離子) = 854.40 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[2- 環丙基 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮；三氟乙酸
Figure 02_image1224
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-2-環丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70 mg，0.082 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Xselect CSH OBD管柱30 × 150 mm 5 µm，移動相A：ACN，移動相B：水(0.05% TFA)；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至35% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：7。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例81 (46.1 mg，86.06%)。m/z (ESI 正離子) = 540.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -74.10 (s, 3F)。 實例 82. (1R,2S)-2-{3-[(3,6- 二甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1226
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3,6- 二甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1228
在室溫下在氮氣氛圍下，向3,6-二甲基吡𠯤-2-胺(20.0 mg，0.162 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(102.55 mg，1.0 eq)於甲苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(105.82 mg，0.324 mmol，2.0 eq)及CPhos (14.18 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(33.62 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90.0℃下在氮氣氛圍下攪拌2.0小時。將混合物冷卻至室溫且隨後過濾，用EtOAc (4 × 5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40.0 mg，39.3%產率)。 m/z(ESI, 正離子) = 627.30 [M+H] +。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3,6- 二甲基吡 𠯤 -2 - 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ； 三氟乙酸
Figure 02_image1230
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3,6-二甲基吡𠯤-2-基)胺基] 吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。粗產物(30.0 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30 × 150 mm 5 μm，移動相A：ACN，移動相B：水(0.05% TFA)；流動速率：60 mL/min；梯度：6% B至30% B，8分鐘，30% B至30% B，11分鐘，30% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.0-10.4，得到呈黃色固體狀之實例82 (14.5 mg，41.4%產率)。m/z (ESI, 正離子) = 427.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H)。 實例 83. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -6-( 丙 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1232
步驟 A . 3 - 甲氧基 - 6 -( 丙 - 1 - 烯 - 2 - 基 ) 吡 𠯤 - 2 - 胺
Figure 02_image1234
在室溫在氮氣氛圍下，向6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(400 mg，2.507 mmol，1.00 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane) (842.47 mg，5.014 mmol，2 eq)於二㗁烷(20 mL)及水(10 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(204.20 mg，0.251 mmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(797.06 mg，7.521 mmol，3 eq)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(163 mg，39.36%)。 m/z(ESI, 正離子)= 166.20 [M+H] +。 步驟 B. 6- 異丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1236
將3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)吡𠯤-2-胺(132 mg，0.799 mmol，1.00 eq)及Pd(OH) 2/C (112.21 mg，0.799 mmol，1 eq)於EtOH (6.5 mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用EtOH (2 × 5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(74 mg，55.38%)。 m/z(ESI 正離子) = 168.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.30 (s, 1H).4.80 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 步驟 C . (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6- 異丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1238
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1.00 eq)及6-異丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(25.42 mg，0.152 mmol，1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(11.60 mg，0.013 mmol，0.1 eq)、XantPhos (7.33 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 8 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離純化，得到呈棕黃色固體狀之標題化合物(84.7 mg，99.67%)。m/z (ESI, 正離子) = 671.45 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.57 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 1.71 (d, J= 6.6 Hz, 18H),1.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 6.4 Hz, 6H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6- 異丙基 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1240
將(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-異丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(84.7 mg，0.126 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，213.24 eq)於DCM (4 mL，62.920 mmol，498.29 eq)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，8分鐘，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：7，得到呈白色固體狀之實例83 (33.6 mg，56.49%)。m/z = 471.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.48 (s, 1H).10.38(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.31 (s, 2H),3.15 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.00 (m, 6H)。 實例 84. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 ))-2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1242
步驟 A. 6- 羥基 -2- 異丙基 -5- 甲氧基 -3 H- 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image1244
在0℃下在氮氣氛圍下，向三級丁醇鈉(1.96 g，2.5 eq)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加2-甲基丙脒鹽酸鹽(1.0 g，1.0 eq)及2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(1.32 g，1.0 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.0 g，66.56%)。m/z (ESI, 正離子) = 185.00 [M+H] +。 步驟 B. 4,6- 二氯 -2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶
Figure 02_image1246
將粗6-羥基-2-異丙基-5-甲氧基-3 H-嘧啶-4-酮(1 g，5.429 mmol，1.00 eq)於POCl 3(10.00 mL)中之混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物溶液逐滴添加至冷卻的NaHCO 3飽和水溶液(150 mL)中。用EA (50 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-30% EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(600 mg，47.49%)。m/z (ESI, 正離子) = 220.95 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.97 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 步驟 C. 4-(6- 氯 -2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-1λ6- 硫代嗎啉 -1,1- 二酮
Figure 02_image1248
將4,6-二氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶(200 mg，0.905 mmol，1.00 eq)及1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(122.29 mg，0.905 mmol，1 eq)及TEA (183.08 mg，1.810 mmol，2 eq)於THF (2 mL，24.686 mmol，27.29 eq)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50%之EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，51.85%)。m/z (ESI, 正離子) = 320.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.36 - 4.34 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[6-(1,1- 二側氧基 -1λ6- 硫代嗎啉 -4- 基 )-2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1250
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(90 mg，0.173 mmol，1.00 eq)及4-(6-氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(66.35 mg，0.208 mmol，1.2 eq)於無水甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(112.66 mg，0.346 mmol，2 eq)、CPhos (15.10 mg，0.035 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(35.79 mg，0.035 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 5 mL)洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(70 mg，45.33%)。m/z (ESI, 正離子) = 804.30 [M+H] +。 步驟 E.
Figure 02_image1252
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70 mg，0.087 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至43% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：7.45。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例84 (31.9 mg，60.26%)。m/z (ESI, 正離子) = 604.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.52 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 5H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 85. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1254
步驟 A. 4-(6- 氯 -2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image1256
將4-(6-氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮(100 mg，0.452 mmol，1.00 eq)、嗎啉(39.41 mg，0.452 mmol，1 eq)及TEA (91.54 mg，0.904 mmol，2 eq)於THF (2 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50%之EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，81.35%)。m/z (ESI 正離子) = 272.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 4.36 - 4.34 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.15 - 3.12 (m, 4H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2- 異丙基 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1258
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.154 mmol，1.00 eq)及 56a(50.11 mg，0.185 mmol，1.2 eq)於無水甲苯(2.0 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(100.14 mg，0.308 mmol，2 eq)、CPhos (13.42 mg，0.031 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3•CHCl 3(31.81 mg，0.031 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物( 56b) (70 mg，48.21%)。m/z (ESI正離子) = 756.35 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[2- 異丙基 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1260
將4-(6-氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)嗎啉(70 mg，0.093 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌5小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至48% B，8分鐘；波長：254 nm；RT1(min)：7.33。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例85 (30.7 mg，59.42%)。m/z (ESI 正離子) = 556.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.48 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 86. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1262
步驟 A . ( 1 R , 2 S )- 2 -[ 1 -( 三級丁氧基羰基 )- 3 -[( 5 - 甲氧基 - 2 - 甲基吡啶 - 4 - 基 ) 胺基 ] 吲唑 - 6 - 基 ]- 5 '- 甲氧基 - 2 '- 側氧基螺 [ 環丙烷 - 1 , 3 '- 吲哚 ]- 1 '- 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image1264
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶(38.81 mg，0.192 mmol，1.0 eq)及(1R,2S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.0 mg，1.0 eq)於甲苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(125.17 mg，0.384 mmol，2.0 eq)及XantPhos (22.23 mg，0.038 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(35.18 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 6 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (9/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，64.90%)。m/z (ESI, 正離子) = 642.40 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1266
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，隨後減壓濃縮。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B，8分鐘，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.12，得到呈白色固體狀之實例86 (19.2 mg，46.51%)。m/z (ESI, 正離子) = 442.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H)。 實例 87. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1268
步驟 A. 6- 氯 -5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1270
將4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(500 mg，2.590 mmol，1.00 eq)及30% NH 3•H 2O (8 mL)於THF (4 mL)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(288 mg，64.05%)。m/z (ESI, 正離子) = 174.00 [M+H] +。 步驟 B. 5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1272
將6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(250 mg，1.440 mmol，1.00 eq)及Pd/C (229.88 mg，2.160 mmol，1.5 eq)於MeOH (8.5 mL，209.941 mmol，145.78 eq)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3 × 5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(158 mg，78.84%)。m/z (ESI, 正離子) = 140.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 步驟 C. (1 R ,2 S )-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image1274
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1.00 eq)及5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(21.16 mg，0.152 mmol，1.2 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(11.60 mg，0.013 mmol，0.1 eq)、XantPhos (7.33 mg，0.013 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(5 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈棕黃色固體狀之標題化合物(80 mg，98.25%)。m/z (ESI, 正離子) = 643.20 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.16 (s, 1H).7.91 - 8.00 (m, 2H),7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.71 (d, J= 5.6 Hz, 18H)。 步驟 D. (1 R ,2 S )-5'- 甲氧基 -2-{3-[(5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H - 吲唑 -6- 基 }-1' H - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1276
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(87.5 mg，0.136 mmol，1.00 eq)及TFA (2 mL，26.926 mmol，197.78 eq)於DCM (4 mL，62.920 mmol，462.17 eq)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B，8分鐘，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.4，得到呈白色固體狀之實例87 (23.3 mg，38.60%)。m/z (ESI, 正離子) = 443.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.62 (s, 1H).10.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59(m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (m, 1H)。 實例 88. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1278
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1280
在25℃下在氮氣氛圍下，向3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(24 mg，1.3 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，1 eq)於1,4-二㗁烷(4 mL)及Cs 2CO 3(80 mg，2 eq)中之攪拌混合物中添加XantPhos (24 mg，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(16 mg，0.2 eq)。將混合物升溫至90℃且攪拌2小時。減壓濃縮混合物。粗產物200 mg藉由製備型HPLC用PE:EA = 1:1純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(59 mg，70%)。m/z (ESI 正離子) = 642.25 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, 氯仿- d) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 14.3, 8.2 Hz, 2H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 5.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 3H),1.86 - 1.70(m,18H),1.58 - 1.50 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 1H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1282
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(59 mg，1 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (1 mL)。將溶液攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由C18矽膠；移動相，MeCN/水(5 mM NH 4HCO 3)，30%至40%梯度，10分鐘；偵測器，UV 254 nm純化，得到呈灰白色固體狀之實例88 (20 mg，49%)。m/z (ESI 正離子) = 442.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 5.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H)。 實例 89. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1284
步驟 A. 2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1286
在氮氣氛圍下，在50 mL圓底燒瓶中，向2-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(100.0 mg，0.595 mmol，1.00 eq)於EtOH (4.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，50.0 mg)。混合物在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣球氫化隔夜，經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(70.0 mg，85.19%)。m/z (ESI, 正離子) = 139.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 步驟 B (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1288
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(17.50 mg，0.127 mmol，1.0 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.0 mg，1.0 eq)於甲苯(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2.0 eq)及XantPhos (14.66 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(23.2 mg，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。粗產物藉由製備型TLC (EA/PE = 1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45.0 mg，55.35%)。m/z (ESI, 正離子) = 642.60 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 4H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.71 (s, 9H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(2- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1290
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(30.0 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至45% B，8分鐘，45% B；波長：254 nm)，得到呈白色固體狀之實例89 (26.6 mg，64.44%)。 m/z(ESI, 正離子) = 442.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.12 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.23 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (d, J=8.0 Hz, 1H)。 實例 90. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(4- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1292
實例90係使用與其他實例類似之程序，但使用4-甲氧基嗒𠯤基起始物質製備。 實例 91. (1R,2S)-2-{3-[(3- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1294
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 環丙基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1296
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-環丙基-2-甲基吡唑-3-胺(17.38 mg，0.127 mmol，1.0 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.127 mmol，1.00 eq)於甲苯(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(23.20 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及XantPhos (14.66 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 9 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。粗產物藉由製備型TLC (EA/PE = 1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，61.60%)。m/z (ESI, 正離子) = 641.25 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 環丙基 -2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1298
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-環丙基-2-甲基吡唑-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.078 mmol，1.00 eq)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Atlantis HILIC OBD管柱, 19 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至34% B，8分鐘，34% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.95，得到呈白色固體狀之實例91 (18.7 mg，54.40%)。m/z (ESI, 正離子) = 441.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 6.63 (d, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.60 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 2.2 - 2.25 (m, 1H), 2.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 0.84 - 0.92 (m, 2H), 0.68 (s, 2H)。 實例 92. (1R,2S)-2-{3-[(3- 環丙基 -1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1300
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 環丙基 -2- 乙基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1302
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-環丙基-2-乙基吡唑-3-胺(16.76 mg，0.111 mmol，1.0 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.111 mmol，1.00 eq)於甲苯(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(10.15 mg，0.011 mmol，0.1 eq)及XantPhos (6.41 mg，0.011 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(72.24 mg，0.222 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 8 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40.0 mg，55.11%)。m/z (ESI, 正離子) = 655.55 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 環丙基 -2- 乙基吡唑 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1304
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-環丙基-2-乙基吡唑-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(35.0 mg，0.053 mmol，1.00 eq)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL，6.732 mmol，125.93 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。真空濃縮所得混合物。粗產物(20.0 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至50% B，8分鐘，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：6，得到呈粉紅色固體狀之實例92 (9.1 mg，37.45%)。m/z (ESI, 正離子) = 455.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.20 (d, J= 8.0, Hz, 2H), 1.88 - 1.84 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 1.36 (t, J= 4.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.63 - 0.71 (m, 2H). 1.90 - 1.82 (m, 1H)。 實例 93. (1R,2S)-2-(3-{[2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1306
步驟 A. 1-[4- 氯 -5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image1308
在0℃下在氮氣氛圍下，向2-[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯(150.0 mg，0.497 mmol，1.00 eq)於THF (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (2.4 mg，2.485 mmol，5.0 eq，1 M於THF中)及LaCl 3•2LiCl (0.5 mL，3 mmol，0.6 M於THF中)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水溶液，20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 8 mL)萃取水層。真空濃縮合併之有機層。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色油狀之標題化合物(100.0 mg，66.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 315.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.65 - 3.76 (m, 11H), 2.72 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1310
在室溫下在氮氣氛圍下，向1-[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]-2-甲基丙-2-醇(57.97 mg，0.192 mmol，1.0 eq)及(1 R,2 S)-2-[3-胺基-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.0 mg，1.0 eq)於甲苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(125.17 mg，0.384 mmol，2.0 eq)及XantPhos (44.46 mg，0.077 mmol，0.4 eq)及Pd 2(dba) 3(70.36 mg，0.4 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物；用EtOAc (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/2)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30.0 mg，20.00%產率)。m/z (ESI, 正離子) = 786.40 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-5- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1312
在室溫下在空氣氛圍下，向(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(30.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(25 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：28% B至38% B，8分鐘，38% B；波長：254 nm，得到呈白色固體狀之實例93 (13.8 mg，61.54%)。m/z (ESI, 正離子) = 586.50 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.86 (m, 7H), 3.68 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H), 1.13 (d, J= 4.0 Hz, 6H)。 實例 94. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1314
步驟 A. N-(5- 溴 -3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 )- N-( 三級丁氧基羰基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1316
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-胺(1 g，4.901 mmol，1.00 eq)及(Boc) 2O (2.35 g，10.782 mmol，2.2 eq)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (1.09 g，10.782 mmol，2.2 eq)及DMAP (0.06 g，0.490 mmol，0.1 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌16小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE，在20分鐘內1%至21%梯度溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.4 g，70.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 403.95 [M+H] + 步驟 B. N-( 三級丁氧基羰基 )- N-[3- 甲氧基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1318
在25℃下在氮氣氛圍下，向N-(5-溴-3-甲氧基吡𠯤-2-基)-N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(700 mg，1.945 mmol，1.00 eq)及嗎啉 (254.24 mg，2.917 mmol，1.5 eq)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加(DiMeIHeptCl)Pd(桂皮基)Cl (CAS: 2138491-47-9，454.22 mg，0.389 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(296.26 mg，3.890 mmol，2 eq)。將混合物升溫至100℃且攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE，在20分鐘內26%至46%梯度溶離；偵測器，UV：254 nm純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(270 mg，33.81%)。 m/z(ESI, 正離子) = 411.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 1.45 (s, 18H)。 步驟 C. 3- 甲氧基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1320
向小瓶中添加 N-(三級丁氧基羰基)- N-[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(270 mg，0.658 mmol，1.00 eq)及1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2 mL)。將混合物升溫至60℃且攪拌16小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PF : EA = 1 : 1)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(90 mg，64%)。m/z (ESI, 正離子) = 211.20 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[3- 甲氧基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1322
在氮氣氛圍下，向3-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-胺(10 mg，0.048 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(30.04 mg，0.048 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(1 mL，11.350 mmol，238.62 eq)中之攪拌混合物中添加XantPhos (24 mg，0.2 eq)、Cs 2CO 3(31.00 mg，0.096 mmol，2 eq)及Pd 2(dba) 3(8.71 mg，0.010 mmol，0.2 eq)。將混合物升溫至90℃。減壓濃縮混合物。粗產物藉由矽膠層析用PE : EA = 1 : 5溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg，70%)。m/z [ESI, 正離子] = 714.60, [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1324
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(20 mg，0.028 mmol)於DCM (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將溶液攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至29% B，8分鐘，29% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.28，得到呈灰白色固體狀之實例94 (10 mg，69%)。m/z (ESI, 正離子) 514.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ): δ 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.33 (s, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H)。 實例 95. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1326
步驟 A. N-( 三級丁氧基羰基 )- N-(2- 氯 -3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1328
在0℃下，向2-氯-3-甲氧基吡啶-4-胺(300 mg，1.892 mmol，1.00 eq)於DCM (10.00 mL)及TEA (574.25 mg，5.676 mmol，3 eq)中之混合物中添加Boc2O (1238.55 mg，5.676 mmol，3 eq)及DMAP (23.11 mg，0.189 mmol，0.1 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時。混合物用DCM (50 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(420 mg，61.88%)。m/z (ESI正離子) = 359.25 [M+H]+ 步驟 B. N-[3- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1330
在氮氣氛圍下，向61a (300 mg，0.836 mmol，1.00 eq)及嗎啉(145.68 mg，1.672 mmol，2 eq)於無水二㗁烷(5 mL，59.020 mmol，70.59 eq)中之混合物中添加Cs2CO3 (544.82 mg，1.672 mmol，2 eq)及(DiMeIHeptCl)Pd(桂皮基)Cl (195.20 mg，0.167 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，38.66%)。m/z (ESI 正離子) = 310.20 [M+H]+ 步驟 C. 3- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 胺
Figure 02_image1332
將 N-[3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.323 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL，6.732 mmol，20.83 eq)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由逆相急驟在以下條件下純化：管柱：AQ-C18管柱, 40 g, 40 g, 60Å, 40 - 60 µm；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在5分鐘內0% B至0% B，在30分鐘內0% B至40% B (41%保持5分鐘)；偵測器：UV 254及280 nm。濃縮含有產物之溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，88.71%)。m/z (ESI 正離子) = 210.15 [M+H] + 步驟 D. (1 R,2S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[3- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1334
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-胺(13.25 mg，0.063 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(40.0 mg，0.063 mmol，1.00 eq)於甲苯(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(11.60 mg，0.013 mmol，0.2 eq)及XantPhos (7.33 mg，0.013 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(41.28 mg，0.126 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25.0 mg，55.37%)。m/z (ESI, 正離子) = 713.55 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1336
在室溫下在空氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(20.0 mg)於DCM (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌2.0小時。真空濃縮所得混合物。粗產物(22 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內28% B至38% B，38% B；波長：254 nm，得到呈白色固體狀之實例95 (10.8 mg，75.09%)。 m/z(ESI, 正離子) = 513.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 5.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 4H), 3.85 - 3.93 (m, 7H), 3.31 - 3.28 (m, 4H), 2.21 - 2.31 (m, 2H)。 實例 96. (1R,2S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1338
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1340
在25℃下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(135 mg，0.215 mmol，1.00 eq)及5-氯-2-甲基吡啶-4-胺(30 mg，0.215 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(139 mg，0.430 mmol，2 eq)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(39 mg，0.043 mmol，0.2 eq)及XantPhos (4.95 mg，0.043 mmol，0.2 eq)。使混合物升溫至90℃且攪拌2小時。使混合物冷卻至25℃。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE，在20分鐘內20%至40%梯度溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100 mg，65%)。m/z = 646.30 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1342
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.152 mmol，1.00 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (1 mL)。將溶液攪拌30分鐘。殘餘物藉由RP急驟，MeCN/水(5 mM NH 4HCO 3)，在20分鐘內10%至30%梯度純化，得到呈灰白色固體狀之實例96 (37.4 mg，55.30%)。m/z (ESI, 正離子) = 446.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.71 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.40 - 2.18 (m, 4H), 1.99 - 1.97 (m, 1H)。 實例 97. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1344
步驟 A. 5- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1346
在25℃下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(200 mg，1.253 mmol，1.00 eq)及嗎啉(545.98 mg，6.265 mmol，5 eq)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (253.66 mg，2.506 mmol，2 eq)。使混合物升溫至120℃持續2小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析用50% EA/PE溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(54 mg，20.49%)。m/z (ESI, 正離子) = 211.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 3.60 (s, 3 H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 亞甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1348
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(44 mg，0.209 mmol，1.00 eq)、(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(132.16 mg，0.209 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(136.38 mg，0.418 mmol，2 eq)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(38.33 mg，0.042 mmol，0.2 eq)及XantPhos (24.22 mg，0.042 mmol，0.2 eq)。使混合物升溫至90℃。將混合物冷卻至25℃。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE，在20分鐘內80%至100%梯度溶離；偵測器，UV 254 nm純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，53.70%)。m/z (ESI, 正離子) = 715.10[M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1350
