KR20240035390A - 폴로 유사 키나제 4 억제제 - Google Patents

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제레드 토마스 무어
폴 안토니 기본스
재혁 장
에프 안토니 로메로
시아오후이 두
히로유키 가와이
스테판 시블라트
홍 왕
빈센트 알버트
레아 콘스탄티노-포겟
휴고 드 알메이다 실바
딜란 에민 폴랫
아밋 나이야르
다니엘 고든 마이클 쇼어
케지아 우
조안 탄
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Abstract

폴로 유사 키나제 4(PLK4)의 억제제인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다. 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 개시된다.
Figure pct00754

화학식 (I)

Description

폴로 유사 키나제 4 억제제
상호 참조
본 출원은 2021년 5월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/187,049호, 2021년 9월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/249,809호, 2022년 3월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/317,174호, 및 2022년 5월 2일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/337,445호의 이득을 주장하고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
폴로 유사 키나제(PLK)는 세포 주기 조절 및 스트레스 하의 세포 반응에 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제의 패밀리이다(Helmke et al. 2016; Zitouni et al. 2014). 포유동물 세포는 5종의 PLK 패밀리 일원(PLK1-5)을 발현한다. 모든 PLK는 N-말단 키나제 촉매 도메인 및 C-말단 폴로박스(Polo-box) 도메인(PBD)과 유사한 구조를 공유한다(Archambault et al. 2015). SAK로도 알려진 폴로 유사 키나제 4(PLK4)는 중심소체 복제의 조절자이다(Habedanck et al. 2005; Kleylein-Sohn et al. 2007). 증식하는 조직에서, PLK4는 정상 조건하에 저농도 효소로서 발현되고, 인산화를 통한 중심소체 생합성 및 중심소체 단백질과의 상호작용에 필요하다(Habedanck et al. 2005; Maniswami et al. 2018). PLK4의 과발현은 중심소체 증폭 및 추가의 게놈 불안정성 및 종양형성을 야기한다(Holland et al. 2010). 비정상적인 PLK4 발현은 몇몇 흔한 인간 암에 관련된 것으로 보고되었다(Marina and Saavedra 2014; Shinmura et al. 2014). 따라서, 강한 증거는 발암 및 치료적 발명에서 PLK4의 중요한 역할을 지지한다. 따라서, 암의 치료를 위하여 암을 가진 대상체에서 PLK4를 억제하는 화합물에 대한 요구가 존재한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -P(O)(Ra)2, -P(O)2(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 C6-C10아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 1, 2, 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R4a, R4b, 및 R4c는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R6은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 각각의 R8a, R8b, 및 R8d는 수소이고, R8c는 수소, 할로겐, 또는 -ORa이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐 또는 -ORa이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R8c는 -ORa이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Ra는 -CH3이다.
또한 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
또한 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
참조 포함
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보, 특허, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로서 포함된다고 기재된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로서 포함된다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 대조적으로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 문맥에서 달리 명확하게 기재되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 업급은 복수의 이러한 제제들을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포들(또는 복수의 세포들) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예를 들면, 분자량, 또는 화학적 성질, 예를 들면, 화학식에 대하여 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정 실시양태는 포함되는 것이 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급하는 경우, 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치인 것을 의미하고, 따라서, 몇몇 경우, 숫자 또는 수치 범위는 기재된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 다를 것이다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예를 들면, "포함하다" 또는 "포함하고" 또는 "갖는" 또는 "포함한")은 다른 특정 실시양태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 임의의 물질 조성, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태가 기재된 특징으로 "구성"되거나 "본질적으로 구성"된다는 것을 배제하는 것을 의도하지 않는다.
치료제와 함께 사용되는 경우, "투여"는 치료제를 전신적으로 또는 국소적으로, 표적 조직 내에 또는 위에 직접적으로 투여하거나, 치료제를 대상체에게 투여하여 치료제가 표적이 되는 조직에 긍정적으로 영향을 미치게 하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 기재된 조성물과 함께 사용되는 경우, 용어 "투여하는"은 조성물을 표적 조직 내에 또는 위에 제공하는 것; 조성물을 대상체에 전신적으로, 예를 들면, 경구 투여에 의해 제공하여 치료제가 표적 조직 또는 세포에 도달하게 하는 것을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 조성물을 "투여하는 것"은 주사, 국소 투여, 및 경구 투여 또는 다른 방법 단독에 의해 또는 다른 공지된 기술의 조합으로 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-C6알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 기에서 탄소-탄소 이중 결합은 안정한 화합물을 야기할 것인 2 내지 6개의 탄소 원자 쇄를 따라 어느 곳이라도 있을 수 있다. 이러한 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 알릴, 및 펜테닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알케닐은 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 형태일 수 있고, 두 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 알케닐의 예는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 [-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타날 때면 언제라도, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 또는 불포화일 수 있는 직선형 또는 분지형 쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 포화 탄화수소 모노라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 더 긴 알킬기, 예를 들면, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타날 때면 언제라도, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성되는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C2-C6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기를 의미한다. 이러한 기에서 탄소-탄소 삼중 결합은 안정한 화합물을 야기할 것인 2 내지 6개의 탄소 쇄를 따라 어느 곳이라도 있을 수 있다. 이러한 기의 예는 에틴, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 및 3-헥신, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타날 때면 언제라도, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 발생을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C6-C10아릴"은 수소, 6 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합형(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되는 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 6 내지 10원 아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 6원 아릴이다. 아릴 라디칼은 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 C1-C6 아미노알킬기에서 아미노기는 치환되지 않거나 일치환되거나 이치환될 수 있다. C1-C6 아미노알킬기의 예는 -CH2NH2, -CH2N(H)CH3, -CH2N(CH3)2 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-C10사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 부분 또는 완전 포화, 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리를 지칭하고, 이는 융합형(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬은 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6원 사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 6원 사이클로알킬이다. 단환식 사이클로알킬은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 또는 카보사이클은, 예를 들면, 아다만틸, 노보닐, 데칼리닐, 비사이클로[3.3.0]옥탄, 비사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비사이클로[2.1.1]헥산, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 및 비사이클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분 포화 사이클로알킬은, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6듀테로알킬"은 C1-C6알킬기에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동물"은 인간 및 비인간 척추동물, 예를 들면, 야생, 가축 및 농장 농물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체", "대상" 및 "개체"는 본원에 기재된 바와 같은 특정 조건이 발생할 수 있는 살아있는 유기체를 포함하는 것으로 의도된다. 예는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 및 이의 형질전환 종을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 특정 실시양태에서, 영장류 또는 대상체는 인간이다. 특정 경우에, 인간은 성인이다. 특정 경우에, 인간은 소아이다. 추가의 경우에, 인간은 12세 미만의 연령이다. 특정 경우에, 인간은 노인이다. 다른 경우에, 인간은 60세 이상의 연령이다. 대상체의 다른 예는 실험 동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 및 소를 포함한다. 실험 동물은 질병을 위한 동물 모델, 예를 들면, 고혈압 병리를 가진 형질전환 마우스일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오로라(Aurora) 키나제 A" 또는 "AurA"는 오로라 키나제 A로 당업자에게 공지되어 있고 AURKA 유전자에 의해 인코딩되는 인간 단백질을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "오로라 키나제 B" 또는 "AurB"는 오로라 키나제 B로 당업자에게 공지되어 있고 AURKB 유전자에 의해 인코딩되는 인간 단백질을 의미한다.
"시아노"기는 -CN기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자, 및 붕소, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 24원 부분 또는 완전 포화 고리 라디칼을 지칭한다. 달리 명세서에서 구체적으로 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합형(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 헤테로사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클로알킬 라디칼의 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 헤테로사이클로알킬은 또한 단당류, 이당류, 및 올리고당류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 수를 언급하는 경우, 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)(헤테로원자 포함)의 총 수와 동일하지 않다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "C1-C6헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 붕소, 산소, 질소(예를 들면, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것인 알킬기를 의미한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 하나의 측면에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬이 1 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 산소, 질소(예를 들면, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이의 조합으로 구성되는 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 붕소, 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5 내지 14원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합형(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되는 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소, 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하여, 이로써 조성물이 포유동물(예를 들면, 제한 없이, 인간)에서 명시된 효과적인 결과를 위한 조사를 허용할 수 있는 조성물을 의미한다. 당업자는 활성 성분이 기술자의 필요에 따른 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 명시된 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PLK4"는 폴로 유사 키나제 4로서 당업자에게 공지되고 PLK4 유전자에 의해 인코딩되는 인간 단백질을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "옥소"는 카보닐 잔기를 지칭하고, 예를 들면, 옥소에 의해 치환된 알킬은 케톤기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매 분자의 분자 복합체를 의미한다. 용매화물의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 이의 혼합물과 조합인 본 발명의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용될 수 있다. 구체적으로 본 발명에서, 수화물의 경우와 같이, 1개의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 1개의 분자와 회합될 수 있는 것으로 구상된다. 추가로, 구체적으로 본 발명에서, 이수화물의 경우와 같이, 1개 이상의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 1개의 분자와 회합될 수 있는 것으로 구상된다. 추가로, 구체적으로 본 발명에서, 반수화물과 같이, 1개 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 1개의 분자와 회합할 수 있는 것으로 구상된다. 추가로, 본 발명의 용매화물은 화합물의 비수화물 형태의 생물학적 효과를 보유하는 본 발명의 화합물의 용매화물로서 구상된다.
본 발명의 화합물이 알케닐기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들면, 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 호변이성질체 이성질화('호변이성질화')가 발생할 수 있다. 호변이성질화의 예는 케토 및 엔올 호변이성질체를 포함한다. 단일 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질화로 나타날 수 있다. 하나 이상의 유형의 이성질화를 나타내는 화합물, 및 이들 중 하나 이상의 혼합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구조를 갖지만 공간에서 이들의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "라세미" 또는 "라세미 혼합물"은 특정 화합물의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 지칭한다. 이러한 혼합물에서 하나의 라세미체가 다른 라세미체보다 더 많은 양으로 존재하는 라세미체의 혼합물은 "거울상이성질체적으로 풍부한" 것으로 기재될 수 있다. 다른 한편으로는, 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 서로 거울상이 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 지칭한다. 당업계에서 통상적인 지정이 본원에 개시된 화합물의 입체이성질체, 또는 특정한 비대칭 탄소 원자의 입체화학, 또는 이의 혼합물을 기재하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 단일 라세미체 또는 화합물의 입체중심은 (+), (-), (R)-, 또는 (S) 배열로서 기재될 수 있다. 라세미체의 혼합물은 (±) 기호의 사용에 의해 기재될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선(
Figure pct00002
), 실선 쐐기(
Figure pct00003
) 또는 점선 쐐기(
Figure pct00004
)를 사용하여 본원에서 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자가 포함된 모든 가능한 입체이성질체(예를 들면, 특정한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)를 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선 쐐기 또는 점선 쐐기의 사용은 오직 도시된 입체이성질체만이 포함된다는 것을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것이 가능하다. 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함된다는 것을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들면, 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 또는 라세미체 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것이 의도된다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하는 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선 쐐기 또는 점선 쐐기의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재한다는 것을 나타내는 것을 의미한다.
개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체의 분할을 포함한다. 대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올, 또는, 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예를 들면, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 수득된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환된다. 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5% 알킬아민, 전형적으로 0.1% 에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성되는 이동상과 함께 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농도는 풍부한 혼합물을 제공한다. 입체이성질체 집합체는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel(Wiley, New York, 1994)]을 참조하고, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 명시된 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 갖는다는 것을 의미한다. 용어 "치환되지 않은"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환기에 의해 치환되지 않거나 치환된다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 기가 화합물에서 모든 원자의 원자가를 채우는 것보다 더 적은 기에 의해 "치환되지 않은" 또는 "치환된"으로 기재되는 경우, 이러한 기의 나머지 원자가는 수소로 채워진다는 것이 이해된다. 예를 들면, 본원에서 또한 "페닐"이라고 불리는 C6아릴기가 하나의 추가의 치환기로 치환되는 경우, 당업자는 이러한 기가 C6아릴기의 탄소 원자 상에 4개의 개방된 위치를 갖는다는 것을 이해할 것이다(초기 위치 6개에서 본 발명의 화합물의 나머지가 결합하는 1개를 빼고 추가의 치환기를 빼면 4개가 남는다). 이러한 경우, 나머지 4개의 탄소 원자는 각각 1개의 수소 원자에 결합하여 이들의 원자를 채운다. 유사하게, 본 발명의 화합물에서 C6아릴기가 "이치환된" 것으로 기재되는 경우, 당업자는 C6아릴기가 치환되지 않은 채로 남은 3개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 이러한 3개의 치환되지 않은 탄소 원자는 각각 1개의 수소 원자와 결합하여 이들의 원자가를 채운다.
당업계에서 사용되는 관례에 따라, 기호
Figure pct00005
는 구조식에서 코어 또는 뼈대 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착점인 결합을 도시하는데 사용된다. 또 다른 관례에 따라, 본원에서 몇몇 구조식에서 탄소 원자 및 이의 결합된 수소 원자는 명확하게 도시되지 않고, 예를 들면,
Figure pct00006
는 메틸기를 나타내고,
Figure pct00007
는 에틸기를 나타내고,
Figure pct00008
는 사이클로펜틸기를 나타내는 등이다.
기, 예를 들면, (R1)n이 화학식에서 "떠있는(floating)" 고리 A로서 도시되는 경우:
Figure pct00009
달리 정의되지 않는 한, 안정한 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중 하나로부터의 도시되거나 암시되거나 명확하게 정의된 수소의 교체를 가정하여, 치환기 R1은 고리 시스템의 임의의 원자에 존재할 수 있다. 고리 시스템 A는, 예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 스피로사이클릴 또는 융합된 고리 시스템일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
기 "R"이 상기 나타낸 바와 같은 고리 시스템 A 상에 "떠있는" 것으로 도시되고, 고리 A가 포화 탄소를 함유하는 경우, 각각 고리 A의 현재 도시되거나 암시되거나 명확하게 정의된 수소를 대체하는 것을 가정하여, "n"은 1 이상일 수 있고; 달리 정의되지 않는 한, 수득된 구조가 안정한 경우, 2개의 R1기는 동일한 탄소 상에 있을 수 있다. 예를 들면, R1이 메틸기인 경우, 고리 A의 탄소 상의 제르미날(germinal) 디메틸이 존재할 수 있다. 또 다른 예에서, 그 탄소를 포함하여 동일한 탄소 상의 2개의 R1기는 고리를 형성할 수 있고, 따라서 스피로사이클릭 고리("스피로사이클릴기")를 생성한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물에서 n이 고리 A 상의 치환 가능한 원자의 수보다 작은 경우, 고리 A 상의 다른 치환 가능한 위치는 수소에 결합된다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제"는 대상체의 원하지 않는 병태 또는 질환을 치료, 방지, 완화, 예방 또는 개선하는데 이용되는 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 지칭하고, 하기 중 하나 이상을 포함한다: (1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 병태 또는 질병에 취약할 수 있지만 아직 질환의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 병태 또는 장애의 예방, (2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애의 억제(즉, 병리학 및/또는 징후학의 추가의 발달의 정지), 및 (3) 질환의 개선; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리학 또는 징후학을 경험하거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리학 및/또는 징후학의 역전).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료된", "치료", 또는 "치료하는"은 몇몇 실시양태에서 치료적 치료 및 다른 실시양태에서 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭하고, 여기서 목표는 원자지 않는 생리학적 병태, 장애, 또는 질환을 예방하거나 늦추거나(경감하거나) 유리하거나 원하는 임상 결과를 수득하는 것이다. 본원에 기재된 목적을 위하여, 유리하거나 원하는 임상 결과는 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도의 약화; 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화시키지 않는 것); 병태, 장애 또는 질환의 개시의 지연 또는 진행의 늦춤; 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선; 및 병태, 장애 또는 질환의, 검출 가능하거나 검출 가능하지 않은, 관해(부분이든 전체이든), 향상 또는 개선을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상된 생존과 비교하여 연장된 생존을 포함한다. 치료의 예방적 이익은 병태의 예방, 병태의 진행의 억제, 병태의 안정화, 또는 병태의 발생 가능성의 감소를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료된", "치료", 또는 "치료하는"은 몇몇 실시양태에서 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TRIM37"은 TRIM37 유전자에 의해 인코딩되는 E3 유비퀴틴 리가제인 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37로 당업자에게 공지된 인간 단백질을 의미한다.
용어 "CFI-400495"는 화학 색인 서비스 등록 번호 1338806-73-7 및 하기 도시된 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 화합물의 제조는 PCT 출원 공보 제WO 2011/123946호에 기재되어 있고, 상업적으로 구입할 수 있다.
Figure pct00010
PLK4 억제제 화합물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00011
화학식 (I)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -P(O)(Ra)2, -P(O)2(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00012
화학식 (I)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공된다:
Figure pct00013
화학식 (Ia)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
다른 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공된다:
Figure pct00014
화학식 (Ib)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 고리 A는 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 C6-C10아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 또는 5-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 1-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 또는 6-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 C3-C10사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CF3, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CF3, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모,-CN, -OH, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6알킬, -CF3, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C1-C6알킬(OR1a),-CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -OCHF2, -OC1-C6하이드록시알킬, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 또는 티아지닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,4-옥사제파닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3으로 임의로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 n은 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, n은 1이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 n은 2이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 n은 3이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R2는 수소이다. 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R3은 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a는 할로겐이고, R4b 및 R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4c는 수소이고, R4b는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4b는 수소이고, R4c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4b는 할로겐이고, R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4c는 할로겐이고, R4b는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a, R4b 및 R4c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a, R4b, 및 R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R5는 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에서 추가로 제공되고, 여기서 각각의 R6은 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R7은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R7은 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -ORa이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R8a, R8b, 및 R8d는 수소이고, R8c는 수소, 할로겐, 또는 -ORa이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 할로겐 또는 -ORa이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 -ORa이다.
화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 Ra는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 Ra는 -CH3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공된다:
Figure pct00015
화학식 (II)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 고리 A는 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 C6-C10아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 또는 5-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 1-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 또는 6-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 C3-C10사이클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -CF3, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -CF3, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -CF3, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 - OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C1-C6알킬(OR1a),-CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -OC1-C6하이드록시알킬, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 또는 티아지닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,4-옥사제파닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 R1a로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3으로 임의로 치환된다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 n은 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 n은 1이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 n은 2이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 n은 3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R2는 수소이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R3은 수소이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a는 할로겐이고, R4b 및 R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4c는 수소이고, R4b는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4b는 수소이고, R4c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4b는 할로겐이고, R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a 및 R4c는 할로겐이고, R4b는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a는 할로겐이고, R4b 및 R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a, R4b, 및 R4c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a, R4b, 및 R4c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R4a, R4b, 및 R4c는 플루오로이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R7은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R7은 C1-C6알킬이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 추가로 제공되고, 여기서 각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -ORa이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 각각의 R8a, R8b 및 R8d는 수소이고, R8c는 수소, 할로겐, 또는 -ORa이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 할로겐 또는 -ORa이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 R8c는 -ORa이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 Ra는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 Ra는 -CH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공된다:
Figure pct00016
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 또는 5-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 1-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 또는 6-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 2-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 3-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 4-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 5-피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 제공되고, 여기서 고리 A는 6-피리다지닐이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 -ORa이고;
각각의 Ra는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐이다. 추가의 실시양태에서, 고리 A는 2-피리미디닐이다. 추가의 실시양태에서, 고리 A는 4-피리미디닐이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 5-피리미디닐이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 6-피리미디닐이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 -OCH3이고;
각각의 Ra는 C1-C6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 다른 실시양태에서, 고리 A는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐이다. 추가의 실시양태에서, 고리 A는 2-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 3-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 4-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 5-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 6-피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 2-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 4-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 5-피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 6-피리미디닐이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 클로로, -CN, -OH, -OCH3,-OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 또는 옥세타닐이고; 여기서 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 및 옥세타닐은 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 -OCH3이고;
각각의 Ra는 C1-C6알킬이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1는 독립적으로 할로겐, -S(=O)2(C1-C6 알킬),-S(=O)2N(C1-C6 알킬)2, -OC1-C6 알킬, -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -OC1-C6할로알킬, C1-C6알킬, -S(C1-C6 알킬), 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)(헤테로사이클로알킬)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(CH3), -S(=O)2(CH2CH3) -S(=O)2N(CH3)2, -OCH3, -CH2CHF2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(H)(CH3), -OC1C6할로알킬, -CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, -SCH3, 아제티디닐, 피롤리디닐, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(CH3), -S(=O)2(CH2CH3), -S(=O)2(i-Pr), -S(=O)2(사이클로프로필), -S(=O)2(C1-C6할로알킬), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(CH3)(H), -OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CHF2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(H)(CH3), -OC1-C6할로알킬, -CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, -SCH3, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-C6알킬)(H), -OC1-C6알킬, -CH2CHF2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6알킬), -OC1C6할로알킬, -C1-C6알킬, -SC1-C6알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-C6알킬)(H), -OC1-C6알킬, -CH2CHF2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6알킬), -OC1C6할로알킬, -C1-C6알킬, -SC1-C6알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고, 여기서 적어도 하나의 R1은 -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, 또는-S(=O)2N(C1-C6알킬)(H)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리미디닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-C6알킬)(H), -OC1-C6알킬, -CH2CHF2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6알킬), -OC1C6할로알킬, -C1-C6알킬, -SC1-C6알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 디하이드로피리다지닐이다. 몇몇 실시양태에서, 고리 A는 1,6-디하이드로피리다진-3-일이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 CH3이다. 몇몇 실시양태에서, R8c는 -OCH3이다.
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공되고, 여기서:
고리 A는 아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
(1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2R)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온); (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[1-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-카보니트릴; 4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시-6-((6-((1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-2-카보니트릴; (1R,2S)-2-{3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴; (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-[3-({2-사이클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3,6-디메틸피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3-사이클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(프로판-2-일)피리다진-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메틸-6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1'-에틸-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-3-일)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공된다.
(1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2R)-2-{7-플루오로-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온l(1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-4'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2S)-4'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-6'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-[3-({2-메틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-(트리플루오로메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-(트리플루오로메톡시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-(트리플루오로메톡시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-사이클로프로필-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2R)-5'-플루오로-2-{7-플루오로-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2R)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 추가로 제공된다.
(1R,2R)-2-{5-플루오로-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피리다진-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-[3-(2-메톡시-5-메틸아닐리노)-1H-인다졸-6-일]스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메틸-6-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-에틸-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메틸-6,7-디하이드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥산-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,5-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(7-메톡시퀴놀린-6-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메틸-5-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시퀴놀린-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,5-디메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리미딘-2-카보니트릴; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[5-(에탄설포닐)-2-메톡시아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-메톡시-3-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드; 4-메톡시-3-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸벤즈아미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-메톡시-3-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드; (1R,2S)-2-(3-{[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(4-플루오로-3-{[5-메톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-5-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-[5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리미딘-2-일]-1λ6-티오모르폴린-1,1-디온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-(3-{[5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 부분입체이성질체 1: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥솔란-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 부분입체이성질체 2: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥솔란-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-에톡시-6-(메탄설포닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-에톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드; (1R,2S)-2-(3-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 2-플루오로-5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드; (1R,2S)-2-{3-[5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2S)-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 추가로 제공된다.
(1R,2S)-2-(3-{[6-(에탄설포닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,2-디메틸벤젠-1-설폰아미드; (1R,2S)-2-{3-[(2,5-디메틸-5,7-디하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 2,5-디메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)벤젠-1-설폰아미드; (1R,2S)-2-(3-{[2-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-에톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N,6-디메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복사미드; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N'-(프로판-2-일)피리딘-2-카보하이드라지드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-설폰아미드; 6-에톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-설폰아미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(옥산-4-설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-(프로판-2-일)피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피라진-2-카복사미드; 6-에톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피라진-2-카복사미드; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N,3-트리메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설피닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설피닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(메탄설포닐)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N,N-디사이클로프로필-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; N-(2,2-디플루오로에틸)-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-1-카보닐]-2-메톡시피리딘-3-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[3-클로로-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(디메틸포스포릴)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; 6-클로로-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; 3-[6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피라진-2-일]-1λ6-티에탄-1,1-디온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(옥산-4-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카보니트릴; (1R,2S)-2-{3-[5-(디에틸포스포릴)-2-메톡시아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(에탄설포닐)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(6-메톡시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(1,2-옥사졸리딘-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(아제티딘-1-설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-3-설폰아미드; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-3-설폰아미드; (1R,2S)-2-(3-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[2-에톡시-4-(메탄설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[3-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-에톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-3-설폰아미드; (1R,2S)-5'-클로로-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[4-에톡시-6-(메탄설포닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 추가로 제공된다.
표 1A에 기재된 화합물로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물이 본원에 추가로 제공된다.
표 1A
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 추가로 제공된다.
치료 방법
치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 본원에 개시된 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 대상체에서 암을 치료하는 이러한 방법이 본원에 제공되고, 여기서 대상체의 암은 고형 종양이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 신경모세포종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간교종, 또는 뇌하수체 선종이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현한다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 투여하기 전에 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정되었다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 E3 유비퀴틴-단백질 리가제(TRIM37) 단백질의 과발현을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 과발현을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 증폭을 나타낸다.
치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체의 암은 대상체에게 화합물을 투여하기 전에 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다.
치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정되었고, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공된다:
a. 대상체로부터 암의 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b. 암의 생물학적 샘플이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및
c. 암의 생물학적 샘플이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정되는 경우, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계.
본원에 기재된 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암이 신경모세포종 또는 유방암인 방법이 본원에 제공된다. 또한 본원에 기재된 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암이 신경모세포종인 방법이 본원에 제공된다. 또한 본원에 기재된 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암이 유방암인 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하나 이상의 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항혈관형성제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제, 성장 인자 억제제, 방사선, 신호 전달 억제제, 예를 들면, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 조절제, 효소 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체, 세포독소, 및 면역종양학 제제로부터 선택된다.
억제가 필요한 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
암을 가진 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체의 암이 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하기 전에 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인 방법이 본원에 추가로 제공된다.
치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체의 암이 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 삼중 음성 유방암, 진행성 유방암, 전이성 유방암, 또는 전립선암인 방법이 본원에 추가로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 급성 골수성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 골수형성이상 증후군이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 만성 골수단핵구성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 삼중 음성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 진행성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 전이성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 전립선암이다.
치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 고형 종양인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 암이 신경모세포종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간교종, 또는 뇌하수체 선종인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하기 전에 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 E3 유비퀴틴-단백질 리가제(TRIM37) 단백질의 과발현을 나타내는 것인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 과발현을 나타내는 것인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 증폭을 나타내는 것인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암이 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하기 전에 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정된 것인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 암이 신경모세포종 또는 유방암인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 암이 신경모세포종인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 암이 유방암인, 이러한 사용을 위한 이러한 화합물 또는 약학 조성물이 제공된다.
치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 추가로 제공되고, 여기서 대상체의 암은 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 삼중 음성 유방암, 진행성 유방암, 전이성 유방암, 또는 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 급성 골수성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 골수형성이상 증후군이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 만성 골수단핵구성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 삼중 음성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 진행성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 전이성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 전립선암이다.
암을 가진 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 추가로 제공된다.
치료가 필요한 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도가 본원에 추가로 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 암이 신경모세포종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간교종, 또는 뇌하수체 선종인, 이러한 용도가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현한다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정되었다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 E3 유비퀴틴-단백질 리가제(TRIM37) 단백질의 과발현을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 과발현을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 증폭을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정되었다. 몇몇 실시양태에서, 암은 신경모세포종 또는 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암이다.
치료가 필요한 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 대상체의 암은 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 삼중 음성 유방암, 진행성 유방암, 전이성 유방암, 또는 전립선암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 급성 골수성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 골수형성이상 증후군이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 만성 골수단핵구성 백혈병이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 삼중 음성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 진행성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 전이성 유방암이다. 몇몇 실시양태에서, 대상체의 암은 전립선암이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 하나 이상의 추가의 항암제와 조합으로 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 항암제는 미톡산트론, 에스트라무스틴, 에토포시드, 빈블라스틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 다우노마이신, 다루비신, 에피루비신, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 독소루비신이다. 몇몇 실시양태에서, 항암제는 파클리탁셀, 다우노마이신, 다루비신, 에피루비신, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 독소루비신이다. 특정 실시양태에서, 항암제는 도세탁셀이다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 항암제는 수술, 방사선, 또는 화학요법을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 화학요법은 안드로겐 수용체 길항제, 유사분열 억제제, 항대사물질, 백금계 제제일 수 있다. 안드로겐 수용체 길항제의 예는 아팔루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 또는 엔잘루타미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사분열 억제제의 예는 탁산(예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 테세탁셀, 또는 나브-파클리탁셀을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또는 나브-파클리탁셀) 또는 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 또는 비노렐빈). 항대사물질의 예는 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 카페시타빈, 사이타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 하이드록시카바미드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 또는 포토트렉세이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 백금계 제제의 예는 시스플라틴, 카보플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 또는 트리플라틴 테트라니트레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 추가의 항암 요법은 항-PDL1 제제, 항-PD1 제제 또는 항 CTLA-4 제제를 포함할 수 있다. 항-PD-L1 제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, MPDL3280A(RG7446), MDX-1105(BMS-936559) 또는 BMS-935559, MSB0010718C, 및 MEDI4736을 포함할 수 있다. 항-PD1 제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 파르탈리주맙(PDR001), 캄렐리주맙(SHR1210), 신틸리맙(IBI308), 티슬렐리주맙(BGB-A317), 토리팔리맙(JS 001), 도스타를리맙(TSR-042, WBP-285), INCMGA00012(MGA012), AMP-224, 또는 AMP-514(MEDI0680)를 포함할 수 있다. 항-CTLA 제제는 이필리무맙, 또는 트레멜리무맙을 포함할 수 있다.
바이오마커와 함께 치료하는 방법
몇몇 실시양태에서, 바이오마커의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하는 방법이 본원에 개시된다. 이러한 바이오마커는 특정한 단백질, 예를 들면, 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자에서의 유전자 변경을 포함할 수 있다. 이러한 바이오마커의 존재, 부재, 또는 수준은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플, 예를 들면, 고형 종양, 예를 들면, 전립선암의 샘플, 또는 관련 생물학적 유체의 샘플, 예를 들면, 혈액 샘플에서 측정될 수 있다. 몇몇 경우에, 본원에 개시된 검출 방법은 본원에 기재된 요법(예를 들면, PLK4 억제제)에 대한 치료적 반응을 예측하고, 요법을 사용하여 치료를 모니터링하고, 대상체에서 본원에 기재된 증식성 질환 또는 병태를 요법으로 치료하는데 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 발현의 존재, 또는 부재, 및/또는 수준은 샘플에서 유전자 물질을 분석함으로써 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출된다. 몇몇 실시양태에서, 유전자 물질은 혈액, 혈청, 혈장, 땀, 모발, 눈물, 소변, 및 당업자에게 공지된 다른 기술로부터 수득된다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 순환 종양 RNA(ctRNA)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)를 포함한다. 몇몇 경우, 유전자 물질은 종양 생검 또는 액체 생검으로부터 수득된다. 몇몇 실시양태에서, 종양 생검은 포르말린 고정 파라핀 내장된 생검, 신선 동결 생검, 신선 생검, 또는 동결 생검을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 액체 생검은 PBMC, 순환 종양 RNA, 혈장 세포 무함유 RNA, 또는 순환 종양 세포(CTC)를 포함한다. 종양 생검은 샘플 해리, 세포 선별, 및 흥미있는 세포 집단의 강화를 위한 추가의 분석 처리를 겪을 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 바이오마커의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하는 방법은 핵산 서열의 검출을 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은, 예를 들면, mRNA 전사의 상보적 DNA(cDNA)를 검출하는 경우, 데옥시리보핵산(DNA)을 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 변성된 DNA 분자 또는 이의 단편을 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 게놈 DNA, 바이러스 DNA, 미토콘드리아 DNA, 플라스미드 DNA, 증폭된 DNA, 원형 DNA, 순환 DNA, 무세포 DNA, 또는 엑소좀 DNA로부터 선택된 DNA를 포함한다. 몇몇 경우에, DNA는 단일 가닥 DNA(ssDNA), 이중 가닥 DNA, 변성 이중 가닥 DNA, 합성 DNA, 및 이의 조합이다. 원형 DNA는 절단되거나 단편화될 수 있다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 리보핵산(RNA)을 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 단편화된 RNA를 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 부분적으로 분해된 RNA를 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 마이크로RNA 또는 이의 부분을 포함한다. 몇몇 경우에, 핵산 서열은 마이크로RNA(miRNA), pre-miRNA, pri-miRNA, mRNA, pre-mRNA, 바이러스 RNA, 바이로이드 RNA, 바이루소이드 RNA, 원형 RNA(circRNA), 리보솜 RNA(rRNA), 운반 RNA(tRNA), pre-tRNA, 긴 비번역 RNA(lncRNA), 소형 핵 RNA(snRNA), 순환 RNA, 무세포 RNA, 엑소좀 RNA, 벡터 발현된 RNA, RNA 전사, 합성 RNA, 및 이의 조합으로부터 선택된 RNA 분자 또는 단편화된 RNA 분자(RNA 단편)를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 대상체로부터 수득된 샘플에 핵산 기반 검출 검정을 수행함으로써 검출된다고 본원에 기재된다. 몇몇 경우에, 핵산 기반 검출 검정은 정량 중합효소 연쇄 반응(qPCR), 겔 전기영동(예를 들면, 노던 또는 서던 블롯을 포함함), 면역화학, 인 시츄 혼성화(in situ hybridization), 예를 들면, 형광 인 시츄 혼성화(FISH), 세포화학, 마이크로어레이, 또는 시퀀싱을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 시퀀싱 기술은 차세대 시퀀싱을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 혼성화 검정, 예를 들면, 플루오로제닉 qPCR(예를 들면, TaqMan™, SYBR 그린, SYBR 그린 I, SYBR 그린 II, SYBR 골드, 에티디움 브로마이드, 메틸렌 블루, 피로닌(Pyronin) Y, DAPI, 아크리딘 오렌지, 블루 뷰(Blue View) 또는 피코에리트린)을 포함하고, 이는 특이적 프라이머 쌍에 의한 핵산 증폭 반응, 및 표적 핵산 서열에 특이적인 검출 가능한 잔기 또는 분자를 포함하는 증폭된 핵산 프로브의 혼성화를 포함한다. 몇몇 경우에, qPCR 검정에서 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 약 5 내지 약 30 사이클이다. 몇몇 경우에, 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 적어도 약 5 사이클이다. 몇몇 경우에, 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 많아야 약 30 사이클이다. 몇몇 경우에, 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 25, 약 5 내지 약 30, 약 10 내지 약 15, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 25, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 20, 약 15 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 25, 약 20 내지 약 30, 또는 약 25 내지 약 30 사이클이다. TaqMan™ 방법에 있어서, 프로브는 표적 핵산에 혼성화될 때 DNA 중합효소에 의해 가수분해되는 형광단 및 ??처(quencher)를 포함하는 가수분해 가능한 프로브일 수 있다. 몇몇 경우에, 표적 핵산의 존재는 역가에 도달하는 증폭 사이클의 수가 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 또는 20 사이클 미만인 경우에 결정된다. 몇몇 경우에, 혼성화는 표준 혼성화 온도, 예를 들면, 약 35℃ 내지 약 65℃에서 표준 PCR 버퍼 중에서 발생할 수 있다.
추가의 예시적인 핵산 기반 검출 검정은 비드, 멀티웰 플레이트, 또는 다른 기판에 컨쥬게이트되거나 그렇지 않으면 고정화된 핵산 프로브의 사용을 포함하고, 여기서 핵산 프로브는 표적 핵산 서열과 혼성화되도록 구성된다. 몇몇 경우에, 핵산 프로브는 본원에 기재된 하나 이상의 유전자 생성물에 특이적이다. 몇몇 경우에, 바이오마커에 특이적인 핵산 프로브는 바이오마커의 폴리뉴클레오타이드에 충분히 상보적인 핵산 프로브 서열을 포함한다. 몇몇 경우에, 바이오마커는 전사된 폴리뉴클레오타이드 서열(예를 들면, RNA, cDNA)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 핵산 프로브는, 예를 들면, 전장 cDNA, 또는 이의 부분, 예를 들면, 길이가 적어도 약 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 뉴클레오타이드이고 표준 혼성화 조건하에 표적 핵산 서열에 특이적으로 혼성화되는데 충분한 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들면, 단리된 표적 핵산 서열을 아가로스 겔 상에 흐르게 하고, 표적 핵산 서열을 겔로부터 막, 예를 들면, 니크로셀룰로스로 옮김으로써, 표적 핵산 서열은 고체 표면 상에 고정화되고 프로브와 접촉한다. 몇몇 실시양태에서, 프로브(들)는, 예를 들면, 아피메트릭스(Affymetrix) 유전자 칩 어레이에서, 고체 표면 상에 고정화되고, 프로브(들)는 표적 핵산 서열과 접촉한다.
몇몇 실시양태에서, 핵산과 관련하여 용어 "프로브"는 특이적으로 의도된 표적 핵산 서열에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 분자를 지칭한다. 몇몇 경우에, 프로브는, 예를 들면, 방사성 표지, 형광 표지, 효소, 화학발광 태그, 비색 태그, 또는 당업계에 공지된 다른 표지 또는 태그로 표지되도록 구체적으로 설계된다. 몇몇 경우에, 형광 표지는 형광단을 포함한다. 몇몇 경우에, 형광단은 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이다. 몇몇 경우에, 형광단은 피렌, 안트라센, 나프탈렌, 아크리딘, 스틸벤, 벤족사졸, 인돌, 벤즈인돌, 옥사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 카닌, 카보시아닌, 살리실레이트, 안트라닐레이트, 크산텐 염료, 쿠마린이다. 예시적인 크산텐 염료는, 예를 들면, 플루오레세인 및 로다민 염료를 포함한다. 플루오레세인 및 로다민 염료는 6-카복시플루오레세인(FAM), 2'7'-디메톡시-4'5'-디클로로-6-카복시플루오레세인(JOE), 테트라클로로플루오레세인(TET), 6-카복시로다민(R6G), N,N,N',N'-테트라메틸-6-카복시로다민(TAMRA), 6-카복시-X-로다민(ROX)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 형광 프로브는 또한 알파 또는 베타 위치에 아미노기를 갖는 나프틸아민 염료를 포함한다. 예를 들면, 나프틸아미노 화합물은 1-디메틸아미노나프틸-5-설포네이트, 1-아닐리노-8-나프탈렌 설포네이트, 및 2-p-톨루이디닐-6-나프탈렌 설포네이트, 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS)을 포함한다. 예시적인 쿠마린은, 예를 들면, 3-페닐-7-이소시아네이토쿠마린; 아크리딘, 예를 들면, 9-이소티오시아네이토아크리딘 및 아크리딘 오렌지; N-(p-(2-벤즈옥사졸릴)페닐) 말레이미드; 시아닌, 예를 들면, 인도디카보시아닌 3(Cy3), 인도디카보시아닌 5(Cy5), 인도디카보시아닌 5.5(Cy5.5), 3-(-카복시-펜틸)-3'-에틸-5,5'-디메틸옥사카보시아닌(CyA); 1H, 5H, 11H, 15H-크산테노[2,3, 4-ij: 5,6,7-i',j']디퀴놀리진-18-이움, 9-[2(또는 4)-[[[6-[2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-6-옥소헥실]아미노]설포닐]-4(또는 2)-설포페닐]-2,3, 6,7, 12,13, 16,17-옥타하이드로-이너 염(TR 또는 텍사스 레드(Texas Red)); 또는 BODIPYTM 염료를 포함한다. 몇몇 경우에, 프로브는 염료 표지로서 FAM을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커, 예를 들면, 예측 반응 시그니처(PRS)에서 유전자 생성물의 검출은 대상체로부터의 샘플로부터 수득된 유전자 물질의 시퀀싱을 포함한다. 시퀀싱은 단일 분자 실시간(SMRT) 시퀀싱, 폴로니 시퀀싱, 결찰에 의한 시퀀싱, 가역적 종결자 시퀀싱, 양성자 검출 시퀀싱, 이온 반도체 시퀀싱, 나노포어 시퀀싱, 전자 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 맥삼 길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 연쇄 종결(예를 들면, 생어(Sanger)) 시퀀싱, +S 시퀀싱, 또는 합성에 의한 시퀀싱을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 시퀀싱 기술에 의해 수행될 수 있다. 시퀀싱 방법은 또한 차세대 시퀀싱, 예를 들면, 현대 시퀀싱 기술, 예를 들면, 일루미나(Illumina) 시퀀싱(예를 들면, 솔렉사(Solexa)), 로슈(Roche) 454 시퀀싱, 이온 토렌트(Ion torrent) 시퀀싱, 및 SOLiD 시퀀싱을 포함한다. 몇몇 경우에, 차세대 시퀀싱은 고처리량 시퀀싱 방법을 포함한다. 당업자에게 이용 가능한 추가의 시퀀싱 방법이 또한 이용될 수 있다.
몇몇 경우에, 시퀀싱되는 뉴클레오타이드의 수는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 2000, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, 50000, 100000, 또는 100000개 초과의 뉴클레오타이드이다. 몇몇 경우에, 시퀀싱되는 뉴클레오타이드의 수는 약 1 내지 약 100000개 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 10000개 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 500개 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 300개 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 200개 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 100개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 100000개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 10000개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 500개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 300개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 200개 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 100개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 100000개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 10000개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 500개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 300개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 200개 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 100개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 100000개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 10000개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 500개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 300개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 200개 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 100개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 100000개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 10000개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 500개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 300개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 200개 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 100개 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 100000개 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 10000개 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 1000개 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 500개 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 300개 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 200개 뉴클레오타이드, 또는 약 50 내지 약 100개 뉴클레오타이드의 범위이다.
(a) 증식성 질환 또는 병태(예를 들면, 암)를 가진 대상체로부터 수득된 샘플을 제공하는 단계; (b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 관련 바이오마커의 존재 또는 부재를 검출하기 위하여 검정하는 단계; 및 (c) 본원에 기재된 방법을 사용하여 샘플에서 바이오마커의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 몇몇 경우에, 혼성화 검정, 예를 들면, 본원에 기재된 것들은 샘플에서 바이오마커를 검출하는데 사용된다. 표적 핵산 서열(예를 들면, 바이오마커에서 하나 이상의 유전자, 예를 들면, PRS)에 혼성화 가능한 예시적인 프로브 서열은 관련 서열을 포함하여 적어도 10개, 하지만 100개 이하의 인접한 뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 경우에, RNA 시퀀싱(RNAseq)은 하나 이상의 바이오마커를 검출하는데 사용된다.
