CN117794529A - Polo样激酶4抑制剂 - Google Patents

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CN117794529A
CN117794529A CN202280049265.3A CN202280049265A CN117794529A CN 117794529 A CN117794529 A CN 117794529A CN 202280049265 A CN202280049265 A CN 202280049265A CN 117794529 A CN117794529 A CN 117794529A
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查迪·杜巴库
贾瑞德·托马斯·摩尔
保罗·安东尼·贾邦
张宰赫
F·安东尼·罗梅罗
杜晓慧
川井弘之
斯蒂法尼·兹布拉特
王宏
文森·阿尔伯特
莉亚·康斯坦丁努-弗盖
雨果·迪·阿尔梅达·席尔瓦
迪兰·爱美娜·波拉特
艾密特·纳亚尔
丹尼尔·高登·麦可·绍尔
吴克佳
乔安·谭
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Abstract

本文公开了作为Polo样激酶4(PLK4)抑制剂的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文还公开了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文进一步公开了在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

POLO样激酶4抑制剂
交叉引用
本申请要求2021年5月11日提交的美国临时申请序列号63/187,049、2021年9月29日提交的美国临时申请序列号63/249,809、2022年3月7日提交的美国临时申请序列号63/317,174和2022年5月2日提交的美国临时申请序列号63/337,445的权益，它们据此通过引用以其整体并入。
背景技术
Polo样激酶(PLK)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其在细胞周期调节和在应激下的细胞响应中起关键作用(Helmke等人，2016；Zitouni等人，2014)。哺乳动物细胞表达五个PLK家族成员(PLK1-5)。所有的PLK都共享相似的结构，具有N末端激酶催化结构域和C末端Polo-box结构域(PBD)(Archambault等人，2015)。Polo样激酶4(PLK4)，也称为SAK，是中心粒复制的调节剂(Habedanck等人，2005；Kleylein-Sohn等人，2007)。在增殖组织中，PLK4在正常条件下被表达为低丰度酶，并且经由磷酸化和与中心粒蛋白的相互作用而为中心粒生物发生所必需(Habedanck等人，2005；Maniswami等人，2018)。PLK4的过表达导致中心粒扩增和另外的基因组不稳定性和肿瘤发生(Holland等人，2010)。据报道，异常的PLK4表达与几种常见的人类癌症有关(Marina和Saavedra，2014；Shinmura等人，2014)。因此，强有力的证据支持PLK4在致癌作用和治疗发明中的关键作用。因此，需要在患有癌症的对象中抑制PLK4的化合物来治疗这些癌症。
发明内容
本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-P(O)(Ra)2、-P(O)2(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，环A是C6-C10芳基或杂芳基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，环A是C6-C10芳基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，环A是杂芳基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，n是1、2或3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4a、R4b和R4c是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R5是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，每个R6是氢。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是氢或C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R8a、R8b和R8d中的每一者是氢，并且R8c是氢、卤素或-ORa。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R8c是卤素或-ORa。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R8c是-ORa。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是-CH3。
本文还公开了一种药物组合物，其包含一定量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都明确且单独地指示通过引用并入。
具体实施方式
如说明书和所附权利要求书中所用，除非有相反规定，否则以下术语具有以下指示的含义。
如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个/一种”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“药剂”包括多种此类药剂，并且提及“细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)以及本领域技术人员已知的等同物，等等。当范围在本文中用于物理性质(诸如分子量)或化学性质(诸如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。术语“约”当提及数字或数值范围时意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及诸如“具有”或“包括”的相关术语)不旨在排除在其他某些实施方案(例如，本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案)中，“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
“施用”当与治疗手段结合使用时意指全身或局部施用治疗剂，如直接施用到靶组织内或靶组织上，或向对象施用治疗剂，由此治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。因此，如本文所用，术语“施用”当与本文所述的组合物结合使用时可以包括但不限于将组合物提供到靶组织内或靶组织上；通过例如口服施用向对象全身性地提供组合物，由此治疗剂到达靶组织或细胞。“施用”组合物可以通过注射、表面施用和口服施用，或者通过单独的其他方法或与其他已知技术的组合来完成。
如本文所用的术语“C2-C6烯基”意指包含2至6个碳原子、具有至少一个碳-碳双键的烷基部分。此类基团中的碳-碳双键可以在沿着2至6个碳原子链的任何位置，这将产生稳定的化合物。此类基团的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基和戊烯基。烯基可以是关于双键的顺式或反式构象，并且应该被理解为包括两种异构体。烯基的示例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论何时出现在本文中，数值范围诸如“C2-C6烯基”意指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。
如本文所用的术语“C1-C6烷基”是指直链或支链烃单价基团，其可以是完全饱和或不饱和的，具有一至约十个碳原子，或一至六个碳原子。饱和烃单价基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，诸如庚基、辛基等。无论何时出现在本文中，数值范围诸如“C1-C6烷基”意指烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现。
如本文所用的术语“C2-C6炔基”意指包含2至6个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的烷基部分。此类基团中的碳-碳三键可以在沿着2至6个碳链的任何位置，这将产生稳定的化合物。此类基团的示例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔和3-己炔、乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论何时出现在本文中，数值范围诸如“C2-C6炔基”意指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖未指定数值范围的术语“炔基”的出现。
如本文所用的术语“C6-C10芳基”意指衍生自包含氢、6至10个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统的基团。芳基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环系统(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥环系统。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基基团包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环系统的芳基基团。在一些实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的术语“C1-C6氨基烷基”是指被一个或多个氨基基团取代的如上定义的C1-C6烷基基团。此类C1-C6氨基烷基基团中的氨基基团可以是未被取代的、单取代的或双取代的。C1-C6氨基烷基基团的示例包括但不限于-CH2NH2、-CH2N(H)CH3、-CH2N(CH3)2等。
术语“C3-C10环烷基”是指包含3至10个碳原子的部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠环系统(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环系统。代表性的环烷基包括。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
如本文所用的术语“C1-C6氘代烷基”意指如本文定义的C1-C6烷基基团，其中C1-C6烷基基团中的一个或多个氢原子被氘原子取代。
如本文所用的术语“C1-C6卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的C1-C6烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
如本文所用的术语“C1-C6羟烷基”是指被一个或多个羟基基团取代的如上定义的C1-C6烷基基团。
如本文所用的术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，诸如野生动物、家养动物和农场动物。如本文所用，术语“对象”、“对象”和“个体”旨在包括其中可以发生如本文所述的某些病况的活生物体。示例包括人类、猴子、奶牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在优选的实施方案中，对象是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或对象是人。在某些情况下，人是成年人。在某些情况下，人是儿童。在另外的情况下，人的年龄小于12岁。在某些情况下，人是老年人。在其他情况下，人是60岁或更老。对象的其他示例包括实验动物，诸如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和奶牛。实验动物可以是病症的动物模型，例如具有高血压病理学的转基因小鼠。
如本文所用，术语“Aurora激酶A”或“AurA”意指本领域普通技术人员称为Aurora激酶A并且由AURKA基因编码的人类蛋白质。
如本文所用的术语“Aurora激酶B”或“AurB”意指本领域普通技术人员称为Aurora激酶B并且由AURKB基因编码的人类蛋白质。
“氰基”是指-CN基团。
如本文所用的术语“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自硼、氮、氧、磷和硫的杂原子的3至24元部分或完全饱和的环基团。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环系统(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环系统；并且杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。此类杂环烷基基团的示例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子总数(包括杂原子)不同。
如本文所用的术语“C1-C6杂烷基”意指烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，除碳以外的原子例如硼、氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处被连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子组成，除碳以外的原子例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或它们的组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处被连接至分子的其余部分。
如本文所用的术语“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自硼、氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳族环的5至14元环系统基团。杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环系统(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥环系统；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。示例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂/>基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl，即thienyl)。
如本文所用的“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。
术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，由此组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人类)中研究指定的有效结果。本领域的普通技术人员将理解和意识到基于技术人员的需要，适于确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指本发明的化合物的盐，其保留了指定衍生物的游离酸和游离碱的生物有效性，并且在生物学上或在其他方面不是不期望的。
如本文所用的术语“PLK4”意指本领域普通技术人员已知的被称为polo样激酶4并且由PLK4基因编码的人类蛋白质。
如本文所用的术语“氧代”是指羰基部分，因此被氧代取代的烷基是指酮基团。
如本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物和溶剂分子之间的分子复合物。溶剂化物的示例包括但不限于本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物的组合。当所述溶剂是水时，可以使用术语“水合物”。具体预期在本发明中，一个溶剂分子可以与本发明化合物的一个分子缔合，诸如水合物。此外，具体预期在本发明中，多于一个溶剂分子可以与本发明化合物的一个分子缔合，诸如二水合物。此外，具体预期在本发明中，少于一个溶剂分子可以与本发明化合物的一个分子缔合，诸如半水合物。此外，本发明的溶剂化物被认为是本发明的化合物的溶剂化物，其保留了化合物的非水合物形式的生物有效性。
在本发明的化合物含有烯基基团的情况下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。在化合物含有例如酮基或肟基团或芳族部分的情况下，会发生互变异构现象(tautomeric isomerism、tautomerism)。互变异构现象的示例包括酮互变异构体和烯醇互变异构体。单一化合物可能表现出多于一种类型的异构现象。包括在本发明的范围内的是本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，以及其一种或多种的混合物。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术(例如色谱法和分级结晶)分离。
术语“立体异构体”是指具有相同化学结构，但其原子或基团在空间中的排列不同的化合物。特别地，术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们互为不可重叠的镜像。如本文所用的术语“外消旋”或“外消旋混合物”是指特定化合物的对映异构体的1:1混合物。外消旋体的混合物中一种外消旋体存在的量大于此类混合物中的另一外消旋体的量的外消旋体的混合物可以被描述为“富集对映异构体的”。另一方面，术语“非对映异构体”是指包含两个或更多个不对称中心且互不镜像的一对立体异构体之间的关系。本领域中常规的名称可以用于描述化合物的立体异构体，或本文公开的化合物的特定不对称碳原子的立体化学，或其混合物。例如，化合物的单个外消旋体或立体中心可以被描述为(+)、(-)、(R)构型或(S)构型。外消旋体的混合物可以通过使用符号(±)来描述。
本发明的化合物可以具有不对称碳原子。本发明的化合物的碳-碳键在本文中可以用实线或实心楔形/>或虚线楔形(......)描绘。使用实线来描绘与不对称碳原子的键意指表明在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如特定的对映异构体、外消旋混合物等)被包括在内。使用实线或虚线楔形来描绘与不对称碳原子的键意指表明仅旨在包括所示的立体异构体。可能的是，本发明的化合物可能含有多于一个的不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线来描绘与不对称碳原子的键意指表明旨在包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则意图的是，本发明的化合物可以以对映异构体和非对映异构体或外消旋体及其混合物的形式存在。使用实线来描绘与本发明的化合物中的一个或多个不对称碳原子的键并且使用实线或虚线楔形来描绘与同一化合物中的其他不对称碳原子的键意指表明存在非对映异构体的混合物。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体。可替代地，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物例如醇反应，或者在化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶分离，并且一种或两种非对映异构体可以通过本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(通常为HPLC)，在具有流动相的不对称树脂上以富集对映异构体的形式获得，流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成，含有0至50％的异丙醇(通常为2％至20％)，以及0至5％的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)。洗脱液的浓缩提供了富集的混合物。立体异构体聚集物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如，E L Eliel的“Stereochemistry ofOrganic Compounds”(Wiley，New York，1994)，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
如本文所用的术语“取代的”意指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。术语“任选地被……取代”意指指定的基团未被取代或被一个或多个取代基取代。应当理解，在本发明的化合物中，当基团被称为“未取代”或被比将填充化合物中所有原子的化合价更少的基团“取代”时，此类基团上剩余的化合价被氢填充。例如，如果C6芳基基团，在本文中也称为“苯基”，被一个另外的取代基取代，则本领域普通技术人员将理解，此类基团在C6芳基基团的碳原子上留下4个开放位置(6个初始位置，减去一个与本发明的化合物的剩余部分键合的位置，减去另外的取代基，以剩下4个)。在此类情况下，剩余的4个碳原子各自结合至一个氢原子以填充它们的化合价。类似地，如果本发明化合物中的C6芳基基团被称为“二取代的”，则本领域普通技术人员将理解为意味着C6芳基基团具有未被取代的剩余的3个碳原子。这三个未被取代的碳原子各自结合至一个氢原子以填充它们的化合价。
根据本领域中使用的惯例，符号
在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。根据另一个惯例，在本文的一些结构式中，碳原子和它们结合的氢原子没有明确描绘，例如
代表甲基基团，
代表乙基基团，并且
代表环戊基基团等。
如果基团，如例如(R1)n在下式中被描绘为“浮动”环A：
那么，除非另外定义，否则取代基R1可以位于环系统的任何原子上，假设从环原子中的一个环原子上替换所描述的、暗示的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构。环系统A可以是例如但不限于芳基、杂芳基、环烷基、环杂烷基、螺环基或稠环系统。
如果基团“R”被描绘为“浮动”在如上所示的环系统A上，并且环A包含饱和碳，则“n”可以大于1，假设每个替换了当前描述的、暗示的或明确定义的环A上的氢；那么，除非另有定义，否则在所得的结构稳定的情况下，两个R1基团可以位于同一碳上。例如，当R1是甲基基团时，在环A的碳上可以存在生发二甲基(germinal dimethyl)。在另一个示例中，在同一碳上的两个R1，包括该碳，可以形成环，从而产生螺环(“螺环基基团”)。应当理解，在式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物中，如果n小于环A上的可取代原子的数目，则环A上的其他可取代位置与氢原子键合。
如本文所用，术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、减轻、预防或改善对象的不良状况或疾病的药剂。
如本文所用的“治疗有效量”或“有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物或药物响应的活性化合物或药物剂的量，其由研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求，其包括以下中的一项或多项：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病况或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，和(3)减轻疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中减轻疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
如本文所用的术语“治疗”在一些实施方案中是指治疗性治疗并且在其他实施方案中是指预防性措施或预防措施，其中目的是防止或减缓(减轻)不良生理状况、病症或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。出于本文所述的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的减缓；病况、病症或疾病的程度的减轻；病况、病症或疾病的状态的稳定(即不恶化)；病况、病症或疾病的发作延迟或进展减缓；病况、病症或疾病状态的减轻；和缓解(部分或全部)，无论是可检测的还是不可检测的，或病况、病症或疾病的改进或改善。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的响应。治疗还包括与如果不接受治疗的预期的生存期相比延长的生存期。治疗的预防性益处包括预防病况、延缓病况的进展、稳定病况或降低病况发生的可能性。如本文所用，“治疗”在一些实施方案中包括预防。
如本文所用，术语“TRIM37”意指本领域普通技术人员已知为含有三部分基序的蛋白37(一种由TRIM37基因编码的E3泛素连接酶)的人类蛋白质。
术语“CFI-400495”意指具有化学文摘社(Chemical Abstract Service)登记号1338806-73-7的化合物，并且结构如下所示。该化合物的制备在PCT申请公开号WO 2011/123946中有所描述，并且可以从市场上商购获得。
PLK4抑制剂化合物
本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-P(O)(Ra)2、-P(O)2(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
在其他实施方案中，提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
在其他实施方案中，提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基或杂芳基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是苯基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂芳基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基或6-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基或6-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂环烷基。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CF3、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CF3、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、溴、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-CF3、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-C1-C6烷基(OR1a)、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-OCHF2、-OC1-C6羟烷基、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基或噻嗪基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻嗪基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3取代。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1、2或3。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是2。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是3。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢。本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3是氢。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c独立地是氢或卤素。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a是卤素，并且R4b和R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是氢，并且R4b是卤素。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是氢，并且R4c是卤素。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是卤素，并且R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是卤素，并且R4b是氢。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是卤素。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5是氢。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6是氢。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是C1-C6烷基。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、卤素或-ORa。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b和R8d中的每一者是氢和R8c是氢、卤素或-ORa。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素或-ORa。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是-ORa。
本文进一步提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是C1-C6烷基。在一些实施方案中，提供了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是-CH3。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基或杂芳基、C3-C10环烷基和杂环烷基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢或C1-C6烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢、氘或卤素；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基或杂芳基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是苯基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂芳基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基或6-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基或6-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂环烷基。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-CF3、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、溴、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-CF3、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-CF3、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-C1-C6烷基(OR1a)、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-OC1-C6羟烷基、-CF3、-OCHF2、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基或噻嗪基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻嗪基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中环丙基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个R1a取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-OCH3、-CH3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-OCH3、-CH3、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3取代。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1、2或3。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是2。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是3。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3是氢。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c独立地为氢或卤素。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a是卤素，并且R4b和R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是氢，并且R4b是卤素。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是氢，并且R4c是卤素。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是卤素，并且R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是卤素，并且R4b是氢。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a是卤素，并且R4b和R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氢。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是卤素。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氟。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是C1-C6烷基。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素或-ORa。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b和R8d中的每一者各自是氢，并且R8c是氢、卤素或-ORa。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素或-ORa。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是-ORa。
本文进一步提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是C1-C6烷基。在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是-CH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2、3、4、5、6、7或8；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；并且
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡唑基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基或6-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基或6-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-哒嗪基。在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-哒嗪基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
n是1、2或3；
R7是氢；
R8c是-ORa；并且
每个Ra是C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在其他实施方案中，环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在再一些实施方案中，环A是2-嘧啶基。另外的实施方案提供了环A是4-嘧啶基。在其他实施方案中，环A是5-嘧啶基。在又一些实施方案中，环A是6-嘧啶基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是吡啶基或嘧啶基；
每个R1独立地是氟、氯、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
n是1、2或3；
R7是氢；
R8c是-OCH3；并且
每个Ra是C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在其他实施方案中，环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。在再一些实施方案中，环A是2-吡啶基。在一些实施方案中，环A是3-吡啶基。在一些实施方案中，环A是4-吡啶基。在一些实施方案中，环A是5-吡啶基。在一些实施方案中，环A是6-吡啶基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些实施方案中，环A是2-嘧啶基。在一些实施方案中，环A是4-嘧啶基。在一些实施方案中，环A是5-嘧啶基。在一些实施方案中，环A是6-嘧啶基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是吡啶基或嘧啶基；
每个R1独立地是氯、-CN、-OH、-OCH3,-OCH2CH3、-CH3、-
CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCHF2、环丙基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基或氧杂环丁烷基；其中吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基和氧杂环丁烷基各自任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
n是1、2或3；
R7是氢；
R8c是-OCH3；并且
每个Ra是C1-C6烷基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；或者
Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。在一些实施方案中，环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。在一些实施方案中，环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。在一些实施方案中，环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-OC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、杂环烷基或-C(＝O)(杂环烷基)；n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。在一些实施方案中，R8c是氢。在一些实施方案中，R8c是卤素。在一些实施方案中，R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R8c是氟。在一些实施方案中，R8c是CH3。在一些实施方案中，R8c是或-OCH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)2(CH2CH3)-S(＝O)2N(CH3)2、-OCH3、-CH2CHF2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(H)(CH3)、-OC1C6卤代烷基、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、-SCH3、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。在一些实施方案中，R8c是氢。在一些实施方案中，R8c是卤素。在一些实施方案中，R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R8c是氟。在一些实施方案中，R8c是CH3。在一些实施方案中，R8c是或-OCH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)2(CH2CH3)、-S(＝O)2(i-Pr)、-S(＝O)2(环丙基)、-S(＝O)2(C1-C6卤代烷基)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(CH3)(H)、-OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2CHF2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(H)(CH3)、-OC1-C6卤代烷基、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、-SCH3、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。在一些实施方案中，R8c是氢。在一些实施方案中，R8c是卤素。在一些实施方案中，R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R8c是氟。在一些实施方案中，R8c是CH3。在一些实施方案中，R8c是或-OCH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)、-OC1-C6烷基、-CH2CHF2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。在一些实施方案中，R8c是氢。在一些实施方案中，R8c是卤素。在一些实施方案中，R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R8c是氟。在一些实施方案中，R8c是CH3。在一些实施方案中，R8c是或-OCH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)、-OC1-C6烷基、-CH2CHF2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基，并且其中R1中的至少一个是-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡嗪基。在一些实施方案中，环A是嘧啶基。在一些实施方案中，环A是哒嗪基。在一些实施方案中，R8c是氢。在一些实施方案中，R8c是卤素。在一些实施方案中，R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R8c是氟。在一些实施方案中，R8c是CH3。在一些实施方案中，R8c是或-OCH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是杂环烷基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)、-OC1-C6烷基、-CH2CHF2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。在一些实施方案中，环A是二氢哒嗪基。在一些实施方案中，环A是1,6-二氢哒嗪-3-基。在一些实施方案中，R8c是氢。在一些实施方案中，R8c是卤素。在一些实施方案中，R8c是氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，R8c是氟。在一些实施方案中，R8c是CH3。在一些实施方案中，R8c是或-OCH3。
本文进一步提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是芳基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是氢、C1-C6烷基、卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；或者
Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
本文进一步提供了式(I)的化合物，其选自(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2R)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-氧代-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(羟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮)；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[1-(2-羟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-甲腈；4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基-6-((6-((1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟乙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)哒嗪-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’-乙基-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本文进一步提供了式(I)的化合物，其选自(1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2R)-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-4’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2S)-4’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-6’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-[3-({2-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-(三氟甲氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-(三氟甲氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2R)-5’-氟-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2R)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-7-氟-1H-吲唑-6-基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本文进一步提供了式(I)的化合物，其选自(1R,2R)-2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基哒嗪-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(环丙基甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-[5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；非对映异构体1：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；非对映异构体2：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-乙氧基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；2-氟-5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；(1R,2S)-2-{3-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐。
本文进一步提供了式(I)的化合物，其选自(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,2-二甲基苯-1-磺酰胺；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；2,5-二甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)苯-1-磺酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲基氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N,6-二甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N’-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰肼；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(氧杂环己烷-4-磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N,3-三甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲亚磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲亚磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N,N-二环丙基-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；N-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-氯-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；6-氯-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；3-[6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡嗪-2-基]-1λ6-硫杂环丁烷-1,1-二酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(氧杂环己烷-4-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[5-(二乙基磷酰基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙磺酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(1,2-噁唑烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-(1-羟乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；(1R,2S)-5’-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-乙氧基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐。
本文进一步提供了选自表1A中所示的那些的式(I)的化合物。
表1A
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本文进一步提供了药物组合物，其包含一定量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
治疗方法
本文进一步提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或本文公开的包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。本文提供了治疗对象的癌症的此类方法，其中对象的癌症是实体瘤。在一些实施方案中，癌症是神经母细胞瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。在一些实施方案中，对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。在一些实施方案中，在向对象施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体之前，已经确定对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。在一些实施方案中，对象的癌症表现出E3泛素-蛋白连接酶(TRIM37)蛋白的过表达。在一些实施方案中，对象的癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的过表达。在一些实施方案中，对象的癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的扩增。
本文进一步提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中在向对象施用化合物之前，已经确定对象的癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因。
本文进一步提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，其中已经确定对象的癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因，方法包括向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本文进一步提供了治疗对象的癌症的方法，其包括：
a.从对象获得癌症的生物样品；
b.确定癌症的生物样品是否过表达编码含有三部分基序的蛋白37
(TRIM37)的基因；和
c.如果确定癌症的生物样品过表达编码含有三部分基序的蛋白37
(TRIM37)的基因，则向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
本文进一步提供了治疗本文所述的对象的癌症的方法，其中癌症为神经母细胞瘤或乳腺癌。本文还提供了治疗本文所述的对象的癌症的方法，其中癌症是神经母细胞瘤。本文还提供了治疗本文所述的对象的癌症的方法，其中癌症是乳腺癌。
本文进一步提供了治疗本文所述的对象的癌症的方法，其中将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与一种或多种另外的治疗药剂一起施用于对象。在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗药剂选自一种或多种有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗血管生成剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、植物生物碱、激素药剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、放射、信号转导抑制剂(诸如蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂)、细胞周期抑制剂、生物响应调节剂、酶抑制剂、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、细胞毒性药物和免疫肿瘤药剂。
本文进一步提供了在有需要的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法，其包括向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
本文进一步提供了在患有癌症的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法，其包括向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物，其中在向对象施用化合物或药物组合物之前，已经确定对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
本文进一步提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中对象的癌症为急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、三阴性乳腺癌、晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或前列腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是急性髓性白血病。在一些实施方案中，对象的癌症是骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，对象的癌症是慢性粒单核细胞白血病。在一些实施方案中，对象的癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是晚期乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是前列腺癌。
本文进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物，其用于在治疗有需要的对象的癌症的方法中使用。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中对象的癌症是实体瘤。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中癌症是神经母细胞瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中在向对象施用化合物或药物组合物之前，已经确定对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中对象的癌症表现出E3泛素-蛋白连接酶(TRIM37)蛋白的过表达。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中对象的癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的过表达。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中对象的癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的扩增。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中在向对象施用化合物或药物组合物之前，已经确定对象的癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中癌症是神经母细胞瘤或乳腺癌。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，提供了用于此类用途的此类化合物或药物组合物，其中癌症是乳腺癌。
本文进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物，其用于在治疗有需要的对象的癌症的方法中使用，其中对象的癌症为急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、三阴性乳腺癌、晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或前列腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是急性髓性白血病。在一些实施方案中，对象的癌症是骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，对象的癌症是慢性粒单核细胞白血病。在一些实施方案中，对象的癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是晚期乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是前列腺癌。
本文进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物，用于在患有癌症的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法。
本文进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，提供了此类用途，其中癌症是神经母细胞瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌，内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。在一些实施方案中，对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。在一些实施方案中，在向对象施用化合物之前，已经确定对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。在一些实施方案中，对象的癌症表现出E3泛素-蛋白连接酶(TRIM37)蛋白的过表达。在一些实施方案中，对象的癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的过表达。在一些实施方案中，对象的癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的扩增。在一些实施方案中，在向对象施用化合物之前，已经确定对象的癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因。在一些实施方案中，癌症是神经母细胞瘤或乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。
本文进一步提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途，其中对象的癌症为急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病、三阴性乳腺癌、晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或前列腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是急性髓性白血病。在一些实施方案中，对象的癌症是骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，对象的癌症是慢性粒单核细胞白血病。在一些实施方案中，对象的癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是晚期乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，对象的癌症是前列腺癌。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与一种或多种另外的抗癌药剂组合使用。在一些实施方案中，抗癌药剂是米托蒽醌(mitoxantrone)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、长春花碱(vinblastine)、卡铂(carboplatin)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、柔红霉素(daunomycin)、伊达比星(darubicin)、表柔比星(epirubicin)、多西他赛(docetaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或阿霉素(doxorubicin)。在一些实施方案中，抗癌药剂是紫杉醇、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、多西他赛、卡巴他赛或阿霉素。在某些实施方案中，抗癌药剂是多西他赛。