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-亞甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.112 mmol，1.00 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (1 mL)。將溶液攪拌30分鐘。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 19 × 250 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：在10分鐘內55% B至60% B，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：9，得到呈灰白色固體狀之實例97 (30 mg，52.12%)。m/z (ESI, 正離子) = 514.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.78 - 7.72 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 9H), 3.38 (s, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 1H)。 實例 98. (1R,2S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1352
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 氯 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1354
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(21.6 mg，0.150 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(95.00 mg，0.150 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(2 mL)及Cs 2CO 3(98.04 mg，0.300 mmol，2 eq)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(27.55 mg，0.030 mmol，0.2 eq)及XantPhos (17.41 mg，0.030 mmol，0.2 eq)。將混合物升溫至90℃且攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE，在20分鐘內20%至40%梯度溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(91 mg，90%)。m/z (ESI, 正離子) = 647.25 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1356
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(91 mg)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (1 mL)。將溶液攪拌30分鐘。所需產物可藉由LCMS偵測。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內27% B至37% B，37% B；波長：254 nm；RT1(min)：7，得到呈灰白色固體狀之實例98 (29 mg)。m/z (ESI, 正離子) = 447.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.60 - 7.36 (m, 2H), 6.94 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.47 - 2.08 (m, 2H)。 實例 99. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1358
步驟 A. N-( 三級丁氧基羰基 )- N -[3- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基甲酸 三級丁酯
Figure 02_image1360
在室溫下在氮氣氛圍下，向(三級丁氧基羰基)(6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.278 mmol，1.00 eq)及嗎啉(72.64 mg，0.834 mmol，3.0 eq)於二㗁烷(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加(DiMeIHeptCl)Pd(桂皮基)Cl (CAS: 2138491-47-9，64.89 mg，0.056 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(181.11 mg，0.556 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/3)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，27.61%)。m/z (ESI, 正離子) = 411.22 [M+H] +。 步驟 B. 3- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1362
在室溫下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-[3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(100.0 mg，0.244 mmol，1.00 eq)於DCM (20.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40.0 mg，78.10%)。m/z (ESI, 正離子) = 211.10 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[3- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1364
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-胺(19.98 mg，0.095 mmol，1.0 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.095 mmol，1.00 eq)於甲苯(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(61.92 mg，0.190 mmol，2.0 eq)、XantPhos (11.00 mg，0.019 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(17.40 mg，0.019 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50.0 mg，73.72%)。m/z (ESI, 正離子) = 714.35 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1366
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50.0 mg，0.070 mmol，1.00 eq)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。粗產物(30.0 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內15% B至35% B，35% B；波長：254 nm，得到呈粉紅色固體狀之實例99 (11.7 mg，32.52%)。m/z (ESI, 正離子) = 514.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.5 - 3.57 (m, 4H), 3.30 (s, 4H), 3.08 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H)。 實例 100. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1368
步驟 A. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-[3- 甲氧基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1370
將(三級丁氧基羰基)(6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.445 mmol，1.00 eq)、三氟(氧雜環丁-3-基)-λ4-硼烷鉀(145.84 mg，0.890 mmol，2 eq)、[Ir{dFCF 3ppy} 2(bpy)]PF 6(44.90 mg，0.045 mmol，0.1 eq)、[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶]二氯化鎳(II) (26.55 mg，0.067 mmol，0.15 eq)及Na 2CO 3(94.26 mg，0.890 mmol，2 eq)於DMA (0.4 mL)及二㗁烷(1.6 mL)中之混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。反應混合物在藍色LED下照射且避光。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(110 mg，64.85%)。 m/z(ESI 正離子) = 382.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (s, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (s, 18H)。 步驟 B. 3- 甲氧基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1372
向 N-(三級丁氧基羰基)- N-[3-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.262 mmol，1.00 eq)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(45 mg，94.73%)。m/z (ESI 正離子) = 182.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.16 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 4H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[3- 甲氧基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1374
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(90 mg，0.143 mmol，1.00 eq)及3-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-胺(30.99 mg，0.172 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.50 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(92.88 mg，0.286 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(26.10 mg，0.029 mmol，0.2 eq)及XantPhos (16.49 mg，0.029 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 5 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，81.97%)。m/z (ESI 正離子) = 685.30 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -6-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1376
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(75 mg，0.110 mmol，1.00 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內23% B至33% B；波長：254 nm；RT1(min)：7。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例100 (29.8 mg，56.10%)。m/z (ESI 正離子) = 485.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 4H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H)。 實例 101. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -6-( 丙 -2- 基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1378
步驟 A. 6- 氯 -3- 甲氧基嗒 𠯤 -4- 胺
Figure 02_image1380
在0℃下在氮氣氛圍下，向3,6-二氯嗒𠯤-4-胺(500.0 mg，3.049 mmol，1.00 eq)於MeOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaOMe (658.87 mg，12.196 mmol，4.0 eq)。將所得混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物。用EtOAc(3 × 50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5/1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(300.0 mg，61.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 160.05 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.18 (s, 1H), 3.98 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。 步驟 B . 3 - 甲氧基 - 6 -( 丙 - 1 - 烯 - 2 - 基 ) 嗒 𠯤 - 4 - 胺
Figure 02_image1382
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-氯-3-甲氧基嗒𠯤-4-胺(240.0 mg，1.504 mmol，1.00 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(303.29 mg，1.805 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(10.0 mL)及水(1.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2•DCM (122.52 mg，0.150 mmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(318.82 mg，3.008 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(110.0 mg，44.27%)。m/z (ESI, 正離子) = 166.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.32 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 步驟 C. 6- 異丙基 -3- 甲氧基嗒 𠯤 -4- 胺
Figure 02_image1384
在氮氣氛圍下，在50 mL圓底燒瓶中，向3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)嗒𠯤-4-胺(60.0 mg，0.363 mmol，1.00 eq)於3.0 mL EtOH中之溶液中添加Pd(OH) 2/C (20%，60.0 mg)。混合物在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣球氫化2小時，經由矽藻土墊過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.0 mg，49.40%)。m/z (ESI, 正離子) = 168.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.56 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 8.0 Hz, 6H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6- 異丙基 -3- 甲氧基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1386
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-異丙基-3-甲氧基嗒𠯤-4-胺(21.18 mg，0.127 mmol，1.0 eq)及(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.0 mg，0.127 mmol，1.00 eq)於甲苯(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2.0 eq)、XantPhos (14.66 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(23.20 mg，0.025 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/2)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.0 mg，70.61%)。m/z (ESI, 正離子) = 671.40 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-{3-[(6- 異丙基 -3- 甲氧基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1388
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-異丙基-3-甲氧基嗒𠯤-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60.0 mg，0.089 mmol，1.00 eq)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL，13.463 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(30.0 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內26% B至36% B，36% B；波長：254 nm，得到呈白色固體狀之實例101 (18.6 mg，44.19%)。m/z (ESI, 正離子) = 471.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 1.29 (d, J= 8.0 Hz, 6H)。 實例 102. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[6-( 嗎啉 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1390
步驟 A. 6- 羥基 -2- 異丙基 -3 H- 嘧啶 -4- 酮
Figure 02_image1392
在0℃下在氮氣氛圍下，向MeOH (10 mL)中添加2-甲基丙-2-醇鈉(1.96 g，20.392 mmol，2.5 eq)。隨後添加2-甲基丙脒鹽酸鹽(1 g，8.157 mmol，1.00 eq)及丙二酸二甲酯(1.08 g，8.157 mmol，1 eq)。將混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至0℃後，用濃HCl將pH值調整至4且過濾。凍乾濾餅隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，79.52%)。 m/z(ESI, 正離子) = 155.05[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.12 (s, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。 步驟 B . 4 , 6 - 二氯 - 2 - 異丙基嘧啶
Figure 02_image1394
將6-羥基-2-異丙基-3 H-嘧啶-4-酮(1 g，6.486 mmol，1.00 eq)於POCl 3(10 mL)中之混合物在100℃下攪拌5小時。在冷卻至室溫後，用NH 4HCO 3飽和水溶液將混合物之pH值調整至8。用EA (50 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-30%之EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(330 mg，26.63%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.25 (s, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。 步驟 C. 6- 氯 -2- 異丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1396
將4,6-二氯-2-異丙基嘧啶(330 mg，1.727 mmol，1.00 eq)於NH 4OH (3 mL)及THF (3 mL)中之混合物在60℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，84.33%)。m/z (ESI, 正離子) = 172.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.09 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 D. 2- 異丙基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1398
將6-氯-2-異丙基嘧啶-4-胺(250 mg，1.457 mmol，1.00 eq)、嗎啉(253.81 mg，2.914 mmol，2 eq)及TEA (442.19 mg，4.371 mmol，3 eq)於二㗁烷(2 mL，23.608 mmol，16.21 eq)中之混合物在120℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，61.77%)。m/z (ESI, 正離子) = 223.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.11 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2- 異丙基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1400
在氮氣氛圍下，向2-異丙基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(38.02 mg，0.172 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(90 mg，0.143 mmol，1.00 eq)於甲苯(2.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(92.88 mg，0.286 mmol，2 eq)、XantPhos (16.49 mg，0.029 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(26.10 mg，0.029 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾所得混合物且用EA (3 × 5 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(70 mg，67.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 726.45 [M+H] +。 步驟 F. (1 R,2 S)-2-(3-{[2- 異丙基 -6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1402
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-異丙基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70 mg，0.096 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌6小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內39% B至49% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.6。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例102 (30 mg，59.18%)。m/z (ESI, 正離子) = 526.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.29 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 103. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1404
步驟 A. 2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1406
將2-氯嘧啶-4-胺(258 mg，1.992 mmol，1.00 eq)、TEA (403.04 mg，3.984 mmol，2 eq)及嗎啉(208.21 mg，2.390 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(2 mL，23.608 mmol，11.85 eq)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析用50% ACN/水(5 mM NH 4HCO 3)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，55.73%)。m/z (ESI 正離子) = 181.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.75 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 8H) 步驟 B. 5- 氯 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1408
向2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(108 mg，0.599 mmol，1.00 eq)於ACN (3 mL)及DMF (3 mL)中之攪拌混合物中添加NCS (88.03 mg，0.659 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用EA (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(5 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析用40% ACN/水(5 mM NH 4HCO 3)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，77.74%)。 m/z(ESI, 正離子) = 215.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00 - 7.84 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 8H) 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5- 氯 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1410
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(25.29 mg，0.118 mmol，1.20 eq)及(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(62 mg，0.098 mmol，1.00 eq)於甲苯(2 mL)中之攪拌混合物中添加Pd2(dba)3 (8.99 mg，0.010 mmol，0.1 eq)及XantPhos (5.68 mg，0.010 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，42.54%)。m/z (ESI, 正離子) = 718.10 [M+H]+ 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-{[5- 氯 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1412
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60 mg，0.084 mmol，1.00 eq)及TFA (0.5 mL)於DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8分鐘內35% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.8，得到呈白色固體狀之實例103 (26 mg，60.03%)。 m/z(ESI 正離子) = 518.30 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.65 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 7H), 3.32 - 3.19 (m, 5H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H)。 實例 104. (1R,2S)-2-(3-{[5-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1414
實例104係使用與其他實例類似之程序，但使用5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基起始物質製備。 實例 105. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲基 -6-( 丙 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1416
實例105係使用與其他實例類似之程序，但使用3-甲基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基起始物質製備。 實例 106. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[6-( 丙 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1418
實例106係使用與其他實例類似之程序，但使用6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基起始物質製備。 實例 107. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1420
步驟 A . 5 - 甲氧基 - 1 - 甲基吲哚 - 2 , 3 - 二酮
Figure 02_image1422
在0℃下在氮氣氛圍下，向5-甲氧基-1 H-吲哚-2,3-二酮(1 g，5.645 mmol，1.00 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NaH (0.14 g，5.927 mmol，1.05 eq，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，逐滴添加碘代甲烷(0.88 g，6.210 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。反應物用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EA (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(900 mg，83.40%)。 m/z(ESI, 正離子) = 192.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。 步驟 B. 5- 甲氧基 -1- 甲基 -3 H- 吲哚 -2- 酮
Figure 02_image1424
將5-甲氧基-1-甲基吲哚-2,3-二酮(900 mg，4.707 mmol，1.00 eq)於水合肼(98%) (10 mL)中之溶液在150℃下在氬氣氛圍下攪拌5小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，83.92%)。 m/z(ESI, 正離子) = 178.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.90- 6.89 (m, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(1- 苯甲基吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1426
將5-甲氧基-1-甲基-3 H-吲哚-2-酮(100 mg，0.564 mmol，1.00 eq)於THF (3.00 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。NaH (28.44 mg，1.184 mmol，2.1 eq，60%於礦物油中)分數份添加，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。經10分鐘逐滴添加甲烷磺酸(1 S)-1-(1-苯甲基吲唑-6-基)-2-(甲烷磺醯基氧基)乙酯(239.55 mg，0.564 mmol，1 eq)於THF (7.14 mL)中之溶液且攪拌3小時。反應物用NH 4Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅且用EA (50 mL × 3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(130 mg，56.26%)。 m/z(ESI, 正離子) = 410.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.03 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 2H), 5.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.46 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1428
(1 R,2 S)-2-(1-苯甲基吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(330 mg，0.806 mmol，1.00 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液在冰中冷卻，隨後添加含三級丁醇鉀之THF (1.8 M，8.95 mL，16.120 mmol，20 eq)。添加DMSO (1196.35 mg，15.314 mmol，19 eq)且在冰浴中用氧氣輕緩地淨化混合物3小時。反應物藉由NH 4Cl飽和水溶液(15 mL)淬滅且用EA (20 mL × 4)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(220 mg，85.48%)。 m/z(ESI, 正離子) = 320.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 5.55 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J= 3.2 Hz, 6H), 2.30 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H)。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-(3- 碘 -1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1430
向(1 R,2 S)-2-(1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(90 mg，0.282 mmol，1.00 eq)及K 2CO 3(77.90 mg，0.564 mmol，2 eq)於DMF (1.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加I 2(121.59 mg，0.479 mmol，1.7 eq)於DMF (1.00 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物倒入水(5 mL)及Na 2S 2O 3飽和水溶液(5 mL)之混合物中，且將混合物在25℃下攪拌1小時。用EA (10 mL × 3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱用0-90%之EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，71.73%)。 m/z(ESI, 正離子) = 446.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H)。 步驟 F. 3- 碘 -6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -1'- 甲基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ] 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1432
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-(3-碘-1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(90 mg，0.202 mmol，1.00 eq)及TEA (40.91 mg，0.404 mmol，2 eq)於DCM (2 mL，31.460 mmol，155.64 eq)中之攪拌混合物中逐滴添加Boc 2O (66.17 mg，0.303 mmol，1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌4小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(97 mg，87.99%)。 m/z(ESI, 正離子) = 546.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.43 (m, 4H), 3.38(s, 3H), 3.32 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.71 (s, 9H)。 步驟 G. 3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-6-[(1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -1'- 甲基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ] 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1434
在氮氣氛圍下，向3-碘-6-[(1 R,2 S)-5'-甲氧基-1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.165 mmol，1.00 eq)及6-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺(62.36 mg，0.198 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.50 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(107.54 mg，0.330 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(15.11 mg，0.017 mmol，0.1 eq)及XantPhos (9.55 mg，0.017 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (3 × 5 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，43.44%)。 m/z(ESI, 正離子) = 732.30 [M+H] +。 步驟 H. (1 R,2 S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1436
將3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-氯嘧啶-4-基)胺基]-6-[(1 R,2 S)-5'-甲氧基-1'-甲基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸三級丁酯(65 mg，0.089 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在40℃下攪拌24小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內25% B至37% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.8。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例107 (22.3 mg，48.41%)。 m/z(ESI, 正離子) = 518.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 3H), 4.19 - 4.113(m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H)。 實例 108. (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-1'- 乙基 -5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1438
步驟 A. 1- 乙基 -5- 甲氧基吲哚 -2,3- 二酮
Figure 02_image1440
在0℃下在氮氣氛圍下，向5-甲氧基-1 H-吲哚-2,3-二酮(1 g，5.645 mmol，1.00 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加NaH (0.14 g，5.927 mmol，1.05 eq，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌30分鐘後，逐滴添加碘代乙烷(0.97 g，6.210 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。反應物用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EA (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1 g，86.33%)。 m/z(ESI, 正離子) = 206.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.17 - 7.14 (m, 2H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 B. 1- 乙基 -5- 甲氧基 -3 H- 吲哚 -2- 酮
Figure 02_image1442
將1-乙基-5-甲氧基吲哚-2,3-二酮(1 g，4.873 mmol，1.00 eq)於水合肼(98%，10 mL，205.751 mmol，43.71 eq)中之溶液在150℃下在氬氣氛圍下攪拌5小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，85.85%)。 m/z(ESI, 正離子) = 192.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.91 - 6.90 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(1- 苯甲基吲唑 -6- 基 )-1'- 乙基 -5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1444
將1-乙基-5-甲氧基-3 H-吲哚-2-酮(180.20 mg，0.942 mmol，1 eq)於THF (6 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。NaH (47.49 mg，1.978 mmol，2.1 eq，60%於礦物油中)分數份添加，且在0℃下攪拌混合物15分鐘。經20分鐘逐滴添加甲烷磺酸(1 S)-1-(1-苯甲基吲唑-6-基)-2-(甲烷磺醯基氧基)乙酯(400 mg，0.942 mmol，1.00 eq)於THF (12 mL)中之溶液且攪拌3小時。反應物用NH 4Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅且用EA (3 × 50 mL)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(200 mg，50.11%)。 m/z(ESI, 正離子) = 424.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.03 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 5.70 - 5.49 (m, 2H), 5.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 3.45 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-1'- 乙基 -2-(1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1446
(1 R,2 S)-2-(1-苯甲基吲唑-6-基)-1'-乙基-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(280 mg，0.661 mmol，1.00 eq)於THF (1.8 mL)中之溶液在冰中冷卻，隨後添加含三級丁醇鉀之THF (1.8 M，7.35 mL，13.220 mmol，20 eq)。添加DMSO (981.47 mg，12.559 mmol，19 eq)且在冰浴中用氧氣輕緩地淨化混合物3小時。反應物藉由NH 4Cl飽和水溶液(15 mL)淬滅且用EA (20 mL × 4)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(220 mg，99.81%)。 m/z(ESI, 正離子) = 334.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 5.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.74(m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 3H)。 步驟 E. (1 R,2 S)-1'- 乙基 -2-(3- 碘 -1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1448
向(1 R,2 S)-1'-乙基-2-(1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(220 mg，0.660 mmol，1.00 eq)及K 2CO 3(182.40 mg，1.320 mmol，2 eq)於DMF (3 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加I 2(284.72 mg，1.122 mmol，1.7 eq)於DMF (3 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌4小時。藉由添加Na 2S 2O 3飽和水溶液(10 mL)淬滅反應物。用EA (3 × 20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(245 mg，80.84%)。 m/z(ESI, 正離子) = 460.05 [M+H] +。 步驟 F. 6-[(1 R,2 S)-1'- 乙基 -5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-3- 碘吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1450
在25℃下，向(1 R,2 S)-1'-乙基-2-(3-碘-1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(245 mg，0.533 mmol，1.00 eq)及TEA (107.96 mg, 1.066 mmol, 2 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加Boc 2O (174.63 mg，0.800 mmol，1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌4小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(268 mg，89.81%)。 m/z(ESI, 正離子) = 560.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.08 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 5.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.47 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 G. 3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-6-[(1 R,2 S)-1'- 乙基 -5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ] 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1452
在氮氣氛圍下，向6-[(1 R,2 S)-1'-乙基-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-3-碘吲唑-1-甲酸三級丁酯及6-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺(74.30 mg，0.236 mmol，1.2 eq)於甲苯(3 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(128.14 mg，0.394 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(36.01 mg，0.039 mmol，0.2 eq)及XantPhos (22.76 mg，0.039 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (5 mL × 3)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，49.06%)。 m/z(ESI, 正離子) = 746.35 [M+H] +。 步驟 H. (1 R,2 S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1'- 乙基 -5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1454
將3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-氯嘧啶-4-基)胺基]-6-[(1 R,2 S)-1'-乙基-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.121 mmol，1.00 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (2.5 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內24% B至34% B；波長：254 nm；RT1(min)：7。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例71 (29 mg，44.80%)。 m/z(ESI, 正離子) = 532.40 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 5.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 3H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.20 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 109. (1R,2S)-2-(3-{[5-( 二氟甲氧基 )-6-( 嗎啉 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1456
步驟 A. (1R,2S)-2-(3- 碘 -1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1458
向小瓶中添加(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(46.0 mg，151 µmol)，隨後添加DMF (100 µL)及MeOH (100 µL)。向此懸浮液中添加碳酸鉀(41.6 mg，301 µmol)。最後，逐滴添加溶解於DMF (100 µL)中之碘(48.3 mg，190 µmol)且使其在室溫攪拌。2小時後，將另一份含碘(9.3 mg，36.58 mmol)之100 µL DMF添加至混合物中且在室溫攪拌16小時。混合物用Na 2S 2O 3水溶液淬滅且攪拌2小時。用過量水稀釋混合物且固體沈澱。藉由過濾收集固體且用水洗，得到標題化合物(50.0 mg，77%)。m/z (ESI, 正離子) = 432.0 [M+H]+。 步驟 B. 6-((1R,2S)-1'-( 三級丁氧基羰基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-3- 碘 -1H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1460
將4-二甲胺基吡啶(1.5 mg，11.6 µmol)添加至二碳酸二三級丁酯(73.4 µL，313 µmol)、(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(50.0 mg，116 µmol)及三乙胺(65.3 µL，464 µmol)於DCM (400 µL)中之溶液中。將溶液在室溫攪拌16小時且隨後濃縮至乾。產物藉由管柱層析(0至10% EtOAc於己烷中)純化，得到呈黃色泡沫固體之標題化合物(52.7 mg，72%)。m/z (ESI, 正離子) = 432.0 [M+H]+-2boc。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 5.0 Hz, 18H)。 步驟 C. 6- 氯 -5-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1462
將氫氧化鉀(1.5 g，26.4 mmol)添加至4-胺基-6-氯嘧啶-5-醇(200.0 mg，1.32 mmol)溶解於MeCN及水(1:1)之混合物(13 mL)中之溶液中，且在冰水浴中攪拌混合物。隨後在0℃逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(483 µL，2.64 mmol)。隨後將反應物在室溫攪拌24小時。將混合物直接裝載於C18管柱層析上且純化產物(等度50% MeCN於甲酸銨緩衝水溶液中)，得到標題化合物(50.0 mg，78%)。m/z (ESI, 正離子) = 196.0 [M+H]+。 步驟 D. 5-( 二氟甲氧基 )-6-(N- 嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1464
在燒瓶中，將6-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶-4-胺(92.0 mg，470 µmol)溶解於DMF (2.75 mL)中，向其中添加嗎啉(100 µL，1.13 mmol)及碳酸銫(300 mg，903 µmol)。將反應物加熱至90℃且攪拌22小時。將反應物冷卻至室溫且使混合物通過矽膠墊，依次用庚烷、DCM及最後EtOAc:MeOH (8:2)洗。收集用EtOAc/MeOH溶離之粗產物且濃縮。殘餘物藉由C18管柱層析(15-35% MeCN於甲酸銨緩衝水溶液中)進一步純化，得到呈黃色固體之標題化合物(58.0 mg，47%)。m/z (ESI, 正離子) = 246.9 [M+H]+。 步驟 E. (1R,2S)-2-(3-((5-( 二氟甲氧基 )-6-(N- 嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1466
向微波小瓶中添加5-(二氟甲氧基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-胺(25.0 mg，102 µmol)、(1R,2S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(64.1 mg，102 µmol)、Pd 2(dba) 3(5.83 mg，10.1 µmol)、XantPhos (6.00 mg，10.2 µmol)及碳酸銫(67.5 mg，203 µmol)。隨後添加脫氣甲苯(4.00 mL)且用氮氣淨化反應物30秒。隨後密封小瓶，且將反應物在油浴中加熱至100℃持續16小時。使冷卻溶液通過矽膠墊，依次用己烷、DCM且隨後EtOAc:MeOH (8:2)作為溶離劑洗滌。收集EtOAc/MeOH部分且濃縮。將粗殘餘物溶解於DCM (5.00 mL)及TFA (5.00 mL)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析(30%異丙醇/DCM)且隨後藉由C18管柱層析(45% MeCN/甲酸銨緩衝水溶液)純化，得到呈白色固體狀之實例109 (8.0 mg，14%)。m/z (ESI, 正離子) = 550.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.95 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H). 19F NMR (470 MHz, DMSO) δ -82.03 (d, J = 73.6 Hz)。 實例 110. (1R,2S)-2-(3-{[6-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1468
步驟 A. 3-{6-[ 雙 ( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1470