관련 바이오마커의 검출은, 몇몇 경우에, 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의한 대상체의 핵산의 증폭을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, PCR 검정은 핵산 서열 내의 적어도 약 10개의 인접한 핵염기를 증폭시켜, 바이오마커에서 하나 이상의 유전자 생성물을 증폭시킬 수 있는 한 쌍의 프라이머의 사용을 포함한다. 플루오로제닉 정량 PCR에서, 정량은 형광 신호(TaqMan 및 SYBR 그린)의 양을 기반으로 한다. 몇몇 실시양태에서, 핵산 프로브는 검출 가능한 분자에 컨쥬게이트된다. 검출 가능한 분자는 형광단일 수 있다. 핵산 프로브는 또한 ??처에 컨쥬게이트될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 관련 바이오마커의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 검정은 관련 mRNA 분자를 역전사하여 상응하는 상보적 DNA(cDNA) 분자)를 생성하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 검정은 cDNA 분자의 핵산 서열에 상보적인 핵산 서열을 포함하는 핵산 프로브와 cDNA 분자를 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 검정은 핵산 프로브와 cDNA 분자 사이의 이중 가닥 혼성화 생성물을 검출하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 혼성화 생성물은 한 쌍의 프라이머를 사용하여 추가로 증폭된다. 몇몇 실시양태에서, 프라이머는 이중 가닥 혼성화 생성물의 상부 가닥에 결합하는 관련 핵산 서열 내의 적어도 10개, 하지만 50개 이하의 인접한 핵산을 포함하는 핵산 서열을 가진 제1 프라이머; 및 이중 가닥 혼성화 생성물의 하부 가닥에 결합하는 관련 핵산 서열에 역 상보적인 핵산 서열 내의 적어도 10개, 하지만 50개 이하의 인접한 핵산을 포함하는 핵산 서열을 가진 제2 프라이머를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상보적 DNA(cDNA) 라이브러리의 제조를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, cDNA 라이브러리는 본원에 개시된 적합한 시퀀싱 방법을 사용하여 시퀀싱된다. 몇몇 실시양태에서, cDNA 라이브러리는 표지되고, 복수의 핵산 프로브가 생성되고, 고정화 표면(예를 들면, 마이크로어레이)에 고정된다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 핵산 프로브는 대상체로부터 수득된 샘플에서 2개 이상의 유전자의 적어도 약 10개의 인접한 뉴클레오타이드에 혼성화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커의 존재 또는 부재의 검출은 참조 수준과 비교하여 2개 이상의 유전자의 발현의 높은 수준 또는 낮은 수준을 검출하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 유전자 물질은 대상체로부터 수득된 샘플, 예를 들면, 혈액 또는 혈청의 샘플로부터 추출되는 것으로 본원에 개시된다. 핵산이 추출되는 특정 실시양태에서, 핵산은 후속 분석을 방해하지 않는 임의의 기술을 사용하여 추출된다. 특정 실시양태에서, 이 기술은 에탄올, 메탄올, 또는 이소프로필 알코올을 사용하는 알코올 침전을 사용한다. 특정 실시양태에서, 이 기술은 페놀, 클로로포름, 또는 이의 임의의 조합을 사용한다. 특정 실시양태에서, 이 기술은 염화세슘을 사용한다. 특정 실시양태에서, 이 기술은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 아세테이트 또는 DNA를 침전시키는데 흔히 사용되는 임의의 다른 염을 사용한다. 특정 실시양태에서, 이 기술은 컬럼 또는 수지 기반의 핵산 정제 계획, 예를 들면, 흔히 상업적으로 판매하는 것들을 활용하고, 이의 하나의 비제한적인 예는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 이용 가능한 젠일루트(GenElute) 박테리아 게놈 DNA 키트일 것이다. 특정 실시양태에서, 추출 후, 핵산은 후속 분석 전에 물, 트리스 버퍼, 또는 트리스-EDTA 버터 중에 보관된다. 예시적인 실시양태에서, 핵산 물질은 물 중에서 추출된다. 몇몇 경우에, 추출은 핵산 정제를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, RNA는, 예를 들면, 산 페놀/구아니딘 이소티오시아네이트 추출(RNAzol B; Biogenesis), RNeasy RNA 제조 키트(Qiagen) 또는 PAXgene(PreAnalytix, 스위스 소재)을 포함하는 RNA 추출 기술을 사용하여 세포로부터 추출될 수 있다.
순환 종양 DNA(ctDNA) 및 RNA(ctRNA)
몇몇 측면에서, 순환 종양 DNA(ctDNA)는 특정 DNA 분자의 존재를 평가하는데 사용되고, 순환 종양 RNA(ctRNA)는 종양에 의해 혈류로 뿌려진 RNA 분자의 발현 수준을 평가하는데 사용된다.
몇몇 실시양태에서, ctDNA 또는 ctRNA의 검출은, 예를 들면, 종양의 검출 및 진단에 유용하다. 종양 DNA 및 RNA는 다중 유전자 돌연변이를 획득하여, 종양 발달을 야기하기 때문에, ctDNA 및 ctRNA는 개체의 DNA 및 RNA에 각각 정확히 일치하지는 않는다. 유전자 차이를 가진 DNA 및 RNA의 발견은 종양 검출을 돕는다. ctDNA 또는 ctRNA를 사용하는 종양 유형의 진단은 뇌 또는 폐에 있는 종양과 같이 종양이 접근하기 어려운 경우에 문제가 될 수 있는, 종양 조직(종양 생검)의 샘플을 수득하기 위한 필요를 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, ctDNA 또는 ctRNA의 양의 감소는 고형 종양이 수축하고 있고 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료가 효과적이라는 것을 제시한다. 몇몇 실시양태에서, 혈류 중의 ctDNA 또는 ctRNA의 부족은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료 후 암이 되돌아가지 않았다는 것을 나타낸다.
ctDNA 또는 ctRNA 게놈 프로파일링에 의한 유전자 변경을 평가하는 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 게놈 프로파일링은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 각각의 치료 주기 후 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 유전자 돌연변이는 암이 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 내성이 생겼다는 것을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 유전자 돌연변이의 부족은 암이 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 대하여 내성이 생기지 않았다는 것을 나타낸다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있다. 따라서 그 자체로 약물학적 활성이 약간 있거나 없는 화합물의 특정한 유도체는 포유동물에게 투여되는 경우, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 가진 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "프로드러그"로 지칭된다. 프로드러그는, 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]을 참조하고, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 이러한 프로드러그의 몇몇 예는 카복실산 작용기 대신에 에스테르 잔기; 알코올 작용기 대신에 에테르 잔기 또는 아미드 잔기; 및 1차 또는 2차 아미노 작용기 대신에 아미드 잔기를 포함한다. 대체 기의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier, 1985)]을 참조하고, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 염의 예는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트(예를 들면, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 및 메톡시벤조에이트), 비카보네이트, 비설페이트, 비설파이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 디하이드로클로라이드, 디하이드로젠포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석시네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이크, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 감마-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄-설포네이트, 메틸설페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로판설포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드, 및 발레레이트 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
자연에서 염기성인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여 시 약학적으로 허용되어야 함에도 불구하고, 실제로는 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 먼저 단리한 후, 단순하게 후자를 알칼리 시약으로 유리 염기 화합물로 전환시키고, 후속적으로 후자의 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택된 미네랄 또는 유기 산의 실질적 동량으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 용매의 증발 후, 원하는 고체 염이 수득된다. 원하는 산 염은 또한 적절한 미네랄 또는 유기 산을 용액에 가함으로써 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
자연에서 산성인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 약물학적으로 허용되는 다양한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 함께 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약물학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들을 포함한다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약물학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리한 다음, 수득된 용액을 건조하게, 바람직하게는 감압하에 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음, 수득된 용액을 상기와 동일한 방식으로 건조하게 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 경우에, 시약의 화학량론적 양은 바람직하게는 반응의 완료 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위하여 이용된다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물이 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 유리 염기의 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들면, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 에를 들면, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들면, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등의 처리에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물이 산인 경우, 원하는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 유리 산의 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예시적인 예는 아미노산, 예를 들면, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 환형 아민, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물이 고체인 경우, 당업자는 화합물 또는 이의 염기가 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위 및 명시된 화학식에 속하는 것이 의도된다는 것을 이해한다.
또한 동위원소적으로 표지된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물이 본원에 제공되고, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함되는데 적합한 동위원소의 예는 수소, 예를 들면, 2H 및 3H, 탄소, 예를 들면, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들면, 36Cl, 플루오르, 예를 들면, 18F, 요오드, 예를 들면, 123I 및 125I, 질소, 예를 들면, 13N 및 15N, 산소, 예를 들면, 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들면, 32P, 및 황, 예를 들면, 35S의 동위원소를 포함한다. 특정한 동위원소적으로 표지된, 예를 들면, 방사성 동위원소가 혼입된 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H, 및 탄소-14, 14C가 특히 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이 목적을 위하여 특히 유용하다. 중동위원소, 예를 들면, 중수소, 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정한 치료적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감 또는 감소된 필요 투여량을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들면, 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소적으로 표지된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 일반적으로, 그렇지 않으면 이용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 본원에 기재된 것들과 동일한 공정에 의해 제조될 수 있다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 조성물은 대상체에서 암의 치료에 사용된다. 하나의 실시양태에서, 이러한 조성물은 적합한 제형의 형태이다. 적합한 제형은, 예를 들면, 액체, 현탁액, 재구성을 위한 분말, 정제, 환제, 사셰, 또는 경질 또는 연질 젤라틴의 캡슐을 포함한다(예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005)] 참조).
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 당업자가 적합한 것으로 인식 가능한 임의의 약학적 형태로 하기 기재된 바와 같은 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량 및 불활성, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
이용되는 약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등이다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 시간 지연 또는 시간 방출 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 원하는 제제 성질을 달성하기 위하여 추가의 첨가제 또는 부형제가 첨가될 수 있다. 예를 들면, 생체이용률 강화제, 예를 들면, 라브라솔(Labrasol)™, 겔루시르(Gelucire)™ 등, 또는 포뮬레이터, 예를 들면, CMC(카복시-메틸셀룰로스), PG(프로필렌글리콜), 또는 PEG(폴리에틸렌글리콜)가 첨가될 수 있다. 빛, 수분 및 산화로부터 활성 성분을 보호하는 반고체 비히클인 겔루시르™는, 예를 들면, 캡슐 제제를 제조하는 경우, 첨가될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치하거나, 트로키 또는 로젠지의 형태가 될 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 바이알 내의 살균 주사용 용액 또는 현탁액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 반고체가 사용되는 경우, 제제는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 제제의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 방식, 예를 들면, 비경구 또는 경구 투여에 적절한 단위 제형으로 제조된다.
안정한 수용성 용량 형태를 수득하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 유기 또는 무기 산의 수성 용액, 예를 들면, 0.3 M 석신산 또는 시트르산 용액 중에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용 가능하지 않은 경우, 제제는 적합한 공용매 또는 공용매의 조합 중에 용해될 수 있다. 적합한 공용매의 예는 총 부피의 0 내지 60% 범위의 농도의 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 DMSO 중에 용해되고 물로 희석된다. 조성물은 또한 적절한 수성 비히클, 예를 들면, 물 또는 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액 중에 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수 있다.
적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 주사를 위하여, 본 발명의 화합물의 제제는 바람직하게는 생리학적으로 혼화성인 버퍼, 예를 들면, 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리식염수 버퍼 중의 수성 용액으로 제제화될 수 있다. 점막경유 투여를 위하여, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 치료되는 대상체에 의한 경구 소화를 위하여 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 활성 성분(제제)와 혼합물로 고체 부형제를 사용하고, 임의로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을, 필요한 경우, 적합한 보조제와 혼합한 후, 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 충전제, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 및 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 식별을 위하여 또는 활성 제제의 상이한 조합을 특성화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어질 연질, 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시핏 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 활택제, 예를 들면, 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및, 임의로 안정화제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 제제는 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 협측 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 가질 수 있다.
비강내 또는 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용에 의해 가압된 팩으로부터의 에어로졸 스프레이 또는 뉴블라이저의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제제화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 단위 제형, 예를 들면, 앰플 또는 다중용량 컨테이너에 첨가된 보존제와 함께 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼으로 이러한 형태를 가질 수 있고, 제제화 제제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가로, 활성 제제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들면, 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 살균 무발열원 수와 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 지속 작용성 제제는 이식에 의해(예를 들면, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다. 소수성 화합물을 위한 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액으로, 무수 에탄올 중의 부피를 구성한다. VPD 공용매 시스템(VPD: 5W)은 물 용액 중의 5% 덱스트로스를 함유한 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체는 전신 투여 시 낮은 독성을 생성한다. 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 적합하게 다양할 수 있다. 추가로, 공용매 성분의 정체는 다양할 수 있고, 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제는 폴리소르베이트 80 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 다양할 수 있고; 다른 생체적합성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스를 대체할 수 있다.
대안적으로, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 특정한 유기 용매, 예를 들면, 일반적으로 디메틸설폭사이드(DMSO)의 독성 성질로 인한 더 큰 독성 비용에도 불구하고, DMSO가 또한 이용될 수 있다. 추가로, 화합물은 지연된 방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지연된 방출 물질은 확립되었고 당업자에게 공지되어 있다. 지연된 방출 캡슐은 이의 화학적 성질에 따라 100일이 넘을 때까지 몇 주 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
약학 조성물은 또한 적합한 고체상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 부형제는 난용성 약물의 생체이용률에서 분명한 개선을 제공할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 첨가제 또는 부형제, 예를 들면, 겔루시르™, 카프리올(Capryol)™, 라브라필(Labrafil)™, 라브라솔(Labrasol)™, 라우로글리콜(Lauroglycol)™, 플루롤(Plurol)™, 페세올(Peceol)™, 트랜스큐톨(Transcutol)™ 등이 사용될 수 있다.
추가로, 약학 조성물은 피부 위에 직접적으로 약물을 전달하기 위하여 피부 패치 내로 혼입될 수 있다.
본 발명의 제제의 실제 투여량은 사용되는 특정한 제제, 제제화되는 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료되는 특정한 부위, 숙주, 및 질환에 따라 다양할 것이라는 것이 인식될 것이다. 당업자는 주어진 화합물에 대한 실험 데이터의 관점에서 통상적인 투여량 결정 시험을 사용하여 주어진 조건 세트에 대한 최적 투여량을 알아낼 수 있다. 경구 투여에 있어서, 일반적으로 이용되는 예시적인 일일 용량은 적절한 간격으로 반복되는 치료 과정에서 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중 kg일 것이다.
추가로, 본 발명의 약학적으로 허용되는 제제는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 내지 약 500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg의 양으로 함유할 수 있다.
추가로, 본 발명의 약학적으로 허용되는 제제는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 약 0.5 w/w% 내지 약 95 w/w%, 또는 약 1 w/w% 내지 약 95 w/w%, 또는 약 1 w/w% 내지 약 75 w/w%, 또는 약 5 w/w% 내지 약 75 w/w%, 또는 약 10 w/w% 내지 약 75 w/w%, 또는 약 10 w/w% 내지 약 50 w/w%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 비정상 세포 성장을 겪고 있는 포유동물, 예를 들면, 인간에게 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 제제의 부분으로서 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회, 또는 훨씬 더 빈번하게 투여될 수 있다.
당업자는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체에 관하여, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 대한 특정한 약학 제제, 투여량, 일당 주어진 용량의 수가 모두 당업자의 지식 내에서의 선택이고 과도한 실험 없이 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기재된 조성물의 투여량은 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체에 대한 최대 허용 용량(MTD) 및 최대 반응 용량(MRD)은 확립된 동물 및 인간 실험 프로토콜을 통해서 뿐만 아니라 본원에 기재된 예시에서 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 가진 ED50을 포함하는 다양한 순환 농도 내에 속한다. 투여량은 이용되는 제형 및 활용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 다양할 수 있다. 최대 반응 또는 최대 허용 용량의 퍼센트로서 표시되는 추가의 상대적 투여량은 프로토콜을 통해 용이하게 수득된다.
몇몇 실시양태에서, 이러한 양에 상응하는 제제를 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 양은 특정한 염 또는 형태, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 정체(예를 들면, 연령, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 다양하지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들면, 투여되는 특정한 제제, 액체 제제 유형, 치료되는 병태, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 사례를 둘러싼 특정한 상황에 따라 결정될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 10 mg 내지 500 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 100 mg 내지 약 400 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 150 mg 내지 약 350 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 150 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 160 mg 내지 약 300 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 160 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 200 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 240 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 280 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 일당 약 320 mg의 양으로 투여된다.
일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생법은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 약화)을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 대상체의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 따라 좌우된다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생법은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 약화)을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 대상체의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 따라 좌우된다.
대상체의 병태가 개선되지 않은 특정 실시양태에서, 의사의 재량에 따라 본원에 기재된 조성물의 투여는 만성적으로, 즉, 대상체의 질환의 증상을 완화시키거나 그렇지 않으면 제어 또는 제한하기 위하여 대상체의 일생 기간 전체를 포함하는 연장된 시간 기간 동안 투여된다. 다른 실시양태에서, 조성물의 투여는 질환의 완전 또는 부분 반응이 있을 때까지 계속된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 이것이 필요한 대상체에게 1일 1회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 이것이 필요한 대상체에게 1일 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 이것이 필요한 대상체에게 1일 3회 투여된다.
몇몇 경우에, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III)의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 포함하는 조성물 및 제제를 이것이 필요한 대상체에게 각각의 주기 내에 휴지기가 있는 규칙적인 스케줄로 반복되는 다중 주기로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 경우에, 1주 동안 주어진 치료 후 3주의 휴지기가 뒤따르는 것이 1개의 치료 주기이다.
치료 주기의 길이는 주어지는 치료에 따라 좌우된다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 2 내지 6주의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 3 내지 6주의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 3 내지 4주의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 3주(또는 21일)이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 4주(28일)이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 56일이다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기는 1, 2, 3, 또는 4주 동안 지속된다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기는 3주 동안 지속된다. 몇몇 실시양태에서, 치료 주기는 4주 동안 지속된다. 각각의 주기 내에 계획된 치료 용량의 갯수는 또한 주어진 약물에 따라 다양하다.
키트 및 제조 물품
특정 실시양태에서, 본원에 지개된 하나 이상의 방법 및 조성물과 사용하기 위한 키트 및 제조 물품이 본원에 개시된다. 이러한 키트는 하나 이상의 컨테이너, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 컨테이너를 포함하고, 각각의 컨테이너(들)는 본원에 기재된 방법에서 사용되는 분리된 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 컨테이너는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 컨테이너는 다양한 물질, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로 형성된다.
키트는 전형적으로 내용물이 열거된 표지 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함한다. 설명서 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
하나의 실시양태에서, 표지는 컨테이너 위에 있거나 이와 연관된다. 하나의 실시양태에서, 표지를 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 글자가 컨테이너 그 자체에 부착, 성형 또는 에칭된 경우, 표지는 컨테이너 위에 있고, 표지가, 예를 들면, 패키기 삽입물로서, 컨테이너를 잡고 있는 용기 또는 캐리어 내에 존재하는 경우, 표지는 컨테이너와 연관된다. 하나의 실시양태에서, 표지는 내용물이 특정한 치료적 응용을 위하여 사용된다는 것을 나타내는데 사용된다. 표지는 또한 본원에 기재된 방법과 같이 내용물의 용도에 대한 지침을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 존재한다. 예를 들면, 팩은 블리스터 팩과 같이 금속 또는 플라스틱 포일을 함유한다. 하나의 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서를 수반한다. 하나의 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 컨테이너와 연관된 경고를 수반하고, 이러한 경고는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 경고는, 예를 들면, 약물에 있어서 미국 식품의약국에 의해 승인된 표지 또는 승인된 제품 삽입물이다. 하나의 실시양태에서, 혼화성 약학적 담체 중에 제제화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 컨테이너 내에 배치되고, 표시된 병태의 치료에 대하여 표지된다.
제조 방법
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 하기 기재된 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하고 당업계에 이용 가능한 기술을 이용하고 용이하게 이용 가능한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태의 제조는 하기 실시예에 상세하게 기재되지만, 당업자는 기재된 제조가 본 발명의 다른 실시양태를 제조하기 위하여 용이하게 개조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭하는 기를 적절하게 보호하거나, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약으로 변경하거나, 반응 조건의 일상적인 변형을 통해 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 언급되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적응성을 가진 것으로 인식될 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (IV)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서 R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7, R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 본원에 정의된 바와 같고, A, R1, 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이다. 사용될 수 있는 LG는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다. 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 반응은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응은 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, DMF 등, 양성자성 용매, 예를 들면, 물 또는 알코올, 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물, 아세토니트릴과 물의 혼합물 중에서 25℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 산 또는 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 본원에 개시된 방법 및/또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00072
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기서 R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R7, R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 예를 들면, 브로모 또는 요오도이고, A, R1, R2, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 반응은 팔라듐 함유 화합물, 예를 들면, 팔라듐(0) 비스(디벤질리덴아세톤)(또한 Pd(dba)2로 공지됨), 포스페이트 리간드, 예를 들면, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(또한 크산트포스(Xantphos)로 공지됨), 염기의 촉매량의 존재하에 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 염기는 유기 염기, 예를 들면, 3차 아민, 예를 들면, 트리에틸 아민, 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산세슘으로부터 선택될 수 있다. 비양성자성 용매는, 예를 들면, 톨루엔일 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 반응은 25℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 예를 들면, 이러한 반응은 톨루엔 중에서 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00073
화학식 (VI)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (IV)의 화합물 (1R,2S)-2-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온은 하기 기재된 방응식에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (VI)의 다른 화합물은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 상이한 출발 물질을 사용하거나, 간섭하는 기를 적절하게 보호하거나, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약으로 변경하거나, 반응 조건의 일상적인 변형을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00074
유사하게, (1R,2S)-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온은 하기 기재된 바와 같이 (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온을 DMF 및 메탄올 중에서 탄산칼륨의 존재하에 요오드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00075
화학식 (IV)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트는 하기 기재된 바와 같이 (1R,2S)-2-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00076
tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트와 같은 화합물을 본원에 기재된 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨 후, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 Boc기를 탈보호화하여 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트를 4-클로로-5-메톡시피리미딘과 반응시켜 (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온을 수득할 수 있다.
Figure pct00077
하기 제조 및 실시예에서, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "ACN" 및 "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카보닐을 의미하고, "DCM"(CH2Cl2)은 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "DIPEA" 또는 "DIEA"는 디이소프로필 에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고, "DMF"는 N--N-디메틸 포름아미드를 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미하고, "DPPP"는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 의미하고, "HOAc"는 아세트산을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "NMP"는 1-메틸 2-피롤리디논을 의미하고, "TEA"는 트리에틸 아민을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "EtOAc" 및 "EA"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "Na2SO4"는 황산나트륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "K2CO3"은 탄산칼륨을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DBU"는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "LiHMDS" 또는 "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미하고, "TBME" 또는 "MTBE"는 tert-부틸 메틸 에테르를 의미하고, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미하고, "N"은 노르말 농도를 의미하고, "M"은 몰 농도를 의미하고, "mL"은 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "Pa"는 파스칼을 의미하고, "rt" 또는 "RT"는 실온을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "satd."는 포화를 의미하고, "aq"는 수성을 의미하고, "anhyd." 또는 "anh."는 무수를 의미하고, "MBTE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하고, "PE"는 페트롤륨 에테르를 의미하고, "TBSCl"은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미한다.
실시예
중간체 1. (1R,2S)-2-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00078
단계 A. (E)-3-(3-플루오로-4-이소시아노벤질리덴)-5-메톡시인돌린-2-온
Figure pct00079
환저 플라스크를 5-메톡시옥신돌(5.00 g, 30.6 mmol), 4-시아노-3-플루오로벤즈알데히드(4.57 g, 30.6 mmol), 피페리딘(835 μmmol) 및 에탄올(120 mL)로 채웠다. 반응을 4시간 동안 환류시키고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각하고, 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(5.10 g, 57%)을 암적색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 295.0 [M+H]+.
단계 B. 라세미 -2-플루오로-4-((1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)벤조니트릴
Figure pct00080
무수 DMF(173 mL) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(4.20 g, 19.1 mmol)의 용액에 질소하에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액)(81.5 mg, 2.04 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, (E)-3-(3-플루오로-4-이소시아노벤질리덴)-5-메톡시인돌린-2-온(5.10 g, 17.3 mmol)을 용액에 가하고, 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(10%-65% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 28%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. NOESY NMR 실험은 상대 입체화학을 확인해주었다. m/z(ESI, +ve 이온) = 309.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.63 - 7.54(m, 1H), 7.13 - 7.08(m, 2H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.29(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.26(dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 1.94(dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H). 상응하는 부분입체이성질체는 덜 극성인 것으로 확인되었고, 주어진 조건하에 첫번째로 용리되었다. m/z(ESI, +ve 이온) = 309.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.52(dd, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.78(d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.54(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.07(t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34(dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 2.12(dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H).
단계 C. (1R,2S)-2-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00081
20 mL 바이알에서 2-플루오로-4-((1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)벤조니트릴(20.0 mg, 64.9 μmol)를 tert-아밀 알코올(10.0 mL) 중에 용해시키고, 하이드라진 수화물 용액(50.0 μL, 1.58 mmol)을 후속적으로 가하였다. 반응을 16시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각하고, 실리카를 혼합물에 직접적으로 가하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH/DCM, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 58%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 321.1 [M+H]+.
중간체 2. (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00082
단계 A. 1-벤질-5-메톡시인돌린-2,3-디온
Figure pct00083
벤질 브로마이드(9.65 mL, 79.7 mmol)를 아세토니트릴(250 mL) 중의 5-메톡시이사틴(12.0 g, 66.4 mmol) 및 탄산칼륨(27.5 g, 199 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 이를 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 수득된 고체를 헵탄으로 분쇄하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하여 표제 화합물(18.2 g, 정량 수율)을 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 268.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27(m, 5H), 7.15(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 3.77(s, 3H).
단계 B. 1-벤질-5-메톡시인돌린-2-온
Figure pct00084
하이드라진 일수화물(8.64 mL, 107 mmol)을 DMSO(44.1 mL) 중의 1-벤질-5-메톡시인돌린-2,3-디온(18.2 g, 68.1 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 140℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 1 M H2SO4, 염수(2회)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(14.0 g, 81%)을 어두운 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 254.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.22(m, 5H), 6.90 - 6.86(m, 1H), 6.68(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.61(s, 2H).
단계 C. 1-벤질-6-브로모-1H-인다졸
Figure pct00085
칼륨 tert-부톡사이드(20.5 g, 179 mmol)를 DMSO(149 mL) 중의 6-브로모-1H-인다졸(30.0 g, 152 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 벤질 클로라이드(20.8 mL, 179 mmol)를 0℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(400 mL)로 희석하고, MTBE(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 2회 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 미정제 물질을 1-벤질-6-브로모-1H-인다졸 및 2-벤질-6-브로모-2H-인다졸의 혼합물로서 수득하였다. 벤질 브로마이드(37.7 mL, 311 mmol)를 1-벤질-6-브로모-1H-인다졸 및 2-벤질-6-브로모-2H-인다졸(31 g, 108 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 150℃에서 순수하게 교반하였다. 6시간 후, 벤질 브로마이드를 고 진공하에(진공 펌프) 130℃에서 증류로 제거하였다. 잔여물을 헵탄 중에서 분쇄한 다음, 여과하고, 헵탄으로 세척하였다. 미정제 물질을 고 진공하에 밤새 두어 표제 화합물(20.6 g, 67%)을 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 287.0 [M+H]+.
단계 D. 1-벤질-6-비닐-1H-인다졸
Figure pct00086
미리 탈기시킨(질소 발포를 통해) DME/물(3:1)(70.0 mL) 중의 1-벤질-6-브로모-1H-인다졸(6.33 g, 22.0 mmol) 및 탄산칼륨(9.14 g, 66.1 mmol)의 혼합물을 질소로 정화하고, 반응 혼합물을 통해 질소를 추가로 발포하였다. 비닐보론산 피나콜 에스테르(4.82 mL, 27.6 mmol)를 가한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(774 mg, 1.10 mmol)를 가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 물(3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0에서 10%로 EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 4D(3.80 g, 74%)를 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 235.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.64(m, 1H), 7.36 - 7.23(m, 5H), 7.23 - 7.16(m, 2H), 6.80(dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.80(dd, J = 17.5, 0.7 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 5.30(dd, J = 10.9, 0.6 Hz, 1H).
단계 E. (S)-1-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)에탄-1,2-디올
Figure pct00087
500 mL 플라스크에 AD-믹스-알파(83.7 g, 59.8 mmol) 및 t-BuOH/물(1:1)(598 mL)을 가하여 교반하에 투명한 2상 혼합물을 형성하였다. 1-벤질-6-비닐-1H-인다졸(14.0 g, 59.8 mmol)을 가하기 전에, 반응 혼합물을 아이스 배쓰로 0℃로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 힘차게 교반하고, 천천히 따뜻해지는 아이스 배쓰로 실온으로 가열되게 두었다. 반응 혼합물을 9시간 동안 교반하였다. 아황산나트륨 92 g을 나누어 가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 DCM로 희석하고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 DCM(4 x)으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 톨루엔(80 mL)으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(12.2 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 269.2 [M+H]+. 99.1% ee.
단계 F. (S)-1-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)에탄-1,2-디일 디메탄설포네이트
Figure pct00088
DCM(227 mL) 중의 (S)-1-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)에탄-1,2-디올(12.2 g, 45.5 mmol) 및 트리에틸아민(16.0 mL, 114 mmol)의 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드(7.77 mL, 100 mmol)의 느린 첨가로 15분 동안 처리하였다. 내부 온도는 최대 11℃까지 증가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 6시간 후, LCMS는 10% 모노 메실화된 생성물을 나타냈다. 메탄설포닐 클로라이드 0.400 mL 및 트리에틸아민 0.600 mL를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 완료 시 0℃에서 DCM(500 mL) 및 1 M 수성 HCl(200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2 x 200 mL), 염수(200 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 DCM/Et2O(1:1)의 혼합물로 용리되는 셀라이트의 소형 패드를 통해 통과시켰다. 용매의 제거로 백색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O(40 mL) 중에 분쇄하고, 침전물을 여과로 수집하고, 표제 화합물(17.5 g, 91%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 425.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 7.81(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.35 - 7.27(m, 3H), 7.18(dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 3H), 5.89(dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 5.66(d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.60(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53(dd, J = 11.9, 8.6 Hz, 1H), 4.40(dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.05(s, 3H), 2.75(s, 3H).
단계 G. (1R,2S)-1'-벤질-2-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00089
무수 THF(80 mL) 중의 (S)-1-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)에탄-1,2-디일 디메탄설포네이트(2.03 g, 8.01 mmol)의 용액을 질소하에 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 수소화나트륨(673 mg, 16.8 mmol)을 나누어 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 무수 THF(50 mL) 중의 1-벤질-5-메톡시인돌린-2-온(3.40 g, 8.01 mmol)의 용액을 첨가 깔대기로 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 미정제 생성물로 농축하였다. 미정제 생성물을 3:1 헥산/EtOAc로 분쇄하여 표제 화합물(2.10 g, 54%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 486.2 [M+H]+.
단계 H. (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00090
교반 막대가 장착된 환저 플라스크에 THF(118 mL) 중의 (1R,2S)-1'-벤질-2-(1-벤질-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(4.00 g, 8.24 mmol)을 가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 칼륨 tert-부톡사이드(23.0 mL, 165 mmol)를 20분 동안 나누어 가한 다음, DMSO(10.7 mL)를 가하였다. 용액을 통해 0℃에서 1시간 동안 산소를 발포하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 0℃에서 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(1x)로 세척하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 Et2O 중에서 분쇄하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.56 g, 56%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 306.4 [M+H]+.
중간체 3: (1R,2S)-2-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00091
플라스크에서, (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(4.49 g, 12.5 mmol)을 DMF(16.7 mL) 중에 용해시키고, DMF(8.33 mL) 중에 용해된 NBS(2.70 g, 15.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 Na2S2O3의 수성 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(40-100% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(3.12 g, 65%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 384.0, 386.0 [M+H]+.
중간체 4: tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00092
4-디메틸아미노피리딘(79.8 mg, 640 μmol)을 DCM(24 mL) 중의 트리에틸아민(3.61 mL, 25.6 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(4.0 mL, 17.3 mmol) 및 (1R,2S)-2-(3-브로모-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(2.46 g, 6.40 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 불완전한 전환을 나타냈다. 디-tert-부틸 디카보네이트(0.75 mL, 3.2 mmol, 0.5 당량)를 가하고, 반응을 추가 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(3.06 g, 82%)을 황색 폼 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 384.0, 386.0 [M+H-boc]+.
중간체 5: tert-부틸 3-아미노-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00093
단계 A. tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((디페닐메틸렌)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00094
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(1.00 g, 1.71 mmol), 탄산세슘(1.14 g, 3.42 mmol), Pd2(dba)3(157 mg, 171 μmol) 및 크산트포스(101 mg, 171 μmol)로 채웠다. 무수 디옥산(17.1 mL) 후, 벤조페논 이민(310 μL, 1.83 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 발포하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 90℃로 2시간 동안 가열하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 그 다음, 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.03 g, 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 685.4 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 3-아미노-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00095
하이드록실아민 하이드로클로라이드(101 mg, 1.46 mmol) 및 아세트산나트륨(120 mg, 1.46 mmol)을 무수 MeOH(14.6 mL) 중의 tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((디페닐메틸렌)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(1.00 g, 1.46 mmol)에 실온에서 가하고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(640 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 521.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.06(s, 1H), 7.78(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.55(d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 3.49(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 2.34(dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.06(m, 1H), 1.67(d, J = 2.4 Hz, 18H).
실시예 1. 라세미 -5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00096
4 mL 바이알에서 (1R,2S)-2-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(54.0 mg, 169 μmol) 및 4-클로로-5-메톡시피리미딘(29.8 mg, 202 μmol)을 아세트산/물(1:1)(1.00 mL) 중에 용해시켰다. 반응을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH 2 M의 용액 5 mL에 부었다. 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, 구배 용리)로 정제하여 실시예 1(22.9 mg, 32%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.68(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.04(d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.40(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.33(s, 3H, 물 피크 아래에), 3.18(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 2. 라세미 -5'-메톡시-2-{3-[(5-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00097
실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 실시예 2를 (1R,2S)-2-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(60.0 mg, 187 μmol) 및 4-클로로-5-메틸피리미딘(27 mg, 206 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM, 구배 용리)로 정제하고, 농축한 다음, MeCN 및 물로부터 동결건조시켜 실시예 2(7.7 mg, 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 413.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.69(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.71(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.33(s, 3H, 물 피크 아래에), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.21(s, 3H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 3. 라세미 -2-{3-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00098
실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 실시예 3을 (1R,2S)-2-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(60.0 mg, 187 μmol) 및 4,5-디클로로피리미딘(31.3 mg, 206 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(5-40% MeCN/수성 포름산암모늄 버퍼, 구배 용리)로 정제하여 실시예 3(4.8 mg, 6%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 433.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.85(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.37(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.87(m, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H).
실시예 4. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00099
실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 3-아미노-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(108 mg, 207 μmol) 및 4-클로로-5-메톡시피리미딘(36.7 mg, 249 μmol)로부터 제조하였다. Boc기를 반응 조건 동안 동일 반응계에서 절단하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(10%-30% MeCN/수성 포름산암모늄 버퍼, 구배 용리)로 정제하여 실시예 4(9.6 mg, 11%)를 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.68(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.04(d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.35(m, 2H), 6.89(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.33(s, 3H, 물 피크 아래에), 3.18(t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H).
실시예 5. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00100
단계 A. (1R,2S)-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00101
오븐 건조된 플라스크에 (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(4.00 g, 13.1 mmol)을 가한 후, DMF(8 mL) 및 메탄올(8 mL)를 가하였다. 이 현탁액에 K2CO3(3.62 g, 26.2 mmol)을 가하였다. 최종적으로, 분자 요오드(4.32 g, 17.0 mmol)를 DMF(8 mL) 중에 용해시키고, 적가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. 4시간 후, 반응이 완료되었다. 혼합물을 물 중의 Na2S2O3으로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 젖은 고체를 냉동하고, 동결건조시켜 표제 화합물(4.4 g, 78% 수율)을 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00102
오븐 건조된 플라스크에 4-디메틸아미노피리딘(9.0 mg, 0.07 mmol)을 가한 후, (1R,2S)-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(637 mg, 1.48 mmol), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(1.0 mL, 5.9 mmol) 및 MeCN(5.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(967 mg, 4.43 mmol)를 가하여 담황색의 균질한 용액을 수득하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-25% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 생성물을 백색 폼(5B)(822 mg, 88%)으로서 수득하였다.
단계 C. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[(5-에톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00103
50 ml 환저 플라스크에 탄산세슘(41.3 mg, 0.130 mmol), 5-에톡시피리미딘-4-아민(9.3 mg, 0.070 mmol), Pd2(dba)3(5.8 mg, 0.010 mmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(40.0 mg, 0.0600 mmol), 크산트포스(3.7 mg, 0.010 mmol) 및 무수 톨루엔(4.2 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 아르곤(벌룬으로)으로 10분 동안 정화하여 녹색 현탁액을 형성한 다음, 120℃로 가열하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응을 출발 물질의 완전한 전환까지(약 70분) LCMS 및 TLC로 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-90% 에틸 아세테이트/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(24.0 mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D. (1R,2S)-2-[3-[(5-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00104
DCM(1.9 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[(5-에톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(24.0 mg, 0.0400 mmol)를 함유하는 50 ml 환저 플라스크에 트리플루오로아세트산(0.15 mL, 1.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 출발 물질의 완전한 전환까지(약 3시간) LCMS로 모니터링하고, 아세토니트릴로 희석하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니(Gemini) C18, 30에서 80%로(물 중의 0.1% TFA/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 원하는 생성물 실시예 5(12.4 mg, 75%)를 황색 필름으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) 443.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.58(t, J=6.94 Hz, 3 H) 2.10 - 2.32(m, 2 H) 3.26 - 3.30(m, 3 H) 3.32 - 3.39(m, 1 H) 4.27 - 4.44(m, 2 H) 5.50 - 5.61(m, 1 H) 6.55 - 6.67(m, 1 H) 6.76 - 6.89(m, 1 H) 6.91 - 7.04(m, 1 H) 7.44 - 7.62(m, 2 H) 8.03 - 8.18(m, 1 H) 8.36 - 8.49(m, 1 H).
실시예 6. (1R,2S)-2-{3-[(5-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00105
단계 A. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[(5-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00106
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(40.0 mg, 0.0600 mmol) 및 5-사이클로프로필피리미딘-4-아민(9.0 mg, 0.070 mmol)로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~90%)로 정제하여 표제 화합물(17.0 mg, 42%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B. (1R,2S)-2-[3-[(5-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00107
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[(5-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(17.0 mg, 0.0400 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.10 mL, 1.3 mmol)으로부터 제조하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 10에서 90%로(물 중의 0.1% TFA)/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 원하는 생성물 실시예 6(6.2 mg, 53%)을 무색 필름으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) 439.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.85 - 0.97(m, 2 H) 1.16 - 1.31(m, 2 H) 1.87 - 2.04(m, 1 H) 2.16 - 2.32(m, 2 H) 5.53 - 5.63(m, 1 H) 6.58 - 6.69(m, 1 H) 6.79 - 6.90(m, 1 H) 6.96 - 7.06(m, 1 H) 7.48 - 7.63(m, 2 H) 8.15 - 8.30(m, 1 H) 8.52 - 8.63(m, 1 H).
실시예 7. (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00108
단계 A. tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00109
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(110 mg, 188 μmol) 및 4-아미노-5-클로로피리미딘(29.3 mg, 215 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(20-100% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(18.0 mg, 15%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 633.3 [M+H]+.
단계 B. (1R,2S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00110
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(18 mg, 28.4 μmol)로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 10-40% MeCN)로 정제하여 실시예 7(3.0 mg, 24%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 433.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.85(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.3 Hz, 1H), 물 아래에 3.33(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34(dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H).
실시예 8. (1S,2R)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00111
단계 A. (1S,2R)-5'-메톡시-2-(3-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(8A)
Figure pct00112
실시예 1(17.0 mg, 39.7 μmol)을 함유하는 바이알에 키랄 HPLC 분리를 수행하였다. 분리 조건은 다음과 같다: 컬럼: AS-H, 10 x 250 mm 5 um, 모드: 등용매, 이동상: 60% MeOH-0.1% 수산화암모늄, 40% 초임계 CO2, 유속: 10 mL/분, 역압: 120 bar, 컬럼 온도: 40℃, 작동 시간(분): 16. 용리되는 제2 피크는 표제 생성물에 상응하고, 제1 피크는 상응하는 거울상이성질체(1R,2S)이다. 용액을 농축하고, MeCN 및 물로부터 동결건조시켜 표제 화합물(15a)(6.7 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.67(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.04(d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.37(m, 2H), 6.89(d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.18(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 9. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00113
단계 A. 5-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-아민(9A)
Figure pct00114
반응 바이알을 DMSO(3.66 mL) 중의 4-아미노-5,6-디클로로피리미딘(300 mg, 1.83 mmol) 및 모르폴린(145 μL, 1.65 mmol)으로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(40%-100% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 직접적으로 정제하여 표제 화합물(9A)(318 mg, 81%)을 백색 결정으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 215.0 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00115
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(60.0 mg, 103 μmol), 5-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-아민(24.2 mg, 113 μmol), 탄산세슘(68.3 mg, 205 μmol), Pd2(dba)3(9.4 mg, 10.3 μmol) 및 크산트포스(6.0 mg, 10.3 μmol)로 채우고, 질소로 정화하였다. 미리 탈기시킨 톨루엔(2.0 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 통해 2분 동안 질소를 발포하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트 패드로 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0%-10% MeOH/DCM, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(49.5 mg, 67%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 718.0 [M+H]+.
단계 C.
Figure pct00116
플라스크에서, tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(49.5 mg, 60.7 μmol)를 DCM(4.40 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(440 μL, 5.69 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 건조하게 농축하였다. 미정제 잔여물을 C18 컬럼 크로마토그래피(10-40% MeCN/수성 포름산암모늄 버퍼, 구배 용리)로 직접적으로 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 실시예 9(12.3 mg, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 518.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.72(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.16(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.83(m, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.71(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.67(m, 4H), 3.51 - 3.44(m, 4H), 3.33(물 피크와 함께)(s, 3H), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 10. (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00117
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(75.0 mg, 128 μmol), 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(22.6 mg, 137 μmol), 탄산세슘(85.3 mg, 257 μmol), Pd2(dba)3(11.8 mg, 12.8 μmol) 및 크산트포스(7.6 mg, 12.8 μmol)로 채우고, 질소로 정화하였다. 미리 탈기시킨 톨루엔(2.6 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 통해 질소를 2분 동안 발포하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트 패드로 여과하고, 미정제 생성물을 농축하였다. 잔여물을 DCM(5.00 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.00 mL, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 추출 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(10%-40% MeCN/수성 포름산암모늄 버퍼, 구배 용리)로 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 실시예 10(4.8 mg, 8.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 463.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.80(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.61(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.46 - 7.40(m, 2H), 6.97 - 6.91(m, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.19(t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H).
실시예 11. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00118
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(75.0 mg, 128 μmol), 5-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-아민(29.7 mg, 141 μmol), 탄산세슘(85.3 mg, 257 μmol), Pd2(dba)3(11.8 mg, 12.8 μmol) 및 크산트포스(7.6 mg, 12.8 μmol)로 채우고, 질소로 정화하였다. 미리 탈기시킨 톨루엔(2.57 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 통해 2분 동안 질소를 발포하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트 패드로 여과하고, 미정제 생성물을 농축하였다. 그 다음, 잔여물을 DCM(5.00 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.00 mL, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 추출 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 C18 컬럼 크로마토그래피(10%-40% MeCN/수성 포름산암모늄 버퍼, 구배 용리)로 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 실시예 11(23.2 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 514.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.58(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.88(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.47 - 7.32(m, 2H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.2 Hz, 1H), 379 - 3.68(m, 4H), 3.67(s, 3H), 3.62 - 3.53(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H).
실시예 12. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00119
단계 A. 5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민(12A)
Figure pct00120
반응 바이알을 톨루엔(1.2 mL) 중의 4-아미노-6-클로로-5-메톡시피리미딘(100 mg, 595 μmol) 및 피페리딘(120 μL, 1.19 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 105℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 건조하게 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(50%-100% EtOAc/헵탄, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(87.8 mg, 71%)을 백색 결정으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 209.0 [M+H]+.
단계 B. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-((5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00121
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(75.0 mg, 128 μmol), 5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민(29.4 mg, 141 μmol), 탄산세슘(85.3 mg, 257 μmol), Pd2(dba)3(11.8 mg, 12.8 μmol) 및 크산트포스(7.6 mg, 12.8 μmol)로 채우고, 질소로 정화하였다. 미리 탈기시킨 톨루엔(2.57 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 통해 2분 동안 질소를 발포하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트 패드로 여과하고, 미정제 생성물을 농축하였다. 잔여물을 DCM(5.00 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.00 mL, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 비카보네이트 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 추출 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 20-40% MeCN)로 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 표제 화합물(23.2 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 512.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.53(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.76(, 1Hs), 7.76(s, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.62 - 3.53(m, 4H), 3.33(s, 3H, 물 피크 아래에), 3.17(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31(dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.97(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.54(m, 6H).