在一些实施方案中，一种或多种另外的抗癌药剂可以包括但不限于手术、放射或化学疗法。化学疗法可以是雄激素受体拮抗剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、基于铂的药剂。雄激素受体拮抗剂的示例包括但不限于阿帕他胺(apalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)或恩扎鲁胺(enzalutamide)。有丝分裂抑制剂的示例包括但不限于紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、替西他赛(tesetaxel)或纳米白蛋白紫杉醇(nab-paclitaxel)。
或纳米白蛋白紫杉醇)或长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)或长春瑞滨)。抗代谢物的示例包括但不限于5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞(pemetrexed)或光氨蝶呤(phototrexate)。基于铂的药剂的示例包括但不限于顺铂(cisplatin)、卡铂、双环铂(dicycloplatin)、依他铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、米铂(miriplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、吡铂(picoplatin)、赛特铂(satraplatin)或四硝酸三铂(triplatintetranitrate)。另外的抗癌疗法可以包括抗PDL1药剂、抗PD1药剂或抗CTLA-4药剂。抗PD-L1药剂可以包括阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、MPDL3280A(RG7446)、MDX-1105(BMS-936559)或BMS-935559、MSB0010718C和MEDI4736。抗PD1药剂可以包括派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、斯巴达珠单抗(partalizumab)(PDR001)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(SHR1210)、信迪利单抗(sintilimab)(IBI308)、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、特瑞普利单抗(toripalimab)(JS 001)、多塔利单抗(dostarlimab)(TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012(MGA012)、AMP-224或AMP-514(MEDI0680)。抗CTLA药剂可以包括伊匹单抗(ipilimumab)或替西木单抗(tremelimumab)。
结合生物标志物的治疗方法
在一些实施方案中，本文公开了检测生物标志物的存在、不存在或水平的方法。此类生物标志物可以包括编码某些蛋白(诸如含有三部分基序的蛋白37(TRIM37))的基因中的遗传改变。可以在从对象获得的生物样品中测量此类生物标志物的存在、不存在或水平，生物样品诸如实体瘤(诸如前列腺癌)的样品，或者相关生物流体的样品，诸如血液样品。在一些情况下，本文公开的检测方法用于在对象中预测对本文所述的疗法(例如，PLK4抑制剂)的治疗响应，监测使用该疗法的治疗，以及用该疗法治疗本文所述的增殖性疾病或病况。在一些实施方案中，通过分析样品中的遗传材料，在从对象获得的样品中检测一种或多种生物标志物的存在、不存在和/或表达水平。在一些实施方案中，遗传材料从血液、血清、血浆、汗液、毛发、泪液、尿液和本领域技术人员已知的其他技术中获得。在一些实施方案中，样品包含循环肿瘤RNA(ctRNA)。在一些实施方案中，样品包含外周血单个核细胞(PBMC)。在一些情况下，遗传材料从肿瘤活检或液体活检中获得。在一些实施方案中，肿瘤活检包括福尔马林固定的石蜡包埋活检、新鲜冷冻的活检、新鲜活检或冷冻的活检。在一些实施方案中，液体活检包括PBMC、循环肿瘤RNA、血浆无细胞RNA或循环肿瘤细胞(CTC)。肿瘤活检可以经历另外的分析处理，用于样品解离、细胞分选和感兴趣细胞群体的富集。
在一些实施方案中，检测获自对象的样品中生物标志物的存在、不存在或水平的方法涉及检测核酸序列。在一些情况下，核酸序列包含脱氧核糖核酸(DNA)，诸如在检测mRNA转录物的互补DNA(cDNA)的情况下。在一些情况下，核酸序列包含变性的DNA分子或其片段。在一些情况下，核酸序列包含选自基因组DNA、病毒DNA、线粒体DNA、质粒DNA、扩增DNA、环状DNA、循环DNA、无细胞DNA或外来体DNA的DNA。在一些情况下，DNA是单链DNA(ssDNA)、双链DNA、变性双链DNA、合成DNA及其组合。环状DNA可以被切割或片段化。在一些情况下，核酸序列包括核糖核酸(RNA)。在一些情况下，核酸序列包含片段化的RNA。在一些情况下，核酸序列包含部分降解的RNA。在一些情况下，核酸序列包含微小RNA或其部分。在一些情况下，核酸序列包含选自以下的RNA分子或片段化的RNA分子(RNA片段)：微小RNA(miRNA)、前miRNA、初级miRNA、mRNA、前mRNA、病毒RNA、类病毒RNA、拟病毒RNA、环状RNA(circRNA)、核糖体RNA(rRNA)、转移RNA(tRNA)、前tRNA、长非编码RNA(lncRNA)、小核RNA(snRNA)、循环RNA、无细胞RNA、外来体RNA、载体表达的RNA、RNA转录物、合成RNA及其组合。
在本文公开的一些实施方案中，通过对从对象获得的样品进行基于核酸的检测测定来检测生物标志物。在一些情况下，基于核酸的检测测定包括定量聚合酶链反应(qPCR)、凝胶电泳(包括例如Northern或Southern印迹)、免疫化学、原位杂交(诸如荧光原位杂交(FISH))、细胞化学、微阵列或测序。在一些实施方案中，测序技术包括下一代测序。在一些实施方案中，方法涉及杂交测定，诸如荧光qPCR(例如，TaqManTM、SYBR green、SYBR greenI、SYBR green II、SYBR gold、溴化乙锭、亚甲蓝、Pyronin Y、DAPI、吖啶橙、Blue View或藻红蛋白)，其涉及与特异性引物对的核酸扩增反应，以及包含对靶核酸序列特异性的可检测部分或分子的扩增的核酸探针的杂交。在一些情况下，在qPCR测定中用于检测靶核酸的扩增循环数为约5至约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至少约5个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至多约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为约5至约10、约5至约15、约5至约20、约5至约25、约5至约30、约10至约15、约10至约20、约10至约25、约10至约30、约15至约20、约15至约25、约15至约30、约20至约25、约20至约30或约25至约30个循环。对于TaqManTM方法，探针可以是包含荧光团和淬灭剂的可水解探针，当与靶核酸杂交时，该可水解探针被DNA聚合酶水解。在一些情况下，当达到阈值的扩增循环数少于30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20个循环时，确定靶核酸的存在。在一些情况下，杂交可以在标准杂交温度下，例如在约35℃至约65℃之间在标准PCR缓冲液中发生。
另外的示例性的基于核酸的检测测定包括使用缀合或以其他方式固定在珠、多孔板或其他基底上的核酸探针，其中核酸探针被配置为与靶核酸序列杂交。在一些情况下，核酸探针对本文所述的一种或多种基因产物具有特异性。在一些情况下，对生物标志物具有特异性的核酸探针包含与生物标志物的多核苷酸序列充分互补的核酸探针序列。在一些情况下，生物标志物包括转录的多核苷酸序列(例如，RNA、cDNA)。在一些实施方案中，核酸探针可以是，例如，全长cDNA或其一部分，诸如长度至少约7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50个核苷酸并足以在标准杂交条件下与靶核酸序列特异性杂交的寡核苷酸。在一些实施方案中，靶核酸序列被固定在固体表面上并且与探针接触，例如通过在琼脂糖凝胶上运行分离的靶核酸序列并将靶核酸序列从凝胶转移到膜上，诸如硝酸纤维素。在一些实施方案中，探针被固定在固体表面上，例如在Affymetrix基因芯片阵列中，并且探针与靶核酸序列接触。
在一些实施方案中，关于核酸的术语“探针”是指能够选择性地结合至特定预期靶核酸序列的任何核酸分子。在一些情况下，探针被具体设计成用例如放射性标记物、荧光标记物、酶、化学发光标签、比色标签或本领域已知的其他标记物或标签进行标记。在一些情况下，荧光标记物包括荧光团。在一些情况下，荧光团是芳族或杂芳族化合物。在一些情况下，荧光团是芘、蒽、萘、吖啶、茋、苯并噁唑、吲哚、苯并吲哚、噁唑、噻唑、苯并噻唑、花青、碳菁、水杨酸盐、邻氨基苯甲酸盐、呫吨染料、香豆素。示例性的呫吨染料包括例如荧光素和罗丹明染料。荧光素和罗丹明染料包括但不限于6-羧基荧光素(FAM)、2’7’-二甲氧基-4’5’-二氯-6-羧基荧光素(JOE)、四氯荧光素(TET)、6-羧基罗丹明(R6G)、N,N,N,N’-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)。合适的荧光探针还包括在α或β位具有氨基基团的萘胺染料。例如，萘氨基化合物包括1-二甲基氨基萘-5-磺酸酯、1-苯胺基-8-萘磺酸酯和2-对甲苯胺基-6-萘磺酸酯、5-(2’-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)。示例性的香豆素包括，例如，3-苯基-7-异氰酸根合香豆素；吖啶，诸如9-异硫氰基吖啶和吖啶橙；N-(对-(2-苯并噁唑基)苯基)马来酰亚胺；花青，诸如例如吲哚二碳菁3(Cy3)、吲哚二碳菁5(Cy5)、吲哚二碳菁5.5(Cy5.5)、3-(-羧基-戊基)-3’-乙基-5,5’-二甲基氧杂碳菁(CyA)；1H,5H,11H,15H-呫吨并[2,3,4-ij:5,6,7-i’j’]二喹嗪-18-鎓，9-[2(或4)-[[6-[2,5-二氧代-1-吡咯烷基]氧基]-6-氧代己基]氨基]磺酰基]-4(或2)-磺基苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-内盐(TR或德克萨斯红)；或BODIPYTM染料。在一些情况下，探针包含FAM作为染料标记物。
在一些实施方案中，检测一种或多种生物标志物，诸如预测响应特征(PRS)中的基因产物，包括对从对象的样品中获得的遗传材料进行测序。可以用任何合适的测序技术进行测序，包括但不限于单分子实时(SMRT)测序、Polony测序、连接测序、可逆终止子测序、质子检测测序、离子半导体测序、纳米孔测序、电子测序、焦磷酸测序、Maxam-Gilbert测序、链终止(例如Sanger)测序、+S测序或合成测序。测序方法还包括下一代测序，例如现代测序技术，诸如Illumina测序(例如Solexa)、Roche 454测序、Ion torrent测序和SOLiD测序。在一些情况下，下一代测序涉及高通量测序方法。也可以使用本领域技术人员可用的另外的测序方法。
在一些情况下，被测序的核苷酸的数量为至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500、2000、4000、6000、8000、10000、20000、50000、100000或多于100000个核苷酸。在一些情况下，被测序的核苷酸的数量在约1至约100000个核苷酸、约1至约10000个核苷酸、约1至约1000个核苷酸、约1至约500个核苷酸、约1至约300个核苷酸、约1至约200个核苷酸、约1至约100个核苷酸、约5至约100000个核苷酸、约5至约10000个核苷酸、约5至约1000个核苷酸、约5至约500个核苷酸、约5至约300个核苷酸、约5至约200个核苷酸、约5至约100个核苷酸、约10至约100000个核苷酸、约10至约10000个核苷酸、约10至约1000个核苷酸、约10至约500个核苷酸、约10至约300个核苷酸、约10至约200个核苷酸、约10至约100个核苷酸、约20至约100000个核苷酸、约20至约10000个核苷酸、约20至约1000个核苷酸、约20至约500个核苷酸、约20至约300个核苷酸、约20至约200个核苷酸、约20至约100个核苷酸、约30至约100000个核苷酸、约30至约10000个核苷酸、约30至约1000个核苷酸、约30至约500个核苷酸、约30至约300个核苷酸、约30至约200个核苷酸、约30至约100个核苷酸、约50至约100000个核苷酸、约50至约10000个核苷酸、约50至约1000个核苷酸、约50至约500个核苷酸、约50至约300个核苷酸、约50至约200个核苷酸或约50至约100个核苷酸的范围内。
本文公开的方法包括：(a)提供从患有增殖性疾病或病况(例如，癌症)的对象获得的样品；(b)测定以检测从对象获得的样品中相关生物标志物的存在或不存在；和(c)使用本文描述的方法检测样品中生物标志物的存在或不存在。在一些情况下，杂交测定(诸如本文所述的杂交测定)用于检测样品中的生物标志物。可与靶核酸序列(例如，生物标志物中的一个或多个基因，诸如PRS)杂交的示例性的探针序列包含至少10个但不超过100个包含相关序列的连续核苷酸。在一些情况下，RNA测序(RNAseq)用于检测一种或多种生物标志物。
在一些情况下，相关生物标志物的检测涉及通过聚合酶链反应(PCR)扩增对象的核酸。在一些实施方案中，PCR测定涉及使用一对能够扩增核酸序列中至少约10个连续核碱基的引物，从而扩增生物标志物中的一个或多个基因产物。在荧光定量PCR中，定量是基于荧光信号(TaqMan和SYBR green)的量。在一些实施方案中，核酸探针被缀合至可检测分子。可检测分子可以是荧光团。核酸探针也可以被缀合至淬灭剂。
在一些实施方案中，用于检测相关生物标志物的存在或不存在的测定包括逆转录相关mRNA分子以产生相应的互补DNA(cDNA)分子。在一些实施方案中，该测定进一步包括使cDNA分子与核酸探针接触，该核酸探针包含与cDNA分子的核酸序列互补的核酸序列。在一些实施方案中，该测定包括检测核酸探针和cDNA分子之间的双链杂交产物。在一些实施方案中，使用一对引物进一步扩增杂交产物。在一些实施方案中，引物包含具有核酸序列的第一引物，该核酸序列包含结合至双链杂交产物的顶部链的相关核酸序列内的至少10个但不超过50个连续的核酸；和具有核酸序列的第二引物，该核酸序列包含在与结合至双链杂交产物的底部链的相关核酸序列反向互补的核酸序列内的至少10个但不超过50个连续核酸。
在一些实施方案中，本文公开了包括制备互补DNA(cDNA)文库的方法。在一些实施方案中，使用本文公开的合适的测序方法对cDNA文库进行测序。在一些实施方案中，标记cDNA文库，产生多个核酸探针，并且固定到固定表面(诸如微阵列)。在一些实施方案中，多个核酸探针能够与从对象获得的样品中的两个或更多个基因的至少约10个连续核苷酸杂交。在一些实施方案中，检测生物标志物的存在或不存在包括检测与参考水平相比两个或更多个基因的高或低表达水平。
在本文公开的一些实施方案中，从获自对象的样品(例如，血液或血清样品)中提取遗传材料。在提取核酸的某些实施方案中，使用不干扰后续分析的任何技术来提取核酸。在某些实施方案中，该技术使用利用乙醇、甲醇或异丙醇的醇沉淀。在某些实施方案中，该技术使用苯酚、氯仿或其任何组合。在某些实施方案中，该技术使用氯化铯。在某些实施方案中，该技术使用乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵或任何其他常用于沉淀DNA的盐。在某些实施方案中，该技术利用基于柱或树脂的核酸纯化方案，诸如那些通常市售的方案，一个非限制性示例是可从Sigma Aldrich获得的GenElute细菌基因组DNA试剂盒。在某些实施方案中，在提取后，在后续分析前，将核酸储存在水、Tris缓冲液或Tris-EDTA缓冲液中。在一个示例性实施方案中，在水中提取核酸材料。在一些情况下，提取不包括核酸纯化。在某些实施方案中，可以使用RNA提取技术从细胞中提取RNA，包括例如使用酸性酚/异硫氰酸胍提取(RNAzol B；Biogenesis)、RNeasy RNA制备试剂盒(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix，Switzerland)。
循环肿瘤DNA(ctDNA)和RNA(ctRNA)
在一些方面，循环肿瘤DNA(ctDNA)用于评估某些DNA分子的存在，并且循环肿瘤RNA(ctRNA)用于评估肿瘤释放到血流中的RNA分子的表达水平。
在一些实施方案中，ctDNA或ctRNA的检测是有用的，例如，用于检测和诊断肿瘤。因为肿瘤DNA和RNA已经获得了多个基因突变，导致肿瘤发展，所以ctDNA和ctRNA分别与个体的DNA和RNA不完全匹配。发现具有遗传差异的DNA和RNA有助于肿瘤检测。使用ctDNA或ctRNA诊断肿瘤的类型可以减少获取肿瘤组织的样品(肿瘤活检)的需要，当肿瘤难以接近时，诸如脑或肺中的肿瘤，这可能是具有挑战性的。
在一些实施方案中，ctDNA或ctRNA的量的减少表明实体瘤正在缩小，并且用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗是有效的。在一些实施方案中，在血流中缺乏ctDNA或ctRNA表明在用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐治疗后癌症没有复发。
本文描述了通过ctDNA或ctRNA基因组图谱分析评估遗传改变的方法。在一些实施方案中，在每个治疗周期后用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐进行基因组图谱分析。在一些实施方案中，基因突变表明癌症对用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗产生抗性。在一些实施方案中，基因突变的缺乏表明癌症对用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗没有产生抗性。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物可以作为前药被施用。因此，当施用于哺乳动物时，本身可能具有很少或没有药理活性的化合物的某些衍生物可以例如通过水解裂解被转化成具有所需活性的化合物。此类衍生物被称为“前药”。例如，可以通过用本领域技术人员已知的某些部分替换式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物中存在的适当官能团来生产前药。参见，例如，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACSSymposium Series(T Higuchi和W Stella)和“Bioreversible Carriers in DrugDesign”,Pergamon Press,1987(E B Roche编著，American PharmaceuticalAssociation)，其公开内容通过引用以其整体并入本文。此类前药的一些示例包括：代替羧酸官能团的酯部分；代替醇官能团的醚部分或酰胺部分；和代替伯氨基官能团或仲氨基官能团的酰胺部分。替代基团的示例是本领域技术人员已知的。参见，例如，H.Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
本发明的盐可以根据本领域技术人员已知的方法来制备。盐的示例包括但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(诸如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、琥珀酸乙酯、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、磷酸一氢盐、黏酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、苯丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、辛二酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐。
本质上为碱性的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管此类盐对于施用于动物必须是药学上可接受的，但在实践中通常希望首先从反应混合物中分离本发明的化合物作为药学上不可接受的盐，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转化回游离碱化合物，随后将后者的游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐可以通过在水性溶剂介质中或在合适的有机溶剂诸如甲醇或乙醇中用基本上等量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物来制备。在蒸发溶剂后，获得所需的固体盐。通过向溶液中添加适当的无机酸或有机酸，也可以从有机溶剂中的游离碱溶液中沉淀出所需的酸式盐。
本质上为酸性的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。此类盐的示例包括碱金属盐或碱土金属盐，并且特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作制备本发明的药学上可接受的碱式盐的试剂的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱式盐的那些。此类无毒的碱式盐包括那些由此类药理学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐可以通过用含有所需的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得的溶液蒸发至干燥(优选地在减压下蒸发至干燥)来制备。可替代地，它们也可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和所需的碱金属醇盐混合在一起，然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸发至干燥来制备。在任一种情况下，优选地使用化学计量量的试剂，以便确保反应的完全性和所需最终产物的最大产率。
如果式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物是碱，则可以通过本领域可用的任何合适的方法来制备所需的盐，例如，用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)处理游离碱，或用有机酸处理游离碱，有机酸诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物是酸，则所需的盐可以通过任何合适的方法制备，例如，用无机碱或有机碱，诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性示例包括衍生自氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺(诸如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
如果式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物是固体，则本领域技术人员应当理解，该化合物或其盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些都旨在本发明和指定的式的范围内。
本文还提供了同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子替代。适合包含在本发明的化合物中的同位素的示例包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，磷的同位素，诸如32P，以及硫的同位素，诸如35S。本发明的某些同位素标记的化合物(例如并入放射性同位素的化合物)用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)鉴于它们易于并入和现成的检测手段而特别适用于这一目。用较重的同位素诸如氘(2H)进行取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在一些情况下可能是优选的。用发射正电子的同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。
同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的工艺的工艺，使用合适的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
在一个方面，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的组合物用于治疗对象的癌症。在一个实施方案中，此类组合物是合适剂型的形式。合适的剂型包括例如液体、悬浮液、用于重构的粉末、片剂、丸剂、小袋或硬明胶或软明胶胶囊(参见，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
可以将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以技术人员认为合适的任何药物形式被配制成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和惰性的药学上可接受的载剂或稀释剂。
所采用的药物载剂可以是固体或液体。示例性的固体载剂是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载剂是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明的组合物可以包括本领域已知的时间延迟或缓释材料，诸如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或者与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起。可以添加另外的添加剂或赋形剂以获得所需的制剂性质。例如，可以添加生物利用度增强剂，诸如LabrasolTM、GelucireTM等，或配制剂，诸如CMC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如，当制备胶囊制剂时，可以添加GelucireTM，一种保护活性成分免受光、水分和氧化的半固体媒介物。
如果使用固体载剂，则可以将制剂制成片剂，置于粉末或丸粒形式的硬明胶胶囊中，或被制成锭剂或含片。固体载剂的量可以变化，但通常为约25mg至约1g。如果使用液体载剂，则制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌注射溶液或安瓿或小瓶中的悬浮液或非水性液体悬浮液的形式。如果使用半固体载剂，则制剂可以是硬明胶胶囊制剂和软明胶胶囊制剂的形式。本发明的组合物被制备成适于施用方式(例如胃肠外或口服施用)的单位剂型。
为了获得稳定的水溶性剂型，可以将本发明的化合物的盐溶解在有机酸或无机酸的水溶液(诸如琥珀酸或柠檬酸的0.3M溶液)中。如果可溶的盐形式是不可获得的，则可以将药剂溶解在合适的共溶剂或共溶剂的组合中。合适的共溶剂的示例包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，浓度范围为总体积的0至60％。在一个示例性实施方案中，将本发明的化合物溶解在DMSO中，并且用水稀释。该组合物也可以是活性成分的盐形式在合适的水性媒介物诸如水或等渗盐水或葡萄糖溶液中的溶液形式。
合适的制剂取决于所选择的施用途径。对于注射，本发明的化合物的药剂可以被配制成水溶液，优选地在生理相容的缓冲液诸如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液中。对于经黏膜施用，在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域通常是已知的。
对于口服施用，可以通过将活性化合物与本领域中已知的药学上可接受的载剂组合来配制化合物。此类载剂使本发明的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于被待治疗的对象口服摄入。用于口服使用的药物制剂可以使用与活性成分(药剂)混合的固体赋形剂，任选地研磨所得的混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯来获得。合适的赋形剂包括：填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；和纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
糖衣丸芯被设置有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中添加染料或色素，用于识别或表征活性药剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的压入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。压入配合式胶囊可以含有与填充剂诸如乳糖、黏合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性药剂可以溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂都应该是适合此类施用的剂量。对于经颊施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或含片的形式。
对于鼻内施用或通过吸入施用，根据本发明使用的化合物可以方便地使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体以气雾剂喷雾呈递的形式从加压包或喷雾器中递送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。用于吸入器或吹入器等的明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可以将化合物配制成用于通过注射(例如，通过团注注射(bolus injection)或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂形存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并添加防腐剂。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。
用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性药剂的悬浮液可以被制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
可替代地，活性成分可以为粉末形式，用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)一起配制。
除了上述制剂之外，本发明的化合物也可以被配制成长效制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合物材料或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者作为微溶衍生物配制，例如，作为微溶盐配制。用于疏水性化合物的药物载剂是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是按体积计在无水乙醇中的3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v的聚乙二醇300的溶液。VPD共溶剂系统(VPD：5W)含有用5％葡萄糖水溶液以1:1稀释的VPD。这种共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且其本身在全身施用时产生低毒性。共溶剂系统的比例可以适当变化，而不破坏其溶解性和毒性特性。此外，共溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其他低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的级分大小可以变化；其他生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可以代替葡萄糖。
可替代地，可以使用疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳液是疏水性药物的递送媒介物或载剂的已知示例。也可以使用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)，尽管由于DMSO的毒性性质，通常以更大的毒性为代价。此外，可以使用持续释放系统来递送化合物，诸如含有治疗药剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。各种持续释放材料已经被确立，并且是本领域技术人员已知的。根据其化学性质，持续释放胶囊可以在几周至超过100天内释放化合物。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以采用另外的用于蛋白质稳定的策略。
药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载剂或赋形剂。这些载剂和赋形剂可以提供难溶性药物的生物利用度的显著提高。此类载剂或赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。此外，可以使用添加剂或赋形剂，诸如GelucireTM、CapryolTM、LabrafilTM、LabrasolTM、LauroglycolTM、PlurolTM、PeceolTM、TranscutolTM等。
此外，可以将药物组合物并入到皮肤贴剂中，用于将药物直接递送到皮肤上。
应当了解，本发明的药剂的实际剂量将根据所使用的特定药剂、所配制的特定组合物、施用方式以及所治疗的特定部位、宿主和疾病而变化。鉴于给定化合物的实验数据，使用常规剂量确定测试的本领域技术人员可以确定给定条件集合的最佳剂量。对于口服施用，通常采用的示例性日剂量将为约0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重，其中以适当的间隔重复疗程。
此外，本发明的药学上可接受的制剂可以含有本发明的化合物或其盐或溶剂化物，其量为约10mg至约2000mg，或约10mg至约1500mg，或约10mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约10mg至约500mg，或约25mg至约500mg，或约50至约500mg，或约100mg至约500mg。
另外，本发明的药学上可接受的制剂可以含有本发明的化合物或其盐或溶剂化物，其量为约0.5w/w％至约95w/w％、约1w/w％至约95w/w％、约1w/w％至约75w/w％、约5w/w％至约75w/w％、约10w/w％至约75w/w％或约10w/w％至约50w/w％。
本发明的化合物或其盐或溶剂化物可以单独或作为药学上可接受的制剂的一部分，一天一次、一天两次、一天三次或一天四次或甚至更频繁地被施用于患有异常细胞生长的哺乳动物，诸如人类。
本领域普通技术人员将理解，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，每天给予需要此类治疗的哺乳动物的特定药物制剂、剂量和剂量的数量都是本领域普通技术人员的知识范围内的选择，并且可以在没有过度实验的情况下确定。
本文所述的组合物的剂量可以通过任何合适的方法确定。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的最大耐受剂量(MTD)和最大响应剂量(MRD)可以经由已确立的动物和人类实验方案以及本文所述的实施例来确定。例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于确定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以被表示为LD50和ED50之间的比率。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。另外的相对剂量，表示为最大响应或最大耐受剂量的百分比，可经由方案容易地获得。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的量，包括对应于此量的制剂，根据诸如特定的盐或形式、疾病状况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的特性(例如，年龄、体重、性别)等因素而变化，但仍可以根据围绕病例的特定情况来确定，包括，例如，所施用的特定药剂、液体制剂类型、正在治疗的病况以及正在治疗的对象或宿主。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约10mg至500mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约400mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约150mg至约350mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约150mg至约300mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约160mg至约300mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约160mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约200mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约240mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约280mg的量施用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以每天约320mg的量施用。
通常，适当的剂量和治疗方案提供了足以提供治疗益处和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或减轻症状严重程度)的量的组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于对象的身体质量、体重或血容量。通常，合适的剂量和治疗方案提供了足以提供治疗益处和/或预防益处(例如，改善的临床结果，诸如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻)的量的组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于对象的身体质量、体重或血容量。
在对象的状况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，本文所述的组合物的施用为长期施用，即，持续长时间段，包括在对象一生的持续时间，以便减轻或以其他方式控制或限制对象疾病的症状。在其他实施方案中，组合物的施用持续直到疾病的完全或部分响应。
在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体每天一次施用于有需要的对象。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体每天两次施用于有需要的对象。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体每天三次施用于有需要的对象。
在一些情况下，本文所述的方法包括在以规律的时间表重复的多个周期中，将包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)的化合物与一种或多种另外的治疗药剂组合的组合物和制剂施用于对象或有需要的对象，其中在每个周期之间有休息期。例如，在一些情况下，治疗一周，然后休息三周是一个治疗周期。
治疗周期的长度取决于所给予的治疗。在一些实施方案中，治疗周期的长度在两到六周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度在三到六周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度在三到四周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度为三周(或21天)。在一些实施方案中，治疗周期的长度为四周(28天)。在一些实施方案中，治疗周期的长度为56天。在一些实施方案中，治疗周期持续一周、两周、三周或四周。在一些实施方案中，治疗周期持续三周。在一些实施方案中，治疗周期持续四周。每个周期内计划的治疗剂量的数量也根据所给予的药物而变化。
试剂盒和制品
在某些实施方案中，本文公开了与本文所述的一种或多种方法和组合物一起使用的试剂盒和制品。此类试剂盒包括载体、包装或容器，其被分隔以容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包括待在本文所述的方法中使用的独立元件之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。
试剂盒通常包括列出内容物和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。通常还将包括一组说明。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符被附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上。当标签存在于也保持容器的接收器或载体中时，例如作为包装插页，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还指示内容物的使用说明，诸如在本文所述的方法中。
在某些实施方案中，药物组合物存在于包装或分配器装置中，包装或分配器装置装有一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，包装含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器装置附有施用说明。在一个实施方案中，包装或分配器还附有与容器相关的通知，其形式由管理药物的制造、使用或销售的政府机构规定，该通知反映了该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。例如，此类通知是美国食品药品监督管理局批准(U.S.Food and Drug Administration)的药品标签或批准的产品插页。在一个实施方案中，还制备了在相容的药物载剂中配制的含有本文提供的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并且贴上标签用于治疗指定的病况。
制备方法
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，可以使用下述反应路线和合成方案，采用本领域可用的技术，使用容易获得的起始材料来制备。在以下实施例中详细地描述了本发明的某些实施方案的制备，但是本领域普通技术人员将会认识到，所描述的制备可以容易地适用于制备本发明的其他实施方案。例如，根据本发明的非示例性化合物的合成可以通过对本领域技术人员显而易见的修改来进行，例如通过适当地保护干扰基团，通过改变成本领域已知的其他合适的试剂，或者通过对反应条件进行常规修改来进行。可替代地，本文提及的或本领域已知的其他反应将被认为具有用于制备本发明的其他化合物的适应性。
通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，可以由式(IV)的化合物制备来式(I)化合物，其中R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c和R8d如本文所定义，其中A、R1和n如本文所定义，并且其中LG为离去基团。可以使用的LG包括卤素，诸如氯、溴和碘。式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应可以使用本领域普通技术人员已知的方法进行。例如，式(IV)的化合物与式(V)的化合物的反应可以在非质子溶剂(诸如乙腈、DMF等)，质子溶剂(诸如水或醇)，质子溶剂和非质子溶剂的混合物(例如乙腈和水的混合物)中，在25℃至200℃的范围内的温度下，并且在酸或碱的存在下进行。式(V)的化合物可以通过本文公开的方法和/或通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。
可替代地，可以通过使式(VI)的化合物(其中R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8a、R8b、R8c和R8d如本文所定义，并且Hal为卤素，诸如溴或碘)与式(VII)的化合物(其中A、R1、R2和n如本文所定义)反应来制备式(I)化合物。此类反应可以在催化量的含钯化合物诸如双(二亚苄基丙酮)钯(0)(也称为Pd(dba)2)、磷酸配体诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(也称为Xantphos)、碱的存在下，并且在非质子溶剂中进行。碱可以选自有机碱，诸如叔胺，例如三乙胺，或者无机碱，例如碳酸铯。非质子溶剂可以是例如甲苯。式(VI)的化合物与式(VII)的化合物的反应可以在25℃至200℃的范围内的温度下进行，例如此类反应可以在100℃的温度下在甲苯中进行。式(VII)的化合物是可商购获得的，或者可以通过本领域普通技术人员已知的方法或者通过类似于本文所述的方法制备。
式(VI)的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，式(IV)的化合物(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮可以根据以下所述的方案来制备。式(VI)的其他化合物可以通过本领域技术人员已知的方法，通过对本领域技术人员显而易见的修改来制备，例如通过使用不同的起始材料，适当地保护干扰基团，通过改变成本领域已知的其他合适的试剂，或通过对反应条件进行常规修改来制备。
类似地，(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮可以通过如下所述在碳酸钾的存在下使(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮与碘在DMF和甲醇中反应来制备。
式(IV)的化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法由式(VI)的化合物来制备。例如，(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯可以由(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮如下所述制备。
可以使化合物诸如(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯与如本文所述的式(V)的化合物反应，随后使用酸诸如三氟乙酸将Boc基团脱保护，以提供式(I)的化合物。例如，可以使(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯与4-氯-5-甲氧基嘧啶反应，以得到(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮。
在以下制备和实施例中，“Ac”意指乙酰基，“ACN”和“MeCN”意指乙腈，“Me”意指甲基，“Et”意指乙基，“Ph”意指苯基，“BOC”、“Boc”或“boc”意指N-叔丁氧基羰基，“DCM”(CH2Cl2)意指二氯甲烷，“DIPEA”或“DIEA”意指二异丙基乙基胺，“DMA”意指N,N-二甲基乙酰胺，“DMF”意指N--N-二甲基甲酰胺，“DMSO”意指二甲基亚砜，“DPPP”意指1,3-双(二苯基膦基)丙烷，“HOAc”意指乙酸，“IPA”意指异丙醇，“min”意指分钟，“NMP”意指1-甲基2-吡咯烷酮，“TEA”意指三乙胺，“TFA”意指三氟乙酸，“DCM”意指二氯甲烷，“EtOAc”和“EA”意指乙酸乙酯，“MgSO4”意指硫酸镁，“Na2SO4”意指硫酸钠，“MeOH”意指甲醇，“Et2O”意指乙醚，“EtOH”意指乙醇，“H2O”意指水，“HCl”意指盐酸，“K2CO3”意指碳酸钾，“THF”意指四氢呋喃，“DBU”意指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，“LiHMDS”或“LHMDS”意指六甲基二硅氮烷锂，“TBME”或“MTBE”意指叔丁基甲基醚，“LDA”意指二异丙基酰胺锂，“N”意指正常，“M”意指摩尔，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度，“Pa”意指帕斯卡，“rt”或“RT”意指室温，“h”意指小时，“satd.”意指饱和的，“aq”意指水溶液，“anhyd.”或“anh.”意指无水，“MBTE”意指甲基叔丁基醚，“PE”意指石油醚，并且“TBSCl”意指叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
实施例
中间体1.(1R,2S)-2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.(E)-3-(3-氟-4-异氰基亚苄基)-5-甲氧基吲哚啉-2-酮
向圆底烧瓶中装入5-甲氧基羟吲哚(5.00g，30.6mmol)、4-氰基-3-氟苯甲醛(4.57g，30.6mmol)、哌啶(835μL，8.40mmol)和乙醇(120mL)。将反应回流4h，并且在室温下搅拌16h。将反应冷却至0℃，并且通过过滤收集所得的沉淀物并干燥，以得到呈暗红色固体的标题化合物(5.10g，57％)。m/z(ESI，正离子)＝295.0[M+H]+。
步骤B.外消旋-2-氟-4-((1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)苯甲腈
在0℃下，在氮气下，向三甲基碘化亚砜(4.20g，19.1mmol)在无水DMF(173mL)中的溶液中添加氢化钠(60％在油中的分散体)(81.5mg，2.04mmol)。将混合物搅拌15分钟，之后将(E)-3-(3-氟-4-异氰基亚苄基)-5-甲氧基吲哚啉-2-酮(5.10g，17.3mmol)添加到溶液中，并且将反应在室温下搅拌1h。将溶液用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(10％至65％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(1.50g，28％)。NOESY NMR实验证实了相对立体化学。m/z(ESI，正离子)＝309.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.13-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.55(s,3H),3.29(t,J＝8.5Hz,1H),2.26(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),1.94(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H)。发现相应的非对映异构体极性较小，并且在给定的条件下首先洗脱。m/z(ESI，正离子)＝309.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.52(dd,J＝7.8,6.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),6.78(d,J＝1.5Hz,2H),6.54(s,1H),3.81(s,3H),3.07(t,J＝8.7Hz,1H),2.34(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),2.12(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H)。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
在20mL小瓶中，将2-氟-4-((1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)苯甲腈(20.0mg，64.9μmol)溶解在叔戊醇(10.0mL)中，随后添加水合肼溶液(50.0μL，1.58mmol)。将反应回流16h。将反应冷却至室温，并且将二氧化硅直接添加到混合物中并浓缩。将产物通过柱色谱法(0至20％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(60.0mg，58％)。m/z(ESI，正离子)＝321.1[M+H]+。
中间体2.(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.1-苄基-5-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮
将苄基溴(9.65mL，79.7mmol)添加到5-甲氧基靛红(12.0g，66.4mmol)和碳酸钾(27.5g，199mmol)在乙腈(250mL)中的混合物中。将混合物在80℃下搅拌15h，然后冷却至室温。过滤混合物，并且浓缩滤液。将其用水(300mL)稀释，并且用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。用庚烷研磨所得的固体，过滤，并且用庚烷洗涤，得到呈固体的标题化合物(18.2g，定量产率)。m/z(ESI，正离子)＝268.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.90(s,2H),3.77(s,3H)。
步骤B.1-苄基-5-甲氧基吲哚啉-2-酮
将肼一水合物(8.64mL，107mmol)添加到1-苄基-5-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮(18.2g，68.1mmol)在DMSO(44.1mL)中的混合物中。将混合物在140℃下搅拌5h，然后冷却至室温。将混合物用水(300mL)稀释，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用1MH2SO4、盐水(两次)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈深色油状物的标题化合物(14.0g，81％)。m/z(ESI，正离子)＝254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.22(m,5H),6.90-6.86(m,1H),6.68(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),3.75(s,3H),3.61(s,2H)。
步骤C.1-苄基-6-溴-1H-吲唑
将叔丁醇钾(20.5g，179mmol)添加到6-溴-1H-吲唑(30.0g，152mmol)在DMSO(149mL)中的混合物中。将混合物搅拌10min，然后在0℃下缓慢添加苄基氯(20.8mL，179mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和NH4Cl水溶液(400mL)稀释，并且用MTBE(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤两次，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到作为1-苄基-6-溴-1H-吲唑和2-苄基-6-溴-2H-吲唑的混合物的粗材料。将苄基溴(37.7mL，311mmol)添加到1-苄基-6-溴-1H-吲唑和2-苄基-6-溴-2H-吲唑(31g，108mmol)的混合物中。将混合物在150℃下搅拌均匀。在6h后，通过在130℃下在高真空(真空泵)下蒸馏来除去苄基溴。将残余物在庚烷中研磨，然后过滤并用庚烷洗涤。将粗材料置于高真空下过夜，得到呈固体的标题化合物(20.6g，67％)。m/z(ESI，正离子)＝287.0[M+H]+。
步骤D.1-苄基-6-乙烯基-1H-吲唑
用氮气吹扫1-苄基-6-溴-1H-吲唑(6.33g，22.0mmol)和碳酸钾(9.14g，66.1mmol)在预先脱气(氮气鼓泡通过)的DME/水(3:1)(70.0mL)中的混合物，并且使氮气进一步鼓泡通过反应混合物。添加乙烯基硼酸频哪醇酯(4.82mL，27.6mmol)，然后添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(774mg，1.10mmol)，并且将混合物加热至80℃过夜。将混合物用庚烷稀释，并且用水(3×)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0至10％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到标题化合物4D(3.80g，74％)。m/z(ESI，正离子)＝235.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.36-7.23(m,5H),7.23-7.16(m,2H),6.80(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.80(dd,J＝17.5,0.7Hz,1H),5.60(s,2H),5.30(dd,J＝10.9,0.6Hz,1H)。
步骤E.(S)-1-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二醇
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向500mL烧瓶中添加AD-混合物-α(83.7g，59.8mmol)和t-BuOH/水(1:1)(598mL)，在搅拌下形成澄清的两相混合物。用冰浴将反应混合物冷却至0℃，然后添加1-苄基-6-乙烯基-1H-吲唑(14.0g，59.8mmol)。在0℃下剧烈搅拌所得的混合物，并且在冰浴缓慢升温的情况下将其加热至室温。将反应混合物搅拌9h。通过分批添加92g的亚硫酸钠来淬灭反应。将反应混合物搅拌过夜。用盐水和DCM稀释反应混合物，并且通过硅藻土垫过滤。用DCM(4×)萃取滤液，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物从甲苯(80mL)中重结晶，以得到呈白色固体的标题化合物(12.2g，76％)。m/z(ESI，正离子)＝269.2[M+H]+。99.1％ee。
步骤F.二甲烷磺酸(S)-1-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二酯
将(S)-1-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二醇(12.2g，45.5mmol)和三乙胺(16.0mL，114mmol)在DCM(227mL)中的溶液在冰浴中冷却，并且通过在15分钟内缓慢添加甲磺酰氯(7.77mL，100mmol)进行处理。内部温度增加到最高11℃。将所得的混合物在0℃下搅拌。在6h后，LCMS显示出10％的单甲磺酰化产物。添加0.400mL的甲磺酰氯和0.600mL的三乙胺。将混合物搅拌1h，并且在完成后，在0℃下用DCM(500mL)和1M HCl水溶液(200mL)稀释。分离各层，并且将有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗材料通过小的硅藻土垫，用DCM/Et2O(1:1)的混合物洗脱。除去溶剂，得到白色固体。将固体在Et2O(40mL)中研磨，并且通过过滤收集沉淀物，得到呈白色结晶固体的标题化合物(17.5g，91％)。m/z(ESI，正离子)＝425.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.35-7.27(m,3H),7.18(dd,J＝17.3,7.5Hz,3H),5.89(dd,J＝8.6,3.2Hz,1H),5.66(d,J＝15.8Hz,1H),5.60(d,J＝15.8Hz,1H),4.53(dd,J＝11.9,8.6Hz,1H),4.40(dd,J＝11.9,3.3Hz,1H),3.05(s,3H),2.75(s,3H)。
步骤G.(1R,2S)-1’-苄基-2-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
在氮气下，将二甲烷磺酸(S)-1-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二酯(2.03g，8.01mmol)在无水THF(80mL)中的溶液在冰浴中冷却。分批添加氢化钠(673mg，16.8mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌15min。用加料漏斗逐滴添加1-苄基-5-甲氧基吲哚啉-2-酮(3.40g，8.01mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用水稀释，并且用EtOAc(3×)萃取。用无水MgSO4干燥有机层，并且浓缩成粗产物。用3:1己烷/EtOAc研磨粗产物，得到呈橙色固体的标题化合物(2.10g，54％)。m/z(ESI，正离子)＝486.2[M+H]+。
步骤H.(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向装有搅拌棒的圆底烧瓶中添加在THF(118mL)中的(1R,2S)-1’-苄基-2-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(4.00g，8.24mmol)。将溶液冷却至0℃，并且在20min内分批添加叔丁醇钾(23.0mL，165mmol)，然后添加DMSO(10.7mL)。在0℃下将氧气鼓泡通过溶液1h。将反应在0℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(1×)洗涤并且用EtOAc(2×)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗品在Et2O中研磨，并且从乙醇中重结晶，得到标题化合物(2.56g，56％)。m/z(ESI，正离子)＝306.4[M+H]+。
中间体3：(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
在烧瓶中，将(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(4.49g，12.5mmol)溶解在DMF(16.7mL)中，并且在0℃下逐滴添加溶解在DMF(8.33mL)中的NBS(2.70g，15.0mmol)。将反应在室温下搅拌2h。用Na2S2O3的水溶液淬灭反应并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(40％至100％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(3.12g，65％)。m/z(ESI，正离子)＝384.0,386.0[M+H]+。
中间体4：3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
将4-二甲基氨基吡啶(79.8mg，640μmol)添加到三乙胺(3.61mL，25.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.0mL，17.3mmol)和(1R,2S)-2-(3-溴-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(2.46g，6.40mmol)在DCM(24mL)的溶液中。将溶液在室温下搅拌16h。LCMS显示出不完全转化。添加二碳酸二叔丁酯(0.75mL，3.2mmol，0.5当量)并且再搅拌反应一小时。将粗产物通过柱色谱法(0至20％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状固体的标题化合物(3.06g，82％)。m/z(ESI，正离子)＝384.0,386.0[M+H-boc]+。
中间体5：3-氨基-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
步骤A.6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((二苯基亚甲基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向微波小瓶中装入3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.71mmol)、碳酸铯(1.14g，3.42mmol)、Pd2(dba)3(157mg，171μmol)和XantPhos(101mg，171μmol)。添加无水二噁烷(17.1mL)，然后添加二苯甲酮亚胺(310μL，1.83mmol)，并且将氮气鼓泡通过反应混合物5min。密封小瓶，并且将反应混合物在油浴中加热至90℃持续2h。添加饱和NaHCO3水溶液，并且用EtOAc(3×)萃取反应混合物。然后将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0至30％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.03g，88％)。m/z(ESI，正离子)＝685.4[M+H]+。
步骤B.3-氨基-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将盐酸羟胺(101mg，1.46mmol)和乙酸钠(120mg，1.46mmol)添加到在无水MeOH(1.46mmol)中的6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((二苯基亚甲基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.46mmol)中并且搅拌反应16h。将粗产物通过柱色谱法(0至60％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(640mg，84％)。m/z(ESI，正离子)＝521.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.55(d,J＝2.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.49(t,J＝8.6Hz,1H),3.37(s,3H),2.34(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.67(d,J＝2.4Hz,18H)。