在室溫下在氮氣氛圍下，向(三級丁氧基羰基)(6-氯-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基甲酸三級丁酯(179.91 mg，0.500 mmol，1.00 eq)及3-(三氟-λ4-硼烷基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯鉀(263.12 mg，1.000 mmol，2 eq)於DMA (1 mL)及二㗁烷(4 mL)中之攪拌混合物中添加[Ir{dFCF3ppy} 2(bpy)]PF 6(50.49 mg，0.050 mmol，0.1 eq)、[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶]二氯化鎳(II) (29.85 mg，0.075 mmol，0.15 eq)及Na 2CO 3(105.99 mg，1.000 mmol，2 eq)。將所得混合物在室溫下在藍色LED下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA 1/1)純化，得到呈綠色固體狀之標題化合物(175 mg，72.83%)。 m/z(ESI 正離子) = 381.25 [M+H-100] +。 步驟 B. 3-(6- 胺基 -5- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1472
在室溫下，向3-{6-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-5-甲氧基吡𠯤-2-基}氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.250 mmol，1.00 eq)於MeOH (1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加含NaOH (99.88 mg，2.500 mmol，10 eq)之H 2O (0.5 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在50分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(68.8 mg，98.29%)。 m/z(ESI, 正離子) = 281.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.17 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.86 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 1.40 (d, J= 1.0 Hz, 9H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-({6-[1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ]-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 } 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1474
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-(6-胺基-5-甲氧基吡𠯤-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(31.96 mg，0.114 mmol，1.2 eq)及(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60 mg，0.095 mmol，1.00 eq)於甲苯(1 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(8.70 mg，0.010 mmol，0.1 eq)、XantPhos (5.50 mg，0.010 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(61.92 mg，0.190 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA 1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.3 mg，60.82%)。 m/z(ESI 正離子) = 784.50 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-(3-{[6-( 氮雜環丁 -3- 基 )-3- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1476
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-({6-[1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基]-3-甲氧基吡𠯤-2-基}胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(40 mg，0.051 mmol，1.00 eq)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (1 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內15% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.2，得到呈灰白色固體狀之實例110 (20 mg，80.90%)。m/z (ESI, 正離子) = 484.20 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 4H), 3.93 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.15 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.19 (m, 1H)。 實例 111. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-2-( 丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1478
步驟 A. 6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2- 異丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1480
將3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(120 mg，0.699 mmol，1.00 eq)、6-氯-2-異丙基嘧啶-4-胺(131.00 mg，0.699 mmol，1 eq)及TEA (141.50 mg，1.398 mmol，2 eq)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在120℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，35.48%)。 m/z(ESI, 正離子) = 323.35[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.09 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(6-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1482
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1.00 eq)及6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-2-異丙基嘧啶-4-胺(49.03 mg，0.152 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.0 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2 eq)、XantPhos (14.66 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(23.20 mg，0.025 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾所得混合物且用EA (3 × 5 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之粗標題化合物(70 mg，66.89%)。 m/z(ESI, 正離子) = 826.50 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[6-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1484
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-2-異丙基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70 mg，0.085 mmol，1.00 eq)於TFA (1 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌48小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內25% B至45% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.5。收集含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈白色固體狀之實例111 (27.8 mg，63.94%)。 m/z(ESI, 正離子) = 512.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 114: (1R,2S)-2-(3-{[2-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1486
步驟 A. 2-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1488
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(160.0 mg，1.003 mmol，1.00 eq)及3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁烷(375.73 mg，2.006 mmol，2.0 eq)於二㗁烷(2.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (304.39 mg，3.009 mmol，3.0 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80.0 mg，25.70%)。m/z (ESI, 正離子) = 311.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.55 (s, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2-{3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1490
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺(34.42 mg，0.111 mmol，1.0 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.111 mmol，1.00 eq)於甲苯(3.5 mL)中之攪拌溶液中添加XantPhos (12.83 mg，0.022 mmol，0.2 eq)、Pd 2(dba) 3(20.30 mg，0.022 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(72.24 mg，0.222 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.0 mg，88.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 814.60 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1492
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2-{3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(75.0 mg，0.092 mmol，1.00 eq)於四乙二醇(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加KF (16.1 mg，0.28 mmol，3 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌8小時。在室溫下用水淬滅反應物。用EA (3 × 30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(40.0 mg，62.04%)。m/z (ESI, 正離子) = 700.35[M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-{[2-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1494
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70.0 mg，0.100 mmol，1.00 eq)於HFIP (5.0 mL)中之溶液在60℃下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。粗產物(45 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內17% B至27% B，27% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.43，得到呈白色固體狀之實例114 (18.7 mg，37.42%)。m/z (ESI, 正離子) = 500.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.53 - 6.50 (m, 1H), 5.49 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H)。 實例 116: (1R,2S)-2-(3-((5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1496
步驟 A. 6- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1498
在室溫下，向4,6-二氯-2-環丙基嘧啶(400.0 mg，2.116 mmol，1.00 eq)於THF (1.6 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NH 3•H 2O (30%，0.8 mL)。將所得混合物在70℃下攪拌16小時，隨後冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250.0 mg，69.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 170.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.25 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)。 步驟 B. 2- 環丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1500
在室溫下在氮氣氛圍下，在50 mL圓底燒瓶中，向6-氯-2-環丙基嘧啶-4-胺(200.0 mg，1.179 mmol，1.00 eq)於10.0 mL EtOH中之溶液中添加Pd/C (10%，100 mg)。所得混合物在室溫下在1 atm氫氣壓力下氫化1小時，隨後經由矽藻土墊過濾。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(120.0 mg，75.29%)。m/z (ESI, 正離子) = 136.25 [M+H] +。 步驟 C. 5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1502
在室溫下，向2-環丙基嘧啶-4-胺(110.0 mg，0.814 mmol，1.00 eq)於ACN (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (130.40 mg，0.977 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60.0 mg，43.47%)。m/z (ESI, 正離子) = 170.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 4H)。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1504
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-氯-2-環丙基嘧啶-4-胺(21.49 mg，0.127 mmol，1.0 eq)及(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.127 mmol，1.00 eq)於甲苯(4.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(23.20 mg，0.025 mmol，0.2 eq)、XantPhos (14.66 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(82.56 mg，0.254 mmol，2.0 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。過濾所得混合物且用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.00 mg，70.35%)。m/z (ESI, 正離子) = 673.50 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 環丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1506
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-環丙基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(55.00 mg，0.082 mmol，1.00 eq)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內29% B至39% B，39% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.27，得到呈白色固體狀之實例116 (20.00 mg，51.76%)。m/z (ESI, 正離子) = 473.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 5.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 0.79 - 0.62 (m, 4H)。 實例 117: (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -2-( 丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1508
步驟 A. N-(2- 溴嘧啶 -4- 基 )- N-( 三級丁氧基羰基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image1510
在25℃下，向2-溴嘧啶-4-胺(500 mg，2.874 mmol，1.00 eq)及Boc 2O (1881.43 mg，8.622 mmol，3 eq)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (1163.10 mg，11.496 mmol，4 eq)及DMAP (35.11 mg，0.287 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用(EA/PE，在20分鐘內2%至22%梯度)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(842 mg，78.30%)。m/z (ESI, 正離子) = 374.23 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.62 (dd, J= 19.3, 5.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 18H)。 步驟 B. N-( 三級丁氧基羰基 )- N-[2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1512
在25℃下在氮氣氛圍下，向 N-(2-溴嘧啶-4-基)- N-(三級丁氧基羰基)胺基甲酸三級丁酯(269 mg，0.719 mmol，1.00 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(120.79 mg，0.719 mmol，1 eq)於H 2O (0.2 mL)及1,4-二㗁烷(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(DtBPF)Cl 2(93.70 mg，0.144 mmol，0.2 eq)及K 3PO 4(305.15 mg，1.438 mmol，2 eq)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用EA/PE，在20分鐘內1%至30%梯度溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(236 mg，97.89%)。m/z (ESI, 正離子) = 336.40 [M+H] +。 步驟 C. N-( 三級丁氧基羰基 )- N-(2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1514
在25℃下在H 2氛圍下，向 N-(三級丁氧基羰基)- N-[2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.298 mmol，1.00 eq)及Pd(OH) 2/C (25.12 mg)於EtOH (5 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在1 atm H 2氛圍下攪拌2小時，隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80 mg，79.52%)。m/z (ESI正離子) = 138.31 [M+H-200] +。 步驟 D. 2- 異丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1516
將 N-(三級丁氧基羰基)- N-(2-異丙基嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(236 mg，0.699 mmol，1.00 eq)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.12 mL，0.699 mmol，1 eq)中之溶液在60℃下攪拌4小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA = 1:4)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(74 mg，77.12%)。m/z (ESI, 正離子) = 138.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.22 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.99 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 步驟 E. 5- 氯 -2- 異丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1518
在25℃下，向2-異丙基嘧啶-4-胺(100 mg，0.729 mmol，1.00 eq)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (107.07 mg，0.802 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在40℃下攪拌16小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA = 3:2)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(50 mg，39.97%)。m/z (ESI, 正離子) = 172.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.24 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 步驟 F. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 氯 -2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1520
在25℃下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(68.04 mg，0.108 mmol，1 eq)及5-氯-2-異丙基嘧啶-4-胺(20 mg，0.108 mmol，1.00 eq)於甲苯(0.2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(19.73 mg，0.022 mmol，0.2 eq)、XantPhos (12.47 mg，0.022 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(70.38 mg，0.216 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下攪拌2小時，隨後減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA = 1:1)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60 mg，80.80%)。m/z (ESI, 正離子) = 675.50 [M+H] +。 步驟 G. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 氯 -2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1522
在25℃下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-異丙基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60 mg，0.089 mmol，1.00 eq)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時，隨後減壓濃縮。粗產物(60 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內20% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.27，得到呈灰白色固體狀之實例117 (20 mg，47%)。m/z (ESI, 正離子) = 475.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.31 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 實例 119: (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1524
步驟 A. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-(2- 氯 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1526
在0℃下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(300 mg，1.880 mmol，1.00 eq)及三乙胺(570.74 mg，5.640 mmol，3 eq)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中添加二碳酸二三級丁酯(1025.80 mg，4.700 mmol，2.5 eq)及DMAP (91.87 mg，0.752 mmol，0.4 eq)。在25℃下攪拌12小時後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，73.91%)。m/z (ESI, 正離子) = 360.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.29 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)。 步驟 B. N -( 三級丁氧基羰基 )- N-[5- 甲氧基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1528
在氮氣氛圍下，向8 mL密封管中添加 N-(三級丁氧基羰基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.556 mmol，1.00 eq)、三氟(氧雜環丁-3-基)鉀-λ5-硼烷(182.30 mg，1.112 mmol，2 eq)、[Ir{dFCF 3ppy} 2(bpy)]PF 6(56.12 mg，0.056 mmol，0.1 eq)、[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶]二氯化鎳(II) (33.18 mg，0.083 mmol，0.15 eq)及Na 2CO 3(117.83 mg，1.112 mmol，2 eq)、DMA (4 mL)。反應混合物在藍色LED下照射。在室溫下攪拌12小時後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100%之EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之粗標題化合物(60 mg，16.98%)。m/z (ESI 正離子) = 382.20 [M+H] +。 步驟 C. 5- 甲氧基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1530
將粗 N-(三級丁氧基羰基)-N-[5-甲氧基-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(60 mg，0.094 mmol，1.00 eq，60%)於TFA (0.5 mL)及DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內5% B至10% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.78，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 mg，58.47%)。m/z (ESI, 正離子) = 182.10 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5- 甲氧基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1532
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(41.82 mg，0.066 mmol，1.00 eq)及5-甲氧基-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-胺(12 mg，0.066 mmol，1.00 eq)於甲苯(1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(10.09 mg，0.132 mmol，2 eq)、XantPhos (7.66 mg，0.013 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(12.13 mg，0.013 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。過濾混合物且用EA (10 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (用EA沖洗)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，52.92%)。m/z (ESI, 正離子) = 685.35 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 氧雜環丁 -3- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1534
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(30 mg，0.044 mmol，1.00 eq)於HFIP (3 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 5 µm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在10分鐘內25% B至35% B；波長：254 nm；RT1 (min)：7，得到呈白色固體狀之實例119 (8 mg，37.69%)。m/z (ESI, 正離子) = 485.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 4H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。 實例 121: (1R,2S)-2-(3-{[5-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1536
步驟 A . 4 - 胺基 - 2 - 甲基嘧啶 - 5 - 醇氫溴酸鹽
Figure 02_image1538
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(834 mg，5.993 mmol，1 eq)於DCE (30 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加BBr 3(5.67 mL，59.977 mmol，10.01 eq)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時後，添加100 mL DCE。移除上述澄清溶液，收集沈澱物且溶解於MeOH (100 mL)中。減壓濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.2 g，97.18%)。m/z (ESI 正離子) = 126.20 [M+H] +。 步驟 B. 5-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1540
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-胺基-2-甲基嘧啶-5-醇氫溴酸鹽(80 mg，0.388 mmol，1 eq)及4 M KOH水溶液(0.97 mL，3.880 mmol，10 eq)於ACN (1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(155.51 mg，0.582 mmol，1.5 eq)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後用CHCl 3(4 × 10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM:MeOH (20:1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg，44.12%)。m/z (ESI, 正離子) = 176.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.91 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 6.77 (m, 3H)。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((5-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1542
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(65 mg，0.103 mmol，1.00 eq)及5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-胺(21.63 mg，0.124 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(9.43 mg，0.010 mmol，0.1 eq)、Cs 2CO 3(67.08 mg，0.206 mmol，2 eq)及XantPhos (5.96 mg，0.010 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EA = 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，71.57%)。m/z (ESI, 正離子) = 679.30 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-((5-( 二氟甲氧基 )-2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1544
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(10 mg，0.015 mmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後真空濃縮。粗產物(10 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內23% B至33% B，33% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.67，得到呈白色固體狀之實例121 (5 mg，70.92%)。m/z (ESI, 正離子) = 479.15 [M+H] +。 1H-NMR (甲醇- d 4 , ppm) δ 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 - 6.77 (m, 3H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.37 - 2.18 (m, 2H) 實例 122: (1R,2S)-2-{3-[(5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1546
( S )- 6 -( 1 , 2 - 雙 (( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 )- 3 - 碘 - 1 H - 吲唑 - 1 - 甲酸 三級丁 酯
Figure 02_image1548
步驟 A. 3- 碘 -1 H- 吲唑 -6- 甲醛
Figure 02_image1550
向燒瓶中添加分子碘(14.76 g，58.16 mmol)及DMF (40 mL)。在室溫下攪拌此溶液且添加碳酸鉀(9.46 g，68.42 mmol)。向此混合物中逐滴添加含6-甲醯基-1H-吲唑(5.0 g，34.21 mmol)之DMF (40 mL)且攪拌混合物16小時。隨後添加溶解於60 mL水中之硫代硫酸鈉(8.5 g)及碳酸鉀(0.5 g)且攪拌混合物1小時。隨後將溶液倒入300 mL冰/水混合物中且攪拌直至熔融，且藉由真空過濾收集沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(8.53 g，92%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 279.2 [M+H] + 步驟 B. 3- 碘 -6- 乙烯基 -1 H- 吲唑
Figure 02_image1552
經15分鐘向冷卻至0℃之三級丁醇鉀(7.74 g，68.98 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中分4份添加溴化甲基三苯基鏻(22.40 g，62.71 mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。接著一次性全部添加3-碘-1 H-吲唑-6-甲醛(8.53 g，31.36 mmol)且攪拌混合物1小時。混合物用DCM稀釋且用水(1×)及鹽水(1×)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.51 g，77%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 271.0 [M+H] +1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 10.21 (m, J=3.67 Hz, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 3 H) 6.76 - 6.93 (m, 1 H) 5.88 (br d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.39 (br d, J=11.74 Hz, 1 H)。 步驟 C. 3- 碘 -6- 乙烯基 -1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1554
在室溫下，向3-碘-6-乙烯基-1 H-吲唑(8.45 g，31.29 mmol)、 N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺(10.9 mL，62.58 mmol)及4-二甲胺基吡啶(191 mg，1.56 mmol)於乙腈(85 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(10.24 g，46.93 mmol)，產生淡黃色均勻溶液。將反應混合物攪拌2小時，接著真空濃縮且藉由急驟管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.5 g，91%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 315.0 [M- tBu+H] + 步驟 D. ( S)-6-(1,2- 二羥基乙基 )-3- 碘 -1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1556
向(DHQ) 2PHAL (221 mg，0.28 mmol)於三級丁醇(142 mL)中之溶液中添加鋨酸鉀(104.5 mg，0.28 mmol)、碳酸鉀(11.76 g，85.09 mmol)及六氰亞鐵酸鉀(III) (28.02 g, 85.09 mmol)之水溶液(142 mL)，且攪拌混合物直至溶解。將反應混合物冷卻至0℃且一次性添加3-碘-6-乙烯基-吲唑-1-甲酸三級丁酯(10.5 g，28.36 mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌1小時，隨後緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。隨後添加亞硫酸鈉(30 g)且將反應混合物攪拌1小時。混合物用DCM稀釋且經由矽藻土過濾。用水洗滌濾液且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(8.47 g，74%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 349.0 [M- tBu+H] +。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.22 (s, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 5.04 (m, J=4.16 Hz, 1 H) 3.81 - 3.97 (m, 1 H) 3.74 (m, J=3.42 Hz, 1 H) 2.79 (s, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 1.75 (s, 8 H)。對掌性HPLC (AD-H，15分鐘等度7% iPrOH/己烷，15分鐘)展示98:1對映異構體比率。(97% ee)。 步驟 E. ( S)-6-(1,2- 雙 (( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 碘 -1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1558
向冷卻至0℃之6-[(1 S)-1,2-二羥基乙基]-3-碘-吲唑-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.95 mmol)及三乙胺(4.14 mL，29.69 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加乙磺醯氯(1.53 mL，19.79 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘餘物吸附於二氧化矽上且藉由急驟管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(2.59 g，93%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 461.0 [M-Boc+H] +。
Figure 02_image1560
步驟 F. 3- 碘 -6-((1 R,2 S)-1'- 甲基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1562
向小瓶中添加1-甲基吲哚啉-2-酮(50.7 mg，0.34 mmol)，隨後添加THF (6 mL)。一次性添加氫化鈉(41.3 mg，1.03 mmol)且攪拌混合物5分鐘，隨後藉由注射器逐滴添加6-[(1 S)-1,2-雙(甲基磺醯氧基)乙基]-3-碘-吲唑-1-甲酸三級丁酯(192.9 mg，0.34 mmol)於THF (3 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用飽和氯化銨淬滅且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(39.1 mg，22%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 416.0 [M-Boc+H] + 步驟 G. 3-((5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-6-((1 R,2 S)-1'- 甲基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-1 H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1564
向3-碘-6-[(1 S,2 R)-1'-甲基-2'-側氧基-螺[環丙烷-2,3'-吲哚啉]-1-基]吲唑-1-甲酸三級丁酯(39.1 mg，0.08 mmol)於無水甲苯(0.75 mL)中之溶液中添加Xantphos Pd G4 (7.3 mg，0.01 mmol)、Xantphos (4.4 mg，0.01 mmol)、碳酸銫(49.4 mg，0.15 mmol)及5-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-胺(11.6 mg，0.08 mmol)。使氬氣鼓泡通過溶液5分鐘，隨後將反應混合物加熱至90℃持續2小時。反應混合物用DCM稀釋，經由矽藻土過濾，用DCM溶離且真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟管柱層析(0-10% DCM/MeOH，24 g)純化，得到呈棕色固體狀之產物(22.6 mg，57%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 527.2 [M+H] + 步驟 H. (1 R,2 S)-2-(3-((5- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1'- 甲基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1566
向3-[(5-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)胺基]-6-[(1 S,2 R)-1'-甲基-2'-側氧基-螺[環丙烷-2,3'-吲哚啉]-1-基]吲唑-1-甲酸三級丁酯(22.6 mg，0.04 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(164 uL，2.15 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且藉由RP-HPLC (20-40% ACN/水，0.1% FA)純化，得到呈凍乾白色固體狀之標題化合物(10.2 mg，56%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 427.3 [M+H] +。 1H NMR 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H)。 實例 125: (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1568
步驟 A. 2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4,6- 二醇
Figure 02_image1570
將2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(4 g，24.670 mmol，1 eq)及2-甲基丙脒鹽酸鹽(3.18 g，25.904 mmol，1.05 eq)於NaOMe (15.55 g，86.345 mmol，3.5 eq，30%於甲醇中)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至室溫且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，且添加8 mL濃HCl。過濾所得混合物，用Et 2O (3 × 15 mL)洗滌濾餅。收集固體且乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8 g，88.03%)。m/z (ESI, 正離子) = 185.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.58 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 B. 4,6- 二氯 -2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶
Figure 02_image1572
在100℃下在氮氣氛圍下，向2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4,6-二醇(3.6 g，19.545 mmol，1 eq)及TEA (2.18 g，21.500 mmol，1.1 eq)於甲苯(8 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加POCl 3(6.59 g，42.999 mmol，2.2 eq)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且隨後藉由在室溫下添加水(10 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(2 × 6 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10/1)溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.2 g，74.06%)。m/z (ESI, 正離子) = 221.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.96 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 C. 6- 氯 -2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1574
將4,6-二氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶(1 g，4.523 mmol，1 eq)於NH 3•H 2O (30%，10 mL)及THF (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-50% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，65.78%)。m/z (ESI, 正離子) = 202.05 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.14 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
步驟 D. 2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1576
在氮氣氛圍下，向6-氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(100 mg，0.496 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加Pd/C (52.77 mg，10%)。將所得混合物脫氣且用H 2淨化三次，隨後在25℃下攪拌2小時。過濾混合物且用MeOH (10 mL)洗滌。真空濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之標題化合物(100 mg，96.48%)。m/z (ESI, 正離子) = 168.05 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1578
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1 eq)及2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(31.78 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc (10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(20 mg，18.83%)。m/z (ESI, 正離子) = 671.35 [M+H] + 步驟 F. (1 R,2 S)-2-{3-[(2- 異丙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1580
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(20 mg，0.030 mmol，1 eq)於TFA (0.5 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內25% B至45% B，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7，得到呈白色固體狀之實例125 (8.1 mg，57.62%)。m/z (ESI, 正離子) = 471.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H), 1.06 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 128: (1R,2S)-2-(3-{[5-( 二氟甲氧基 )-2-( 丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1582
步驟 A. 4,6- 二氯 -2- 異丙基嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image1584
在25℃下在氮氣氛圍下，向4,6-二氯-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶(500 mg，2.262 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之混合物中添加BBr 3(5.67 g，22.620 mmol，10 eq)。將混合物在40℃下攪拌12小時，隨後在0℃下用H 2O (5 mL)淬滅。所得混合物用EA (5 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，96.10%)。m/z (ESI, 正離子) = 207.00 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.69 (s, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 B. 4,6- 二氯 -5-( 二氟甲氧基 )-2- 異丙基嘧啶
Figure 02_image1586
向4,6-二氯-2-異丙基嘧啶-5-醇(150 mg，0.724 mmol，1 eq)於ACN (3.75 mL)中之攪拌混合物中添加KOH (812.93 mg，14.480 mmol，20 eq)於H 2O (3.75 mL)中之溶液。將所得混合物冷卻至0℃，且在氮氣氛圍下添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(386.87 mg，1.448 mmol，2 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時後，將其用鹽水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-20%之EA/PE溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(220 mg，94.51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.39 - 7.01 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6 ) δ - 79.95 (s, 2F)。 步驟 C. 6- 氯 -5-( 二氟甲氧基 )-2- 異丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1588
在40 mL密封管中，將4,6-二氯-5-(二氟甲氧基)-2-異丙基嘧啶(220 mg，0.685 mmol，1 eq，80%)於NH 3•H 2O (8 mL，30%)及THF (2 mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。在SM耗盡後，減壓移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，98.34%)。m/z (ESI, 正離子) = 238.00 [M+H] +。 步驟 D. 5-( 二氟甲氧基 )-2- 異丙基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1590
在氮氣氛圍下，向6-氯-5-(二氟甲氧基)-2-異丙基嘧啶-4-胺(200 mg，0.842 mmol，1 eq)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加Pd/C (89.57 mg，10%)。將所得混合物脫氣且用H 2淨化三次。在25℃下在H 2氛圍下攪拌3小時後，SM耗盡。過濾混合物且用MeOH (10 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由RP急驟在以下條件下純化：管柱：AQ-C18管柱, 40 g, 60Å, 40-60 µm；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在5分鐘內0% B至0% B，在30分鐘內0% B至30% B；偵測器：UV 254及220 nm，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，46.78%)。m/z (ESI, 正離子) = 204.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 - 7.96 (m, 1H), 7.23 - 6.86 (m, 1H), 6.98 - 6.97 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 1.19 - 1.17 (m, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ - 81.50 (s, 2F)。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5-( 二氟甲氧基 )-2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1592