실시예 13. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00122
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0 mg, 85.5 μmol) 및 3-메톡시피라진-2-아민(18.6 mg, 145 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(물 중의 0-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(13)(9.3 mg, 20%)을 동결건조 후 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.56(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37(m, 2H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.33(s, J = 0.9 Hz, 3H), 3.17(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.31(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 14. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
실시예 5에 기재된 과정에 따라 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0 mg, 85.5 μmol) 및 6-메톡시피리미딘-4-아민(16.4 mg, 128 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 0-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(19.6 mg, 43%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.43(s, 1H), 10.41(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.38(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.91(dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.68(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.97(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 15. (1R,2S)-2-{3-[(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00125
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[5 H ,6 H ,7 H -사이클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00126
무수 톨루엔(20.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(240.00 mg, 0.380 mmol, 1.00 당량) 및 5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-아민(61.65 mg, 0.456 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(247.67 mg, 0.760 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3(34.80 mg, 0.038 mmol, 0.10 당량) 및 크산트포스(21.99 mg, 0.038 mmol, 0.10 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔여물을 PE 중의 0-50% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 31.31%)을 담황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 639.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.69(m, 1H), 5.62(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.12(m, 1H), 3.53(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 3.12(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.94(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.37(m, 1H), 2.28 - 2.21(m, 2H), 2.13 - 2.10(m, 1H), 1.70(s, 18H).
단계 B. (1 R ,2 S )-2-(3-[5 H ,6 H ,7 H -사이클로펜타[d]피리미딘-4-일아미노]-1 H -인다졸- 6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00127
DCM(1.00 mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(60.00 mg, 0.094 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 TFA(0.20 mL)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물(조합된 2개의 배치, 총 0.125 mmol)을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지(XBridge) Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 13% B - 40% B; 254/220 nm; RT1: 7.35분으로 정제하여 실시예 15(30 mg, 72.10%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI + ve 이온) = 439.20 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.43 - 7.41(m, 2H), 6.92 - 6.89(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58(m, 1H), 5.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.80(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.68(m, 2H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.04 - 1.96(m, 3H).
실시예 16. (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00128
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-(2,3-디하이드로-1- 벤조푸란-7-일아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00129
무수 톨루엔(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(200.00 mg, 0.317 mmol, 1.00 당량) 및 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-아민(51.37 mg, 0.380 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(206.39 mg, 0.634 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.10 당량) 및 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.10 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE/EA=2/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 97.88%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI + ve 이온) = 639.20 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.80(m, 1H), 7.56 - 7.52(m, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.88(m, 2H), 6.70 - 6.66(m, 2H), 5.57(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.65(m, 2H), 3.56 - 3.50(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.31(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.36(m, 1H), 2.14 - 2.10(m, 1H), 1.71(d, J = 5.6 Hz, 18H).
단계 B. (1 R ,2 S )-2-[3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일아미노)-1 H -인다졸-6-일]-5'- 메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00130
DCM(5 mL) 중의 단계 A로부터의 화합물(215 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드(Shield) RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3ㆍH2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 42% B - 52% B; 254 nm; RT1: 7.15분으로 prep-HPLC로 정제하여 실시예 2(80 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 439.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95(s, 1H), 10.41(s, 1H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82(t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.86 - 6.83(m, 1H), 6.76 - 6.74(m, 3H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.33 - 3.15(m, 3H), 2.33 - 2.30(m, 1H), 1.99 - 1.97(m, 1H).
실시예 17. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00131
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(75.0 mg, 128 μmol) 및 3-메톡시피리딘-2-아민(17.9 mg, 141 μmol)로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 10-30% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(16.1 mg, 29%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 428.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.42(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.51(dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.19(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.66(m, 2H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.74(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.30(s, 3H, 물 아래에 피크), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.29(m, 1H), 1.97(dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H).
실시예 18. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00132
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(75.0 mg, 128 μmol) 및 4-메톡시피리딘-3-아민(18.4 mg, 141 μmol)로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 10-40% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(9.5 mg, 17%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 428.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.13(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.02(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.81(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.03(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.17(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 19. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00133
실시예 5에 기재된 과정에 따라 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0 mg, 85.5 μmol) 및 3-메톡시피리딘-4-아민(16.1 mg, 126 μmol)로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(물 중의 0-30% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 14%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 428.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.95(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.20(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.00(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35(dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.00(dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H).
실시예 20. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00134
단계 A. 4,5-디클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘
Figure pct00135
1-메틸피페라진(200 μL, 1.77 mmol)을 NMP(7.0 mL) 중의 4,5,6-트리클로로피리미딘(336 mg, 1.77 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(930 μL, 5.32 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 가하고, 반응 혼합물을 추출 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(312 mg, 71%)을 적색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 247.0 [M+H]+.
단계 B. (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00136
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(75.0 mg, 144 μmol), 4,5-디클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘(39.2 mg, 158 μmol), 탄산세슘(95.8 mg, 288 μmol), Pd2(dba)3(13.2 mg, 14.4 μmol) 및 크산트포스(8.5 mg, 14.4 μmol)로 채우고, 질소로 정화하였다. 미리 탈기시킨 톨루엔(3.0 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 통해 2분 동안 질소를 발포하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 1.5시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트 패드에서 여과하고, 미정제 생성물을 농축하였다. 잔여물을 DCM(5.00 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.00 mL, 13.0 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 추출 깔대기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 5-30% MeCN)로 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 표제 화합물(37.1 mg, 55%)을 포르메이트 염으로 확인된 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 531.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.71(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.11(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.71(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.45(m, 4H), 3.33(s, 3H, 물 아래에), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.39(m, 4H), 2.33(dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 1.98(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H).
실시예 21. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 5에 기재된 과정에 따라, 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0 mg, 85.5 μmol) 및 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-아민(7.3 mg, 58.2 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 0-30% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(8.2 mg, 33%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.35(s, 1H), 10.39(s, 1H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.67(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.12(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.25(dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.06(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.89(m, 4H).
실시예 22. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00139
실시예 1에 기재된 과정에 따라, 이 화합물을 tert-부틸 3-아미노-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(30.9 mg, 59.4 μmol) 및 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(11.9 mg, 65.3 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 15-40% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(6.9 mg, 25%)을 동결건조 후 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 467.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.89(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.69(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.99(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H). CH3O 신호는 물 피크에 있다.
실시예 23. (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00140
단계 A. 5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00141
플라스크에서 2,5-디클로로피리미딘-4-아민(300 mg, 1.74 mmol)을 MeOH(8.7 mL) 중에 용해시키고, 이에 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 30 중량%, 150 μL, 2.09 mmol)을 가하고, 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하고(환류), 다시 실온으로 냉각하였다. 일부 전환이 LCMS에 의해 관찰되었지만, 반응은 완료되지 않았다. 나트륨 메톡사이드 용액(60 μL, 869 μmol) 추가 0.5 당량을 가하고, 반응을 환류하에 추가 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 미정제 백색 고체 물질(6a)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 159.7 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.19(s, 1H), 8.13 - 7.38(m, 2H), 3.86(s, 3H).
단계 B. (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00142
바이알에 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0 mg, 85.5 μmol), 탄산세슘(70.4 mg, 216 μmol), Pd2(dba)3(9.8 mg, 10.7 μmol), 크산트포스(6.31 mg, 10.9 μmol), 5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-아민(41.0 mg, 128 μmol) 및 톨루엔(2.50 mL)을 가하고, 바이알을 탈기시키고(용매를 통해 5분 동안 질소를 발포함), 밀봉하고, 100℃에서 2시간 동안 오일 배쓰에서 교반하였다. 그 다음, 반응을 플라스크로 옮기고, 건조하게 농축하였다. 잔여물을 DCM(2.50 mL) 및 트리플루오로아세트산(1.7 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이를 후속적으로 건조하게 농축하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 15-40% MeCN)로 정제하였다. 원하는 분획을 조합하고, 동결건조시켜 표제 화합물(9.0 mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 463.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.81(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.44 - 7.40(m, 2H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.65(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 3.19(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H); (추가의 MeO 신호는 물 피크로부터 분리되지 않았음).
실시예 24. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00143
실시예 5에 기재된 과정을 사용하여, 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(75.0 mg, 128 μmol) 및 2-메톡시피리딘-3-아민(18.6 mg, 145 μmol)으로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 10-50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(28.0 mg, 51%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 428.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.16(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.37(dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.97 - 6.85(m, 2H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 1.97(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H).
실시예 25. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00144
Figure pct00145
실시예 5에 기재된 과정에 따라, 이 화합물을 tert-부틸 3-브로모-6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(50.0 mg, 85.5 μmol) 및 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(15.4 mg, 94.1 μmol)로부터 제조하였다. 생성물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 20-40% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(7.4 mg, 20%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 431.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 11.54(s, 1H), 10.39(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.68(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.14(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.27(dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.95(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 26. (1R,2S)-2-{3-[(1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00146
단계 A. 7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올
Figure pct00147
NaBH4(23.09 mg, 0.610 mmol, 1.3 당량)를 MeOH(1.00 mL) 중의 7-브로모-2H-1-벤조푸란-3-온(100.00 mg, 0.469 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물(20 mL)로 희석하고, EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, 97%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 생성물은 LCMS에서 신호를 나타내지 않았다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 - 7.38(m, 2H), 6.90 - 6.86(m, 1H), 5.50 - 5.48(m, 1H), 4.70 - 4.67(m, 1H), 4.59 - 4.56(m, 1H).
단계 B: [(7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)옥시]( tert -부틸)디페닐실란
Figure pct00148
DMF(1.00 mL) 중의 7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올(100.00 mg, 0.465 mmol, 1.00 당량) 및 이미다졸(63.31 mg, 0.930 mmol, 2 당량)의 혼합물에 TBDPS-Cl(153.38 mg, 0.558 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 mL)로 희석하고, EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-10% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 70.43%)을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물은 LCMS에서 신호를 나타내지 않았다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.66(m, 4H), 7.52 - 7.35(m, 7H), 6.88(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70(t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.52(m, 1H), 4.52 - 4.48(m, 1H), 4.40 - 4.36(m, 1H), 1.08(s, 9H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-([3-[( tert -부틸디페닐실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00149
무수 디옥산(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(130.00 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량) 및 [(7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일)옥시](tert-부틸)디페닐실란(147.21 mg, 0.325 mmol, 1.30 당량)의 혼합물에 K3PO4(106.01 mg, 0.499 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(22.87 mg, 0.025 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(14.45 mg, 0.025 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE/EA = 3/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 51.11%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 893.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.10(m, 1H), 7.83 - 7.80(m, 1H), 7.73 - 7.68(m, 4H), 7.53 - 7.40(m, 6H), 7.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.88(m, 1H), 6.71 - 6.66(m, 3H), 5.57 - 5.52(m, 2H), 4.51 - 4.47(m, 1H), 4.38 - 4.34(m, 1H), 3.53(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.38(d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.40 - 2.36(m, 1H), 2.12(s, 1H), 1.73-1.70(m, 18H), 1.09(s, 9H)
단계 D. (1 R ,2 S )-2-[3-([3-[( tert -부틸디페닐실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노)-1 H -인다졸-6-일]-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00150
비스(2-아미노에틸)아민(0.50 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-([3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(68.00 mg, 0.076 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 EA(20 mL)로 희석하고, 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(EA/PE = 2/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 90.04%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 693.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 - 7.79(m, 1H), 7.75 - 7.66(m, 5H), 7.56 - 7.54(m, 1H), 7.49 - 7.40(m, 8H), 6.95 - 6.80(m, 2H), 6.70 - 6.61(m, 1H), 5.58 - 5.52(m, 2H), 4.49 - 4.45(m, 1H), 4.38 - 4.32(m, 1H), 3.47 - 3.42(m, 1H), 3.37(d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.30 - 2.26(m, 1H), 2.06 - 2.04(m, 1H), 1.10 - 1.09(m, 9H).
단계 E. (1 R ,2 S )-2-[3-(1-벤조푸란-7-일아미노)-1 H -인다졸-6-일]-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00151
DCM(0.50 mL, 0.006 mmol, 0.58 당량) 중의 (1R,2S)-2-[3-([3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(9.00 mg, 0.010 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 TFA(0.05 mL)를 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm ; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3ㆍH2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 65% B; 254 nm; RT1: 6.73분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(2.2 mg, 49.52%)로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 437.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.55(m, 1H), 7.37(s, 1H), 7.16 - 7.10(m, 2H), 6.91 - 6.87(m, 1H), 6.85 - 6.83(m, 2H), 6.65 - 6.62(m, 1H), 5.63(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.37(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.26 - 2.23(m, 1H), 2.20 - 2.17(m, 1H).
실시예 27. 2-{3-[(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온(부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00152
테트라에틸렌 글리콜(1.00 mL) 중의 (1R,2S)-2-[3-([3-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(50.00 mg, 0.069 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 KF(5.97 mg, 0.104 mmol, 1.50 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 × 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 38% B; 254/220 nm; RT1: 7.63분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 표제 화합물(15 mg, 45.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 455.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.66 - 7.64(m, 2H), 7.34(s, 1H), 6.99(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83(m, 3H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(s, 1H), 5.39 - 5.38(m, 1H), 4.65 - 4.60(m, 1H), 4.47 - 4.44(m, 1H), 3.38 - 3.35(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.25 - 2.21(m, 1H), 2.20 - 2.16(m, 1H).
실시예 28. (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00153
실시예 29. (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00154
라세미 혼합물을 PREP-키랄-HPLC로 하기 조건: CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: HEX:DCM = 3:1(0.1% DEA)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 15.5분 동안 20% B - 20% B; 220/254 nm; RT1: 9.797분; RT2: 13.157분으로 분리하였다. 제1 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 회전 증발시키고, 밤새 동결건조시켜 실시예 4(5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 455.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.66 - 7.64(m, 2H), 7.34(s, 1H), 6.99(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83(m, 3H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.38(m, 1H), 4.64 - 4.60(m, 1H), 4.48 - 4.44(m, 1H), 3.35 - 3.33(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.25 - 2.22(m, 1H), 2.20 - 2.16(m, 1H). 제2 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 회전 증발시키고, 밤새 동결건조시켜 실시예 5(3.9 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 455.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.67 - 7.65(m, 2H), 7.34(s, 1H), 6.99(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83(m, 3H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz , 1H), 5.40 - 5.38(m, 1H), 4.65 - 4.61(m, 1H), 4.48 - 4.44(m, 1H), 3.35 - 3.33(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.24 - 2.22(m, 1H), 2.20 - 2.17(m, 1H).
실시예 30. (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00155
단계 A. 벤질(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)카바메이트
Figure pct00156
오븐 건조된 플라스크에 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-카복실산(250 mg, 1.62 mmol)을 가한 후, 1,4-디옥산(7.0 mL). 디이소프로필에틸아민(0.57 mL, 3.2 mmol), 벤질 알코올(0.84 mL, 8.1 mmol) 및 디페닐 포스포라지데이트(0.42 mL, 1.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 그 동안 용액은 암갈색으로 변하였다. 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(20%-30% 아세톤/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 52%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 260.2 [M+H]+.
단계 B. 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-아민
Figure pct00157
에탄올(9.0 mL) 중의 벤질(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)카바메이트(220 mg, 0.849 mmol)의 현탁액에 10% Pd/C(44 mg)를 가하였다. 대기를 아르곤으로 교체한 다음, 수소로 교체하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상의 여과로 제거하고, 에탄올로 헹구었다. 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0%-10% 메탄올/DCM, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 85%)을 적자색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 126.3 [M+H]+.
단계 C. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00158
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(63.1 mg, 0.100 mmol), 2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-아민(13.8 mg, 0.110 mmol), 크산트포스(5.8 mg, 0.010 mmol), Pd2dba3(9.2 mg, 0.010 mmol), 및 톨루엔(2.0 mL)을 가하였다. 혼합물을 아르곤 발포로 10분 동안 탈기시켰다. 이 시간에, Cs2CO3(65.2 mg, 0.200 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추가 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0.5%-7% 메탄올/DCM, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 16%)을 황색 폼으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 629.2 [M+H]+.
단계 D.
Figure pct00159
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b]옥사졸-7-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(10 mg, 0.016 mmol)를 가한 후, DCM(0.4 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.12 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(15%-45% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제, 구배 용리)로 정제하여 실시예 30(5.7 mg, 66%)을 동결건조 후 백색 비정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 429.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ = 7.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 5.65(d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.17(m, 2H), 4.38(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 3.35 - 3.34(m, 1H), 2.29 - 2.16(m, 2H). 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
실시예 31. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00160
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00161
THF(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(300.00 mg, 0.336 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 TBAF(131.74 mg, 0.504 mmol, 1.50 당량)를 가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-TLC(EA/PE = 1/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(7a)(200 mg, 90.94%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 655.30 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3-옥소-2 H -1-벤조푸란-7-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00162
DMSO(1.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50.00 mg, 0.076 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 IBX(42.77 mg, 0.152 mmol, 2.00 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 염수(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(EA/PE = 1/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 66.71%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 653.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.84 - 7.82(m, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.31(m, 1H), 7.22 - 7.19(m, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.71 - 6.68(m, 1H), 5.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 3.59 - 3.52(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.41 - 2.38(m, 1H), 2.12(s, 1H), 1.72(d, J = 9.2 Hz, 18H).
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-[3-[(3-옥소-2 H -1-벤조푸란-7-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일]-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00163
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(1.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-옥소-2H-1-벤조푸란-7-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(25.00 mg, 0.038 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 Å,150 mm 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 28% B - 42% B; 검출기: 254/220 nm; RT1: 7.27분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축하여 실시예 31(3.3 mg, 18.85%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 453.30 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 - 8.14(m, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.16 - 7.14(m, 1H), 7.08 - 7.04(m, 1H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.62(m, 1H), 5.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 3.39 - 3.37(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.26 - 2.23(m, 1H), 2.20 - 2.17(m, 1H).
실시예 32. (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00164
단계 A. 2 H ,3 H -푸로[2,3-c]피리딘-7-아민
Figure pct00165
AcOH(8 mL) 중의 푸로[2,3-c]피리딘-7-아민(400.00 mg, 2.982 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 10% Pd/C(400.00 mg, 0.376 mmol, 0.13 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 1 atm H2 대기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 EA(50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(3 x 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(400 mg, 98.52%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 137.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.53(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.50(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.08(m, 2H).
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[2H,3H-푸로[2,3-c] 피리딘-7-일아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00166
톨루엔(6.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(190.00 mg, 0.301 mmol, 1.00 당량), 2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-7-아민(49.16 mg, 0.361 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3(196.07 mg, 0.602 mmol, 2.00 당량)의 혼합물에 Pd2(dba)3(27.55 mg, 0.030 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(17.41 mg, 0.030 mmol, 0.10 당량)를 N2 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중의 7% MeOH로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 83.13%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 640.40 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-[2 H ,3 H -푸로[2,3-c]피리딘-7-일아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00167
DCM(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[2H,3H-푸로[2,3-c] 피리딘-7-일아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(160.00 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 TFA(0.50 mL, 6.732 mmol, 26.91 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 물 중의 45% ACN(10 mM NH4HCO3)으로 용리되는 RP 플래시로 정제하여 실시예 32(40 mg, 36.39%)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 440.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.52(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.73(m, 2H), 6.59(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.74(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59(t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.3(s, 3H), 3.22(t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.98(dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H).
실시예 33. (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00168
실시예 34. (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00169
단계 A. 3-[[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-7-클로로-2 H ,3 H -푸로[2,3-c] 피리딘
Figure pct00170
DMF(4.00 mL, 0.055 mmol) 중의 [7-클로로-2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-3-일]메탄올(500.00 mg, 2.694 mmol, 1.00 당량) 및 이미다졸(220.07 mg, 3.233 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 t-부틸디메틸클로로실란(487.22 mg, 3.233 mmol, 1.20 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 표제 생성물(1.0 g)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 300.15 [M+H]+.
단계 B. N-(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,1-디페닐메탄이민
Figure pct00171
톨루엔(5.00 mL, 4.699 mmol, 28.18 당량) 중의 3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-7-클로로-2H,3H-푸로[2,3-c] 피리딘(300.00 mg, 1.000 mmol, 1.00 당량), 디페닐메탄이민(36.26 mg, 0.200 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 t-BuONa(134.60 mg, 1.400 mmol, 1.40 당량), BINAP(12.46 mg, 0.020 mmol, 0.12 당량) 및 Pd2(dba)3(36.64 mg, 0.040 mmol, 0.04 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 표제 화합물 400 mg을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 445.15 [M+H]+.
단계 C. 3-[[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2 H ,3 H -푸로[2,3-c]피리딘-7-아민
Figure pct00172
MeOH(0.50 mL) 및 H2O(0.50 mL) 중의 N-(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-1,1-디페닐메탄이민(400.00 mg, 0.900 mmol, 1.00 당량) 및 NH2OH(물 중의 50%, 0.50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(177 mg, 70.16%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 281.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 4.61 - 4.51(m, 1H), 4.35 - 4.26(m, 1H), 3.81 - 3.73(m, 1H), 3.72 - 3.64(m, 1H), 3.63 - 3.52(m, 1H), 0.84(s, 9H), 0(s, 6H).
단계 D. tert -부틸 (1R,2S)-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3-[[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2 H ,3 H -푸로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00173
톨루엔(2.30 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(150.00 mg, 0.238 mmol, 1.00 당량) 및 3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-7-아민(79.94 mg, 0.286 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(154.79 mg, 0.476 mmol, 2.00 당량), 크산트포스(13.74 mg, 0.024 mmol, 0.10 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(24.59 mg, 0.024 mmol, 0.10 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)를 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 표제 화합물 100 mg을 수득하였다. 수득된 미정제 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 784.50 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-2-(3-[[3-(하이드록시메틸)-2 H ,3 H -푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00174
미정제 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]-2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.00 mg, 1 당량)의 교반된 혼합물에 DCM(3.00 mL) 및 TFA(1.50 mL)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 하기 조건: 컬럼: 선파이어(Sunfire) 분취용 C18 컬럼, 30 x 150, 5 μm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B - 40% B; 220 nm; RT1: 7.12분으로 표제 화합물(55 mg, 91.84%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 470.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.91(s, 1H), 7.66 - 7.46(m, 2H), 7.36(s, 1H), 6.94 - 6.79(m, 2H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.54(m, 1H), 5.73(d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 4.77 - 4.65(m, 1H), 4.55 - 4.42(m, 1H), 3.74 - 3.53(m, 3H), 3.22 - 3.13(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.38 - 2.26(m, 1H), 2.04 - 1.92(m, 1H).
단계 F: (1 R ,2 S )-2-(3-[[(3S)-3-(하이드록시메틸)-2 H ,3 H -푸로[2,3-c] 피리딘-7-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온 및 (1 R ,2 S )-2-(3-[[(3 R )-3-(하이드록시메틸)-2 H ,3 H -푸로 [2,3-c]피리딘-7-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00175
라세미 (1R,2S)-2-(3-[[3-(하이드록시메틸)-2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노]-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온을 prep-키랄-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 컬럼: CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.2%DEA)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/분; 구배: 12분 동안 60% B - 60% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 6.603; RT2(분): 8.571로 분리하여 (제1 피크) 실시예 34(13.9 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 470.15 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 6.92(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89(s, 3H), 4.82 - 4.78(m, 1H), 4.65 - 4.63(m, 1H), 3.85 - 3.71(m, 3H), 3.36 - 3.34(s, 1H), 2.26 - 2.22(m, 1H), 2.19 - 2.16(m, 1H). 그리고 제2 피크, 다른 부분입체이성질체(11.3 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 470.15 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 6.92(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.89(s, 3H), 4.82 - 4.78(m, 1H), 4.65 - 4.63(m, 1H), 3.85 - 3.71(m, 3H), 3.36 - 3.34(s, 1H), 2.26 - 2.22(m, 1H), 2.19 - 2.16(m, 1H).
실시예 35. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00176
단계 A. 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민)
Figure pct00177
THF(20.00 mL) 중의 6-클로로피리미딘-4-아민(516.00 mg, 3.983 mmol, 1.00 당량) 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(590.67 mg, 4.800 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 TEA(806.08 mg, 7.966 mmol, 2.00 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 물 중의 10% ACN(10 mM NH4HCO3)으로 용리되는 RP 플래시로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 27.86%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 181.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.23(s, 2H), 5.23(d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.26(m, 1H), 4.08 - 4.04(m, 2H), 3.69 - 3.66(m, 2H), 3.23(s, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00178
톨루엔(3.00 mL) 중의 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민)(35.00 mg, 0.194 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(134.91 mg, 0.214 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(126.56 mg, 0.388 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(17.78 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(11.24 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하고, 잔여물을 prep-TLC(EA/PE = 1/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 62.95%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 684.45 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.73(m, 1H), 7.56 - 7.54(m, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.67(m, 1H), 5.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.38(m, 3H), 4.11(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.40(d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.39 - 2.36(m, 1H), 2.12(s, 1H), 1.71(d, J = 4.4 Hz, 18H).
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-[[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00179
TFA(0.50 mL) 및 DCM(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.146mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭하고, EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 생성물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 × 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 18% B - 35% B; 검출기: 254 및 220 nm; RT1: 7.43분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하여 실시예 35(32.3 mg, 45.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 484.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.15(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.90 - 6.88(m, 1H), 6.78 - 6.74(m, 2H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.31(m, 1H), 4.19 - 4.15(m, 2H), 3.80 - 3.76(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 1.99 - 1.95(m, 1H).
실시예 36. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00180
단계 A. 3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘
Figure pct00181
DCM(10.00 mL) 중의 아제티딘-3-올(1.09 g, 14.912 mmol, 1.00 당량) 및 t-부틸디메틸클로로실란(2.25 g, 14.912 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DIEA(4.82 g, 37.280 mmol, 2.50 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 실온에서 질소 대기하에 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 pH 8로 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 수득된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(12a)(1.5 g, 53.69%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.50 - 4.53(m, 1H), 3.47 - 3.44(m, 2H), 2.50 - 2.52(s, 2H), 0.85 - 0.87(m, 9H), 0.02 - 0.04(m, 6H).
단계 B. 6-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민
Figure pct00182
THF(0.50 mL) 중의 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘(299.37 mg, 1.598 mmol, 1.50 당량) 및 6-클로로피리미딘-4-아민(138.00 mg, 1.065 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(161.40 mg, 1.598 mmol, 1.50 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 60℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(256 mg, 85.69%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 281.20 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-[[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일](메틸)아미노]-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00183
톨루엔(2.50 mL) 중의 6-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민(60.00 mg, 0.214 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(135.10 mg, 0.214 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(139.41 mg, 0.428 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(19.59 mg, 0.021 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(12.38 mg, 0.021 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하고, 잔여물을 EA/PE = 1/1로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 56.64%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 784.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45(s, 1H), 8.28 - 8.24(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.68(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.34(m, 1H), 7.26(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.71(m, 1H), 5.71(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.80(m, 1H), 4.31 - 4.28(m, 2H), 3.80 - 3.74(m, 2H), 3.44 - 3.40(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.48 - 2.45(m, 1H), 2.21 - 2.17(m, 1H), 1.60(d, J = 6.4 Hz, 18H), 0.88(s, 9H), 0.08(s, 6H).
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-[[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00184
TFA(0.50 mL) 및 DCM(2.50 mL) 중의 (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-[[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일](메틸)아미노]-1H-인다졸-6-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(100.00 mg, 0.128 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 7분 동안 10% B - 40% B; 검출기: 254 & 220 nm; RT1: 7.27분으로 추가로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하여 실시예 36(33.4 mg, 58.12%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 470.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.14(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 6.77 - 6.73(m, 2H), 6.59 - 6.56(m, 1H), 5.75(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58(s, 1H), 4.20 - 4.16(m, 2H), 3.72 - 3.69(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 1.98 - 1.95(m, 1H).
실시예 37. (1R,2S)-2-(3-((6-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00185
단계 A. 5-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00186
DMSO(3.7 mL) 중의 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘(200.0 mg, 1.120 mmol)을 함유하는 50 ml 환저 플라스크에 (1R,5S)-3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(1:1)(167.2 mg, 1.120 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.50 mL, 2.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 교반하고, 출발 물질의 완전한 전환까지(약 80분) LCMS로 모니터링하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 그 다음, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(228.0 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[5-메톡시-6-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00187
50 ml 환저 플라스크에 탄산세슘(37.6 mg, 0.115 mmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30.0 mg, 0.0600 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(5.3 mg, 0.010 mmol), 5-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(15.4 mg, 0.0605 mmol), 크산트포스(3.3 mg, 0.010 mmol) 및 무수 톨루엔(2.9 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 아르곤(벌룬으로)으로 10분 동안 정화하여 녹색 현탁액을 형성한 다음, 120℃로 가열하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응을 출발 물질의 완전한 전환까지(약 5시간) LCMS 및 TLC로 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(16.0 mg, 38%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C.
Figure pct00188
이 화합물을 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[5-메톡시-6-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(16.0 mg, 0.0200 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.17 mL, 2.2 mmol)으로부터 제조하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 10-90%(물 중의 0.1% TFA/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 실시예 37(7.8 mg, 67%)을 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.08 - 2.14(m, 2 H) 2.15 - 2.27(m, 5 H) 3.34 - 3.36(m, 3 H) 3.70 - 3.75(m, 2 H) 3.79 - 3.84(m, 5 H) 4.98 - 5.03(m, 2 H) 5.61(d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.62(dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83(d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.03(dd, J=8.46, 0.88 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51(m, 1 H) 7.87 - 7.91(m, 1 H) 8.22(s, 1 H); m/z(ESI, +ve 이온) 540.2(M+H)+.
실시예 38. (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00189
단계 A. 6-[2-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]에톡시] 피리미딘-4-아민
Figure pct00190
THF(15.00 mL) 중의 6-클로로피리미딘-4-아민(600.00 mg, 4.631 mmol, 1.00 당량) 및 2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에탄올(1224.99 mg, 0.000 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에 NaH(222.29 mg, 9.262 mmol, 2.00 당량, 미네랄 오일 중의 60%)를 0℃에서 질소 대기하에 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응을 포화 NH4Cl(30 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 ACN, 60분 동안 30%에서 70%로의 구배; 검출기, UV 254 nm으로 정제하여 표제 화합물(164 mg, 13.14%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 270.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 5.68(d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.07(m, 2H), 3.86(m, 2H), 0.86(d, J = 1.4 Hz, 9H), 0.12 - 0.03(m,6H).
단계 B. tert -부틸 (1R,2S)-2-[1-( tert -부톡시카보닐) -3-[(6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트
Figure pct00191
톨루엔(3 mL) 중의 6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시] 피리미딘-4-아민(51.15 mg, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(100 mg, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.1 당량), 크산트포스(9.16 mg, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.26 mg, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 89.86%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z [ESI +ve 이온]= 773.35 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-[[6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5-메톡시-1 H -스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-2-온
Figure pct00192
DCM(10.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐) -3-[(6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시]피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(130.00 mg, 0.168 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2.00 mL, 0.018 mmol, 0.10 당량)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: YMC-액투스 트리아트(YMC-Actus Triart) C18 ExRS, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 동안 15% B - 30% B, 30% B; 파장: 254 nm; RT1: 8.5분으로 정제하여 실시예 38(8.2 mg, 25.94%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 459.10 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.42(s, 1H), 10.42(s, 1H), 10.19(s, 1H), 8.36(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59(m, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.88(s, 1H), 4.30(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 3.20(s, 1H), 2.33(s, 1H), 1.98(m, 1H).
실시예 39. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00193
단계 A. 4-(6-아미노피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00194
20 mL 바이알에 6-클로로피리미딘-4-아민(300.00 mg, 2.316 mmol, 1.00 당량) 및 1람다 6-티오모르폴린-1,1-디온(939.11 mg, 6.947 mmol, 3.00 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 19.21%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 229.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01(d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.34(s, 2H), 5.75(d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.00 - 3.88(m, 4H), 3.15 - 3.06(m, 4H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00195
톨루엔(1.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(100.00 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-아미노피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(43.38 mg, 0.190 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.10 당량) 및 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.10 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 86.29%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 732.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57(s, 1H), 8.36(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05(d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33(m, 1H), 6.74 - 6.69(m, 1H), 5.70(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.99(m, 4H), 3.27 - 3.08(m, 8H), 1.60(d, J = 5.2 Hz, 18H), 1.23(s, 2H).
단계 C. 4-[6-([6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판 - 1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일]아미노)피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00196
DCM(0.80 mL) 및 TFA(0.20 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.00 mg)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 × 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 32% B, 254/220 nm; RT1: 7.05분으로 정제하여 실시예 39(15.1 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 532.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.90(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.04(s, 4H), 3.33(s, 3H), 3.19 - 3.16(m, 5H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 1.99 - 1.96(m, 1H).
실시예 40. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00197
단계 A. 6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00198
1,4-옥사제판(3.00 mL) 중의 6-클로로피리미딘-4-아민(516.00 mg, 1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 중의 10% ACN(10 mM NH4HCO3)으로 용리되는 RP 플래시로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 38.78%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI + ve 이온) = 195.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.12(s, 2H), 5.50(d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.66(s, 4H), 3.63 - 3.55(m, 4H), 1.88 - 1.78(m, 2H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[[6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00199
톨루엔(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(200.00 mg, 0.317 mmol, 1.00 당량) 및 6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-아민(73.82 mg, 0.380 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(206.39 mg, 0.633 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하고, 잔여물을 EA/PE = 1/1로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 34.39%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 698.50 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40(s, 1H), 8.31 - 8.27(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.72 - 7.68(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 3.89 - 3.71(m, 6H), 3.66 - 3.62(m, 2H), 3.45 - 3.43(m,1H), 3.35(s, 3H), 2.34(s, 1H), 2.22 - 2.18(m, 1H), 1.92(s, 2H), 1.60(s, 18H).
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-[[6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00200
TFA(0.50 mL) 및 DCM(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[[6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.00 mg, 0.115 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭하고, EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 × 150 mm 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B에서 45%로; 검출기: 254&220 nm; RT1: 5.73분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하여 실시예 40(19.3 mg, 33.50%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 498.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.90 - 6.88(m, 1H), 6.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.68(m, 6H), 3.63(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 1.99 - 1.96(m, 1H), 1.90 - 1.88(m, 2H).
실시예 41. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00201
단계 A. 6-하이드록시-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00202
메탄올(100 mL)을 함유하는 오븐 건조된 플라스크에 0℃에서 나트륨 tert-부톡사이드(12.2 g, 127 mmol)를 20분 동안 네 부분으로 나누어 가하였다. 이 용액에 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(4.5 g, 50.9 mmol) 및 디메틸 메톡시말로네이트(7.0 mL, 51 mmol)를 가하였다. 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 농축된 HCl로 산성으로 만들었다. 수득된 고체를 진공 여과로 수집하였다. 젖은 물질을 냉동하고, 동결건조시켜 표제 화합물(2.4 g, 30%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 157.1 [M+H]+.
단계 B. 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘
Figure pct00203
마이크로웨이브 튜브에 6-하이드록시-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(2.40 g, 15.4 mmol), N,N-디메틸아닐린(1.94 mL, 15.4 mmol), 및 포스포릴 클로라이드(12.7 mL, 135 mmol)를 가하고, 혼합물을 100℃로 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피(0%-25% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C. 4-(6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)모르폴린
Figure pct00204
오븐 건조된 플라스크에 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘(1.0 g, 5.18 mmol)을 가한 후, 에탄올(30 mL)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 모르폴린(0.54 mL, 6.2 mmol)을 가한 후, TEA(1.0 mL, 7.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-30% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(909 mg, 72%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 244.1 [M+H]+.
단계 D. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-메톡시-2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00205
오븐 건조된 플라스크에 4-(6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)모르폴린(28.1 mg, 0.115 mmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30.0 mg, 0.0576 mmol), 크산트포스 Pd G4(5.6 mg, 0.0058 mmol), 및 1,4-디옥산(0.6 mL)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 발포로 탈기시켰다. 이 시간에, Cs2CO3(37.6 mg, 0.115 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추가 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-50% 아세톤/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 59%)을 백색 폼으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) =728.3 [M+H]+.
단계 E
Figure pct00206
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-메톡시-2-메틸-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(25 mg, 0.034 mmol)를 가한 후, DCM(1.7 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.13 mL, 1.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(20%-40% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제, 구배 용리)로 정제하여 실시예 41(8.1 mg, 45%)을 동결건조 후 백색 비정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 528.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.88(br s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.90(br s, 1H), 7.66(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.74(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.70(m, 8H), 3.67(s, 3H), 3.35(s, 3H), 3.19(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.35(dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.99(dd, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H).
실시예 42. (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00207
단계 A. 5-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄
Figure pct00208
이 화합물을 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘(200.0 mg, 1.120 mmol) 및 아제티딘(63.4 mg, 0.08 mL, 1.12 mmol)으로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(179.0 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-[[6-(아제티딘-1-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]아미노]-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00209
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30.0 mg, 0.0600 mmol) 및 5-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥탄(12.1 mg, 0.0605 mmol)로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~80%)로 정제하여 표제 화합물(3.0 mg, 7.6%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C. (1R,2S)-2-[3-[[6-(아제티딘-1-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]아미노]-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00210
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-[[6-(아제티딘-1-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]아미노]-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(3.0 mg, 0.0044 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.03 mL, 0.4 mmol)로부터 제조하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 10-90%(물 중의 0.1% TFA)/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 원하는 생성물 실시예 42(1.7 mg, 81%)를 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.15 - 2.22(m, 1 H) 2.24(dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H) 2.53(quin, J=7.71 Hz, 2 H) 3.33(s, 3 H) 3.33 - 3.38(m, 1 H) 3.83(s, 3 H) 4.42 - 4.59(m, 4 H) 5.55 - 5.63(m, 1 H) 6.58 - 6.66(m, 1 H) 6.78 - 6.89(m, 1 H) 6.96 - 7.08(m, 1 H) 7.42 - 7.50(m, 1 H) 7.80 - 7.91(m, 1 H) 8.11 - 8.19(m, 1 H); m/z(ESI, +ve 이온) 484.3(M+H)+.
실시예 43. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00211
단계 A. 1-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)아제티딘-3-올
Figure pct00212
이 화합물을 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘(200.0 mg, 1.120 mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(122.4 mg, 1.120 mmol)를 사용하여 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~100%)로 정제하여 표제 화합물(216.0 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸-[1-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)아제티딘-3-일]옥시-디메틸-실란
Figure pct00213
DCM(3.3 mL) 중의 1-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(143.0 mg, 0.6600 mmol)을 함유하는 50 ml 환저 플라스크에 tert-부틸클로로디메틸실란(119.9 mg, 0.8000 mmol) 및 이미다졸(112.9 mg, 1.660 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 출발 물질의 완전한 전환까지(약 80분) LCMS로 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 그 다음, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[6-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시아제티딘-1-일]-5-메톡시-피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(5c)
Figure pct00214
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30.0 mg, 0.0600 mmol) 및 tert-부틸-[1-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)아제티딘-3-일]옥시-디메틸-실란(20.9 mg, 0.0605 mmol)으로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(6.0 mg, 13%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D. (1R,2S)-2-[3-[[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]아미노]-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00215
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[6-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시아제티딘-1-일]-5-메톡시-피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(6.0 mg, 0.010 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.06 mL, 0.7 mmol)으로부터 제조하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 20-40%(물 중의 0.1% TFA)/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 원하는 생성물 실시예 43(2.3 mg, 62%)을 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.16 - 2.21(m, 1 H) 2.25(dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.33(s, 3 H) 3.33 - 3.38(m, 1 H) 3.83(s, 3 H) 4.16 - 4.27(m, 2 H) 4.61 - 4.86(m, 3 H) 5.60(d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.62(dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83(d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.03(dd, J=8.59, 1.01 Hz, 1 H) 7.48(d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.87(d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.17(s, 1 H); m/z(ESI, +ve 이온) 500.1(M+H)+.
실시예 44. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00216
단계 A. 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-1,4-옥사제판
Figure pct00217
이 화합물을 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘(200.0 mg, 1.120 mmol) 및 1,4-옥사제판(113.0 mg, 1.120 mmol)을 사용하여 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(203.0 mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[5-메톡시-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00218
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30.0 mg, 0.0600 mmol) 및 4-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-1,4-옥사제판(14.7 mg, 0.0605 mmol)로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~60%)로 정제하여 표제 화합물(13.0 mg, 31%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C. (1R,2S)-5'-메톡시-2-[3-[[5-메톡시-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노]-1H-인다졸-6-일]스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00219
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[5-메톡시-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(13.0 mg, 0.0179 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.14 mL, 1.8 mmol)으로부터 제조하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 10-90%(물 중의 0.1% TFA)/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 실시예 44(6.8 mg, 72%)를 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.98 - 2.05(m, 2 H) 2.16 - 2.21(m, 1 H) 2.25(dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 3.33(s, 3 H) 3.34 - 3.38(m, 1 H) 3.77 - 3.81(m, 2 H) 3.82(s, 3 H) 3.87(t, J=5.31 Hz, 2 H) 4.04 - 4.17(m, 4 H) 5.60(d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.62(dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83(d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.04(dd, J=8.59, 1.01 Hz, 1 H) 7.50(d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.91(dd, J=8.59, 0.76 Hz, 1 H) 8.24(s, 1 H); m/z(ESI, +ve 이온) 528.2(M+H)+.
실시예 45. (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00220
단계 A. 4-(아제티딘-1-일)-6-클로로-피리미딘
Figure pct00221
이 화합물을 4,6-디클로로피리미딘(200.0 mg, 1.340 mmol) 및 아제티딘(76.6 mg, 0.09 mL, 1.34 mmol)으로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물(148.0 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-[[6-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00222
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(36.0 mg, 0.0700 mmol) 및 4-(아제티딘-1-일)-6-클로로-피리미딘(12.3 mg, 0.0700 mmol)으로부터 제조하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 0~90%)로 정제하여 표제 화합물(5.0 mg, 11%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C. (1R,2S)-2-[3-[[6-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00223
이 화합물을 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-[[6-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-tert-부톡시카보닐-인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(5.0 mg, 0.0044 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.06 mL, 0.8 mmol)으로부터 제조하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 10-90%(물 중의 0.1% TFA)/(아세토니트릴 중의 0.1% TFA))로 정제하여 원하는 생성물 실시예 45(1.4 mg, 40%)를 무색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 2.15 - 2.20(m, 1 H) 2.24(dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 2.49 - 2.59(m, 2 H) 3.32(s, 3 H) 3.33 - 3.37(m, 1 H) 4.16 - 4.44(m, 4 H) 5.58(d, J=2.53 Hz, 1 H) 5.82 - 6.34(m, 1 H) 6.62(dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.83(d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.01(dd, J=8.72, 0.88 Hz, 1 H) 7.45(d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.77(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.35(s, 1 H); m/z(ESI, +ve 이온) 454.3(M+H)+.
실시예 46. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00224
단계 A. 6-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일]-5-클로로피리미딘-4-아민
Figure pct00225
AcOH(0.60 mL) 중의 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민(110.00 mg, 0.392 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(62.85 mg, 0.470 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 56.68%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 315.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 4.72 - 4.77(m, 1H), 4.11 - 4.15(m, 2H), 3.58 - 3.61(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.08(s,6H).
단계 B.
Figure pct00226
톨루엔(5.00 mL) 중의 6-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일]-5-클로로피리미딘-4-아민(47.77 mg, 0.152 mmol, 1.20 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(80.00 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 크산트포스(7.34 mg, 0.013 mmol, 0.10 당량), Pd2(dba)3(11.61 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(82.62 mg, 0.254 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 생성물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 14.96%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 818.45 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-[[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00227
DCM(1 mL) 중의 단계 B로부터의 화합물(80.00 mg, 0.098 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(0.20 mL)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 ACN(5 mM, NH4HCO3), 구배: 60분 동안 10%-50%로 정제하여 실시예 46(5.03 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 504.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.91(s,1H), 7.83(d, J = 4 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz ,1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57(m, 1H), 5.72 - 5.68(m, 2H), 4.52 - 4.43(m, 3H), 3.99 - 3.96(m, 2H), 3.18 - 3.16(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.53 - 2.50(m, 1H)，1.99 - 1.95(m, 1H).