实施例1.外消旋-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
在4mL小瓶中将(1R,2S)-2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(54.0mg，169μmol)和4-氯-5-甲氧基嘧啶(29.8mg，202μmol)溶解在乙酸/水(1:1)(1.00mL)中。将反应加热至100℃持续1h。将反应混合物倒入5mL的NaOH 2M水溶液中。用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将产物通过柱色谱法(0至10％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化，在冻干后得到呈白色固体的实施例1(22.9mg，32％)。m/z(ESI，正离子)＝429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(s,1H),10.42(s,1H),9.12(s,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.33(s，3H水下峰),3.18(t,J＝8.5Hz,1H),2.33(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例2.外消旋-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例1中所述的程序，由(1R,2S)-2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(60.0mg，187μmol)和4-氯-5-甲基嘧啶(27mg，206μmol)制备实施例2。将产物通过柱色谱法(0至10％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化，浓缩，然后从MeCN和水中冻干，以得到呈白色固体的实施例2(7.7mg，10％)。m/z(ESI，正离子)＝413.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),10.43(s,1H),9.02(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.71(d,J＝2.6Hz,1H),3.33(s,3H，水下峰),3.18(t,J＝8.4Hz,1H),2.33(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),2.21(s,3H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例3.外消旋-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例1中所述的程序，由(1R,2S)-2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(60.0mg，187μmol)和4,5-二氯嘧啶(31.3mg，206μmol)来制备实施例3。将产物通过C18柱色谱法(5％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液，梯度洗脱)纯化，在冻干后得到呈白色固体的实施例3(4.8mg，6％)。m/z(ESI，正离子)＝433.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),10.43(s,1H),9.58(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.95-6.87(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.70(d,J＝2.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.34(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H)。
实施例4.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例1中所述的程序，由3-氨基-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(108mg，207μmol)和4-氯-5-甲氧基嘧啶(36.7mg，249μmol)来制备该化合物。Boc基团在反应条件期间原位断裂。将产物通过C18柱色谱法(10％至30％MeCN/水性甲酸铵缓冲液，梯度洗脱)纯化，在冻干后得到呈白色固体的实施例4(9.6mg，11％)。m/z(ESI，正离子)＝429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(s,1H),10.43(s,1H),9.12(s,1H),8.04(d,J＝3.1Hz,2H),7.44-7.35(m,2H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.33(s，3H水下峰),3.18(t,J＝8.6Hz,1H),2.33(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H)。
实施例5.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(4.00g，13.1mmol)，随后添加DMF(8mL)和甲醇(8mL)。向该悬浮液中添加K2CO3(3.62g，26.2mmol)。最后，逐滴添加溶解在DMF(8mL)中的分子碘(4.32g，17.0mmol)，并且在室温下搅拌。在4h后，反应完成。用Na2S2O3水溶液淬灭混合物，并且搅拌2h。通过过滤收集固体，并且用水洗涤。将湿固体冷冻并冻干，得到标题化合物(4.4g，78％产率)。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向经烘箱干燥的烧瓶中添加4-二甲基氨基吡啶(9.0mg，0.07mmol)，然后添加(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(637mg，1.48mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(1.0mL，5.9mmol)和MeCN(5.0mL)。将混合物在室温下搅拌，并且添加二碳酸二叔丁酯(967mg，4.43mmol)，得到浅黄色均匀溶液。在2h之后，浓缩反应混合物，并且将所得的残余物通过柱色谱法(0％至25％，EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色泡沫状物的产物(5B)(822mg，88％)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向50ml圆底烧瓶中添加碳酸铯(41.3mg，0.130mmol)、5-乙氧基嘧啶-4-胺(9.3mg，0.070mmol)、Pd2(dba)3(5.8mg，0.010mmol)、(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.0600mmol)、XantPhos(3.7mg，0.010mmol)和无水甲苯(4.2mL)。将反应混合物搅拌并用氩气(在气球中)吹扫10min，以形成绿色悬浮液，然后加热至120℃，得到黄色悬浮液。通过LCMS和TLC监测反应，直到起始材料完全转化(大约70min)，冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且经Na2SO4干燥。将残余物通过柱色谱法(0％至90％乙酸乙酯/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(24.0mg，59％)。
步骤D.(1R,2S)-2-[3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向装有在DCM(1.9mL)中的(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(24.0mg，0.0400mmol)的50ml圆底烧瓶中添加三氟乙酸(0.15mL，1.9mmol)。搅拌反应混合物并且通过LCMS监测，直到起始材料完全转化(约3h)，用乙腈稀释。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，30％至80％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，以得到呈黄色膜状物的所需产物实施例5(12.4mg，75％)。m/z(ESI，正离子)443.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.58(t,J＝6.94Hz,3H)2.10-2.32(m,2H)3.26-3.30(m,3H)3.32-3.39(m,1H)4.27-4.44(m,2H)5.50-5.61(m,1H)6.55-6.67(m,1H)6.76-6.89(m,1H)6.91-7.04(m,1H)7.44-7.62(m,2H)8.03-8.18(m,1H)8.36-8.49(m,1H)。
实施例6.(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[(5-环丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.0600mmol)和5-环丙基嘧啶-4-胺(9.0mg，0.070mmol)来制备该化合物。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～90％)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(17.0mg，42％)。
步骤B.(1R,2S)-2-[3-[(5-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[(5-环丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(17.0mg，0.0400mmol)和三氟乙酸(0.10mL，1.3mmol)来制备该化合物。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，10％至90％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，得到呈无色膜状物的所需产物实施例6(6.2mg，53％)。m/z(ESI，正离子)439.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.85-0.97(m,2H)1.16-1.31(m,2H)1.87-2.04(m,1H)2.16-2.32(m,2H)5.53-5.63(m,1H)6.58-6.69(m,1H)6.79-6.90(m,1H)6.96-7.06(m,1H)7.48-7.63(m,2H)8.15-8.30(m,1H)8.52-8.63(m,1H)。
实施例7.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
使用实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(110mg，188μmol)和4-氨基-5-氯嘧啶(29.3mg，215μmol)来制备该化合物。将产物通过柱色谱法(20％至100％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(18.0mg，15％)。m/z(ESI，正离子)＝633.3[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(3-((5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
使用实施例5中所述的程序，由6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(18mg，28.4μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(10％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的实施例7(3.0mg，24％)。m/z(ESI，正离子)＝433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),10.43(s,1H),9.58(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.70(d,J＝2.3Hz,1H),3.33水下(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.34(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H)。
实施例8.(1S,2R)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1S,2R)-5’-甲氧基-2-(3-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(8A)
将装有实施例1(17.0mg，39.7μmol)的小瓶进行手性HPLC分离。分离条件为：柱：AS-H，10×250mm 5um，模式：等度，流动相：60％MeOH-0.1％氢氧化铵，40％超临界CO2，流速：10mL/min，背压：120bar，柱温度：40℃，运行时间(min)：16。洗脱的第二个峰对应于标题产物，而第一个峰是对应的对映异构体(1R,2S)。将溶液浓缩并从MeCN和水中冻干，得到呈白色固体的标题化合物(15a)(6.7mg，39％)。m/z(ESI，正离子)＝429.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),10.41(s,1H),9.10(s,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),6.89(d,J＝9.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.18(t,J＝8.5Hz,1H),2.32(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例9.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-氯-6-吗啉嘧啶-4-胺(9A)
向反应小瓶中装入在DMSO(3.66mL)中的4-氨基-5,6-二氯嘧啶(300mg，1.83mmol)和吗啉(145μL，1.65mmol)。将反应混合物加热至60℃持续16h。将反应混合物部分浓缩并且通过柱色谱法(40％至100％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)直接纯化，得到呈白色晶体的标题化合物(9A)(318mg，81％)。m/z(ESI，正离子)＝215.0[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-氯-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向微波小瓶中装入3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，103μmol)、5-氯-6-吗啉嘧啶-4-胺(24.2mg，113μmol)、碳酸铯(68.3mg，205μmol)、Pd2(dba)3(9.4mg，10.3μmol)和XantPhos(6.0mg，10.3μmol)，并且用氮气吹扫。添加预先脱气的甲苯(2.0mL)，并且将氮气鼓泡通过反应混合物持续2min。将小瓶密封，并且将反应混合物在油浴中加热至100℃持续2h。使用EtOAc在硅藻土垫上过滤反应混合物并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0％至10％MeOH/DCM，梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(49.5mg，67％)。m/z(ESI，正离子)＝718.0[M+H]+。
步骤C.
在烧瓶中，将(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-氯-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(49.5mg，60.7μmol)溶解在DCM(4.40mL)中，并且添加三氟乙酸(440μL，5.69mmol)。将反应在室温下搅拌5h，然后浓缩至干燥。将粗残余物通过C18柱色谱法(10％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液，梯度洗脱)直接纯化。将所需的级分合并，并冻干，得到呈白色固体的实施例9(12.3mg，39％)。m/z(ESI，正离子)＝518.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(s,1H),10.43(s,1H),9.16(s,1H),7.98(s,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.94-6.83(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.71(d,J＝2.6Hz,1H),3.74-3.67(m,4H),3.51-3.44(m,4H),3.33(带有水峰)(s,3H),3.18(t,J＝8.4Hz,1H),2.33(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例10.(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
向微波小瓶中装入3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，128μmol)、2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(22.6mg，137μmol)、碳酸铯(85.3mg，257μmol)、Pd2(dba)3(11.8mg，12.8μmol)和XantPhos(7.6mg，12.8μmol)，并且用氮气吹扫。添加预先脱气的甲苯(2.6mL)，并且将氮气鼓泡通过反应混合物持续2min。密封小瓶，并且将反应混合物在油浴中加热至100℃持续2h。然后使用EtOAc在硅藻土垫上过滤反应混合物，并且浓缩粗产物。将残余物溶解在DCM(5.00mL)中，并且添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将反应混合物转移到萃取漏斗中。分离各层，并且将水层用DCM(3×10mL)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物通过C18柱色谱法(10％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液，梯度洗脱)纯化。将所需的级分合并，并且冻干，得到呈白色固体的实施例10(4.8mg，8.0％)。m/z(ESI，正离子)＝463.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),10.43(s,1H),9.61(br s,1H),7.94(s,1H),7.46-7.40(m,2H),6.97-6.91(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.70(d,J＝2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.30(s,3H),3.19(t,J＝8.3Hz,1H),2.33(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),1.98(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H)。
实施例11.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
向微波小瓶中装入3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，128μmol)、5-氯-6-吗啉嘧啶-4-胺(29.7mg，141μmol)、碳酸铯(85.3mg，257μmol)、Pd2(dba)3(11.8mg，12.8μmol)和XantPhos(7.6mg，12.8μmol)，并且用氮气吹扫。添加预先脱气的甲苯(2.57mL)，并且将氮气鼓泡通过反应混合物持续2min。将小瓶密封，并且将反应混合物在油浴中加热至100℃持续2h。使用EtOAc在硅藻土垫上过滤反应混合物，并且浓缩粗产物。然后将残余物溶解在DCM(5.00mL)中，并且添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将反应混合物转移到萃取漏斗中。分离各层，并且将水层用DCM(3×10mL)萃取。将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗品通过C18柱色谱法(10％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液，梯度洗脱)纯化。将所需的级分合并，并冻干，得到呈白色固体的实施例11(23.2mg，35％)。m/z(ESI，正离子)＝514.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),10.42(s,1H),8.88(s,1H),7.80(s,1H),7.47-7.32(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.72(d,J＝2.2Hz,1H),379-3.68(m,4H),3.67(s,3H),3.62-3.53(m,4H),3.33(s,3H),3.18(t,J＝8.4Hz,1H),2.32(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H)。
实施例12.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(12A)
向反应小瓶中装入在甲苯(1.2mL)中的4-氨基-6-氯-5-甲氧基嘧啶(100mg，595μmol)和哌啶(120μL，1.19mmol)。将反应混合物加热至105℃持续16h。然后将溶液浓缩至干燥。将产物通过柱色谱法(50％至100％EtOAc/庚烷，梯度洗脱)纯化，得到呈白色晶体的标题化合物(87.8mg，71％)。m/z(ESI，正离子)＝209.0[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-((5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向微波小瓶中装入3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，128μmol)、5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-胺(29.4mg，141μmol)、碳酸铯(85.3mg，257μmol)、Pd2(dba)3(11.8mg，12.8μmol)和XantPhos(7.6mg，12.8μmol)，并且用氮气吹扫。添加预先脱气的甲苯(2.57mL)，并且将氮气鼓泡通过反应混合物持续2min。将小瓶密封，并且将反应混合物在油浴中加热至100℃持续2h。使用EtOAc在硅藻土垫上过滤反应混合物，并且浓缩粗产物。将残余物溶解在DCM(5.00mL)中，并且添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。添加饱和碳酸氢盐水溶液，并且将反应混合物转移到萃取漏斗中。分离各层，并且将水层用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物通过C18柱色谱法(20％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化。将所需的级分合并，并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(23.2mg，35％)。m/z(ESI，正离子)＝512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),10.41(s,1H),8.76(,1Hs),7.76(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.72(d,J＝2.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.62-3.53(m,4H),3.33(s，3H水下峰),3.17(t,J＝8.5Hz,1H),2.31(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),1.97(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),1.67-1.54(m,6H)。
实施例13.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.5μmol)和3-甲氧基吡嗪-2-胺(18.6mg，145μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(0至50％MeCN/水)纯化，在冻干后得到呈黄色固体的标题化合物(13)(9.3mg，20％)。m/z(ESI，正离子)＝429.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),10.40(s,1H),8.80(s,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(d,J＝3.0Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.33(s,J＝0.9Hz,3H),3.17(t,J＝8.5Hz,1H),2.31(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例14.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
根据实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.5μmol)和6-甲氧基嘧啶-4-胺(16.4mg，128μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(0至50％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(19.6mg，43％)。m/z(ESI，正离子)＝429.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.43(s,1H),10.41(s,1H),10.17(s,1H),8.38(d,J＝0.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.20(s,1H),6.91(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.68(d,J＝2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.31(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.32(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),1.97(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例15.(1R,2S)-2-{3-[(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[5H,6H,7H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(240.00mg，0.380mmol，1.00当量)和5H,6H,7H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(61.65mg，0.456mmol，1.2当量)在无水甲苯(20.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(247.67mg，0.760mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(34.80mg，0.038mmol，0.10当量)和XantPhos(21.99mg，0.038mmol，0.10当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。过滤溶剂并用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/PE洗脱，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(80mg，31.31％)。m/z(ESI，正离子)＝639.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),5.62(d,J＝2.8Hz,1H),4.17-4.12(m,1H),3.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.12(t,J＝8.0Hz,2H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),2.41-2.37(m,1H),2.28-2.21(m,2H),2.13-2.10(m,1H),1.70(s,18H)。
步骤B.(1R,2S)-2-(3-[5H,6H,7H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向来自步骤A的化合物(60.00mg，0.094mmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的混合物中添加TFA(0.20mL)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后用DCM(20mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(20mL)洗涤。用DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物(两批合并，总共0.125mmol)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3))，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内13％B到40％B；254/220nm；RT1：7.35min，以得到呈白色固体的实施例15(30mg，72.10％)。m/z(ESI正离子)＝439.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),10.42(s,1H),9.22(s,1H),8.24(s,1H),7.43-7.41(m,2H),6.92-6.89(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),5.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.35(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.73-2.68(m,2H),2.35-2.32(m,1H),2.04-1.96(m,3H)。
实施例16.(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.317mmol，1.00当量)和2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-胺(51.37mg，0.380mmol，1.20当量)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(206.39mg，0.634mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.10当量)和XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.10当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型TLC纯化(用PE/EA＝2/1冲洗)，以得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，97.88％)。m/z(ESI正离子)＝639.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.88(m,2H),6.70-6.66(m,2H),5.57(d,J＝2.8Hz,1H),4.69-4.65(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.38(s,3H),3.31(t,J＝8.4Hz,2H),2.39-2.36(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.71(d,J＝5.6Hz,18H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
/>
向来自步骤A的化合物(215mg，0.336mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(0.5mL)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后用DCM(20mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内42％B到52％B；254nm；RT1：7.15min，以得到呈白色固体的实施例2(80mg，54％)。m/z(ESI正离子)＝439.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.41(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(t,J＝4.4Hz,1H),7.28(s,1H),6.86-6.83(m,1H),6.76-6.74(m,3H),6.60-6.57(m,1H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.33-3.15(m,3H),2.33-2.30(m,1H),1.99-1.97(m,1H)。
实施例17.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，128μmol)和3-甲氧基吡啶-2-胺(17.9mg，141μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(10％至30％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(16.1mg，29％)。m/z(ESI，正离子)＝428.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),10.42(s,1H),8.16(s,1H),7.51(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.76-6.66(m,2H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.74(d,J＝2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.30(s,3H，水下峰),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.35-2.29(m,1H),1.97(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H)。
实施例18.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，128μmol)和4-甲氧基吡啶-3-胺(18.4mg，141μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(10％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(9.5mg，17％)。m/z(ESI，正离子)＝428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),10.43(s,1H),9.18(s,1H),8.02(d,J＝5.3Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.31(s,1H),7.03(d,J＝5.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.70(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.32(s,3H),3.17(t,J＝8.5Hz,1H),2.32(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.97(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例19.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
根据实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.5μmol)和3-甲氧基吡啶-4-胺(16.1mg，126μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(0至30％MeCN/水)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(6.5mg，14％)。m/z(ESI，正离子)＝428.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),10.43(s,1H),9.97(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝6.6Hz,1H),7.82(d,J＝6.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.70(d,J＝2.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.35(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),2.00(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H)。
实施例20.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4,5-二氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶
将1-甲基哌嗪(200μL，1.77mmol)添加到4,5,6-三氯嘧啶(336mg，1.77mmol)和N,N-二异丙基乙胺(930μL，5.32mmol)在NMP(7.0mL)中的混合物中。将反应在80℃下搅拌15h。添加EtOAc和水，并且将反应混合物转移到萃取漏斗中。分离各层，并且将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物通过柱色谱法(0至5％MeOH/DCM)纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(312mg，71％)。m/z(ESI，正离子)＝247.0[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向微波小瓶中装入(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(75.0mg，144μmol)、4,5-二氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(39.2mg，158μmol)、碳酸铯(95.8mg，288μmol)、Pd2(dba)3(13.2mg，14.4μmol)和XantPhos(8.5mg，14.4μmol)，并且用氮气吹扫。添加预先脱气的甲苯(3.0mL)，并且将氮气鼓泡通过反应混合物持续2min。将小瓶密封，并且将反应混合物在油浴中加热至100℃持续1.5h。使用EtOAc在硅藻土垫上过滤反应混合物，并且浓缩粗产物。将残余物溶解在DCM(5.00mL)中，并且添加三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)。将反应在室温下搅拌1.5h。添加包含碳酸氢钠水溶液，并且将反应混合物转移到萃取漏斗中。分离各层，并且将水层用DCM(3×10mL)萃取。将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将产物通过C18柱色谱法(5％至30％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化。将所需的级分合并，并冻干，得到被鉴定为甲酸盐的呈黄色固体的标题化合物(37.1mg，55％)。m/z(ESI，正离子)＝531.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.71(s,1H),10.43(s,1H),9.11(s,1H),7.95(s,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.71(d,J＝2.0Hz,1H),3.54-3.45(m,4H),3.33(s,3H水下),3.18(t,J＝8.4Hz,1H),2.47-2.39(m,4H),2.33(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),2.22(s,3H),1.98(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H)。
实施例21.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
根据实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.5μmol)和1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺(7.3mg，58.2μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(0至30％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(8.2mg，33％)。m/z(ESI，正离子)＝429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),10.39(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),6.75(s,1H),6.73(s,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.67(d,J＝2.6Hz,1H),3.64(s,3H),3.12(t,J＝8.5Hz,1H),2.25(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),2.06(d,J＝5.9Hz,3H),1.98-1.89(m,4H)。
实施例22.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
/>
根据实施例1中所述的程序，由3-氨基-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30.9mg，59.4μmol)和4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(11.9mg，65.3μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(15％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈黄色固体的标题化合物(6.9mg，25％)。m/z(ESI，正离子)＝467.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),10.42(s,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.69(d,J＝2.6Hz,1H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.33(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.99(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。CH3O信号处于水峰中。
实施例23.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺
在烧瓶中，将2,5-二氯嘧啶-4-胺(300mg，1.74mmol)溶解在MeOH(8.7mL)中，向其中添加甲醇钠溶液(30wt.％在MeOH中，150μL，2.09mmol)，并且将该溶液在70℃下加热2h(回流)并且冷却回到室温。通过LCMS观察到一些转化，但反应不完全。添加另一份0.5当量的甲醇钠溶液(60μL，869μmol)，并且将反应在回流下进一步搅拌另外2h，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。诸如在下一步骤中使用粗制白色固体材料(6a)。m/z(ESI，正离子)＝159.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),8.13-7.38(m,2H),3.86(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
/>
在小瓶中添加3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.5μmol)、碳酸铯(70.4mg，216μmol)、Pd2(dba)3(9.8mg，10.7μmol)、XantPhos(6.31mg，10.9μmol)、5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺(41.0mg，128μmol)和甲苯(2.50mL)，并且将小瓶脱气(氮气鼓泡通过溶剂5min)，并且密封并在100℃下在油浴中搅拌2h。然后将反应转移到烧瓶中，并浓缩至干燥。将残余物溶解在DCM(2.50mL)和三氟乙酸(1.7mL)中，并且在室温下搅拌1h，然后将其浓缩至干燥。将产物通过C18柱色谱法(15％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化。将所需的级分合并，并冻干，得到呈白色固体的标题化合物(9.0mg，18％)。m/z(ESI，正离子)＝463.1[M+H]+。1HNMR(500MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),10.41(s,1H),9.57(s,1H),8.23(s,1H),7.44-7.40(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.65(d,J＝2.6Hz,1H),3.48(s,3H),3.19(t,J＝8.5Hz,1H),2.32(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)；(未从水峰分离的额外MeO信号)。
实施例24.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，128μmol)和2-甲氧基吡啶-3-胺(18.6mg，145μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(10％至50％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(28.0mg，51％)。m/z(ESI，正离子)＝428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),10.43(s,1H),8.37(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.97-6.85(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),5.70(d,J＝2.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.32(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.32(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),1.97(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H)。
实施例25.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
根据实施例5中所述的程序，由3-溴-6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，85.5μmol)和3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(15.4mg，94.1μmol)来制备该化合物。将产物通过C18柱色谱法(20％至40％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(7.4mg，20％)。m/z(ESI，正离子)＝431.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),10.39(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.17(s,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.68(d,J＝2.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.66(s,3H),3.33(s,3H),3.14(t,J＝8.5Hz,1H),2.27(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),1.95(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例26.(1R,2S)-2-{3-[(1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.7-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇
在0℃下，将NaBH4(23.09mg，0.610mmol，1.3当量)添加到7-溴-2H-1-苯并呋喃-3-酮(100.00mg，0.469mmol，1.00当量)在MeOH(1.00mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌1h。将溶剂在真空下浓缩。用水(20mL)稀释残余物，用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(100mg，97％)。该产品在LCMS中没有示出信号。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48-7.38(m,2H),6.90-6.86(m,1H),5.50-5.48(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.59-4.56(m,1H)。
步骤B：[(7-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷
在氮气气氛下在0℃下，向7-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-醇(100.00mg，0.465mmol，1.00当量)和咪唑(63.31mg，0.930mmol，2当量)在DMF(1.00mL)中的混合物中添加TBDPS-Cl(153.38mg，0.558mmol，1.2当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌3h。用水(10mL)稀释反应，并且用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-10％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(150mg，70.43％)。该产品在LCMS中没有示出信号。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72-7.66(m,4H),7.52-7.35(m,7H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),5.54-5.52(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.40-4.36(m,1H),1.08(s,9H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-([3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(130.00mg，0.250mmol，1.00当量)和[(7-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷(147.21mg，0.325mmol，1.30当量)在干燥二噁烷(4mL)中的混合物中添加K3PO4(106.01mg，0.499mmol，2当量)、Pd2(dba)3(22.87mg，0.025mmol，0.1当量)和XantPhos(14.45mg，0.025mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型TLC纯化(用PE/EA＝3/1冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物(120mg，51.11％)。m/z(ESI，正离子)＝893.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.10(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.73-7.68(m,4H),7.53-7.40(m,6H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.71-6.66(m,3H),5.57-5.52(m,2H),4.51-4.47(m,1H),4.38-4.34(m,1H),3.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.38(d,J＝6.8Hz,3H),2.40-2.36(m,1H),2.12(s,1H),1.73-1.70(m,18H),1.09(s,9H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[3-([3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-([3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(68.00mg，0.076mmol，1.00当量)在双(2-氨基乙基)胺(0.50mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。将所得的混合物用EA(20mL)稀释，并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝2/1冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，90.04％)。m/z(ESI，正离子)＝693.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81-7.79(m,1H),7.75-7.66(m,5H),7.56-7.54(m,1H),7.49-7.40(m,8H),6.95-6.80(m,2H),6.70-6.61(m,1H),5.58-5.52(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.37(d,J＝1.6Hz,3H),2.30-2.26(m,1H),2.06-2.04(m,1H),1.10-1.09(m,9H)。
步骤E.(1R,2S)-2-[3-(1-苯并呋喃-7-基氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向(1R,2S)-2-[3-([3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(9.00mg，0.010mmol，1.00当量)在DCM(0.50mL，0.006mmol，0.58当量)中的混合物中添加TFA(0.05mL)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用DCM(20ml)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内35％B到65％B；254nm；RT1：6.73min。浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的标题化合物(2.2mg，49.52％)。m/z(ESI，正离子)＝437.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.37(s,1H),7.16-7.10(m,2H),6.91-6.87(m,1H),6.85-6.83(m,2H),6.65-6.62(m,1H),5.63(d,J＝2.4Hz,1H),3.39-3.37(m,1H),3.32(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.20-2.17(m,1H)。
实施例27.2-{3-[(3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(非对映异构体的混合物)
向(1R,2S)-2-[3-([3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(50.00mg，0.069mmol，1.00当量)在四甘醇(1.00mL)中的混合物中添加KF(5.97mg，0.104mmol，1.50当量)。将所得的混合物在80℃下搅拌12h。将混合物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到38％B；254/220nm；RT1：7.63min。浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，45.7％)。m/z(ESI，正离子)＝455.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.66-7.64(m,2H),7.34(s,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.83(m,3H),6.64-6.61(m,1H),5.61(s,1H),5.39-5.38(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.47-4.44(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.30(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.20-2.16(m,1H)。
实施例28.(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
实施例29.(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
通过制备型手性HPLC在以下条件下分离外消旋混合物：CHIRALPAK IF，2×25cm，5μm；流动相A：HEX:DCM＝3:1(0.1％DEA)--HPLC，流动相B：IPA-HPLC；流速：20mL/min；梯度：在15.5min内20％B到20％B；220/254nm；RT1：9.797min；RT2：13.157min。收集含第一产物的级分，并且在真空中旋转蒸发并冻干过夜，以得到呈白色固体的实施例4(5mg)。m/z(ESI，正离子)＝455.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.66-7.64(m,2H),7.34(s,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.89-6.83(m,3H),6.64-6.61(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.38(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.30(s,3H),2.25-2.22(m,1H),2.20-2.16(m,1H)。收集含第二产物的级分，并且在真空中旋转蒸发并冻干过夜，以得到呈白色固体的实施例5(3.9mg)。m/z(ESI，正离子)＝455.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67-7.65(m,2H),7.34(s,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.83(m,3H),6.64-6.61(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.40-5.38(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.30(s,3H),2.24-2.22(m,1H),2.20-2.17(m,1H)。
实施例30.(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)氨基甲酸苄酯
向经烘箱干燥的烧瓶中添加2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-甲酸(250mg，1.62mmol)，然后添加1,4-二噁烷(7.0mL)、二异丙基乙胺(0.57mL，3.2mmol)、苯甲醇(0.84mL，8.1mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.42mL，1.9mmol)。将混合物在90℃下加热过夜，在此期间溶液变成深棕色。将混合物通过柱色谱法(20％至30％丙酮/己烷，梯度洗脱)浓缩纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(220mg，52％)。m/z(ESI，正离子)＝260.2[M+H]+。
步骤B.2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-胺
向(2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)氨基甲酸苄酯(220mg，0.849mmol)在乙醇(9.0mL)中的悬浮液中添加10％Pd/C(44mg)。用氩气替换气氛，然后用氢气替换气氛。将反应混合物在氢气气氛下搅拌2.5h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并用乙醇冲洗。将滤液浓缩并通过柱色谱法(0％至10％甲醇/DCM，梯度洗脱)纯化，以得到呈红紫色固体的标题化合物(90mg，85％)。m/z(ESI，正离子)＝126.3[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(63.1mg，0.100mmol)、2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-胺(13.8mg，0.110mmol)、xantphos(5.8mg，0.010mmol)、Pd2dba3(9.2mg，0.010mmol)和甲苯(2.0mL)。将混合物用鼓泡氩气脱气10min。此时，添加Cs2CO3(65.2mg，0.200mmol)，并且将反应混合物加热至100℃持续2h。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取另外三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0.5％至7％甲醇/DCM，梯度洗脱)纯化，以得到呈黄色泡沫状物的标题化合物(10mg，16％)。m/z(ESI，正离子)＝629.2[M+H]+。
步骤D.