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1 eq)及5-(二氟甲氧基)-2-異丙基嘧啶-4-胺(38.61 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EA (10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(50 mg，40.21%)。m/z (ESI, 正離子) = 707.35 [M+H] + 步驟 F. (1 R,2 S)-2-(3-{[5-( 二氟甲氧基 )-2- 異丙基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1594
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(二氟甲氧基)-2-異丙基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50 mg，0.071 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (0.5 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內30% B至40% B；波長：254 nm；RT1(min)：7，得到呈白色固體狀之實例128 (21.7 mg，60.50%)。m/z (ESI, 正離子) = 507.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.14 - 8.13 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 - 6.77 (m, 3H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.06 (t, J= 6.8 Hz, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ - 83.88 (s, 2F)。 實例 132: (1R,2S)-2-(3-{[5- 氯 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1596
步驟 A. 5- 氯 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1598
向含有5,6-二氯-4-胺基嘧啶(1000.0 mg，6.098 mmol)於甲苯(9.0 mL)中之50 ml圓底燒瓶中添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1:1) (625.4 mg，6.308 mmol)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌，藉由LCMS監測直至起始物質完全轉化(約2.5小時)。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用丙酮稀釋。隨後減壓濃縮有機層，且殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH = 0~6%)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物 1a(868.0 mg，63%)。 步驟 B. (1R,2S)-2-[1- 三級丁氧基羰基 -3-[[5- 氯 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1600
向50 ml圓底燒瓶中添加碳酸銫(60.8 mg，0.187 mmol)、(1R,2S)-2-(1-三級丁氧基羰基-3-碘-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(59.0 mg，0.934 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (8.6 mg，0.0093 mmol)、 1a(23.3 mg，0.103 mmol)、Xantphos (5.4 mg，0.010 mmol)及二㗁烷(1.0 mL)。將反應混合物攪拌且用氬氣(於氣球中)淨化10分鐘以形成綠色懸浮液，且隨後加熱至100℃，產生黃色懸浮液。反應物藉由LCMS及TLC監測，直至起始物質完全轉化(約2.5小時)，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌且經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由管柱層析(DCM/MeOH = 0~6%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物 1b(17.2 mg，25%)。 步驟 C. (1R,2S)-2-[3-[[5- 氯 -6-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1602
向含有 1b(17.2 mg，0.0235 mmol)於DCM (0.50 mL)中之50 ml圓底燒瓶中添加三氟乙酸(0.13 mL，1.6 mmol)。攪拌反應混合物且藉由LCMS監測直至起始物質完全轉化(約2小時)，用甲醇稀釋，用1 N NaOH淬滅。所得棕色溶液藉由製備型HPLC (Gemini C18，10至40% (0.1%甲酸水溶液)/(0.1%甲酸之乙腈溶液))純化，得到呈黃色固體狀之實例132產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.97 (br dd, J=4.40, 2.93 Hz, 1 H) 2.07 (br d, J=0.73 Hz, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 3.17 (br d, J=2.45 Hz, 1H) 4.42 (br s, 4 H) 4.71 (br s, 4 H) 5.70 (br s, 1 H) 6.58 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (br d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 8.93 (br s, 1 H) 10.43 (br s, 1 H) 12.68 (br s, 1 H) ; m/z (ESI, 正離子) 530.2 (M+H)+。 實例 134: (1R,2S)-2-{3-[(5- 乙氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1604
步驟 A. 5- 乙氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1606
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-胺基-2-甲基嘧啶-5-醇氫溴酸鹽(80 mg，0.388 mmol，1 eq)於丙酮(2 mL)中之攪拌混合物中添加碘乙烷(72.67 mg，0.466 mmol，1.2 eq)及Cs 2CO 3(404.82 mg，1.242 mmol，3.2 eq)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時，隨後用水(10 mL)稀釋。所得混合物用CHCl 3(4 × 5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM:MeOH，10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，67.25%)。m/z (ESI, 正離子) = 154.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.68 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33 (m, 3H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 乙氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1608
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(26.20 mg，0.172 mmol，1.20 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.143 mmol，1.00 eq)於甲苯(0.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(92.88 mg，0.286 mmol，2 eq)。在室溫下，向上述混合物中添加XantPhos (16.49 mg，0.029 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(26.10 mg，0.029 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時，隨後過濾。用EA (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM:MeOH (10:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(64 mg，68.37%)。m/z (ESI, 正離子) = 657.50。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 乙氧基 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1610
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(70 mg，0.107 mmol，1 eq)及DCM (2 mL，31.460 mmol，295.16 eq)之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.2 mL，2.693 mmol，25.26 eq)。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內22% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：7，得到呈白色固體狀之實例134 (32.1 mg，65.91%)。m/z (ESI, 正離子) = 457.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz,1H), 6.85(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.64(s, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.36 - 3.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H).1.54 - 1.50 (m, 3H)。 實例 154. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 氧雜環己 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1612
步驟 A. 2-(3,6- 二氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1614
在氮氣氛圍下，將2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159.6 mg，1.000 mmol，1 eq)及2-(3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(315.1 mg，1.500 mmol，1.50 eq)之混合物溶解於1,4-二㗁烷(8.5 mL)及水(1.75 mL)中。向溶液中添加K 3PO 4(636.8 mg，3.000 mmol，3.00 eq)及Pd(dppf)Cl 2•DCM (81.8 mg，0.100 mmol，0.10 eq)。將混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EA = 1 / 10)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(165.7 mg，79.94%)。m/z (ESI, 正離子) = 208.30 [M+H] +。 步驟 B. 5- 甲氧基 -2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1616
在氮氣氛圍下，向2-(3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(165. 7 mg，0.800 mmol，1 eq)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (110 mg)。將反應系統脫氣且用氫氣淨化三次。混合物在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣球氫化3小時。所得混合物經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM/MeOH/TEA = 100/10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(143.2 mg，85.59%)。m/z (ESI, 正離子) = 210.10 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((5- 甲氧基 -2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1618
在氮氣氛圍下，將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，0.83 eq)及5-甲氧基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)嘧啶-4-胺(40 mg，0.191 mmol，1 eq)溶解於中甲苯(3 mL)中。向溶液中添加Cs 2CO 3(104.4 mg，0.320 mmol，1.68 eq)、XantPhos (19 mg，0.033 mmol，0.17 eq)及Pd 2(dba) 3(29 mg，0.032 mmol，0.17 eq)。反應混合物用氮氣鼓泡5分鐘。隨後將反應混合物在90℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EA (5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1 / 20)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(75.9 mg，55.70%)。m/z (ESI, 正離子) = 713.55 [M+H] +。 步驟 D. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 氧雜環己 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1620
向(1 R,2 S)-2-(1-(三級丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(75.9 mg，0.106 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (164 uL，2.208 mmol，20.74 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。減壓移除溶劑。將殘餘物與甲苯共沸旋轉蒸發以移除TFA。粗產物藉由製備型HPLC純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內25% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.67，得到呈白色固體狀之實例154 (18.6 mg，34.08%)。m/z (ESI, 正離子) = 513.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (d, J= 4.2, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 5H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 4H)。 實例 157. (1R,2S)-2-(3-{[2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1622
步驟 A. 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1624
將2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(200 mg，1.253 mmol，1 eq)及氮雜環丁烷(214.69 mg，3.759 mmol，3 eq)於THF (4 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內6% B至15% B，15% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，21.25%)。m/z (ESI, 正離子) = 181.15 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-(3-{[2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1-( 三級丁氧基羰基 ) 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1626
在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(110 mg，0.174 mmol，1 eq)及2-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(31.39 mg，0.174 mmol，1 eq)於甲苯(3 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(113.38 mg，0.348 mmol，2 eq)、Pd 2(dba) 3(31.90 mg，0.035 mmol，0.2 eq)及XantPhos (20.16 mg，0.035 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且用EA (20 mL)洗滌。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100%之EtOAc/PE溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(90 mg，75.56%)。m/z (ESI, 正離子) = 684.35 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1628
將(1 R,2 S)-2-(3-{[2-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1-(三級丁氧基羰基)吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(90 mg，0.132 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在65℃下攪拌12小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內23% B至33% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之實例157 (40 mg，62.60%)。m/z (ESI, 正離子) = 484.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 5.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H)。 實例 160. (1R,2S)-2-{3-[(2- 乙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1630
步驟 A. 2- 乙烯基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1632
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(958 mg，6.004 mmol，1 eq)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(1109.62 mg，7.205 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(50 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(489.07 mg，0.600 mmol，0.1 eq)及Na 2CO 3(1272.63 mg，12.008 mmol，2 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，38.56%)。m/z (ESI, 正離子) = 152.10 [M+H] +。 步驟 B. 2- 乙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1634
在氮氣氛圍下，向2-乙烯基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(350 mg，2.315 mmol，1 eq)於5 mL MeOH中之溶液中添加Pd/C (10%，35 mg)。混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2小時。混合物經由矽藻土墊過濾，且減壓濃縮濾液。過濾所得混合物，用MeOH (3 × 50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，98.68%)。m/z (ESI, 正離子) = 154.10 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2- 乙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1636
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(120 mg，0.190 mmol，1 eq)及2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(34.93 mg，0.228 mmol，1.2 eq)於甲苯(6 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(17.40 mg，0.019 mmol，0.1 eq)、XantPhos (11.00 mg，0.019 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(123.83 mg，0.380 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EA (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA = 1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，72.11%)。m/z (ESI, 正離子) = 657.25 [M+H] +。 步驟 D. (1R,2S)-2-{3-[(2- 乙基 -5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1638
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(85 mg，0.129 mmol，1 eq)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內22% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.8 mg，54.57%)。m/z (ESI 正離子) = 457.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.88 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 161. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1640
步驟 A. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1642
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-甲氧基喹啉-6-胺(33.10 mg，0.190 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(120.00 mg，0.190 mmol，1.00 eq)於甲苯(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(34.80 mg，0.038 mmol，0.20 eq)、XantPhos (21.99 mg，0.038 mmol，0.20 eq)及Cs 2CO 3(123.83 mg，0.380 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物。用EA (3 × 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(82.00 mg，63.67%)。m/z (ESI, 正離子) = 678.30 [M+H] +。 步驟 B. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1644
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.118 mmol，1.00 eq)於HFIP (5.00 mL)中之溶液在60℃下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。粗產物(48 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率60 mL/min；梯度：在8分鐘內37% B至45% B，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.82)，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.20 mg，48.02%)。m/z (ESI 正離子) = 478.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H)。 實例 163. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基喹啉 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1646
步驟 A. 3- 甲氧基喹啉 -2- 胺
Figure 02_image1648
將3-甲氧基喹啉(500 mg，3.141 mmol，1 eq)及 m-CPBA (2092.12 mg，12.124 mmol，3.86 eq)於CHCl 3(9 mL)中之混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時。混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EtOAc/PE溶離純化，得到840 mg中間物。將中間物及異氰酸苯甲醯酯(1386.41 mg，9.423 mmol，3 eq)於DCM (9 mL)中之混合物在55℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH (9 mL)中，且在25℃下向此混合物中添加甲醇鈉(848.43 mg，15.705 mmol，5 eq)。將所得混合物在75℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-10%之MeOH/DCM溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，36.55%)。m/z (ESI, 正離子) = 175.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(3- 甲氧基喹啉 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1650
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1 eq)及3-甲氧基喹啉-2-胺(33.10 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且用EA (20 mL)洗滌。真空濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱用0-100%之EtOAc/PE溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85 mg，79.19%)。m/z (ESI, 正離子) = 678.30 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-{3-[(3- 甲氧基喹啉 -2- 基 ) 胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 } 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1652
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(85 mg，0.125 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。在冷卻至25℃後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內35% B至45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(33.6 mg，56.05%)。m/z (ESI, 正離子) = 478.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 5.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H)。 實例 167. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1654
步驟 A. 5- 甲氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1656
將密封管中2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(500 mg，3.133 mmol，1 eq)於吡咯啶(4.46 g，62.660 mmol，20 eq)中之溶液在80℃下攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMF (0.5 mL)中。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱：C18管柱, 40 g, 60Å, 40-60 µm；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在5分鐘內0% B至0% B，在30分鐘內0% B至50% B；偵測器：UV 254及220 nm。真空濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，50.03%)。m/z (ESI, 正離子) = 195.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((5- 甲氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1658
在25℃下，向Pd 2(dba) 3(34.80 mg，0.038 mmol，0.2 eq)及XantPhos (21.99 mg，0.038 mmol，0.2 eq)於甲苯(5 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(123.83 mg，0.380 mmol，2 eq)、5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-胺(44.29 mg，0.228 mmol，1.20 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(120 mg，0.190 mmol，1.00 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下再攪拌2小時。使混合物冷卻至25℃。過濾所得混合物，用DCM (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (EA / PE = 1 / 1)純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(90 mg，66.51%)。m/z (ESI, 正離子) = 698.25 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[5- 甲氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1660
在25℃下在氮氣氛圍下，向6-{[1-(三級丁氧基羰基)-5-甲氧基-2-側氧基-3 H-吲哚-3-基]甲基}-3-{[5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.043 mmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.2 mL)。將所得混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。用甲苯(2 mL)稀釋所得混合物。真空濃縮所得混合物。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內30% B至43% B，43% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.3，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.5 mg，39.77%)。m/z (ESI, 正離子) = 498.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.53 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.29 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.97 (dd, J= 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H)。 實例 169. (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1662
步驟 A. 2-[(3 R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1664
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159 mg，0.996 mmol，1.00 eq)及(3 R)-3-氟吡咯啶(177.59 mg，1.992 mmol，2 eq)於二㗁烷(0.5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (403.33 mg，3.984 mmol，4 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟在以下條件下純化(管柱，C18；移動相，水(5 mM NH 4HCO 3)/MeCN，在30分鐘內2%至50%梯度；偵測器，UV 254/210 nm)，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，61.47%)。m/z (ESI, 正離子) = 213.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-({2-[(3 R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1666
在室溫下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二氫吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及2-[(3 R)-3-氟吡咯啶-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(40.20 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(102.87 mg，0.316 mmol，2 eq)、XantPhos (18.27 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(28.91 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EtOAc (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(102 mg，90.27%)。m/z (ESI, 正離子) = 716.20 [M+H] + 步驟 C. (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 胺基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1668
將(1R,2S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-({2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(92 mg，0.129 mmol，1 eq)於TFA (1 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(110 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內25% B至35% B，35% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之實例169 (33.2 mg，50.10%)。m/z (ESI, 正離子) = 516.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.60 (m, 1H), 5.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.48 (m, 6H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.29 - 2.31 (m, 1H), 1.87- 1.92 (m, 3H)。 實例 170. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1670
步驟 A. 2-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1672
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159 mg，0.996 mmol，1.00 eq)及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(286.09 mg，1.992 mmol，2 eq)於二㗁烷(0.5 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (403.33 mg，3.984 mmol，4 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟在以下條件下純化(管柱，C18；移動相，水(5 mM NH 4HCO 3)/MeCN，在30分鐘內2%至50%梯度；偵測器，UV 254/210 nm)，得到呈白色固體狀之標題化合物(184 mg，80.21%)。m/z (ESI, 正離子) = 231.05 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1674
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(43.75 mg，0.190 mmol，1.2 eq)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，78.31%)。m/z (ESI, 正離子) = 734.25 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1676
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(120 mg，0.114 mmol，1 eq，70%)於TFA (1 mL)及DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(130 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率60 mL/min；梯度：在8分鐘內32% B至45% B，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.2)，得到呈白色固體狀之標題化合物(38.3 mg，62.71%)。m/z (ESI, 正離子) = 534.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 5H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 1.96 - 2.00 (m, 1H)。 實例 173. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1678
步驟 A. 2-(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1680
在氮氣氛圍下，向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(258.13 mg，1.992 mmol，2 eq)及2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159 mg，0.996 mmol，1.00 eq)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (604.99 mg，5.976 mmol，6 eq)。將所得混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。真空濃縮所得混合物。用EA (3 × 30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA / PE (1 / 2)溶離純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(100 mg，46.42%)。m/z (ESI, 正離子) = 217.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2-(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1682
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(41.08 mg，0.190 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(78 mg，68.43%)。m/z (ESI, 正離子) = 720.20 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1684
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(78 mg，0.106 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。真空移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8分鐘內35% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.8，得到呈白色固體狀之實例173 (27.6 mg，50.13%)。m/z (ESI, 正離子) = 520.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.39 - 3.13 (m, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H)。 實例 174. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1686
步驟 A. 2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1688
在氮氣氛圍下，向3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(223.68 mg，2.006 mmol，2 eq)及2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(160 mg，1.003 mmol，1.00 eq)於二㗁烷(1 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (608.79 mg，6.018 mmol，6 eq)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫，且隨後真空濃縮。用EA (3 × 30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA / PE (1 / 2)溶離純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(110 mg，50.92%)。m/z (ESI, 正離子) = 199.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1690
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(31.39 mg，0.158 mmol，1 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)及Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(72.0 mg，64.79%)。m/z (ESI, 正離子) = 702.20 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1692
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(72 mg，0.104 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。真空移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8分鐘內35% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.8，得到呈白色固體狀之實例174 (22 mg，42.00%)。m/z (ESI, 正離子) = 502.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H)。 實例 183: (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[2- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1694
步驟 A ： ( 6 - 甲氧基 - 5 - 硝基 - 2 - 吡啶基 )- N - 嗎啉基 - 甲酮
Figure 02_image1696
向6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶甲酸(100 mg，0.5 mmol)及HATU (230 mg，0.61 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加嗎啉(0.07 mL，0.76 mmol)及 N, N-二異丙基乙胺(0.22 mL，1.26 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅且用DCM (3×)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析(0-100% EA/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之產物(134 mg，99%)。m/z (ESI, 正離子) = 268.1 [M+H]+。 步驟 B ： ( 5 - 胺基 - 6 - 甲氧基 - 2 - 吡啶基 )- N - 嗎啉基 - 甲酮
Figure 02_image1698
在氬氣下，向(6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶基)-N-嗎啉基-甲酮(134 mg，0.50 mmol)及甲酸銨(316 mg，5.0 mmol)於乙醇(3.3 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(107 mg，0.1 mmol)，且將反應混合物加熱至50℃持續16小時。反應混合物經由矽藻土過濾且真空濃縮，得到呈白色泡沫狀之所需產物(118 mg，99%)。m/z (ESI, 正離子) = 238.1 [M+H]+。 步驟 C ： (1 R,2 S)-2-[1- 三級丁氧基羰基 -3-[[2- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 羰基 )-3- 吡啶基 ] 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 - 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1700
向(5-胺基-6-甲氧基-2-吡啶基)-N-嗎啉基-甲酮(41 mg，0.17 mmol)於無水甲苯(1.6 mL)中之溶液中添加(1 R,2 S)-2-(1-三級丁氧基羰基-3-碘-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.16 mmol)、Xantphos Pd G4 (15 mg，0.02 mmol)、Xantphos (9.2 mg，0.02 mmol)及碳酸銫(155 mg，0.48 mmol)。使氬氣鼓泡通過溶液3分鐘，隨後將反應混合物加熱至90℃持續75分鐘。反應混合物用DCM稀釋，經由矽藻土過濾，用DCM溶離且真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析(0-100%己烷/丙酮)純化，得到呈黃色泡沫狀之產物(83.5 mg，71%)。m/z (ESI, 正離子) = 741.2 [M+H]+。 步驟 D ： (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[2- 甲氧基 -6-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1702
將(1 R,2 S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-羰基)-3-pyridyl]胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯(83.5 mg，0.11 mmol)於六氟異丙醇(3 mL)中之溶液加熱至70℃持續16小時。真空濃縮反應混合物且粗殘餘物藉由RP-HPLC使用10-70% ACN/水(10 mmol/L碳酸氫銨)純化，得到呈白色凍乾固體狀之標題化合物(40.7 mg，67%)。m/z (ESI, 正離子) = 541.3 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.51 - 8.34 (m, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.82 - 3.58 (m, 8H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H)。 實例 185: (1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4- 二氟哌啶 -1- 羰基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1704
標題化合物係使用實例183之程序以6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶甲酸及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽為起始物質來製備。m/z (ESI, 正離子) = 575.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 10.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 2H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 - 3.66 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 1H)。 實例 189. (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1706
步驟 A. 2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1708
在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159 mg，0.996 mmol，1 eq)於二㗁烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.83 mL，5.976 mmol，6 eq)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(314.05 mg，1.992 mmol，2 eq)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。藉由在25℃下添加水(5 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM / MeOH = 10 / 1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(116 mg，47.66%)。m/z (ESI, 正離子) = 245.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1710
在氮氣氛圍下，向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(46.41 mg，0.190 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(1 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.1 eq)、XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)。使最終反應混合物在90℃下反應2小時。藉由在25℃下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc / PE=1 / 1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(77 mg，65.02%)。m/z (ESI, 正離子) = 748.30 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1712
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(77 mg，0.103 mmol，1 eq)於HFIP (2 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(55.8 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內31% B至41% B，41% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.2 mg，19.86%)。m/z (ESI, 正離子) = 548.10 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (d, J= 4 Hz, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 5.63 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8 Hz, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 2H)。 實例 193. (1R,2S)-2-(3-{[5-( 甲烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1714
步驟 A. 3- 甲氧基 -5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1716
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(203 mg，1.000 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-4-羥基- N-(2-甲基萘-1-基)吡咯啶-2-甲醯胺(HMNPC，27.03 mg，0.100 mmol，0.1 eq)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (19.04 mg，0.100 mmol，0.1 eq)、甲烷亞磺酸鈉(132.69 mg，1.300 mmol，1.3 eq)及K 3PO 4(212.22 mg，1.000 mmol，1 eq)。所得混合物在120℃下再攪拌24小時。使混合物冷卻至25℃。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(5 mM NH 4HCO 3)/ACN，在30分鐘內20%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(198.4 mg，98.12%)。m/z (ESI, 正離子) = 203.10 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 甲烷磺醯基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1718
在氮氣氛圍下，向5-甲烷磺醯基-3-甲氧基吡啶-2-胺(38.43 mg，0.190 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(3 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.1 eq)、XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)。最終反應混合物在90℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至25℃。藉由在25℃下添加水(10 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE = 1 / 1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(108.6 mg，97.17%)。m/z (ESI, 正離子) = 706.10 [M+H] +。 步驟 C. (1R,2S)-2-(3-{[5-( 甲烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1720