실시예 47. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00228
단계 A. 5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00229
ACN(10.00 mL) 중의 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민(200.00 mg, 1.110 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(177.84 mg, 1.332 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물(10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM /MeOH(10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 92.35%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 215.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.52(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.17(m, 4H), 3.35(s, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[[5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트
Figure pct00230
톨루엔(2.50 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(100.00 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-아민(40.79 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.317 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(62 mg, 54.51%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z = 718.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10(d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.70(m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.08(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 5.62(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.58(m, 1H), 4.37 - 4.26(m, 3H), 3.52(t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.38(d, J = 10.9 Hz, 4H), 3.35(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.70(d, J = 2.6 Hz, 18H)
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-[[5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5-메톡시-1 H -스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-2-온
Figure pct00231
DCM(4.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[[5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(62.00 mg, 0.086 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2.00 mL, 0.018 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: YMC-액투스 트리아트 C18 ExRS, 30 mm x 150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 48% B, 254 nm; RT1: 7.28분으로 정제하여 실시예 47(25.0 mg, 55.91%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 518.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.53 - 7.22(m, 2H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m,1H), 5.71(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44(m, 2H), 4.25(s, 1H), 4.05(m, 2H), 3.17(m, 7H), 2.32(d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.98(m, 1H).
실시예 48. (1R,2S)-2-(3-{[2-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00232
실시예 49. (1R,2S)-2-(3-{[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00233
단계 A. 4-(2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-일) 모르폴린
Figure pct00234
THF(5 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-5-메톡시피리미딘(200.00 mg, 0.937 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(97.96 mg, 1.124 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물(10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: 스페리칼(Spherical) C18, 20 - 40 μm, 80 g; 이동상 A: 물(+ 5 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 40 mL/분; 구배: 20분 동안 40% B - 60% B; 검출기: 254 nm으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 54% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(130 mg, 52.53%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 263.95 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.94 - 3.87(m, 4H), 3.83 - 3.77(m, 4H), 3.75(s, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[[2-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(16b) 및 tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((4-클로로-5-메톡시-6-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트의 혼합물
Figure pct00235
톨루엔(1.25 mL) 중의 4-(2,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-4-일) 모르폴린(30.34 mg, 1.20 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐) 인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(50.00 mg, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(8.79 mg, 0.10 당량) 및 크산트포스(5.56 mg, 0.10 당량) 및 Cs2CO3(62.65 mg, 2.00 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE/EA 1/1)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 70%)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 748.35 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-((2-클로로-5-메톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 및 (1 R ,2 S )-2-(3-[[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00236
TFA(2.00 mL) 및 DCM(4.00 mL) 중의 단계 B로부터의 화합물(50.00 mg)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 50% B, 220 nm; RT1:7.30분; RT2: 7.75분)으로 정제하여 실시예 48(8.1 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 548.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.67(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.61 - 7.26(m, 2H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.70(d, J =1.6 Hz, 1H), 3.71(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.65(s, 3H), 3.62(t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.19(t, J = 8.5 Hz, 3H), 3.18(m, 1H),2.32(m, 1H), 1.99(m, 1H). 화합물 실시예 49(8.2 mg)를 또한 HPLC로부터의 분획의 수집으로부터 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 548.20 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.46(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.43(s, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(m, 1H), 5.64(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.52(m, 6H), 3.37(s, 2H), 3.31(m, 3H) 3.17(t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.31(m, 1H), 1.97(m, 1H).
실시예 50. (1R,2S)-2-(3-{[1-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00237
단계 A. 4-브로모-3-메톡시-1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]피라졸
Figure pct00238
DMF(5.00 mL) 중의 4-브로모-3-메톡시-1H-피라졸(500.00 mg, 2.825 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(1104.47 mg, 3.390 mmol, 1.2 당량)을 25℃에서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2-(2-브로모에톡시)옥산(708.75 mg, 3.390 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(750 mg, 82.65%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI + ve 이온) = 305.00 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35(s, 1H), 4.55(t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.10(m, 2H), 4.05 - 3.97(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.75 - 3.65(m, 2H), 3.52 - 3.45(m, 1H), 1.85 - 1.52(m, 6H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-([3-메톡시-1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]피라졸-4-일]아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00239
무수 디옥산(2.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(110.00 mg, 0.211 mmol, 1.00 당량) 및 4-브로모-3-메톡시-1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]피라졸(77.38 mg, 0.253 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(137.69 mg, 0.422 mmol, 2.00 당량), EPhos(22.60 mg, 0.042 mmol, 0.20 당량) 및 EPhos Pd G4(38.82 mg, 0.042 mmol, 0.20 당량)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA=2/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 9.05%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 745.55 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-[[1-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라졸-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00240
TFA(0.40 mL), H2O(0.20 mL) 및 THF(0.40 mL)의 혼합물 용액에 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-([3-메톡시-1-[2-(옥산-2-일옥시)에틸]피라졸-4-일]아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(14.00 mg, 0.019 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 19 × 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 15% B - 35% B; 검출기: 254 & 220 nm; RT1: 8.62분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하여 실시예 50(2.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 461.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.73(s, 1H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 6.82(t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.04(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.88 - 3.86(m, 2H), 3.35(s, 1H), 3.30(s, 3H), 2.23 - 2.14(m, 2H).
실시예 51. (1R,2S)-2-(3-{[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00241
단계 A. 2-사이클로프로필-6-하이드록시-5-메톡시-3 H -피리미딘-4-온
Figure pct00242
나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.48 g, 15.419 mmol, 2.50 당량)를 20분 동안 0℃에서 MeOH(10.00 mL)에 나누어 가하였다. 이 용액에 1,3-디메틸 2-메톡시프로판디오에이트(0.10 g, 0.617 mmol, 1.00 당량) 1,3-디메틸 2-메톡시프로판디오에이트(1.00 g, 6.167 mmol, 1.00 당량) 및 사이클로프로판카복스이미드아미드(0.52 g, 6.167 mmol, 1.00 당량)를 가하였다. 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. PH를 농축 HCl로 ~4로 조절하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 동결건조시켜 미정제 표제 화합물(500 mg, 미정제)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 183.10 [M+H]+.
단계 B. 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘
Figure pct00243
POCl3(5.00 mL) 중의 미정제 2-사이클로프로필-6-하이드록시-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온(500.00 mg)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물 용액을 차가운 포화 수성 NaHCO3(150 mL)에 적가하였다. 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-20% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(370 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 219.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.93(s, 3H), 2.23 - 2.17(m, 1H), 1.18 - 1.09(m, 4H).
단계 C. 4-(6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)모르폴린
Figure pct00244
EtOH(5.00 mL) 중의 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘(370.00 mg, 1.689 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(205.09 mg, 2.027 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 모르폴린(176.57 mg, 2.027 mmol, 1.20 당량)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 이동시키고, 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 58.39%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 270.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.82 - 3.73(m, 8H), 3.72(s, 3H), 2.08 - 2.01(m, 1H), 1.04 - 0.94(m, 4H).
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00245
무수 디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.154 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)모르폴린(49.74 mg, 0.185 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(100.14 mg, 0.308 mmol, 2 당량), CPhos(13.42 mg, 0.031 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(31.81 mg, 0.031 mmol, 0.2 당량)을 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 미정제 표제 화합물(60 mg, 51.79%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 754.55 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-2-(3-[[1-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라졸-4-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00246
DCM(3.00 mL) 및 TFA(0.30 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60.00 mg, 0.060 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 35% B - 55% B; 검출기:254&220 nm; RT1:8.62분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 농축하여 실시예 51(27.1 mg, 77.28%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 554.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 6.92 - 6.89(m, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.61(m, 1H), 5.65(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.79(m, 4H), 3.74(s, 3H), 3.67 - 3.64(m, 4H), 3.38 - 3.36(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.25 - 2.23(m, 1H), 2.20 - 2.17(m, 1H), 1.78 - 1.73(m, 1H), 0.79 - 0.77(m, 2H), 0.74 - 0.68(m, 2H).
실시예 52. (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00247
단계 A. (2S,6R)-4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure pct00248
오븐 건조된 플라스크에 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘(1.00 g, 5.59 mmol)를 가한 후, DMSO(19 mL), K2CO3(1.16 g, 8.34 mmol), 및 시스-2,6-디메틸모르폴린(0.64 mL, 5.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시간에 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(5%-30% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 258.2 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00249
오븐 건조된 플라스크에 (2S,6R)-4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(36.4 mg, 0.141 mmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(70.0 mg, 0.135 mmol), rac-binap Pd G4(13.5 mg, 0.0134 mmol), BINAP(8.40 mg, 0.0134 mmol), 인산삼칼륨(57.0 mg, 0.270 mmol) 및 1,4-디옥산(3.4 mL)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 발포로 탈기시켰다. 이 시간에, 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추가 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-80% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 30%)을 백색 폼으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 742.3 [M+H]+.
단계 C.
Figure pct00250
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30 mg, 0.040 mmol)를 가한 후, DCM(2.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.15 mL, 2.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(20%-40% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제, 구배 용리)로 정제하여 실시예 52(8.0 mg, 37%)를 동결건조 후 백색 비정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 542.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.99 - 12.60(m, 1H), 10.45(s, 1H), 9.81(br s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.96(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 5.76 - 5.69(m, 1H), 4.40(br d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.68 - 3.59(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.72(dd, J = 10.9, 12.9 Hz, 2H), 2.34(dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 1.99(dd, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H), 1.14(d, J = 6.3 Hz, 6H).
실시예 53. (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00251
단계 A. 4-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure pct00252
오븐 건조된 플라스크에 5,6-디클로로-4-피리미딘아민(1.00 g, 6.10 mmol)를 가한 후, 톨루엔(9.0 mL) 및 티오모르폴린 디옥사이드(0.850 mL, 6.31 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 그 다음, 반응을 백색 고체로 농축하여 표제 화합물(700 mg, 44%)을 백색 비정질 고체로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00253
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(102 mg, 0.162 mmol), 4-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드(45 mg, 0.167 mmol), 크산트포스 Pd G4(15.6 mg, 0.0162 mmol), 및 1,4-디옥산(1.6 mL)을 가하였다. 10분 동안 아르곤 발포로 탈기시켰다. 이 시간에, Cs2CO3(105 mg, 0.323 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추가 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-50% 아세톤/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 24%)을 백색 폼으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 767.2 [M+H]+.
단계 C.
Figure pct00254
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30 mg, 0.039 mmol)를 가한 후, DCM(2.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.15 mL, 2.0 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(20%-40% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제, 구배 용리)로 정제하여 실시예 53(5.0 mg, 23%)을 동결건조 후 백색 비정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 566.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.75(br s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 1.1, 8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 - 6.55(m, 1H), 5.71(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94(br s, 4H), 3.33(s, 3H), 3.32 - 3.26(m, 4H), 3.21 - 3.15(m, 1H), 2.33(dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.95(m, 1H).
실시예 54. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00255
단계 A. 4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드
Figure pct00256
오븐 건조된 플라스크에 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘(1.00 g, 5.59 mmol)을 가한 후, DMSO(19 mL), K2CO3(1.16 g, 8.34 mmol), 및 티오모르폴린 디옥사이드(0.75 mL, 5.6 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 시간에 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(5%-30% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(973 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 278.0 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00257
오븐 건조된 플라스크에 4-(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드(74.7 mg, 0.2689 mmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(70.0 mg, 0.135 mmol), 크산트포스 Pd G4(13.0 mg, 0.134 mmol), 및 1,4-디옥산(1.3 mL)을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤 발포로 탈기시켰다. 이 시간에, Cs2CO3(87.6 mg, 0.269 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추가 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(0%-80% EtOAc/헥산, 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 19%)을 백색 폼으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) =762.2 [M+H]+.
단계 C.
Figure pct00258
오븐 건조된 플라스크에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(19 mg, 0.025 mmol)를 가한 후, DCM(1.25 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.10 mL, 1.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간에, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC(20%-40% ACN/H2O, 0.1% TFA 개질제, 구배 용리)로 정제하여 실시예 54(10 mg, 71%)를 동결건조 후 백색 비정질 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 562.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.78(br s, 1H), 10.45(s, 1H), 9.57(br s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 6.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 2.7, 8.5 Hz, 1H), 5.73(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.15(br s, 4H), 3.71(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.30 - 3.24(m, 4H), 3.22 - 3.16(m, 1H), 2.34(dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 1.99(dd, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H).
실시예 55. (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00259
단계 A. tert -부틸 N -(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)- N -( tert -부톡시카보닐)카바메이트
Figure pct00260
THF(5.00 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민(2000.00 mg, 9.803 mmol, 1.00 당량) 및 Boc2O(3209.09 mg, 14.705 mmol, 1.50 당량)의 교반된 혼합물에 DMAP(119.76 mg, 0.980 mmol, 0.10 당량) 및 NaOH(784.15 mg, 19.606 mmol, 2.00 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 N2 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(3 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(3:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 42.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온-100) = 403.85 [M+H-100]+
단계 B. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -{5-[( E )-2-에톡시에테닐]-3-메톡시피라진-2-일} 카바메이트
Figure pct00261
DMF(15 mL, 193.826 mmol, 79.15 당량) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)-N-(tert-부톡시카보닐)카바메이트(990 mg, 2.449 mmol, 1.00 당량) 및 트리부틸[(E)-2-에톡시에테닐]스탄난(1768.85 mg, 4.898 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 LiCl(363.37 mg, 8.572 mmol, 3.5 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(171.89 mg, 0.245 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 실온에서 물(15 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(730 mg, 75.38%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 396.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66(s, 1H), 6.53(d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 3.97(s, 3H), 1.42(s, 21H).
단계 C. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -[5-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일] 카바메이트
Figure pct00262
THF(5.50 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-{5-[(E)-2-에톡시에테닐]-3-메톡시피라진-2-일} 카바메이트(720.00 mg, 1.821 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 물(6.55 mL) 중의 아세트산수은(696.26 mg, 2.18 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 K2CO3(수성)(5.44 mL) 중의 NaBH4(275.53 mg, 7.284 mmol, 4.00 당량)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 추가 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 89.21%)을 무색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 370.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93(s, 1H), 4.07 - 3.98(m, 6H), 3.01(t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.44(s, 18H).
단계 D. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -(6-[2-[( tert -부틸디메틸실릴) 옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트
Figure pct00263
DMF(4.00 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[5-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일] 카바메이트(166.00 mg, 0.449 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 1H-이미다졸(73.42 mg, 0.000 mmol, 2.40 당량) 및 TBDMS-Cl(81.27 mg, 0.539 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 실온에서 물(15 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(6/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 48.31%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 484.30 [M+H]+.
단계 E. 6-[2-[( tert -부틸 디메틸실릴)옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-아민
Figure pct00264
50 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트(560.00 mg, 1 당량) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(20.00 mL)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(237 mg, 72.22%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 284.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33(s, 1H), 5.98(s, 2H), 3.85(d, J = 15.4 Hz, 5H), 2.63(m, 2H), 0.81(s, 9H), 0.06(s, 6H).
단계 F. tert -부틸 (1R,2S)-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((5-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-메톡시피라진-2-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00265
톨루엔(2.50 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(100.00 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 6-[2-[(tert-부틸 디메틸실릴)옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-아민(53.86 mg, 0.190 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.317 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 반응을 실온에서 물(5 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84 mg, 67.40%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 787.60 [M+H]+.
단계 G: (1 R ,2 S )-2-(3-((5-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00266
DCM(4.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-메톡시피라진-2-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(84.00 mg, 0.107 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2.00 mL, 26.926 mmol, 252.27 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 MeOH(5.00 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물에 K2CO3(50.00 mg, 0.362 mmol, 3.39 당량)을 실온에서 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: YMC-액투스 트리아트 C18 ExRS, 30 mm x 150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속:60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 45% B, 254 nm; RT1: 6.58분으로 정제하여 실시예 55(21.5 mg, 42.63%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 473.30 [M + H] +. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.39(m, 3H), 6.87(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(m, 1H),5.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.68(q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.35(d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.51(d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.98(m, 1H).
실시예 56. (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00267
단계 A. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트
Figure pct00268
THF(10 mL) 중의 6-클로로-3-메톡시피라진-2-아민(1500.00 mg, 9.400 mmol, 1.00 당량) 및 Boc2O(3077.37 mg, 14.100 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 DMAP(114.84 mg, 0.940 mmol, 0.1 당량) 및 Et3N(1902.43 mg, 18.801 mmol, 2 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 N2 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(4:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.8 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 204.1 [M+H-100-56]+ .
단계 B. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -[6-[( E )-2-에톡시에테닐]-3-메톡시피라진-2-일] 카바메이트
Figure pct00269
DMF(10.00 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트(410.00 mg, 1.139 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2(79.98 mg, 0.114 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에 트리부틸[(E)-2-에톡시에테닐]스탄난(823.05 mg, 2.278 mmol, 2.00 당량) 및 LiCl(169.08 mg, 3.987 mmol, 3.50 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(15 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: 스페리칼 C18, 20 - 40 μm, 120 g; 이동상 A: 물(+ 5 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 50 mL/분; 구배: 15분 동안 50% B - 60% B; 검출기: 254 nm으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 61% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(400mg, 88.77%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z = 396.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76(s, 1H), 6.41(d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.92(m, 5H), 1.39(d, J = 3.2 Hz, 21H).
단계 C. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -[6-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일] 카바메이트
Figure pct00270
THF(2.53 mg) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[6-[(E)-2-에톡시에테닐]-3-메톡시피라진-2-일]카바메이트(333.00 mg, 0.842 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 물(3.03 mL) 중의 아세트산수은(322.02 mg, 1.010 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 K2CO3 수성(3.00 mL) 중의 NaBH4(127.43 mg, 3.368 mmol, 4.00 당량)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: 스페리칼 C18, 20 - 40 μm, 80 g; 이동상 A: 물(+ 5 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 20분 동안 40% B - 60% B; 검출기: 254 nm으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 55% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(217mg, 69.76%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z = 370.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11(s, 1H), 4.68(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.68(m, 2H), 2.83(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.35(s, 18H).
단계 D. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -(6-[2-[( tert -부틸디메틸실릴) 옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트
Figure pct00271
DMF(4.55 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[6-[(E)-2-에톡시에테닐]-3-메톡시피라진-2-일]카바메이트(182.00 mg, 0.493 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 1H-이미다졸(80.49 mg, 0.000 mmol, 2.40 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 상기 혼합물에 TBS-Cl(89.11 mg, 0.592 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(4:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(238 mg, 99.88%)을 암황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 484.25 [M+H]+.
단계 E. 6-[2-[( tert -부틸디메틸실릴) 옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-아민
Figure pct00272
50 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[6-[(E)-2-에톡시에테닐]-3-메톡시피라진-2-일]카바메이트(218.00 mg, 0.450 mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(5.50 mL)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(10 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(122 mg, 94%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 284.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 - 7.11(m, 3H), 4.05 - 3.75(m, 5H), 2.76(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.01 - 0.75(m, 9H), 0.01(d, J = 0.7 Hz, 6H).
단계 F. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트
Figure pct00273
톨루엔(2.5 mL) 중의 6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-아민(53.80 mg, 1.20 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(100.00 mg, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(14.5 mg, 0.1 당량) 및 크산트포스(9.15 mg, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.25 mg, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84.1 mg, 67.48%)을 암황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 787.30 [M+H]+.
단계 G. (1 R ,2 S )-2-(3-[[6-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노]-1 H -인다졸-6-일)-5-메톡시-1 H -스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-2-온
Figure pct00274
DCM(4.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-[2-[(tert-부틸디메틸실릴) 옥시]에틸]-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5-메톡시-2-옥소스피로[사이클로프로판-1,3-인돌]-1-카복실레이트(84.00 mg, 0.107 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2.00 mL, 0.018 mmol, 0.16 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물에 MeOH(5.00 mL) 중의 K2CO3(50.00 mg, 0.362 mmol, 3.39 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: YMC-액투스 트리아트 C18 ExRS, 30 mm x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 43% B, 254 nm; RT1: 7.22분으로 정제하여 실시예 56(24.5 mg, 48.09%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 473.20 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.52(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49(m, 4H), 3.19(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.98(m, 1H).
실시예 57. 4-[5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]-1λ6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00275
단계 A. 4-(6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00276
THF(12.0 mL) 중의 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘(400.0 mg, 1.0 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(308.0 mg, 1.1 당량)의 교반된 용액에 TEA(420.0 mg, 2.0 당량)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 20시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400.0 mg, 65.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 292.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.35 - 4.33(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.15 - 3.12(m, 4H), 2.53(s, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00277
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.0 mg, 1.0 당량) 및 4-(6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(72.9 mg, 1.3 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(125.1 mg, 2.0 당량), 크산트포스(19.9 mg, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(35.1 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 7 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 53.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 776.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.69(m, 1H), 5.62(d, J = 0.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.31(m, 1H), 4.25(s, 4H), 3.75(s, 3H), 3.56 - 3.52(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.15(s, 4H), 2.41 - 2.37(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.15 - 2.12(m, 1H), 1.73-1.69(m, 18H).
단계 C. 4-[5-메톡시-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00278
DCM(4.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(0.7 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(50 mg)을 물 중의 ACN(5 mM NH4HCO3)으로, 30분 동안 10%-50% 구배로 용리되는 RP 플래시로 정제하여 실시예 39(22.0 mg, 37.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 576.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.66(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23(s, 4H), 3.76(s, 3H), 3.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.30(m, 3H), 3.21 - 3.15(m, 4H), 3.01(s, 1H), 2.88(s, 1H), 2.26 - 2.20(m, 4H). 2.19 - 2.17(m, 1H).
실시예 58. 4-[5-클로로-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]-1λ6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00279
단계 A. 4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00280
6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민(1 g, 6.965 mmol, 1.00 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(2.82 g, 20.895 mmol, 3 당량)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 백색 고체로 변하였다. 고체를 EA(20 mL)로 2시간 동안 분쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(500 mg, 29.33%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 243.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.74(s, 2H), 5.70(s, 1H), 4.00 - 3.98(m, 4H), 3.16 - 3.13(m, 4H), 2.27(s, 3H).
단계 B. 4-(6-아미노-5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00281
THF(5 mL) 중의 4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(500 mg, 2.064 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 NCS(220.44 mg, 1.651 mmol, 0.8 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 43.78%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 277.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.89(s, 2H), 3.85 - 3.83(m, 4H), 3.24 - 3.21(m, 4H), 2.25(s, 3H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00282
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-아미노-5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(52.59 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 72.83%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 780.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15(s, 1H), 7.84 - 7.80(m, 2H), 7.07 - 7.02(m, 1H), 6.71 - 6.68(m, 1H), 5.59(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.12(m, 4H), 3.53(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.23(s, 4H), 2.41 - 2.37(m, 4H), 2.14 - 2.11(m, 1H), 1.71(d, J = 5.2 Hz, 18H).
단계 D. 4-[5-클로로-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00283
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.103 mmol, 1.00 eq)의 혼합물에 TFA(0.1 mL)를 가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 27% B - 42% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.5로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 58(35 mg, 58.26%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 580.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.16(s, 1H), 7.40 - 7.37(m, 2H), 6.91 - 6.88(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92(s, 4H), 3.32(s, 3H), 3.29 - 3.26(m, 4H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.30(m, 1H), 2.13(s, 3H), 2.00 - 1.97(m, 1H).
실시예 59. (1R,2S)-2-(3-((2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00284
단계 A. 6-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00285
THF(6.50 mL) 중의 4,6-디클로로-2-사이클로프로필피리미딘(1.00 g, 5.290 mmol, 1.00 당량) 및 NH3ㆍH2O(13.00 mL, 0.371 mmol, 0.07 당량)의 혼합물을 6시간 동안 70℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응을 물로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(860 mg, 95.85%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z = 169.95 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.24(s, 1H), 4.88(s, 2H), 2.03(m, 1H), 1.11(m, 2H), 1.00(m, 2H).
단계 B. 4-(6-아미노-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00286
25 mL 환저 플라스크에 6-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(725.00 mg, 4.275 mmol, 1.00 당량) 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(2890.00 mg, 21.385 mmol, 5.00 당량)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 MeOH(5 mL)로 희석하였다. 잔여물을 역상 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: 스페리칼 C18, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물(+ 5 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 20분 동안 20% B-40% B; 검출기: 254 nm으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 22% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.07 g, 93.28%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 269.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.17(s, 2H), 5.56(s, 1H), 3.93(t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.07(t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.77(m, 1H), 0.92 - 0.74(m, 4H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00287
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-아미노-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(50.99 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 8 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(96 mg, 78.54%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 772.50 [M + H] +
단계 D. 4-[2-사이클로프로필-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00288
DCM(4.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(20.00 mg, 0.026 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2.00 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 32% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.88로 정제하여 실시예 59(46.1 mg, 64.84%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 572.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.36(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.74(s, 1H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.92 - 6.85(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00(d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.33(s, 3H), 3.17(m, 5H), 1.97(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.24(s, 1H), 0.99 - 0.93(m, 2H), 0.87(m, 2H).
실시예 60. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00289
단계 A. 4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00290
6-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민(1 g, 6.965 mmol, 1.00 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(2.82 g, 20.895 mmol, 3 당량)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 백색 고체로 변하였다. 고체를 EA(20 mL)로 2시간 동안 분쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(500 mg, 29.33%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 243.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.74(s, 2H), 5.70(s, 1H), 4.00 - 3.98(m, 4H), 3.16 - 3.13(m, 4H), 2.27(s, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00291
톨루엔(2.5 mL) 중의 4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(49.9 mg, 1.3 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.0 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(103.3 mg, 2.0 당량) 및 크산트포스(16.5 mg, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.0 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 6 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg, 84.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 746.40 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16(s, 1H), 7.82(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.68(m, 1H), 5.57(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.31(m, 4H), 4.17 - 4.12(m, 1H), 3.55 - 3.50(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.17 - 3.11(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.40 - 2.37(m, 1H), 2.14 - 2.11(m, 1H), 1.70(s, 18H).
단계 C. 4-[6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)-2-메틸피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1
Figure pct00292
DCM(4.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(90.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 공기 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(50.0 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.6으로 정제하여 실시예 60(23.0 mg, 35.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 546.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.37(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.98(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.89(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 0.0 Hz, 1H), 4.04(d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.17(s, 5H), 2.50(s, 3H), 2.33(d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.99 - 1.95(m, 1H).
실시예 61. 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00293
단계 A. 6-하이드록시-5-메톡시-2-설파닐-3H-피리미딘-4-온
Figure pct00294
MeOH(80.00 mL) 중의 티오우레아(3.00 g, 39.411 mmol, 1.00 당량) 및 1,3-디메틸 2-메톡시프로판디오에이트(6.39 g, 39.411 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(7.58 g, 78.822 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 질소 대기하에 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 7시간 동안 50℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 수성층을 농축 HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(4 g, 58.27%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 175.05 [M+H]+.
단계 B. 2-(에틸설파닐)-6-하이드록시-5-메톡시-3 H -피리미딘-4-온
Figure pct00295
물(120 mL) 중의 6-하이드록시-5-메톡시-2-설파닐-3H-피리미딘-4-온(4.00 g, 22.966 mmol, 1.00 당량) 및 요오도에탄(7.16 g, 0.000 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 NaOH(1.84 g, 0.046 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과액을 HCl(수성)로 pH 1로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(2.27 g, 48.88%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 203.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.23(s, 1H), 11.25(s, 1H), 3.59(d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.07(q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 C. 4,6-디클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘
Figure pct00296
POCl3(38.00 mL) 중의 2-(에틸설파닐)-6-하이드록시-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온(2.27 g, 11.225 mmol, 1.00 당량) 및 PhNEt2(5.03 g, 0.034 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 포화 NaHCO3(수성 30 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: 스페리칼 C18, 20 - 40 um, 120 g; 이동상 A: 물(+ 0.05% TFA); 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/분; 구배: 15분 동안 60% B - 70% B; 검출기: 254 nm로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 64% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(2.5 g, 93.15%)을 암녹색 오일로서 수득하였다. m/z = 238.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.87(s, 3H), 3.13 - 3.09(m, 2H), 1.71 - 1.46(m, 3H).
단계 D. 4-[6-클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘-4-일] 모르폴린
Figure pct00297
EtOH(10.00 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘(400.00 mg, 1.673 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(174.89 mg, 0.000 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 47.45%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 290.15 [M+H]+.
단계 E. 4-[6-클로로-2-(에탄설포닐)-5-메톡시피리미딘-4-일] 모르폴린
Figure pct00298
DCM(10.75 mL) 중의 4-[6-클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘-4-일] 모르폴린(430.00 mg, 1.484 mmol, 1.00 당량) 및 m-CPBA(896.24 mg, 5.194 mmol, 3.5 당량)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 포화 Na2S2O3(수성, 15 mL)으로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3(수성 20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg,94.24%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI,+ve 이온) = 322.00 [M+H]+.
단계 F. 4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00299
50 mL 환저 플라스크에 4-[6-클로로-2-(에탄설포닐)-5-메톡시피리미딘-4-일] 모르폴린(465.00 mg, 1.445 mmol, 1.00 당량) 및 DMSO(11.62 mL)를 실온에서 가하였다. 상기 혼합물에 NaCN(106.23 mg, 2.168 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(15 mL)로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(122 mg, 33.15%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 255.15 [M+H]+.
단계 G. tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((2-시아노-5-메톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00300
디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70 mg, 0.134 mmol, 1.00 당량) 및 4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-카보니트릴(34.24 mg, 0.134 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 메탄설포네이토(2-비스(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐포스피노)-3,6-디메톡시-2',6'-비스(디메틸아미노)-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II(15.35 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 2'-(비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)포스피노)-3',6'-디메톡시-N 2,N 2,N 6,N 6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2,6-디아민(10.17 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(87.62 mg, 0.268 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(8 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(89 mg, 89.59%)을 갈색 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 739.25 [M+H]+.
단계 H.
Figure pct00301
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((2-시아노-5-메톡시-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(89 mg, 0.120 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 223.52 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 50% B - 60% B, 15분 동안 60% B - 60% B, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9로 정제하여 실시예 61(17.6 mg, 27.13%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 539.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.40(s, 1H), 7.47 - 7.39(m, 2H), 6.96 - 6.91(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.55(m, 1H), 5.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72(d, J = 7.2 Hz, 7H), 3.68 - 3.62(m, 4H), 3.31(s, 3H), 3.24 - 3.15(m, 2H), 2.34-2.32(m, 1H), 2.01 - 1.97(m, 1H).
실시예 62. 4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시-6-((6-((1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00302
단계 A. 4-[6-클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00303
디옥산(20.00 mL) 중의 4,6-디클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘(800.00 mg, 3.346 mmol, 1.00 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(452.28 mg, 3.346 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(1354.22 mg, 13.383 mmol, 4 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(20 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 잔여물을 PE/EA(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(443 mg, 39.19%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 338.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 - 4.29(m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.17 -3.12(m, 4H), 3.08(q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 B. 4-[6-클로로-2-(에탄설포닐)-5-메톡시피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00304
DCM(10.00 mL) 중의 4-[6-클로로-2-(에틸설파닐)-5-메톡시피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(417.00 mg, 1.234 mmol, 1.00 당량) 및 m-CPBA(745.50 mg, 4.320 mmol, 3.50 당량)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 Na2S2O3(수성 10 mL)으로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3(수성, 25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 87.62%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 370.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.27(t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.81(s, 3H), 3.56 - 3.48(m, 2H), 3.34(t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.29 - 1.25(m, 3H).
단계 C. 4-클로로-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00305
DMSO(11.5 mL) 중의 4-[6-클로로-2-(에탄설포닐)-5-메톡시피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(460 mg, 1.244 mmol, 1.00 당량) 및 ACN(4.6 mL)의 교반된 혼합물에 NaCN(91.43 mg, 1.866 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(158 mg, 41.96%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 302.90 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-시아노-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00306
디옥산(5.00 mL, 58.992 mmol, 307.25 당량) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.192 mmol, 1.00 당량) 및 4-클로로-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시피리미딘-2-카보니트릴(69.78 mg, 0.230 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 CPhos(8.39 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(19.88 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(125.17 mg, 0.384 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 잔여물을 역상 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: 스페리칼 C18, 20 - 40 μm, 80 g; 이동상 A: 물(+ 5 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 40 mL/분; 구배: 20분 동안 60% B - 80% B; 검출기: 254 nm으로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 70% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(54 mg, 35.73%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 787.25 [M+H]+.
단계 E. 4-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일} 아미노) 피리미딘-2-카보니트릴
Figure pct00307
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-시아노-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(54 mg, 0.069 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 392.35 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 50% B - 60% B, 15분 동안 60% B - 60% B, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9로 정제하여 실시예 62(10.7 mg, 26.31%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 587.25 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62(m, 1H), 5.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26(d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.83(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.24(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25(m, 1H), 2.19(m, 1H).
실시예 63. (1R,2S)-2-{3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00308
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00309
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 1,3-디메틸피라졸-4-아민(21.12 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EA/PE=1/1로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 58.55%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 615.50 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 5.57(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.52 - 3.48(m, 1H), 3.40(d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.38 - 2.34(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.11 - 2.05(m, 1H), 1.70(s, 18H).
단계 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00310
TFA(0.5 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(55 mg, 0.089 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.6으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 63(8.8 mg, 22.54%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 415.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.76(s, 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 6.85 - 6.80(m, 2H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.82(s, 4H), 3.31(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.18 - 2.15(m, 1H).
실시예 64. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00311
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00312
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-아민(31.38 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), CPhos(13.83 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(32.78 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EA/PE=1/2로 헹굼)로 정제하여 미정제 표제 화합물(23a)(80 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 669.50 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00313
TFA(0.5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 미정제 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(75 mg)의 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 30% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT: 7분으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축하여 실시예 64(29.8 mg, 2 단계에 걸쳐 40.01%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) =469.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 6.86 - 6.84(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.70(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.17(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.27(m, 1H), 2.00 - 1.98(m, 1H).19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -58.60(s, 3F).
실시예 65. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00314
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00315
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 1-메틸피라졸-4-아민(18.46 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), CPhos(13.83 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(32.78 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각하고, 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EA/PE=1/2로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 31.54%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 601.50 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00316
TFA(0.2 mL) 및 DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(30 mg, 0.050 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.5로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 65(9.3 mg, 46.27%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 401.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.87(s, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.36 - 3.33(s, 1H), 3.29(s, 3H), 2.22 - 2.15(m, 2H).
실시예 66. 4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴
Figure pct00317
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00318
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 4-아미노-1-메틸피라졸-3-카보니트릴(23.21 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), CPhos(13.83 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(32.78 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EA/PE=1/2로 헹굼)로 정제하여 미정제 표제 화합물(25a)(28 mg, 22.61%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 526.35 [M+H-100]+.
단계 B. 4-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)-1-메틸피라졸-3-카보니트릴
Figure pct00319
TFA(0.5 mL) 및 DCM(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(26 mg, 0.033 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 18% B - 28% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 66(4.0 mg, 28.00%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) =426.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.36(s, 1H), 8.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.85 - 6.79(m, 2H), 6.62 - 6.60(m, 1H), 5.76(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37(s, 3H), 3.40 - 3.38(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.31 - 2.28(m, 1H), 2.22 - 2.18(m, 1H).
실시예 67. (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00320
단계 A. (2 R ,6 S )-4-(6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure pct00321
THF(7.5 mL) 중의 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘(300 mg, 1.554 mmol, 1.00 당량) 및 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(179.00 mg, 1.554 mmol, 1 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(211 mg, 49.96%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z = 272.00 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-({6-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00322
디옥산(4 mL, 47.216 mmol, 307.25 당량) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.154 mmol, 1.00 당량) 및 (2R,6S)-4-(6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(41.76 mg, 0.154 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 메탄설포네이토(2-비스(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐포스피노)-3,6-디메톡시-2',6'-비스(디메틸아미노)-1,1'-비페닐)(2'-메틸아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(17.54 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 2'-(비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)포스피노)-3',6'-디메톡시-N 2,N 2,N 6,N 6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2,6-디아민(11.63 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(100.14 mg, 0.308 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 물(8 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 8 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(74.5 mg, 64.14%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 756.30 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-[3-({6-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일}아미노)-1 H -인다졸-6-일]-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00323
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(74.5 mg, 0.099 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.2로 정제하여 실시예 67(28.1 mg, 50.80%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 556.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.53(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.36(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.67(t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.30(s, 4H), 3.18 - 3.16(m, 2H), 2.35 - 2.28(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.98(m,1H), 1.13(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 68. (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00324
단계 A. 메틸 2-(4-하이드록시-5-메톡시-6-옥소-1 H -피리미딘-2-일)아세테이트
Figure pct00325
MeOH(100 mL) 중의 t-BuONa(12.01 g, 124.992 mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 에틸 2-카밤이미도일아세테이트 하이드로클로라이드(8.33 g, 49.997 mmol, 1.00 당량) 및 1,3-디메틸 2-메톡시프로판디오에이트(8.11 g, 49.997 mmol, 1 당량)를 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭한 다음, MeOH를 감압하에 진공처리한 다음, CHCl3(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 표제 화합물(6 g, 56.03%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 215.05 [M+H]+
단계 B. 메틸 2-(4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-2-일)아세테이트
Figure pct00326
POCl3(5.00 mL) 중의 메틸 2-(4-하이드록시-5-메톡시-6-옥소-1H-피리미딘-2-일)아세테이트(400.00 mg, 1 당량)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 20% EA로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 14.93%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 250.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.97(s, 3H), 3.94(s, 2H), 3.75(s, 3H).
단계 C. 메틸 2-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트
Figure pct00327
THF(10 mL, 123.430 mmol, 61.98 당량) 중의 메틸 2-(4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘-2-일)아세테이트(500 mg, 1.992 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(403.05 mg, 3.984 mmol, 2 당량)의 혼합물에 모르폴린(190.86 mg, 2.191 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하여 표제 화합물(600 mg, 99.85%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 302.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.79 - 3.87(m, 4H), 3.77(d, J = 4.4 Hz, 7H), 3.73(d, J = 2.1 Hz, 6H).
단계 D. 2-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]에탄올
Figure pct00328
MeOH(50 mL) 중의 메틸 2-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트(1500 mg, 4.97 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 NaBH4(1128.5 mg, 29.82 mmol, 6 당량)를 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 켄칭하고, EA(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA = 1:1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 58.79%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 274.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.01(s, 2H), 3.80(s, 8H), 3.74(s, 3H), 2.96(t, J = 5.4 Hz, 2H).
단계 E. 4-(2-{2-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)모르폴린
Figure pct00329
DMF(5 mL) 중의 2-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]에탄올(700 mg, 0.256 mmol, 1.00 당량) 및 이미다졸(348.2 mg, 5.12 mmol, 2 당량)의 혼합물에 TBSCl(578.2 mg, 3.84 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA 4/1로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(860 mg, 86.68%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 388.15 [M+H]+.
단계 F. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00330
디옥산(5 mL) 중의 4-(2-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)모르폴린(58 mg, 0.149 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(77.82 mg, 0.149 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(97.42 mg, 0.298 mmol, 2 당량)의 혼합물에 CPhos(6.53 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(15.47 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)을 N2 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA 1/1로 용리되는 prep-TLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 15.34%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 872.40 [M+H]+
단계 G. (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00331
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.115 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 TFA(1 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm으로 정제하여 실시예 68(26 mg, 40.66%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 558.50 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.65(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.85(m, 9H), 3.73 - 3.71(m, 4H), 3.38 - 3.37(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.71(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.18(m, 2H).
실시예 69. 4-[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-1λ6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00332
단계 A. 4-(6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00333
THF(8.0 mL) 중의 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘(400.0 mg, 1.0 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(271.5 mg, 1.1 당량)의 교반된 용액에 TEA(369.5 mg, 2.0 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg, 51.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI + ve 이온) = 318.05 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00334
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.192 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(73.25 mg, 0.230 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(125.17 mg, 0.384 mmol, 2 당량), CPhos(16.77 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(39.77 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 prep-TLC(EA/PE=1/1로 헹굼)로 정제하여 미정제 표제 화합물(50 mg, 25.97%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 802.65 [M+H]+.
단계 C. 4-[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00335
TFA(0.10 mL) 및 DCM(1.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.062 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 45% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 6으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 69(36 mg, 95.48%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 602.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.88(s, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.05(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.23 - 3.17(m, 5H), 2.34 - 2.30(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H), 1.64 - 1.60(m, 1H), 0.66 - 0.64(m, 4H).
실시예 70. 4-[5-클로로-2-사이클로프로필-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-1λ6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00336
단계 A. 4-(6-아미노-5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00337
THF(20 mL) 중의 4-(6-아미노-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드(400 mg, 1.491 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(238.86 mg, 1.789 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(420 mg, 93.06%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 302.90 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.81(s, 2H), 3.87 - 3.80(m, 4H), 3.24 - 3.17(m, 4H), 1.82(m, 1H), 0.87(d, J = 6.4 Hz, 4H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00338
톨루엔(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-아미노-5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(46.03 mg, 0.152 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 크산트포스 Pd G4(12.19 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(7.33 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 9시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(46b)(50 mg, 48.95%)을 갈색 황색 고체로서 수득하였다. m/z = 806.35 [M+H]+.
단계 C. 4-[5-클로로-2-사이클로프로필-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일} 아미노)피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00339
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.062 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 434.23 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 m mol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 30% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.63으로 정제하여 실시예 70(16.1 mg, 42.24%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 606.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.67(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.13(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91(s, 4H), 3.27(s, 4H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.35 - 2.28(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.63(m, 1H), 0.66(m, 4H).
실시예 71. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00340
단계 A. 3-메톡시-6-메틸피라진-2-아민
Figure pct00341
디옥산(3 mL) 중의 6-클로로-3-메톡시피라진-2-아민(200 mg, 1.253 mmol, 1.00 당량) 및 Ni(dppp)Cl2(67.94 mg, 0.125 mmol, 0.1 당량)의 용액을 5분 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 1 M MeZnCl(5.01 mL, 5.012 mmol, 4 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 3분 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(8 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 8 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(DCM/MeOH 20/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 140.10 [M+H]+ . 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11 - 7.10(m, 1H), 6.15(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.14(d, J = 0.84 Hz, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3-메톡시-6-메틸피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00342
톨루엔(1.5 mL) 중의 3-메톡시-6-메틸피라진-2-아민(21.16 mg, 0.152 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 크산트포스(7.33 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Pd2(dba)3(23.20 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반한 다음, 물(5 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 85.97%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 643.50 [M+H]+ . 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16(s, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.04(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 - 6.69(m, 1H), 4.05(s, 3H), 3.56 - 3.51(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.39 - 2.36(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.15 - 2.12(m, 1H), 1.29(s, 18H).
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피라진-2-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00343
tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-메톡시-6-메틸피라진-2-일) 아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(65 mg, 0.101 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL, 13.463 mmol, 133.12 당량) 및 DCM(2 mL, 31.460 mmol, 311.07 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.5으로 정제하여 실시예 71(13.5 mg, 30.17%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 443.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.87(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57(m, 1H), 5.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.21 - 3.16(m, 1H), 2.34 - 2.28(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.00 - 1.97(m, 1H).
실시예 72. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00344
단계 A. 4-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5,6-디클로로-2-메틸피리미딘
Figure pct00345
THF(5.0 mL) 중의 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘(200.0 mg, 1.0 당량) 및 4,5,6-트리클로로-2-메틸피리미딘(210.7 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 TEA(324.0 mg, 3.0 당량)를 실온에서 공기 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 21.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 348.15 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00346
톨루엔(2.5 mL) 중의 4-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5,6-디클로로-2-메틸피리미딘(80.4 mg, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.0 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(126.0 mg, 2.0 당량) 및 크산트포스(40.0 mg, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(70.0 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 7 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg, 62.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 832.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.68(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.59(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.68(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.55 - 3.50(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.39 - 2.36(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.14 - 2.11(m, 1H), 1.70(d, J = 4.0 Hz, 18H), 0.93(s, 9H), 0.11(s, 6H).