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-7-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(10mg，0.016mmol)，然后添加DCM(0.4mL)和三氟乙酸(0.12mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。此时，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(15％至45％ACN/H2O，0.1％TFA改性剂，梯度洗脱)纯化，以在冻干后得到呈白色无定形固体的实施例30(5.7mg，66％)。m/z(ESI，正离子)＝429.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J＝0.8Hz,1H),7.06(dd,J＝1.0,8.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),5.65(d,J＝2.5Hz,1H),5.23-5.17(m,2H),4.38(t,J＝8.0Hz,2H),3.41(s,3H),3.35-3.34(m,1H),2.29-2.16(m,2H)。没有观察到可交换的质子。
实施例31.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-氧代-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
向(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(300.00mg，0.336mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的混合物中添加TBAF(131.74mg，0.504mmol，1.50当量)。在25℃下搅拌2h后，在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/1冲洗)，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(7a)(200mg，90.94％)。m/z(ESI，正离子)＝655.30[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-氧代-2H-1-苯并呋喃-7-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50.00mg，0.076mmol，1.00当量)在DMSO(1.00mL)中的混合物中添加IBX(42.77mg，0.152mmol，2.00当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用EA(50mL)稀释，并且用盐水(30mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/1冲洗)，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(35mg，66.71％)。m/z(ESI，正离子)＝653.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.71-6.68(m,1H),5.58(d,J＝2.8Hz,1H),4.77(s,2H),3.59-3.52(m,1H),3.41(s,3H),2.41-2.38(m,1H),2.12(s,1H),1.72(d,J＝9.2Hz,18H)。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-[3-[(3-氧代-2H-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基]-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-氧代-2H-1-苯并呋喃-7-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(25.00mg，0.038mmol，1.00当量)在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.00mL)中的混合物在50℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂，并且将残余物在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内28％B到42％B；检测器：254/220nm；RT1：7.27min。在真空下浓缩含有产物的级分，以得到呈浅黄色固体的实施例31(3.3mg，18.85％)。m/z(ESI，正离子)＝453.30[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16-8.14(m,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.16-7.14(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.82(s,2H),3.39-3.37(m,1H),3.31(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.20-2.17(m,1H)。
实施例32.(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺
向呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(400.00mg，2.982mmol，1.00当量)在AcOH(8mL)中的混合物中添加10％Pd/C(400.00mg，0.376mmol，0.13当量)。将反应混合物在1atm H2气氛下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用EA(50mL)溶解，并且用饱和NaHCO3(3×20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，以得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，98.52％)。m/z(ESI，正离子)＝137.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝5.2Hz,1H),6.53(d,J＝5.2Hz,1H),5.53(s,2H),4.50(t,J＝8.8Hz,2H),3.18-3.08(m,2H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(190.00mg，0.301mmol，1.00当量)、2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(49.16mg，0.361mmol，1.2当量)和Cs2CO3(196.07mg，0.602mmol，2.00当量)在甲苯(6.00mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(27.55mg，0.030mmol，0.1当量)和XantPhos(17.41mg，0.030mmol，0.10当量)。将所得的混合物在90℃下搅拌2h。过滤反应混合物。将滤液在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用7％MeOH/DCM洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，83.13％)。m/z(ESI，正离子)＝640.40[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-[2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(160.00mg，0.250mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的混合物中添加TFA(0.50mL，6.732mmol，26.91当量)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过快速RP(RP flash)纯化，用45％ACN/水(10mM NH4HCO3)洗脱，以得到呈灰白色固体的实施例32(40mg，36.39％)。m/z(ESI，正离子)＝440.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.42(s,1H),8.42(s,1H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.73(m,2H),6.59(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.74(d,J＝2.6Hz,1H),4.59(t,J＝8.9Hz,2H),3.3(s,3H),3.22(t,J＝8.9Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.32(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.98(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H)。
实施例33.(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
实施例34.(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(羟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-7-氯-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶
在氮气气氛下在室温下，向[7-氯-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-3-基]甲醇(500.00mg，2.694mmol，1.00当量)和咪唑(220.07mg，3.233mmol，1.20当量)在DMF(4.00mL，0.055mmol)中的搅拌的混合物中添加叔丁基二甲基氯硅烷(487.22mg，3.233mmol，1.20当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。用EtOAc(3×40mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到粗标题产物(1.0g)。m/z(ESI，正离子)＝300.15[M+H]+。
步骤B.N-(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-1,1-二苯基甲酮亚胺
在氮气气氛下在室温下，向3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-7-氯-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶(300.00mg，1.000mmol，1.00当量)、二苯基甲酮亚胺(36.26mg，0.200mmol，1.20当量)在甲苯(5.00mL，4.699mmol，28.18当量)中的搅拌的混合物中添加t-BuONa(134.60mg，1.400mmol，1.40当量)、BINAP(12.46mg，0.020mmol，0.12当量)和Pd2(dba)3(36.64mg，0.040mmol，0.04当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。用EtOAc(3×40mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到400mg粗标题化合物。m/z(ESI，正离子)＝445.15[M+H]+。
步骤C.3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺
将N-(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-1,1-二苯基甲酮亚胺(400.00mg，0.900mmol，1.00当量)和NH2OH(50％，在水中，0.50mL)在MeOH(0.50mL)和H2O(0.50mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1h。用EtOAc(3×40mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过在滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(177mg，70.16％)。m/z(ESI，正离子)＝281.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝4.8Hz,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.61-4.51(m,1H),4.35-4.26(m,1H),3.81-3.73(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.63-3.52(m,1H),0.84(s,9H),0(s,6H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(150.00mg，0.238mmol，1.00当量)和3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(79.94mg，0.286mmol，1.20当量)在甲苯(2.30mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(154.79mg，0.476mmol，2.00当量)、XantPhos(13.74mg，0.024mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(24.59mg，0.024mmol，0.10当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在85℃下搅拌2h，然后在真空下浓缩。用EtOAc(3×40mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到100mg的粗标题化合物。得到的粗混合物被直接用于下一步骤而无需进一步纯化。m/z(ESI，正离子)＝784.50[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-[[3-(羟甲基)-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向粗(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.00mg，1当量)的搅拌的混合物中添加DCM(3.00mL)和TFA(1.50mL)。将所得的混合物在室温下搅拌6h，然后在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Sunfire prep C18柱，30×150，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内5％B到40％B；220nm；RT1：7.12min，以得到呈白色固体的标题化合物(55mg，91.84％)。m/z(ESI，正离子)＝470.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.42(s,1H),8.91(s,1H),7.66-7.46(m,2H),7.36(s,1H),6.94-6.79(m,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.61-6.54(m,1H),5.73(d,J＝2.6Hz,1H),5.04(s,1H),4.77-4.65(m,1H),4.55-4.42(m,1H),3.74-3.53(m,3H),3.22-3.13(m,1H),2.51(s,3H),2.38-2.26(m,1H),2.04-1.92(m,1H)。
步骤F：(1R,2S)-2-(3-[[(3S)-3-(羟甲基)-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮和(1R,2S)-2-(3-[[(3R)-3-(羟甲基)-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
外消旋(1R,2S)-2-(3-[[3-(羟甲基)-2H,3H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮通过制备型手性HPLC在以下条件下分离：柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(0.2％DEA)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在12min内60％B到60％B；波长：220/254nm；RT1(min)：6.603；RT2(min)：8.571，以得到呈白色固体的(第一个峰)实施例34(13.9mg)。m/z(ESI，正离子)＝470.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.89(s,3H),4.82-4.78(m,1H),4.65-4.63(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.36-3.34(s,1H),2.26-2.22(m,1H),2.19-2.16(m,1H)。并且得到第二个峰，呈白色固体的另一非对映异构体(11.3mg)。m/z(ESI，正离子)＝470.15[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.89(s,3H),4.82-4.78(m,1H),4.65-4.63(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.36-3.34(s,1H),2.26-2.22(m,1H),2.19-2.16(m,1H)。
实施例35.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺)
向6-氯嘧啶-4-胺(516.00mg，3.983mmol，1.00当量)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(590.67mg，4.800mmol，1.20当量)在THF(20.00mL)中的混合物中添加TEA(806.08mg，7.966mmol，2.00当量)。将所得的混合物在60℃下搅拌16h。在减压下浓缩反应。将残余物通过快速RP纯化，用10％ACN/水(10mM NH4HCO3)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，27.86％)。m/z(ESI，正离子)＝181.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝1.0Hz,1H),6.23(s,2H),5.23(d,J＝1.0Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),4.08-4.04(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.23(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺)(35.00mg，0.194mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(134.91mg，0.214mmol，1.1当量)在甲苯(3.00mL)中的混合物添加Cs2CO3(126.56mg，0.388mmol，2当量)、Pd2(dba)3(17.78mg，0.019mmol，0.1当量)和XantPhos(11.24mg，0.019mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×10mL)洗涤。在减压下除去滤液，并且将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/1冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物(88mg，62.95％)。m/z(ESI，正离子)＝684.45[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.70-6.67(m,1H),5.55(d,J＝2.4Hz,1H),4.41-4.38(m,3H),4.11(d,J＝8.0Hz,2H),3.52(t,J＝8.8Hz,1H),3.40(d,J＝8.8Hz,6H),2.39-2.36(m,1H),2.12(s,1H),1.71(d,J＝4.4Hz,18H)。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-[[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.146mmol，1.00当量)在TFA(0.50mL)和DCM(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。在以下条件下纯化产物：柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内18％B到35％B；检测器：254nm和220nm；RT1：7.43min。将含有产物的级分合并，并浓缩，以得到呈白色固体的实施例35(32.3mg，45.7％)。m/z(ESI，正离子)＝484.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.42(s,1H),9.82(s,1H),8.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.78-6.74(m,2H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.33(s,3H),3.26(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),1.99-1.95(m,1H)。
实施例36.(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷
在氮气气氛下在室温下，向氮杂环丁烷-3-醇(1.09g，14.912mmol，1.00当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.25g，14.912mmol，1.00当量)在DCM(10.00mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加DIEA(4.82g，37.280mmol，2.50当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。用饱和NaHCO3将残余物中和至pH 8。用EtOAc(2×100mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(12a)(1.5g，53.69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.50-4.53(m,1H),3.47-3.44(m,2H),2.50-2.52(s,2H),0.85-0.87(m,9H),0.02-0.04(m,6H)。
步骤B.6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷(299.37mg，1.598mmol，1.50当量)和6-氯嘧啶-4-胺(138.00mg，1.065mmol，1.00当量)在THF(0.50mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(161.40mg，1.598mmol，1.50当量)。将所得的混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(256mg，85.69％)。m/z(ESI，正离子)＝281.20[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-[[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基](甲基)氨基]-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在氩气气氛下，向6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-4-胺(60.00mg，0.214mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(135.10mg，0.214mmol，1当量)在甲苯(2.50mL)中的混合物中添加Cs2CO3(139.41mg，0.428mmol，2当量)、Pd2(dba)3(19.59mg，0.021mmol，0.1当量)和XantPhos(12.38mg，0.021mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×10mL)洗涤。在减压下除去滤液，并且将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/PE＝1/1洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(100mg，56.64％)。m/z(ESI，正离子)＝784.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.28-8.24(m,2H),8.04(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),6.74-6.71(m,1H),5.71(d,J＝2.8Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.31-4.28(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.35(s,3H),2.48-2.45(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.60(d,J＝6.4Hz,18H),0.88(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-[[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基](甲基)氨基]-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(100.00mg，0.128mmol，1.00当量)在TFA(0.50mL)和DCM(2.50mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。在以下条件下进一步纯化残余物：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内10％B到40％B；检测器：254nm&220nm；RT1：7.27min。将含有产物的级分合并，并浓缩，以得到呈白色固体的实施例36(33.4mg，58.12％)。m/z(ESI，正离子)＝470.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.43(s,1H),9.81(s,1H),8.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.90-6.87(m,1H),6.77-6.73(m,2H),6.59-6.56(m,1H),5.75(d,J＝6.8Hz,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),4.58(s,1H),4.20-4.16(m,2H),3.72-3.69(m,2H),3.32(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),1.98-1.95(m,1H)。
实施例37.(1R,2S)-2-(3-((6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
/>
步骤A.5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷
向装有在DMSO(3.7mL)中的4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0mg，1.120mmol)的50ml圆底烧瓶中添加(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1:1)(167.2mg，1.120mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.50mL，2.8mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌，通过LCMS监测，直到起始材料完全转化(大约80min)。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取3次。然后经Na2SO4干燥有机层。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(228.0mg，80％)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[5-甲氧基-6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向50ml圆底烧瓶中添加碳酸铯(37.6mg，0.115mmol)，(1R,2S)-2-(3-氨基-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.0600mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.3mg，0.010mmol)、5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷(15.4mg，0.0605mmol)、XantPhos(3.3mg，0.010mmol)和无水甲苯(2.9mL)。将反应混合物搅拌并用氩气(在气球中)吹扫10min，以形成绿色悬浮液，然后加热至120℃，得到黄色悬浮液。通过LCMS和TLC监测反应，直到起始材料完全转化(大约5h)，冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(16.0mg，38％)。
步骤C.
该化合物由(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[5-甲氧基-6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基]嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(16.0mg，0.0200mmol)和三氟乙酸(0.17mL，2.2mmol)制备。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，10％至90％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，以得到呈无色膜状物的实施例37(7.8mg，67％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.08-2.14(m,2H)2.15-2.27(m,5H)3.34-3.36(m,3H)3.70-3.75(m,2H)3.79-3.84(m,5H)4.98-5.03(m,2H)5.61(d,J＝2.27Hz,1H)6.62(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H)6.83(d,J＝8.84Hz,1H)7.03(dd,J＝8.46,0.88Hz,1H)7.48-7.51(m,1H)7.87-7.91(m,1H)8.22(s,1H)；m/z(ESI，正离子)540.2(M+H)+。
实施例38.(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在0℃下，向6-氯嘧啶-4-胺(600.00mg，4.631mmol，1.00当量)和2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙醇(1224.99mg，0.000mmol，1.50当量)在THF(15.00mL)中的搅拌的混合物中分批添加NaH(222.29mg，9.262mmol，2.00当量，60％在矿物油中)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将反应在室温下用饱和NH4Cl(30mL)淬灭。用DCM(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在60min内30％至70％梯度；检测器，UV254nm，以得到呈粉红色固体的标题化合物(164mg，13.14％)。m/z(ESI，正离子)＝270.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝1.0Hz,1H),6.60(s,2H),5.68(d,J＝1.1Hz,1H),4.58-4.07(m,2H),3.86(m,2H),0.86(d,J＝1.4Hz,9H),0.12-0.03(m,6H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]嘧啶-4-胺(51.15mg，1.2当量)和(1R,2S)-)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(100mg，1.00当量)在甲苯(3mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.1当量)、XantPhos(9.16mg，0.1当量)和Cs2CO3(103.26mg，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将所得的混合物冷却并过滤，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(110mg，89.86％)。m/z[ESI正离子]＝773.35[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-[[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5-甲氧基-1H-螺[环丙烷-1,3-吲哚]-2-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(130.00mg，0.168mmol，1.00当量)和TFA(2.00mL，0.018mmol，0.10当量)在DCM(10.00mL)中的混合物在室温下搅拌4h。用饱和NaHCO3将混合物中和至pH 7。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内15％B到30％B，30％B；波长：254nm；RT1：8.5min，以得到呈白色固体的实施例38(8.2mg，25.94％)。m/z(ESI正离子)＝459.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),10.42(s,1H),10.19(s,1H),8.36(d,J＝0.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(m,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.88(s,1H),4.30(t,J＝4.8Hz,2H),3.70(d,J＝4.4Hz,2H),3.30(s,3H),3.20(s,1H),2.33(s,1H),1.98(m,1H)。
实施例39.(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在室温下，向20mL小瓶中添加6-氯嘧啶-4-胺(300.00mg，2.316mmol，1.00当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(939.11mg，6.947mmol，3.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(110mg，19.21％)。m/z(ESI，正离子)＝229.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝0.9Hz,1H),6.34(s,2H),5.75(d,J＝1.1Hz,1H),4.00-3.88(m,4H),3.15-3.06(m,4H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，0.158mmol，1.00当量)和4-(6-氨基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(43.38mg，0.190mmol，1.20当量)在甲苯(1.00mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.10当量)和XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.10当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h，然后冷却至室温。用水(20mL)稀释所得的混合物，用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(100mg，86.29％)。m/z(ESI，正离子)＝732.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.36(d,J＝0.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝14.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),6.74-6.69(m,1H),5.70(d,J＝2.7Hz,1H),4.20-3.99(m,4H),3.27-3.08(m,8H),1.60(d,J＝5.2Hz,18H),1.23(s,2H)。
步骤C.4-[6-([6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.00mg)在DCM(0.80mL)和TFA(0.20mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到32％B，254/220nm；RT1：7.05min，以得到呈白色固体的实施例39(15.1mg)。m/z(ESI，正离子)＝532.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.42(s,1H),9.93(s,1H),8.26(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.04(s,4H),3.33(s,3H),3.19-3.16(m,5H),2.35-2.32(m,1H),1.99-1.96(m,1H)。
实施例40.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-胺
将6-氯嘧啶-4-胺(516.00mg，1当量)在1,4-氧杂氮杂环庚烷(3.00mL)中的混合物在60℃下搅拌16h。用快速RP纯化混合物，用快速RP洗脱，用10％ACN/水(10mM NH4HCO3)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(300mg，38.78％)。m/z(ESI正离子)＝195.10[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝1.0Hz,1H),6.12(s,2H),5.50(d,J＝1.0Hz,1H),3.66(s,4H),3.63-3.55(m,4H),1.88-1.78(m,2H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.317mmol，1.00当量)和6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-胺(73.82mg，0.380mmol，1.2当量)在甲苯(5.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(206.39mg，0.633mmol，2当量)、Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.1当量)和XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×10mL)洗涤。在减压下除去滤液，并且将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/PE＝1/1洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，34.39％)。m/z(ESI，正离子)＝698.50[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.31-8.27(m,2H),8.04(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝9.6Hz,1H),5.71(s,1H),3.89-3.71(m,6H),3.66-3.62(m,2H),3.45-3.43(m,1H),3.35(s,3H),2.34(s,1H),2.22-2.18(m,1H),1.92(s,2H),1.60(s,18H)。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
/>
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.115mmol，1.00当量)在TFA(0.50mL)和DCM(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在以下条件下纯化产物：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L H4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到45％B；检测器：254nm&220nm；RT1：5.73min。将含有产物的级分合并，并浓缩，以得到呈白色固体的实施例40(19.3mg，33.50％)。m/z(ESI，正离子)＝498.20[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.43(s,1H),9.75(s,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.78-3.68(m,6H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),3.33(s,3H),3.18(t,J＝8.0Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.90-1.88(m,2H)。
实施例41.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-羟基-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在0℃下在20min内分四批向装有甲醇(100mL)的经烘箱干燥的烧瓶中添加叔丁醇钠(12.2g，127mmol)。向该溶液中添加乙脒盐酸盐(4.5g，50.9mmol)和甲氧基丙二酸二甲酯(7.0mL，51mmol)。将混合物加热至回流持续2h，然后冷却至0℃。用浓HCl将反应混合物调成酸性，并且通过真空过滤收集所得的固体。将湿材料冷冻并且冻干，以得到呈米色固体的标题化合物(2.4g，30％)。m/z(ESI，正离子)＝157.1[M+H]+。
步骤B.4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶
/>
向微波管中添加6-羟基-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2.40g，15.4mmol)、N,N-二甲基苯胺(1.94mL，15.4mmol)和磷酰氯(12.7mL，135mmol)，并且将混合物在微波反应器中加热至100℃持续1h。将反应混合物过滤并浓缩。将所得的材料通过柱色谱法(0％至25％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.6g，87％)。
步骤C.4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉
向经烘箱干燥的烧瓶中添加4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(1.0g，5.18mmol)，然后添加乙醇(30mL)。将混合物冷却至0℃，添加吗啉(0.54mL，6.2mmol)，然后逐滴添加TEA(1.0mL，7.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(909mg，72％)。m/z(ESI，正离子)＝244.1[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-甲基-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向经烘箱干燥的烧瓶中添加4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)吗啉(28.1mg，0.115mmol)、(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.0576mmol)、Xantphos Pd G4(5.6mg，0.0058mmol)和1,4-二噁烷(0.6mL)。将混合物用鼓泡氩气脱气10min。此时，添加Cs2CO3(37.6mg，0.115mmol)，并且将反应混合物加热至100℃持续2h。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取另外的三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％至50％丙酮/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色泡沫状物的标题化合物(25mg，59％)。m/z(ESI，正离子)＝728.3[M+H]+。
步骤E
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-甲基-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(25mg，0.034mmol)，然后添加DCM(1.7mL)和三氟乙酸(0.13mL，1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。此时，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(20％至40％ACN/H2O，0.1％TFA改性剂，梯度洗脱)纯化，以在冻干后得到呈白色无定形固体的实施例41(8.1mg，45％)。m/z(ESI，正离子)＝528.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.88(br s,1H),10.45(s,1H),9.90(br s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),5.74(d,J＝2.5Hz,1H),3.81-3.70(m,8H),3.67(s,3H),3.35(s,3H),3.19(t,J＝8.5Hz,1H),2.35(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),2.27(s,3H),1.99(dd,J＝4.7,9.0Hz,1H)。
实施例42.(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷
该化合物由4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0mg，1.120mmol)和氮杂环丁烷(63.4mg，0.08mL，1.12mmol)制备。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(179.0mg，80％)。
步骤B.(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基]-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-(3-氨基-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.0600mmol)和5-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷(12.1mg，0.0605mmol)来制备该化合物。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～80％)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.0mg，7.6％)。
步骤C.(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基]-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(3.0mg，0.0044mmol)和三氟乙酸(0.03mL，0.4mmol)来制备该化合物。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，10％至90％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，以得到呈无色膜状物的所需产物实施例42(1.7mg，81％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.15-2.22(m,1H)2.24(dd,J＝7.83,4.80Hz,1H)2.53(quin,J＝7.71Hz,2H)3.33(s,3H)3.33-3.38(m,1H)3.83(s,3H)4.42-4.59(m,4H)5.55-5.63(m,1H)6.58-6.66(m,1H)6.78-6.89(m,1H)6.96-7.08(m,1H)7.42-7.50(m,1H)7.80-7.91(m,1H)8.11-8.19(m,1H)；m/z(ESI，正离子)484.3(M+H)+。
实施例43.(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.1-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇
该化合物使用4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0mg，1.120mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(122.4mg，1.120mmol)来制备。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～100％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(216.0mg，90％)。
步骤B.叔丁基-[1-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-二甲基-硅烷
向装有在DCM(3.3mL)中的1-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(143.0mg，0.6600mmol)的50ml圆底烧瓶中添加叔丁基氯二甲基硅烷(119.9mg，0.8000mmol)和咪唑(112.9mg，1.660mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，并且通过LCMS监测，直到起始材料完全转化(大约80min)，冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取3次。然后经Na2SO4干燥有机层。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(180.0mg，82％)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[6-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(5c)
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-(3-氨基-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.0600mmol)和叔丁基-[1-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基-二甲基硅烷(20.9mg，0.0605mmol)来制备该化合物。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(6.0mg，13％)。
步骤D.(1R,2S)-2-[3-[[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[6-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基氮杂环丁烷-1-基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(6.0mg，0.010mmol)和三氟乙酸(0.06mL，0.7mmol)来制备该化合物。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，20％至40％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，以得到呈无色膜状物的所需产物实施例43(2.3mg，62％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.16-2.21(m,1H)2.25(dd,J＝7.96,4.93Hz,1H)3.33(s,3H)3.33-3.38(m,1H)3.83(s,3H)4.16-4.27(m,2H)4.61-4.86(m,3H)5.60(d,J＝2.27Hz,1H)6.62(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H)6.83(d,J＝8.08Hz,1H)7.03(dd,J＝8.59,1.01Hz,1H)7.48(d,J＝1.01Hz,1H)7.87(d,J＝8.34Hz,1H)8.17(s,1H)；m/z(ESI，正离子)500.1(M+H)+。
实施例44.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷
该化合物使用4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(200.0mg，1.120mmol)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(113.0mg，1.120mmol)来制备。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物(203.0mg，75％)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[5-甲氧基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-(3-氨基-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.0600mmol)和4-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(14.7mg，0.0605mmol)来制备该化合物。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～60％)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(13.0mg，31％)。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-[3-[[5-甲氧基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基]螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[5-甲氧基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(13.0mg，0.0179mmol)和三氟乙酸(0.14mL，1.8mmol)来制备该化合物。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，10％至90％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，以得到呈无色膜状物的实施例44(6.8mg，72％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.98-2.05(m,2H)2.16-2.21(m,1H)2.25(dd,J＝7.96,4.93Hz,1H)3.33(s,3H)3.34-3.38(m,1H)3.77-3.81(m,2H)3.82(s,3H)3.87(t,J＝5.31Hz,2H)4.04-4.17(m,4H)5.60(d,J＝2.53Hz,1H)6.62(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H)6.83(d,J＝8.34Hz,1H)7.04(dd,J＝8.59,1.01Hz,1H)7.50(d,J＝1.01Hz,1H)7.91(dd,J＝8.59,0.76Hz,1H)8.24(s,1H)；m/z(ESI，正离子)528.2(M+H)+。
实施例45.(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯-嘧啶
该化合物由4,6-二氯嘧啶(200.0mg，1.340mmol)和氮杂环丁烷(76.6mg，0.09mL，1.34mmol)来制备。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～50％)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(148.0mg，65％)。
步骤B.(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-(3-氨基-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(36.0mg，0.0700mmol)和4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氯嘧啶(12.3mg，0.0700mmol)来制备该化合物。将残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0～90％)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(5.0mg，11％)。
步骤C.(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
使用实施例5中所述的程序，由(1R,2S)-2-[3-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1-叔丁氧基羰基-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(5.0mg，0.0044mmol)和三氟乙酸(0.06mL，0.8mmol)来制备该化合物。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，10％至90％(0.1％TFA/水)/(0.1％TFA/乙腈))纯化，以得到呈无色膜状物的所需产物实施例45(1.4mg，40％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.15-2.20(m,1H)2.24(dd,J＝7.96,4.93Hz,1H)2.49-2.59(m,2H)3.32(s,3H)3.33-3.37(m,1H)4.16-4.44(m,4H)5.58(d,J＝2.53Hz,1H)5.82-6.34(m,1H)6.62(dd,J＝8.59,2.53Hz,1H)6.83(d,J＝8.34Hz,1H)7.01(dd,J＝8.72,0.88Hz,1H)7.45(d,J＝0.76Hz,1H)7.77(d,J＝8.59Hz,1H)8.35(s,1H)；m/z(ESI，正离子)454.3(M+H)+。
实施例46.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]-5-氯嘧啶-4-胺
将6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺(110.00mg，0.392mmol，1.00当量)和NCS(62.85mg，0.470mmol，1.20当量)在AcOH(0.60mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，56.68％)。m/z(ESI，正离子)＝315.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝1.0Hz,1H),6.22(s,2H),4.72-4.77(m,1H),4.11-4.15(m,2H),3.58-3.61(m,2H),0.88(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤B.