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-甲烷磺醯基-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(130 mg，0.184 mmol，1 eq)於HFIP (2 mL，18.996 mmol)中之溶液在60℃下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(96.8 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱, 19 × 250 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在10分鐘內35% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：9)，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.7 mg，27.60%)。m/z (ESI, 正離子) = 506.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.67 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 6.89 (d, J= 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.72 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.19 - 3.17 (t, J= 8 Hz, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H)。
實例 194. 6- 甲氧基 -5-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-N- 甲基 -N-( 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1722
步驟 A. N- 異丙基 -6- 甲氧基 - N- 甲基 -5- 硝基吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1724
在0℃下，向6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-甲酸(50 mg，0.252 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(39 mg，0.307 mmol，1.22 eq)，接著添加一滴DMF。將混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在氮氣氛圍下真空濃縮所得混合物，得到醯氯，其不經進一步純化即用於下一步驟。在0℃下在氮氣氛圍下，向 N-甲基丙-2-胺(25 mg，0.342 mmol，1.35 eq)及DIEA (100 mg，0.774 mmol，3.07 eq)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加醯氯於THF (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用水(10 mL)稀釋且用EA (2 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(45 mg，70.41%)。m/z (ESI, 正離子) = 254.05 [M+H] +。 步驟 B. 5- 胺基 - N- 異丙基 -6- 甲氧基 - N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1726
在25℃下，向25 mL圓底燒瓶中添加 N-異丙基-6-甲氧基- N-甲基-5-硝基吡啶-2-甲醯胺(50 mg，0.197 mmol，1 eq)及MeOH (2 mL)。在25℃下在氮氣氛圍下，向上述混合物中添加Pd/C (25 mg)。將所得混合物脫氣且用氫氣淨化三次。將所得混合物在25℃下在氫氣氛圍下攪拌4小時。過濾所得混合物且用MeOH (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈灰色固體狀之標題化合物(37 mg，83.94%)。m/z (ESI, 正離子) = 224.15 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-({6-[ 異丙基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 } 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1728
向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.127 mmol，1 eq)及5-胺基- N-異丙基-6-甲氧基- N-甲基吡啶-2-甲醯胺(31 mg，0.139 mmol，1.10 eq)於甲苯(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(80 mg，0.246 mmol，1.94 eq)、Pd 2(dba) 3(24 mg，0.026 mmol，0.21 eq)及XantPhos (16 mg，0.028 mmol，0.22 eq)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。過濾所得混合物且用EA (3 × 50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EA = 1 / 1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(60 mg，65.16%)。m/z (ESI, 正離子) = 727.40 [M+H] + 步驟 D. 6- 甲氧基 -5-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-N- 甲基 -N-( 丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image1730
在25℃下，向8 mL小瓶中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-({6-[異丙基(甲基)胺甲醯基]-2-甲氧基吡啶-3-基}胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(60 mg，0.083 mmol，1 eq)及HFIP (1 mL，9.498 mmol)。將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內34% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，57.51%)。m/z (ESI, 正離子) = 527.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.27 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.31 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.18 (s, 6H)。 實例 195. (1R,2S)-2-(3-{[5- 乙氧基 -2-( 甲基硫基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1732
步驟 A. 4- 胺基 -2- 氯嘧啶 -5- 醇
Figure 02_image1734
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(318 mg，1.993 mmol，1 eq)於DCE (10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加BBr 3(1.88 mL，19.930 mmol，10 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時後，將20 mL DCE添加至混合物中且隨後靜置數小時。接著移除上部溶液。將沈積的半固體溶解於MeOH (10 mL)中且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(480 mg，63.82%)。m/z (ESI, 正離子) = 145.95 [M+H] + 步驟 B. 2- 氯 -5- 乙氧基嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1736
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-胺基-2-氯嘧啶-5-醇(500 mg，1.374 mmol，1 eq，40%)及Cs 2CO 3(1343.12 mg，4.122 mmol，3 eq)於丙酮(10 mL)中之攪拌混合物中添加碘乙烷(171.45 mg，1.099 mmol，0.8 eq)。所得混合物在60℃下再攪拌16小時。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EA (3 × 10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(146 mg，61.20%)。m/z (ESI, 正離子) = 174.00 [M+H] +。 步驟 C. 5- 乙氧基 -2-( 甲基硫基 ) 嘧啶 -4- 胺
Figure 02_image1738
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-氯-5-乙氧基嘧啶-4-胺(120 mg，0.691 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中添加甲硫醇鈉(290.65 mg，4.146 mmol，6 eq)及TEA (629.54 mg，6.219 mmol，9 eq)。所得混合物在60℃下再攪拌4小時。用水(5 mL)稀釋所得混合物。用EA (3 × 10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(52 mg，39.39%)。m/z (ESI, 正離子) = 186.00 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5- 乙氧基 -2-( 甲基硫基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1740
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-乙氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-胺(35.20 mg，0.190 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(2.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(14.50 mg，0.016 mmol，0.1 eq)、Cs 2CO 3(154.79 mg，0.474 mmol，3 eq)及XantPhos (9.16 mg，0.016 mmol，0.1 eq)。所得混合物在60℃下再攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，90.76%)。m/z (ESI, 正離子) = 689.35 [M+H] +。 步驟 E. (1R,2S)-2-(3-{[5- 乙氧基 -2-( 甲基硫基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1742
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.145 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在10分鐘內36% B至36% B，36% B；波長：254 nm；RT1(min)：10.2)，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.5 mg，26.03%)。m/z (ESI, 正離子) = 489.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.32 (s, 3H) 3.20 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J= 8.0, 7.5 Hz, 3H)。 實例 203. 5- 乙氧基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-N,N- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1744
步驟 A. 5- 乙氧基 -6- 硝基吡啶 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image1746
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-羥基-6-硝基吡啶-3-甲酸(200.00 mg，1.086 mmol，1.00 eq)及K 2CO 3(375.34 mg，2.715 mmol，2.50 eq)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加碘乙烷(423.57 mg，2.715 mmol，2.50 eq)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 60 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140.00 mg，53.65%)。m/z (ESI, 正離子) = 241.10 [M+H] +。 步驟 B. 5- 乙氧基 -6- 硝基吡啶 -3- 甲酸
Figure 02_image1748
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-乙氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸乙酯(140.00 mg，0.583 mmol，1.00 eq)於THF (2.00 mL)、MeOH (2.00 mL)及水(1.00 mL)中之攪拌混合物中添加LiOH (27.92 mg，1.166 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。用2 M HCl水溶液將混合物酸化至pH 5。用EA (3 × 50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM / MeOH (5 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85.00 mg，68.74%)。m/z (ESI, 正離子) = 213.10 [M+H] +。 步驟 C. 5- 乙氧基 - N, N- 二甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1750
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-乙氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸(75.00 mg，0.354 mmol，1.00 eq)及二甲胺鹽酸鹽(28.83 mg，0.354 mmol，1.00 eq)於DMF (4.00 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (268.83 mg，0.708 mmol，2.00 eq)及DIEA (182.76 mg，1.416 mmol，4.00 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱, 40 g, 60Å, 40-60 µm；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在5分鐘內0% B至0% B，在30分鐘內0% B至40% B；偵測器：UV 254及220 nm，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60.00 mg，70.95%)。m/z (ESI, 正離子) = 240.15 [M+H] +。 步驟 D. 6- 胺基 -5- 乙氧基 - N, N- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1752
在氮氣氛圍下，向5-乙氧基- N, N-二甲基-6-硝基吡啶-3-甲醯胺(55.00 mg，0.230 mmol，1.00 eq)於MeOH (5.00 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，24.47 mg)。將混合物脫氣且用H 2淨化三次。將混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化2小時。所得混合物經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM / MeOH (5 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40.00 mg，83.15%)。m/z (ESI, 正離子) = 210.15 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5-( 二甲基胺甲醯基 )-3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1754
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-胺基-5-乙氧基- N, N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(33.14 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100.00 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.20 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.20 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3 × 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80.00 mg，70.87%)。m/z (ESI, 正離子) = 713.40 [M+H] +。 步驟 F. 5- 乙氧基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-N,N- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image1756
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(二甲基胺甲醯基)-3-乙氧基吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(76.00 mg，0.107 mmol，1.00 eq)於HFIP (5.00 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內30% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.2)，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.90 mg，47.39%)。m/z (ESI, 正離子) = 513.30 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 3H)。 實例 204. 5- 甲氧基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-N,N- 二甲基吡啶 -3- 磺醯胺
Figure 02_image1758
步驟 A. 5-( 苯甲基硫基 )-3- 甲氧基 -2- 硝基吡啶
Figure 02_image1760
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(500 mg，2.146 mmol，1 eq)及K 2CO 3(355.86 mg，2.575 mmol，1.2 eq)於DMF (5 mL)中之混合物中添加苯甲基硫醇(293.15 mg，2.361 mmol，1.1 eq)。將混合物在室溫下攪拌4小時。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (20 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物(450 mg，75.90%)。m/z (ESI, 正離子) = 277.05 [M+H] +。 步驟 B. 5- 甲氧基 - N, N- 二甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 磺醯胺
Figure 02_image1762
在0℃下在氮氣氛圍下，向5-(苯甲基硫基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶(390 mg，1.411 mmol，1 eq)於H 2O (5 mL)及DCM (10 mL)中之混合物中添加濃HCl (2.02 mL)及NaClO (5.85 mL，8.645 mmol，6.12 eq，8%-10%活性氯水溶液)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。快速分離有機相且在0℃下在氮氣氛圍下注入二甲胺(0.64 mL，1.270 mmol，0.9 eq，2 M於THF中)及TEA (428.49 mg，4.233 mmol，3 eq)於THF (3 mL)中之混合物中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘且在25℃下攪拌1小時。用鹽水(20 mL)稀釋所得混合物。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EA/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(240 mg，65.09%)。m/z (ESI, 正離子) = 260.15 [M-H] +。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.43 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.87 (s, 6H)。 步驟 C. 6- 胺基 -5- 甲氧基 - N, N- 二甲基吡啶 -3- 磺醯胺
Figure 02_image1764
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-甲氧基- N, N-二甲基-6-硝基吡啶-3-磺醯胺(240 mg，0.367 mmol，1 eq)於EtOH (10 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/C (101.67 mg，10%)。將反應混合物脫氣且用H 2淨化三次。隨後將所得混合物在25℃下在H 2(約2 atm)氛圍下攪拌4小時。過濾混合物且用EA (20 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-20% MeOH/DCM溶離純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(150 mg，70.40%)。m/z (ESI, 正離子) = 232.10 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5-( 二甲基胺磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1766
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(130 mg，0.206 mmol，1 eq)及6-胺基-5-甲氧基- N, N-二甲基吡啶-3-磺醯胺(57.13 mg，0.247 mmol，1.2 eq)於甲苯(6.50 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(134.15 mg，0.412 mmol，2 eq)、XantPhos (23.82 mg，0.041 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(37.70 mg，0.041 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，過濾混合物且用EtOAc (20 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用0-100% EtOAc/PE溶離純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，66.10%)。m/z (ESI, 正離子) = 735.30 [M+H] +。 步驟 E. 5- 甲氧基 -6-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 )-N,N- 二甲基吡啶 -3- 磺醯胺
Figure 02_image1768
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(二甲基胺磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.136 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，減壓移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內28% B至36% B，36% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(52.3 mg，71.82%)。m/z (ESI, 正離子) = 535.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H)。 實例 208. (1R,2S)-2-(3-{[3- 乙氧基 -5-( 甲烷磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1770
步驟 A. 5- 溴 -3- 乙氧基 -2- 硝基吡啶
Figure 02_image1772
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-2-硝基吡啶-3-醇(657 mg，3.000 mmol，1 eq)及K 2CO 3(829.25 mg，6.000 mmol，2 eq)於DMF (7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加碘乙烷(561.49 mg，3.600 mmol，1.2 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。藉由添加水(15 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EA = 5 / 1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(278 mg，37.51%)。m/z (ESI, 正離子) = 246.90, 248.90 [M+H] +。 步驟 B. 5- 溴 -3- 乙氧基吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1774
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-乙氧基-2-硝基吡啶(600 mg，2.429 mmol，1 eq)及NH 4Cl (649.55 mg，12.145 mmol，5 eq)於EtOH (2 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中添加Fe (678.15 mg，12.145 mmol，5 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EA (3 × 20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (5 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(147 mg，27.88%)。m/z (ESI, 正離子) = 216.95, 218.95 [M+H] +。 步驟 C. 3- 乙氧基 -5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1776
在25℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(137 mg，0.631 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-4-羥基- N-(2-甲基萘-1-基)吡咯啶-2-甲醯胺(HMNPC，17.06 mg，0.063 mmol，0.1 eq)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(83.76 mg，0.820 mmol，1.3 eq)、CuI (12.02 mg，0.063 mmol，0.1 eq)及K 3PO 4(133.97 mg，0.631 mmol，1 eq)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至25℃。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(5 mM NH 4HCO 3)/ACN，在30分鐘內20%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(76 mg，55.68%)。m/z (ESI, 正離子) = 217.10 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((3- 乙氧基 -5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1778
在25℃下在氮氣氛圍下，向3-乙氧基-5-甲烷磺醯基吡啶-2-胺(61.65 mg，0.286 mmol，1.2 eq)及Cs 2CO 3(36.17 mg，0.476 mmol，2 eq)於甲苯(2 mL)中之攪拌溶液中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(150 mg，0.238 mmol，1.00 eq)、Pd 2(dba) 3(43.50 mg，0.048 mmol，0.2 eq)及XantPhos (27.49 mg，0.048 mmol，0.2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至25℃。藉由添加水(15 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE / EA (1 / 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(99 mg，57.90%)。m/z (ESI, 正離子) = 720.25 [M+H] +。 步驟 E. (1R,2S)-2-(3-{[3- 乙氧基 -5-( 甲烷磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1780
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(3-乙氧基-5-甲烷磺醯基吡啶-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(99 mg，0.138 mmol，1 eq)於TFA (0.2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在25℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物(69 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內28% B至32% B，32% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(31.6 mg，44.18%)。m/z (ESI, 正離子) = 520.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.67 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.96 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 12 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 -1.97 (m, 1H), 1.46 (t, J= 8 Hz, 3H)。 實例 212. 2,5- 二甲氧基 -4-({6-[(1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2- 基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 } 胺基 ) 苯 -1- 磺醯胺
Figure 02_image1782
步驟 A: 6-((1R,2S)-1'-( 三級丁氧基羰基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-3-((2,5- 二甲氧基 -4- 胺磺醯基苯基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1784
向微波小瓶中裝入6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(100 mg，158 µmol)、2,5-二甲氧基胺苯磺醯胺(38.7 mg，158 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0) (14.8 mg，15.8 µmol)、4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(9.65 mg，15.8 µmol)、碳酸銫(105 mg，317 µmol)及二㗁烷(2.00 mL)。密封小瓶，且混合物在室溫下用氮氣鼓泡5分鐘且在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用10 mL水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色膠狀之粗產物(167 mg)。m/z (ESI, 正離子) = 736.5 [M+H]+。 步驟 B: 2,5- 二甲氧基 -4-((6-((1R,2S)-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image1786
將上文所製備之粗物質(167 mg)溶解於無水二氯甲烷(1.0 mL)中，冷卻至0℃且逐滴添加三氟乙酸(0.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物使用逆相層析(2至50% MeCN/甲酸銨)純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(13.8 mg，16%，2個步驟)。m/z (ESI, 正離子) = 536.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H)。 實例 228. (1R,2S)-2-(3-{[5-( 乙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1788
步驟 A. 5-( 乙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1790
向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(7.0 g，34 mmol，1 eq)及乙烷亞磺酸鈉(5.20 g，44.8 mmol，1.30 eq)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加CuI (0.66 g，3.5 mmol，0.1 eq)、(4 R)-4-羥基- N-(2-甲基萘-1-基)吡咯啶-2-甲醯胺(0.93 g，3.5 mmol，0.1 eq)及K 3PO 4(7.32 g，34.5 mmol，1 eq)。在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時後，用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (100 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。殘餘物經矽膠管柱層析純化且用0-20% MeOH/DCM溶離，得到呈黑色固體狀之標題化合物(7.2 g，97%)。m/z (ESI 正離子) = 217.00 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5-( 乙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1792
在氮氣氛圍下，向5-(乙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(2.71 g，12.5 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(6.60 g，10.5 mmol，1.00 eq)於甲苯(130 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(1.91 g，2.09 mmol，0.2 eq)、XantPhos (1.21 g，2.09 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(6.81 g，20.90 mmol，2 eq)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時後，將所得混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物經矽膠管柱層析純化且用0-100% EtOAc/PE溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.2 g，82%)。m/z (ESI, 正離子) = 720.20 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[5-( 乙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1794
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(8.30 g，11.5 mmol，1 eq)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(80 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物經矽膠管柱層析純化且用0-20% MeOH/DCM溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.3 g，88%)。m/z (ESI, 正離子) = 520.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.67 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 5.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 234. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[2- 甲氧基 -5-(1,3- 㗁唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1796
步驟 A ： 5 - 溴 - N -( 2 , 2 - 二甲氧基乙基 )- 6 - 甲氧基菸鹼醯胺 ：
Figure 02_image1798
向5-溴-6-甲氧基菸鹼酸(1.00 g，4.18 mmol)於無水四氫呋喃(10.0 mL)中之冰冷溶液中添加4-甲基嗎啉(693 µL，6.27 mmol)、氯甲酸異丙酯溶液(1 M於甲苯中，6.27 mL，6.27 mmol)及胺基乙醛二甲縮醛(680 mg，6.27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.36 g，97%)。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, 正離子) = 319.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 - 5.97 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 43.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 6H)。 步驟 B ： 5 - 溴 - 6 - 甲氧基 - N -( 2 - 側氧基乙基 ) 菸鹼醯胺 ：
Figure 02_image1800
向5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲氧基菸鹼醯胺(500 mg，1.57 mmol)於丙酮(3.00 mL)中之冰冷溶液中添加水(0.75 mL)及鹽酸(37%) (0.75 mL，24.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物用水稀釋且用NaHCO 3飽和溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(383 mg，48%)。殘餘物未經進一步純化且用於下一步驟中。m/z (ESI, 正離子) = 273.1 [M+H]+。 步驟 C ： 2 -( 5 - 溴 - 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 㗁唑 ：
Figure 02_image1802
將5-溴-6-甲氧基-N-(2-側氧基乙基)菸鹼醯胺(200 mg，732 µmol)、伯格斯試劑(Burgess reagent) (358 mg，1.46 mmol)及四氫呋喃(5.00 mL)之混合物在70℃下攪拌30分鐘。用水(10 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。粗產物藉由管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32.0 mg，17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, J = 3.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.08 (s, 3H)。 步驟 D: 6-((1R,2S)-1'-( 三級丁氧基羰基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-3-((2- 甲氧基 -5-( 㗁唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1804
向10 mL小瓶中裝入2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)㗁唑(27.0 mg，106 µmol)、胺基吲唑(中間物5) (32.4 mg，62.3 µmol)、4,4-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(7.4 mg，13 µmol)、參(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0) (11.4 mg，13 µmol)、碳酸銫(61.5 mg，187 µmol)及二㗁烷(3.00 mL)。向小瓶鼓泡通入氮氣5分鐘，密封且在100℃下攪拌反應混合物30分鐘。隨後將混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮，得到粗產物(60.0 mg)。m/z (ESI, 正離子) = 695.5 [M+H]+。 步驟 E ： 6-((1R,2S)-1'-( 三級丁氧基羰基 )-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2- 基 )-3-((2- 甲氧基 -5-( 㗁唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 甲酸三級丁酯：
Figure 02_image1806
將6-((1R,2S)-1'-(三級丁氧基羰基)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-3-((2-甲氧基-5-(㗁唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg)溶解於無水DCM (1.00 mL)中，冷卻至0℃，且逐滴添加三氟乙酸(500 uL)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物。產物藉由逆相層析(5至50% MeCN/甲酸銨緩衝液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.8 mg，54%，2個步驟)。m/z (ESI, 正離子) = 495.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.07 (d, J 2.0, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J 2.0, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, J 8.4, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.91 (d, J 8.4, 1H), 6.74 (d, J 8.4, 1H), 6.58 (dd, J 8.4, 2.5, 1H), 5.71 (d, J 2.4, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.35 (dd, J 8.0, 4.8, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H)。 實例 248. (1R,2S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1808
步驟 A. 3- 甲氧基 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1810
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(200 mg，0.985 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)- N-(2,6-二甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(46.16 mg，0.197 mmol，0.2 eq)於DMSO (4 mL)中之攪拌混合物中添加CuI (37.52 mg，0.197 mmol，0.2 eq)、丙烷-2-亞磺酸鈉(166.65 mg，1.280 mmol，1.3 eq)及K 3PO 4(209.09 mg，0.985 mmol，1 eq)。將混合物在120℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水(20 mL)稀釋混合物。用EtOAc (20 mL × 3)萃取所得混合物溶液。合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化且用0-10% MeOH/DCM溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(120 mg，53%)。m/z (ESI, 正離子) = 231.05 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[3- 甲氧基 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1812
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)吡啶-2-胺(43.76 mg，0.190 mmol，1.00 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(120.00 mg，0.190 mmol，1.00 eq)於甲苯(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(17.40 mg，0.019 mmol，0.10 eq)及XantPhos (11.00 mg，0.019 mmol，0.10 eq)及Cs 2CO 3(123.83 mg，0.380 mmol，2.00 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物且用EtOAc (3 × 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化且用PE : EtOAc (1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(82.00 mg，59%)。m/z (ESI 正離子) = 734.25 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-5'- 甲氧基 -2-(3-{[3- 甲氧基 -5-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1814
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80.00 mg，0.109 mmol，1.00 eq)於HFIP (5.00 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率60 mL/min；梯度：在10分鐘內31% B至41% B，41% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.98，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.50 mg，49%)。m/z (ESI, 正離子) = 534.15 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.38 (d, J= 7.6 Hz, 5H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 實例 258. (1R,2S)-2-(3-{[5-( 環丙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1816
步驟 A. 5-( 環丙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1818
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(200 mg，0.985 mmol，1 eq)及環丙烷亞磺酸鈉(151 mg，1.18 mmol，1.2 eq)於DMSO (5 mL)中之攪拌混合物中添加4-羥基-L-脯胺酸衍生之2,6-二甲基-苯胺醯胺DMPHPC (CAS:2227488-62-0，10.1 mg，0.099 mmol，0.1 eq)、CuI (18.8 mg，0.10 mmol，0.1 eq)及K 3PO 4(209 mg，0.99 mmol，1 eq)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。添加水(50 mL)且用EtOAc (20 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (PE:EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，80%)。m/z (ESI, 正離子) = 229.00 [M+H] +。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5-( 環丙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1820
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-(環丙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(43.4 mg，0.190 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(29.0 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、XantPhos (18.3 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(103 mg，0.316 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE / EA 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(95 mg，82%)。m/z (ESI, 正離子) = 732.30 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[5-( 環丙烷磺醯基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1822
在室溫下，向8 mL小瓶中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(環丙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(95 mg，0.130 mmol，1 eq)及HFIP (5 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。減壓移除溶劑。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8分鐘內35% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.8，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.2 mg，43.76%)。m/z (ESI, 正離子) = 532.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.67 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 5.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.34 - 3.30 (m, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H)。 實例 272. (1R,2S)-2-{3-[2- 乙氧基 -4-( 甲烷磺醯基 ) 苯胺基 ]-1H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1824
步驟 A . 4 - 溴 - 2 - 乙氧基苯胺
Figure 02_image1826
在25℃下，向40 mL小瓶中添加4-溴-2-乙氧基-1-硝基苯(500 mg，2.032 mmol，1 eq)、鐵(567 mg，10.2 mmol，5 eq)及NH 4Cl (544 mg，10.2 mmol，5 eq)。在25℃下在氮氣氛圍下，向混合物中添加水(2 mL)及乙醇(8 mL)。所得混合物在25℃下再攪拌2小時。過濾混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓移除溶劑。添加水(10 mL)且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (3 : 1)溶離純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(411 mg，94%)。m/z (ESI 正離子) = 216.00, 218.00 [M + H] +。 步驟 B . 2 - 乙氧基 - 4 - 甲烷磺醯基苯胺
Figure 02_image1828
在25℃下，向20 mL小瓶中添加4-溴-2-乙氧基苯胺(200 mg，0.926 mmol，1 eq)及甲烷亞磺酸鈉(122.84 mg，1.204 mmol，1.3 eq)、K 3PO 4(295 mg，1.39 mmol，1.5 eq)、CuI (35.26 mg，0.185 mmol，0.2 eq)、(2 S,4 R)- N-(2,6-二甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(21.66 mg，0.093 mmol，0.10 eq)及DMSO (5 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。過濾混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用0-100% EtOAc/PE溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(120 mg，60%)。m/z (ESI, 正離子) = 214.00 [M - H] 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(2- 乙氧基 -4- 甲烷磺醯基苯基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1830
在25℃下，向20 mL小瓶中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1 eq)、2-乙氧基-4-甲烷磺醯基苯胺(40.91 mg，0.190 mmol，1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)及甲苯(2.5 mL)。所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下再攪拌2小時。過濾混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)洗滌。真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1:1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(73 mg，64%)。m/z (ESI, 正離子) = 717.25 [M - H] -。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-{3-[(2- 乙氧基 -4- 甲烷磺醯基苯基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1832
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(2-乙氧基-4-甲烷磺醯基苯基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.139 mmol，1 eq)於HFIP (5 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內36% B至44% B，44% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.70)，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.5 mg，42.23%)。m/z (ESI, 正離子) = 519.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.325 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.48 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 274. (1R,2S)-2-(3-{[5-( 乙烷磺醯基 )-3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'(1'H)- 酮