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00347
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(84.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(1.5 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 28시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(50.0 mg)을 RP 플래시로 하기 조건(컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN(5 mM NH4HCO3), 10분 동안 10% - 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 실시예 72(33.0 mg, 63.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 518.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.53(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 6.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.65(d, J = 4.0 Hz 1H), 4.61 - 4.57(m, 3H), 4.14 - 4.11(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.27 - 2.17(m, 5H).
실시예 73. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00348
단계 A. 4-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘
Figure pct00349
THF(7.5 mL) 중의 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘(300 mg, 1.554 mmol, 1.00 당량) 및 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘(436.78 mg, 2.331 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(471.80 mg, 4.662 mmol, 3 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(510 mg, 95.41%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 344.05 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1R,2S)-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00350
톨루엔(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.154 mmol, 1.00 당량) 및 4-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘(63.42 mg, 0.185 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 CPhos(6.71 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(15.91 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(100.14 mg, 0.308 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 59.45%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 828.70 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00351
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴) 옥시]아제티딘-1-일}-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(85 mg, 0.103 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 262.31 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 30% B, 30% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8으로 정제하여 실시예 73(34.2 mg, 62.67%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 514.45 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.63(s, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.91 - 6.84(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m,1H), 5.71(d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.60(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.31 - 4.23(m, 2H), 4.09(m, 1H), 3.82(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.18(d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.31(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.98(m, 1H).
실시예 74. (1R,2S)-2-{3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00352
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00353
디옥산(6 mL) 중의 2,5-디메틸피라졸-3-아민(120 mg, 1.080 mmol, 1.00 당량), tBuXPhos Pd G3(171.53 mg, 0.216 mmol, 0.2 당량), tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(68.18 mg, 0.1080 mmol, 1 당량) 및 디-tert-부틸([2-[2,4,6-트리스(프로판-2-일)페닐]페닐])포스판(9.17 mg, 0.022 mmol, 0.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(703.54 mg, 2.160 mmol, 2 당량)을 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중의 8% MeOH로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 7.53%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 615.40 [M+H]+
단계 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온; 트리플루오로아세트산
Figure pct00354
DCM(0.8 mL, 12.584 mmol, 257.85 당량) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(30 mg, 0.049 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 TFA(0.2 mL, 2.693 mmol, 55.17 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(30 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 28% B - 33% B, 33% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6으로 정제하여 실시예 74(9 mg, 34.89%)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 415.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.39(m, 1H), 6.93(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.60(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.34 - 3.4(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.25 - 2.17(m, 2H).
실시예 75. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00355
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(4-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00356
톨루엔(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(90 mg, 0.173 mmol, 1.00 당량) 및 5-요오도-4-메톡시-1-메틸피라졸(45.27 mg, 0.190 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(112.66 mg, 0.346 mmol, 2 당량) 및 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린(29.08 mg, 0.035 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(EA로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 24.76%)을 담황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 631.60 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00357
TFA(0.5 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(4-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(30 mg, 0.048 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.2로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축하여 실시예 75(10.7 mg, 50.27%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 431.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.35 - 7.28(m, 3H), 6.85 - 6.79(m, 2H), 6.64 - 6.62(m, 1H), 5.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.31(s, 4H), 2.12 - 2.14(m, 2H).
실시예 76. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00358
단계 A. 6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00359
25 mL 환저 플라스크에 6-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(400 mg, 2.358 mmol, 1.00 당량) 및 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘(883.71 mg, 4.716 mmol, 2 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 mL)으로 희석하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 34.40%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 321.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.32(s, 2H), 5.07(s, 1H), 4.73(m, 1H), 4.27 - 4.19(m, 2H), 3.85(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.13(p, J = 4.0 Hz, 2H), 1.00(m, 2H), 0.92(s, 9H), 0.10(s, 6H).
단계 B. 6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00360
AcOH(10 mL) 중의 6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(200 mg, 0.624 mmol, 1.00 당량) 및 NCS(99.99 mg, 0.749 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(3/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 29.35%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 355.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.45(s, 2H), 4.64(m, 1H), 4.38(m, 2H), 3.84(m, 2H), 1.73(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.81(m, 4H), 0.06(s, 6H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00361
톨루엔(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량) 및 6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(53.96 mg, 0.152 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 크산트포스 Pd G4(12.19 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(7.33 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(8 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 8 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(4/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(83 mg, 76.31%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 858.35 [M+H]+.
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-클로로-2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00362
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(83 mg, 0.097 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 278.51 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 15% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하여 실시예 76(36.9 mg, 70.16%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 544.45 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.33 - 7.37(m, 2H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.61(m, 1H), 5.62(m, 2H), 4.42 - 4.47(m, 3H), 4.41(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.19(m, 2H), 2.30(s, 1H), 1.95 - 2.02(m, 1H), 2.50 - 2.73(m,1H), 0.59(d, J = 16.0 Hz, 4H).
실시예 77. (1R,2S)-2-[3-({2-사이클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00363
단계 A. (2 R ,6 S )-4-(6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure pct00364
THF(2 mL) 중의 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘(200 mg, 0.913 mmol, 1.00 당량), (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(105.15 mg, 0.913 mmol, 1 당량) 및 TEA(184.76 mg, 1.826 mmol, 2 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 91.04%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 298.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.47(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.64(m, 5H), 2.69 - 2.63(m, 2H), 2.07 - 2.01(m, 1H), 1.25(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.24 - 0.94(m, 4H).
단계 B. 2-사이클로프로필-6-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00365
디옥산(2.0 mL) 중의 (2R,6S)-4-(6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-2,6-디메틸모르폴린(200 mg, 0.672 mmol, 1.00 당량) 및 디옥산 중의 0.5 M NH3(4.03 mL, 2.016 mmol, 3 당량)의 혼합물에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(90.37 mg, 0.941 mmol, 1.4 당량), Pd2(dba)3(12.30 mg, 0.013 mmol, 0.02 당량) 및 t-BuBrettPhos(32.55 mg, 0.067 mmol, 0.1 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 79.83%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 279.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.89(s, 2H), 4.31 - 4.27(m, 2H), 3.72 - 3.66(m, 2H), 3.62(s, 3H), 2.62 - 2.56(m, 2H), 1.93-1.87(m, 1H), 1.24 - 1.22(m, 6H), 1.01 - 0.87(m, 4H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-({2-사이클로프로필-6-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00366
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 2-사이클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민(52.90 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼로 정제하여 미정제 표제 화합물(70 mg, 50.88%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 782.40 [M+H]+.
단계 D. (1 R ,2 S )-2-[3-({2-사이클로프로필-6-[(2 R ,6 S )-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1 H -인다졸-6-일]-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00367
TFA(0.5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-({2-사이클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(55 mg, 0.070 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 39% B - 55% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.65로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축하여 실시예 77(33.4 mg, 81.31%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 582.45 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57(m, 1H), 5.70(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.63(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.19(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.68(s, 1H), 2.53(s, 1H), 2.33 - 2.29(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H), 1.65 - 1.58(m, 1H), 1.13(d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.63 - 0.60(m, 4H).
실시예 78. (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00368
단계 A. 5-클로로-6-하이드록시-2-이소프로필-3 H -피리미딘-4-온
Figure pct00369
MeOH(60 mL) 중의 2-메틸프로판이미드아미드 하이드로클로라이드(3 g, 24.470 mmol, 1.00 당량) 및 1,3-디메틸 2-클로로프로판디오에이트(4.08 g, 24.470 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(4.70 g, 48.940 mmol, 2 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 2N HCl(수성, 20 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(45 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(2 g, 43.33%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 189.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40(s, 2H), 2.72 - 2.89(m, 1H), 1.20(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B. 4,5,6-트리클로로-2-이소프로필피리미딘
Figure pct00370
50 mL 3구 환저 플라스크에 5-클로로-6-하이드록시-2-이소프로필-3H-피리미딘-4-온(200 mg, 1.060 mmol, 1.00 당량) 및 POCl3(7 mL, 75.098 mmol, 70.82 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 포화 NaHCO3(수성, 50 mL)의 첨가로 0℃에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 227.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.18(m, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 C. 4-(5,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00371
THF(3.25 mL, 40.115 mmol, 69.58 당량) 중의 4,5,6-트리클로로-2-이소프로필피리미딘(130 mg, 0.576 mmol, 1.00 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(187.03 mg, 1.382 mmol, 2.4 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(233.34 mg, 2.304 mmol, 4 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 80.25%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 323.95 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-이소프로필피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00372
톨루엔(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.154 mmol, 1.00 당량) 및 4-(5,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(59.79 mg, 0.185 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 CPhos(6.71 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(15.91 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(100.14 mg, 0.308 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(8 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 23.35%)을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 808.20 [M+H]+.
단계 E. 4-[5-클로로-2-이소프로필-6-({6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-2'-옥소-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1 H -인다졸-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00373
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-이소프로필피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(29 mg, 0.036 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(1.5 mL, 20.195 mmol, 562.91 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스셀렉트(Xselect) CSH OBD 컬럼 30 x 150 mm 5 um, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 55% B - 70% B, 70% B; 파장: 220 nm; RT1(분): 6.47로 정제하여 실시예 78(14 mg, 63.79%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 608.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H),7.44(s, 1H), 6.81- 6.92(m, 2H), 6.62(m, 1H), 5.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09(s, 4H), 3.29(d, J = 12.0 Hz, 8H), 2.72 - 2.67(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.06(m, 6H).
실시예 79. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00374
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(4-메톡시-1-메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00375
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.192 mmol, 1.00 당량) 및 3-요오도-4-메톡시-1-메틸피라졸(45.72 mg, 0.192 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(125.17 mg, 0.384 mmol, 2 당량) 및 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린(16.16 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(EA로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 26.41%)을 담황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 631.55 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸피라졸-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온; 트리플루오로아세트산
Figure pct00376
TFA(0.5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(4-메톡시-1-메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(35 mg, 0.055 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 컬럼 30 x 150 mm 5 μm; 이동상 A: ACN, 이동상 B: 물(0.05% TFA); 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 동안 8% B - 25% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9.5로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 농축하여 실시예 79(9.2 mg, 30.33%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 431.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.94 - 7.92(m, 1H), 7.42(d, J = 23.2 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.64(m, 1H), 5.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.83(d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.37(s, 3H), 3.32(s, 1H), 2.26 - 2.18(m, 2H). 19F NMR(376 MHz, MeOD) δ - 77.05(s, 3F).
실시예 80. (1R,2S)-2-{3-[(6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00377
단계 A. 6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-아민
Figure pct00378
톨루엔(4.0 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 6-클로로-3-메톡시피라진-2-아민(200.0 mg, 1.253 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 사이클로프로필트리플루오로-람다4-보란 칼륨(278.21 mg, 1.5 당량) 및 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판(89.88 mg, 0.2 당량) 및 Pd(OAc)2(28.14 mg, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(1225.12 mg, 3.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 포화 NH4Cl(수성, 20 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150.0 mg, 72.45%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 166.05[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19(s, 1H), 6.11(s, 2H), 3.83(s, 3H), 1.81-1.87(m, 5.0 Hz, 1H), 0.82 - 0.68(m, 4H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00379
톨루엔(5.0 mL) 중의 6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-아민(26.0 mg, 0.157 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(99.39 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(102.56 mg, 0.314 mmol, 2.0 당량) 및 크산트포스(18.21 mg, 0.031 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(28.82 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2.0시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(4 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 76.01% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 669.45 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.66(m, 1H), 5.58(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.50 - 3.45(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.38 - 2.35(m, 1H), 2.15 - 2.13(m, 1H), 1.51(s, 18H), 0.89 - 0.79(m, 4H).
단계 C. (1 R ,2 S )-2-{3-[(6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온; 트리플루오로아세트산
Figure pct00380
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 5.0시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(40 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스셀렉트 CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 43% B - 43% B, 43% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9로 정제하여 실시예 80(27.8 mg, 48.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 469.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 3.32(s, 4H), 2.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.99(s, 1H), 0.91 - 0.82(m, 2H), 0.80 - 0.77(m, 2H). 19F NMR(376 MHz, 메탄올-d 4 ) δ - 77.42
실시예 81. (1R,2S)-2-(3-{[2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00381
단계 A. 4-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘
Figure pct00382
THF(2 mL, 24.686 mmol, 27.04 당량) 중의 4,6-디클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘(200 mg, 0.913 mmol, 1.00 당량), 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘(205.26 mg, 1.096 mmol, 1.2 당량) 및 TEA(184.76 mg, 1.826 mmol, 2 당량)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 84.38%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 370.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.75 - 4.70(m, 1H), 4.44 - 4.40(m, 2H), 4.06 - 4.02(m, 2H), 3.72(s, 3H), 2.03(s, 1H), 1.05 - 1.02(m, 2H), 0.92(s, 11H), 0.10(s, 6H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00383
무수 톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.192 mmol, 1.00 당량) 및 4-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-6-클로로-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘(92.39 mg, 0.250 mmol, 1.3 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(125.17 mg, 0.384 mmol, 2 당량), CPhos(16.77 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(39.77 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 미정제 표제 화합물(70 mg, 36.27%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 854.40 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온; 트리플루오로아세트산
Figure pct00384
TFA(0.5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-사이클로프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70 mg, 0.082 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스셀렉트 CSH OBD 컬럼 30 x 150 mm 5 μm, 이동상 A: ACN, 이동상 B: 물(0.05% TFA); 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 10% B - 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 81(46.1 mg, 86.06%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 540.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82(s, 1H), 10.44(s, 1H), 9.86(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58(m, 1H), 5.72(m, 1H), 4.62 - 4.59(m, 1H), 4.48(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.00 - 1.98(m, 2H), 0.89 - 0.80(m, 4H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ - 74.10(s, 3F).
실시예 82. (1R,2S)-2-{3-[(3,6-디메틸피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00385
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3,6-디메틸피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00386
톨루엔(5.0 mL) 중의 3,6-디메틸피라진-2-아민(20.0 mg, 0.162 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(102.55 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(105.82 mg, 0.324 mmol, 2.0 당량) 및 CPhos(14.18 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(33.62 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2.0시간 동안 90.0℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(4 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg, 39.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 627.30 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3,6-디메틸피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트; 트리플루오로아세트산
Figure pct00387
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3,6-디메틸피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(30.0 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: (컬럼: 엑스셀렉트 CSH C18 OBD 컬럼 30 x 150 mm 5 ㎛, 이동상 A: ACN, 이동상 B: 물(0.05% TFA); 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 6% B - 30% B, 11분 동안 30% B - 30% B, 30% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9.0-10.4로 정제하여 실시예 82(14.5 mg, 41.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 427.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.85(s, 1H), 7.61(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 6.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.62(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.33(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.27 - 2.15(m, 2H).
실시예 83. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00388
단계 A. 3-메톡시-6-(프로프-1-엔-2-일)피라진-2-아민
Figure pct00389
디옥산(20 mL) 및 물(10 mL) 중의 6-클로로-3-메톡시피라진-2-아민(400 mg, 2.507 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(842.47 mg, 5.014 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(204.20 mg, 0.251 mmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3(797.06 mg, 7.521 mmol, 3 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(163 mg, 39.36%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온)= 166.20 [M+H]+.
단계 B. 6-이소프로필-3-메톡시피라진-2-아민
Figure pct00390
EtOH(6.5 mL) 중의 3-메톡시-6-(프로프-1-엔-2-일)피라진-2-아민(132 mg, 0.799 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2/C(112.21 mg, 0.799 mmol, 1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH(2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 55.38%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 168.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30(s, 1H).4.80(s, 2H), 3.98(s, 3H), 2.85(m, 1H), 1.26(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 C. tert -부틸 (1R,2S)-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-이소프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00391
톨루엔(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량) 및 6-이소프로필-3-메톡시피라진-2-아민(25.42 mg, 0.152 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(11.60 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량), 크산트포스(7.33 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 8 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(84.7 mg, 99.67%)을 갈색 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 671.45 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d ) δ 8.16(s, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69(m, 1H), 5.57(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.56 - 3.54(m, 1H), 3.36(s, 3H), 2.87 - 2.84(m, 1H), 1.71(d, J = 6.6 Hz, 18H),1.28(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15(t, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-이소프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00392
DCM(4 mL, 62.920 mmol, 498.29 당량) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-이소프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(84.7 mg, 0.126 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 213.24 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 30% B - 60% B, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하여 실시예 83(33.6 mg, 56.49%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 471.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48(s, 1H).10.38(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 5.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.15 - 3.22(m, 2H), 2.70 - 2.65(m, 1H), 2.29(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.00(m, 6H).
실시예 84. (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00393
단계 A. 6-하이드록시-2-이소프로필-5-메톡시-3 H -피리미딘-4-온
Figure pct00394
MeOH(10.0 mL) 중의 나트륨 t-부톡사이드(1.96 g, 2.5 당량)의 교반된 용액에 2-메틸프로판이미드아미드 하이드로클로라이드(1.0 g, 1.0 당량) 및 1,3-디메틸 2-메톡시프로판디오에이트(1.32 g, 1.0 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.0 g, 66.56%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 185.00 [M+H]+.
단계 B. 4,6-디클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘
Figure pct00395
POCl3(10.00 mL) 중의 미정제 6-하이드록시-2-이소프로필-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온(1 g, 5.429 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물 용액을 차가운 포화 수성 NaHCO3(150 mL)에 적가하였다. 혼합물을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-30% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 47.49%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 220.95 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.97(s, 3H), 3.22 - 3.11(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.33(s, 3H).
단계 C. 4-(6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온
Figure pct00396
THF(2 mL, 24.686 mmol, 27.29 당량) 중의 4,6-디클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘(200 mg, 0.905 mmol, 1.00 당량) 및 1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(122.29 mg, 0.905 mmol, 1 당량) 및 TEA(183.08 mg, 1.810 mmol, 2 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 51.85%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 320.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 - 4.34(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.15 - 3.12(m, 4H), 3.06 - 2.99(m, 1H), 1.29(s, 3H), 1.28(s, 3H).
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00397
무수 톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(90 mg, 0.173 mmol, 1.00 당량) 및 4-(6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(66.35 mg, 0.208 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(112.66 mg, 0.346 mmol, 2 당량), CPhos(15.10 mg, 0.035 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(35.79 mg, 0.035 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 45.33%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 804.30 [M+H]+.
단계 E.
Figure pct00398
TFA(0.5 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[6-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70 mg, 0.087 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 33% B - 43% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.45로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 84(31.9 mg, 60.26%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 604.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.57(m, 1H), 5.67(s, 1H), 4.09(s, 4H), 3.65(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.24 - 3.21(m, 5H), 2.61 - 2.56(m, 1H), 2.32 - 2.28(m, 1H), 1.99 - 1.96(m, 1H), 1.00(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 85. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00399
단계 A. 4-(6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)모르폴린
Figure pct00400
THF(2 mL) 중의 4-(6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)-1람다6-티오모르폴린-1,1-디온(100 mg, 0.452 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(39.41 mg, 0.452 mmol, 1 당량) 및 TEA(91.54 mg, 0.904 mmol, 2 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 81.35%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI + ve 이온) = 272.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 - 4.34(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.15 - 3.12(m, 4H), 3.06 - 3.00(m, 1H), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-이소프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00401
무수 톨루엔(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.154 mmol, 1.00 당량) 및 56a(50.11 mg, 0.185 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(100.14 mg, 0.308 mmol, 2 당량), CPhos(13.42 mg, 0.031 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(31.81 mg, 0.031 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 미정제 표제 화합물(56b)(70 mg, 48.21%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 756.35 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-이소프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00402
TFA(0.5 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 4-(6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)모르폴린(70 mg, 0.093 mmol, 1.00 당량)을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 38% B - 48% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.33으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 85(30.7 mg, 59.42%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 556.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.71(m, 4H), 3.64(s, 3H), 3.61 - 3.58(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.55(m, 1H), 2.31 - 2.28(m, 1H), 1.99 - 1.96(m, 1H), 0.98(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 86. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00403
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00404
톨루엔(5.0 mL) 중의 4-브로모-5-메톡시-2-메틸피리딘(38.81 mg, 0.192 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.0 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(125.17 mg, 0.384 mmol, 2.0 당량) 및 크산트포스(22.23 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(35.18 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 6 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(9/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 64.90%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 642.40 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00405
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(30 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.12로 정제하여 실시예 86(19.2 mg, 46.51%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 442.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.90(s, 1H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.31(s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.37 - 2.27(m, 1H), 2.25 - 2.19(m, 1H).
실시예 87. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00406
단계 A. 6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00407
THF(4 mL) 중의 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘(500 mg, 2.590 mmol, 1.00 당량) 및 30% NH3ㆍH2O(8 mL)의 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(288 mg, 64.05%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 174.00 [M+H]+.
단계 B. 5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00408
MeOH(8.5 mL, 209.941 mmol, 145.78 당량) 중의 6-클로로-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-아민(250 mg, 1.440 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(229.88 mg, 2.160 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(158 mg, 78.84%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 140.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.92(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.47(s, 3H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( ter t-부톡시카보닐)-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00409
톨루엔(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량) 및 5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-아민(21.16 mg, 0.152 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(11.60 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량), 크산트포스(7.33 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응을 물(5 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 98.25%)을 갈색 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 643.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16(s, 1H).7.91 - 8.00(m, 2H),7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.56 - 3.52(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.41 - 2.37(m, 1H), 2.15 - 2.12(m, 1H), 1.71(d, J = 5.6 Hz, 18H).
단계 D. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00410
DCM(4 mL, 62.920 mmol, 462.17 당량) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(87.5 mg, 0.136 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(2 mL, 26.926 mmol, 197.78 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.4로 정제하여 실시예 87(23.3 mg, 38.60%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 443.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62(s, 1H).10.42(s, 1H), 8.98(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(m, 1H), 5.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.32(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.99(m, 1H).
실시예 88. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00411
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00412
1,4-디옥산(4 mL) 및 Cs2CO3(80 mg, 2 당량) 중의 3-메톡시-6-메틸피리딘-2-아민(24 mg, 1.3 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 1 당량)의 교반된 혼합물에 크산트포스(24 mg, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(16 mg, 0.2 당량)을 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물 200 mg을 PE:EA = 1:1로 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(59 mg, 70%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 642.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.81(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 2H), 6.76 - 6.65(m, 2H), 5.61(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.15(q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.44 - 2.34(m, 3H),1.86 - 1.70(m,18H),1.58 - 1.50(m, 1H), 0.92 - 0.86(m, 1H).
단계 B. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00413
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(59 mg, 1 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL)를 25℃에서 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN(5 mM NH4HCO3), 10분 동안 30% - 40% 구배; 검출기, UV 254 nm로 정제하여 실시예 88(20 mg, 49%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 442.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.35(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.10(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.53(m, 2H), 5.73(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.31(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 2.12(s, 3H), 1.98(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H).
실시예 89. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00414
단계 A. 2-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민
Figure pct00415
EtOH(4.0 mL) 중의 2-메톡시-5-메틸-3-니트로피리딘(100.0 mg, 0.595 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 50.0 mg)를 질소 대기하에 50 mL 환저 플라스크에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소 대기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(70.0 mg, 85.19%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 139.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.77(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.20(s, 3H).
단계 B tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00416
톨루엔(4.0 mL) 중의 2-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민(17.50 mg, 0.127 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.0 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2.0 당량) 및 크산트포스(14.66 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(23.2 mg, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-TLC(EA/PE = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(45.0 mg, 55.35%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 642.60 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 4.18(s, 3H), 3.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 2.42 - 2.33(m, 4H), 2.15 - 2.12(m, 1H), 1.73(s, 9H), 1.71(s, 9H).
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00417
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(30.0 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm으로 정제하여 실시예 89(26.6 mg, 64.44%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 442.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.23(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 6.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.70(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.28(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.98(d, J =8.0 Hz, 1H).
실시예 90. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00418
실시예 90을 다른 실시예와 유사한 과정을 사용하지만 4-메톡시피리다지닐 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 91. (1R,2S)-2-{3-[(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00419
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-사이클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00420
톨루엔(4.0 mL) 중의 5-사이클로프로필-2-메틸피라졸-3-아민(17.38 mg, 0.127 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.0 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(23.20 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(14.66 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 9 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-TLC(EA/PE = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg, 61.60%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 641.25 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-사이클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00421
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-사이클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50.0 mg, 0.078 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(30 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 아틀란티스(Atlantis) HILIC OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 26% B - 34% B, 34% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.95로 정제하여 실시예 91(18.7 mg, 54.40%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 441.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.81 - 6.89(m, 2H), 6.63(d, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.81(s, 1H), 5.60(d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.31(s, 4H), 2.2 - 2.25(m, 1H), 2.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.84 - 0.92(m, 2H), 0.68(s, 2H).
실시예 92. (1R,2S)-2-{3-[(3-사이클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00422
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-사이클로프로필-2-에틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00423
톨루엔(3.0 mL) 중의 5-사이클로프로필-2-에틸피라졸-3-아민(16.76 mg, 0.111 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70.0 mg, 0.111 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(10.15 mg, 0.011 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(6.41 mg, 0.011 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(72.24 mg, 0.222 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 8 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40.0 mg, 55.11%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 655.55 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-사이클로프로필-2-에틸피라졸-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00424
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-사이클로프로필-2-에틸피라졸-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(35.0 mg, 0.053 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL, 6.732 mmol, 125.93 당량)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(20.0 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6으로 정제하여 실시예 92(9.1 mg, 37.45%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 455.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 5.59(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.04(m, 2H), 3.31(s, 4H), 2.20(d, J = 8.0, Hz, 2H), 1.88 - 1.84(t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.36(t, J = 4.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.87(m, 2H), 0.63 - 0.71(m, 2H). 1.90 - 1.82(m, 1H).
실시예 93. (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00425
단계 A. 1-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00426
THF(5.0 mL) 중의 메틸 2-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트(150.0 mg, 0.497 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 MeMgBr(2.4 mg, 2.485 mmol, 5.0 당량, THF 중의 1 M) 및 LaCl3ㆍ2LiCl(0.5 mL, 3 mmol, THF 중의 0.6 M)을 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(수성, 20 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 8 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100.0 mg, 66.66%)을 백색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 315.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.65 - 3.76(m, 11H), 2.72(s, 2H), 1.16(s, 6H).
단계 B. tert -부틸 (1R,2S)-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00427
톨루엔(5.0 mL) 중의 1-[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]-2-메틸프로판-2-올(57.97 mg, 0.192 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.0 mg, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(125.17 mg, 0.384 mmol, 2.0 당량) 및 크산트포스(44.46 mg, 0.077 mmol, 0.4 당량) 및 Pd2(dba)3(70.36 mg, 0.4 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고; 필터 케이크를 EtOAc(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 20.00% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 786.40 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00428
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(30.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 공기 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(25 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 28% B - 38% B, 38% B; 파장: 254 nm으로 정제하여 실시예 93(13.8 mg, 61.54%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 586.50 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.59(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63(d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.86(m, 7H), 3.68(d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.50(s, 1H), 3.36 - 3.39(m, 3H), 2.64(s, 2H), 2.27 - 2.23(m, 1H), 2.19 - 2.17(m, 1H), 1.13(d, J = 4.0 Hz, 6H).
실시예 94. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00429
단계 A. tert -부틸 N -(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)- N -( tert -부톡시카보닐)카바메이트
Figure pct00430
DCM(20 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민(1 g, 4.901 mmol, 1.00 당량) 및 (Boc)2O(2.35 g, 10.782 mmol, 2.2 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(1.09 g, 10.782 mmol, 2.2 당량) 및 DMAP(0.06 g, 0.490 mmol, 0.1 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 1% - 21% 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 70.66%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 403.95 [M+H]+
단계 B. tert -부틸 N -(tert-부톡시카보닐)- N -[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]카바메이트
Figure pct00431
1,4-디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)-N-(tert-부톡시카보닐)카바메이트(700 mg, 1.945 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(254.24 mg, 2.917 mmol, 1.5 당량)의 교반된 혼합물에 (DiMeIHeptCl)Pd(신나밀)Cl(CAS: 2138491-47-9, 454.22 mg, 0.389 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(296.26 mg, 3.890 mmol, 2 당량)을 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 26% - 46% 구배; 검출기, UV: 254 nm으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(270 mg, 33.81%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 411.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.89 - 3.82(m, 4H), 3.58 - 3.53(m, 4H), 1.45(s, 18H).
단계 C. 3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-아민
Figure pct00432
바이알에 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]카바메이트(270 mg, 0.658 mmol, 1.00 당량) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(2 mL)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PF:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 64%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 211.20 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00433
1,4-디옥산(1 mL, 11.350 mmol, 238.62 당량) 중의 3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-아민(10 mg, 0.048 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(30.04 mg, 0.048 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 크산트포스(24 mg, 0.2 당량), Cs2CO3(31.00 mg, 0.096 mmol, 2 당량) 및 Pd2(dba)3(8.71 mg, 0.010 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 PE:EA = 1:5로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 70%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z [ESI, +ve 이온] = 714.60, [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00434
DCM(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(20 mg, 0.028 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 25℃에서 가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 19% B - 29% B, 29% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.28로 정제하여 실시예 94(10 mg, 69%)를 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) 514.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ): δ 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.89(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.65(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.87 - 3.75(m, 4H), 3.33(s, 5H), 3.30(s, 3H), 2.25 - 2.16(m, 2H).
실시예 95. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00435
단계 A. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -(2-클로로-3-메톡시피리딘-4-일)카바메이트
Figure pct00436
DCM(10.00 mL) 및 TEA(574.25 mg, 5.676 mmol, 3 당량) 중의 2-클로로-3-메톡시피리딘-4-아민(300 mg, 1.892 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 Boc2O(1238.55 mg, 5.676 mmol, 3 당량) 및 DMAP(23.11 mg, 0.189 mmol, 0.1 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(420 mg, 61.88%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI =ve 이온) = 359.25 [M+H]+
단계 B. tert -부틸 N -[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]카바메이트
Figure pct00437
무수 디옥산(5 mL, 59.020 mmol, 70.59 당량) 중의 61a(300 mg, 0.836 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(145.68 mg, 1.672 mmol, 2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(544.82 mg, 1.672 mmol, 2 당량) 및 (DiMeIHeptCl)Pd(신나밀)Cl(195.20 mg, 0.167 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 미정제 표제 화합물(200 mg, 38.66%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 310.20 [M+H]+
단계 C. 3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-아민
Figure pct00438
TFA(0.5 mL, 6.732 mmol, 20.83 당량) 및 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]카바메이트(200 mg, 0.323 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 역상 플래시로 하기 조건: 컬럼: AQ-C18 컬럼, 40 g, 40 g, 60 Å, 40 - 60 μm; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4HCO3, 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL /분; 구배: 5분 동안 0% B - 0% B, 30분 동안 0% B - 40% B(41% 정지 5분); 검출기: UV 254 & 280 nm으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축하여 표제 화합물(60 mg, 88.71%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 210.15 [M+H]+
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2S)-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00439
톨루엔(2.0 mL) 중의 3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-아민(13.25 mg, 0.063 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(40.0 mg, 0.063 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(11.60 mg, 0.013 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(7.33 mg, 0.013 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(41.28 mg, 0.126 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)를 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25.0 mg, 55.37%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 713.55 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00440
DCM(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(20.0 mg)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 공기 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 2.0시간 동안 실온에서 공기 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(22 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 28% B - 38% B, 38% B; 파장: 254 nm으로 정제하여 실시예 95(10.8 mg, 75.09%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, + ve 이온) = 513.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.66(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.13(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.66(m, 1H), 5.61(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85(s, 4H), 3.85 - 3.93(m, 7H), 3.31 - 3.28(m, 4H), 2.21 - 2.31(m, 2H).
실시예 96. (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00441
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00442
1,4-디옥산(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(135 mg, 0.215 mmol, 1.00 당량) 및 5-클로로-2-메틸피리딘-4-아민(30 mg, 0.215 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(139 mg, 0.430 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(39 mg, 0.043 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(4.95 mg, 0.043 mmol, 0.2 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃으로 가열되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 20% - 40% 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 65%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z = 646.30 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00443
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.152 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL)를 25℃에서 가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 잔여물을 RP 플래시, 물 중의 MeCN(5 mM NH4HCO3), 20분 동안 10% - 30% 구배로 정제하여 실시예 96(37.4 mg, 55.30%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 446.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.71(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.69(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.20(m, 4H), 2.40 - 2.18(m, 4H), 1.99 - 1.97(m, 1H).
실시예 97. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00444
단계 A. 5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00445
1,4-디옥산(5 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(200 mg, 1.253 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(545.98 mg, 6.265 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 TEA(253.66 mg, 2.506 mmol, 2 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열되도록 하였다. 잔여물을 PE 중의 50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(54 mg, 20.49%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 211.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57(s, 1H), 6.40(s, 2H), 3.62 - 3.59(m, 4H), 3.49 - 3.47(m, 4H), 3.60(s, 3 H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-메틸리덴스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00446
1,4-디옥산(2 mL) 중의 5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(44 mg, 0.209 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(132.16 mg, 0.209 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3(136.38 mg, 0.418 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(38.33 mg, 0.042 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(24.22 mg, 0.042 mmol, 0.2 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃로 가열되도록 하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 80% - 100% 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피; 검출기, UV 254 nm로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 53.70%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 715.10[M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00447
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-메틸리덴스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.112 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL)를 25℃에서 가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 55% B - 60% B, 60% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9로 정제하여 실시예 97(30 mg, 52.12%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 514.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 - 7.72(m, 3H), 7.37(s, 1H), 6.91(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.52(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.57 - 3.47(m, 9H), 3.38(s, 3H), 2.31 - 2.28(m, 1H), 2.09 - 2.06(m, 1H).
실시예 98. (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00448
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00449
1,4-디옥산(2 mL) 및 Cs2CO3(98.04 mg, 0.300 mmol, 2 당량) 중의 5-클로로-2-메틸피리미딘-4-아민(21.6 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(95.00 mg, 0.150 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(27.55 mg, 0.030 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(17.41 mg, 0.030 mmol, 0.2 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 20% - 40% 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(91 mg, 90%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 647.25 [M+H]+.
단계 B. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00450
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(91 mg)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL)를 25℃에서 가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 LCMS로 검출할 수 있었다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 27% B - 37% B, 37% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 실시예 98(29 mg)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 447.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.27(s, 1H), 7.60 - 7.36(m, 2H), 6.94(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.38(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.47 - 2.08(m, 2H).
실시예 99. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00451
단계 A. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]카바메이트
Figure pct00452
디옥산(5.0 mL) 중의 tert-부틸(tert-부톡시카보닐)(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트(100.0 mg, 0.278 mmol, 1.00 당량) 및 모르폴린(72.64 mg, 0.834 mmol, 3.0 당량)의 교반된 용액에 (DiMeIHeptCl)Pd(신나밀)Cl(CAS: 2138491-47-9, 64.89 mg, 0.056 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(181.11 mg, 0.556 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 잔여물을 PE/EA(1/3)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 27.61%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 411.22 [M+H]+.
단계 B. 3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-아민
Figure pct00453
DCM(20.0 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]카바메이트(100.0 mg, 0.244 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(2.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(40.0 mg, 78.10%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 211.10 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00454
톨루엔(3.0 mL) 중의 3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-아민(19.98 mg, 0.095 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60.0 mg, 0.095 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(61.92 mg, 0.190 mmol, 2.0 당량), 크산트포스(11.00 mg, 0.019 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(17.40 mg, 0.019 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(4/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50.0 mg, 73.72%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 714.35 [M+H]+.
단계 D. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00455
DCM(10.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50.0 mg, 0.070 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(30.0 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 15% B - 35% B, 35% B; 파장: 254 nm으로 정제하여 실시예 99(11.7 mg, 32.52%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 514.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.5 - 3.57(m, 4H), 3.30(s, 4H), 3.08(d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.28 - 2.24(m, 1H), 2.19 - 2.15(m, 1H).
실시예 100. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00456
단계 A. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]카바메이트
Figure pct00457
DMA(0.4 mL) 및 디옥산(1.6 mL) 중의 tert-부틸(tert-부톡시카보닐)(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트(160 mg, 0.445 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로(옥세탄-3-일)-람다4-보란 칼륨(145.84 mg, 0.890 mmol, 2 당량), [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(44.90 mg, 0.045 mmol, 0.1 당량), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘] 니켈(II) 디클로라이드(26.55 mg, 0.067 mmol, 0.15 당량) 및 Na2CO3(94.26 mg, 0.890 mmol, 2 당량)의 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 청색 LED로 조사하고, 빛으로부터 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 64.85%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 382.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97(s, 1H), 5.05 - 5.02(m, 2H), 4.95 - 4.92(m, 2H), 4.45 - 4.37(m, 1H), 4.01(s, 3H), 1.44(s, 18H).
단계 B. 3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-아민
Figure pct00458
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]카바메이트(100 mg, 0.262 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(1 mL)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(45 mg, 94.73%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 182.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16(s, 1H), 6.38(s, 2H), 4.80 - 4.70(m, 4H), 4.20 - 4.12(m, 1H), 3.86(s, 3H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00459
톨루엔(2.50 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(90 mg, 0.143 mmol, 1.00 당량) 및 3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-아민(30.99 mg, 0.172 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(92.88 mg, 0.286 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(26.10 mg, 0.029 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(16.49 mg, 0.029 mmol, 0.2 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 5 mL)를 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 81.97%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 685.30 [M+H]+.
단계 D. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00460
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(75 mg, 0.110 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 23% B - 33% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 100(29.8 mg, 56.10%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 485.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.40(m, 2H), 6.92 - 6.89(m, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62(m, 1H), 5.63(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.75(m, 4H), 4.25 - 4.19(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.25 - 2.22(m, 1H), 2.20 - 2.16(m, 1H).
실시예 101. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(프로판-2-일)피리다진-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00461
단계 A. 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-아민
Figure pct00462
MeOH(10.0 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진-4-아민(500.0 mg, 3.049 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaOMe(658.87 mg, 12.196 mmol, 4.0 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(300.0 mg, 61.66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 160.05 [M+H]+. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18(s, 1H), 3.98(d, J = 0.8 Hz, 3H).
단계 B. 3-메톡시-6-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-4-아민
Figure pct00463
디옥산(10.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-아민(240.0 mg, 1.504 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(303.29 mg, 1.805 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(122.52 mg, 0.150 mmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3(318.82 mg, 3.008 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110.0 mg, 44.27%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 166.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 5.32(d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17(s, 3H), 2.30(d, J = 4.0 Hz, 3H).
단계 C. 6-이소프로필-3-메톡시피리다진-4-아민
Figure pct00464
EtOH 3.0 mL 중의 3-메톡시-6-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-4-아민(60.0 mg, 0.363 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C(20%, 60.0 mg)를 질소 대기하에 50 mL 환저 플라스크에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 대기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 49.40%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 168.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.56(s, 1H), 4.13(s, 3H), 3.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.30(d, J = 8.0 Hz, 6H).
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-이소프로필-3-메톡시피리다진-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00465
톨루엔(4.0 mL) 중의 6-이소프로필-3-메톡시피리다진-4-아민(21.18 mg, 0.127 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.0 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2.0 당량), 크산트포스(14.66 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(23.20 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 70.61%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 671.40 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-2-{3-[(6-이소프로필-3-메톡시피리다진-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00466
DCM(10.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-이소프로필-3-메톡시피리다진-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60.0 mg, 0.089 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.0 mL, 13.463 mmol)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(30.0 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 26% B - 36% B, 36% B; 파장: 254 nm으로 정제하여 실시예 101(18.6 mg, 44.19%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 471.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.79(s, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.61(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.21(s, 3H), 3.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 3.09 - 3.06(m, 1H), 2.27 - 2.24(m, 1H), 2.20 - 2.18(m, 1H), 1.29(d, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 102. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00467
단계 A. 6-하이드록시-2-이소프로필-3 H -피리미딘-4-온
Figure pct00468
MeOH(10 mL)에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.96 g, 20.392 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 그 다음, 2-메틸프로판이미드아미드 하이드로클로라이드(1 g, 8.157 mmol, 1.00 당량) 및 디메틸 말로네이트(1.08 g, 8.157 mmol, 1 당량)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, PH 값을 농축 HCl로 4로 조절하고, 여과하였다. 필터 케이크를 밤새 동결건조시켜 표제 화합물(1 g, 79.52%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 155.05[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.12(s, 1H), 2.82 - 2.74(m, 1H), 1.18(s, 3H), 1.16(s, 3H).
단계 B. 4,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘
Figure pct00469
POCl3(10 mL) 중의 6-하이드록시-2-이소프로필-3H-피리미딘-4-온(1 g, 6.486 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물의 PH를 포화 수성 NH4HCO3으로 8로 조절하였다. 수득된 혼합물을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-30% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(330 mg, 26.63%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25(s, 1H), 3.25 - 3.15(m, 1H), 1.37(s, 3H), 1.35(s, 3H).
단계 C. 6-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00470
NH4OH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중의 4,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘(330 mg, 1.727 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250 mg, 84.33%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 172.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09(s, 2H), 6.25(s, 1H), 2.81 - 2.72(m, 1H), 1.15(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 D. 2-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00471
디옥산(2 mL, 23.608 mmol, 16.21 당량) 중의 6-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-아민(250 mg, 1.457 mmol, 1.00 당량), 모르폴린(253.81 mg, 2.914 mmol, 2 당량) 및 TEA(442.19 mg, 4.371 mmol, 3 당량)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 61.77%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 223.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.11(s, 2H), 5.44(s, 1H), 3.66 - 3.64(m, 4H), 3.40 - 3.37(m, 4H), 2.71 - 2.64(m, 1H), 1.15(s, 3H), 1.13(s, 3H).
단계 E. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00472
톨루엔(2.5 mL) 중의 2-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(38.02 mg, 0.172 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(90 mg, 0.143 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(92.88 mg, 0.286 mmol, 2 당량), 크산트포스(16.49 mg, 0.029 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(26.10 mg, 0.029 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, EA(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 미정제 표제 화합물(70 mg, 67.66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 726.45 [M+H]+.
단계 F. (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00473
TFA(0.5 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-이소프로필-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70 mg, 0.096 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 39% B - 49% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.6으로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 102(30 mg, 59.18%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 526.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.66(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.68(m, 4H), 3.52 - 3.50(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.20 - 3.15(m, 1H), 2.85 - 2.78(m, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 1.99 - 1.96(m, 1H), 1.22(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 103. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00474
단계 A. 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00475
디옥산(2 mL, 23.608 mmol, 11.85 당량) 중의 2-클로로피리미딘-4-아민(258 mg, 1.992 mmol, 1.00 당량), TEA(403.04 mg, 3.984 mmol, 2 당량) 및 모르폴린(208.21 mg, 2.390 mmol, 1.2 당량)의 용액을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 물 중의 50% ACN(5 mM NH4HCO3)으로 용리되는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 55.73%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 181.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40(s, 2H), 5.76(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.56(m, 8H)
단계 B. 5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00476
ACN(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중의 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(108 mg, 0.599 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 NCS(88.03 mg, 0.659 mmol, 1.1 당량)를 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(5 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 물 중의 40% ACN(5 mM NH4HCO3)으로 용리되는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 77.74%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 215.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.84(m, 1H), 6.87 - 6.80(m, 2H), 3.74 - 3.54(m, 8H)
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00477
톨루엔(2 mL) 중의 5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-아민(25.29 mg, 0.118 mmol, 1.20 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(62 mg, 0.098 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(8.99 mg, 0.010 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(5.68 mg, 0.010 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 표제 화합물(60 mg, 42.54%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 718.10 [M+H]+
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00478
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.084 mmol, 1.00 당량) 및 TFA(0.5 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 생성물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8로 정제하여 실시예 103(26 mg, 60.03%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 518.30 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.98(s, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 - 6.82(m, 2H), 6.65(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.64(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.33(m, 7H), 3.32 - 3.19(m, 5H), 2.32 - 2.24(m, 1H), 2.22 - 2.14(m, 1H).