在氮气气氛下在室温下，向6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基]-5-氯嘧啶-4-胺(47.77mg，0.152mmol，1.20当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.127mmol，1.00当量)在甲苯(5.00mL)中的搅拌的混合物中添加XantPhos(7.34mg，0.013mmol，0.10当量)、Pd2(dba)3(11.61mg，0.013mmol，0.1当量)和Cs2CO3(82.62mg，0.254mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。用水(10mL)稀释产物，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，14.96％)。m/z(ESI，正离子)＝818.45[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-[[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将来自步骤B的化合物(80.00mg，0.098mmol，1.00当量)和TFA(0.20mL)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，ACN/水(5mM，NH4HCO3)，梯度：在60min内10％至50％，以得到呈白色固体实施例46(5.03mg，10％)。m/z(ESI，正离子)＝504.10[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.43(s,1H),8.91(s,1H),7.83(d,J＝4Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.57(m,1H),5.72-5.68(m,2H),4.52-4.43(m,3H),3.99-3.96(m,2H),3.18-3.16(m,1H),3.34(s,3H),2.53-2.50(m,1H)，1.99-1.95(m,1H)。
实施例47.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺
将6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺(200.00mg，1.110mmol，1.00当量)和NCS(177.84mg，1.332mmol，1.2当量)在ACN(10.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(220mg，92.35％)。m/z(ESI正离子)＝215.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(s,1H),5.08(s,2H),4.52(d,J＝5.7Hz,1H),4.35-4.17(m,4H),3.35(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，0.158mmol，1.00当量)和5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-胺(40.79mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.50mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.1当量)和XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.1当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.317mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。通过添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(62mg，54.51％)。m/z＝718.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(d,J＝11.5Hz,1H),7.87-7.70(m,2H),7.62(s,1H),7.55(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(m,1H),5.62(d,J＝2.7Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.37-4.26(m,3H),3.52(t,J＝8.7Hz,1H),3.38(d,J＝10.9Hz,4H),3.35(s,3H),2.38(m,1H),2.13(m,1H),1.70(d,J＝2.6Hz,18H)。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-[[5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5-甲氧基-1H-螺[环丙烷-1,3-吲哚]-2-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(62.00mg，0.086mmol，1.00当量)和TFA(2.00mL，0.018mmol，0.20当量)在DCM(4.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到48％B，254nm；RT1：7.28min，以得到呈白色固体的实施例47(25.0mg，55.91％)。m/z(ESI，正离子)＝518.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.42(s,1H),8.93(s,1H),7.83(s,1H),7.53-7.22(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.71(d,J＝2.7Hz,1H),4.44(m,2H),4.25(s,1H),4.05(m,2H),3.17(m,7H),2.32(d,J＝7.5Hz,1H),1.98(m,1H)。
实施例48.(1R,2S)-2-(3-{[2-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
实施例49.(1R,2S)-2-(3-{[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉
将2,4,6-三氯-5-甲氧基嘧啶(200.00mg，0.937mmol，1.00当量)和吗啉(97.96mg，1.124mmol，1.2当量)在THF(5mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，80g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在20min内40％B-60％B；检测器：254nm。在54％B收集含有所需产物的级分，并且在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(130mg，52.53％)。m/z(ESI正离子)＝263.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.94-3.87(m,4H),3.83-3.77(m,4H),3.75(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(16b)和(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((4-氯-5-甲氧基-6-吗啉嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯的混合物
在氮气气氛下在室温下，向4-(2,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(30.34mg，1.20当量)和(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(50.00mg，1.00当量)在甲苯(1.25mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(8.79mg，0.10当量)和XantPhos(5.56mg，0.10当量)和Cs2CO3(62.65mg，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过制备型TLC(PE/EA1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物的混合物(50mg，70％)。m/z(ESI正离子)＝748.35[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-((2-氯-5-甲氧基-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮和(1R,2S)-2-(3-[[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将来自步骤B的化合物(50.00mg)在TFA(2.00mL)和DCM(4.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌1h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：(柱：XBridge制备型OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到50％B，220nm；RT1：7.30min；RT2：7.75min)，以得到呈灰白色固体的实施例48(8.1mg)。m/z(ESI正离子)＝548.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.41(s,1H),9.21(s,1H),7.61-7.26(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.70(d,J＝1.6Hz,1H),3.71(t,J＝4.5Hz,4H),3.65(s,3H),3.62(t,J＝4.6Hz,4H),3.19(t,J＝8.5Hz,3H),3.18(m,1H),2.32(m,1H),1.99(m,1H)。化合物实施例49(8.2mg)也是从HPLC的级分收集中作为灰白色固体获得。m/z(ESI正离子)＝548.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.41(s,1H),9.43(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(m,1H),5.64(d,J＝2.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.52(m,6H),3.37(s,2H),3.31(m,3H)3.17(t,J＝7.2Hz,1H),2.31(m,1H),1.97(m,1H)。
实施例50.(1R,2S)-2-(3-{[1-(2-羟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-溴-3-甲氧基-1-[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙基]吡唑
在25℃下，向4-溴-3-甲氧基-1H-吡唑(500.00mg，2.825mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1104.47mg，3.390mmol，1.2当量)。在搅拌30min后，添加2-(2-溴乙氧基)氧杂环己烷(708.75mg，3.390mmol，1.2当量)。将混合物搅拌3h。用水(50mL)稀释反应，并且用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(750mg，82.65％)。m/z(ESI正离子)＝305.00[M+H]+。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.35(s,1H),4.55(t,J＝3.3Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),4.05-3.97(m,1H),3.96(s,3H),3.75-3.65(m,2H),3.52-3.45(m,1H),1.85-1.52(m,6H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-([3-甲氧基-1-[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙基]吡唑-4-基]氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(110.00mg，0.211mmol，1.00当量)和4-溴-3-甲氧基-1-[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙基]吡唑(77.38mg，0.253mmol，1.20当量)在无水二噁烷(2.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(137.69mg，0.422mmol，2.00当量)、EPhos(22.60mg，0.042mmol，0.20当量)和EPhos Pd G4(38.82mg，0.042mmol，0.20当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型TLC纯化(用PE/EA＝2/1冲洗)，以得到呈黄色油状物的标题化合物(15mg，9.05％)。m/z(ESI正离子)＝745.55[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-[[1-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡唑-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向TFA(0.40mL)、H2O(0.20mL)和THF(0.40mL)的混合物溶液中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-([3-甲氧基-1-[2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙基]吡唑-4-基]氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(14.00mg，0.019mmol，1.00当量)。将混合物在50℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。在以下条件下纯化残余物：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内15％B到35％B；检测器：254nm&220nm；RT1：8.62min。将含有产物的级分合并，并浓缩，以得到呈白色固体的实施例50(2.7mg)。m/z(ESI正离子)＝461.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.82(t,J＝8.4Hz,2H),6.64-6.61(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.07-4.04(m,2H),3.93(s,3H),3.88-3.86(m,2H),3.35(s,1H),3.30(s,3H),2.23-2.14(m,2H)。
实施例51.(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-环丙基-6-羟基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮
在0℃下在20min内将2-甲基丙-2-醇钠(1.48g，15.419mmol，2.50当量)分批添加到MeOH(10.00mL)中。向该溶液中添加1,3-二甲基2-甲氧基丙二酸酯(0.10g，0.617mmol，1.00当量)、1,3-二甲基2-甲氧基丙二酸酯(1.00g，6.167mmol，1.00当量)和环丙烷甲脒(0.52g,6.167mmol，1.00当量)。将混合物加热至回流持续12h，然后冷却至0℃。用浓HCl将PH调节至约4，并过滤。收集固体并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物粗品(500mg，粗品)。m/z(ESI正离子)＝183.10[M+H]+。
步骤B.4,6-二氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶
将粗2-环丙基-6-羟基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮(500.00mg)在POCl3(5.00mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物溶液逐滴添加到冷却的饱和NaHCO3水溶液(150mL)中。将混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-20％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(370mg)。m/z(ESI正离子)＝219.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.93(s,3H),2.23-2.17(m,1H),1.18-1.09(m,4H)。
步骤C.4-(6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉
向4,6-二氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶(370.00mg，1.689mmol，1.00当量)和TEA(205.09mg，2.027mmol，1.20当量)在EtOH(5.00mL)中的混合物中添加吗啉(176.57mg，2.027mmol，1.20当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。除去溶剂，并且将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(280mg，58.39％)。m/z(ESI正离子)＝270.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.82-3.73(m,8H),3.72(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.04-0.94(m,4H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-环丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.154mmol，1.00当量)和4-(6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(49.74mg，0.185mmol，1.2当量)在无水二噁烷(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(100.14mg，0.308mmol，2当量)、CPhos(13.42mg，0.031mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(31.81mg，0.031mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％的EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物粗品(60mg，51.79％)。m/z(ESI正离子)＝754.55[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-[[1-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡唑-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-环丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60.00mg，0.060mmol，1.00当量)在DCM(3.00mL)和TFA(0.30mL)中的混合物搅拌4h。在减压下除去溶剂，并且将残余物在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内35％B到55％B；检测器：254nm&220nm；RT1：8.62min。将含有产物的级分合并，并浓缩，以得到呈白色固体的实施例51(27.1mg，77.28％)。m/z(ESI正离子)＝554.40[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.61(m,1H),5.65(d,J＝2.8Hz,1H),3.84-3.79(m,4H),3.74(s,3H),3.67-3.64(m,4H),3.38-3.36(m,1H),3.32(s,3H),2.25-2.23(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.78-1.73(m,1H),0.79-0.77(m,2H),0.74-0.68(m,2H)。
实施例52.(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(2S,6R)-4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉
向经烘箱干燥的烧瓶中添加4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.00g，5.59mmol)，然后添加DMSO(19mL)、K2CO3(1.16g，8.34mmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(0.64mL，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，此时将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(5％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.30g，90％)。m/z(ESI，正离子)＝258.2[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(2S,6R)-4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉(36.4mg，0.141mmol)、(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.135mmol)、rac-binapPd G4(13.5mg，0.0134mmol)、BINAP(8.40mg，0.0134mmol)、磷酸三钾(57.0mg，0.270mmol)和1,4-二噁烷(3.4mL)。将混合物用鼓泡氩气脱气10min。此时，将反应混合物加热至70℃持续2h。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc萃取另外的三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％至80％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色泡沫状物的标题化合物(30mg，30％)。m/z(ESI，正离子)＝742.3[M+H]+。
步骤C.
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30mg，0.040mmol)，然后添加DCM(2.0mL)和三氟乙酸(0.15mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。此时，将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(20％至40％ACN/H2O，0.1％TFA改性剂，梯度洗脱)纯化，以在冻干后得到呈白色无定形固体的实施例52(8.0mg，37％)。m/z(ESI，正离子)＝542.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.99-12.60(m,1H),10.45(s,1H),9.81(br s,1H),8.03(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),5.76-5.69(m,1H),4.40(br d,J＝12.9Hz,2H),3.69(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.34(s,3H),3.19(t,J＝8.5Hz,1H),2.72(dd,J＝10.9,12.9Hz,2H),2.34(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),1.99(dd,J＝4.7,9.0Hz,1H),1.14(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例53.(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.4-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物
向经烘箱干燥的烧瓶中添加5,6-二氯-4-嘧啶胺(1.00g，6.10mmol)，然后添加甲苯(9.0mL)和二氧化硫代吗啉(0.850mL，6.31mmol)。将反应混合物加热至80℃持续16h，然后冷却至室温。然后将反应浓缩成白色固体，以得到呈白色无定形固体的标题化合物(700mg，44％)。步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(102mg，0.162mmol)、4-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(45mg，0.167mmol)、Xantphos Pd G4(15.6mg，0.0162mmol)和1,4-二噁烷(1.6mL)。将混合物用鼓泡氩气脱气10min。此时，添加Cs2CO3(105mg，0.323mmol)，并且将反应混合物加热至100℃持续1h。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc再萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％至50％丙酮/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色泡沫状物的标题化合物(30mg，24％)。m/z(ESI，正离子)＝767.2[M+H]+。
步骤C.
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30mg，0.039mmol)，随后添加DCM(2.0mL)和三氟乙酸(0.15mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。此时，将混合物浓缩并通过制备型HPLC(20％至40％ACN/H2O，0.1％TFA改性剂，梯度洗脱)纯化，以在冻干后得到呈白色无定形固体的实施例53(5.0mg，23％)。m/z(ESI，正离子)＝566.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.75(br s,1H),10.43(s,1H),9.29(s,1H),8.01(s,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.60-6.55(m,1H),5.71(d,J＝2.8Hz,1H),3.94(br s,4H),3.33(s,3H),3.32-3.26(m,4H),3.21-3.15(m,1H),2.33(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),2.01-1.95(m,1H)。
实施例54.(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物
向经烘箱干燥的烧瓶中添加4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.00g，5.59mmol)，然后添加DMSO(19mL)、K2CO3(1.16g，8.34mmol)和二氧化硫代吗啉(0.75mL，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，此时将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(5％至30％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(973mg，63％)。m/z(ESI，正离子)＝278.0[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向经烘箱干燥的烧瓶中添加4-(6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(74.7mg，0.2689mmol)、(1R,2S)-2-(3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.135mmol)、XantphosPd G4(13.0mg，0.134mmol)和1,4-二噁烷(1.3mL)。将混合物用鼓泡氩气脱气10min。此时，添加Cs2CO3(87.6mg，0.269mmol)，并且将反应混合物加热至100℃持续2h。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用EtOAc再萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％至80％EtOAc/己烷，梯度洗脱)纯化，以得到呈白色泡沫状物的标题化合物(19mg，19％)。m/z(ESI，正离子)＝762.2[M+H]+。
步骤C.
向经烘箱干燥的烧瓶中添加(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(19mg，0.025mmol)，随后添加DCM(1.25mL)和三氟乙酸(0.10mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。此时，将混合物浓缩并且通过制备型HPLC(20％至40％ACN/H2O，0.1％TFA改性剂，梯度洗脱)纯化，以在冻干后得到呈白色无定形固体的实施例54(10mg，71％)。m/z(ESI，正离子)＝562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.78(br s,1H),10.45(s,1H),9.57(br s,1H),7.99(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(dd,J＝2.7,8.5Hz,1H),5.73(d,J＝2.5Hz,1H),4.15(br s,4H),3.71(s,3H),3.34(s,3H),3.30-3.24(m,4H),3.22-3.16(m,1H),2.34(dd,J＝4.7,8.0Hz,1H),1.99(dd,J＝4.7,9.0Hz,1H)。
实施例55.(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(2000.00mg，9.803mmol，1.00当量)和Boc2O(3209.09mg，14.705mmol，1.50当量)在THF(5.00mL)中的搅拌的混合物中添加DMAP(119.76mg，0.980mmol，0.10当量)和NaOH(784.15mg，19.606mmol，2.00当量)。将所得的混合物在N2气氛下在室温下搅拌2小时。用EA(3×60mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用饱和盐水(3×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(3:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(1.7g，42.5％)。m/z(ESI正离子-100)＝403.85[M+H-100]+
步骤B.N-(叔丁氧基羰基)-N-{5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(990mg，2.449mmol，1.00当量)和三丁基[(E)-2-乙氧基乙烯基]锡烷(1768.85mg，4.898mmol，2当量)在DMF(15mL，193.826mmol，79.15当量)中的搅拌的混合物中添加LiCl(363.37mg，8.572mmol，3.5当量)和Pd(PPh3)2Cl2(171.89mg，0.245mmol，0.1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌1.5h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(15mL)来淬灭反应。用DCM(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(730mg，75.38％)。m/z(ESI正离子)＝396.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(s,1H),6.53(d,J＝7.1Hz,1H),5.40(d,J＝7.1Hz,1H),4.11(m,2H),3.97(s,3H),1.42(s,21H)。
步骤C.N-(叔丁氧基羰基)-N-[5-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-{5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯(720.00mg，1.821mmol，1.00当量)在THF(5.50mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加在水(6.55mL)中的乙酸汞(696.26mg，2.18mmol，1.20当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌15min。在室温下，向上述混合物中逐滴添加在饱和K2CO3(水溶液)(5.44mL)中的NaBH4(275.53mg，7.284mmol，4.00当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌20min。通过添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱，以得到呈无色固体的标题化合物(600mg，89.21％)。m/z(ESI正离子)＝370.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(s,1H),4.07-3.98(m,6H),3.01(t,J＝5.8Hz,2H),1.44(s,18H)。
步骤D.N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[5-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(166.00mg，0.449mmol，1.00当量)在DMF(4.00mL)中的搅拌的混合物中添加1H-咪唑(73.42mg，0.000mmol，2.40当量)和TBDMS-Cl(81.27mg，0.539mmol，1.20当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。通过在室温下添加水(15mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(6/1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(105mg，48.31％)。m/z(ESI正离子)＝484.30[M+H]+。
步骤E.6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-胺
在室温下，向50mL圆底烧瓶中添加N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(560.00mg，1当量)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20.00mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(237mg，72.22％)。m/z(ESI正离子)＝284.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),5.98(s,2H),3.85(d,J＝15.4Hz,5H),2.63(m,2H),0.81(s,9H),0.06(s,6H)。
步骤F.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(100.00mg，0.158mmol，1.00当量)和6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-胺(53.86mg，0.190mmol，1.20当量)在甲苯(2.50mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.1当量)和XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.1当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.317mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h，并且冷却至室温。通过在室温下添加水(5mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(84mg，67.40％)。m/z(ESI正离子)＝787.60[M+H]+。
步骤G：(1R,2S)-2-(3-((5-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
将(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(84.00mg，0.107mmol，1.00当量)和TFA(2.00mL，26.926mmol，252.27当量)在DCM(4.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。用MeOH(5.00mL)稀释所得的混合物。在室温下向上述混合物中分批添加K2CO3(50.00mg，0.362mmol，3.39当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到45％B，254nm；RT1：6.58min，以得到呈白色固体的实施例55(21.5mg，42.63％)。m/z(ESI正离子)＝473.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.43(s,1H),8.63(s,1H),7.39(m,3H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(m,1H),5.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.60(m,1H),3.97(s,3H),3.68(q,J＝6.5Hz,2H),3.33(s,3H),3.35(d,J＝15.2Hz,2H),2.51(d,J＝1.6Hz,2H),1.98(m,1H)。
实施例56.(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(1500.00mg，9.400mmol，1.00当量)和Boc2O(3077.37mg，14.100mmol，1.5当量)在THF(10mL)中的搅拌的混合物中添加DMAP(114.84mg，0.940mmol，0.1当量)和Et3N(1902.43mg，18.801mmol，2当量)。将所得的混合物在N2气氛下在室温下搅拌2小时。用EA(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(4:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(2.8g，82％)。m/z(ESI，正离子)＝204.1[M+H-100-56]+。
步骤B.N-(叔丁氧基羰基)-N-[6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(410.00mg，1.139mmol，1.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(79.98mg，0.114mmol，0.10当量)在DMF(10.00mL)中的搅拌的混合物中添加三丁基[(E)-2-乙氧基乙烯基]锡烷(823.05mg，2.278mmol，2.00当量)和LiCl(169.08mg，3.987mmol，3.50当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌1.5h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(15mL)来淬灭反应。用DCM(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，120g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在15min内50％B-60％B；检测器：254nm。在61％B收集含有所需产物的级分，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，88.77％)。m/z＝396.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(s,1H),6.41(d,J＝7.0Hz,1H),5.38(d,J＝7.0Hz,1H),4.12-3.92(m,5H),1.39(d,J＝3.2Hz,21H)。
步骤C.N-(叔丁氧基羰基)-N-[6-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(333.00mg，0.842mmol，1.00当量)在THF(2.53mg)中的搅拌的混合物中逐滴添加在水(3.03mL)中的乙酸汞(322.02mg，1.010mmol，1.20当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌15min。在室温下，向上述混合物中逐滴添加在饱和K2CO3水溶液(3.00mL)中的NaBH4(127.43mg，3.368mmol，4.00当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌1h。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4.干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，80g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：在20min内40％B-60％B；检测器：254nm。在55％B收集含有所需产物的级分，并且在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(217mg，69.76％)。m/z＝370.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),4.68(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.68(m,2H),2.83(t,J＝6.7Hz,2H),1.35(s,18H)。
步骤D.N-(叔丁氧基羰基)-N-(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(182.00mg，0.493mmol，1.00当量)在DMF(4.55mL)中的搅拌的混合物中添加1H-咪唑(80.49mg，0.000mmol，2.40当量)。在0℃下向上述混合物中添加TBS-Cl(89.11mg，0.592mmol，1.20当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌2h。将该反应在室温下用水淬灭。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(4:1)洗脱，以得到呈暗黄色油状物的标题化合物(238mg，99.88％)。m/z(ESI正离子)＝484.25[M+H]+。
步骤E.6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-胺
在室温下，向50mL圆底烧瓶中添加N-(叔丁氧基羰基)-N-[6-[(E)-2-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(218.00mg，0.450mmol)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(5.50mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。在室温下用水(10mL)淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(122mg，94％)。m/z(ESI，正离子)＝284.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50-7.11(m,3H),4.05-3.75(m,5H),2.76(t,J＝6.6Hz,2H),1.01-0.75(m,9H),0.01(d,J＝0.7Hz,6H)。
步骤F.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-胺(53.80mg，1.20当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(100.00mg，1.00当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(14.5mg，0.1当量)和XantPhos(9.15mg，0.1当量)和Cs2CO3(103.25mg，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。在室温下用水淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈暗黄色固体的标题化合物(84.1mg，67.48％)。m/z(ESI，正离子)＝787.30[M+H]+。
步骤G.(1R,2S)-2-(3-[[6-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基]-1H-吲唑-6-基)-5-甲氧基-1H-螺[环丙烷-1,3-吲哚]-2-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5-甲氧基-2-氧代螺[环丙烷-1,3-吲哚]-1-甲酸叔丁酯(84.00mg，0.107mmol，1.00当量)和TFA(2.00mL，0.018mmol，0.16当量)在DCM(4.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。在室温下，向上述混合物中添加在MeOH(5.00mL)中的K2CO3(50.00mg，0.362mmol，3.39当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到43％B，254nm；RT1：7.22min，以得到呈白色固体的实施例56(24.5mg，48.09％)。m/z(ESI，正离子)＝473.20[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.40(s,1H),8.75(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(m,1H),3.96(s,3H),3.52(d,J＝6.2Hz,2H),3.49(m,4H),3.19(m,2H),2.29(m,1H),1.98(m,1H)。
实施例57. 4-[5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
步骤A.4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在室温下，向4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(400.0mg，1.0当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(308.0mg，1.1当量)在THF(12.0mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(420.0mg，2.0当量)。将所得的混合物在70℃下搅拌20h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(400.0mg，65.7％产率)。m/z(ESI，正离子)＝292.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.35-4.33(m,4H),3.78(s,3H),3.15-3.12(m,4H),2.53(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)和4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(72.9mg，1.3当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(125.1mg，2.0当量)、XantPhos(19.9mg，0.2当量)和Pd2(dba)3(35.1mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EtOAc(3×7mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80.0mg，53.7％)。m/z(ESI，正离子)＝776.40[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),5.62(d,J＝0.0Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),4.25(s,4H),3.75(s,3H),3.56-3.52(m,1H),3.39(s,3H),3.15(s,4H),2.41-2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.73-1.69(m,18H)。
步骤C.4-[5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[cyc-lo丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.0mg)在DCM(4.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.7mL)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(50mg)通过快速RP纯化，在30min内用在水(5mM NH4HCO3)中的10％至50％梯度的ACN洗脱，以得到呈白色固体的实施例39(22.0mg，37.0％)。m/z(ESI，正离子)＝576.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.66(d,J＝4.0Hz,1H),4.23(s,4H),3.76(s,3H),3.37(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.30(m,3H),3.21-3.15(m,4H),3.01(s,1H),2.88(s,1H),2.26-2.20(m,4H).2.19-2.17(m,1H)。
实施例58. 4-[5-氯-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
步骤A.4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(1g，6.965mmol，1.00当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(2.82g，20.895mmol，3当量)的混合物在80℃下搅拌12h。反应混合物变成白色固体。固体用EA(20mL)研磨2h，并且过滤。收集滤饼并在真空中干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，29.33％)。m/z(ESI正离子)＝243.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(s,2H),5.70(s,1H),4.00-3.98(m,4H),3.16-3.13(m,4H),2.27(s,3H)。
步骤B.4-(6-氨基-5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在氮气气氛下，向4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(500mg，2.064mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的搅拌的混合物中添加NCS(220.44mg，1.651mmol，0.8当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％的EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(250mg，43.78％)。m/z(ESI正离子)＝277.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(s,2H),3.85-3.83(m,4H),3.24-3.21(m,4H),2.25(s,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和4-(6-氨基-5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(52.59mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在真空下浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，72.83％)。m/z(ESI正离子)＝780.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.71-6.68(m,1H),5.59(d,J＝2.8Hz,1H),4.15-4.12(m,4H),3.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.40(s,3H),3.23(s,4H),2.41-2.37(m,4H),2.14-2.11(m,1H),1.71(d,J＝5.2Hz,18H)。
步骤D.4-[5-氯-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.103mmol，1.00当量)在DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(0.1mL)。将混合物搅拌6h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内27％B到42％B；波长：254nm；RT1(min)：7.5。收集含有产物的级分，并在真空下浓缩，以得到呈白色固体的实施例58(35mg，58.26％)。m/z(ESI正离子)＝580.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.42(s,1H),9.16(s,1H),7.40-7.37(m,2H),6.91-6.88(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,4H),3.32(s,3H),3.29-3.26(m,4H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.34-2.30(m,1H),2.13(s,3H),2.00-1.97(m,1H)。
实施例59.(1R,2S)-2-(3-((2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.6-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺
将4,6-二氯-2-环丙基嘧啶(1.00g，5.290mmol，1.00当量)和NH3·H2O(13.00mL，0.371mmol，0.07当量)在THF(6.50mL)中的混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌6h，然后冷却至室温。在室温下用水淬灭反应。用DCM(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(860mg，95.85％)。m/z＝169.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.24(s,1H),4.88(s,2H),2.03(m,1H),1.11(m,2H),1.00(m,2H)。
步骤B.4-(6-氨基-2-环丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在室温下，向25mL圆底烧瓶中添加6-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺(725.00mg，4.275mmol，1.00当量)和硫代吗啉1,1-二氧化物(2890.00mg，21.385mmol，5.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h，并冷却至室温。将所得的混合物用MeOH(5mL)稀释。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40um，120g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在20min内20％B-40％B；检测器：254nm。在22％B收集含有所需产物的级分，并在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(1.07g，93.28％)。m/z(ESI正离子)＝269.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.17(s,2H),5.56(s,1H),3.93(t,J＝5.1Hz,4H),3.07(t,J＝5.1Hz,4H),1.77(m,1H),0.92-0.74(m,4H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和4-(6-氨基-2-环丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(50.99mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.1当量)和XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.1当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应。使混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×8mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(96mg，78.54％)。m/z(ESI正离子)＝772.50[M+H]+。
步骤D.4-[2-环丙基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(20.00mg，0.026mmol，1.00当量)和TFA(2.00mL)在DCM(4.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Bridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内32％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：6.88，以得到呈白色固体的实施例59(46.1mg，64.84％)。m/z(ESI正离子)＝572.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.42(s,1H),9.74(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.08(s,1H),6.92-6.85(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.00(d,J＝6.5Hz,4H),3.33(s,3H),3.17(m,5H),1.97(m,1H),1.90(m,1H),1.24(s,1H),0.99-0.93(m,2H),0.87(m,2H)。
实施例60.(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(1g，6.965mmol，1.00当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(2.82g，20.895mmol，3当量)的混合物在80℃下搅拌12h。反应混合物转变为白色固体。固体用EA(20mL)研磨2h，并且过滤。收集滤饼并在真空中干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，29.33％)。m/z(ESI正离子)＝243.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(s,2H),5.70(s,1H),4.00-3.98(m,4H),3.16-3.13(m,4H),2.27(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(49.9mg，1.3当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(103.3mg，2.0当量)和XantPhos(16.5mg，0.2当量)和Pd2(dba)3(29.0mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EtOAc(3×6mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在PE中0-50％EtOAc洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(100.0mg，84.7％)。m/z(ESI，正离子)＝746.40[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.82(d,J＝12.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.68(m,1H),5.57(d,J＝4.0Hz,1H),4.35-4.31(m,4H),4.17-4.12(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.42(s,3H),3.17-3.11(m,4H),2.49(s,3H),2.40-2.37(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.70(s,18H)。
步骤C.4-[6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1
在空气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(90.0mg)在DCM(4.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌5h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(50.0mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：6.6，以得到呈白色固体的实施例60(23.0mg，35.0％产率)。m/z(ESI，正离子)＝546.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.42(s,1H),9.89(s,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝0.0Hz,1H),4.04(d,J＝5.6Hz,4H),3.17(s,5H),2.50(s,3H),2.33(d,J＝8.0Hz,4H),1.99-1.95(m,1H)。
实施例61. 5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-甲腈
步骤A.6-羟基-5-甲氧基-2-硫烷基-3H-嘧啶-4-酮
在氮气气氛下在室温下，向硫脲(3.00g，39.411mmol，1.00当量)和2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(6.39g，39.411mmol，1.00当量)在MeOH(80.00mL)中的搅拌的混合物中分批添加2-甲基丙-2-醇钠(7.58g，78.822mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌7h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将所得的混合物用水(50mL)稀释。用EtOAc(2×40mL)萃取所得的混合物。用浓HCl将水层酸化至pH 1。通过过滤收集沉淀的固体，并且用水(2×10mL)洗涤并干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(4g，58.27％)。m/z(ESI，正离子)＝175.05[M+H]+。
步骤B.2-(乙基硫烷基)-6-羟基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮
在氮气气氛下在室温下，向6-羟基-5-甲氧基-2-硫烷基-3H-嘧啶-4-酮(4.00g，22.966mmol，1.00当量)和碘乙烷(7.16g，0.000mmol，2.00当量)在水(120mL)中的搅拌的混合物中添加NaOH(1.84g，0.046mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3h。过滤所得的混合物，用水(2×20mL)洗涤滤饼。用HCl(水溶液)将滤液酸化至pH 1。通过过滤收集沉淀的固体，并且用水(2×30mL)洗涤并干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.27g，48.88％)。m/z(ESI，正离子)＝203.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.25(s,1H),3.59(d,J＝6.0Hz,3H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤C.4,6-二氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶
将2-(乙基硫烷基)-6-羟基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮(2.27g，11.225mmol，1.00当量)和PhNEt2(5.03g，0.034mmol，3.00当量)在POCl3(38.00mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温。在0℃下用饱和NaHCO3(水溶液30mL)淬灭反应。用EtOAc(3×30mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40um，120g；流动相A：水(加0.05％TFA)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：在15min内60％B-70％B；检测器：254nm。在64％B收集含有所需产物的级分，并且在减压下浓缩，以得到呈深绿色油状物的标题化合物(2.5g，93.15％)。m/z＝238.95[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,3H),3.13-3.09(m,2H),1.71-1.46(m,3H)。
步骤D.4-[6-氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]吗啉
将4,6-二氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶(400.00mg，1.673mmol，1.00当量)和吗啉(174.89mg，0.000mmol，1.20当量)在EtOH(10.00mL)中的混合物在氮气气氛下在85℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。在室温下用水淬灭反应。用DCM(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(230mg，47.45％)。m/z(ESI，正离子)＝290.15[M+H]+。
步骤E.4-[6-氯-2-(乙磺酰基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]吗啉
将4-[6-氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]吗啉(430.00mg，1.484mmol，1.00当量)和m-CPBA(896.24mg，5.194mmol，3.5当量)在DCM(10.75mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3h。在室温下用饱和Na2S2O3(水溶液，15mL)淬灭反应。用DCM(2×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液，20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(450mg，94.24％)。m/z(ESI，正离子)＝322.00[M+H]+。
步骤F.4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-甲腈
在室温下，向50mL圆底烧瓶中添加4-[6-氯-2-(乙磺酰基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]吗啉(465.00mg，1.445mmol，1.00当量)和DMSO(11.62mL)。在室温下向上述混合物中分批添加NaCN(106.23mg，2.168mmol，1.5当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌2h。在室温下用水(15mL)淬灭反应。用DCM(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(2/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(122mg，33.15％)。m/z(ESI，正离子)＝255.15[M+H]+。
步骤G.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((2-氰基-5-甲氧基-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70mg，0.134mmol，1.00当量)和4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-甲腈(34.24mg，0.134mmol，1当量)在二噁烷(2mL)中的搅拌的混合物中添加甲磺酸(2-双(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,6’-双(二甲基氨基)-1,1’-联苯)(2’-甲基氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(15.35mg，0.013mmol，0.1当量)和2’-(双(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦基)-3’,6’-二甲氧基-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1’-联苯]-2,6-二胺(10.17mg，0.013mmol，0.1当量)和Cs2CO3(87.62mg，0.268mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(8mL)来淬灭反应。用DCM(3×5mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈棕黄色固体的标题化合物(89mg，89.59％)。m/z(ESI，正离子)＝739.25[M+H]+。
步骤H.