Figure 02_image1834
步驟 A. 5-( 乙烷磺醯基 )-3- 乙氧基吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1836
在20℃下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(163 mg，0.751 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-4-羥基- N-(2-甲基萘-1-基)吡咯啶-2-甲醯胺(20.30 mg，0.075 mmol，0.1 eq)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加乙烷亞磺酸鈉(113.35 mg，0.976 mmol，1.3 eq)、CuI (14.30 mg，0.075 mmol，0.1 eq)及K 3PO 4(159.39 mg，0.751 mmol，1 eq)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，在10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。減壓濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，87%)。m/z (ESI 正離子) = 231.10 [M+H] + 步驟 B. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[5-( 乙烷磺醯基 )-3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1838
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-(乙烷磺醯基)-3-乙氧基吡啶-2-胺(40.11 mg，0.174 mmol，1.1 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2.0 eq)之攪拌混合物中添加含Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)之甲苯(4 mL)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE : EtOAc 1:2)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(100 mg，81%)。m/z (ESI 正離子) = 734.30 [M+H] + 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(3-{[5-( 乙烷磺醯基 )-3- 乙氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1840
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-乙氧基吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.136 mmol，1 eq)於HFIP (3 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在10分鐘內32% B至40% B，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.78)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(23.2 mg，32%)。m/z (ESI, 正離子) = 534.25 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.91 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 5.0, 2.9 Hz, 3H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 1.45 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 276.(1R,2S)-5'-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮
Figure 02_image1842
步驟 A . 5 - 氯 - 2 - 側氧基吲哚啉 - 1 - 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1844
向100 mL圓底燒瓶中添加含5-氯-2-羥吲哚(500 mg，2.98 mmol)之THF (15 mL)。接下來，添加碳酸鈉(2.85 g，26.85 mmol)，隨後添加二碳酸二三級丁酯(1.71 mL，7.46 mmol)。燒瓶配備有Findenser TM，加熱至70℃且攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫。反應混合物經由矽藻土塞用EtOAc (×3)溶離過濾，且隨後真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟管柱層析(0-25% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡棕橙色固體狀之標題化合物(449.5 mg，56.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 1.63 (s, 9H)。 步驟 B. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3- 碘 -1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 氯 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1846
向20 mL小瓶中添加含5-氯-2-側氧基-吲哚啉-1-甲酸三級丁酯(159.4 mg，0.6 mmol)及( S)-6-(1,2-雙((甲磺醯基)氧基)乙基)-3-碘-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯(333.7 mg，0.6 mmol)之THF (6 mL)。接下來，添加碳酸銫(582 mg，1.79 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用飽和氯化銨淬滅且用EtOAc (×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈透明膜狀之標題化合物之非對映異構體混合物(42.5 mg，11.2%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 435.9 [M-2Boc+H] + 步驟 C. (1 R,2 S)-2-(1-( 三級丁氧基羰基 )-3-((3- 乙氧基 -5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 氯 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1848
向4 mL小瓶中添加含(1 R,2 S)-2-(1-三級丁氧基羰基-3-碘-吲唑-6-基)-5'-氯-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯之非對映異構體混合物(59.9 mg，0.09 mmol)、3-乙氧基-5-甲磺醯基-吡啶-2-胺(24.5 mg，0.11 mmol)、Xantphos (10.9 mg，0.02 mmol)、碳酸銫(61.4 mg，0.19 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (17.3 mg，0.02 mmol)之無水甲苯(1.9 mL)。使氬氣鼓泡通過溶液5分鐘，隨後將反應混合物加熱至90℃持續2小時。使反應混合物冷卻至室溫。反應混合物用DCM稀釋，經由矽藻土塞用DCM (3×)溶離過濾，且隨後真空濃縮濾液。粗殘餘物藉由急驟管柱層析(0-100%丙酮/己烷)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物之非對映異構體混合物(30.3 mg，44.4%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 624.2 [M-Boc+H] + 步驟 D. (1 R,2 S)-5'- 氯 -2-(3-((3- 乙氧基 -5-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 ) 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮
Figure 02_image1850
向20 ml小瓶中添加含(1 R,2 S)-2-[1-三級丁氧基羰基-3-[(3-乙氧基-5-甲磺醯基-2-吡啶基)胺基]吲唑-6-基]-5'-氯-2'-側氧基-螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-甲酸三級丁酯之非對映異構體混合物(30.3 mg，0.04 mmol)之六氟-2-丙醇(3 mL，0.04 mmol)。將反應物加熱至60℃且攪拌隔夜。使反應物冷卻至室溫。減壓移除溶劑。將粗殘餘物溶解於MeCN:H 2O中且隨後藉由RP-HPLC (Interchim)使用水(10 mM碳酸氫銨):乙腈(經30分鐘20%至65% MeCN)純化，得到呈凍乾白色固體狀之標題化合物(1.9 mg，8.5%)。LCMS: m/z (ESI, 正離子) = 524.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 實例 278. (1 R,2 S)-2-(3-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1852
步驟 A. 2-(6- 溴 -5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image1854
在-78℃下在氮氣氛圍下，向2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(600 mg，1.911 mmol，1 eq)於甲苯(6 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含2.5 M n-BuLi之己烷(0.76 mL，1.911 mmol，1 eq)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在-78℃下，向上述混合物中添加丙酮(0.28 mL，3.822 mmol，2 eq)。所得混合物在室溫下再攪拌16小時。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水溶液，20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1:1)溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(280 mg，60%)。m/z (ESI, 正離子) = 246.05, 248.05 [M+H] +。 步驟 B. 2-(6- 胺基 -5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image1856
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(246 mg，1.000 mmol，1 eq)、Cu 2O (7.15 mg，0.050 mmol，0.05 eq)及K 2CO 3(276.29 mg，2.000 mmol，2 eq)於乙烷-1,2-二醇(6 mL)中之攪拌混合物中添加1,2-雙(甲胺基)乙烷(8.81 mg，0.100 mmol，0.1 eq)及28% NH 3•H 2O (2.570 g，20.000 mmol，20 eq)。將所得混合物在密封管中在60℃下在氮氣氛圍下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫。用水(15 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 15 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1 : 2)溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(60 mg，33%)。m/z (ESI, 正離子) = 183.15 [M+H] +。 步驟 C. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 } 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1858
在室溫下在氮氣氛圍下，向(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1 eq)及2-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(37.51 mg，0.205 mmol，1.3 eq)於甲苯(6 mL，56.392 mmol)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。用水(15 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 15 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(76 mg，70%)。m/z (ESI, 正離子) = 686.35 [M+H] +。 步驟 D. (1 R,2 S)-2-(3-{[6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ] 胺基 }-1 H- 吲唑 -6- 基 )-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1860
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-{[6-(2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(69 mg，0.101 mmol，1 eq)於HFIP (6 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在10分鐘內31% B至39% B，39% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.22)，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.7 mg，58%)。m/z (ESI, 正離子) = 486.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.22 -3.13 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.16 (d, J= 16.0 Hz, 6H)。 實例 279. (1 R,2 S)-2-{3-[(4- 乙氧基 -6- 甲烷磺醯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1862
步驟 A. 2- 溴 -4- 乙氧基 -5- 硝基吡啶
Figure 02_image1864
在室溫下，向20 mL小瓶中添加2-溴-4-氯-5-硝基吡啶(500 mg，2.106 mmol，1 eq)、EtONa (530 mg，2.336 mmol，1.11 eq，30%於EtOH中)及THF (2 mL)。將混合物在25℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE : EtOAc = 2 : 1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，62%)。m/z (ESI, 正離子) = 246.90 [M+H] +。 步驟 B. 6- 溴 -4- 乙氧基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1866
在室溫下，向20 mL小瓶中添加2-溴-4-乙氧基-5-硝基吡啶(250 mg，1.012 mmol，1 eq)、Fe (250 mg，4.477 mmol，4.42 eq)、NH 4Cl (250 mg，4.674 mmol，4.62 eq)、EtOH (5 mL)及水(1 mL)。將所得混合物在30℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。過濾所得混合物且用MeOH (3 × 10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1 : 1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(180 mg，82%)。m/z (ESI, 正離子) = 216.90 [M+H] +。 步驟 C. 4- 乙氧基 -6- 甲烷磺醯基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1868
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-溴-4-乙氧基吡啶-3-胺(200 mg，0.921 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)- N-(2,6-二甲基苯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(30.22 mg，0.129 mmol，0.14 eq)、甲烷亞磺酸鈉(129.81 mg，1.271 mmol，1.38 eq)及K 3PO 4(199.49 mg，0.939 mmol，1.02 eq)於DMSO (3 mL)中之攪拌混合物中添加CuI (19.30 mg，0.101 mmol，0.11 eq)。將混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1 : 1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(180 mg，90%)。m/z (ESI, 正離子) = 217.05 [M+H] + 步驟 D. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(4- 乙氧基 -6- 甲烷磺醯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1870
在氮氣氛圍下，向4-乙氧基-6-甲烷磺醯基吡啶-3-胺(50.00 mg，0.231 mmol，1.46 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(100 mg，0.307 mmol，1.94 eq)、Pd 2(dba) 3(30 mg，0.033 mmol，0.21 eq)及XantPhos (25 mg，0.043 mmol，0.27 eq)。在90℃下攪拌2小時後，使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE : EtOAc = 1 : 1)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(75 mg，66%)。m/z (ESI, 正離子) = 720.25 [M+H] +。 步驟 E. (1 R,2 S)-2-{3-[(4- 乙氧基 -6- 甲烷磺醯基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1872
在室溫下，向8 mL小瓶中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(4-乙氧基-6-甲烷磺醯基吡啶-3-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(80 mg，0.111 mmol，1 eq)及HFIP (0.5 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30 × 150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內31% B至39% B，39% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.7)，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.3 mg，53%)。m/z (ESI, 正離子) = 520.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 280. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 二氟甲烷磺醯基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1874
步驟 A . 3 -[( 5 - 甲氧基 - 6 - 硝基吡啶 - 3 - 基 ) 硫基 ] 丙酸 2 - 乙基己酯
Figure 02_image1876
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(500 mg，2.146 mmol，1 eq)及3-硫基丙酸2-乙基己酯(562.24 mg，2.575 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(OAc) 2(96.35 mg，0.429 mmol，0.2 eq)、XantPhos (248.32 mg，0.429 mmol，0.2 eq)及DIEA (554.66 mg，4.292 mmol，2 eq)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1 : 1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(490 mg，62%)。m/z (ESI, 正離子) = 371.20 [M+H] +。 步驟 B. 5- 甲氧基 -6- 硝基吡啶 -3- 硫醇
Figure 02_image1878
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-[(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(450 mg，1.215 mmol，1 eq)及THF (10 mL)之攪拌混合物中添加EtONa (99.19 mg，1.458 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。將10 mL水添加至混合物中且用MTBE (2 × 10 mL)萃取混合物。水層直接用於下一步驟。m/z (ESI, 正離子) = 187.05 [M+H] +。 步驟 C . 5 -(( 二氟甲基 ) 硫基 )- 3 - 甲氧基 - 2 - 硝基吡啶
Figure 02_image1880
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-硫醇鈉鹽(來自前一步驟之10 mL粗水溶液)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(286.81 mg，1.070 mmol，10 eq)於CH 3CN (10 mL)中之攪拌混合物中添加KOH (1145 mg，20.409 mmol，20.00 eq)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE : EtOAc (1 : 1)溶離純化，得到200 mg粗物質(含有H-NMR上之磷光體雜質)。粗產物藉由RP急驟用40% MeCN/水(10 mM NH 4HCO 3)溶離再純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(140 mg，58%)。m/z (ESI, 正離子) = 237.10 [M+H] +。 步驟 D. 5-[( 二氟甲基 ) 硫基 ]-3- 甲氧基吡啶 -2- 胺
Figure 02_image1882
將5-[(二氟甲基)硫基]-3-甲氧基-2-硝基吡啶(60 mg，0.254 mmol，1 eq)及10% Pd/C (13.52 mg)於EtOH (5 mL)中之溶液在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (DCM : MeOH = 10 : 1)純化，得到標題化合物(48 mg，91.63%)。m/z (ESI, 正離子) = 206.85 [M+H] + 步驟 E. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-({5-[( 二氟甲基 ) 硫基 ]-3- 甲氧基吡啶 -2- 基 } 胺基 ) 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1884
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-[(二氟甲基)硫基]-3-甲氧基吡啶-2-胺(39.19 mg，0.190 mmol，1.2 eq)及(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(100 mg，0.158 mmol，1.00 eq)於甲苯(5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(29.00 mg，0.032 mmol，0.2 eq)、XantPhos (18.33 mg，0.032 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(103.19 mg，0.316 mmol，2 eq)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC (PE : EtOAc 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(85 mg，76%)。m/z (ESI, 正離子) = 710.30 [M+H] + 步驟 F. (1 R,2 S)-2-[1-( 三級丁氧基羰基 )-3-[(5- 二氟甲烷磺醯基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ] 吲唑 -6- 基 ]-5'- 甲氧基 -2'- 側氧基螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1886
將(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-({5-[(二氟甲基)硫基]-3-甲氧基吡啶-2-基}胺基)吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(50 mg，0.070 mmol，1 eq)及 mCPBA (24.31 mg，0.140 mmol，2 eq)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物用NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC (PE : EtOAc = 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，86%)。m/z (ESI, 正離子) = 742.15 [M+H] + 步驟 H. (1 R,2 S)-2-{3-[(5- 二氟甲烷磺醯基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ]-1 H- 吲唑 -6- 基 }-5'- 甲氧基 -1' H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 吲哚 ]-2'- 酮
Figure 02_image1888
在室溫下，向8 mL小瓶中添加(1 R,2 S)-2-[1-(三級丁氧基羰基)-3-[(5-二氟甲烷磺醯基-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基]吲唑-6-基]-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-1'-甲酸三級丁酯(45 mg，0.061 mmol，1 eq)及HFIP (5 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 19 × 250 mm, 10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8分鐘內35% B至50% B，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.8，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.6 mg，26%)。m/z (ESI, 正離子) = 542.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 3H), 3.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H)。
表1B中之化合物係使用類似於本文所揭示之材料及方法以及一般熟習此項技術者已知的方法製備。 表 1B
實例編號 MS/ 1H NMR
112 m/z (ESI 正離子) = 465.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.32 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.19 - 6.05 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 5H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ -123.83。
113 m/z (ESI, 正離子) = 528.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 - 6.61 (m, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 7H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.38 - 3.36 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 1H).
115 m/z (ESI, 正離子) = 455.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 4H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H).
118 m/z (ESI 正離子) = 489.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 4H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.32(m,3H), 2.25 (dd, J= 7.9, 4.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 9.1, 4.8 Hz, 1H)
120 m/z (ESI, 正離子) = 504.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 1H)
123 m/z (ESI, 正離子) = 461.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 5.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ - 136.60 (s, 1F)
124 m/z (ESI, 正離子) = 413.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.75 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H) 6.77 - 6.87 (m, 2 H) 6.40 - 6.55 (m, 1 H) 5.92 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 1.99 - 2.15 (m, 2 H)
126 m/z (ESI, 正離子) = 427.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.67 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)
127 m/z (ESI, 正離子) = 427.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H)
129 m/z (ESI, 正離子) = 431.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H)
130 m/z (ESI, 正離子) = 431.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)
131 m/z (ESI, 正離子) = 431.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 6.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H)
133 m/z (ESI, 正離子) = 431.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 3H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (t, J= 8.4 Hz, 1H),2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H)
135 m/z (ESI, 正離子) = 467.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.76 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 3.25 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H).
136 m/z (ESI, 正離子) = 471.35 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H),7.44 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.50 - 3.15 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.46 (m, 6H).
137 m/z (ESI, 正離子) = 481.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.74 - 12.58 (m, 1H), 11.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 3H), 7.02 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.89 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 2H)
138 m/z (ESI, 正離子) = 497.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H)
139 m/z (ESI, 正離子) = 497.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.60 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)
140 m/z (ESI 正離子) = 453.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.21 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 4.8, 4.8 Hz, 1H), 2.172 (s, 3H), 1.991 (dd, J= 4.8, 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H)
141 m/z (ESI, 正離子) = 521.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.23(s, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.17 - 6.80 (m, 3H), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.47 (m, 4H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇- d 4 ) δ - 83.99
142 m/z (ESI, 正離子) = 449.15 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ - 123.62 (s, 1F), - 136.88 (s, 1F)
143 m/z (ESI, 正離子) = 485.10 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 3H), 5.75 - 5.73 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H)
144 m/z (ESI, 正離子) = 461.20 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
145 m/z (ESI, 正離子) = 443.4 [M+H]+。 1HNMR(500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
146 m/z (ESI, 正離子) = 483.20 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 5.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 3.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.31 - 1.29 (m, 1H), 0.60 - 0.57 (m, 2H), 0.38 - 0.37 (m, 2H)
147 m/z (ESI, 正離子) = 493.20 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.33 - 6.31 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 3.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.19 (m, 1H)
148 m/z (ESI 正離子) = 441.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 3H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 5H)
149 m/z (ESI, 正離子) = 511.20 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.95 - 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H)
150 m/z (ESI, 正離子) = 442.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H)
151 m/z (ESI, 正離子) = 455.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
152 m/z (ESI, 正離子) = 441.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.33 - 2.31 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (dd, J= 9.6, 4.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
153 m/z (ESI, 正離子) = 455.1 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H)
155 m/z (ESI, 正離子) = 475.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H)
156 m/z (ESI, 正離子) = 459.4 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.67 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H)
158 m/z (ESI, 正離子) = 496.15 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H)
159 m/z (ESI, 正離子) = 453.4 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ = 7.52 (d, J=8.5, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (dd, J=8.5, 1.0, 1H), 6.82 (d, J=8.5, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.6, 1H), 5.60 (d, J=2.5, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.88 (t, J=7.8, 2H), 2.70 (t, J=7.4, 2H), 2.23 (dd, J=7.9, 4.8, 1H), 2.17 (dd, J=9.1, 4.8, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H)
162 m/z (ESI, 正離子) = 459.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H)
164 m/z (ESI, 正離子) = 458.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz , 1H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H)
165 m/z (ESI, 正離子) = 473.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H)
166 m/z (ESI, 正離子) = 499.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.30 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.56 - 8.24 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.51 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 6.43 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H)
168 m/z (ESI, 正離子) = 506.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 - 8.36 (m, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 1H), 6.82 - 6.68 (m, 1H), 6.68 - 6.50 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (s, 4H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H)
171 m/z (ESI, 正離子) = 486.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 10.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 30.4, 15.2 Hz, 1H)
172 m/z (ESI, 正離子) = 454.3 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.83 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.7, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.4, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.6, 1H), 5.68 (d, J=2.5, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (t, J=8.5, 1H), 2.33 (dd, J=7.9, 4.7, 1H), 1.99 (dd, J=9.0, 4.7, 1H)
175 m/z (ESI, 正離子) = 519.10 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.28 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 3H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (d, J= 4 Hz, 3H)
176 m/z (ESI, 正離子) = 498.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.10 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H)
177 m/z (ESI 正離子) = 484.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.57(m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.74 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H)
178 m/z (ESI, 正離子) = 533.30 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.43 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (s, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
179 m/z (ESI, 正離子) = 534.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 9.2, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.63 (d, J= 2.8Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.25 - 2.18 (m, 2H)
180 m/z (ESI, 正離子) = 540.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.13 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 - 3.58 (m, 4 H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H)
181 m/z (ESI, 正離子) = 499.60 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 2H)
182 m/z (ESI, 正離子) = 456.10 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 1H), 5.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.28 - 2.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.96 - 1.99 (m, 1H)
184 m/z (ESI, 正離子) = 547.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.16 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H)
186 m/z (ESI, 正離子) = 493.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 6 ) δ 7.82 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 5.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.35 - 3.34 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.93 (s, 3H)
187 m/z (ESI, 正離子) = 443.05 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.39 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.33 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 2.00 (m, 1H)
188 m/z (ESI, 正離子) = 553.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.75 - 4.71 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H
190 m/z (ESI, 正離子) = 562.05 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.76 (t, J= 16 Hz, 2H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 5.62 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (s, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (t, J= 16 Hz, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H)
191 m/z (ESI, 正離子) = 485.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.32 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57(m, 1H), 5.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
192 m/z (ESI, 正離子) = 526.15 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.84 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 4H), 3.81 - 3.74 (m, 6H), 3.31(s, 4H), 3.22 - 3.18 (t, J= 16 Hz, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H)
196 m/z (ESI, 正離子) = 506.05 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.81 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H)
197 m/z (ESI, 正離子) = 499.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.71 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 2.24 - 2.17 (m, 2H)
198 m/z (ESI, 正離子) = 499.10 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 5.4 Hz, 6H), 2.32 - 2.35 (m, 1H), 1.97 - 2.00 (m, 1H)
199 m/z (ESI, 正離子) = 540.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.54 (s, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
200 m/z (ESI, 正離子) = 499.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 3H), 3.34 - 3.24 (m, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H)
201 m/z (ESI, 正離子) = 499.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 1H)
202 m/z (ESI, 正離子) = 520.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.47 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H)
205 m/z (ESI, 正離子) = 504.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (d, J= 13.2 Hz, 6H)
206 m/z (ESI, 正離子) = 516.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.26 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (t, J= 6 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H)
207 m/z (ESI, 正離子) = 558.25 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.77 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 2H)
209 m/z (ESI, 正離子) = 520.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.42 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 - 8.27 (m, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 1H), 5.76 - 5.57 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 3H)
210 m/z (ESI, 正離子) = 534.4 [M+H]+。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 12.33 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.18 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.33 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)
211 m/z (ESI, 正離子) = 485.4 [M+H]+。 1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 15.7, 2.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
213 m/z (ESI, 正離子) = 482.2 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.87 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.5, 0.9, 1H), 6.75 (d, J=8.4, 1H), 6.58 (dd, J=8.5, 2.6, 1H), 5.60 (d, J=2.6, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (t, J=8.4, 1H), 2.94 - 2.67 (m, 10H), 2.30 (dd, J=7.9, 4.7, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (dd, J=9.0, 4.7, 1H)
214 m/z (ESI, 正離子) = 513.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.29 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3H)
215 m/z (ESI, 正離子) = 511.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.98 (m, 1H)
216 m/z (ESI 正離子) = 576.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 4H), 3.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)
217 m/z (ESI, 正離子) = 479.1 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.64 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (s, 1H)
218 m/z (ESI, 正離子) = 515.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.26 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.44 - 8.25 (m, 2H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 1H), 6.62 - 6.45 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H)
219 m/z (ESI, 正離子) = 528.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.60 - 9.49 (m, 1H), 8.48 - 8.28 (m, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 0.96 (s, 6H)
220 m/z (ESI, 正離子) = 511.4 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H)
221 m/z (ESI, 正離子) = 534.4 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 12.33 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.18 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.33 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)
222 m/z (ESI 正離子) = 535.15 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H).