실시예 104. (1R,2S)-2-(3-{[5-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00479
실시예 104를 다른 실시예와 유사한 과정을 사용하지만 5-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메톡시피리딘-2-일 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 105. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메틸-6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00480
실시예 105를 다른 실시예와 유사한 과정을 사용하지만 3-메틸-6-(프로판-2-일)피라진-2-일 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 106. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00481
실시예 106을 다른 실시예와 유사한 과정을 사용하지만 6-(프로판-2-일)피라진-2-일 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 107. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00482
단계 A. 5-메톡시-1-메틸인돌-2,3-디온
Figure pct00483
DMF(20 mL) 중의 5-메톡시-1H-인돌-2,3-디온(1 g, 5.645 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 NaH(0.14 g, 5.927 mmol, 1.05 당량, 미네랄 오일 중의 60%)를 질소 대기하에 0℃에서 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.88 g, 6.210 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(900 mg, 83.40%)을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 192.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 - 7.15(m, 2H), 6.84 - 6.82(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.24(s, 3H).
단계 B. 5-메톡시-1-메틸-3 H -인돌-2-온
Figure pct00484
하이드라진 수화물(98%)(10 mL) 중의 5-메톡시-1-메틸인돌-2,3-디온(900 mg, 4.707 mmol, 1.00 당량)의 용액을 5시간 동안 150℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 83.92%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 178.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.90- 6.89(m, 1H), 6.84 - 6.82(m, 1H), 6.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.21(s, 3H).
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(1-벤질인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00485
THF(3.00 mL) 중의 5-메톡시-1-메틸-3H-인돌-2-온(100 mg, 0.564 mmol, 1.00 당량)의 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하였다. NaH(28.44 mg, 1.184 mmol, 2.1 당량, 미네랄 오일 중의 60%)를 나누어 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(7.14 mL) 중의 (1S)-1-(1-벤질인다졸-6-일)-2-(메탄설포닐옥시)에틸 메탄설포네이트(239.55 mg, 0.564 mmol, 1 당량)의 용액을 10분 동안 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 56.26%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 410.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.26(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.17 - 7.15(m, 2H), 6.98 - 6.96(m, 1H), 6.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 - 6.66(m, 1H), 5.65 - 5.54(m, 2H), 5.40(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.46(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.26 - 2.22(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H).
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00486
THF 중의 칼륨 tert-부톡사이드(1.8 M, 8.95 mL, 16.120 mmol, 20 당량)를 가하기 전에, THF(2.5 mL) 중의 (1R,2S)-2-(1-벤질인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(330 mg, 0.806 mmol, 1.00 당량)의 용액을 얼음에서 냉각하였다. DMSO(1196.35 mg, 15.314 mmol, 19 당량)를 가하고, 혼합물을 부드럽게 산소로 아이스 배쓰에서 3시간 동안 정화하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 켄칭하고, EA(20 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 85.48%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 320.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10(s, 1H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.77(m, 1H), 6.69 - 6.67(m, 1H), 5.55(t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.49(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34(d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.30 - 2.27(m, 1H), 2.08 - 2.05(m, 1H).
단계 E. (1 R ,2 S )-2-(3-요오도-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00487
DMF(1.00 mL) 중의 (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(90 mg, 0.282 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(77.90 mg, 0.564 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 DMF(1.00 mL) 중의 I2(121.59 mg, 0.479 mmol, 1.7 당량)의 용액을 적가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)과 포화 수성 Na2S2O3(5 mL)의 혼합물에 붓고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-90% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 71.73%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 446.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.48(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.03(m, 1H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.67(m, 1H), 5.69(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.28 - 3.24(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.42 - 2.39(m, 1H), 2.06 - 2.03(m, 1H).
단계 F. tert -부틸 3-요오도-6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00488
DCM(2 mL, 31.460 mmol, 155.64 당량) 중의 (1R,2S)-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(90 mg, 0.202 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(40.91 mg, 0.404 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 Boc2O(66.17 mg, 0.303 mmol, 1.5 당량)을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(97 mg, 87.99%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 546.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.16(m, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.68(m, 1H), 5.64(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.43(m, 4H), 3.38(s, 3H), 3.32 - 2.29(m, 1H), 2.11 - 2.08(m, 1H), 1.71(s, 9H).
단계 G. tert -부틸 3-[(6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-[(1 R ,2 S )-5'-메톡시-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00489
톨루엔(2.50 mL) 중의 tert-부틸 3-요오도-6-[(1R,2S)-5'-메톡시-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]인다졸-1-카복실레이트(90 mg, 0.165 mmol, 1.00 당량) 및 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민(62.36 mg, 0.198 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(107.54 mg, 0.330 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(15.11 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량) 및 크산트포스(9.55 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 43.44%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 732.30 [M+H]+.
단계 H. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00490
TFA(0.5 mL) 및 DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-[(1R,2S)-5'-메톡시-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]인다졸-1-카복실레이트(65 mg, 0.089 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 37% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.8로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 107(22.3 mg, 48.41%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 518.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.83(s, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 6.95 - 6.92(m, 2H), 6.73 - 6.70(m, 1H), 5.70(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.59(m, 3H), 4.19 - 4.113(m, 2H), 3.41 - 3.38(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.29 - 2.19(m, 2H).
실시예 108. (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1'-에틸-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00491
단계 A. 1-에틸-5-메톡시인돌-2,3-디온
Figure pct00492
DMF(20 mL) 중의 5-메톡시-1H-인돌-2,3-디온(1 g, 5.645 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 NaH(0.14 g, 5.927 mmol, 1.05 당량, 미네랄 오일 중의 60%)를 질소 대기하에 0℃에서 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 요오다이드(0.97 g, 6.210 mmol, 1.1 당량)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1 g, 86.33%)을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 206.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 - 7.14(m, 2H), 6.85 - 6.83(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80 - 3.75(m, 2H), 1.32(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B. 1-에틸-5-메톡시-3 H -인돌-2-온
Figure pct00493
하이드라진 수화물(98%, 10 mL, 205.751 mmol, 43.71 당량) 중의 1-에틸-5-메톡시인돌-2,3-디온(1 g, 4.873 mmol, 1.00 당량)의 용액을 5시간 동안 150℃에서 아르곤 대기하에 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 85.85%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 192.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 - 6.90(m, 1H), 6.84 - 6.81(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.79 - 3.74(m, 2H), 3.51(s, 2H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(1-벤질인다졸-6-일)-1'-에틸-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00494
THF(6 mL) 중의 1-에틸-5-메톡시-3H-인돌-2-온(180.20 mg, 0.942 mmol, 1 당량)의 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하였다. NaH(47.49 mg, 1.978 mmol, 2.1 당량, 미네랄 오일 중의 60%)를 나누어 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. THF(12 mL) 중의 (1S)-1-(1-벤질인다졸-6-일)-2-(메탄설포닐옥시)에틸 메탄설포네이트(400 mg, 0.942 mmol, 1.00 당량)의 용액을 20분 동안 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 50.11%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 424.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.25(m, 3H), 7.22(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.15(m, 2H), 6.97 - 6.94(m, 1H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.65(m, 1H), 5.70 - 5.49(m, 2H), 5.40(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.79(m, 2H), 3.45(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.24(s, 3H), 2.25 - 2.22(m, 1H), 1.98 - 1.95(m, 1H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 D. (1 R ,2 S )-1'-에틸-2-(1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00495
THF 중의 칼륨 tert-부톡사이드(1.8 M, 7.35 mL, 13.220 mmol, 20 당량)의 첨가 전에, THF(1.8 mL) 중의 (1R,2S)-2-(1-벤질인다졸-6-일)-1'-에틸-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(280 mg, 0.661 mmol, 1.00 당량)의 용액을 얼음에서 냉각하였다. DMSO(981.47 mg, 12.559 mmol, 19 당량)를 가하고, 혼합물을 부드럽게 산소로 아이스 배쓰에서 3시간 동안 정화하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(15 mL)로 켄칭하고, EA(20 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 99.81%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 334.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 6.97 - 6.93(m, 2H), 6.68 - 6.65(m, 1H), 5.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.74(m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.26(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.35(m, 1H), 2.06 - 2.02(m, 1H), 1.22 - 1.16(m, 3H).
단계 E. (1 R ,2 S )-1'-에틸-2-(3-요오도-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00496
DMF(3 mL) 중의 (1R,2S)-1'-에틸-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(220 mg, 0.660 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(182.40 mg, 1.320 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 DMF(3 mL) 중의 I2(284.72 mg, 1.122 mmol, 1.7 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 Na2S2O3(10 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수성층을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(245 mg, 80.84%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 460.05 [M+H]+.
단계 F. tert -부틸 6-[(1 R ,2 S )-1'-에틸-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-3-요오도인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00497
DCM(5 mL) 중의 (1R,2S)-1'-에틸-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온(245 mg, 0.533 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(107.96 mg, 1.066 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물 Boc2O(174.63 mg, 0.800 mmol, 1.5 당량)를 25℃에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(268 mg, 89.81%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 560.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08(s, 1H), 7.42 - 7.39(m, 1H), 7.19 - 7.17(m, 1H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.67(m, 1H), 5.64(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82(m, 2H), 3.47(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 2.32 - 2.28(m, 1H), 2.09 - 2.06(m, 1H), 1.70(s, 9H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 G. tert -부틸 3-[(6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-[(1 R ,2 S )-1'-에틸-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00498
톨루엔(3 mL) 중의 tert-부틸 6-[(1R,2S)-1'-에틸-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-3-요오도인다졸-1-카복실레이트 및 6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민(74.30 mg, 0.236 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(128.14 mg, 0.394 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(36.01 mg, 0.039 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(22.76 mg, 0.039 mmol, 0.2 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 49.06%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 746.35 [M+H]+.
단계 H. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1'-에틸-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00499
TFA(0.5 mL) 및 DCM(2.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-[(1R,2S)-1'-에틸-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]인다졸-1-카복실레이트(90 mg, 0.121 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하엿다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 24% B - 34% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 71(29 mg, 44.80%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 532.40 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 6.69 - 6.66(m, 1H), 5.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.44(m, 3H), 3.99 - 3.96(m, 2H), 3.84 - 3.74(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.25(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.36(m, 1H), 2.06 - 2.02(m, 1H), 1.20(t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 109. (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00500
단계 A. (1R,2S)-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00501
바이알에 (1R,2S)-2-(1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(46.0 mg, 151 μmol)을 가한 후, DMF(100 μMeOH(100 μμmol)를 가하였다. 최종적으로, DMF(100 μL) 중에 용해된 요오드(48.3 mg, 190 μmol)를 적가하고, 실온에서 교반되도록 하였다. 2시간 후, DMF 100 μL 중의 요오드(9.3 mg, 36.58 mmol)의 또 다른 부분을 혼합물에 가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 중의 Na2S2O3으로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 물로 희석하고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물(50.0 mg, 77%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 432.0 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00502
4-디메틸아미노피리딘(1.5 mg, 11.6 μmol)을 DCM(400 μL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(73.4 μL, 313 μmol), (1R,2S)-2-(3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(50.0 mg, 116 μmol) 및 트리에틸아민(65.3 μL, 464 μmol)의 용액에 가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 건조하게 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 - 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(52.7 mg, 72%)을 황색 폼 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 432.0 [M+H]+-2boc. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.79(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.51(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.50(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 2.36(dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 2.09(dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 1.68(d, J = 5.0 Hz, 18H).
단계 C. 6-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-4-아민
Figure pct00503
수산화칼륨(1.5 g, 26.4 mmol)을 MeCN 및 물의 혼합물(1:1)(13 mL) 중에 용해된 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올(200.0 mg, 1.32 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 얼음물 배쓰에서 교반하였다. 그 다음, 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(483 μL, 2.64 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 다음, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18 컬럼 크로마토그래피에 직접적으로 로딩하고, 생성물을 정제하여(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 등용매 50% MeCN) 표제 화합물(50.0 mg, 78%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 196.0 [M+H]+.
단계 D. 5-(디플루오로메톡시)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민
Figure pct00504
플라스크에서 DMF(2.75 mL) 중에 용해된 6-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-4-아민(92.0 mg, 470 μmol)에 모르폴린(100 μL, 1.13 mmol) 및 탄산세슘(300 mg, 903 μmol)을 가하였다. 반응을 90℃로 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 통과시키고, 헵탄, DCM, 및 최종적으로 EtOAc:MeOH(8:2)으로 연속적으로 세척하였다. 미정제 생성물을 EtOAc/MeOH로 용리시키고, 수집하고, 농축하였다. 잔여물을 C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 15-35% MeCN)로 추가로 정제하여 표제 화합물(58.0 mg, 47%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 246.9 [M+H]+.
단계 E. (1R,2S)-2-(3-((5-(디플루오로메톡시)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00505
마이크로웨이브 바이알에 5-(디플루오로메톡시)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민(25.0 mg, 102 μmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(64.1 mg, 102 μmol), Pd2(dba)3(5.83 mg, 10.1 μmol), 크산트포스(6.00 mg, 10.2 μmol), 및 탄산세슘(67.5 mg, 203 μmol)을 가하였다. 그 다음, 탈기된 톨루엔(4.00 mL)을 가하고, 반응을 질소 기체로 30초 동안 정화하였다. 그 다음, 바이알을 밀봉하고, 반응을 100℃로 16시간 동안 오일 배쓰에서 가열하였다. 차가운 용액을 용리액으로서 헥산, DCM, 및 그 다음, EtOAc:MeOH(8:2)으로 연속적으로 세척되는 실리카 겔의 패드를 통해 통과시켰다. EtOAc/MeOH 부분을 수집하고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 DCM(5.00 mL) 및 TFA(5.00 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 30% 이소프로판올)로 정제한 다음, C18 컬럼 크로마토그래피(수성 포름산암모늄 버퍼 중의 45% MeCN)로 정제하여 실시예 109(8.0 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 550.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 12.62(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.11(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 6.95(t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.63(m, 4H), 3.62 - 3.48(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.18(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.02 - 1.95(m, 1H). 19F NMR(470 MHz, DMSO) δ -82.03(d, J = 73.6 Hz).
실시예 110. (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-3-일)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00506
단계 A. tert -부틸 3-{6-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메톡시피라진-2-일}아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00507
DMA(1 mL) 및 디옥산(4 mL) 중의 tert-부틸(tert-부톡시카보닐)(6-클로로-3-메톡시피라진-2-일)카바메이트(179.91 mg, 0.500 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 3-(트리플루오로-람다4-보라닐)아제티딘-1-카복실레이트 칼륨(263.12 mg, 1.000 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(50.49 mg, 0.050 mmol, 0.1 당량), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'--비피리딘] 니켈(II) 디클로라이드(29.85 mg, 0.075 mmol, 0.15 당량) 및 Na2CO3(105.99 mg, 1.000 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 청색 LED하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA 1/1)로 정제하여 표제 화합물(175 mg, 72.83%)을 녹색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 381.25 [M+H-100]+.
단계 B. tert -부틸 3-(6-아미노-5-메톡시피라진-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00508
MeOH(1 mL) 중의 tert-부틸 3-{6-[비스(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-메톡시피라진-2-일}아제티딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 H2O(0.5 mL) 중의 NaOH(99.88 mg, 2.500 mmol, 10 당량)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 ACN, 50분 동안 10% - 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 정제하여 표제 화합물(68.8 mg, 98.29%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 281.25 [M+H]+ .1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.39(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.86(d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.76 - 3.61(m, 4H), 3.34(s, 1H), 1.40(d, J = 1.0 Hz, 9H).
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-({6-[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]-3-메톡시피라진-2-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00509
톨루엔(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-아미노-5-메톡시피라진-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(31.96 mg, 0.114 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.095 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(8.70 mg, 0.010 mmol, 0.1 당량), 크산트포스(5.50 mg, 0.010 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(61.92 mg, 0.190 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA 1/1)로 정제하여 표제 화합물(45.3 mg, 60.82%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 784.50 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-2-(3-{[6-(아제티딘-3-일)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00510
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-({6-[1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일]-3-메톡시피라진-2-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(40 mg, 0.051 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(1 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 15% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.2로 정제하여 실시예 110(20 mg, 80.90%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 484.20 [M+H]+ .1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.62(m, 1H), 5.65(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.92(m, 4H), 3.93(m, 3H), 3.75(m, 2H), 3.50 - 3.38(m, 2H), 3.15(t, J = 1.6 Hz, 1H), 2.26(m, 1H), 2.19(m, 1H).
실시예 111. (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00511
단계 A. 6-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-이소프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00512
디옥산(2 mL) 중의 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘(120 mg, 0.699 mmol, 1.00 당량), 6-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-아민(131.00 mg, 0.699 mmol, 1 당량) 및 TEA(141.50 mg, 1.398 mmol, 2 당량)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 35.48%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 323.35[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.09(s, 2H), 5.09(s, 1H), 4.75 - 4.70(m, 1H), 4.14 - 4.11(m, 2H), 3.60 - 3.57(m, 2H), 2.68 - 2.59(m, 1H), 1.13(s, 3H), 1.11(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.07(s, 6H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00513
톨루엔(2.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량) 및 6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-이소프로필피리미딘-4-아민(49.03 mg, 0.152 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2 당량), 크산트포스(14.66 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(23.20 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, EA(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼로 정제하여 미정제 표제 화합물(70 mg, 66.89%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 826.50 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-이소프로필피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00514
TFA(1 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(6-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70 mg, 0.085 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.5로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 진공하에 농축하여 실시예 111(27.8 mg, 63.94%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 512.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.70 - 7.68(m, 1H), 7.40 - 7.39(m, 1H), 6.94 - 6.92(m, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.62(m, 1H), 6.31(s, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.65(m, 1H), 4.29 - 4.25(m, 2H), 3.85 - 3.80(m, 2H), 3.38 - 3.36(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.90 - 2.83(m, 1H), 2.26 - 2.17(m, 2H), 1.27(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 114: (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00515
단계 A. 2-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00516
디옥산(2.0 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(160.0 mg, 1.003 mmol, 1.00 당량) 및 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘(375.73 mg, 2.006 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 TEA(304.39 mg, 3.009 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 25.70%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 311.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55(s, 1H), 4.72 - 4.67(m, 1H), 4.32(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.81(s, 3H), 0.91(s, 9H), 0.09(s, 6H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(2-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00517
톨루엔(3.5 mL) 중의 2-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-메톡시피리미딘-4-아민(34.42 mg, 0.111 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70.0 mg, 0.111 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 크산트포스(12.83 mg, 0.022 mmol, 0.2 당량), Pd2(dba)3(20.30 mg, 0.022 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(72.24 mg, 0.222 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 88.66%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 814.60 [M+H]+
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00518
테트라에틸렌 글리콜(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(75.0 mg, 0.092 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 KF(16.1 mg, 0.28 mmol, 3 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 8시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응을 물로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(40.0 mg, 62.04%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 700.35[M+H]+.
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00519
HFIP(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70.0 mg, 0.100 mmol, 1.00 당량)의 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(45 mg)을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 17% B - 27% B, 27% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.43으로 정제하여 실시예 114(18.7 mg, 37.42%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 500.35 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.77 - 6.71(m, 2H), 6.53 - 6.50(m, 1H), 5.49(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.30(m, 1H), 3.88 - 3.79(m, 6H), 3.53 - 3.48(m, 2H), 3.25(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.14 - 2.11(m, 1H), 2.08 - 2.05(m, 1H).
실시예 116: (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00520
단계 A. 6-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00521
THF(1.6 mL) 중의 4,6-디클로로-2-사이클로프로필피리미딘(400.0 mg, 2.116 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NH3ㆍH2O(30%, 0.8 mL)을 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(250.0 mg, 69.66%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 170.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.25(s, 1H), 4.92(s, 2H), 2.06 - 2.00(m, 1H), 1.13-1.04(m, 2H), 1.04 - 0.98(m, 2H).
단계 B. 2-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00522
EtOH 10.0 mL 중의 6-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(200.0 mg, 1.179 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 100 mg)를 50 mL 환저 플라스크에서 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 1 atm의 수소 압력하에 1시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(120.0 mg, 75.29%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 136.25 [M+H]+.
단계 C. 5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00523
ACN(5.0 mL) 중의 2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(110.0 mg, 0.814 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NCS(130.40 mg, 0.977 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 43.47%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 170.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(s, 1H), 7.09(s, 2H), 1.90 - 1.86(m, 1H), 0.92 - 0.85(m, 4H).
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00524
톨루엔(4.00 mL) 중의 5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-아민(21.49 mg, 0.127 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.00 mg, 0.127 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(23.20 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(14.66 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(82.56 mg, 0.254 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EA(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60.00 mg, 70.35%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 673.50 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00525
DCM(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(55.00 mg, 0.082 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(1.00 mL)를 실온에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 29% B - 39% B, 39% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.27로 정제하여 실시예 116(20.00 mg, 51.76%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 473.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.20(s, 1H), 7.49 - 7.41(m, 2H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.61(m, 1H), 5.64(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 2.27 - 2.21(m, 1H), 2.21 - 2.17(m, 1H), 1.85(d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.79 - 0.62(m, 4H).
실시예 117: (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00526
단계 A. N -(2-브로모피리미딘-4-일)- N -( tert -부톡시카보닐)카바메이트
Figure pct00527
DCM(4 mL) 중의 2-브로모피리미딘-4-아민(500 mg, 2.874 mmol, 1.00 당량) 및 Boc2O(1881.43 mg, 8.622 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(1163.10 mg, 11.496 mmol, 4 당량) 및 DMAP(35.11 mg, 0.287 mmol, 0.1 당량)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 2% - 22% 구배로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(842 mg, 78.30%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 374.23 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62(dd, J = 19.3, 5.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 1.60(s, 18H).
단계 B. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -[2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일]카바메이트
Figure pct00528
H2O(0.2 mL) 및 1,4-디옥산(0.4 mL) 중의 tert-부틸 N-(2-브로모피리미딘-4-일)-N-(tert-부톡시카보닐)카바메이트(269 mg, 0.719 mmol, 1.00 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(120.79 mg, 0.719 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 Pd(DtBPF)Cl2(93.70 mg, 0.144 mmol, 0.2 당량) 및 K3PO4(305.15 mg, 1.438 mmol, 2 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 EA, 20분 동안 1% - 30% 구배로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(236 mg, 97.89%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 336.40 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -(2-이소프로필피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00529
25℃에서 H2 대기하에 EtOH(5 mL) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[2-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘-4-일]카바메이트(100 mg, 0.298 mmol, 1.00 당량) 및 Pd(OH)2/C(25.12 mg)의 교반된 용액. 수득된 혼합물을 2시간 동안 1 atm H2 대기하에 교반한 다음, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(80 mg, 79.52%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 138.31 [M+H-200]+.
단계 D. 2-이소프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00530
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(0.12 mL, 0.699 mmol, 1 당량) 중의 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-이소프로필피리미딘-4-일)카바메이트(236 mg, 0.699 mmol, 1.00 당량)의 용액을 4시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EA = 1:4)로 정제하여 표제 화합물(74 mg, 77.12%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 138.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22(d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.27(d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 2.99(hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 E. 5-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00531
THF(5 mL) 중의 2-이소프로필피리미딘-4-아민(100 mg, 0.729 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NCS(107.07 mg, 0.802 mmol, 1.1 당량)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EA = 3:2)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 39.97%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 172.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24(s, 1H), 5.32(s, 2H), 3.10 - 3.02(m, 1H), 1.30(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 F. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00532
톨루엔(0.2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(68.04 mg, 0.108 mmol, 1 당량) 및 5-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-아민(20 mg, 0.108 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(19.73 mg, 0.022 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(12.47 mg, 0.022 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(70.38 mg, 0.216 mmol, 2 당량)을 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 80.80%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 675.50 [M+H]+.
단계 G. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00533
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-클로로-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.089 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(60 mg)을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 20% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.27로 정제하여 실시예 117(20 mg, 47%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 475.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74(s, 1H), 10.40(s, 1H), 9.46(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.67(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.68(m, 1H), 2.31(dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.99(dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 0.98(d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 119: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00534
단계 A. tert -부틸 N -( tert -부톡시카보닐)- N -(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00535
THF(5 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(300 mg, 1.880 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(570.74 mg, 5.640 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트(1025.80 mg, 4.700 mmol, 2.5 당량) 및 DMAP(91.87 mg, 0.752 mmol, 0.4 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 12시간 동안 25℃에서 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 73.91%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 360.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29(s, 1H), 3.98(s, 3H), 1.46(s, 18H).
단계 B. tert -부틸 N -( ter t-부톡시카보닐)- N -[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]카바메이트
Figure pct00536
8 mL의 밀봉된 튜브에 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)카바메이트(200 mg, 0.556 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로(옥세탄-3-일)포타시오-람다5-보란(182.30 mg, 1.112 mmol, 2 당량), [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(56.12 mg, 0.056 mmol, 0.1 당량), [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘] 니켈 II) 디클로라이드(33.18 mg, 0.083 mmol, 0.15 당량) 및 Na2CO3(117.83 mg, 1.112 mmol, 2 당량), DMA(4 mL)를 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 청색 LED하에 조사하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 표제 화합물(60 mg, 16.98%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 382.20 [M+H]+.
단계 C. 5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00537
TFA(0.5 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 미정제 tert-부틸 N-(tert-부톡시카보닐)-N-[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]카바메이트(60 mg, 0.094 mmol, 1.00 당량, 60%)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 5% B - 10% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 5.78로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 58.47%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 182.10 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00538
톨루엔(1 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(41.82 mg, 0.066 mmol, 1.00 당량) 및 5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-아민(12 mg, 0.066 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(10.09 mg, 0.132 mmol, 2 당량), 크산트포스(7.66 mg, 0.013 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(12.13 mg, 0.013 mmol, 0.2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(EA로 헹굼)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 52.92%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 685.35 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00539
HFIP(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(30 mg, 0.044 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스셀렉트 CSH Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 25% B - 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하여 실시예 119(8 mg, 37.69%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 485.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96(s, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.63(m, 1H), 5.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.74(m, 4H), 4.23 - 4.16(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.38 - 3.36(m, 1H), 3.32(s, 3H), 2.26 - 2.23(m, 1H), 2.20 - 2.17(m, 1H).
실시예 121: (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00540
단계 A. 4-아미노-2-메틸피리미딘-5-올 하이드로브로마이드
Figure pct00541
DCE(30 mL) 중의 5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-아민(834 mg, 5.993 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 BBr3(5.67 mL, 59.977 mmol, 10.01 당량)을 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 대기하에 교반한 후, DCE 100 mL를 가하였다. 상부의 투명한 용액을 제거하고, 침전물을 수집하고, MeOH(100 mL) 중에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.2 g, 97.18%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 126.20 [M+H]+.
단계 B. 5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00542
ACN(1 mL) 중의 4-아미노-2-메틸피리미딘-5-올 하이드로브로마이드(80 mg, 0.388 mmol, 1 당량) 및 4 M 수성 KOH(0.97 mL, 3.880 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트(155.51 mg, 0.582 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, CHCl3(4 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM:MeOH(20:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 44.12%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 176.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 6.77(m, 3H).
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00543
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(65 mg, 0.103 mmol, 1.00 당량) 및 5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-아민(21.63 mg, 0.124 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(9.43 mg, 0.010 mmol, 0.1 당량), Cs2CO3(67.08 mg, 0.206 mmol, 2 당량) 및 크산트포스(5.96 mg, 0.010 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EA = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 71.57%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 679.30 [M+H]+.
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-((5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00544
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(10 mg, 0.015 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(10 mg)을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 23% B - 33% B, 33% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.67로 정제하여 실시예 121(5 mg, 70.92%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 479.15 [M+H]+. 1H-NMR(메탄올-d 4 , ppm) δ 8.09(s, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.13 - 6.77(m, 3H), 6.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61(s, 1H), 3.39 - 3.30(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.37 - 2.18(m, 2H)
실시예 122: (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00545
tert-부틸( S )-6-(1,2-비스((메틸설포닐)옥시)에틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00546
단계 A. 3-요오도-1 H -인다졸-6-카브알데히드
Figure pct00547
플라스크에 분자 요오드(14.76 g, 58.16 mmol) 및 DMF(40 mL)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 교반하고, 탄산칼륨(9.46 g, 68.42 mmol)을 가하였다. 이 혼합물에 DMF(40 mL) 중의 6-포밀-1H-인다졸(5.0 g, 34.21 mmol)을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물 60 mL 중에 용해된 나트륨 티오설페이트(8.5 g) 및 탄산칼륨(0.5 g)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 얼음/물 혼합물 300 mL에 붓고, 용융될 때까지 교반하고, 침전물을 진공 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체(8.53 g, 92%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 279.2 [M+H]+
단계 B. 3-요오도-6-비닐-1 H -인다졸
Figure pct00548
THF(100 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(7.74 g, 68.98 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(22.40 g, 62.71 mmol)를 15분 동안 4개의 부분으로 나누어 가하였다. 용액을 실온으로 가열되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 3-요오도-1H-인다졸-6-카브알데히드(8.53 g, 31.36 mmol)를 모두 한번에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(6.51 g, 77%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 271.0 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.21(m, J=3.67 Hz, 1 H) 7.33 - 7.52(m, 3 H) 6.76 - 6.93(m, 1 H) 5.88(br d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.39(br d, J=11.74 Hz, 1 H).
단계 C. tert-부틸 3-요오도-6-비닐-1 H -인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00549
아세토니트릴(85 mL) 중의 3-요오도-6-비닐-1H-인다졸(8.45 g, 31.29 mmol), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(10.9 mL, 62.58 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(191 mg, 1.56 mmol)의 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디카보네이트(10.24 g, 46.93 mmol)를 가하여 담황색의 균질한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(10.5 g, 91%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 315.0 [M-tBu+H]+
단계 D. tert -부틸( S )-6-(1,2-디하이드록시에틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00550
tert-부탄올(142 mL) 중의 (DHQ)2PHAL(221 mg, 0.28 mmol)의 용액에 물(142 mL) 중의 용액으로서 칼륨 오스메이트(104.5 mg, 0.28 mmol), 탄산칼륨(11.76 g, 85.09 mmol) 및 칼륨 헥사시아노페레이트(III)(28.02 g, 85.09 mmol)를 가하고, 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, tert-부틸 3-요오도-6-비닐-인다졸-1-카복실레이트(10.5 g, 28.36 mmol)를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아황산나트륨(30 g)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물로 세척하고, 수성층을 DCM(2x)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 폼(8.47 g, 74%)으로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 349.0 [M-tBu+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.22(s, 1 H) 7.46 - 7.53(m, 1 H) 7.37 - 7.44(m, 1 H) 7.29(s, 1 H) 5.04(m, J=4.16 Hz, 1 H) 3.81 - 3.97(m, 1 H) 3.74(m, J=3.42 Hz, 1 H) 2.79(s, 1 H) 2.10 - 2.21(m, 1 H) 1.75(s, 8 H). 키랄 HPLC(AD-H, 15분 등용매 헥산 중의 7% iPrOH, 15분)는 98:1 거울상이성질체 비를 보여주었다. (97% ee).
단계 E. tert-부틸( S )-6-(1,2-비스((메틸설포닐)옥시)에틸)-3-요오도-1 H -인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00551
0℃로 냉각된 DCM(50 mL) 중의 tert-부틸 6-[(1S)-1,2-디하이드록시에틸]-3-요오도-인다졸-1-카복실레이트(2.0 g, 4.95 mmol) 및 트리에틸아민(4.14 mL, 29.69 mmol)용액에 에탄설포닐 클로라이드(1.53 mL, 19.79 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 실리카 상에 흡수시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 폼(2.59 g, 93%)으로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 461.0 [M-Boc+H]+.
Figure pct00552
단계 F. tert -부틸 3-요오도-6-((1 R ,2 S )-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1 H -인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00553
바이알에 1-메틸인돌린-2-온(50.7 mg, 0.34 mmol)을 가한 후, THF(6 mL)를 가하였다. 수소화나트륨(41.3 mg, 1.03 mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, tert-부틸 6-[(1S)-1,2-비스(메틸설포닐옥시)에틸]-3-요오도-인다졸-1-카복실레이트(192.9 mg, 0.34 mmol)를 THF(3 mL) 중의 용액으로서 주사기로 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(39.1 mg, 22%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 416.0 [M-Boc+H]+
단계 G. tert -부틸 3-((5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-6-((1 R ,2 S )-1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1 H -인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00554
무수 톨루엔(0.75 mL) 중의 tert-부틸 3-요오도-6-[(1S,2R)-1'-메틸-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-2,3'-인돌린]-1-일]인다졸-1-카복실레이트(39.1 mg, 0.08 mmol)의 용액에 크산트포스 Pd G4(7.3 mg, 0.01 mmol), 크산트포스(4.4mg, 0.01 mmol), 탄산세슘(49.4 mg, 0.15 mmol) 및 5-메톡시-2-메틸-피리미딘-4-아민(11.6 mg, 0.08 mmol)을 가하였다. 아르곤을 용액을 통해 5분 동안 발포한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 용리하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH 중의 0-10% DCM, 24g)로 정제하여 생성물을 갈색 고체(22.6 mg, 57%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 527.2 [M+H]+
단계 H. (1 R ,2 S )-2-(3-((5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00555
DCM(1.0 mL) 중의 tert-부틸 3-[(5-메톡시-2-메틸-피리미딘-4-일)아미노]-6-[(1S,2R)-1'-메틸-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-2,3'-인돌린]-1-일]인다졸-1-카복실레이트(22.6 mg, 0.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(164 uL, 2.15 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, RP-HPLC(20-40% ACN/물, 0.1% FA)로 정제하여 표제 화합물을 동결건조된 백색 고체(10.2 mg, 56%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 427.3 [M+H]+. 1H NMR 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.84(s, 1H), 7.47 - 7.38(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.09 - 6.98(m, 1H), 6.97 - 6.88(m, 1H), 6.85 - 6.76(m, 1H), 6.58 - 6.48(m, 1H), 5.99 - 5.89(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.32 - 3.25(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.21 - 2.12(m, 1H), 2.12 - 2.04(m, 1H).
실시예 125: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00556
단계 A. 2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4,6-디올
Figure pct00557
NaOMe(15.55 g, 86.345 mmol, 3.5 당량, 메탄올 중의 30%) 중의 1,3-디메틸 2-메톡시프로판디오에이트(4 g, 24.670 mmol, 1 당량) 및 2-메틸프로판이미드아미드 하이드로클로라이드(3.18 g, 25.904 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 1.5시간 동안 70℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 농축 HCl 8 mL를 가하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 Et2O(3 x 15 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(8 g, 88.03%)을 황백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 185.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58(s, 2H), 3.59(s, 3H), 2.83 - 2.73(m, 1H), 1.15(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B. 4,6-디클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘
Figure pct00558
톨루엔(8 mL) 중의 2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4,6-디올(3.6 g, 19.545 mmol, 1 당량) 및 TEA(2.18 g, 21.500 mmol, 1.1 당량)의 교반된 혼합물에 POCl3(6.59 g, 42.999 mmol, 2.2 당량)을 100℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물(10 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 x 6 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(10/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.2 g, 74.06%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 221.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.96(s, 3H), 3.21 - 3.11(m, 1H), 1.34(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 C. 6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00559
NH3ㆍH2O(30%, 10 mL) 및 THF(10 mL) 중의 4,6-디클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘(1 g, 4.523 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0-50% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 65.78%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 202.05 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14(s, 2H), 3.68(s, 3H), 2.88 - 2.73(m, 1H), 1.16(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 D. 2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00560
MeOH(5 mL) 중의 6-클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-아민(100 mg, 0.496 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Pd/C(52.77 mg, 10%)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 정화한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(100 mg, 96.48%)을 회색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 168.05 [M+H]+.
단계 E. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00561
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1 당량) 및 2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-아민(31.78 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 18.83%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 671.35 [M+H]+
단계 F. (1 R ,2 S )-2-{3-[(2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00562
TFA(0.5 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(20 mg, 0.030 mmol, 1 당량)의 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하여 실시예 125(8.1 mg, 57.62%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 471.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.86(s, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.43(m, 1H), 6.91 - 6.83(m, 2H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.39 - 3.37(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.86 - 2.80(m, 1H), 2.26 - 2.23(m, 1H), 2.19 - 2.17(m, 1H), 1.06(t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 128: (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00563
단계 A. 4,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘-5-올
Figure pct00564
DCM(5 mL) 중의 4,6-디클로로-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘(500 mg, 2.262 mmol, 1 당량)의 혼합물에 BBr3(5.67 g, 22.620 mmol, 10 당량)을 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반한 다음, H2O(5 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EA(5 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 96.10%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 207.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.69(s, 1H), 3.20 - 3.10(m, 1H), 1.33(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 B. 4,6-디클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘
Figure pct00565
ACN(3.75 mL) 중의 4,6-디클로로-2-이소프로필피리미딘-5-올(150 mg, 0.724 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 H2O(3.75 mL) 중의 KOH(812.93 mg, 14.480 mmol, 20 당량)의 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 브로모디플루오로메틸포스포네이트(386.87 mg, 1.448 mmol, 2 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이를 염수(50 mL)로 희석하고, EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-20% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 94.51%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 - 7.01(m, 1H), 3.19 - 3.09(m, 1H), 1.28 - 1.26(m, 6H). 19F NMR(377 MHz, DMSO-d 6 ) δ - 79.95(s, 2F).
단계 C. 6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00566
40 mL의 밀봉된 튜브에서, NH3ㆍH2O(8 mL, 30%) 및 THF(2 mL) 중의 4,6-디클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘(220 mg, 0.685 mmol, 1 당량, 80%)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. SM 소모 후, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(200 mg, 98.34%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 238.00 [M+H]+.
단계 D. 5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-아민
Figure pct00567
MeOH(4 mL) 중의 6-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-아민(200 mg, 0.842 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Pd/C(89.57 mg, 10%)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 정화하였다. 3시간 동안 25℃에서 H2 대기하에 교반한 후, SM이 소모되었다. 혼합물을 여과하고, MeOH(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 RP-플래시로 하기 조건: 컬럼: AQ-C18 컬럼, 40 g, 60Å, 40-60 ㎛; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4HCO3, 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL/분; 구배: 5분 동안 0% B - 0% B, 30분 동안 0% B - 30% B; 검출기: UV 254 & 220 nm으로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 46.78%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 204.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.96(m, 1H), 7.23 - 6.86(m, 1H), 6.98 - 6.97(m, 2H), 2.88 - 2.81(m, 1H), 1.19 - 1.17(m, 6H). 19F NMR(377 MHz, DMSO) δ - 81.50(s, 2F).
단계 E. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00568
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1 당량) 및 5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-아민(38.61 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 40.21%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 707.35 [M+H]+
단계 F. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00569
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.071 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 30% B - 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하여 실시예 128(21.7 mg, 60.50%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 507.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 - 8.13(m, 1H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.13 - 6.77(m, 3H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.62(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.38(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.88 - 2.81(m, 1H), 2.27 - 2.17(m, 2H), 1.06(t, J = 6.8 Hz, 6H). 19F NMR(376 MHz, 메탄올-d 4 ) δ - 83.88(s, 2F).
실시예 132: (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00570
단계 A. 5-클로로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00571
톨루엔(9.0 mL) 중의 5,6-디클로로-4-피리미딘아민(1000.0 mg, 6.098 mmol)을 함유한 50 ml 환저 플라스크에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(1:1)(625.4 mg, 6.308 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 교반하고, 출발 물질의 완전한 전환까지(약 2.5시간) LCMS로 모니터링하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세톤으로 희석하였다. 그 다음, 유기층을 감압하에 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 0~6%)로 정제하여 표제 화합물 1a(868.0 mg, 63%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[5-클로로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00572
50 ml 환저 플라스크에 탄산세슘(60.8 mg, 0.187 mmol), tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-tert-부톡시카보닐-3-요오도-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(59.0 mg, 0.934 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8.6 mg, 0.0093 mmol), 1a(23.3 mg, 0.103 mmol), 크산트포스(5.4 mg, 0.010 mmol) 및 디옥산(1.0 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 아르곤으로(벌룬으로) 10분 동안 정화하여 녹색 현탁액을 형성한 다음, 100℃로 가열하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응을 출발 물질의 완전한 전환까지(약 2.5시간) LCMS 및 TLC로 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 0~6%)로 정제하여 표제 화합물 1b(17.2 mg, 25%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C. (1R,2S)-2-[3-[[5-클로로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노]-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00573
DCM(0.50 mL) 중의 1b(17.2 mg, 0.0235 mmol)를 함유한 50 ml 환저 플라스크에 트리플루오로아세트산(0.13 mL, 1.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 출발 물질의 완전한 전환까지(약 2시간) LCMS로 모니터링하고, 메탄올로 희석하고, 1N NaOH로 켄칭하였다. 수득된 갈색 용액을 분취용 HPLC(제미니 C18, 10 - 40%(물 중의 0.1% 포름산)/(아세토니트릴 중의 0.1% 포름산))로 정제하여 실시예 132 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.97(br dd, J=4.40, 2.93 Hz, 1 H) 2.07(br d, J=0.73 Hz, 1 H) 2.28 - 2.37(m, 1 H) 3.17(br d, J=2.45 Hz, 1H) 4.42(br s, 4 H) 4.71(br s, 4 H) 5.70(br s, 1 H) 6.58(br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.74(br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93(m, 1 H) 7.27 - 7.36(m, 1 H) 7.40(br d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.82(br s, 1 H) 8.93(br s, 1 H) 10.43(br s, 1 H) 12.68(br s, 1 H) ; m/z(ESI, +ve 이온) 530.2(M+H)+.
실시예 134: (1R,2S)-2-{3-[(5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00574
단계 A. 5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-아민
Figure pct00575
아세톤(2 mL) 중의 4-아미노-2-메틸피리미딘-5-올 하이드로브로마이드(80 mg, 0.388 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 에틸 요오다이드(72.67 mg, 0.466 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3(404.82 mg, 1.242 mmol, 3.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 물(10 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 CHCl3(4 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(DCM:MeOH, 10:1)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 67.25%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 154.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68(s, 1H), 6.48(s, 2H), 4.02(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.33(m, 3H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00576
톨루엔(0.5 mL) 중의 5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-아민(26.20 mg, 0.172 mmol, 1.20 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.143 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(92.88 mg, 0.286 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 상기 혼합물에 크산트포스(16.49 mg, 0.029 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(26.10 mg, 0.029 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 EA(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM:MeOH(10:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(64 mg, 68.37%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 657.50.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00577
tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(70 mg, 0.107 mmol, 1 당량) 및 DCM(2 mL, 31.460 mmol, 295.16 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.2 mL, 2.693 mmol, 25.26 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 22% B - 32% B, 32% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7로 정제하여 실시예 134(32.1 mg, 65.91%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 457.20 [M+H]+ . 1H-NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.84(s, 1H), 7.62(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz,1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64(m, 1H), 5.64(s, 1H), 4.27 - 4.21(m, 2H), 3.36 - 3.39(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.27 - 2.17(m, 2H).1.54 - 1.50(m, 3H).
실시예 154. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥산-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00578
단계 A. 2-(3,6-디하이드로-2 H -피란-4-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00579
2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(159.6 mg, 1.000 mmol, 1 당량) 및 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(315.1 mg, 1.500 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 1,4-디옥산(8.5 mL) 및 물(1.75 mL) 중에 질소 대기하에 용해시켰다. 용액에 K3PO4(636.8 mg, 3.000 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM(81.8 mg, 0.100 mmol, 0.10 당량)을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA = 1/10)로 정제하여 표제 화합물(165.7 mg, 79.94%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 208.30 [M+H]+.
단계 B. 5-메톡시-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00580
MeOH(12 mL) 중의 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민(165. 7 mg, 0.800 mmol, 1 당량)의 용액에 10% Pd/C(110 mg)를 질소 대기하에 가하였다. 반응 시스템을 탈기시키고, 수소로 3회 정화하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 대기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시켰다. 수득된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(DCM/MeOH/TEA = 100/10/1)로 정제하여 표제 화합물(143.2 mg, 85.59%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 210.10 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((5-메톡시-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00581
tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 0.83 당량) 및 5-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-아민(40 mg, 0.191 mmol, 1 당량)을 톨루엔(3 mL) 중에 질소 대기하에 용해시켰다. 용액에 Cs2CO3(104.4 mg, 0.320 mmol, 1.68 당량), 크산트포스(19 mg, 0.033 mmol, 0.17 당량) 및 Pd2(dba)3(29 mg, 0.032 mmol, 0.17 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 발포하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(5 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EtOAc = 1/20)로 정제하여 표제 화합물(75.9 mg, 55.70%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 713.55 [M+H]+.