将(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((2-氰基-5-甲氧基-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(89mg，0.120mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，223.52当量)在DCM(4mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：在10min内50％B到60％B，在15min内60％B到60％B，60％B；波长：254nm；RT1(min)：9，以得到呈粉红色固体的实施例61(17.6mg，27.13％)。m/z(ESI，正离子)＝539.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),10.42(s,1H),9.40(s,1H),7.47-7.39(m,2H),6.96-6.91(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.55(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.72(d,J＝7.2Hz,7H),3.68-3.62(m,4H),3.31(s,3H),3.24-3.15(m,2H),2.34-2.32(m,1H),2.01-1.97(m,1H)。
实施例62. 4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基-6-((6-((1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)嘧啶-2-甲腈
步骤A.4-[6-氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在氮气气氛下在室温下，向4,6-二氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶(800.00mg，3.346mmol，1.00当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(452.28mg，3.346mmol，1.00当量)在二噁烷(20.00mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加TEA(1354.22mg，13.383mmol，4当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(20mL)来淬灭反应。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(3/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(443mg，39.19％)。m/z(ESI，正离子)＝338.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.36-4.29(m,4H),3.76(s,3H),3.17-3.12(m,4H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤B.4-[6-氯-2-(乙磺酰基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将4-[6-氯-2-(乙基硫烷基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(417.00mg，1.234mmol，1.00当量)和m-CPBA(745.50mg，4.320mmol，3.50当量)在DCM(10.00mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3h。在室温下用Na2S2O3(水溶液10mL)淬灭反应。用DCM(2×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用NaHCO3(水溶液25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(3/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(400mg，87.62％)。m/z(ESI，正离子)＝370.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.27(t,J＝5.1Hz,4H),3.81(s,3H),3.56-3.48(m,2H),3.34(t,J＝5.1Hz,4H),1.29-1.25(m,3H)。
步骤C.4-氯-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-2-甲腈
在氮气气氛下在0℃下，向4-[6-氯-2-(乙磺酰基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(460mg，1.244mmol，1.00当量)和ACN(4.6mL)在DMSO(11.5mL)中的搅拌的混合物中添加NaCN(91.43mg，1.866mmol，1.5当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌2h。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(158mg，41.96％)。m/z(ESI，正离子)＝302.90[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-氰基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.192mmol，1.00当量)和4-氯-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-2-甲腈(69.78mg，0.230mmol，1.2当量)在二噁烷(5.00mL，58.992mmol，307.25当量)中的搅拌的溶液中添加CPhos(8.39mg，0.019mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(19.88mg，0.019mmol，0.1当量)和Cs2CO3(125.17mg，0.384mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱：球形C18，20-40μm，80g；流动相A：水(加5mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在20min内60％B-80％B；检测器：254nm。在70％B收集含有所需产物的级分，并且在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(54mg，35.73％)。m/z(ESI，正离子)＝787.25[M+H]+。
步骤E.4-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-2-甲腈
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-氰基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(54mg，0.069mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，392.35当量)在DCM(4mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：在10min内50％B到60％B，在15min内60％B到60％B，60％B；波长：254nm；RT1(min)：9，以得到呈白色固体的实施例62(10.7mg，26.31％)。MS:m/z＝587.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(m,1H),5.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.26(d,J＝5.9Hz,4H),3.83(s,3H),3.42(m,1H),3.37(s,3H),3.24(t,J＝4.8Hz,4H),2.25(m,1H),2.19(m,1H)。
实施例63.(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和1,3-二甲基吡唑-4-胺(21.12mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h，然后过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/1冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，58.55％)。m/z(ESI正离子)＝615.50[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),5.92(s,1H),5.57(d,J＝1.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.40(d,J＝1.2Hz,3H),2.38-2.34(m,1H),2.27(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.70(s,18H)。
步骤B.(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(55mg，0.089mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌4h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到35％B；波长：254nm；RT1(min)：6.6。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的实施例63(8.8mg，22.54％)。m/z(ESI正离子)＝415.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.85-6.80(m,2H),6.64-6.61(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(s,4H),3.31(s,3H),2.22(s,3H),2.18-2.15(m,1H)。
实施例64.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-胺(31.38mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、CPhos(13.83mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(32.78mg，0.032mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/2冲洗)，以得到呈黄色固体的粗品标题化合物(23a)(80mg，75％)。m/z(ESI正离子)＝669.50[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将粗品(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(75mg)在TFA(0.5mL)和DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌4h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内30％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT：7min。在真空中浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的实施例64(29.8mg，经两步产率为40.01％)。m/z(ESI正离子)＝469.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.40(s,1H),8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.86-6.84(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.70(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.33(s,3H),3.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.31-2.27(m,1H),2.00-1.98(m,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-58.60(s,3F)。
实施例65.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和1-甲基吡唑-4-胺(18.46mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、CPhos(13.83mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(32.78mg，0.032mmol，0.2当量)。在将混合物在90℃下搅拌2h后，将其冷却至室温，过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/2冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，31.54％)。m/z(ESI正离子)＝601.50[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(30mg，0.050mmol，1.00当量)在TFA(0.2mL)和DCM(2mL)中的混合物搅拌5h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到45％B；波长：254nm；RT1(min)：6.5。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例65(9.3mg，46.27％)。m/z(ESI正离子)＝401.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.64–6.61(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.36-3.33(s,1H),3.29(s,3H),2.22-2.15(m,2H)。
实施例66. 4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和4-氨基-1-甲基吡唑-3-甲腈(23.21mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、CPhos(13.83mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(32.78mg，0.032mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h，然后冷却至室温。过滤反应混合物并用EA(5mL×3)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/2冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物粗品(25a)(28mg，22.61％)。m/z(ESI正离子)＝526.35[M+H-100]+。
步骤B.4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-1-甲基吡唑-3-甲腈
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(26mg，0.033mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(2.5mL)中的混合物在25℃下搅拌5h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内18％B到28％B；波长：254nm；RT1(min)：7。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的实施例66(4.0mg，28.00％)。m/z(ESI正离子)＝426.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),6.85-6.79(m,2H),6.62-6.60(m,1H),5.76(d,J＝2.0Hz,1H),4.37(s,3H),3.40-3.38(m,1H),3.25(s,3H),2.31-2.28(m,1H),2.22-2.18(m,1H)。
实施例67.(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(2R,6S)-4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉
将4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(300mg，1.554mmol，1.00当量)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(179.00mg，1.554mmol，1当量)在THF(7.5mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(211mg，49.96％)。m/z＝272.00[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.154mmol，1.00当量)和(2R,6S)-4-(6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉(41.76mg，0.154mmol，1当量)在二噁烷(4mL，47.216mmol，307.25当量)中的搅拌的混合物中添加甲磺酸(2-双(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,6’-双(二甲基氨基)-1,1’-联苯)(2’-甲基氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(17.54mg，0.015mmol，0.1当量)和2’-(双(3,5-双(三氟甲基)苯基)膦基)-3’,6’-二甲氧基-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1’-联苯]-2,6-二胺(11.63mg，0.015mmol，0.1当量)和Cs2CO3(100.14mg，0.308mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。通过在室温下添加水(8mL)来淬灭反应。用DCM(3×8mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(74.5mg，64.14％)。m/z(ESI，正离子)＝756.30[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(74.5mg，0.099mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol)在DCM(4mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内35％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：7.2，以得到呈白色固体的实施例67(28.1mg，50.80％)。m/z(ESI，正离子)＝556.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.43(s,1H),8.75(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,2H),3.67(t,J＝8.6Hz,2H),3.62(s,3H),3.30(s,4H),3.18-3.16(m,2H),2.35-2.28(m,1H),2.07(s,3H),1.98(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例68.(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟乙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(4-羟基-5-甲氧基-6-氧代-1H-嘧啶-2-基)乙酸甲酯
向t-BuONa(12.01g，124.992mmol，2.5当量)在MeOH(100mL)中的混合物中添加2-甲脒基乙酸乙酯盐酸盐(8.33g，49.997mmol，1.00当量)和2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(8.11g，49.997mmol，1当量)。将混合物在70℃下搅拌3h。将混合物用水(50mL)淬灭，然后在减压下抽出MeOH，然后用CHCl3(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(6g，56.03％)。m/z(ESI，正离子)＝215.05[M+H]+。
步骤B.2-(4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸甲酯
将2-(4-羟基-5-甲氧基-6-氧代-1H-嘧啶-2-基)乙酸甲酯(400.00mg，1当量)在POCl3(5.00mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用20％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，14.93％)。m/z(ESI，正离子)＝250.95[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(s,3H),3.94(s,2H),3.75(s,3H)。
步骤C.2-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯
在0℃下，向2-(4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，1.992mmol，1.00当量)和TEA(403.05mg，3.984mmol，2当量)在THF(10mL，123.430mmol，61.98当量)中的混合物中添加吗啉(190.86mg，2.191mmol，1.1当量)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。在减压下浓缩反应，以得到呈黄色油状物的标题化合物(600mg，99.85％)。m/z(ESI，正离子)＝302.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.79-3.87(m,4H),3.77(d,J＝4.4Hz,7H),3.73(d,J＝2.1Hz,6H)。
步骤D.2-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙醇
在0℃下，向2-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯(1500mg，4.97mmol，1.00当量)在MeOH(50mL)中的混合物中添加NaBH4(1128.5mg，29.82mmol，6当量)。将所得的混合物在室温下搅拌3h。用水(50mL)淬灭反应，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用PE:EA＝1:1洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(800mg，58.79％)。m/z(ESI，正离子)＝274.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.01(s,2H),3.80(s,8H),3.74(s,3H),2.96(t,J＝5.4Hz,2H)。
步骤E.4-(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉
向2-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙醇(700mg，0.256mmol，1.00当量)和咪唑(348.2mg，5.12mmol，2当量)在DMF(5mL)中的混合物中添加TBSCl(578.2mg，3.84mmol，1.5当量)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用PE/EA4/1洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(860mg，86.68％)。m/z(ESI，正离子)＝388.15[M+H]+。
步骤F.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在N2气氛下，向4-(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-6-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(58mg，0.149mmol，1.00当量)、(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(77.82mg，0.149mmol，1当量)和Cs2CO3(97.42mg，0.298mmol，2当量)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加CPhos(6.53mg，0.015mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(15.47mg，0.015mmol，0.1当量)。将所得的混合物在90℃下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩。将残余物用制备型TLC纯化，用PE/EA1/1洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(20mg，15.34％)。m/z(ESI，正离子)＝872.40[M+H]+。
步骤G.(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟乙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-{2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.115mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物用制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到40％B，40％B；波长：254nm，以得到呈白色固体的实施例68(26mg，40.66％)。m/z(ESI，正离子)＝558.50[M+H]+,1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.65(d,J＝2.5Hz,1H),3.75-3.85(m,9H),3.73-3.71(m,4H),3.38-3.37(m,1H),3.30(s,3H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.24-2.18(m,2H)。
实施例69. 4-[2-环丙基-5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
步骤A.4-(6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在氮气气氛下在室温下，向4,6-二氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶(400.0mg，1.0当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(271.5mg，1.1当量)在THF(8.0mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(369.5mg，2.0当量)。将所得的混合物在70℃下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(300.0mg，51.8％产率)。m/z(ESI正离子)＝318.05[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.192mmol，1.00当量)和4-(6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(73.25mg，0.230mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(125.17mg，0.384mmol，2当量)、CPhos(16.77mg，0.038mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(39.77mg，0.038mmol，0.2当量)。将所得的混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。浓缩滤液，并且将残余物通过制备型TLC纯化(用EA/PE＝1/1冲洗)，以得到呈浅黄色固体的标题化合物粗品(50mg，25.97％)。m/z(ESI正离子)＝802.65[M+H]+。
步骤C.4-[2-环丙基-5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50mg，0.062mmol，1.00当量)在TFA(0.10mL)和DCM(1.00mL)中的混合物在25℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到45％B；波长：254/220nm；RT1(min)：6。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例69(36mg，95.48％)。m/z(ESI正离子)＝602.40[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.43(s,1H),8.88(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.07-4.05(m,4H),3.63(s,3H),3.32(s,3H),3.23-3.17(m,5H),2.34-2.30(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.64-1.60(m,1H),0.66-0.64(m,4H)。
实施例70. 4-[5-氯-2-环丙基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
步骤A.4-(6-氨基-5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将4-(6-氨基-2-环丙基嘧啶-4-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(400mg，1.491mmol，1.00当量)和NCS(238.86mg，1.789mmol，1.2当量)在THF(20mL)中的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(420mg，93.06％)。m/z(ESI，正离子)＝302.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.81(s,2H),3.87-3.80(m,4H),3.24-3.17(m,4H),1.82(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,4H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1.00当量)和4-(6-氨基-5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(46.03mg，0.152mmol，1.2当量)在甲苯(4mL)中的搅拌的混合物中添加Xantphos Pd G4(12.19mg，0.013mmol，0.1当量)和XantPhos(7.33mg，0.013mmol，0.1当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌9h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈棕黄色固体的标题化合物(46b)(50mg，48.95％)。m/z＝806.35[M+H]+。
步骤C.4-[5-氯-2-环丙基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50mg，0.062mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，434.23当量)在DCM(4mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内30％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：7.63，以得到呈白色固体的实施例70(16.1mg，42.24％)。m/z(ESI，正离子)＝606.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.42(s,1H),9.13(s,1H),7.40(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,4H),3.27(s,4H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.50(s,3H),2.35-2.28(m,1H),1.99(m,1H),1.63(m,1H),0.66(m,4H)。
实施例71.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺
将6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(200mg，1.253mmol，1.00当量)和Ni(dppp)Cl2(67.94mg，0.125mmol，0.1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液在氮气气氛下在室温下搅拌5min。在室温下向上述混合物中添加1M MeZnCl(5.01mL，5.012mmol，4当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌3min。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌4h，然后冷却至室温。通过在室温下添加水(8mL)来淬灭反应。用EtOAc(3×8mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH 20/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物。m/z(ESI正离子)＝140.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11-7.10(m,1H),6.15(s,2H),3.83(s,3H),2.14(d,J＝0.84Hz,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-胺(21.16mg，0.152mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1.00当量)在甲苯(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加XantPhos(7.33mg，0.013mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3(23.20mg，0.025mmol，0.2当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌4h，然后通过在室温下添加水(5mL)淬灭。用EtOAc(3×5mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(70mg，85.97％)。m/z(ESI正离子)＝643.50[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.46(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.71-6.69(m,1H),4.05(s,3H),3.56-3.51(m,1H),3.37(s,3H),2.39-2.36(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.29(s,18H)。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(65mg，0.101mmol，1.00当量)的搅拌的混合物中逐滴添加TFA(1mL，13.463mmol，133.12当量)和DCM(2mL，31.460mmol，311.07当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌4h。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：6.5，以得到呈白色固体的实施例71(13.5mg，30.17％)。m/z(ESI正离子)＝443.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.41(s,1H),8.71(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.57(m,1H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.32(s,3H),3.21-3.16(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.07(s,3H),2.00-1.97(m,1H)。
实施例72.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5,6-二氯-2-甲基嘧啶
在空气气氛下在室温下，向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(200.0mg，1.0当量)和4,5,6-三氯-2-甲基嘧啶(210.7mg，1.0当量)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TEA(324.0mg，3.0当量)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，21.5％)。m/z(ESI，正离子)＝348.15[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向4-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5,6-二氯-2-甲基嘧啶(80.4mg，1.2当量)和(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(126.0mg，2.0当量)和XantPhos(40.0mg，0.2当量)和Pd2(dba)3(70.0mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EtOAc(3×7mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(100.0mg，62.5％)。m/z(ESI，正离子)＝832.40[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.80(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝4.0Hz,1H),6.68(d,J＝4.0Hz,1H),5.59(d,J＝4.0Hz,1H),4.71-4.68(m,1H),4.61(s,2H),4.20(s,2H),3.55-3.50(m,1H),3.38(s,3H),2.39-2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.14-2.11(m,1H),1.70(d,J＝4.0Hz,18H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(84.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌28h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(50.0mg)通过快速RP在以下条件下纯化(柱，硅胶；流动相，MeCN/水(5mM NH4HCO3)，在10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm)，以得到呈白色固体的实施例72(33.0mg，63.4％)。m/z(ESI，正离子)＝518.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.65(d,J＝4.0Hz 1H),4.61-4.57(m,3H),4.14-4.11(m,2H),3.38(m,1H),3.34(s,3H),2.27-2.17(m,5H)。
实施例73.(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶
在氮气气氛下在室温下，向4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(300mg，1.554mmol，1.00当量)和3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(436.78mg，2.331mmol，1.5当量)在THF(7.5mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(471.80mg，4.662mmol，3当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(510mg，95.41％)。m/z(ESI，正离子)＝344.05[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.154mmol，1.00当量)和4-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(63.42mg，0.185mmol，1.2当量)在甲苯(4mL)中的搅拌的混合物中添加CPhos(6.71mg，0.015mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(15.91mg，0.015mmol，0.1当量)和Cs2CO3(100.14mg，0.308mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(85mg，59.45％)。m/z(ESI，正离子)＝828.70[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(85mg，0.103mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，262.31当量)在DCM(4mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到30％B，30％B；波长：254nm；RT1(min)：7.8，以得到呈白色固体的实施例73(34.2mg，62.67％)。m/z(ESI，正离子)＝514.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.40(s,1H),8.63(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.91-6.84(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.71(d,J＝2.8Hz,1H),5.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.53(m,1H),4.31-4.23(m,2H),4.09(m,1H),3.82(m,2H),3.58(s,3H),3.18(d,J＝5.2Hz,3H),2.31(m,1H),2.04(s,3H),1.98(m,1H)。
实施例74.(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
向2,5-二甲基吡唑-3-胺(120mg，1.080mmol，1.00当量)、tBuXPhos Pd G3(171.53mg，0.216mmol，0.2当量)、(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(68.18mg，0.1080mmol，1当量)和二叔丁基([2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基])磷烷(9.17mg，0.022mmol，0.2当量)在二噁烷(6mL)中的混合物中添加Cs2CO3(703.54mg，2.160mmol，2当量)。将所得的混合物在90℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用8％MeOH/DCM洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，7.53％)。m/z(ESI正离子)＝615.40[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮；三氟乙酸
向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(30mg，0.049mmol，1.00当量)在DCM(0.8mL，12.584mmol，257.85当量)中的混合物中添加TFA(0.2mL，2.693mmol，55.17当量)。将所得的混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将粗产物(30mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内28％B到33％B，33％B；波长：254nm；RT1(min)：6，以得到呈灰白色固体的实施例74(9mg，34.89％)。m/z(ESI，正离子)＝415.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.39(m,1H),6.93(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.60(d,J＝2.5Hz,1H),4.85(s,2H),3.86(s,3H),3.34-3.4(m,1H),3.32(s,3H),2.32(s,3H),2.25-2.17(m,2H)。
实施例75.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(90mg，0.173mmol，1.00当量)和5-碘-4-甲氧基-1-甲基吡唑(45.27mg，0.190mmol，1.1当量)在甲苯(2.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(112.66mg，0.346mmol，2当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲基吡啶(29.08mg，0.035mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA冲洗)，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(30mg，24.76％)。m/z(ESI正离子)＝631.60[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(30mg，0.048mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到35％B；波长：254nm；RT1(min)：6.2。在真空中浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的实施例75(10.7mg，50.27％)。m/z(ESI正离子)＝431.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.35-7.28(m,3H),6.85-6.79(m,2H),6.64-6.62(m,1H),5.59(d,J＝2.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.31(s,4H),2.12-2.14(m,2H)。
实施例76.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-环丙基嘧啶-4-胺
在室温下，向25mL圆底烧瓶中添加6-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺(400mg，2.358mmol，1.00当量)和3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷(883.71mg，4.716mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温。用DCM(3mL)稀释所得的混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(260mg，34.40％)。m/z(ESI，正离子)＝321.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.32(s,2H),5.07(s,1H),4.73(m,1H),4.27-4.19(m,2H),3.85(m,2H),1.99(m,1H),1.13(p,J＝4.0Hz,2H),1.00(m,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤B.6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺
将6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-环丙基嘧啶-4-胺(200mg，0.624mmol，1.00当量)和NCS(99.99mg，0.749mmol，1.2当量)在AcOH(10mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(3/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(65mg，29.35％)。m/z＝355.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.45(s,2H),4.64(m,1H),4.38(m,2H),3.84(m,2H),1.73(m,1H),0.87(s,9H),0.81(m,4H),0.06(s,6H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1.00当量)和6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺(53.96mg，0.152mmol，1.2当量)在甲苯(4mL)中的搅拌的混合物中添加Xantphos Pd G4(12.19mg，0.013mmol，0.1当量)和XantPhos(7.33mg，0.013mmol，0.1当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。在室温下，通过添加水(8mL)来淬灭反应。用DCM(3×8mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(83mg，76.31％)。m/z(ESI，正离子)＝858.35[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺环[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(83mg，0.097mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，278.51当量)在DCM(4mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。通过LCMS监测反应。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内15％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈白色固体的实施例76(36.9mg，70.16％)。m/z(ESI，正离子)＝544.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),10.40(s,1H),8.72(s,1H),7.33-7.37(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),5.62(m,2H),4.42-4.47(m,3H),4.41(m,2H),3.94(m,2H),3.19(m,2H),2.30(s,1H),1.95-2.02(m,1H),2.50-2.73(m,1H),0.59(d,J＝16.0Hz,4H)。
实施例77.(1R,2S)-2-[3-({2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(2R,6S)-4-(6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉
将4,6-二氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶(200mg，0.913mmol，1.00当量)、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(105.15mg，0.913mmol，1当量)和TEA(184.76mg，1.826mmol，2当量)在THF(2mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(250mg，91.04％)。m/z(ESI，正离子)＝298.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.47(d,J＝13.2Hz,2H),3.71-3.64(m,5H),2.69-2.63(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.24-0.94(m,4H)。
步骤B.2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向(2R,6S)-4-(6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉(200mg，0.672mmol，1.00当量)和在二噁烷中的NH30.5M(4.03mL，2.016mmol，3当量)在二噁烷(2.0mL)中的混合物中添加2-甲基丙-2-醇钠(90.37mg，0.941mmol，1.4当量)、Pd2(dba)3(12.30mg，0.013mmol，0.02当量)和t-BuBrettPhos(32.55mg，0.067mmol，0.1当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在减压下除去滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(150mg，79.83％)。m/z(ESI，正离子)＝279.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.89(s,2H),4.31-4.27(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.62(s,3H),2.62-2.56(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.24-1.22(m,6H),1.01-0.87(m,4H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(52.90mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将所得的混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物粗品(70mg，50.88％)。m/z(ESI，正离子)＝782.40[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[3-({2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
/>
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(55mg，0.070mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌5h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内39％B到55％B；波长：254nm；RT1(min)：7.65。在真空中浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的实施例77(33.4mg，81.31％)。m/z(ESI，正离子)＝582.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.42(s,1H),8.72(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.57(m,1H),5.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,2H),3.68-3.63(m,2H),3.61(s,3H),3.33(s,3H),3.19(t,J＝8.0Hz,1H),2.68(s,1H),2.53(s,1H),2.33-2.29(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,6H),0.63-0.60(m,4H)。
实施例78.(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.5-氯-6-羟基-2-异丙基-3H-嘧啶-4-酮
在氮气气氛下在0℃下，向2-甲基丙脒盐酸盐(3g，24.470mmol，1.00当量)和2-氯丙二酸1,3-二甲酯(4.08g，24.470mmol，1当量)在MeOH(60mL)中的搅拌的混合物中分批添加2-甲基丙-2-醇钠(4.70g，48.940mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。通过在室温下添加2N HCl(水溶液，20mL)来淬灭反应。用EtOAc(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(45mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(2g，43.33％)。m/z(ESI，正离子)＝189.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,2H),2.72-2.89(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤B.4,5,6-三氯-2-异丙基嘧啶
/>
在室温下，向50mL 3颈圆底烧瓶中添加5-氯-6-羟基-2-异丙基-3H-嘧啶-4-酮(200mg，1.060mmol，1.00当量)和POCl3(7mL，75.098mmol，70.82当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。在0℃下通过添加饱和NaHCO3(水溶液，50mL)来淬灭反应。用EtOAc(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到标题化合物。m/z(ESI，正离子)＝227.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.18(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤C.4-(5,6-二氯-2-异丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
在氮气气氛下在室温下，向4,5,6-三氯-2-异丙基嘧啶(130mg，0.576mmol，1.00当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(187.03mg，1.382mmol，2.4当量)在THF(3.25mL，40.115mmol，69.58当量)中的搅拌的混合物中逐滴添加TEA(233.34mg，2.304mmol，4当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，80.25％)。m/z(ESI，正离子)＝323.95[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-异丙基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.154mmol，1.00当量)和4-(5,6-二氯-2-异丙基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(59.79mg，0.185mmol，1.2当量)在甲苯(4mL)中的搅拌的混合物中添加CPhos(6.71mg，0.015mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(15.91mg，0.015mmol，0.1当量)和Cs2CO3(100.14mg，0.308mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(8mL)来淬灭反应。用DCM(3×5mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，以得到呈棕色固体的标题化合物(29mg，23.35％)。m/z(ESI，正离子)＝808.20[M+H]+。
步骤E.4-[5-氯-2-异丙基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-4-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-异丙基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(29mg，0.036mmol，1.00当量)和TFA(1.5mL，20.195mmol，562.91当量)在DCM(3mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm 5um，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：60mL/min；梯度：在8min内55％B到70％B，70％B；波长：220nm；RT1(min)：6.47，以得到呈白色固体的实施例78(14mg，63.79％)。m/z(ESI，正离子)＝608.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),6.81-6.92(m,2H),6.62(m,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.09(s,4H),3.29(d,J＝12.0Hz,8H),2.72-2.67(m,1H),2.25(m,1H),2.18(m,1H),1.06(m,6H)。
实施例79.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.192mmol，1.00当量)和3-碘-4-甲氧基-1-甲基吡唑(45.72mg，0.192mmol，1.00当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(125.17mg，0.384mmol，2当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻甲基吡啶(16.16mg，0.019mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA冲洗)，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(40mg，26.41％)。m/z(ESI，正离子)＝631.55[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮；三氟乙酸
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(35mg，0.055mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌5h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm 5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.05％TFA)；流速：60mL/min；梯度：在10min内8％B到25％B；波长：254nm；RT1(min)：9.5。在真空中浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的实施例79(9.2mg，30.33％)。m/z(ESI，正离子)＝431.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.94-7.92(m,1H),7.42(d,J＝23.2Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.64(m,1H),5.65(d,J＝2.0Hz,1H),3.83(d,J＝7.2Hz,6H),3.37(s,3H),3.32(s,1H),2.26-2.18(m,2H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ-77.05(s,3F)。
实施例80.(1R,2S)-2-{3-[(6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-胺
在氮气气氛下在室温下，向6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(200.0mg，1.253mmol，1.00当量)在甲苯(4.0mL)和水(0.4mL)中的搅拌的溶液中添加环丙基三氟-λ4-硼烷钾(278.21mg，1.5当量)和双(金刚烷-1-基)(丁基)磷烷(89.88mg，0.2当量)和Pd(OAc)2(28.14mg，0.1当量)和Cs2CO3(1225.12mg，3.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温。在室温下通过添加饱和NH4Cl(水溶液，20mL)来淬灭反应。用EtOAc(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(150.0mg，72.45％)。m/z(ESI，正离子)＝166.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),6.11(s,2H),3.83(s,3H),1.81-1.87(m,5.0Hz,1H),0.82-0.68(m,4H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-胺(26.0mg，0.157mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(99.39mg，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(102.56mg，0.314mmol，2.0当量)和XantPhos(18.21mg，0.031mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(28.82mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2.0h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(4×10mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80.0mg，76.01％产率)。m/z(ESI，正离子)＝669.45[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),5.58(d,J＝4.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.50-3.45(m,1H),3.38(s,3H),2.38-2.35(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.51(s,18H),0.89-0.79(m,4H)。
步骤C.(1R,2S)-2-{3-[(6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮；三氟乙酸
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌5.0h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(40mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内43％B到43％B，43％B；波长：254nm；RT1(min)：9，以得到呈黄色固体的实施例80(27.8mg，48.9％)。m/z(ESI，正离子)＝469.40[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(s,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(d,J＝4.0Hz,1H),4.12(s,3H),3.32(s,4H),2.26(d,J＝8.0Hz,1H),2.20(d,J＝8.0Hz,1H),1.99(s,1H),0.91-0.82(m,2H),0.80-0.77(m,2H).19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.42。
实施例81.(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶
将4,6-二氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶(200mg，0.913mmol，1.00当量)、3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(205.26mg，1.096mmol，1.2当量)和TEA(184.76mg，1.826mmol，2当量)在THF(2mL，24.686mmol，27.04当量)中的混合物在60℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(300mg，84.38％)。m/z(ESI正离子)＝370.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.75-4.70(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.72(s,3H),2.03(s,1H),1.05-1.02(m,2H),0.92(s,11H),0.10(s,6H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.192mmol，1.00当量)和4-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-6-氯-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶(92.39mg，0.250mmol，1.3当量)在无水甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(125.17mg，0.384mmol，2当量)、CPhos(16.77mg，0.038mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(39.77mg，0.038mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在减压下除去滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物粗品(70mg，36.27％)。m/z(ESI正离子)＝854.40[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮；三氟乙酸
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-环丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70mg，0.082mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm 5μm，流动相A：ACN，流动相B：水(0.05％TFA)；流速：60mL/min；梯度：在8min内10％B到35％B；波长：254nm；RT1(min)：7。收集含有产物的级分并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例81(46.1mg，86.06％)。m/z(ESI正离子)＝540.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.44(s,1H),9.86(s,1H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),5.72(m,1H),4.62-4.59(m,1H),4.48(s,2H),4.02(s,2H),3.65(s,3H),3.34(s,3H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),2.00-1.98(m,2H),0.89-0.80(m,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.10(s,3F)。
实施例82.(1R,2S)-2-{3-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向3,6-二甲基吡嗪-2-胺(20.0mg，0.162mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(102.55mg，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(105.82mg，0.324mmol，2.0当量)和CPhos(14.18mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(33.62mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90.0℃下搅拌2.0h。将混合物冷却至室温，然后过滤，用EtOAc(4×5mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，39.3％产率)。m/z(ESI，正离子)＝627.30[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯；三氟乙酸
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌4h。通过LCMS监测反应。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(30.0mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，流动相A：ACN，流动相B：水(0.05％TFA)；流速：60mL/min；梯度：在8min内6％B到30％B，在11min内30％B到30％B，30％B；波长：254nm；RT1(min)：9.0-10.4，以得到呈黄色固体的实施例82(14.5mg，41.4％产率)。m/z(ESI，正离子)＝427.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.85(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.62(d,J＝2.5Hz,1H),3.42-3.33(m,4H),2.64(s,3H),2.35(s,3H),2.27-2.15(m,2H)。
实施例83.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-胺
在氮气气氛下在室温下，向6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-胺(400mg，2.507mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(842.47mg，5.014mmol，2当量)在二噁烷(20mL)和水(10mL)中的搅拌的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(204.20mg，0.251mmol，0.1当量)和Na2CO3(797.06mg，7.521mmol，3当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(163mg，39.36％)。m/z(ESI，正离子)＝166.20[M+H]+。
步骤B.6-异丙基-3-甲氧基吡嗪-2-胺
将3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)吡嗪-2-胺(132mg，0.799mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(112.21mg，0.799mmol，1当量)在EtOH(6.5mL)中的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16h。过滤所得的混合物，用EtOH(2×5mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(74mg，55.38％)。m/z(ESI正离子)＝168.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.30(s,1H).4.80(s,2H),3.98(s,3H),2.85(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-异丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
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在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1.00当量)和6-异丙基-3-甲氧基吡嗪-2-胺(25.42mg，0.152mmol，1.2当量)在甲苯(4mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(11.60mg，0.013mmol，0.1当量)、XantPhos(7.33mg，0.013mmol，0.1当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×8mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(2/1)洗脱，以得到呈棕黄色固体的标题化合物(84.7mg，99.67％)。m/z(ESI，正离子)＝671.45[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(m,1H),5.57(d,J＝2.8Hz,1H),4.06(s,3H),3.56-3.54(m,1H),3.36(s,3H),2.87-2.84(m,1H),1.71(d,J＝6.6Hz,18H),1.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.15(t,J＝6.4Hz,6H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-异丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-异丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(84.7mg，0.126mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，213.24当量)在DCM(4mL，62.920mmol，498.29当量)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内30％B到60％B，60％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈白色固体的实施例83(33.6mg，56.49％)。m/z＝471.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H).10.38(s,1H),8.69(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝4.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(m,1H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.31(s,2H),3.15-3.22(m,2H),2.70-2.65(m,1H),2.29(m,1H),1.98(m,1H),1.00(m,6H)。
实施例84.(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.6-羟基-2-异丙基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮
在氮气气氛下在0℃下，向叔丁醇钠(1.96g，2.5当量)在MeOH(10.0mL)中的搅拌的溶液中添加2-甲基丙脒盐酸盐(1.0g，1.0当量)和2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(1.32g，1.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物。在减压下浓缩滤液，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.0g，66.56％)。m/z(ESI，正离子)＝185.00[M+H]+。
步骤B.4,6-二氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶
将粗6-羟基-2-异丙基-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮(1g，5.429mmol，1.00当量)在POCl3(10.00mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物溶液逐滴添加到冷却的饱和NaHCO3水溶液(150mL)中。将混合物用EA萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-30％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(600mg，47.49％)。m/z(ESI，正离子)＝220.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.97(s,3H),3.22-3.11(m,1H),1.35(s,3H),1.33(s,3H)。步骤C.4-(6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
将4,6-二氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶(200mg，0.905mmol，1.00当量)和1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(122.29mg，0.905mmol，1当量)和TEA(183.08mg，1.810mmol，2当量)在THF(2mL，24.686mmol，27.29当量)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，51.85％)。m/z(ESI，正离子)＝320.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.36-4.34(m,4H),3.78(s,3H),3.15-3.12(m,4H),3.06-2.99(m,1H),1.29(s,3H),1.28(s,3H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(90mg，0.173mmol，1.00当量)和4-(6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(66.35mg，0.208mmol，1.2当量)在无水甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(112.66mg，0.346mmol，2当量)、CPhos(15.10mg，0.035mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(35.79mg，0.035mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×5mL)洗涤。在减压下除去滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，45.33％)。m/z(ESI，正离子)＝804.30[M+H]+。
步骤E.