223 m/z (ESI, 正離子) = 549.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H)
224 m/z (ESI, 正離子) = 549.10 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H
225 m/z (ESI, 正離子) = 504.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.36 (d, J = 8.8 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
226 m/z (ESI, 正離子) = 486.4 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.43 (s, 6H)。3個質子在3.30 ppm處之水峰下
227 m/z (ESI, 正離子) = 520.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 2.00 -1.97 (m, 1H).
229 m/z (ESI, 正離子) = 505.10 [M+H]+ 。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
230 m/z (ESI, 正離子) = 525.25 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (s, 4H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.36 - 0.32 (m, 2H)
231 m/z (ESI 正離子) = 513.25 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.4Hz, 6H)
232 m/z (ESI 正離子) = 567.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.48 - 8.32 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.59 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.67 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.75 (m, 5H)
233 m/z (ESI, 正離子) = 459.4 [M+H]+。NMR (400 MHz, ) δ 12.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H)
235 m/z (ESI, 正離子) = 541.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H)
236 m/z (ESI, 正離子) = 500.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H)
237 m/z (ESI, 正離子) = 514.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.52 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.43 (s, 3H)
238 m/z (ESI, 正離子) = 513.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 5H)
239 m/z (ESI, 正離子) = 490.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.34 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
240 m/z (ESI, 正離子) = 490.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H)
241 m/z (ESI, 正離子) = 506.15 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (s, 4H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H).
242 m/z (ESI, 正離子) = 507.20 [M+H] +。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
243 m/z (ESI, 正離子) = 551.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 0.69 (s, 4H), 0.59 (s, 4H).
244 m/z (ESI, 正離子) = 535.15 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 6.29 - 6.01 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
245 m/z (ESI, 正離子) = 567.30 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8 0 Hz , 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.32 (d, J = 5.6 Hz, 3H ), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (d, J =12 Hz, 1H), 1.61 (d, J =5.2 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
246 m/z (ESI, 正離子) = 567.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.41 - 8.37 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.32 - 3.29 (m, 5H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.98 (m, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.00 - 1.93(m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 3H).
247 m/z (ESI, 正離子) = 510.10 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H)
249 m/z (ESI, 正離子) = 504.15 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.5 Hz, 6H)
250 m/z (ESI, 正離子) = 549.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H)
251 m/z (ESI, 正離子) = 503.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 5.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H),2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 1H)
252 m/z (ESI, 正離子) = 486.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H). 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H)
253 m/z (ESI, 正離子) = 499.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H)
254 m/z (ESI 正離子) = 533.20 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
255 m/z (ESI, 正離子) = 577.15 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 - 3.01 (m, 4H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H)
256 m/z (ESI, 正離子) = 603.20 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.51 - 3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 4H)
257 m/z (ESI, 正離子) = 532.60 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.42 - 8.40 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 5H), 1.03 - 0.95 (m, 6H)
259 m/z (ESI, 正離子) = 576.15 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 - 4.02 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H)
260 m/z (ESI, 正離子) = 453.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.00 (s, 1H)
261 [0059]   m/z (ESI, 正離子) = 531.20 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 4H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.12 - 1.01 (m, 6H)
262 m/z (ESI, 正離子) = 520.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J= 7.4 Hz, 3H)
263 m/z (ESI, 正離子) = 511.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H)
264 m/z (ESI, 正離子) = 541.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.54 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 - 6.79 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.52 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H)
265 m/z (ESI, 正離子) = 496.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H),3.19 - 3.14 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 1H)
266 m/z (ESI, 正離子) = 496.20 [M+H]+。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H)
267 m/z (ESI, 正離子) = 563.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.27 - 2.14 (m, 4H)
268 m/z (ESI, 正離子) = 547.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 4H), 3.34 - 3.285 (m, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 3H)
269 m/z (ESI, 正離子) = 577.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)
270 m/z (ESI, 正離子) = 591.30 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.56 (s, 3H)
271 m/z (ESI, 正離子) = 472.3 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 - 3.27 (m, 6H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H)
273 m/z (ESI, 正離子) = 604.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 1H), 5.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.38 - 2.31 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
275 m/z (ESI, 正離子) = 535.15 [M+H]+ 。 1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 3 H), 2.56 (s, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 1.56 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
277 m/z (ESI, 正離子) = 473.25 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
生物活性實例 生物活性實例編號 1 ： PLK4 生物化學分析
人類重組PLK4 (ThermoFisher，目錄號PV6396)之活性係藉由使用ADP-Glo激酶分析套組(Promega，目錄號V9102)對二磷酸腺苷(ADP)進行定量來量測。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，且使用Echo聲學分配器(Labcyte Inc.)在11點3倍滴定中一式兩份地分配至384孔白色聚苯乙烯非結合盤(Greiner，目錄號781094)中。將5 µL含1.0 nM PLK4蛋白之分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Brij-35，0.01% BSA，10 mM MgCl 2，1 mM EGTA，1 mM DTT)添加至盤中。將測試化合物及PLK4在室溫(RT)下培育15分鐘。隨後添加5 µL含16 µM三磷酸腺苷(ATP) (Promega，目錄號V915B)及9.3 µM髓鞘鹼性蛋白(MBP) (SignalChem，目錄號M42-51N)受質溶液之分析緩衝液，且將反應混合物在室溫下培育6小時。反應物中PLK4、ATP及MBP之最終濃度分別為0.5 nM、8.0 µM及4.7 µM。藉由添加10 µL ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V912B)且在室溫下培育40分鐘停止反應且耗盡剩餘ATP。藉由添加20 µL激酶偵測試劑(Promega，目錄號V914B)，在室溫下培育30分鐘且使用EnVision盤讀取器(PerkinElmer)進行發光偵測來實現剩餘ADP同時轉化為ATP及量測新合成的ATP。缺乏PLK4之反應物用作100%抑制對照。僅含有DMSO之反應物用作0%抑制對照。表2中報告之IC 50值係使用四參數非線性回歸曲線擬合確定。 生物活性實例編號 2 ： CHP134 CellTiter - Glo ( CTG ) 分析
CHP-134細胞(DSMZ-德國微生物及細胞培養物保藏中心，Braunschweig Germany)在補充有10%胎牛血清、青黴素(100 U/ml)、1% L-麩醯胺酸及鏈黴素(100 mg/ml)之RPMI 1640中培養。將細胞接種(200個細胞/孔)於384孔盤中16小時。第二天，在96孔盤中用DMSO製備九個連續1:3化合物稀釋液。隨後使用BRAVO機器人(Agilent, Santa Clara, CA)將化合物進一步稀釋於生長培養基中。隨後將經稀釋之化合物添加至384孔細胞盤之一式四份孔中，且在37℃及5% CO2下培育。5天後，使用CellTiter-Glo® (Promega)根據製造商說明書藉由發光量測活細胞之相對數目，且在SPARK多模式微量盤讀取器(Tecan, Mannedorf Switzerland)上讀取。使用Prism 6.0軟體(GraphPad, San Diego)對表2中報告之值進行IC 50計算。 生物活性實例編號 3 ： Aurora A 激酶生物化學分析
Aurora A (ThermoFisher，目錄號PR5935A)之活性係藉由使用ADP-Glo激酶分析套組(Promega，目錄號V9102)對二磷酸腺苷(ADP)進行定量來量測。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，且使用Echo聲學分配器(Labcyte Inc.)在11點3倍滴定中一式兩份地分配至384孔白色聚苯乙烯非結合盤(Greiner，目錄號781094)中。將5 µL含5.0 nM Aurora A之分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Brij-35，0.01% BSA，10 mM MgCl 2，1 mM EGTA，1 mM DTT)添加至盤中。將測試化合物及Aurora A在室溫(RT)下培育15分鐘。隨後添加5 µL含40 µM三磷酸腺苷(ATP) (Promega，目錄號V915B)及9.3 µM髓鞘鹼性蛋白(MBP) (SignalChem，目錄號M42-51N)受質溶液之分析緩衝液，且將反應混合物在室溫下培育2小時。反應物中Aurora A、ATP及MBP之最終濃度分別為2.5 nM、20 µM及4.7 µM。藉由添加10 µL ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V912B)且在室溫下培育40分鐘停止反應且耗盡剩餘ATP。藉由添加20 µL激酶偵測試劑(Promega，目錄號V914B)，在室溫下培育30分鐘且使用EnVision盤讀取器(PerkinElmer)進行發光偵測來實現剩餘ADP同時轉化為ATP及量測新合成的ATP。缺乏Aurora A之反應物用作100%抑制對照。僅含有DMSO之反應物用作0%抑制對照。表2中報告之IC 50值係使用四參數非線性回歸曲線擬合確定。 生物活性實例編號 4 ： Aurora B 激酶生物化學分析
Aurora B (ThermoFisher，目錄號PR9210B)之活性係藉由使用ADP-Glo激酶分析套組(Promega，目錄號V9102)對二磷酸腺苷(ADP)進行定量來量測。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，且使用Echo聲學分配器(Labcyte Inc.)在11點3倍滴定中一式兩份地分配至384孔白色聚苯乙烯非結合盤(Greiner，目錄號781094)中。將5 µL含20 nM Aurora B之分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Brij-35，0.01% BSA，10 mM MgCl 2，1 mM EGTA，1 mM DTT)添加至盤中。將測試化合物及Aurora B在室溫(RT)下培育15分鐘。隨後添加5 µL含228 µM三磷酸腺苷(ATP) (Promega，目錄號V915B)及9.3 µM髓鞘鹼性蛋白(MBP) (SignalChem，目錄號M42-51N)受質溶液之分析緩衝液，且將反應混合物在室溫下培育2小時。反應物中Aurora b、ATP及MBP之最終濃度分別為10 nM、114 µM及4.7 µM。藉由添加10 µL ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V912B)且在室溫下培育40分鐘停止反應且耗盡剩餘ATP。藉由添加20 µL激酶偵測試劑(Promega，目錄號V914B)，在室溫下培育30分鐘且使用EnVision盤讀取器(PerkinElmer)進行發光偵測來實現剩餘ADP同時轉化為ATP及量測新合成的ATP。缺乏Aurora B之反應物用作100%抑制對照。僅含有DMSO之反應物用作0%抑制對照。表2中報告之IC 50值係使用四參數非線性回歸曲線擬合確定。
如表2所示，許多式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物表現出對PLK4之有效抑制及對Aurora A激酶及Aurora B激酶之抑制較弱。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物表現出對PLK4之選擇性抑制。亦如表2所示，許多式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)及(III)之化合物在抑制PLK4與抑制Aurora A激酶及/或Aurora B激酶方面令人驚訝且出乎意料地表現出比CFI-400495化合物更大的選擇性。在表2中，ND意謂未確定。 表 2
實例編號 PLK4 IC 50(nM) CTG IC 50(nM) [Aurora A IC 50(nM)]/[PLK4 IC 50(nM)] [Aurora B IC 50(nM)]/[PLK4 IC 50(nM)]
1 3.495         
2 29.34    318.03 15.6544
3 9.948         
4 3.955    465.4867 11.45133
5 2.178         
6 18.18         
7 4.559    693.5732 47.26914
8 492.3    17.60918 32.98802
9 0.6944 99.73 4791.187 240.6394
10 1.587 438.1 954.6314 103.0876
11 4.876 2952.3 3277.276 77.87121
12 4.959 2025.5      
13 2.99    667.5585 10.30435
14 36.03    74.16042 3.866223
15 45.66         
16 2.181    605.6855 11.76066
17 4.304    1145.911 34.89777
18 22.9         
19 24.81         
20 2.254 262.7 4489.796 306.8323
21 41.73         
22 39.8         
23 5.048 45.9 215.5309 170.7409
24 2.255         
25 34.18    249.6489 28.10123
26 3.853         
27 2.083         
28 0.375         
29 5.967         
30 31.24    36.20359 6.18758
31 3.02    207.053 22.16887
32 3.938    911.8842 17.5546
33 5.911    355.9465 8.474031
34 3.215    893.3126 19.95956
35 7.525    67.29568 2.162126
36 6.173    218.2083 5.700632
37 12.46    1799.358 49.51043
38 14.09    43.69056 2.760823
39 26.43    30.38214 1.018161
40 15.21    67.06114 2.783037
41 2.711 844.1 2257.47 471.4128
42 36.24    1053.808 42.30132
43 14.49    1347.136 21.90476
44 20.66    1269.119 45.11133
45 15.49    137.8309 4.60297
46 2.521 1428.99 2542.642 135.8985
47 1.302 610.5 1879.416 104.3011
48 3.277 741.5 1948.123 292.3406
49 19.1    253.4031 53.19372
50 61.69    361.809 27.4923
51 1.232 143.3 3031.656 1241.883
52 7.011 2260 2009.699 55.0706
53 1.251    4028.777 251.7986
54 33.24 10000 1504.212 117.2684
55 1.247    3251.804 17.89896
56 3.837 2683 1047.694 423.7686
57 5.08 3959.798 3527.559 831.2992
58 2.316 157.4 1393.782 140.6736
59 8.442    108.4696 39.23241
60 7.355    69.69409 7.854521
61 9.745 2385 588.8148 955.0539
62 16.91 10000 540.9225 946.7771
63 72.22    56.84021 16.68513
64 86.96    210.2116 98.83855
65 44.19    82.48473 5.356415
66 2340    21.36752 7.606838
67 1.342 4394.315 4976.155 499.9255
68 7.38 2476 4761.518 1347.967
69 2.981 686.1 1785.978 480.7112
70 1.101 80.33505 1376.93 512.7157
71 3.062 988.6843 420.9667 38.66754
72 0.997 42.71 2006.018 405.2156
73 7.045 10000 3290.277 346.7708
74 3.312    293.0556 37.13768
75 157.2    173.4097 23.27608
76 0.434 93.46214 3304.147 535.4839
77 1.757 725.1 6738.759 1577.689
78 0.35 61.37396 5660 1778.857
79 91.86    210.5378 6.98563
80 2.365 293.5 346.5116 54.12262
81 3.633 965 1478.393 220.4239
82 6.207    187.8524 38.55325
83 2.238 277.2 908.4004 333.3333
84 1.278 394.8 39123.63 3151.017
85 1.91 107.2 5554.974 3067.539
86 21.2 459.3 1414.623 669.3396
87 1.58 235.2 973.4177 133.9241
88 2.672 1813.308 1997.754 44.7979
89 2.317 10000 1736.729 314.3289
90 17.81    1505.334 44.32903
91 4.019 3202.9 436.427 79.87061
92 8.838    132.8355 76.36343
93 24.34    1733.361 1055.053
94 5.612 4602 533.856 41.732
95 1.306 319 2386.677 54.26493
96 11.35 56.55534 511.3656 351.8943
97 1.139 221.649 309.2186 520.2809
98 7.554 65.76947 787.0003 305.5335
99 5.802 565.24 155.05 129.9724
100 1.734 566.93 382.0069 230.4498
101 11.33 2288.9 1271.845 1002.648
102 6.162    114.7355 74.69977
103 2.796    416.6667 977.1102
107 5.704 729.7 1455.295 174.4215
108 4.366 1091 3889.143 230.6459
109 6.759 1871 50000 11070
110 3.908    679.6315 232.1904
111 1.535    234.7231 144.4951
112 23.7    197.5105 121.8987
113 10.65 2517 1888.2629 231.7370
114 2.091 10000 590.1482 811.5734
115 8.039 3462 132.6035 186.3415
116 2.89 133.5 788.5813 483.7370
117 2.321 108.7 1388.1947 906.5058
118 7.321 2359 457.0413 902.3357
119 1.588 2664 870.2770 973.5516
120 3.815 10000 444.0366 684.6657
121 1.794 5324 875.6967 230.8807
122 73.1    11.1709 11.86593
123 4.798 2110 667.5698 84.09754
124 13.57    38.03242 35.89535
125 0.8331 159.6 1323.9707 495.7388
126 9.014 459.3 66.2192 92.0568
127 2196    22.76867 22.7686
128 2.887 1492 2750.2597 1337.0280
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132 2.149 618 5290.8329 249.5114
133 8.322 192.8 43.3910 45.1453
134 1.79 782.4 8849.1620 969.2737
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140 16.56 7758 814 537
141 13.13    327.4181 891.0891
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144 1.413 750.1 852.7955 61.4367
145 5.819 2915 1001.5467 280.8043
146 1.491 655.1 3512.4078 745.8082
147 4.223 1303 2292.2093 483.0689
148 6.87 3569 397.3799 338.8646
149 3.153 844.2 3193.7837 879.4799
150 8.128 3156 720.7185 366.7569
151 9.743    61.2440 96.3153
152 7.156    502.7949 107.8116
153 1.906 875.6 1254.4596 123.6097
154 0.976 260.1 1373.9754 655.2254
155 1.035 192.2 305.4106 68.0773
156    493.8      
157 1.947 287.9 510.6317 303.9548
158 8.591    704.9238 51.7286
159 1.962 1298 309.7350 58.0530
160 1.932 310.2 545.5487 149.5859
161 2.21 351.7 291.4932 258.4163
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163 1.524 226.3 2164.0420 389.4357
164 6.277 1637 397.0049 161.2235
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167 1.18 212.3 295.5932 916.9492
168 1.966 1620 946.5921 265.0051
169 0.995 188.5 666.9347 431.4573
170 1.358 325.7 694.1090 587.9234
171 5.871 1517 1176.6309 259.2403
172 4.09 1263 324.94 202.96
173 2.666 331.7 301.0878 314.9287
174 1.921 392.3 365.8511 353.7741
175 3.569 2209 14009.5265 8627.0664
176 2.843 1552 1725.2902 1300.3869
177 4.255 3675 11750.8813 11750.8813
178 3.294 630.8 15179.1135 15179.1135
179 3.811 948 13119.9160 5384.4135
180 2.854 740.8 5455.5011 1996.8465
181 7.576    2415.5227 3693.2418
182 4.454    53.6821 198.8774
183 1.245 125 534.2169 322.5703
184 6.998 882 7144.8985 7144.8985
185 1.956 134 3240.7975 180.1636
186 1.779 537 641.9337 232.5464
187 6.116 563 109.5814 112.2793
188 6.27 760 7974.4817 191.7065
189 1.045 112 383.7321 514.5455
190 2.661 5115 129.5378 279.1432
191 2.266 494 2416.5931 84.9956
192 1.639 1180 2835.2654 678.4625
193 1.134 390 1463.8448 138.8889
194 0.965 126 805.6995 103.7306
195 1.56 160 3459.6154 740.3846
196 3.318 1673 732.3689 100.8137
197 1.076 1082 1243.4944 73.8197
198 8.692 10000 5752.4160 5752.4160
199 0.716 108 439.9441 57.7095
200 3.256    906.0197 523.3415
201 1.706 455 485.6389 229.0739
202 2.68 422 1031.3433 321.4179
203 1.042 324 2922.2649 333.7812
204 0.81 122 342.9630 222.8395
205 1.642 3445 737.5152 235.7491
206 0.806    618.8586 80.2233
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208 0.8967 402 7904 2471
209 1.537 605.8 273.2595 254.6519
210 1.348 65.47 462.3887 316.5430
211 8.658    531.9935 218.4107
212 1.585 161 353.1230 280
213 2.131 189.7 92.2102 225.3871
214 1.011 32.23 953.01681 59.0999
215 2.098 191.6 986.6539 53.57483
216 2.688 766.4 7712.05357 18601.19048
217 1.189 450.2 416.7367 170.9840
218 0.955 73.81 806.5968 70.8586
219 2.504 510.1 763.5782 64.2571
220 6.013    1042.4081 498.7527
221 2.802 848.9 511.06352 1463.5974
222 1.359 456 446.1368 546.4311
223 2.304 163.1 1004.7743 445.3125
224 4.016 2023 12450.1992 12450.1992
225 6.118    1884.6028 381.4972
226 4.747 2146 2759.6376 474.6155
227 2.209 532.3 917.1570 478.9497
228 1.347 180.4 813.6599 340.4602
229 7.847    1669.4278 130.8780
230 2.434 394.6 12432.2103 213.4346
231 1.56 397.3 4955.7692 316.7307
232 1.033 141 651.7909 105.5179
233 3.572 4799 332.3068 107.2788
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235 2.169    2053.4808 260.3503
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240 2.179 421.9 735.1996 102.4323
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245 0.738 131 1730.3523 319.6476
246 0.843 68.38 426.8090 176.8683
247 3.734 1013 1434.9223 423.6743
248 1.239 119.6 683.4543 206.5375
249 6.563    2585.7077 451.7751
250 6.188    819.6509 110.6011
251 1.332 287 1734.2342 268.6936
252 9.282    518.4227 365.8694
253 5.982    709.6288 88.7161
254 5.19 2164 297.6878 96.18497
255 1.164 380.3 840.1202 566.4948
256 0.6498 309.7 1143.4287 1152.50846
257 3.91 1592 1259.8465 324.5524
258 1.413 167.6 1100.4954 464.7558
259 0.9708 899.9 1294.8084 835.2904
260 9.327    1330.5457 294.8429
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270 0.564 268.9 473.58156 1790.7801
271 6.042    825.7199 492.8831
272 0.833 77.83 3273.7094 448.8595
273 1.453 1703 3483.1383 2831.3833
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275 0.59    2162.7118 230
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277 2.198    1120.5641 1049.1355
278 0.804    1269.9004 423.6318
279 1.336    37425.1497 2792.6646
280 1.932    727.2256 309.1097
CFI-400495 0.4962 9.082 86.3160 12.0435
實施例
實施例1：一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1890
式(I)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例2：一種式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1892
式(Ia)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例3：一種式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1894
式(Ib)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例4：如實施例1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基或雜芳基。
實施例5：如實施例4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基。
實施例6：如實施例5之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為苯基。
實施例7：如實施例4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜芳基。
實施例8：如實施例7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為呋喃基、吡咯基、噻吩基、㗁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例9：如實施例8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例10：如實施例9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基。
實施例11：如實施例10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基。
實施例12：如實施例11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。
實施例13：如實施例12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基。
實施例14：如實施例12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡唑基。
實施例15：如實施例12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡唑基。
實施例16：如實施例12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡唑基。
實施例17：如實施例10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。
實施例18：如實施例17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
實施例19：如實施例18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。
實施例20：如實施例18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。
實施例21：如實施例18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。
實施例22：如實施例18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。
實施例23：如實施例18之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。
實施例24：如實施例10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡𠯤基。
實施例25：如實施例24之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基或6-吡𠯤基。
實施例26：如實施例25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基。
實施例27：如實施例25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡𠯤基。
實施例28：如實施例25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡𠯤基。
實施例29：如實施例25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡𠯤基。
實施例30：如實施例10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。
實施例31：如實施例30之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
實施例32：如實施例31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。
實施例33：如實施例31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。
實施例34：如實施例31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。
實施例35：如實施例31之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。
實施例36：如實施例9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嗒𠯤基。
實施例37：如實施例36之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基。
實施例38：如實施例37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基。
實施例39：如實施例37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嗒𠯤基。
實施例40：如實施例37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嗒𠯤基。
實施例41：如實施例37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嗒𠯤基。
實施例42：如實施例1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基或雜環烷基。
實施例43：如實施例42之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基。
實施例44：如實施例42之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜環烷基。
實施例45：如實施例1至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例46：如實施例45之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例47：如實施例46之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例48：如實施例47之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、-CF 3、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例49：如實施例48之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、-CF 3、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例50：如實施例49之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基、-CF 3、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例51：如實施例50之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C 1-C 6烷基(OR 1a)、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、-OCHF 2、-OC 1-C 6羥烷基、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-氧氮雜環庚烷基或噻𠯤基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、噻𠯤基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例52：如實施例51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或1,4-氧氮雜環庚烷基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例53：如實施例52之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例54：如實施例53之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例55：如實施例54之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例56：如實施例55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、異丙基、-OCHF 2、-CF 3、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。
實施例57：如實施例56之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。
實施例58：如實施例57之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。
實施例59：如實施例58之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3取代。
實施例60：如實施例1至59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1、2或3。
實施例61：如實施例60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1。
實施例62：如實施例60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為2。
實施例63：如實施例60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為3。
實施例64：如實施例1至63中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 2為氫。
實施例65：如實施例1至64中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為氫。
實施例66：如實施例1至65中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c獨立地為氫或鹵素。
實施例67：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a為鹵素且R 4b及R 4c為氫。
實施例68：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為氫且R 4b為鹵素。
實施例69：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為氫且R 4c為鹵素。
實施例70：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為鹵素且R 4c為氫。
實施例71：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為鹵素且R 4b為氫。
實施例72：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為鹵素。
實施例73：如實施例66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氫。
實施例74：如實施例1至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 5為氫。
實施例75：如實施例1至74中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 6為氫。
實施例76：如實施例1至75中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫或C 1-C 6烷基。
實施例77：如實施例76之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫。
實施例78：如實施例76之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為C 1-C 6烷基。
實施例79：如實施例1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、鹵素或-OR a。
實施例80：如實施例79之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b及R 8d中之每一者為氫且R 8c為氫、鹵素或-OR a。
實施例81：如實施例80之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素或-OR a。
實施例82：如實施例81之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素。
實施例83：如實施例82之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為氟、氯、溴或碘。
實施例84：如實施例81之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為-OR a。
實施例85：如實施例84之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為C 1-C 6烷基。
實施例86：如實施例85之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為-CH 3。
實施例87：一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1896
式(II)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基或雜芳基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫或C 1-C 6烷基； R 3為氫或C 1-C 6烷基； R 4a、R 4b及R 4c各自獨立地為氫、氘或鹵素； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例88：如實施例87之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基。
實施例89：如實施例88之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為苯基。
實施例90：如實施例87之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜芳基。
實施例91：如實施例90之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例92：如實施例91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基。
實施例93：如實施例92之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。
實施例94：如實施例93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基。
實施例95：如實施例93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡唑基。
實施例96：如實施例93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡唑基。
實施例97：如實施例93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡唑基。
實施例98：如實施例91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。
實施例99：如實施例98之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
實施例100：如實施例99之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。
實施例101：如實施例99之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。
實施例102：如實施例99之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。
實施例103：如實施例99之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。
實施例104：如實施例99之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。
實施例105：如實施例91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡𠯤基。
實施例106：如實施例105之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基或6-吡𠯤基。
實施例107：如實施例106之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基。
實施例108：如實施例106之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡𠯤基。
實施例109：如實施例106之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡𠯤基。
實施例110：如實施例106之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡𠯤基。
實施例111：如實施例91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。
實施例112：如實施例111之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
實施例113：如實施例112之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。
實施例114：如實施例112之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。
實施例115：如實施例112之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。
實施例116：如實施例112之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。