단계 D. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥산-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00582
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)-3-((5-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(75.9 mg, 0.106 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA(164 uL, 2.208 mmol, 20.74 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 톨루엔으로 공비 회전 증발시켜 TFA를 제거하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 35% B, 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.67로 정제하여 실시예 154(18.6 mg, 34.08%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 513.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60(s, 1H), 10.40(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.45(d, J = 4.2, 1H), 7.39(s, 1H), 6.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.66(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.73(t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.18(m, 5H), 2.68 - 2.51(m, 2H), 2.31 - 2.28(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H), 1.66 - 1.50(m, 4H).
실시예 157. (1R,2S)-2-(3-{[2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00583
단계 A. 2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00584
THF(4 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(200 mg, 1.253 mmol, 1 당량) 및 아제티딘(214.69 mg, 3.759 mmol, 3 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 6% B - 15% B, 15% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 21.25%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 181.15 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(3-{[2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1-( tert -부톡시카보닐)인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00585
톨루엔(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(110 mg, 0.174 mmol, 1 당량) 및 2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민(31.39 mg, 0.174 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Cs2CO3(113.38 mg, 0.348 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(31.90 mg, 0.035 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(20.16 mg, 0.035 mmol, 0.2 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, EA(20 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 PE 중의 0 - 100% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 75.56%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 684.35 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00586
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(3-{[2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1-(tert-부톡시카보닐)인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(90 mg, 0.132 mmol, 1 당량)의 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 23% B - 33% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 실시예 157(40 mg, 62.60%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 484.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.86 - 6.84(m, 1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.56(m, 1H), 5.65(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.67 - 3.50(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.29(m, 1H), 2.08 - 1.96(m, 3H).
실시예 160. (1R,2S)-2-{3-[(2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00587
단계 A. 2-에테닐-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00588
디옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(958 mg, 6.004 mmol, 1 당량) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1109.62 mg, 7.205 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(489.07 mg, 0.600 mmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3(1272.63 mg, 12.008 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 38.56%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 152.10 [M+H]+.
단계 B. 2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00589
MeOH 5 mL 중의 2-에테닐-5-메톡시피리미딘-4-아민(350 mg, 2.315 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 35 mg)를 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(350 mg, 98.68%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 154.10 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00590
톨루엔(6 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(120 mg, 0.190 mmol, 1 당량) 및 2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-아민(34.93 mg, 0.228 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(17.40 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량), 크산트포스(11.00 mg, 0.019 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(123.83 mg, 0.380 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 72.11%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 657.25 [M+H]+ .
단계 D. (1R,2S)-2-{3-[(2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00591
DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(85 mg, 0.129 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 TFA(2 mL)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 22% B - 32% B, 32% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(32.8 mg, 54.57%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 457.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 6.88(d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.42(m, 2H), 2.34 - 2.30(m, 1H), 2.02 - 1.97(m, 1H), 1.01(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 161. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(7-메톡시퀴놀린-6-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00592
단계 A. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(7-메톡시퀴놀린-6-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00593
톨루엔(5.00 mL) 중의 7-메톡시퀴놀린-6-아민(33.10 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(120.00 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(34.80 mg, 0.038 mmol, 0.20 당량), 크산트포스(21.99 mg, 0.038 mmol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3(123.83 mg, 0.380 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EA(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(82.00 mg, 63.67%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 678.30 [M+H]+.
단계 B. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(7-메톡시퀴놀린-6-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00594
HFIP(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(7-메톡시퀴놀린-6-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.00 mg, 0.118 mmol, 1.00 당량)의 용액을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(48 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 37% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.82)으로 정제하여 표제 화합물(27.20 mg, 48.02%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 478.20 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.55 - 8.54(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34(m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 1H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62(m, 1H), 5.64(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.17(s, 3H), 3.40 - 3.36(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.27 - 2.18(m, 2H).
실시예 163. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시퀴놀린-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00595
단계 A. 3-메톡시퀴놀린-2-아민
Figure pct00596
CHCl3(9 mL) 중의 3-메톡시퀴놀린(500 mg, 3.141 mmol, 1 당량) 및 m-CPBA(2092.12 mg, 12.124 mmol, 3.86 당량)의 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 중간체 840 mg을 수득하였다. DCM(9 mL) 중의 중간체 및 벤조일 이소시아네이트(1386.41 mg, 9.423 mmol, 3 당량)의 혼합물을 1시간 동안 55℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 MeOH(9 mL) 중에 용해시키고, 이 혼합물에 나트륨 메톡사이드(848.43 mg, 15.705 mmol, 5 당량)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 DCM 중의 0 - 10% MeOH로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 36.55%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 175.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(3-메톡시퀴놀린-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00597
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1 당량) 및 3-메톡시퀴놀린-2-아민(33.10 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, EA(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 잔여물을 PE 중의 0-100% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 79.19%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 678.30 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시퀴놀린-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00598
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-메톡시퀴놀린-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(85 mg, 0.125 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(33.6 mg, 56.05%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 478.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.36 - 7.30(m, 2H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.60(m, 1H), 5.77(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.01 - 1.98(m, 1H).
실시예 167. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00599
단계 A. 5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00600
밀봉된 튜브에서 피롤리딘(4.46 g, 62.660 mmol, 20 당량) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(500 mg, 3.133 mmol, 1 당량)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DMF(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼: C18 컬럼, 40 g, 60 Å, 40-60 μm; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4HCO3, 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL /분; 구배: 5분 동안 0% B - 0% B, 30분 동안 0% B - 50% B; 검출기: UV 254 & 220 nm으로 정제하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이로써 표제 화합물(350 mg, 50.03%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 195.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00601
톨루엔(5 mL) 중의 Pd2(dba)3(34.80 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(21.99 mg, 0.038 mmol, 0.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(123.83 mg, 0.380 mmol, 2 당량), 5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-아민(44.29 mg, 0.228 mmol, 1.20 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(120 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EA/PE = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 66.51%)을 회색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 698.25 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00602
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 6-{[1-(tert-부톡시카보닐)-5-메톡시-2-옥소-3H-인돌-3-일]메틸}-3-{[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-1-카복실레이트(90 mg, 0.043 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TFA(0.2 mL)를 25℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 톨루엔(2 mL)으로 희석하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물(80 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 30% B - 43% B, 43% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.3)으로 정제하여 표제 화합물(25.5 mg, 39.77%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 498.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.85(dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.63(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.11(s, 4H), 2.29(dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.97(dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.68(s, 4H).
실시예 169. (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00603
단계 A. 2-[(3 R )-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00604
디옥산(0.5 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(159 mg, 0.996 mmol, 1.00 당량) 및 (3R)-3-플루오로피롤리딘(177.59 mg, 1.992 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(403.33 mg, 3.984 mmol, 4 당량)를 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플래시로 하기 조건(컬럼, C18; 이동상, MeCN 중의 물(NH4HCO3 중의 5 mM), 30분 동안 2% - 50% 구배; 검출기, UV 254/210 nm)으로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 61.47%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 213.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-({2-[(3 R )-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00605
톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도-4,5-디하이드로인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민(40.20 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(102.87 mg, 0.316 mmol, 2 당량), 크산트포스(18.27 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(28.91 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EtOAc(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 90.27%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 716.20 [M+H]+
단계 C. (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00606
TFA(1 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(92 mg, 0.129 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(110 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 25% B - 35% B, 35% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 실시예 169(33.2 mg, 50.10%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 516.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.60(m, 1H), 5.63(d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16(d, J = 53.9 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.30 - 3.48(m, 6H), 3.23 - 3.05(m, 2H), 2.29 - 2.31(m, 1H), 1.87-1.92(m, 3H).
실시예 170. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00607
단계 A. 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00608
디옥산(0.5 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(159 mg, 0.996 mmol, 1.00 당량) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(286.09 mg, 1.992 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(403.33 mg, 3.984 mmol, 4 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 역상 플래시로 하기 조건(컬럼, C18; 이동상, MeCN 중의 물(5 mM NH4HCO3), 30분 동안 2% - 50% 구배; 검출기, UV 254/210 nm)으로 정제하여 표제 화합물(184 mg, 80.21%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 231.05 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00609
톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민(43.75 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 78.31%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 734.25 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00610
TFA(1 mL) 및 DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(120 mg, 0.114 mmol, 1 당량, 70%)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(130 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 32% B - 45% B, 45% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.2)으로 정제하여 표제 화합물(38.3 mg, 62.71%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 534.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59(s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.60(m, 1H), 5.62(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.57(t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.30(m, 5H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.17(m, 3H), 1.96 - 2.00(m, 1H).
실시예 173. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00611
단계 A. 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00612
디옥산(1 mL) 중의 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(258.13 mg, 1.992 mmol, 2 당량) 및 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(159 mg, 0.996 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(604.99 mg, 5.976 mmol, 6 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 EA/PE(1/2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 46.42%)을 회색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 217.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00613
톨루엔(5.0 mL) 중의 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민(41.08 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(78 mg, 68.43%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 720.20 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00614
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(78 mg, 0.106 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 8분 동안 구배: 35% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8로 정제하여 실시예 173(27.6 mg, 50.13%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 520.30 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.69(s, 1H), 7.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 6.88 - 6.83(m, 2H), 6.63 - 6.61(m, 1H), 5.60(s, 1H), 4.12 - 3.94(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.51 - 3.49(m, 1H), 3.39 - 3.13(m, 3H), 2.29 - 2.25(m, 1H), 2.21 - 2.17(m, 1H).
실시예 174. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00615
단계 A. 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00616
디옥산(1 mL) 중의 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(223.68 mg, 2.006 mmol, 2 당량) 및 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(160 mg, 1.003 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 TEA(608.79 mg, 6.018 mmol, 6 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 진공하에 농축하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 EA/PE(1/2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 50.92%)을 회색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 199.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00617
톨루엔(5.0 mL) 중의 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민(31.39 mg, 0.158 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량) 및 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(72.0 mg, 64.79%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 702.20 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00618
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(72 mg, 0.104 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8로 정제하여 실시예 174(22 mg, 42.00%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 502.30 [M+H]+ . 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 6.87 - 6.83(m, 2H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.11(m, 1H), 4.08 - 3.95(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.85 - 3.73(m, 2H), 3.39 - 3.37(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.28 - 2.25(m, 1H), 2.21 - 2.17(m, 1H).
실시예 183: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00619
단계 A: (6-메톡시-5-니트로-2-피리딜)-모르폴리노-메탄온
Figure pct00620
DCM(3 mL) 중의 6-메톡시-5-니트로-2-피리딘카복실산(100 mg, 0.5 mmol) 및 HATU(230 mg, 0.61 mmol)의 용액에 모르폴린(0.07 mL, 0.76 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.22 mL, 1.26 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화, 수성 중탄산나트륨의 첨가로 켄칭하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EA)로 정제하여 생성물을 황색 고체(134 mg, 99%)로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 268.1 [M+H]+.
단계 B: (5-아미노-6-메톡시-2-피리딜)-모르폴리노-메탄온
Figure pct00621
에탄올(3.3 mL) 중의 (6-메톡시-5-니트로-2-피리딜)-모르폴리노-메탄온(134 mg, 0.50 mmol) 및 포름산암모늄(316 mg, 5.0 mmol)의 용액에 아르곤하에 탄소 상 10% 팔라듐(107 mg, 0.1 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 원하는 생성물을 백색 폼(118 mg, 99%)으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 238.1 [M+H]+.
단계 C: tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1- tert -부톡시카보닐-3-[[2-메톡시-6-(모르폴린-4-카보닐)-3-피리딜]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00622
무수 톨루엔(1.6 mL) 중의 (5-아미노-6-메톡시-2-피리딜)-모르폴리노-메탄온(41 mg, 0.17 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-tert-부톡시카보닐-3-요오도-인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.16 mmol), 크산트포스 Pd G4(15 mg, 0.02 mmol), 크산트포스(9.2 mg, 0.02 mmol), 및 탄산세슘(155 mg, 0.48 mmol)을 가하였다. 용액을 통해 3분 동안 아르곤을 발포한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM으로 용리되는 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(아세톤 중의 0-100% 헥산)로 정제하여 생성물을 황색 폼(83.5 mg, 71%)으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 741.2 [M+H]+.
단계 D: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00623
헥사플루오로이소프로판올(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[[2-메톡시-6-(모르폴린-4-카보닐)-3-피리딜]아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(83.5 mg, 0.11 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 미정제 잔여물을 10-70% ACN/물(10 mmol/L 중탄산암모늄)을 사용하여 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 동결건조된 고체(40.7 mg, 67%)로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 541.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.31(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.51 - 8.34(m, 2H), 7.99 - 7.87(m, 1H), 7.43 - 7.26(m, 2H), 6.98 - 6.85(m, 1H), 6.82 - 6.69(m, 1H), 6.65 - 6.52(m, 1H), 5.70(s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.82 - 3.58(m, 8H), 3.32(s, 3H), 3.25 - 3.13(m, 1H), 2.41 - 2.27(m, 1H), 2.05 - 1.92(m, 1H).
실시예 185: (1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00624
표제 화합물을 실시예 183의 과정을 사용하여 6-메톡시-5-니트로-2-피리딘카복실산 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 575.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.32(s, 1H), 10.44(d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.37(m, 2H), 7.99 - 7.86(m, 1H), 7.41 - 7.30(m, 2H), 6.96 - 6.87(m, 1H), 6.81 - 6.70(m, 1H), 6.64 - 6.55(m, 1H), 5.71(s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.92 - 3.66(m, 4H), 3.32(s, 3H), 3.24 - 3.12(m, 1H), 2.40 - 2.30(m, 1H), 2.22 - 2.02(m, 4H), 2.02 - 1.93(m, 1H).
실시예 189. (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00625
단계 A. 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00626
디옥산(0.5 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(159 mg, 0.996 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 TEA(0.83 mL, 5.976 mmol, 6 당량) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(314.05 mg, 1.992 mmol, 2 당량)를 질소 대기하에 가하엿다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응을 물(5 mL)의 첨가로 25℃에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 표제 화합물(116 mg, 47.66%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 245.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00627
톨루엔(1 mL) 중의 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민(46.41 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량), 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 최종 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 25℃에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EtOAc/PE=1/1)로 정제하여 표제 화합물(77 mg, 65.02%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 748.30 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00628
HFIP(2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(77 mg, 0.103 mmol, 1 당량)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(55.8 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 31% B - 41% B, 41% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(11.2 mg, 19.86%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 548.10 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60(s, 1H), 10.40(s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.44 - 7.43(d, J = 4 Hz, 2H), 6.81 - 6.74(m, 2H), 6.59 - 6.56(m, 1H), 5.63(d, J = 4 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.44 - 3.37(m, 4H), 3.34(s, 3H), 3.20(t, J = 8 Hz, 1H), 2.33 - 2.30(m, 1H), 1.99 - 1.96(m, 1H), 1.72 - 1.68(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H).
실시예 193. (1R,2S)-2-(3-{[5-(메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00629
단계 A. 3-메톡시-5-(메틸설포닐)피리딘-2-아민
Figure pct00630
DMSO(3 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민(203 mg, 1.000 mmol, 1 당량) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-메틸나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카복사미드(HMNPC, 27.03 mg, 0.100 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 CuI(19.04 mg, 0.100 mmol, 0.1 당량), 나트륨 메탄설피네이트(132.69 mg, 1.300 mmol, 1.3 당량) 및 K3PO4(212.22 mg, 1.000 mmol, 1 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 24시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼, C18 컬럼; 이동상, ACN 중의 물(5 mM NH4HCO3), 30분 동안 20% - 60% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 정제하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(198.4 mg, 98.12%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 203.10 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00631
톨루엔(3 mL) 중의 5-메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-아민(38.43 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량), 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량)을 질소 대기하에 가하였다. 최종 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(10 mL)의 첨가로 25℃에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(EA/PE = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(108.6 mg, 97.17%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 706.10 [M+H]+.
단계 C. (1R,2S)-2-(3-{[5-(메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00632
HFIP(2 mL, 18.996 mmol) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(130 mg, 0.184 mmol, 1 당량)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(96.8 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 동안 35% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 9)으로 정제하여 표제 화합물(25.7 mg, 27.60%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 506.20 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.67(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.14(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.41 - 7.38(m, 2H), 6.89(d, J = 16 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.72(d, J = 4 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.19 - 3.17(t, J = 8 Hz, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.08 - 1.97(m, 1H).
실시예 194. 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00633
단계 A. N -이소프로필-6-메톡시- N -메틸-5-니트로피리딘-2-카복사미드
Figure pct00634
THF(4 mL) 중의 6-메톡시-5-니트로피리딘-2-카복실산(50 mg, 0.252 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(39 mg, 0.307 mmol, 1.22 당량)를 적가한 후, 한 방울의 DMF를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 질소 대기하에 농축하여 산 클로라이드를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. THF(1 mL) 중의 N-메틸프로판-2-아민(25 mg, 0.342 mmol, 1.35 당량) 및 DIEA(100 mg, 0.774 mmol, 3.07 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 THF(1 mL) 중의 산 클로라이드의 용액을 질소 대기하에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EA(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(45 mg, 70.41%)을 담황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 254.05 [M+H]+.
단계 B. 5-아미노- N -이소프로필-6-메톡시- N -메틸피리딘-2-카복사미드
Figure pct00635
25 mL 환저 플라스크에 N-이소프로필-6-메톡시-N-메틸-5-니트로피리딘-2-카복사미드(50 mg, 0.197 mmol, 1 당량) 및 MeOH(2 mL)를 25℃에서 가하였다. 상기 혼합물에 Pd/C(25 mg)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 정화하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 수소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(37 mg, 83.94%)을 회색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 224.15 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-({6-[이소프로필(메틸)카바모일]-2-메톡시피리딘-3-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00636
톨루엔(2.5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.127 mmol, 1 당량) 및 5-아미노-N-이소프로필-6-메톡시-N-메틸피리딘-2-카복사미드(31 mg, 0.139 mmol, 1.10 당량)의 용액에 Cs2CO3(80 mg, 0.246 mmol, 1.94 당량), Pd2(dba)3(24 mg, 0.026 mmol, 0.21 당량) 및 크산트포스(16 mg, 0.028 mmol, 0.22 당량)를 가하였다. 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA = 1/1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 65.16%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 727.40 [M+H]+
단계 D. 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)피리딘-2-카복사미드
Figure pct00637
8 mL 바이알에 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-({6-[이소프로필(메틸)카바모일]-2-메톡시피리딘-3-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(60 mg, 0.083 mmol, 1 당량) 및 HFIP(1 mL, 9.498 mmol)를 25℃에서 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 34% B - 32% B, 32% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 57.51%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 527.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.27(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.31(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.18(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.91(m, 1H), 2.88 - 2.86(m, 2H), 2.33 - 2.28(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H), 1.18(s, 6H).
실시예 195. (1R,2S)-2-(3-{[5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00638
단계 A. 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-올
Figure pct00639
DCE(10 mL) 중의 2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(318 mg, 1.993 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 BBr3(1.88 mL, 19.930 mmol, 10 당량)을 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반한 후, DCE 20 mL를 혼합물에 가한 다음, 4시간 동안 두었다. 그 다음, 상부 용액을 제거하였다. 침전된 반고체를 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(480 mg, 63.82%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 145.95 [M+H]+
단계 B. 2-클로로-5-에톡시피리미딘-4-아민
Figure pct00640
아세톤(10 mL) 중의 4-아미노-2-클로로피리미딘-5-올(500 mg, 1.374 mmol, 1 당량, 40%) 및 Cs2CO3(1343.12 mg, 4.122 mmol, 3 당량)의 교반된 혼합물에 요오도에탄(171.45 mg, 1.099 mmol, 0.8 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(146 mg, 61.20%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 174.00 [M+H]+.
단계 C. 5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민
Figure pct00641
DMF(2 mL) 중의 2-클로로-5-에톡시피리미딘-4-아민(120 mg, 0.691 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 나트륨 티오메톡사이드(290.65 mg, 4.146 mmol, 6 당량) 및 TEA(629.54 mg, 6.219 mmol, 9 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(5 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(52 mg, 39.39%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 186.00 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert- 부톡시카보닐)-3-{[5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00642
톨루엔(2.5 mL) 중의 5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-아민(35.20 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(14.50 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량), Cs2CO3(154.79 mg, 0.474 mmol, 3 당량) 및 크산트포스(9.16 mg, 0.016 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 90.76%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 689.35 [M+H]+.
단계 E. (1R,2S)-2-(3-{[5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00643
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.145 mmol, 1 당량)의 용액을 12시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: YMC-액투스 트리아트 C18 ExRS, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 동안 36% B - 36% B, 36% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 10.2)으로 정제하여 표제 화합물(18.5 mg, 26.03%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 489.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69(s, 1H), 10.40(s, 1H), 9.17(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.12(m, 2H), 3.32(s, 3H) 3.20(t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.30(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.99(t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.39(t, J = 8.0, 7.5 Hz, 3H).
실시예 203. 5-에톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드
Figure pct00644
단계 A. 에틸 5-에톡시-6-니트로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00645
DMF(2.00 mL) 중의 5-하이드록시-6-니트로피리딘-3-카복실산(200.00 mg, 1.086 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3(375.34 mg, 2.715 mmol, 2.50 당량)의 교반된 용액에 요오도에탄(423.57 mg, 2.715 mmol, 2.50 당량)을 실온에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(140.00 mg, 53.65%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 241.10 [M+H]+.
단계 B. 5-에톡시-6-니트로피리딘-3-카복실산
Figure pct00646
THF(2.00 mL), MeOH(2.00 mL) 및 물(1.00 mL) 중의 에틸 5-에톡시-6-니트로피리딘-3-카복실레이트(140.00 mg, 0.583 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 LiOH(27.92 mg, 1.166 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 2 M 수성 HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수득된 혼합물을 EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85.00 mg, 68.74%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 213.10 [M+H]+.
단계 C. 5-에톡시- N , N -디메틸-6-니트로피리딘-3-카복사미드
Figure pct00647
DMF(4.00 mL) 중의 5-에톡시-6-니트로피리딘-3-카복실산(75.00 mg, 0.354 mmol, 1.00 당량) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(28.83 mg, 0.354 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 HATU(268.83 mg, 0.708 mmol, 2.00 당량) 및 DIEA(182.76 mg, 1.416 mmol, 4.00 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: C18 컬럼, 40 g, 60Å, 40-60 μm; 이동상 A: 10 mM 수성 NH4HCO3, 이동상 B: MeCN; 유속: 60 mL /분; 구배: 5분 동안0% B - 0% B, 30분 동안 0% B - 40% B; 검출기: UV 254 & 220 nm으로 정제하여 표제 화합물(60.00 mg, 70.95%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 240.15 [M+H]+.
단계 D. 6-아미노-5-에톡시- N , N -디메틸피리딘-3-카복사미드
Figure pct00648
MeOH(5.00 mL) 중의 5-에톡시-N,N-디메틸-6-니트로피리딘-3-카복사미드(55.00 mg, 0.230 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 24.47 mg)를 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 정화하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 대기하에 수소화시켰다. 수득된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 DCM/MeOH(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40.00 mg, 83.15%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 210.15 [M+H]+.
단계 E. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-(디메틸카바모일)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00649
톨루엔(5.00 mL) 중의 6-아미노-5-에톡시-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드(33.14 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100.00 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.20 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.00 mg, 70.87%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 713.40 [M+H]+.
단계 F. 5-에톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드
Figure pct00650
HFIP(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(디메틸카바모일)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(76.00 mg, 0.107 mmol, 1.00 당량)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 30% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.2)으로 정제하여 표제 화합물(25.90 mg, 47.39%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 513.30 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.70(s, 1H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.27(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.61(m, 1H), 5.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.24(m, 2H), 3.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.12(s, 6H), 2.25 - 2.17(m, 2H), 1.56 - 1.53(m, 3H).
실시예 204. 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
Figure pct00651
단계 A. 5-(벤질설파닐)-3-메톡시-2-니트로피리딘
Figure pct00652
DMF(5 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘(500 mg, 2.146 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(355.86 mg, 2.575 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 벤질 머캅탄(293.15 mg, 2.361 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 75.90%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 277.05 [M+H]+.
단계 B. 5-메톡시- N , N -디메틸-6-니트로피리딘-3-설폰아미드
Figure pct00653
H2O(5 mL) 및 DCM(10 mL) 중의 5-(벤질설파닐)-3-메톡시-2-니트로피리딘(390 mg, 1.411 mmol, 1 당량)의 혼합물에 농축 HCl(2.02 mL) 및 NaClO(5.85 mL, 8.645 mmol, 6.12 당량, 8%-10% 활성 염소 수용액)를 0℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 유기상을 빠르게 분리하고, THF(3 mL) 중의 디메틸아민(0.64 mL, 1.270 mmol, 0.9 당량, THF 중의 2 M) 및 TEA(428.49 mg, 4.233 mmol, 3 당량)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기하에 주입하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 및 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 염수(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EA로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 65.09%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 260.15 [M-H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 2.87(s, 6H).
단계 C. 6-아미노-5-메톡시- N , N -디메틸피리딘-3-설폰아미드
Figure pct00654
EtOH(10 mL) 중의 5-메톡시-N,N-디메틸-6-니트로피리딘-3-설폰아미드(240 mg, 0.367 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 Pd/C(101.67 mg, 10%)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 정화하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 H2(약 2 atm) 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중의 0 - 20% MeOH로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 70.40%)을 회색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 232.10 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-(디메틸설파모일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00655
톨루엔(6.50 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(130 mg, 0.206 mmol, 1 당량) 및 6-아미노-5-메톡시-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드(57.13 mg, 0.247 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(134.15 mg, 0.412 mmol, 2 당량), 크산트포스(23.82 mg, 0.041 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(37.70 mg, 0.041 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0 - 100% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 66.10%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 735.30 [M+H]+.
단계 E. 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드
Figure pct00656
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(디메틸설파모일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.136 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 28% B - 36% B, 36% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(52.3 mg, 71.82%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 535.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.11(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58(m, 1H), 5.74(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.19(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.62(s, 6H), 2.35 - 2.31(m, 1H), 2.01 - 1.97(m, 1H).
실시예 208. (1R,2S)-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00657
단계 A. 5-브로모-3-에톡시-2-니트로피리딘
Figure pct00658
DMF(7 mL) 중의 5-브로모-2-니트로피리딘-3-올(657 mg, 3.000 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(829.25 mg, 6.000 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 요오도에탄(561.49 mg, 3.600 mmol, 1.2 당량)을 25℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응을 물(15 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA = 5/1)로 정제하여 표제 화합물(278 mg, 37.51%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 246.90, 248.90 [M+H]+.
단계 B. 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민
Figure pct00659
EtOH(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 5-브로모-3-에톡시-2-니트로피리딘(600 mg, 2.429 mmol, 1 당량) 및 NH4Cl(649.55 mg, 12.145 mmol, 5 당량)의 교반된 용액에 Fe(678.15 mg, 12.145 mmol, 5 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(147 mg, 27.88%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 216.95, 218.95 [M+H]+.
단계 C. 3-에톡시-5-(메틸설포닐)피리딘-2-아민
Figure pct00660
DMSO(1.5 mL) 중의 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민(137 mg, 0.631 mmol, 1 당량) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-메틸나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카복사미드(HMNPC, 17.06 mg, 0.063 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 나트륨 메탄설피네이트(83.76 mg, 0.820 mmol, 1.3 당량), CuI(12.02 mg, 0.063 mmol, 0.1 당량) 및 K3PO4(133.97 mg, 0.631 mmol, 1 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, ACN 중의 물(5 mM NH4HCO3), 30분 동안 20% - 60% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 정제하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(76 mg, 55.68%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 217.10 [M+H]+.
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((3-에톡시-5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00661
톨루엔(2 mL) 중의 3-에톡시-5-메탄설포닐피리딘-2-아민(61.65 mg, 0.286 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3(36.17 mg, 0.476 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(150 mg, 0.238 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3(43.50 mg, 0.048 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(27.49 mg, 0.048 mmol, 0.2 당량)를 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각되도록 하였다. 반응을 물(15 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE/EA(1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(99 mg, 57.90%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 720.25 [M+H]+.
단계 E. (1R,2S)-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00662
TFA(0.2 mL) 및 DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(3-에톡시-5-메탄설포닐피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(99 mg, 0.138 mmol, 1 당량)의 용액을 2시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(69 mg)을 Prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 28% B - 32% B, 32% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7)으로 정제하여 표제 화합물(31.6 mg, 44.18%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 520.20 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.67(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.05(s, 1H), 7.96(d, J = 4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 4 Hz, 1H), 7.40(t, J = 12 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.71(d, J = 4 Hz, 1H), 4.28 - 4.23(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.21 - 3.17(m, 4H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H), 1.46(t, J = 8 Hz, 3H).
실시예 212. 2,5-디메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)벤젠-1-설폰아미드
Figure pct00663
단계 A: tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((2,5-디메톡시-4-설파모일페닐)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00664
마이크로웨이브 바이알을 tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트(100 mg, 158 μmol), 2,5-디메톡시설파닐아미드(38.7 mg, 158 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(14.8 mg, 15.8 μmol), 4,4-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(9.65 mg, 15.8 μmol), 탄산세슘(105 mg, 317 μmol) 및 디옥산(2.00 mL)으로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 실온에서 발포하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 10 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물(167 mg)을 갈색 검으로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 736.5 [M+H]+.
단계 B: 2,5-디메톡시-4-((6-((1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-3-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00665
상기 제조된 미정제 물질(167 mg)을 무수 디클로로메탄(1.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트리플루오르아세트산(0.3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(포름산암모늄 중의 2 - 50% MeCN)를 사용하여 정제하여 표제 화합물(13.8 mg, 16%, 2 단계)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 536.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.91(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85(s, 2H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.69(d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.22 - 3.13(m, 1H), 2.33(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H).
실시예 228. (1R,2S)-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00666
단계 A. 5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00667
DMSO(40 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민(7.0 g, 34 mmol, 1 당량) 및 나트륨 에탄설피네이트(5.20 g, 44.8 mmol, 1.30 당량)의 용액에 CuI(0.66 g, 3.5 mmol, 0.1 당량), (4R)-4-하이드록시-N-(2-메틸나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카복사미드(0.93 g, 3.5 mmol, 0.1 당량) 및 K3PO4(7.32 g, 34.5 mmol, 1 당량)를 가하였다. 16시간 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 수득된 혼합물을 물(200 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중의 0-20% MeOH로 용리시켜 표제 화합물(7.2 g, 97%)을 흑색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 217.00 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00668
톨루엔(130 mL) 중의 5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-아민(2.71 g, 12.5 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(6.60 g, 10.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 질소 대기하에 Pd2(dba)3(1.91 g, 2.09 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(1.21 g, 2.09 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(6.81 g, 20.90 mmol, 2 당량)을 가하였다. 1시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반한 후, 수득된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE 중의 0-100% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물(6.2 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 720.20 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00669
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(80 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(8.30 g, 11.5 mmol, 1 당량)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중의 0-20% MeOH로 용리시켜 표제 화합물(5.3 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 520.20 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.16(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.39(m, 3H), 6.91 - 6.89(m, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58(m, 1H), 5.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.32 - 3.29(m, 2H), 3.21 - 3.18(m, 1H), 2.34 - 2.31(m, 1H), 2.01 - 1.97(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 234. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00670
단계 A: 5-브로모-N-(2,2-디메톡시에틸)-6-메톡시니코틴아미드:
Figure pct00671
무수 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중의 5-브로모-6-메톡시니코틴산(1.00 g, 4.18 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 4-메틸모르폴린(693 μL, 6.27 mmol), 이소프로필 클로로포르메이트 용액(톨루엔 중의 1 M, 6.27 mL, 6.27 mmol) 및 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(680 mg, 6.27 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.36 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 잔여물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 319.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 - 5.97(m, 1H), 4.42(dt, J = 43.0, 5.2 Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 3.59(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43(s, 6H).
단계 B: 5-브로모-6-메톡시-N-(2-옥소에틸)니코틴아미드:
Figure pct00672
아세톤(3.00 mL) 중의 5-브로모-N-(2,2-디메톡시에틸)-6-메톡시니코틴아미드(500 mg, 1.57 mmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 물(0.75 mL) 및 염산(37%)(0.75 mL, 24.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(383 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 잔여물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 273.1 [M+H]+.
단계 C: 2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸:
Figure pct00673
5-브로모-6-메톡시-N-(2-옥소에틸)니코틴아미드(200 mg, 732 μmol), 버제스(Burgess) 시약(358 mg, 1.46 mmol), 및 테트라하이드로푸란(5.00 mL)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0 - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(32.0 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(m, J = 3.6 Hz, 1H), 8.46(t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.25 - 7.20(m, 1H), 4.08(s, 3H).
단계 D: tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((2-메톡시-5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00674
10 mL 바이알을 2-(5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)옥사졸(27.0 mg, 106 μmol), 아미노인다졸(중간체 5)(32.4 mg, 62.3 μmol), 4,4-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(7.4 mg, 13 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(11.4 mg, 13 μmol), 탄산세슘(61.5 mg, 187 μmol) 및 디옥산(3.00 mL)으로 채웠다. 바이알을 질소로 5분 동안 발포하고, 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축하여 미정제 생성물(60.0 mg)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 695.5 [M+H]+.
단계 E: tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((2-메톡시-5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트:
Figure pct00675
tert-부틸 6-((1R,2S)-1'-(tert-부톡시카보닐)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-3-((2-메톡시-5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(60.0 mg)를 무수 DCM(1.00 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산(500 uL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(포름산암모늄 버퍼 중의 5 - 50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물(16.8 mg, 54%, 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 495.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34(s, 1H), 10.43(s, 1H), 9.07(d, J 2.0, 1H), 8.37(s, 1H), 8.25(d, J 2.0, 1H), 8.21(s, 1H), 7.97(d, J 8.4, 1H), 7.36(s, 2H), 6.91(d, J 8.4, 1H), 6.74(d, J 8.4, 1H), 6.58(dd, J 8.4, 2.5, 1H), 5.71(d, J 2.4, 1H), 4.07(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.23 - 3.09(m, 1H), 2.35(dd, J 8.0, 4.8, 1H), 2.07 - 1.93(m, 1H).
실시예 248. (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00676
단계 A. 3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-아민
Figure pct00677
DMSO(4 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민(200 mg, 0.985 mmol, 1 당량) 및 (2S,4R)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드(46.16 mg, 0.197 mmol, 0.2 당량)의 교반된 혼합물에 CuI(37.52 mg, 0.197 mmol, 0.2 당량), 나트륨 프로판-2-설피네이트(166.65 mg, 1.280 mmol, 1.3 당량) 및 K3PO4(209.09 mg, 0.985 mmol, 1 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 수득된 혼합물 용액을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리시켜 표제 화합물(120 mg, 53%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 231.05 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00678
톨루엔(5.00 mL) 중의 3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-아민(43.76 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(120.00 mg, 0.190 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(17.40 mg, 0.019 mmol, 0.10 당량) 및 크산트포스(11.00 mg, 0.019 mmol, 0.10 당량) 및 Cs2CO3(123.83 mg, 0.380 mmol, 2.00 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 PE:EtOAc(1:1)로 용리시켜 표제 화합물(82.00 mg, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 734.25 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00679
HFIP(5.00 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80.00 mg, 0.109 mmol, 1.00 당량)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(40 mg)을 prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 동안 31% B - 41% B, 41% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.98)으로 정제하여 표제 화합물(28.50 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 534.15 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.62(m, 1H), 5.65(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.38(d, J = 7.6 Hz, 5H), 2.27 - 2.24(m, 1H), 2.21 - 2.17(m, 1H), 1.31(d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 258. (1R,2S)-2-(3-{[5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00680
단계 A. 5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00681
DMSO(5 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피리딘-2-아민(200 mg, 0.985 mmol, 1 당량) 및 나트륨 사이클로프로판설피네이트(151 mg, 1.18 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 4-하이드록시-L-프롤린-유도된 2,6-디메틸-아닐린 아미드 DMPHPC(CAS:2227488-62-0, 10.1 mg, 0.099 mmol, 0.1 당량), CuI(18.8 mg, 0.10 mmol, 0.1 당량) 및 K3PO4(209 mg, 0.99 mmol, 1 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물(50 mL)을 가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 229.00 [M+H]+.
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00682
톨루엔(5 mL) 중의 5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-아민(43.4 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 Pd2(dba)3(29.0 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(18.3 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(103 mg, 0.316 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 표제 화합물(95 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 732.30 [M+H]+.
단계 C. (1 R ,2 S )-2-(3-{[5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00683
8 mL 바이알에 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(95 mg, 0.130 mmol, 1 당량) 및 HFIP(5 mL)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8로 정제하여 표제 화합물(30.2 mg, 43.76%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 532.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.67(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.14(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.45 - 7.40(m, 3H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.58(m, 1H), 5.73(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.34 - 3.30(m, 3H), 3.21 - 3.17(m, 1H), 2.89 - 2.85(m, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.00 - 1.97(m, 1H), 1.12 - 1.11(m, 2H), 1.11 - 1.04(m, 2H).
실시예 272. (1R,2S)-2-{3-[2-에톡시-4-(메탄설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00684
단계 A. 4-브로모-2-에톡시아닐린
Figure pct00685
40 mL 바이알에 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠(500 mg, 2.032 mmol, 1 당량), 철(567 mg, 10.2 mmol, 5 당량) 및 NH4Cl(544 mg, 10.2 mmol, 5 당량)을 25℃에서 가하였다. 혼합물에 물(2 mL) 및 에틸 알코올(8 mL)을 25℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 10 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물(10 mL)을 가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(3:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(411 mg, 94%)을 갈색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 216.00, 218.00 [M + H]+.
단계 B. 2-에톡시-4-메탄설포닐아닐린
Figure pct00686
20 mL 바이알에 4-브로모-2-에톡시아닐린(200 mg, 0.926 mmol, 1 당량) 및 나트륨 메탄설피네이트(122.84 mg, 1.204 mmol, 1.3 당량), K3PO4(295 mg, 1.39 mmol, 1.5 당량), CuI(35.26 mg, 0.185 mmol, 0.2 당량), (2S,4R)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드(21.66 mg, 0.093 mmol, 0.10 당량), 및 DMSO(5 mL)를 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE 중의 0-100% EtOAc로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 60%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 214.00 [M - H]
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(2-에톡시-4-메탄설포닐페닐)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00687
20 mL 바이알에 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1 당량), 2-에톡시-4-메탄설포닐아닐린(40.91 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량) 및 톨루엔(2.5 mL)을 25℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(73 mg, 64%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 717.25 [M - H]-.
단계 D. (1 R ,2 S )-2-{3-[(2-에톡시-4-메탄설포닐페닐)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00688
HFIP(5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(2-에톡시-4-메탄설포닐페닐)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.139 mmol, 1 당량)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 36% B - 44% B, 44% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.70)으로 정제하여 표제 화합물(30.5 mg, 42.23%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 519.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39(m, 3H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.58(m, 1H), 5.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.24(m, 2H), 3.325(s, 3H), 3.20(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.15(s, 3H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.01 - 1.99(m, 1H), 1.48(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 274. (1R,2S)-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00689
단계 A. 5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-아민
Figure pct00690
DMSO(2 mL) 중의 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민(163 mg, 0.751 mmol, 1 당량) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-메틸나프탈렌-1-일)피롤리딘-2-카복사미드(20.30 mg, 0.075 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 나트륨 에탄설피네이트(113.35 mg, 0.976 mmol, 1.3 당량), CuI(14.30 mg, 0.075 mmol, 0.1 당량) 및 K3PO4(159.39 mg, 0.751 mmol, 1 당량)를 20℃에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔여물을 역 플래시 크로마토그래피로 하기 조건: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeCN(10 mmol/L NH4HCO3), 10분 동안 10% - 50% 구배; 검출기, UV 254 nm으로 정제하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(150 mg, 87%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 231.10 [M+H]+
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00691
5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-아민(40.11 mg, 0.174 mmol, 1.1 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2.0 당량)의 교반된 혼합물에 톨루엔(4 mL) 중의 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EtOAc 1:2)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 81%)을 담황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI +ve 이온) = 734.30 [M+H]+
단계 C. (1 R ,2 S) -2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00692
HFIP(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.136 mmol, 1 당량)의 용액에 밤새 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(70 mg)을 prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 동안 32% B - 40% B, 40% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 6.78)으로 정제하여 표제 화합물(23.2 mg, 32%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 534.25 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68(s, 1H), 10.41(s, 1H), 9.07(s, 1H), 7.91(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 3H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.73(d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.25(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.27(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.33(dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.99(dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 1.45(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 276. (1R,2S)-5'-클로로-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온
Figure pct00693
단계 A. tert -부틸 5-클로로-2-옥소인돌린-1-카복실레이트
Figure pct00694
100 mL 환저 플라스크에 THF(15 mL) 중의 5-클로로-2-옥신돌(500 mg, 2.98 mmol)을 가하였다. 그 다음, 탄산나트륨(2.85 g, 26.85 mmol)을 가한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.71 mL, 7.46 mmol)를 가하였다. 플라스크에 핀덴서(Findenser)™를 장착하고, 70℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(x3)로 용리되는 셀라이트의 플러그를 통해 여과한 다음, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색-오렌지색 고체(449.5 mg, 56.3%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.64(s, 2H), 1.63(s, 9H).
단계 B. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-요오도-1 H -인다졸-6-일)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00695
20 mL 바이알에 THF(6 mL) 중의 tert-부틸 5-클로로-2-옥소-인돌린-1-카복실레이트(159.4 mg, 0.6 mmol) 및 tert-부틸(S)-6-(1,2-비스((메틸설포닐)옥시)에틸)-3-요오도-1H-인다졸-1-카복실레이트(333.7 mg, 0.6 mmol)를 가하였다. 그 다음, 탄산세슘(582 mg, 1.79 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc(x3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 투명한 필름(42.5 mg, 11.2%)으로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 435.9 [M-2Boc+H]+
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-(1-( tert -부톡시카보닐)-3-((3-에톡시-5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)-5'-클로로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트
Figure pct00696
4 mL 바이알에 무수 톨루엔(1.9 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-(1-tert-부톡시카보닐-3-요오도-인다졸-6-일)-5'-클로로-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(59.9 mg, 0.09 mmol), 3-에톡시-5-메틸설포닐-피리딘-2-아민(24.5 mg, 0.11 mmol), 크산트포스(10.9 mg, 0.02 mmol), 탄산세슘(61.4 mg, 0.19 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17.3 mg, 0.02 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 가하였다. 아르곤을 용액을 통해 5분 동안 발포한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM(3x)으로 용리되는 셀라이트의 플러그를 통해 여과한 다음, 여과액을 진공하에 농축하였다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물을 갈색 고체(30.3 mg, 44.4%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 624.2 [M-Boc+H]+
단계 D. (1 R ,2 S )-5'-클로로-2-(3-((3-에톡시-5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)아미노)-1 H -인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure pct00697
20 ml 바이알에 헥사플루오로-2-프로판올(3 mL, 0.04 mmol) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-tert-부톡시카보닐-3-[(3-에톡시-5-메틸설포닐-2-피리딜)아미노]인다졸-6-일]-5'-클로로-2'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-카복실레이트(30.3 mg, 0.04 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 가하였다. 반응을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 잔여물을 MeCN:H2O 중에 용해시킨 다음, 물(10 mM 중탄산암모늄):아세토니트릴(30분 동안 20% - 65% MeCN)을 사용하는 RP-HPLC(Interchim)로 정제하여 표제 화합물을 동결건조된 백색 고체(1.9 mg, 8.5%)로서 수득하였다. LCMS: m/z(ESI, +ve 이온) = 524.1 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.74(s, 1H), 10.77(s, 1H), 9.08(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.46(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87(t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.13(s, 1H), 4.24(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19(s, 3H), 2.05 - 2.00(m, 1H), 1.66(s, 1H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 278. (1 R ,2 S )-2-(3-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00698
단계 A. 2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00699
톨루엔(6 mL) 중의 2-브로모-6-요오도-3-메톡시피리딘(600 mg, 1.911 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 헥산 중의 2.5 M n-BuLi(0.76 mL, 1.911 mmol, 1 당량)을 -78℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 아세톤(0.28 mL, 3.822 mmol, 2 당량)을 -78℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(수성, 20 mL)의 첨가로 실온에서 켄칭하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 246.05, 248.05 [M+H]+.