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70mg，0.087mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌5h。在减压下除去溶溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内33％B到43％B；波长：254nm；RT1(min)：7.45。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例84(31.9mg，60.26％)。m/z(ESI，正离子)＝604.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.41(s,1H),8.93(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.57(m,1H),5.67(s,1H),4.09(s,4H),3.65(s,3H),3.32(s,3H),3.24-3.21(m,5H),2.61-2.56(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例85.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-(6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉
将4-(6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮(100mg，0.452mmol，1.00当量)、吗啉(39.41mg，0.452mmol，1当量)和TEA(91.54mg，0.904mmol，2当量)在THF(2mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，81.35％)。m/z(ESI正离子)＝272.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.36-4.34(m,4H),3.78(s,3H),3.15-3.12(m,4H),3.06-3.00(m,1H),1.30(s,3H),1.28(s,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-异丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.154mmol，1.00当量)和56a(50.11mg，0.185mmol，1.2当量)在无水甲苯(2.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(100.14mg，0.308mmol，2当量)、CPhos(13.42mg，0.031mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3·CHCl3(31.81mg，0.031mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(5mL×3)洗涤。在减压下除去滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(56b)(70mg，48.21％)。m/z(ESI正离子)＝756.35[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-异丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将4-(6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)吗啉(70mg，0.093mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌5h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内38％B到48％B；波长：254nm；RT1(min)：7.33。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例85(30.7mg，59.42％)。m/z(ESI正离子)＝556.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.41(s,1H),8.78(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.73-3.71(m,4H),3.64(s,3H),3.61-3.58(m,4H),3.32(s,3H),3.18(t,J＝8.0Hz,1H),2.60-2.55(m,1H),2.31-2.28(m,1H),1.99-1.96(m,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例86.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向4-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶(38.81mg，0.192mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(125.17mg，0.384mmol，2.0当量)和XantPhos(22.23mg，0.038mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(35.18mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EtOAc(3×6mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(9/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80.0mg，64.90％)。m/z(ESI，正离子)＝642.40[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌5h，然后在减压下浓缩。将粗产物(30mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：6.12，以得到呈白色固体的实施例86(19.2mg，46.51％)。m/z(ESI，正离子)＝442.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.31(s,4H),2.37(s,3H),2.37-2.27(m,1H),2.25-2.19(m,1H)。
实施例87.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺
将4,6-二氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶(500mg，2.590mmol，1.00当量)和30％NH3·H2O(8mL)在THF(4mL)中的混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(288mg，64.05％)。m/z(ESI，正离子)＝174.00[M+H]+。
步骤B.5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺
将6-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(250mg，1.440mmol，1.00当量)和Pd/C(229.88mg，2.160mmol，1.5当量)在MeOH(8.5mL，209.941mmol，145.78当量)中的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16h。过滤所得的混合物，用MeOH(3×5mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到呈白色固体的标题化合物(158mg，78.84％)。m/z(ESI，正离子)＝140.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.43(s,1H),7.92(s,1H),3.89(s,3H),2.47(s,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1.00当量)和5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(21.16mg，0.152mmol，1.2当量)在甲苯(4mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(11.60mg，0.013mmol，0.1当量)、XantPhos(7.33mg，0.013mmol，0.1当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。通过在室温下添加水(5mL)来淬灭反应。用DCM(3×5mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈棕黄色固体的标题化合物(80mg，98.25％)。m/z(ESI，正离子)＝643.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s,1H).7.91-8.00(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.00(s,3H),3.56-3.52(m,1H),3.39(s,3H),2.52(s,3H),2.41-2.37(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.71(d,J＝5.6Hz,18H)。
步骤D.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(87.5mg，0.136mmol，1.00当量)和TFA(2mL，26.926mmol，197.78当量)在DCM(4mL，62.920mmol，462.17当量)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：6.4，以得到呈白色固体的实施例87(23.3mg，38.60％)。m/z(ESI，正离子)＝443.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H).10.42(s,1H),8.98(s,1H),7.92(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(m,1H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.32(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.32(m,1H),2.18(s,3H),1.99(m,1H)。
实施例88.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(24mg，1.3当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，1当量)在1,4-二噁烷(4mL)和Cs2CO3(80mg，2当量)中的搅拌的混合物中添加XantPhos(24mg，0.2当量)和Pd2(dba)3(16mg，0.2当量)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将粗产物200mg通过制备型HPLC用PE:EA＝1:1纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(59mg，70％)。m/z(ESI正离子)＝642.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝14.3,8.2Hz,2H),6.76-6.65(m,2H),5.61(d,J＝2.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.37(s,3H),2.44-2.34(m,3H),1.86-1.70(m,18H),1.58-1.50(m,1H),0.92-0.86(m,1H)。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(59mg，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌的混合物中添加TFA(1mL)。将溶液搅拌2小时。在减压下浓缩混合物。将残余物通过以下条件纯化：C18硅胶；流动相，MeCN/水(5mM NH4HCO3)，在10min内30％至40％梯度；检测器，UV 254nm，以得到呈灰白色固体的实施例88(20mg，49％)。m/z(ESI正离子)＝442.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),10.41(s,1H),8.04(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.89-6.82(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.53(m,2H),5.73(d,J＝2.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.33(s,3H),3.18(t,J＝8.4Hz,1H),2.31(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.98(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H)。
实施例89.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺
在氮气气氛下，在50mL圆底烧瓶中，向2-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(100.0mg，0.595mmol，1.00当量)在EtOH(4.0mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50.0mg)。将混合物在氢气气氛下使用氢气球在室温下氢化过夜，通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(70.0mg，85.19％)。m/z(ESI，正离子)＝139.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41(d,J＝4.0Hz,1H),6.77(d,J＝4.0Hz,1H),4.00(s,3H),2.20(s,3H)。
步骤B(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺(17.50mg，0.127mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.0mg，1.0当量)在甲苯(4.0mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2.0当量)和XantPhos(14.66mg，0.025mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(23.2mg，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC(EA/PE＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(45.0mg，55.35％)。m/z(ESI，正离子)＝642.60[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.73(s,1H),8.14(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.18(s,3H),3.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.42-2.33(m,4H),2.15-2.12(m,1H),1.73(s,9H),1.71(s,9H)。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(30.0mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内35％B到45％B，45％B；波长：254nm，以提供呈白色固体的实施例89(26.6mg，64.44％)。m/z(ESI，正离子)＝442.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.40(s,1H),8.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.0,2.6Hz,1H),5.70(d,J＝2.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.33(s,3H),3.18(d,J＝8.0Hz,1H),2.34-2.28(m,1H),2.21(s,3H),1.98(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例90.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用与其他实施例类似的程序，但是使用4-甲氧基哒嗪基起始材料来制备实施例90。
实施例91.(1R,2S)-2-{3-[(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-环丙基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-环丙基-2-甲基吡唑-3-胺(17.38mg，0.127mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.127mmol，1.00当量)在甲苯(4.0mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(23.20mg，0.025mmol，0.2当量)和XantPhos(14.66mg，0.025mmol，0.2当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×9mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将粗产物通过制备型TLC(EA/PE＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，61.60％)。m/z(ESI，正离子)＝641.25[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-环丙基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.078mmol，1.00当量)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(30mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Atlantis HILIC OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内26％B到34％B，34％B；波长：254nm；RT1(min)：6.95，以得到呈白色固体的实施例91(18.7mg，54.40％)。m/z(ESI，正离子)＝441.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.81-6.89(m,2H),6.63(d,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.81(s,1H),5.60(d,J＝4.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.31(s,4H),2.2-2.25(m,1H),2.17(d,J＝8.0Hz,1H),1.84(d,J＝8.0Hz,1H),0.84-0.92(m,2H),0.68(s,2H)。
实施例92.(1R,2S)-2-{3-[(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-环丙基-2-乙基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-环丙基-2-乙基吡唑-3-胺(16.76mg，0.111mmol，1.0当量)和(1R,2S)2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.111mmol，1.00当量)在甲苯(3.0mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(10.15mg，0.011mmol，0.1当量)和XantPhos(6.41mg，0.011mmol，0.1当量)和Cs2CO3(72.24mg，0.222mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×8mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，55.11％)。m/z(ESI，正离子)＝655.55[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基-2-乙基吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-环丙基-2-乙基吡唑-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(35.0mg，0.053mmol，1.00当量)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.5mL，6.732mmol，125.93当量)。将所得的混合物在室温下搅拌4h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(20.0mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：6，以得到呈粉红色固体的实施例92(9.1mg，37.45％)。m/z(ESI，正离子)＝455.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,1H),5.59(d,J＝4.0Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),3.31(s,4H),2.20(d,J＝8.0,Hz,2H),1.88-1.84(t,J＝8.0Hz,1H),1.36(t,J＝4.0Hz,3H),0.91-0.87(m,2H),0.63-0.71(m,2H).1.90-1.82(m,1H)。
实施例93.(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.1-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-2-甲基丙-2-醇
在氮气气氛下在0℃下，向2-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯(150.0mg，0.497mmol，1.00当量)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加MeMgBr(2.4mg，2.485mmol，5.0当量，1M在THF中)和LaCl3·2LiCl(0.5mL，3mmol，0.6M在THF中)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。通过在室温下添加饱和NH4Cl(水溶液，20mL)来淬灭反应。将水层用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色油状物的标题化合物(100.0mg，66.66％)。m/z(ESI，正离子)＝315.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.65-3.76(m,11H),2.72(s,2H),1.16(s,6H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向1-[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]-2-甲基丙-2-醇(57.97mg，0.192mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.0mg，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(125.17mg，0.384mmol，2.0当量)和XantPhos(44.46mg，0.077mmol，0.4当量)和Pd2(dba)3(70.36mg，0.4当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物；用EtOAc(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/2)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(30.0mg，20.00％产率)。m/z(ESI，正离子)＝786.40[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在空气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(30.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在空气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(25mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内28％B到38％B，38％B；波长：254nm，以得到呈白色固体的实施例93(13.8mg，61.54％)。m/z(ESI，正离子)＝586.50[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(d,J＝4.0Hz,1H),3.77-3.86(m,7H),3.68(d,J＝4.0Hz,4H),3.50(s,1H),3.36-3.39(m,3H),2.64(s,2H),2.27-2.23(m,1H),2.19-2.17(m,1H),1.13(d,J＝4.0Hz,6H)。
实施例94.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(1g，4.901mmol，1.00当量)和(Boc)2O(2.35g，10.782mmol，2.2当量)在DCM(20mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(1.09g，10.782mmol，2.2当量)和DMAP(0.06g，0.490mmol，0.1当量)。将所得的混合物升温至50℃并搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE，在20min内以1％至21％的梯度洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.4g，70.66％)。m/z(ESI，正离子)＝403.95[M+H]+。
步骤B.N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.945mmol，1.00当量)和吗啉(254.24mg，2.917mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌的混合物中添加(DiMeIHeptCl)Pd(肉桂酰基)Cl(CAS：2138491-47-9，454.22mg，0.389mmol，0.2当量)和Cs2CO3(296.26mg，3.890mmol，2当量)。将混合物加热至100℃并搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE，在20min内以26％至46％的梯度洗脱；检测器，UV：254nm，以得到呈灰白色固体的标题化合物(270mg，33.81％)。m/z(ESI，正离子)＝411.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.48(s,1H),3.93(s,3H),3.89-3.82(m,4H),3.58-3.53(m,4H),1.45(s,18H)。
步骤C.3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-胺
向小瓶中添加N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.658mmol，1.00当量)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(2mL)。将混合物加热至60℃并搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PF:EA＝1:1)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(90mg，64％)。m/z(ESI，正离子)＝211.20[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-胺(10mg，0.048mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(30.04mg，0.048mmol，1当量)在1,4-二噁烷(1mL，11.350mmol，238.62当量)中的搅拌的混合物中添加XantPhos(24mg，0.2当量)、Cs2CO3(31.00mg，0.096mmol，2当量)和Pd2(dba)3(8.71mg，0.010mmol，0.2当量)。使混合物加热至90℃。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用PE:EA＝1:5洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(30mg，70％)。m/z[ESI，正离子]＝714.60,[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(20mg，0.028mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(0.5mL)。将溶液搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内19％B到29％B，29％B；波长：254nm；RT1(min)：7.28，以得到呈灰白色固体的实施例94(10mg，69％)。m/z(ESI，正离子)514.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.12(s,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.65(d,J＝2.5Hz,1H),4.06(s,3H),3.87-3.75(m,4H),3.33(s,5H),3.30(s,3H),2.25-2.16(m,2H)。
实施例95.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯-3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-氯-3-甲氧基吡啶-4-胺(300mg，1.892mmol，1.00当量)在DCM(10.00mL)和TEA(574.25mg，5.676mmol，3当量)中的混合物中添加Boc2O(1238.55mg，5.676mmol，3当量)和DMAP(23.11mg，0.189mmol，0.1当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用DCM(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(420mg，61.88％)。m/z(ESI＝ve离子)＝359.25[M+H]+。
步骤B.N-[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向61a(300mg，0.836mmol，1.00当量)和吗啉(145.68mg，1.672mmol，2当量)在无水二噁烷(5mL，59.020mmol，70.59当量)中的混合物中添加Cs2CO3(544.82mg，1.672mmol，2当量)和(DiMeIHeptCl)Pd(肉桂酰基)Cl(195.20mg，0.167mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并且用EA(5mL×3)洗涤。在减压下除去滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物粗品(200mg，38.66％)。m/z(ESI正离子)＝310.20[M+H]+。
步骤C.3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-胺
将N-[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.323mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL，6.732mmol，20.83当量)和DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂。将残余物通过反相快速在以下条件下纯化：柱：AQ-C18柱，40g，40g，40-60μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在5min内0％B到0％B，在30min内0％B到40％B(41％保持5min)；检测器：UV 254nm&280nm。浓缩含有产物的级分，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，88.71％)。m/z(ESI正离子)＝210.15[M+H]+
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-胺(13.25mg，0.063mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.063mmol，1.00当量)在甲苯(2.0mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(11.60mg，0.013mmol，0.2当量)和XantPhos(7.33mg，0.013mmol，0.2当量)和Cs2CO3(41.28mg，0.126mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(25.0mg，55.37％)。m/z(ESI，正离子)＝713.55[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在空气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(20.0mg)在DCM(5.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在空气气氛下在室温下搅拌2.0h。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(22mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内28％B到38％B，38％B；波长：254nm，以得到呈白色固体的实施例95(10.8mg，75.09％)。m/z(ESI，正离子)＝513.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.13(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.66(m,1H),5.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.85(s,4H),3.85-3.93(m,7H),3.31-3.28(m,4H),2.21-2.31(m,2H)。
实施例96.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(135mg，0.215mmol，1.00当量)和5-氯-2-甲基吡啶-4-胺(30mg，0.215mmol，1当量)和Cs2CO3(139mg，0.430mmol，2当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(39mg，0.043mmol，0.2当量)和XantPhos(4.95mg，0.043mmol，0.2当量)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。将混合物冷却至25℃。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE，在20min内以20％至40％的梯度洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(100mg，65％)。m/z＝646.30[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.152mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌的混合物中添加TFA(1mL)。将溶液搅拌30分钟。将残余物通过快速RP，MeCN/水(5mM NH4HCO3)，在20min内以10％至30％的梯度纯化，以得到呈灰白色固体的实施例96(37.4mg，55.30％)。m/z(ESI，正离子)＝446.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),10.44(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.22(s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.69(d,J＝2.5Hz,1H),3.30-3.20(m,4H),2.40-2.18(m,4H),1.99-1.97(m,1H)。
实施例97.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在25℃下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(200mg，1.253mmol，1.00当量)和吗啉(545.98mg，6.265mmol，5当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(253.66mg，2.506mmol，2当量)。使混合物升温至120℃持续2小时。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EA/PE洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(54mg，20.49％)。m/z(ESI，正离子)＝211.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),6.40(s,2H),3.62-3.59(m,4H),3.49-3.47(m,4H),3.60(s,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-亚甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(44mg，0.209mmol，1.00当量)、(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(132.16mg，0.209mmol，1当量)和Cs2CO3(136.38mg，0.418mmol，2当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(38.33mg，0.042mmol，0.2当量)和XantPhos(24.22mg，0.042mmol，0.2当量)。使混合物加热至90℃。将混合物冷却至25℃。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE，在20min内以80％至100％的梯度洗脱；检测器，UV 254nm，以得到呈灰白色固体的标题化合物(80mg，53.70％)。m/z(ESI，正离子)＝715.10[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-亚甲基吡啶并[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.112mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的搅拌的混合物中添加TFA(1mL)。将溶液搅拌30分钟。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：在10min内55％B到60％B，60％B；波长：254nm；RT1(min)：9，以得到呈灰白色固体的实施例97(30mg，52.12％)。m/z(ESI，正离子)＝514.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78-7.72(m,3H),7.37(s,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.52(d,J＝2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.57-3.47(m,9H),3.38(s,3H),2.31-2.28(m,1H),2.09-2.06(m,1H)。
实施例98.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下在25℃下，向5-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(21.6mg，0.150mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(95.00mg，0.150mmol，1当量)在1,4-二噁烷(2mL)和Cs2CO3(98.04mg，0.300mmol，2当量)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(27.55mg，0.030mmol，0.2当量)和XantPhos(17.41mg，0.030mmol，0.2当量)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE，在20min内以20％至40％的梯度洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(91mg，90％)。m/z(ESI，正离子)＝647.25[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(91mg)在DCM(5mL)中的搅拌的混合物中添加TFA(1mL)。将溶液搅拌30分钟。通过LCMS可以检测到所需的产物。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内27％B到37％B，37％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈灰白色固体的实施例98(29mg)。m/z(ESI，正离子)＝447.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.27(s,1H),7.60-7.36(m,2H),6.94(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.61(d,J＝2.5Hz,1H),3.38(t,J＝8.4Hz,1H),3.30(s,3H),2.32(s,3H),2.47-2.08(m,2H)。
实施例99.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(叔丁氧基羰基)(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.278mmol，1.00当量)和吗啉(72.64mg，0.834mmol，3.0当量)在二噁烷(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加(DiMeIHeptCl)Pd(肉桂酰基)Cl(CAS：2138491-47-9，64.89mg，0.056mmol，0.2当量)和Cs2CO3(181.11mg，0.556mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/3)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(60.0mg，27.61％)。m/z(ESI，正离子)＝411.22[M+H]+。
步骤B.3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-胺
在室温下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.244mmol，1.00当量)在DCM(20.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(2.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌5h。将所得的混合物在减压下浓缩，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(40.0mg，78.10％)。m/z(ESI，正离子)＝211.10[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-胺(19.98mg，0.095mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.095mmol，1.00当量)在甲苯(3.0mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(61.92mg，0.190mmol，2.0当量)、XantPhos(11.00mg，0.019mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(17.40mg，0.019mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，73.72％)。m/z(ESI，正离子)＝714.35[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.070mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)。将所得的混合物在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(30.0mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内15％B到35％B，35％B；波长：254nm，以得到呈粉红色固体的实施例99(11.7mg，32.52％)。m/z(ESI，正离子)＝514.40[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.5-3.57(m,4H),3.30(s,4H),3.08(d,J＝8.0Hz,4H),2.28-2.24(m,1H),2.19-2.15(m,1H)。
实施例100.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将(叔丁氧基羰基)(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.445mmol，1.00当量)、三氟(氧杂环丁烷-3-基)-λ4-硼烷钾(145.84mg，0.890mmol，2当量)、[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(44.90mg，0.045mmol，0.1当量)、[4,4’-双(1,1-二甲基乙基)-2,2’-联吡啶]二氯化镍(II)(26.55mg，0.067mmol，0.15当量)和Na2CO3(94.26mg，0.890mmol，2当量)在DMA(0.4mL)和二噁烷(1.6mL)中的混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌16h。将反应混合物在蓝色LED下并远离光照射。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(110mg，64.85％)。m/z(ESI正离子)＝382.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(s,1H),5.05-5.02(m,2H),4.95-4.92(m,2H),4.45-4.37(m,1H),4.01(s,3H),1.44(s,18H)。步骤B.3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-胺
向N-(叔丁氧基羰基)-N-[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.262mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(1mL)。将所得的混合物在室温下搅拌1h。将所得的混合物在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(45mg，94.73％)。m/z(ESI正离子)＝182.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),6.38(s,2H),4.80-4.70(m,4H),4.20-4.12(m,1H),3.86(s,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(90mg，0.143mmol，1.00当量)和3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-胺(30.99mg，0.172mmol，1.2当量)在甲苯(2.50mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(92.88mg，0.286mmol，2当量)、Pd2(dba)3(26.10mg，0.029mmol，0.2当量)和XantPhos(16.49mg，0.029mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×5mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，81.97％)。m/z(ESI正离子)＝685.30[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(75mg，0.110mmol，1.00当量)在HFIP(5mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内23％B到33％B；波长：254nm；RT1(min)：7。收集含有产物的级分并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例100(29.8mg，56.10％)。m/z(ESI正离子)＝485.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),6.92-6.89(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),5.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.81-4.75(m,4H),4.25-4.19(m,1H),4.08(s,3H),3.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.25-2.22(m,1H),2.20-2.16(m,1H)。
实施例101.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)哒嗪-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-胺
在氮气气氛下在0℃下，向3,6-二氯哒嗪-4-胺(500.0mg，3.049mmol，1.00当量)在MeOH(10.0mL)中的搅拌的溶液中分批添加NaOMe(658.87mg，12.196mmol，4.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在55℃下搅拌3h。将所得的混合物在减压下浓缩。用EtOAc(3×50mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(300.0mg，61.66％)。m/z(ESI，正离子)＝160.05[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),3.98(d,J＝0.8Hz,3H)。
步骤B.3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-胺(240.0mg，1.504mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(303.29mg，1.805mmol，1.2当量)在二噁烷(10.0mL)和水(1.0mL)中的搅拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(122.52mg，0.150mmol，0.1当量)和Na2CO3(318.82mg，3.008mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(110.0mg，44.27％)。m/z(ESI，正离子)＝166.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),5.64(s,2H),5.32(d,J＝4.0Hz,2H),4.17(s,3H),2.30(d,J＝4.0Hz,3H)。
步骤C.6-异丙基-3-甲氧基哒嗪-4-胺
在氮气气氛下，在50mL圆底烧瓶中，向3-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-4-胺(60.0mg，0.363mmol，1.00当量)在3.0mL的EtOH中的溶液中添加Pd(OH)2/C(20％，60.0mg)。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温下氢化2h，通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(30.0mg，49.40％)。m/z(ESI，正离子)＝168.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.56(s,1H),4.13(s,3H),3.17(d,J＝8.0Hz,1H),1.30(d,J＝8.0Hz,6H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-异丙基-3-甲氧基哒嗪-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向6-异丙基-3-甲氧基哒嗪-4-胺(21.18mg，0.127mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.127mmol，1.00当量)在甲苯(4.0mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2.0当量)、XantPhos(14.66mg，0.025mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(23.20mg，0.025mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/2)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(60.0mg，70.61％)。m/z(ESI，正离子)＝671.40[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-{3-[(6-异丙基-3-甲氧基哒嗪-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-异丙基-3-甲氧基哒嗪-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60.0mg，0.089mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL，13.463mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(30.0mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内26％B到36％B，36％B；波长：254nm，以得到呈白色固体的实施例101(18.6mg，44.19％)。m/z(ESI，正离子)＝471.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(d,J＝4.0Hz,1H),4.21(s,3H),3.38(d,J＝8.0Hz,1H),3.31(s,3H),3.09-3.06(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.20-2.18(m,1H),1.29(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例102.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.6-羟基-2-异丙基-3H-嘧啶-4-酮
在氮气气氛下在0℃下，向MeOH(10mL)中添加2-甲基丙-2-醇钠(1.96g，20.392mmol，2.5当量)。然后添加2-甲基丙脒盐酸盐(1g，8.157mmol，1.00当量)和丙二酸二甲酯(1.08g，8.157mmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。在冷却至0℃后，用浓HCl将PH值调节至4并过滤。将滤饼冻干过夜，以得到呈白色固体的标题化合物(1g，79.52％)。m/z(ESI，正离子)＝155.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.12(s,1H),2.82-2.74(m,1H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)。
步骤B.4,6-二氯-2-异丙基嘧啶
将6-羟基-2-异丙基-3H-嘧啶-4-酮(1g，6.486mmol，1.00当量)在POCl3(10mL)中的混合物在100℃下搅拌5h。在冷却至室温后，用饱和NH4HCO3水溶液将混合物的PH调节至8。用EA(50mL×3)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(330mg，26.63％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25(s,1H),3.25-3.15(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H)。
步骤C.6-氯-2-异丙基嘧啶-4-胺
将4,6-二氯-2-异丙基嘧啶(330mg，1.727mmol，1.00当量)在NH4OH(3mL)和THF(3mL)中的混合物在60℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(250mg，84.33％)。m/z(ESI，正离子)＝172.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,2H),6.25(s,1H),2.81-2.72(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤D.2-异丙基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺
将6-氯-2-异丙基嘧啶-4-胺(250mg，1.457mmol，1.00当量)、吗啉(253.81mg，2.914mmol，2当量)和TEA(442.19mg，4.371mmol，3当量)在二噁烷(2mL，23.608mmol，16.21当量)中的混合物在120℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，61.77％)。m/z(ESI，正离子)＝223.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.11(s,2H),5.44(s,1H),3.66-3.64(m,4H),3.40-3.37(m,4H),2.71-2.64(m,1H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
步骤E.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-异丙基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向2-异丙基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(38.02mg，0.172mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(90mg，0.143mmol，1.00当量)在甲苯(2.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(92.88mg，0.286mmol，2当量)、XantPhos(16.49mg，0.029mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(26.10mg，0.029mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将所得的混合物过滤并用EA(3×5mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物粗品(70mg，67.66％)。m/z(ESI，正离子)＝726.45[M+H]+。