實施例117：如實施例91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嗒𠯤基。
實施例118：如實施例117之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基。
實施例119：如實施例118之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基。
實施例120：如實施例118之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嗒𠯤基。
實施例121：如實施例118之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嗒𠯤基。
實施例122：如實施例118之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嗒𠯤基。
實施例123：如實施例87之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基或雜環烷基。
實施例124：如實施例123之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 3-C 10環烷基。
實施例125：如實施例123之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜環烷基。
實施例126：如實施例87至125中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例127：如實施例126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例128：如實施例127之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-CF 3、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例129：如實施例128之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、溴、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、-CF 3、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例130：如實施例129之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、-CF 3、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中-OC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例131：如實施例130之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-C 1-C 6烷基(OR 1a)、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、-OC 1-C 6羥烷基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-氧氮雜環庚烷基或噻𠯤基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、噻𠯤基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例132：如實施例131之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基或1,4-氧氮雜環庚烷基；其中氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基及1,4-氧氮雜環庚烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例133：如實施例132之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例134：如實施例133之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-CN、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中氮雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
實施例135：如實施例134之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個R 1a取代。
實施例136：如實施例135之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、異丙基、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。
實施例137：如實施例136之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、-OCHF 2、環丙基、哌啶基、哌𠯤基或嗎啉基；其中哌啶基、哌𠯤基及嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。
實施例138：如實施例137之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3- CH 3、-OCHF 2、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-OH及-OCH 3取代。
實施例139：如實施例138之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為氯、-OCH 3、-CH 3、環丙基或嗎啉基；其中嗎啉基視情況經一或多個-CH 3取代。
實施例140：如實施例87至139中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1、2或3。
實施例141：如實施例140之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1。
實施例142：如實施例140之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為2。
實施例143：如實施例140之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為3。
實施例144：如實施例87至143中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 2為氫。
實施例145：如實施例87至144中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為氫。
實施例146：如實施例87至145中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c獨立地為氫或鹵素。
實施例147：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a為鹵素且R 4b及R 4c為氫。
實施例148：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為氫且R 4b為鹵素。
實施例149：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為氫且R 4c為鹵素。
實施例150：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4b為鹵素且R 4c為氫。
實施例151：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a及R 4c為鹵素且R 4b為氫。
實施例152：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a為鹵素且R 4b及R 4c為氫。
實施例153：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氫。
實施例154：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為鹵素。
實施例155：如實施例146之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氟。
實施例156：如實施例87至155中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫或C 1-C 6烷基。
實施例157：如實施例156之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫。
實施例158：如實施例156之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為C 1-C 6烷基。
實施例159：如實施例87至158中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素或-OR a。
實施例160：如實施例159之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b及R 8d中之每一者為氫且R 8c為氫、鹵素或-OR a。
實施例161：如實施例160之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素或-OR a。
實施例162：如實施例161之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素。
實施例163：如實施例162之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為氟、氯、溴或碘。
實施例164：如實施例161之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為-OR a。
實施例165：如實施例164之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為C 1-C 6烷基。
實施例166：如實施例165之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為-CH 3。
實施例167：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1898
式(III)， 其中： 環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2、3、4、5、6、7或8； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a；及 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例168：如實施例167之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例169：如實施例168之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基。
實施例170：如實施例169之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。
實施例171：如實施例170之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為1-吡唑基。
實施例172：如實施例170之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡唑基。
實施例173：如實施例170之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡唑基。
實施例174：如實施例170之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡唑基。
實施例175：如實施例168之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。
實施例176：如實施例175之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
實施例177：如實施例176之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。
實施例178：如實施例176之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。
實施例179：如實施例176之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。
實施例180：如實施例176之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。
實施例181：如實施例176之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。
實施例182：如實施例168之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡𠯤基。
實施例183：如實施例182之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基、3-吡𠯤基、5-吡𠯤基或6-吡𠯤基。
實施例184：如實施例183之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡𠯤基。
實施例185：如實施例183之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡𠯤基。
實施例186：如實施例183之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡𠯤基。
實施例187：如實施例183之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡𠯤基。
實施例188：如實施例168之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。
實施例189：如實施例188之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
實施例190：如實施例189之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。
實施例191：如實施例189之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。
實施例192：如實施例189之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。
實施例193：如實施例189之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。
實施例194：如實施例168之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嗒𠯤基。
實施例195：如實施例194之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基、4-嗒𠯤基、5-嗒𠯤基或6-嗒𠯤基。
實施例196：如實施例195之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-嗒𠯤基。
實施例197：如實施例195之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嗒𠯤基。
實施例198：如實施例195之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嗒𠯤基。
實施例199：如實施例195之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嗒𠯤基。
實施例200：如實施例167之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6雜烷基； n為1、2或3； R 7為氫； R 8c為-OR a；且 各R a為C 1-C 6烷基。
實施例201：如實施例200之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。
實施例202：如實施例201之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
實施例203：如實施例202之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。
實施例204：如實施例202之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。
實施例205：如實施例202之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。
實施例206：如實施例202之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。
實施例207：如實施例167之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為吡啶基或嘧啶基； 各R 1獨立地為氟、氯、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6雜烷基； n為1、2或3； R 7為氫； R 8c為-OCH 3；且 各R a為C 1-C 6烷基。
實施例208：如實施例207之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡啶基。
實施例209：如實施例208之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
實施例210：如實施例209之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-吡啶基。
實施例211：如實施例209之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為3-吡啶基。
實施例212：如實施例209之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-吡啶基。
實施例213：如實施例209之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-吡啶基。
實施例214：如實施例209之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-吡啶基。
實施例215：如實施例207之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為嘧啶基。
實施例216：如實施例215之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
實施例217：如實施例216之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為2-嘧啶基。
實施例218：如實施例216之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為4-嘧啶基。
實施例219：如實施例216之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為5-嘧啶基。
實施例220：如實施例216之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為6-嘧啶基。
實施例221：如實施例167之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為吡啶基或嘧啶基； 各R 1獨立地為氯、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CF 3、-OCHF 2、環丙基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基或氧雜環丁烷基；其中嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基或氧雜環丁烷基各自視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6雜烷基； n為1、2或3； R 7為氫； R 8c為-OCH 3；且 各R a為C 1-C 6烷基。
實施例222：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1900
式(III)， 其中：  環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；或 R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例223：如實施例222之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例224：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1902
式(III)， 其中：  環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例225：如實施例222之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例226：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1904
式(III)， 其中：  環A為雜芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基；其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及雜環烷基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例227：如實施例226之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
實施例228：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1906
式(III)， 其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-OC 1-C 6烷基、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基、-S(C 1-C 6烷基)、雜環烷基或-C(=O)(雜環烷基)； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。
實施例229：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1908
式(III)， 其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 3) -S(=O) 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(H)(CH 3)、-OC 1C 6鹵烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、-SCH 3、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。
實施例230：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1910
式(III)， 其中：  環A為芳基； 各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 各R 1a獨立地為氘、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； n為1、2或3； R 7為氫或C 1-C 6烷基； R 8c為氫、C 1-C 6烷基、鹵素或-OR a； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；或 R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例231：一種化合物，其選自(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-環丙基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2R)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]㗁唑-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(羥甲基)-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮)；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-甲基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-氯-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[1-(2-羥乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-環丙基-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥乙基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-甲腈；4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基-6-((6-((1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)胺基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羥乙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-環丙基-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-環丙基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-環丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-異丙基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6-環丙基-3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-環丙基-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3,6-二甲基吡𠯤-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2-異丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)嗒𠯤-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲基-6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(丙-2-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-1'-乙基-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮雜環丁-3-基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮, (1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[6-(氧雜環丁-3-基)吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-1'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2R)-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮l (1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-4'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2S)-4'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-6'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-[3-({2-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-(三氟甲氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-環丙基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(氧雜環丁-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2R)-5'-氟-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2R)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-7-氟-1H-吲唑-6-基)-5'-氟螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
實施例232：一種化合物，其選自(1R,2R)-2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基嗒𠯤-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(環丙基甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環己-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[5-(乙烷磺醯基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基苯甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲胺基)-5-甲基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-[5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫代嗎啉-1,1-二酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；非對映異構體1：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環戊-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；非對映異構體2：(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧雜環戊-3-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-乙氧基-6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；2-氟-5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；(1R,2S)-2-{3-[5-氟-2-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例233：一種化合物，其選自(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙烷磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,2-二甲基苯-1-磺醯胺；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲基-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；2,5-二甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)苯-1-磺醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(嗎啉-4-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1,5-㖠啶-2-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N,6-二甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N'-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯肼；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(氧雜環己烷-4-磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羥基丙-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷醯基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N-(環丙基甲基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡𠯤-2-甲醯胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡𠯤-2-甲醯胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N,3-三甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷亞磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷亞磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲烷磺醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡𠯤-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N,N-二環丙基-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；N-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-氯-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲醯胺；6-氯-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并㗁唑-6-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；4-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；3-[6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡𠯤-2-基]-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二乙基磷醯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(環丙烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(氧雜環己烷-4-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)吡啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[5-(二乙基磷醯基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙烷磺醯基)-4-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮雜環丁烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-5'-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(1,2-㗁唑啶-2-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮雜環丁烷-1-磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-磺醯胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-3-磺醯胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-(1-羥乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[2-乙氧基-4-(甲烷磺醯基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(4-甲基哌𠯤-1-磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙烷磺醯基)-3-乙氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5'-甲氧基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；(1R,2S)-5'-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲烷磺醯基)吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羥基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-乙氧基-6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；及(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲烷磺醯基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)-5'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例234：一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1912
式(I)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-P(O)(R a) 2、-P(O) 2(R a) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d中之每一者獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷胺基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基中之每一者獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
實施例235：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1914
式(III)， 其中： 環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(CH 3)、-S(=O) 2(CH 2CH 3)、-S(=O) 2(i-Pr)、-S(=O) 2(環丙基)、-S(=O) 2(C 1C 6鹵烷基)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(CH 3)(H)、-OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(CH 3) 2、-C(=O)N(H)(CH 3)、-OC 1C 6鹵烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、異丙基、正丙基、-SCH 3、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。
實施例236：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1916
式(III)， 其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)、-OC 1-C 6烷基、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1C 6鹵烷基、-C 1-C 6烷基、-SC 1-C 6烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。
實施例237：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image1918
式(III)， 其中：  環A為苯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)、-OC 1-C 6烷基、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1C 6鹵烷基、-C 1-C 6烷基、-SC 1-C 6烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基，且其中至少一個R 1為-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2或-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。
實施例238：一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：  環A為雜環烷基； 各R 1獨立地為鹵素、-CF 3、-CN、-S(=O) 2(C 1-C 6烷基)、-S(=O) 2(C 3-C 10環烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基)(H)、-OC 1-C 6烷基、-CH 2CHF 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)N(H)(C 1-C 6烷基)、-OC 1C 6鹵烷基、-C 1-C 6烷基、-SC 1-C 6烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、㗁唑基、氟吡咯啶基、二氟哌啶基、二氟氮雜環丁烷基、氟氮雜環丁烷基、嗎啉基、二氧離子基硫代嗎啉基、-C(=O)(嗎啉基)、-C(=O)(氮雜環丁烷基)、-C(=O)(二氟氮雜環丁烷基)或-C(=O)二氟哌啶基； n為1、2或3； R 7為氫；及 R 8c為氫、鹵素、CH 3或-OCH 3。
實施例239：一種醫藥組合物，其包含一定量的如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例240：一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
實施例241：一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例239之醫藥組合物。
實施例242：如實施例240或241之方法，其中該個體之癌症為實體腫瘤。
實施例243：如實施例240至242之方法，其中該癌症為神經母細胞瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。
實施例244：如實施例240至243中任一項之方法，其中該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例245：如實施例240至244中任一項之方法，其中在向該個體投與如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體或如實施例233之醫藥組合物之前，已確定該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例246：如實施例240至245中任一項之方法，其中該個體之癌症表現出E3泛素蛋白連接酶(TRIM37)蛋白之過度表現。
實施例247：如實施例246之方法，其中該個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的過度表現。
實施例248：如實施例246之方法，其中該個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的擴增。
實施例249：一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中在向該個體投與該化合物之前，已確定該個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因。
實施例250：一種治療個體之癌症的方法，其中已確定該個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因，該方法包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
實施例251：一種治療個體之癌症的方法，其包含：  a. 自該個體獲得該癌症之生物樣本； b. 確定該癌症之生物樣本是否過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因；及 c. 若確定該癌症之生物樣本過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因，則向該個體投與治療有效量之如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
實施例252：如實施例240至251中任一項之方法，其中該癌症為神經母細胞瘤或乳癌。
實施例253：如實施例252之方法，其中該癌症為神經母細胞瘤。
實施例254：如實施例252之方法，其中該癌症為乳癌。
實施例255：如實施例240至254中任一項之方法，其中如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體或如實施例239之醫藥組合物與一或多種額外治療劑一起投與該個體。
實施例256：如實施例255之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自一或多種有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓樸異構酶I及II抑制劑、植物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、放射、信號轉導抑制劑(諸如蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑)、細胞週期抑制劑、生物反應調節劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒劑及免疫腫瘤學藥劑。
實施例257：一種抑制有需要之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
實施例258：一種抑制有需要之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例239之醫藥組合物。
實施例259：一種抑制患有癌症之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中在向該個體投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之前，已確定該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例260：一種抑制患有癌症之個體之類polo激酶4 (PLK4)的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例239之醫藥組合物，其中在向該個體投與該醫藥組合物之前，已確定該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例261：如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其用於治療有需要之個體之癌症的方法。
實施例262：如實施例239之醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之癌症的方法。
實施例263：如實施例261使用之化合物，其中該個體之癌症為實體腫瘤。
實施例264：如實施例261或262使用之化合物，其中該癌症為神經母細胞瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。
實施例265：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例266：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中在向該個體投與該化合物之前，已確定該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例267：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中該個體之癌症表現出E3泛素蛋白連接酶(TRIM37)蛋白之過度表現。
實施例268：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中該個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的過度表現。
實施例269：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中該個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的擴增。
實施例270：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中在向該個體投與該化合物之前，已確定該個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因。
實施例271：如實施例261、263或264中任一項使用之化合物，其中該癌症為神經母細胞瘤或乳癌。
實施例272：如271使用之化合物，其中該癌症為神經母細胞瘤。
實施例273：如271使用之化合物，其中該癌症為乳癌。
實施例274：如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其用於抑制患有癌症之個體道類polo激酶4 (PLK4)。
實施例275：一種如實施例1至238中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之癌症的藥物。
實施例276：如實施例275之用途，其中該癌症為神經母細胞瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。
實施例277：如實施例275或276之用途，其中該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例278：如實施例275或276之用途，其中在向該個體投與該化合物之前，已確定該個體之癌症表現類polo激酶4 (PLK4)。
實施例279：如實施例274至278中任一項之用途，其中該個體之癌症表現出E3泛素蛋白連接酶(TRIM37)蛋白之過度表現。
實施例280：如實施例274至279中任一項之用途，其中該個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的過度表現。
實施例281：如實施例274至279中任一項之用途，其中該個體之癌症表現出編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因的擴增。
實施例282：如實施例274至279中任一項之用途，其中在向該個體投與該化合物之前，已確定該個體之癌症過度表現編碼含有三分模體之蛋白37 (TRIM37)之基因。
實施例283：如實施例274至282中任一項之用途，其中該癌症為神經母細胞瘤或乳癌。
實施例284：如實施例283之用途，其中該癌症為神經母細胞瘤。
實施例285：如實施例283之用途，其中該癌症為乳癌。
Figure 111117542-A0101-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
    Figure 03_image006
    式(I)， 其中： 環A為C 6-C 10芳基、雜芳基、C 3-C 10環烷基或雜環烷基； 各R 1獨立地為氘、鹵素、-CN、側氧基(oxo)、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-P(O)(R a) 2、-P(O) 2(R a) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基，或雜芳基；其中該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基各視情況且獨立地經一或多個R 1a取代； 或相鄰原子上之兩個R 1一起形成C 3-C 10環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個R 1b取代； 各R 1a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基，或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1a一起形成側氧基； 各R 1b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基，或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 1b一起形成側氧基； n為0、1、2、3、4、5、6、7或8； R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4a、R 4b及R 4c各獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； 各R 6獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基； R 7為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR a、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基，或雜芳基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基各獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基各獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6烷胺基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(C 3-C 10環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(C 6-C 10芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基各獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基或雜芳基。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為C 6-C 10芳基。
  4. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為雜芳基。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中環A為呋喃基、吡咯基、噻吩基、㗁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基或嗒𠯤基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 1獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OC 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基，或雜芳基；其中該等C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、雜環烷基、C 6-C 10芳基及雜芳基各視情況且獨立地經一或多個R 1a取代。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中n為1、2或3。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 2為氫。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 3為氫。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 4a、R 4b及R 4c為氫。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 5為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中各R 6為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 7為氫或C 1-C 6烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8a、R 8b及R 8d各為氫且R 8c為氫、鹵素或-OR a。
  15. 如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為鹵素或-OR a。
  16. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R 8c為-OR a。
  17. 如請求項16之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為C 1-C 6烷基。
  18. 如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中R a為-CH 3。
  19. 一種醫藥組合物，其包含一定量的如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  20. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
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