단계 B. 2-(6-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00700
에탄-1,2-디올(6 mL) 중의 2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-올(246 mg, 1.000 mmol, 1 당량), Cu2O(7.15 mg, 0.050 mmol, 0.05 당량) 및 K2CO3(276.29 mg, 2.000 mmol, 2 당량)의 교반된 혼합물에 1,2-비스(메틸아미노)에탄(8.81 mg, 0.100 mmol, 0.1 당량) 및 28% NH3ㆍH2O(2.570 g, 20.000 mmol, 20 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 33%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 183.15 [M+H]+.
단계 C. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00701
톨루엔(6 mL, 56.392 mmol) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1 당량) 및 2-(6-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-올(37.51 mg, 0.205 mmol, 1.3 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(76 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 686.35 [M+H]+ .
단계 D. (1 R ,2 S )-2-(3-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1 H -인다졸-6-일)-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00702
HFIP(6 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(69 mg, 0.101 mmol, 1 당량)의 용액을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물(80 mg)을 prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 동안 31% B - 39% B, 39% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.22)으로 정제하여 표제 화합물(28.7 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 486.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.34(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55(m, 1H), 5.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.77(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.22 -3.13(m, 1H), 2.32 - 2.25(m, 1H), 2.02 - 1.94(m, 1H), 1.16(d, J = 16.0 Hz, 6H).
실시예 279. (1 R ,2 S )-2-{3-[(4-에톡시-6-메탄설포닐피리딘-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00703
단계 A. 2-브로모-4-에톡시-5-니트로피리딘
Figure pct00704
20 mL 바이알에 2-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘(500 mg, 2.106 mmol, 1 당량), EtONa(530 mg, 2.336 mmol, 1.11 당량, EtOH 중의 30%) 및 THF(2 mL)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 246.90 [M+H]+.
단계 B. 6-브로모-4-에톡시피리딘-3-아민
Figure pct00705
20 mL 바이알에 2-브로모-4-에톡시-5-니트로피리딘(250 mg, 1.012 mmol, 1 당량), Fe(250 mg, 4.477 mmol, 4.42 당량), NH4Cl(250 mg, 4.674 mmol, 4.62 당량), EtOH(5 mL) 및 물(1 mL)을 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 4시간 동안 30℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 216.90 [M+H]+.
단계 C. 4-에톡시-6-메탄설포닐피리딘-3-아민
Figure pct00706
DMSO(3 mL) 중의 6-브로모-4-에톡시피리딘-3-아민(200 mg, 0.921 mmol, 1 당량) 및 (2S,4R)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드(30.22 mg, 0.129 mmol, 0.14 당량), 나트륨 메탄설피네이트(129.81 mg, 1.271 mmol, 1.38 당량) 및 K3PO4(199.49 mg, 0.939 mmol, 1.02 당량)의 교반된 혼합물에 CuI(19.30 mg, 0.101 mmol, 0.11 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180 mg, 90%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 217.05 [M+H]+
단계 D. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(4-에톡시-6-메탄설포닐피리딘-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00707
톨루엔(3 mL) 중의 4-에톡시-6-메탄설포닐피리딘-3-아민(50.00 mg, 0.231 mmol, 1.46 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Cs2CO3(100 mg, 0.307 mmol, 1.94 당량), Pd2(dba)3(30 mg, 0.033 mmol, 0.21 당량) 및 크산트포스(25 mg, 0.043 mmol, 0.27 당량)를 질소 대기하에 가하였다. 2시간 동안 90℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(75 mg, 66%)을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 720.25 [M+H]+.
단계 E. (1 R ,2 S )-2-{3-[(4-에톡시-6-메탄설포닐피리딘-3-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00708
8 mL 바이알에 tert-부틸 (1R, 2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(4-에톡시-6-메탄설포닐피리딘-3-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(80 mg, 0.111 mmol, 1 당량) 및 HFIP(0.5 mL)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 하기 조건(컬럼: 엑스브릿지 Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 8분 동안 31% B - 39% B, 39% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.7)으로 정제하여 표제 화합물(30.3 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 520.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.46(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.83(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 - 6.57(m, 1H), 5.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.35(m, 2H), 3.33 - 3.28(m, 3H), 3.21 - 3.17(m, 4H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.01 - 1.97(m, 1H), 1.48(t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 280. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-디플루오로메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00709
단계 A. 2-에틸헥실 3-[(5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)설파닐]프로파노에이트
Figure pct00710
디옥산(10 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘(500 mg, 2.146 mmol, 1 당량) 및 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(562.24 mg, 2.575 mmol, 1.2 당량)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2(96.35 mg, 0.429 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(248.32 mg, 0.429 mmol, 0.2 당량) 및 DIEA(554.66 mg, 4.292 mmol, 2 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(490 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 371.20 [M+H]+.
단계 B. 5-메톡시-6-니트로피리딘-3-티올
Figure pct00711
2-에틸헥실 3-[(5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)설파닐]프로파노에이트(450 mg, 1.215 mmol, 1 당량) 및 THF(10 mL)의 교반된 혼합물에 EtONa(99.19 mg, 1.458 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 물 10 mL를 혼합물에 가하고, 혼합물을 MTBE(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성층을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 187.05 [M+H]+.
단계 C. 5-((디플루오로메틸)티오)-3-메톡시-2-니트로피리딘
Figure pct00712
CH3CN(10 mL) 중의 5-메톡시-6-니트로피리딘-3-티올 Na 염(이전 단계로부터의 10 mL 미정제 수성 용액) 및 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(286.81 mg, 1.070 mmol, 10 당량)의 교반된 혼합물에 KOH(1145 mg, 20.409 mmol, 20.00 당량)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 PE:EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 물질 200 mg(H-NMR에서 인광체 불순물을 함유하였음)을 수득하였다. 미정제 생성물을 물 중의 40% MeCN(10 mM NH4HCO3)으로 용리되는 RP 플래시로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 237.10 [M+H]+.
단계 D. 5-[(디플루오로메틸)설파닐]-3-메톡시피리딘-2-아민
Figure pct00713
EtOH(5 mL) 중의 5-[(디플루오로메틸)설파닐]-3-메톡시-2-니트로피리딘(60 mg, 0.254 mmol, 1 당량) 및 10% Pd/C(13.52 mg)의 용액을 16시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 91.63%)을 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 206.85 [M+H]+
단계 E. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-({5-[(디플루오로메틸)설파닐]-3-메톡시피리딘-2-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00714
톨루엔(5 mL) 중의 5-[(디플루오로메틸)설파닐]-3-메톡시피리딘-2-아민(39.19 mg, 0.190 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-요오도인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(100 mg, 0.158 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(29.00 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량), 크산트포스(18.33 mg, 0.032 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(103.19 mg, 0.316 mmol, 2 당량)을 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 710.30 [M+H]+
단계 F. tert -부틸 (1 R ,2 S )-2-[1-( tert -부톡시카보닐)-3-[(5-디플루오로메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트
Figure pct00715
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-({5-[(디플루오로메틸)설파닐]-3-메톡시피리딘-2-일}아미노)인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(50 mg, 0.070 mmol, 1 당량) 및 mCPBA(24.31 mg, 0.140 mmol, 2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 수성 NaHCO3(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 prep-TLC(PE:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 742.15 [M+H]+
단계 H. (1 R ,2 S )-2-{3-[(5-디플루오로메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]-1 H -인다졸-6-일}-5'-메톡시-1' H -스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'-온
Figure pct00716
8 mL 바이알에 tert-부틸 (1R,2S)-2-[1-(tert-부톡시카보닐)-3-[(5-디플루오로메탄설포닐-3-메톡시피리딘-2-일)아미노]인다졸-6-일]-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'-카복실레이트(45 mg, 0.061 mmol, 1 당량) 및 HFIP(5 mL)를 실온에서 가하였다. 수득된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 하기 조건: 컬럼: 엑스브릿지 쉴드 RP18 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 10 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 8분 동안 35% B - 50% B, 50% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8로 정제하여 표제 화합물(8.6 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z(ESI, +ve 이온) = 542.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.78(s, 1H), 10.42(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34(m, 3H), 7.33 - 7.08(m, 1H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.33 - 3.22(m, 3H), 3.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.32(m, 1H), 2.01 - 1.99(m, 1H).
본원에 개시된 방법과 유사한 물질 및 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표 1B의 화합물을 제조하였다.
표 1B
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
생물학적 활성 실시예
생물학적 활성 실시예 1: PLK4 생화학 검정
인간 재조합 PLK4(ThermoFisher, cat #PV6396)의 활성은 ADP-Glo 키나제 검정 키트(Promega, cat #V9102)를 사용하여 아데노신 디포스페이트(ADP)의 정량으로 측정하였다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시키고, 이중으로 11-포인트 3-폴드 적정으로 에코(Echo) 음향 디스펜서(Labcyte Inc.)를 사용하여 384-웰 화이트 폴리스티렌 비결합 플레이트(Greiner, cat #781094)에 분산하였다. 검정 버퍼(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 0.01% BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT) 중의 1.0 nM PLK4 단백질 5 μL를 플레이트에 가하였다. 시험 화합물 및 PLK4를 15분 동안 실온(RT)에서 배양하였다. 그 다음, 검정 버퍼 중의 16 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP)(Promega, cat #V915B) 및 9.3 μM 수초 염기성 단백질(MBP)(SignalChem, cat #M42-51N) 기질 용액 5 μL를 가하고, 반응 혼합물을을 6시간 동안 실온에서 배양하였다. 반응 중의 PLK4, ATP 및 MBP의 최종 농도는 각각 0.5 nM, 8.0 μM 및 4.7 μM이었다. 반응을 중단시키고, ADP-Glo 시약(Promega, cat#V912B) 10 μL를 가하고 40분 동안 실온에서 배양하여 잔여 ATP를 고갈시켰다. 잔여 ADP의 ATP로의 동시적 전환과 새로 합성된 ATP의 측정은 키나제 검출 시약(Promega, cat #V914B) 20 μL의 첨가, 30분 동안 실온에서의 배양, 및 엔비전(EnVision) 플레이트 리더(PerkinElmer)를 사용하는 발광 검출에 의해 달성되었다. PLK4이 없는 반응을 100% 억제 대조군으로서 사용하였다. DMSO을 단독으로 함유한 반응을 0% 억제 대조군으로서 사용하였다. 표 2에 기록된 IC50 값은 4개의 파라미터 비선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 결정하였다.
생물학적 활성 실시예 2: CHP134 CellTiter-Glo(CTG) 검정
CHP-134 세포(DSMZ-German Collection of Mocroorganisms and Cell Cultures, 독일 브라운슈바이크 소재)를 10% 소태아 혈청, 페니실린(100 U/ml), 1% L-글루타민 및 스트렙토마이신(100 mg/ml)으로 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. 세포를 384-웰 플레이트에 16시간 동안 시딩하였다(200개 세포/웰). 제2일에, 9개의 1:3 화합물 연속 희석물을 DMSO 중에서 96-웰 플레이트에 만들었다. 그 다음, BRAVO 로보트(Agilent, 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재)를 사용하여 화합물을 성장 배지 중에 추가로 희석하였다. 그 다음, 희석된 화합물을 384-웰 세포 플레이트에서 4중 웰에 가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 5일 후, 생존 세포의 상대수를 제조사의 설명에 따라 CellTiter-Glo®(Promega)을 사용하는 발광으로 측정하고, SPARK 멀티모드 마이크로플레이트 리더(Tecan, 스위스 만네드로프 소재)에서 판독하였다. 표 2에 기록된 값에 대한 IC50 계산은 프리즘(Prism) 6.0 소프트웨어(GraphPad, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 수행하였다.
생물학적 활성 실시예 3: 오로라 A 키나제 생화학 검정
인간 재조합 오로라 A(ThermoFisher, cat #PR5935A)의 활성은 ADP-Glo 키나제 검정 키트(Promega, cat #V9102)를 사용하여 아데노신 디포스페이트(ADP)의 정량으로 측정하였다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시키고, 이중으로 11-포인트 3-폴드 적정으로 에코 음향 디스펜서(Labcyte Inc.)를 사용하여 384-웰 화이트 폴리스티렌 비결합 플레이트(Greiner, cat #781094)에 분산하였다. 검정 버퍼(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 0.01% BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT) 중의 5.0 nM 오로라 A 5 μL를 플레이트에 가하였다. 시험 화합물 및 오로라 A를 15분 동안 실온(RT)에서 배양하였다. 그 다음, 검정 버퍼 중의 40 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP)(Promega, cat #V915B) 및 9.3 uM 수초 염기성 단백질(MBP)(SignalChem, cat #M42-51N) 기질 용액 5 μL를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 반응 중의 오로라 A, ATP 및 MBP의 최종 농도는 각각 2.5 nM, 20 μM 및 4.7 μM이었다. 반응을 중단시키고, ADP-Glo 시약(Promega, cat#V912B) 10 uL를 첨가하고 40분 동안 실온에서 배양하여 잔여 ATP를 고갈시켰다. 잔여 ADP의 ATP로의 동시적 전환과 새로 합성된 ATP의 측정은 키나제 검출 시약(Promega, cat #V914B) 20 μL의 첨가, 30분 동안 실온에서의 배양, 및 엔비전 플레이트 리더(PerkinElmer)를 사용하는 발광 검출에 의해 달성되었다. 오로라 A가 없는 반응을 100% 억제 대조군으로서 사용하였다. DMSO을 단독으로 함유한 반응을 0% 억제 대조군으로서 사용하였다. 표 2에 기록된 IC50 값은 4개의 파라미터 비선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 결정하였다.
생물학적 활성 실시예 4: 오로라 B 키나제 생화학 검정
인간 재조합 오로라 B(ThermoFisher, cat #PR9210B)의 활성은 ADP-Glo 키나제 검정 키트(Promega, cat #V9102)를 사용하여 아데노신 디포스페이트(ADP)의 정량으로 측정하였다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시키고, 이중으로 11-포인트 3-폴드 적정으로 에코 음향 디스펜서(Labcyte Inc.)를 사용하여 384-웰 화이트 폴리스티렌 비결합 플레이트(Greiner, cat #781094)에 분산하였다. 검정 버퍼(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 0.01% BSA, 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 1 mM DTT) 중의 20 nM 오로라 B 5 μL를 플레이트에 가하였다. 시험 화합물 및 오로라 B를 15분 동안 실온(RT)에서 배양하였다. 그 다음, 검정 버퍼 중의 228 μM 아데노신 트리포스페이트(ATP)(Promega, cat #V915B) 및 9.3 μM 수초 염기성 단백질(MBP)(SignalChem, cat #M42-51N) 기질 용액 5 μL를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 반응 중의 오로라 b, ATP 및 MBP의 최종 농도는 각각 10 nM, 114 μM 및 4.7 μM이었다. 반응을 중단시키고, ADP-Glo 시약(Promega, cat#V912B) 10 uL를 첨가하고 40분 동안 실온에서 배양하여 잔여 ATP를 고갈시켰다. 잔여 ADP의 ATP로의 동시적 전환과 새로 합성된 ATP의 측정은 키나제 검출 시약(Promega, cat #V914B) 20 μL의 첨가, 30분 동안 실온에서의 배양, 및 엔비전 플레이트 리더(PerkinElmer)를 사용하는 발광 검출에 의해 달성되었다. 오로라 B가 없는 반응을 100% 억제 대조군으로서 사용하였다. DMSO을 단독으로 함유한 반응을 0% 억제 대조군으로서 사용하였다. 표 2에 기록된 IC50 값은 4개의 파라미터 비선형 회귀 곡선 핏을 사용하여 결정하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 많은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 PLK4의 강력한 억제 및 오로라 A 키나제 및 오로라 B 키나제의 덜 강력한 억제를 증명하였다. 마찬가지로, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 PLK4의 선택적 억제를 증명하였다. 또한 표 2에 기재된 바와 같이, 많은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), 및 (III)의 화합물은 놀랍게도 예상외로 PLK4의 억제 대 오로라 A 키나제 및/또는 오로라 B 키나제의 억제에서 CFI-400495화합물보다 더 큰 선택성을 증명하였다. 표 2에서, ND는 결정되지 않음을 의미한다.
표 2
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
Figure pct00736
실시양태
실시양태 1: 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00737
화학식 (I)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 2: 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00738
화학식 (Ia)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 3: 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00739
화학식 (Ib)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 4: 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 5: 실시양태 4에 있어서, 고리 A가 C6-C10아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 6: 실시양태 5에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 7: 실시양태 4에 있어서, 고리 A가 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 8: 실시양태 7에 있어서, 고리 A가 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 9: 실시양태 8에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 10: 실시양태 9에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 11: 실시양태 10에 있어서, 고리 A가 피라졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 12: 실시양태 11에 있어서, 고리 A가 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 또는 5-피라졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 13: 실시양태 12에 있어서, 고리 A가 1-피라졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 14: 실시양태 12에 있어서, 고리 A가 3-피라졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 15: 실시양태 12에 있어서, 고리 A가 4-피라졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 16: 실시양태 12에 있어서, 고리 A가 5-피라졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 17: 실시양태 10에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 18: 실시양태 17에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 19: 실시양태 18에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 20: 실시양태 18에 있어서, 고리 A가 3-피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 21: 실시양태 18에 있어서, 고리 A가 4-피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 22: 실시양태 18에 있어서, 고리 A가 5-피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 23: 실시양태 18에 있어서, 고리 A가 6-피리디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 24: 실시양태 10에 있어서, 고리 A가 피라지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 25: 실시양태 24에 있어서, 고리 A가 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 또는 6-피라지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 26: 실시양태 25에 있어서, 고리 A가 2-피라지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 27: 실시양태 25에 있어서, 고리 A가 3-피라지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 28: 실시양태 25에 있어서, 고리 A가 5-피라지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 29: 실시양태 25에 있어서, 고리 A가 6-피라지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 30: 실시양태 10에 있어서, 고리 A가 피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 31: 실시양태 30에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 32: 실시양태 31에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 33: 실시양태 31에 있어서, 고리 A가 4-피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 34: 실시양태 31에 있어서, 고리 A가 5-피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 35: 실시양태 31에 있어서, 고리 A가 6-피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 36: 실시양태 9에 있어서, 고리 A가 피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 37: 실시양태 36에 있어서, 고리 A가 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 38: 실시양태 37에 있어서, 고리 A가 3-피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 39: 실시양태 37에 있어서, 고리 A가 4-피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 40: 실시양태 37에 있어서, 고리 A가 5-피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 41: 실시양태 37에 있어서, 고리 A가 6-피리다지닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 42: 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 43: 실시양태 42에 있어서, 고리 A가 C3-C10사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 44: 실시양태 42에 있어서, 고리 A가 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 45: 실시양태 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 46: 실시양태 45에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 47: 실시양태 46에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 48: 실시양태 47에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CF3, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 49: 실시양태 48에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CF3, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 50: 실시양태 49에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모,-CN, -OH, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6알킬, -CF3, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 - OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 51: 실시양태 50에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C1-C6알킬(OR1a),-CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -OCHF2, -OC1-C6하이드록시알킬, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 또는 티아지닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 52: 실시양태 51에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,4-옥사제파닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 53: 실시양태 52에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 54: 실시양태 53에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 55: 실시양태 54에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 56: 실시양태 55에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, 이소-프로필, -OCHF2, -CF3, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 57: 실시양태 56에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 58: 실시양태 57에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 59: 실시양태 58에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -OCH3-CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 60: 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, n이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 61: 실시양태 60에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 62: 실시양태 60에 있어서, n이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 63: 실시양태 60에 있어서, n이 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 64: 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 65: 실시양태 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 66: 실시양태 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 67: 실시양태 66에 있어서, R4a가 할로겐이고, R4b, 및 R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 68: 실시양태 66에 있어서, R4a 및 R4c가 수소이고, R4b가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 69: 실시양태 66에 있어서, R4a 및 R4b가 수소이고, R4c가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 70: 실시양태 66에 있어서, R4a 및 R4b가 할로겐이고, R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 71: 실시양태 66에 있어서, R4a 및 R4c가 할로겐이고, R4b가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 72: 실시양태 66에 있어서, R4a, R4b 및 R4c가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 73: 실시양태 66에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 74: 실시양태 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 75: 실시양태 1 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 76: 실시양태 1 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 77: 실시양태 76에 있어서, R7이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 78: 실시양태 76에 있어서, R7이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 79: 실시양태 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 80: 실시양태 79에 있어서, 각각의 R8a, R8b, 및 R8d가 수소이고, R8c가 수소, 할로겐, 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 81: 실시양태 80에 있어서, R8c가 할로겐 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 82: 실시양태 81에 있어서, R8c가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 83: 실시양태 82에 있어서, R8c가 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 84: 실시양태 81에 있어서, R8c가 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 85: 실시양태 84에 있어서, Ra가 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 86: 실시양태 85에 있어서, Ra가 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 87: 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00740
화학식 (II)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R4a, R4b, 및 R4c는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 88: 실시양태 87에 있어서, 고리 A가 C6-C10아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 89: 실시양태 88에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 90: 실시양태 87에 있어서, 고리 A가 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 91: 실시양태 90에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 92: 실시양태 91에 있어서, 고리 A가 피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 93: 실시양태 92에 있어서, 고리 A가 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 또는 5-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 94: 실시양태 93에 있어서, 고리 A가 1-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 95: 실시양태 93에 있어서, 고리 A가 3-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 96: 실시양태 93에 있어서, 고리 A가 4-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 97: 실시양태 93에 있어서, 고리 A가 5-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 98: 실시양태 91에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 99: 실시양태 98에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 100: 실시양태 99에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 101: 실시양태 99에 있어서, 고리 A가 3-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 102: 실시양태 99에 있어서, 고리 A가 4-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 103: 실시양태 99에 있어서, 고리 A가 5-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 104: 실시양태 99에 있어서, 고리 A가 6-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 105: 실시양태 91에 있어서, 고리 A가 피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 106: 실시양태 105에 있어서, 고리 A가 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 또는 6-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 107: 실시양태 106에 있어서, 고리 A가 2-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 108: 실시양태 106에 있어서, 고리 A가 3-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 109: 실시양태 106에 있어서, 고리 A가 5-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 110: 실시양태 106에 있어서, 고리 A가 6-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 111: 실시양태 91에 있어서, 고리 A가 피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 112: 실시양태 111에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 113: 실시양태 112에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 114: 실시양태 112에 있어서, 고리 A가 4-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 115: 실시양태 112에 있어서, 고리 A가 5-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 116: 실시양태 112에 있어서, 고리 A가 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 117: 실시양태 91에 있어서, 고리 A가 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 118: 실시양태 117에 있어서, 고리 A가 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 119: 실시양태 118에 있어서, 고리 A가 3-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 120: 실시양태 118에 있어서, 고리 A가 4-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 121: 실시양태 118에 있어서, 고리 A가 5-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 122: 실시양태 118에 있어서, 고리 A가 6-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 123: 실시양태 87에 있어서, 고리 A가 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 124: 실시양태 123에 있어서, 고리 A가 C3-C10사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 125: 실시양태 123에 있어서, 고리 A가 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 126: 실시양태 87 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 127: 실시양태 126에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 128: 실시양태 127에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -CF3, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 129: 실시양태 128에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, -CF3, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 130: 실시양태 129에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OC1-C6알킬, C1-C6알킬, -CF3, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 - OC1-C6알킬, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 131: 실시양태 130에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -C1-C6알킬(OR1a),-CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, -OC1-C6하이드록시알킬, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 또는 티아지닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아지닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 132: 실시양태 131에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 1,4-옥사제파닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 1,4-옥사제파닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 133: 실시양태 132에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 134: 실시양태 133에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 각각의 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 135: 실시양태 134에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 136: 실시양태 135에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, 이소-프로필, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 137: 실시양태 136에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 138: 실시양태 137에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, -OCHF2, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OH, 및 -OCH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 139: 실시양태 138에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 클로로, -OCH3, -CH3, 사이클로프로필, 또는 모르폴리닐이고; 여기서 모르폴리닐은 하나 이상의 -CH3으로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 140: 실시양태 87 내지 139 중 어느 하나에 있어서, n이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 141: 실시양태 140에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 142: 실시양태 140에 있어서, n이 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 143: 실시양태 140에 있어서, n이 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 144: 실시양태 87 내지 143 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 145: 실시양태 87 내지 144 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 146: 실시양태 87 내지 145 중 어느 하나에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 147: 실시양태 146에 있어서, R4a가 할로겐이고, R4b 및 R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 148: 실시양태 146에 있어서, R4a 및 R4c가 수소이고, R4b가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 149: 실시양태 146에 있어서, R4a 및 R4b가 수소이고, R4c가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 150: 실시양태 146에 있어서, R4a 및 R4b가 할로겐이고, R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 151: 실시양태 146에 있어서, R4a 및 R4c가 할로겐이고, R4b가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 152: 실시양태 146에 있어서, R4a가 할로겐이고, R4b 및 R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 153: 실시양태 146에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 154: 실시양태 146에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 155: 실시양태 146에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 플루오로인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 156: 실시양태 87 내지 155 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 157: 실시양태 156에 있어서, R7이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 158: 실시양태 156에 있어서, R7이 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 159: 실시양태 87 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d가 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 160: 실시양태 159에 있어서, 각각의 R8a, R8b 및 R8d가 수소이고, R8c가 수소, 할로겐, 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 161: 실시양태 160에 있어서, R8c가 할로겐 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 162: 실시양태 161에 있어서, R8c가 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 163: 실시양태 162에 있어서, R8c가 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 164: 실시양태 161에 있어서, R8c가 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 165: 실시양태 164에 있어서, Ra가 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 166: 실시양태 165에 있어서, Ra가 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 167: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00741
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된다.
실시양태 168: 실시양태 167에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 169: 실시양태 168에 있어서, 고리 A가 피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 170: 실시양태 169에 있어서, 고리 A가 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 또는 5-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 171: 실시양태 170에 있어서, 고리 A가 1-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 172: 실시양태 170에 있어서, 고리 A가 3-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 173: 실시양태 170에 있어서, 고리 A가 4-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 174: 실시양태 170에 있어서, 고리 A가 5-피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 175: 실시양태 168에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 176: 실시양태 175에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 177: 실시양태 176에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 178: 실시양태 176에 있어서, 고리 A가 3-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 179: 실시양태 176에 있어서, 고리 A가 4-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 180: 실시양태 176에 있어서, 고리 A가 5-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 181: 실시양태 176에 있어서, 고리 A가 6-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 182: 실시양태 168에 있어서, 고리 A가 피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 183: 실시양태 182에 있어서, 고리 A가 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 또는 6-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 184: 실시양태 183에 있어서, 고리 A가 2-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 185: 실시양태 183에 있어서, 고리 A가 3-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 186: 실시양태 183에 있어서, 고리 A가 5-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 187: 실시양태 183에 있어서, 고리 A가 6-피라지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 188: 실시양태 168에 있어서, 고리 A가 피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 189: 실시양태 188에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 190: 실시양태 189에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 191: 실시양태 189에 있어서, 고리 A가 4-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 192: 실시양태 189에 있어서, 고리 A가 5-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 193: 실시양태 189에 있어서, 고리 A가 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 194: 실시양태 168에 있어서, 고리 A가 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 195: 실시양태 194에 있어서, 고리 A가 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 또는 6-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 196: 실시양태 195에 있어서, 고리 A가 3-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 197: 실시양태 195에 있어서, 고리 A가 4-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 198: 실시양태 195에 있어서, 고리 A가 5-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 199: 실시양태 195에 있어서, 고리 A가 6-피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 200: 실시양태 167에 있어서,
고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a가 독립적으로 -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n이 1, 2, 또는 3이고;
R7이 수소이고;
R8c가 -ORa이고;
각각의 Ra가 C1-C6알킬인
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 201: 실시양태 200에 있어서, 고리 A가 피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 202: 실시양태 201에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 203: 실시양태 202에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 204: 실시양태 202에 있어서, 고리 A가 4-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 205: 실시양태 202에 있어서, 고리 A가 5-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 206: 실시양태 202에 있어서, 고리 A가 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 207: 실시양태 167에 있어서,
고리 A가 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a가 독립적으로 -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n이 1, 2, 또는 3이고;
R7이 수소이고;
R8c가 -OCH3이고;
각각의 Ra가 C1-C6알킬인
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 208: 실시양태 207에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 209: 실시양태 208에 있어서, 고리 A가 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-피리디닐, 또는 6-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 210: 실시양태 209에 있어서,고리 A가 2-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 211: 실시양태 209에 있어서, 고리 A가 3-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 212: 실시양태 209에 있어서, 고리 A가 4-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 213: 실시양태 209에 있어서, 고리 A가 5-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 214: 실시양태 209에 있어서, 고리 A가 6-피리디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 215: 실시양태 207에 있어서, 고리 A가 피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 216: 실시양태 215에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 또는 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 217: 실시양태 216에 있어서, 고리 A가 2-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 218: 실시양태 216에 있어서, 고리 A가 4-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 219: 실시양태 216에 있어서, 고리 A가 5-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 220: 실시양태 216에 있어서, 고리 A가 6-피리미디닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 221: 실시양태 167에 있어서,
고리 A가 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
각각의 R1이 독립적으로 클로로, -CN, -OH, -OCH3,-OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -OCHF2, 사이클로프로필, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 또는 옥세타닐이고; 여기서 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 또는 옥세타닐은 각각 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a가 독립적으로 -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n이 1, 2, 또는 3이고;
R7이 수소이고;
R8c가 -OCH3이고;
각각의 Ra가 C1-C6알킬인
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 222: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00742
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 223: 실시양태 222에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체
실시양태 224: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00743
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된다.
실시양태 225: 실시양태 222에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 226: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00744
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된다.
실시양태 227: 실시양태 226에 있어서, 고리 A가 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 228: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00745
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -S(=O)2(C1-C6 알킬),-S(=O)2N(C1-C6 알킬)2, -OC1-C6 알킬, -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -OC1-C6할로알킬, C1-C6알킬, -S(C1-C6 알킬), 헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)(헤테로사이클로알킬)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다.
실시양태 229: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00746
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(CH3), -S(=O)2(CH2CH3) -S(=O)2N(CH3)2, -OCH3, -CH2CHF2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(H)(CH3), -OC1C6할로알킬, -CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, -SCH3, 아제티디닐, 피롤리디닐, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다.
실시양태 230: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00747
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CN, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R8c는 수소, C1-C6알킬, 할로겐 또는 -ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 231: (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-에톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-사이클로프로필피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2R)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘-7-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온); (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(1,4-옥사제판-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[4-클로로-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[1-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-사이클로프로필-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-카보니트릴; 4-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시-6-((6-((1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2-일)-1H-인다졸-3-일)아미노)피리미딘-2-카보니트릴; (1R,2S)-2-{3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴; (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-하이드록시에틸)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-2-사이클로프로필-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-[3-({2-사이클로프로필-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((5-클로로-6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-이소프로필피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-사이클로프로필-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3,6-디메틸피라진-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-2-이소프로필-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(3-사이클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-6-(프로판-2-일)피리다진-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(모르폴린-4-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메틸-6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(프로판-2-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1'-에틸-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(아제티딘-3-일)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온, (1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[6-(옥세탄-3-일)피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-1'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2R)-2-{7-플루오로-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온l(1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메틸스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-4'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2S)-4'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-6'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-클로로-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-플루오로-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-에톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-[3-({2-메틸-5-[(프로판-2-일)옥시]피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-(트리플루오로메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-(트리플루오로메톡시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1S,2S)-2-{3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-(트리플루오로메톡시)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-사이클로프로필-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-(옥세탄-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2R)-5'-플루오로-2-{7-플루오로-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2R)-2-(3-{[5-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-5'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 232: (1R,2R)-2-{5-플루오로-3-[(5-메톡시-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-6-메틸피리다진-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(사이클로프로필메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-[3-(2-메톡시-5-메틸아닐리노)-1H-인다졸-6-일]스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메틸-6-(프로판-2-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(5-에틸-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메틸-6,7-디하이드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥산-4-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,5-디메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메틸-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-에틸-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(7-메톡시퀴놀린-6-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메틸-5-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시퀴놀린-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2,5-디메톡시피리딘-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(2-클로로-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리미딘-2-카보니트릴; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[5-(에탄설포닐)-2-메톡시아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-메톡시-3-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드; 4-메톡시-3-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸벤즈아미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-메톡시-3-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드; (1R,2S)-2-(3-{[2-(디메틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카보닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(4-플루오로-3-{[5-메톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(2-메톡시-5-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-[5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리미딘-2-일]-1λ6-티오모르폴린-1,1-디온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-(3-{[5-에톡시-2-(메틸설파닐)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 부분입체이성질체 1: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥솔란-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 부분입체이성질체 2: (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[5-메톡시-2-(옥솔란-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[2-에톡시-6-(메탄설포닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-에톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-카복사미드; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-3-설폰아미드; (1R,2S)-2-(3-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 2-플루오로-5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드; (1R,2S)-2-{3-[5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카보닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2S)-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 233: (1R,2S)-2-(3-{[6-(에탄설포닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,2-디메틸벤젠-1-설폰아미드; (1R,2S)-2-{3-[(2,5-디메틸-5,7-디하이드로티에노[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 2,5-디메톡시-4-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)벤젠-1-설폰아미드; (1R,2S)-2-(3-{[2-(디메틸아미노)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-에톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(3-메톡시-1,5-나프티리딘-2-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N,6-디메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카복사미드; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N'-(프로판-2-일)피리딘-2-카보하이드라지드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-설폰아미드; 6-에톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-설폰아미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[2-메톡시-5-(옥산-4-설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(디메틸포스포릴)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-(프로판-2-일)피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-5-(1,3-옥사졸-2-일)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피라진-2-카복사미드; 6-에톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피라진-2-카복사미드; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N,3-트리메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설피닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설피닐)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(메탄설포닐)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(메탄설포닐)-3-메톡시피라진-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N,N-디사이클로프로필-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; N-(2,2-디플루오로에틸)-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-1-카보닐]-2-메톡시피리딘-3-일}아미노)-1H-인다졸-6-일]-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[2-메톡시-6-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[3-클로로-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(프로판-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(디메틸포스포릴)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; N-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카복사미드; 6-클로로-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; (1R,2S)-2-{3-[(5-클로로-2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 4-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N,N-디메틸피리딘-2-카복사미드; 3-[6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피라진-2-일]-16-티에탄-1,1-디온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(사이클로프로판설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(옥산-4-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 6-메톡시-5-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)피리딘-2-카보니트릴; (1R,2S)-2-{3-[5-(디에틸포스포릴)-2-메톡시아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(에탄설포닐)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(아제티딘-1-카보닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(6-메톡시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-{3-[(4-메톡시-2-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-5'-메톡시-2-(3-{[3-메톡시-5-(1,2-옥사졸리딘-2-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(아제티딘-1-설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-3-설폰아미드; 5-메톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-3-설폰아미드; (1R,2S)-2-(3-{[5-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[2-에톡시-4-(메탄설포닐)아닐리노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[3-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[5-(에탄설포닐)-3-에톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 5-에톡시-6-({6-[(1R,2S)-5'-메톡시-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2-일]-1H-인다졸-3-일}아미노)-N-메틸피리딘-3-설폰아미드; (1R,2S)-5'-클로로-2-(3-{[3-에톡시-5-(메탄설포닐)피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-{3-[(4-에톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)아미노]-1H-인다졸-6-일}-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[6-(2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; (1R,2S)-2-(3-{[4-에톡시-6-(메탄설포닐)피리딘-3-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온; 및 (1R,2S)-2-(3-{[5-(디플루오로메탄설포닐)-3-메톡시피리딘-2-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)-5'-메톡시스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 234: 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00749
화학식 (I)
상기 식에서,
고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -P(O)(Ra)2, -P(O)2(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
실시양태 235: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00750
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(CH3), -S(=O)2(CH2CH3), -S(=O)2(i-Pr), -S(=O)2(사이클로프로필), -S(=O)2(C1-C6할로알킬), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(CH3)(H), -OCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CHF2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(H)(CH3), -OC1C6할로알킬, -CH3, -CH2CH3, 이소-프로필, n-프로필, -SCH3, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다.
실시양태 236: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00751
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-C6알킬)(H), -OC1-C6알킬, -CH2CHF2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6알킬), -OC1C6할로알킬, -C1-C6알킬, -SC1-C6알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다.
실시양태 237: 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
Figure pct00752
화학식 (III)
상기 식에서,
고리 A는 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-C6알킬)(H), -OC1-C6알킬, -CH2CHF2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6알킬), -OC1C6할로알킬, -C1-C6알킬, -SC1-C6알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고, 여기서 적어도 하나의 R1은 -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, 또는-S(=O)2N(C1-C6알킬)(H)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
R7은 수소이고;
R8c는 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3이다.
실시양태 238:
고리 A가 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -S(=O)2(C1-C6알킬), -S(=O)2(C3-C10사이클로알킬), -S(=O)2N(C1-C6알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-C6알킬)(H), -OC1-C6알킬, -CH2CHF2, -C(=O)N(C1-C6알킬)2, -C(=O)N(H)(C1-C6알킬), -OC1C6할로알킬, -C1-C6알킬, -SC1-C6알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피페리디닐, 디플루오로아제티디닐, 플루오로아제티디닐, 모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, -C(=O)(모르폴리닐), -C(=O)(아제티디닐), -C(=O)(디플루오로아제티디닐), 또는 -C(=O)디플루오로피페리디닐이고;
n이 1, 2, 또는 3이고;
R7이 수소이고;
R8c가 수소, 할로겐, CH3, 또는 -OCH3인
화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 239: 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 240: 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 241: 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 239에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 242: 실시양태 240 또는 241에 있어서, 대상체의 암이 고형 종양인 방법.
실시양태 243: 실시양태 240 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 암이 신경모세포종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간교종, 또는 뇌하수체 선종인 방법.
실시양태 244: 실시양태 240 내지 243 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것인 방법.
실시양태 245: 실시양태 240 내지 244 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 233에 따른 약학 조성물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인 방법.
실시양태 246: 실시양태 240 내지 245 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 E3 유비퀴틴-단백질 리가제(TRIM37) 단백질의 과발현을 나타내는 것인 방법.
실시양태 247: 실시양태 246에 있어서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 과발현을 나타내는 것인 방법.
실시양태 248: 실시양태 246에 있어서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 증폭을 나타내는 것인 방법.
실시양태 249: 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정된 것인 방법.
실시양태 250: 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정되었고, 대상체에게 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 251: 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
a. 대상체로부터 암의 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
b. 암의 생물학적 샘플이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및
c. 암의 생물학적 샘플이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정되는 경우, 대상체에게 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
실시양태 252: 실시양태 240 내지 251 중 어느 하나에 있어서, 암이 신경모세포종 또는 유방암인 방법.
실시양태 253: 실시양태 252에 있어서, 암이 신경모세포종인 방법.
실시양태 254: 실시양태 252에 있어서, 암이 유방암인 방법.
실시양태 255: 실시양태 240 내지 254 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 또는 실시양태 239에 따른 약학 조성물이 대상체에게 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
실시양태 256: 실시양태 255에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 하나 이상의 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 항혈관형성제, 토포이소머라제 I 및 II 억제제, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제, 성장 인자 억제제, 방사선, 신호 전달 억제제, 예를 들면, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 세포 주기 억제제, 생물학적 반응 조절제, 효소 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체, 세포독소, 및 면역종양학 제제로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 257: 억제가 필요한 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 258: 억제가 필요한 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 239에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 259: 암을 가진 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체에게 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 투여하기 전에 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인 방법.
실시양태 260: 암을 가진 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는 방법으로서, 대상체에게 실시양태 239에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 약학 조성물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인 방법.
실시양태 261: 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 262: 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 실시양태 239에 따른 약학 조성물.
실시양태 263: 실시양태 261에 있어서, 대상체의 암이 고형 종양인 화합물.
실시양태 264: 실시양태 261 또는 262에 있어서, 암이 신경모세포종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간교종, 또는 뇌하수체 선종인 화합물.
실시양태 265: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것인 화합물.
실시양태 266: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인 화합물.
실시양태 267: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 E3 유비퀴틴-단백질 리가제(TRIM37) 단백질의 과발현을 나타내는 것인 화합물.
실시양태 268: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 과발현을 나타내는 것인 화합물.
실시양태 269: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 증폭을 나타내는 것인 화합물.
실시양태 270: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정된 것인 화합물.
실시양태 271: 실시양태 261, 263, 또는 264 중 어느 하나에 있어서, 암이 신경모세포종 또는 유방암인 화합물.
실시양태 272: 실시양태 271에 있어서, 암이 신경모세포종인 화합물.
실시양태 273: 실시양태 271에 있어서, 암이 유방암인 화합물.
실시양태 274: 암을 가진 대상체에서 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 억제하는데 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
실시양태 275: 치료가 필요한 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 실시양태 1 내지 238 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도.
실시양태 276: 실시양태 275에 있어서, 암이 신경모세포종, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경관 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간교종, 또는 뇌하수체 선종인 용도.
실시양태 277: 실시양태 275 또는 276에 있어서, 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것인 용도.
실시양태 278: 실시양태 275 또는 276에 있어서, 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 폴로 유사 키나제 4(PLK4)를 발현하는 것으로 결정된 것인 용도.
실시양태 279: 실시양태 274 내지 278 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 E3 유비퀴틴-단백질 리가제(TRIM37) 단백질의 과발현을 나타내는 것인 용도.
실시양태 280: 실시양태 274 내지 279 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 과발현을 나타내는 것인 용도.
실시양태 281: 실시양태 274 내지 279 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자의 증폭을 나타내는 것인 용도.
실시양태 282: 실시양태 274 내지 279 중 어느 하나에 있어서, 화합물을 대상체에게 투여하기 전에 대상체의 암이 트리파타이트 모티프 함유 단백질 37(TRIM37)을 인코딩하는 유전자를 과발현하는 것으로 결정된 것인 용도.
실시양태 283: 실시양태 274 내지 282 중 어느 하나에 있어서, 암이 신경모세포종 또는 유방암인 용도.
실시양태 284: 실시양태 283에 있어서, 암이 신경모세포종인 용도.
실시양태 285: 실시양태 283에 있어서, 암이 유방암인 용도.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00753

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    고리 A는 C6-C10아릴, 헤테로아릴, C3-C10사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, 옥소, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -P(O)(Ra)2, -P(O)2(Ra)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되거나;
    또는 인접한 원자 상의 2개의 R1은 함께 C3-C10사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 각각은 하나 이상의 R1b로 임의로 치환되고;
    각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
    또는 동일한 원자 상의 2개의 R1a는 함께 옥소를 형성하고;
    각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이거나;
    또는 동일한 원자 상의 2개의 R1b는 함께 옥소를 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
    R3은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이고;
    각각의 R4a, R4b, 및 R4c는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고;
    각각의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORa, -NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6아미노알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6헤테로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(C3-C10사이클로알킬), C1-C6알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6알킬(C6-C10아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환되거나;
    또는 Rc 및 Rd는 이들에 결합된 원자와 함께, 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬로 임의로 치환된, 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 C6-C10아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  3. 제2항에 있어서, 고리 A가 C6-C10아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  4. 제2항에 있어서, 고리 A가 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  5. 제4항에 있어서, A가 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OC1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C6-C10아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2, 또는 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b, 및 R4c가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8a, R8b, 및 R8d가 수소이고, R8c가 수소, 할로겐, 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  15. 제14항에 있어서, R8c가 할로겐 또는 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  16. 제15항에 있어서, R8c가 -ORa인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  17. 제16항에 있어서, Ra가 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  18. 제17항에 있어서, Ra가 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 암 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
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