步骤F.(1R,2S)-2-(3-{[2-异丙基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-异丙基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70mg，0.096mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌6h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内39％B到49％B；波长：254nm；RT1(min)：6.6。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例102(30mg，59.18％)。m/z(ESI，正离子)＝526.40[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),10.41(s,1H),9.66(s,1H),7.98(s,1H),7.32(s,1H),7.06(s,1H),6.90-6.87(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.71-3.68(m,4H),3.52-3.50(m,4H),3.32(s,3H),3.20-3.15(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.34-2.31(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例103.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺
将2-氯嘧啶-4-胺(258mg，1.992mmol，1.00当量)、TEA(403.04mg，3.984mmol，2当量)和吗啉(208.21mg，2.390mmol，1.2当量)在二噁烷(2mL，23.608mmol，11.85当量)中的溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，用50％ACN/水(5mM NH4HCO3)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，55.73％)。m/z(ESI正离子)＝181.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝5.6Hz,1H),6.40(s,2H),5.76(d,J＝5.6Hz,1H),3.63-3.56(m,8H)。
步骤B.5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺
向2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(108mg，0.599mmol，1.00当量)在ACN(3mL)和DMF(3mL)中的搅拌的混合物中添加NCS(88.03mg，0.659mmol，1.1当量)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将所得的混合物用水(30mL)稀释。用EA(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(5×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法纯化，用40％ACN/水(5mM NH4HCO3)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，77.74％)。m/z(ESI，正离子)＝215.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.84(m,1H),6.87-6.80(m,2H),3.74-3.54(m,8H)。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-胺(25.29mg，0.118mmol，1.20当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(62mg，0.098mmol，1.00当量)在甲苯(2mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(8.99mg，0.010mmol，0.1当量)和XantPhos(5.68mg，0.010mmol，0.1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物粗品(60mg，42.54％)。m/z(ESI，正离子)＝718.10[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60mg，0.084mmol，1.00当量)和TFA(0.5mL)在DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在减压下浓缩粗产物。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内35％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.8，以得到呈白色固体的实施例103(26mg，60.03％)。m/z(ESI正离子)＝518.30[M+H]+。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.98(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),6.91-6.82(m,2H),6.65(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.64(d,J＝2.5Hz,1H),3.51-3.33(m,7H),3.32-3.19(m,5H),2.32-2.24(m,1H),2.22-2.14(m,1H)。
实施例104.(1R,2S)-2-(3-{[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用类似于其他实施例的程序的程序，但使用5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基起始材料来制备实施例104。
实施例105.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用类似于其他实施例的程序的程序，但使用3-甲基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基起始材料来制备实施例105。
实施例106.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用类似于其他实施例的程序的程序，但使用6-(丙-2-基)吡嗪-2-基起始材料来制备实施例106。
实施例107.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-甲氧基-1-甲基吲哚-2,3-二酮
在氮气气氛下在0℃下，向5-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮(1g，5.645mmol，1.00当量)在DMF(20mL)中的混合物中添加NaH(0.14g，5.927mmol，1.05当量，60％在矿物油中)。在0℃下搅拌30min后，逐滴添加碘甲烷(0.88g，6.210mmol，1.1当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应，并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈棕色固体的标题化合物(900mg，83.40％)。m/z(ESI，正离子)＝192.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19-7.15(m,2H),6.84-6.82(m,1H),3.83(s,3H),3.24(s,3H)。
步骤B.5-甲氧基-1-甲基-3H-吲哚-2-酮
将5-甲氧基-1-甲基吲哚-2,3-二酮(900mg，4.707mmol，1.00当量)在水合肼(98％)(10mL)中的溶液在氩气气氛下在150℃下搅拌5h。将混合物用水(50mL)稀释，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，83.92％)。m/z(ESI，正离子)＝178.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.90-6.89(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.52(s,2H),3.21(s,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-(1-苄基吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将5-甲氧基-1-甲基-3H-吲哚-2-酮(100mg，0.564mmol，1.00当量)在THF(3.00mL)中的溶液在冰浴中冷却。分批添加NaH(28.44mg，1.184mmol，2.1当量，60％在矿物油中)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。在10min内逐滴添加(1S)-1-(1-苄基吲唑-6-基)-2-(甲磺酰氧基)乙基甲磺酸酯(239.55mg，0.564mmol，1当量)在THF(7.14mL)中的溶液，并且搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应并且用EA(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(130mg，56.26％)。m/z(ESI，正离子)＝410.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.26(m,3H),7.23(s,1H),7.17-7.15(m,2H),6.98-6.96(m,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.66(m,1H),5.65-5.54(m,2H),5.40(d,J＝2.4Hz,1H),3.46(t,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.25(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.00-1.97(m,1H)。
步骤D.(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-(1-苄基吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(330mg，0.806mmol，1.00当量)在THF(2.5mL)中的溶液在冰中冷却，然后添加在THF中的叔丁醇钾(1.8M，8.95mL，16.120mmol，20当量)。添加DMSO(1196.35mg，15.314mmol，19当量)，并且将混合物在冰浴中用氧气轻轻吹扫3h。用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应并且用EA(20mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(220mg，85.48％)。m/z(ESI，正离子)＝320.15[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.77(m,1H),6.69-6.67(m,1H),5.55(t,J＝2.4Hz,1H),3.49(t,J＝8.4Hz,1H),3.34(d,J＝3.2Hz,6H),2.30-2.27(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(90mg，0.282mmol，1.00当量)和K2CO3(77.90mg，0.564mmol，2当量)在DMF(1.00mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加I2(121.59mg，0.479mmol，1.7当量)在DMF(1.00mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌3h。将混合物倒入水(5mL)和饱和Na2S2O3水溶液(5mL)的混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌1h。用EA(10mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-90％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(90mg，71.73％)。m/z(ESI，正离子)＝446.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),7.52(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.03(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.70-6.67(m,1H),5.69(d,J＝2.8Hz,1H),3.34(s,3H),3.28-3.24(m,1H),3.22(s,3H),2.42-2.39(m,1H),2.06-2.03(m,1H)。
步骤F.3-碘-6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-1’-甲基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯
在25℃下，向(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(90mg，0.202mmol，1.00当量)和TEA(40.91mg，0.404mmol，2当量)在DCM(2mL，31.460mmol，155.64当量)中的搅拌的混合物中逐滴添加Boc2O(66.17mg，0.303mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌4h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(97mg，87.99％)。m/z(ESI，正离子)＝546.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.71-6.68(m,1H),5.64(d,J＝2.4Hz,1H),3.39-3.43(m,4H),3.38(s,3H),3.32-2.29(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.71(s,9H)。
步骤G.3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯嘧啶-4-基)氨基]-6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-1’-甲基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向3-碘-6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-1’-甲基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.165mmol，1.00当量)和6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺(62.36mg，0.198mmol，1.2当量)在甲苯(2.50mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(107.54mg，0.330mmol，2当量)、Pd2(dba)3(15.11mg，0.017mmol，0.1当量)和XantPhos(9.55mg，0.017mmol，0.1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(3×5mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，43.44％)。m/z(ESI，正离子)＝732.30[M+H]+。
步骤H.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯嘧啶-4-基)氨基]-6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-1’-甲基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.089mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中的混合物在40℃下搅拌24h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到37％B；波长：254nm；RT1(min)：6.8。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例107(22.3mg，48.41％)。m/z(ESI，正离子)＝518.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.83(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),6.95-6.92(m,2H),6.73-6.70(m,1H),5.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.65-4.59(m,3H),4.19-4.113(m,2H),3.41-3.38(m,1H),3.36(s,3H),3.32(s,3H),2.29-2.19(m,2H)。
实施例108.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’-乙基-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.1-乙基-5-甲氧基吲哚-2,3-二酮
在氮气气氛下在0℃下，向5-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮(1g，5.645mmol，1.00当量)在DMF(20mL)中的混合物中添加NaH(0.14g，5.927mmol，1.05当量，60％在矿物油中)。在0℃下搅拌30min后，逐滴添加碘乙烷(0.97g，6.210mmol，1.1当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应，并且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈棕色固体的标题化合物(1g，86.33％)。m/z(ESI，正离子)＝206.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17-7.14(m,2H),6.85-6.83(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.75(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B.1-乙基-5-甲氧基-3H-吲哚-2-酮
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将1-乙基-5-甲氧基吲哚-2,3-二酮(1g，4.873mmol，1.00当量)在水合肼(98％，10mL，205.751mmol，43.71当量)中的溶液在氩气氛下在150℃下搅拌5h。将混合物用水(50mL)稀释，并且用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(800mg，85.85％)。m/z(ESI，正离子)＝192.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.91-6.90(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.79-3.74(m,2H),3.51(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-(1-苄基吲唑-6-基)-1’-乙基-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将1-乙基-5-甲氧基-3H-吲哚-2-酮(180.20mg，0.942mmol，1当量)在THF(6mL)中的溶液在冰浴中冷却。分批添加NaH(47.49mg，1.978mmol，2.1当量，60％在矿物油中)，并且将混合物在0℃下搅拌15min。在20min内逐滴添加(1S)-1-(1-苄基吲唑-6-基)-2-(甲磺酰氧基)甲磺酸乙酯(400mg，0.942mmol，1.00当量)在THF(12mL)中的溶液，并搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应并且用EA(3×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(200mg，50.11％)。m/z(ESI，正离子)＝424.30[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.25(m,3H),7.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),6.97-6.94(m,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.68-6.65(m,1H),5.70-5.49(m,2H),5.40(d,J＝2.8Hz,1H),3.97-3.79(m,2H),3.45(t,J＝8.4Hz,1H),3.24(s,3H),2.25-2.22(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤D.(1R,2S)-1’-乙基-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-(1-苄基吲唑-6-基)-1’-乙基-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(280mg，0.661mmol，1.00当量)在THF(1.8mL)中的溶液在冰中冷却，然后添加在THF中的叔丁醇钾(1.8M，7.35mL，13.220mmol，20当量)。添加DMSO(981.47mg，12.559mmol，19当量)，并且将混合物在冰浴中用氧气轻轻吹扫3h。用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应并且用EA(20mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(220mg，99.81％)。m/z(ESI，正离子)＝334.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.03(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),6.97-6.93(m,2H),6.68-6.65(m,1H),5.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.84-3.74(m,2H),3.30(s,3H),3.26(t,J＝8.4Hz,1H),2.38-2.35(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.22-1.16(m,3H)。
步骤E.(1R,2S)-1’-乙基-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向(1R,2S)-1’-乙基-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(220mg，0.660mmol，1.00当量)和K2CO3(182.40mg，1.320mmol，2当量)在DMF(3mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加I2(284.72mg，1.122mmol，1.7当量)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌4h。通过添加饱和Na2S2O3水溶液(10mL)来淬灭反应。用EA(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(245mg，80.84％)。m/z(ESI，正离子)＝460.05[M+H]+。
步骤F.6-[(1R,2S)-1’-乙基-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-3-碘吲唑-1-甲酸叔丁酯
在25℃下，向(1R,2S)-1’-乙基-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(245mg，0.533mmol，1.00当量)和TEA(107.96mg，1.066mmol，2当量)在DCM(5mL)中的搅拌的混合物中添加Boc2O(174.63mg，0.800mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌4h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(268mg，89.81％)。m/z(ESI，正离子)＝560.05[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.70-6.67(m,1H),5.64(d,J＝2.8Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.47(t,J＝8.4Hz,1H),3.42(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.70(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤G.3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯嘧啶-4-基)氨基]-6-[(1R,2S)-1’-乙基-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向6-[(1R,2S)-1’-乙基-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-3-碘吲唑-1-甲酸叔丁酯和6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯嘧啶-4-胺(74.30mg，0.236mmol，1.2当量)在甲苯(3mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(128.14mg，0.394mmol，2当量)、Pd2(dba)3(36.01mg，0.039mmol，0.2当量)和XantPhos(22.76mg，0.039mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。过滤混合物并用EA(5mL×3)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，49.06％)。m/z(ESI，正离子)＝746.35[M+H]+。
步骤H.(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’-乙基-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯嘧啶-4-基)氨基]-6-[(1R,2S)-1’-乙基-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.121mmol，1.00当量)在TFA(0.5mL)和DCM(2.5mL)中的混合物在40℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内24％B到34％B；波长：254nm；RT1(min)：7。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例71(29mg，44.80％)。m/z(ESI，正离子)＝532.40[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.89(s,1H),7.82(s,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.87(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.54-4.44(m,3H),3.99-3.96(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.36(s,3H),3.25(t,J＝8.4Hz,1H),2.39-2.36(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例109.(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向小瓶中添加(1R,2S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(46.0mg，151μmol)，然后添加DMF(100μL)和MeOH(100μL)。向该悬浮液中添加碳酸钾(41.6mg，301μmol)。最后，逐滴添加溶解在DMF(100μL)中的碘(48.3mg，190μmol)，并且在室温下搅拌。在2h后，将另一份在100μL的DMF中的碘(9.3mg，36.58mmol)添加到混合物中，并且在室温下搅拌16h。用Na2S2O3水溶液淬灭混合物，并且搅拌2h。将混合物用过量水稀释，并且使固体沉淀。通过过滤收集固体，并且用水洗涤，得到标题化合物(50.0mg，77％)。m/z(ESI，正离子)＝432.0[M+H]+。
步骤B.6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
将4-二甲基氨基吡啶(1.5mg，11.6μmol)添加到二碳酸二叔丁酯(73.4μL，313μmol)、(1R,2S)-2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮(50.0mg，116μmol)和三乙胺(65.3μL，464μmol)在DCM(400μL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌16h，然后浓缩至干燥。将产物通过柱色谱法(0至10％EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色泡沫状固体的标题化合物(52.7mg，72％)。m/z(ESI，正离子)＝432.0[M+H]+-2boc。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),6.67(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.51(d,J＝2.6Hz,1H),3.50(t,J＝8.6Hz,1H),3.37(s,3H),
2.36(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),2.09(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),1.68(d,J＝5.0Hz,18H)。
步骤C.6-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶-4-胺
将氢氧化钾(1.5g，26.4mmol)添加到4-氨基-6-氯嘧啶-5-醇(200.0mg，1.32mmol)溶解在MeCN和水(1:1)(13mL)的混合物中的溶液中，并且将混合物在冰水浴中搅拌。然后在0℃下逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(483μL，2.64mmol)。然后将反应在室温下搅拌24h。将混合物直接装载到C18柱色谱上，并且纯化产物(等度50％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)，得到标题化合物(50.0mg，78％)。m/z(ESI，正离子)＝196.0[M+H]+。
步骤D.5-(二氟甲氧基)-6-吗啉嘧啶-4-胺
在烧瓶中，将6-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶-4-胺(92.0mg，470μmol)溶解在DMF(2.75mL)中，向其中添加吗啉(100μL，1.13mmol)和碳酸铯(300mg，903μmol)。将反应加热至90℃并且搅拌22h。将反应冷却至室温，并且将混合物通过硅胶垫，依次用庚烷、DCM并且最后用EtOAc:MeOH(8:2)洗涤。用EtOAc/MeOH洗脱粗产物，并且收集并浓缩。将残余物通过C18柱色谱法(15-35％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)进一步纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(58.0mg，47％)。m/z(ESI，正离子)＝246.9[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-((5-(二氟甲氧基)-6-吗啉嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向微波小瓶中添加5-(二氟甲氧基)-6-吗啉嘧啶-4-胺(25.0mg，102μmol)、(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(64.1mg，102μmol)、Pd2(dba)3(5.83mg，10.1μmol)、XantPhos(6.00mg，10.2μmol)和碳酸铯(67.5mg，203μmol)。然后添加脱气的甲苯(4.00mL)，并且用氮气吹扫反应30秒。然后密封小瓶，并且将反应在油浴中加热至100℃持续16h。将冷却的溶液通过硅胶垫，依次用己烷、DCM，然后用EtOAc:MeOH(8:2)作为洗脱剂洗涤。收集并浓缩EtOAc/MeOH部分。将粗残余物溶解在DCM(5.00mL)和TFA(5.00mL)中，并且在室温下搅拌1h。在真空下除去溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法(30％异丙醇/DCM)纯化，然后通过C18柱色谱法(45％MeCN/水性甲酸铵缓冲液)纯化，以得到呈白色固体的实施例109(8.0mg，14％)。m/z(ESI，正离子)＝550.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),10.41(s,1H),9.11(s,1H),7.89(s,1H),7.45-7.36(m,2H),6.95(t,J＝73.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.6Hz,1H),3.76-3.63(m,4H),3.62-3.48(m,4H),3.33(s,3H),3.18(t,J＝8.5Hz,1H),2.32(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),2.02-1.95(m,1H)。19F NMR(470MHz,DMSO)δ-82.03(d,J＝73.6Hz)。
实施例110.(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-{6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(叔丁氧基羰基)(6-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(179.91mg，0.500mmol，1.00当量)和3-(三氟-λ4-硼烷基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯钾(263.12mg，1.000mmol，2当量)在DMA(1mL)和二噁烷(4mL)中的搅拌的混合物中添加[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(50.49mg，0.050mmol，0.1当量)、[4,4′-双(1,1-二甲基乙基)-2,2′-联吡啶]二氯化镍(II)(29.85mg，0.075mmol，0.15当量)和Na2CO3(105.99mg，1.000mmol，2当量)。将所得的混合物在室温下在蓝色LED下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA1/1)纯化，以得到呈绿色固体的标题化合物(175mg，72.83％)。m/z(ESI正离子)＝381.25[M+H-100]+。
步骤B.3-(6-氨基-5-甲氧基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向3-{6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基吡嗪-2-基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.250mmol，1.00当量)在MeOH(1mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加在H2O(0.5mL)中的NaOH(99.88mg，2.500mmol，10当量)。将所得的混合物在60℃下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，ACN/水，在50min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，以得到呈白色固体的标题化合物(68.8mg，98.29％)。m/z(ESI，正离子)＝281.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝1.0Hz,1H),6.39(s,2H),4.07(s,3H),3.86(d,J＝1.0Hz,3H),3.76-3.61(m,4H),3.34(s,1H),1.40(d,J＝1.0Hz,9H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({6-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基吡嗪-2-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向3-(6-氨基-5-甲氧基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(31.96mg，0.114mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60mg，0.095mmol，1.00当量)在甲苯(1mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(8.70mg，0.010mmol，0.1当量)、XantPhos(5.50mg，0.010mmol，0.1当量)和Cs2CO3(61.92mg，0.190mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA1/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(45.3mg，60.82％)。m/z(ESI正离子)＝784.50[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({6-[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-3-甲氧基吡嗪-2-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(40mg，0.051mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加TFA(1mL)。将所得的混合物在60℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内15％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：6.2，以得到呈灰白色固体的实施例110(20mg，80.90％)。m/z(ESI，正离子)＝484.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),5.65(d,J＝2.4Hz,1H),4.09-3.92(m,4H),3.93(m,3H),3.75(m,2H),3.50-3.38(m,2H),3.15(t,J＝1.6Hz,1H),2.26(m,1H),2.19(m,1H)。
实施例111.(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
/>
步骤A.6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-胺
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷(120mg，0.699mmol，1.00当量)、6-氯-2-异丙基嘧啶-4-胺(131.00mg，0.699mmol，1当量)和TEA(141.50mg，1.398mmol，2当量)在二噁烷(2mL)中的混合物在120℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，35.48％)。m/z(ESI，正离子)＝323.35[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.09(s,2H),5.09(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.14-4.11(m,2H),3.60-3.57(m,2H),2.68-2.59(m,1H),1.13(s,3H),1.11(s,3H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1.00当量)和6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-胺(49.03mg，0.152mmol，1.2当量)在甲苯(2.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2当量)、XantPhos(14.66mg，0.025mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(23.20mg，0.025mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将所得的混合物过滤并且用EA(3×5mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物粗品(70mg，66.89％)。m/z(ESI，正离子)＝826.50[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-异丙基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
/>
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(6-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70mg，0.085mmol，1.00当量)在TFA(1mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌48h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到45％B；波长：254nm；RT1(min)：6.5。收集含有产物的级分，并且在真空中浓缩，以得到呈白色固体的实施例111(27.8mg，63.94％)。m/z(ESI，正离子)＝512.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70-7.68(m,1H),7.40-7.39(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),6.31(s,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.29-4.25(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.38-3.36(m,1H),3.30(s,3H),2.90-2.83(m,1H),2.26-2.17(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例114：(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(160.0mg，1.003mmol，1.00当量)和3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷(375.73mg，2.006mmol，2.0当量)在二噁烷(2.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TEA(304.39mg，3.009mmol，3.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。将所得的混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(1:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，25.70％)。m/z(ESI，正离子)＝311.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55(s,1H),4.72-4.67(m,1H),4.32(s,2H),3.94(s,2H),3.81(s,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺(34.42mg，0.111mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.111mmol，1.00当量)在甲苯(3.5mL)中的搅拌的溶液中添加XantPhos(12.83mg，0.022mmol，0.2当量)、Pd2(dba)3(20.30mg，0.022mmol，0.2当量)和Cs2CO3(72.24mg，0.222mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h，然后冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80.0mg，88.66％)。m/z(ESI，正离子)＝814.60[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-{3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-1-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(75.0mg，0.092mmol，1.00当量)在四甘醇(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加KF(16.1mg，0.28mmol，3当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌8h。将该反应在室温下用水淬灭。用EA(3×30mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(40.0mg，62.04％)。m/z(ESI，正离子)＝700.35[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.100mmol，1.00当量)在HFIP(5.0mL)中的溶液在60℃下搅拌6h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(45mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内17％B到27％B，27％B；波长：254nm；RT1(min)：7.43，以得到呈白色固体的实施例114(18.7mg，37.42％)。m/z(ESI，正离子)＝500.35[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.30(s,1H),6.77-6.71(m,2H),6.53-6.50(m,1H),5.49(d,J＝3.6Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.88-3.79(m,6H),3.53-3.48(m,2H),3.25(d,J＝8.0Hz,2H),3.19(s,3H),2.14-2.11(m,1H),2.08-2.05(m,1H)。
实施例116：(1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
步骤A.6-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺
在室温下，向4,6-二氯-2-环丙基嘧啶(400.0mg，2.116mmol，1.00当量)在THF(1.6mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加NH3·H2O(30％，0.8mL)。将所得的混合物在70℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(1:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(250.0mg，69.66％)。m/z(ESI，正离子)＝170.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.25(s,1H),4.92(s,2H),2.06-2.00(m,1H),1.13-1.04(m,2H),1.04-0.98(m,2H)。
步骤B.2-环丙基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，在50mL圆底烧瓶中，向6-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺(200.0mg，1.179mmol，1.00当量)在10.0mL EtOH中的溶液中添加Pd/C(10％，100mg)。将所得的混合物在室温下在1atm的氢气压力下氢化1h，然后通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，以得到呈白色固体的标题化合物(120.0mg，75.29％)。m/z(ESI，正离子)＝136.25[M+H]+。
步骤C.5-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺
在室温下，向2-环丙基嘧啶-4-胺(110.0mg，0.814mmol，1.00当量)在ACN(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加NCS(130.40mg，0.977mmol，1.2当量)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(1:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(60.0mg，43.47％)。m/z(ESI，正离子)＝170.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.09(s,2H),1.90-1.86(m,1H),0.92-0.85(m,4H)。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-氯-2-环丙基嘧啶-4-胺(21.49mg，0.127mmol，1.0当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.127mmol，1.00当量)在甲苯(4.00mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(23.20mg，0.025mmol，0.2当量)、XantPhos(14.66mg，0.025mmol，0.2当量)和Cs2CO3(82.56mg，0.254mmol，2.0当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h，然后冷却至室温。过滤所得的混合物，并且用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EA(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(60.00mg，70.35％)。m/z(ESI，正离子)＝673.50[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(55.00mg，0.082mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(1.00mL)。将所得的混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内29％B到39％B，39％B；波长：254nm；RT1(min)：7.27，以得到呈白色固体的实施例116(20.00mg，51.76％)。m/z(ESI，正离子)＝473.20[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.49-7.41(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.61(m,1H),5.64(d,J＝2.4Hz,1H),3.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.32(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.85(d,J＝4.4Hz,1H),0.79-0.62(m,4H)。
实施例117：(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(2-溴嘧啶-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯
在25℃下，向2-溴嘧啶-4-胺(500mg，2.874mmol，1.00当量)和Boc2O(1881.43mg，8.622mmol，3当量)在DCM(4mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(1163.10mg，11.496mmol，4当量)和DMAP(35.11mg，0.287mmol，0.1当量)。将所得的混合物在60℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用(EA/PE，在20min内以2％至22％的梯度)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(842mg，78.30％)。m/z(ESI，正离子)＝374.23[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(dd,J＝19.3,5.9Hz,1H),7.73(dd,J＝12.4,5.9Hz,1H),1.60(s,18H)。
步骤B.N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向N-(2-溴嘧啶-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(269mg，0.719mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(120.79mg，0.719mmol，1当量)在H2O(0.2mL)和1,4-二噁烷(0.4mL)中的搅拌的混合物中添加Pd(DtBPF)Cl2(93.70mg，0.144mmol，0.2当量)和K3PO4(305.15mg，1.438mmol，2当量)。将所得的混合物在100℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE，在20min内以1％至30％的梯度洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(236mg，97.89％)。m/z(ESI，正离子)＝336.40[M+H]+。
步骤C.N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-异丙基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在H2气氛下在25℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.298mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(25.12mg)在EtOH(5mL)中的搅拌的溶液中。将所得的混合物在1atm H2气氛下搅拌2h，然后过滤。在减压下浓缩滤液，以得到呈灰白色固体的标题化合物(80mg，79.52％)。m/z(ESI正离子)＝138.31[M+H-200]+。
步骤D.2-异丙基嘧啶-4-胺
将N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-异丙基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(236mg，0.699mmol，1.00当量)在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(0.12mL，0.699mmol，1当量)中的溶液在60℃下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:4)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(74mg，77.12％)。m/z(ESI，正离子)＝138.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d,J＝5.8Hz,1H),6.27(d,J＝5.8Hz,1H),4.85(s,2H),2.99(hept,J＝6.9Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤E.5-氯-2-异丙基嘧啶-4-胺
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在25℃下，向2-异丙基嘧啶-4-胺(100mg，0.729mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中添加NCS(107.07mg，0.802mmol，1.1当量)。将所得的混合物在40℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝3:2)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(50mg，39.97％)。m/z(ESI，正离子)＝172.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24(s,1H),5.32(s,2H),3.10-3.02(m,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤F.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(68.04mg，0.108mmol，1当量)和5-氯-2-异丙基嘧啶-4-胺(20mg，0.108mmol，1.00当量)在甲苯(0.2mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(19.73mg，0.022mmol，0.2当量)、XantPhos(12.47mg，0.022mmol，0.2当量)和Cs2CO3(70.38mg，0.216mmol，2当量)。将所得的混合物在90℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物(60mg，80.80％)。m/z(ESI，正离子)＝675.50[M+H]+。
步骤G.(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在25℃下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-氯-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60mg，0.089mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将粗产物(60mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：6.27，以得到呈灰白色固体的实施例117(20mg，47％)。m/z(ESI，正离子)＝475.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),10.40(s,1H),9.46(s,1H),8.37(s,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.67(d,J＝2.6Hz,1H),3.30(s,3H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.72-2.68(m,1H),2.31(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),1.99(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例119：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在0℃下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(300mg，1.880mmol，1.00当量)和三乙胺(570.74mg，5.640mmol，3当量)在THF(5mL)中的搅拌的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(1025.80mg，4.700mmol，2.5当量)和DMAP(91.87mg，0.752mmol，0.4当量)。在25℃下搅拌12h后，在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，73.91％)。m/z(ESI，正离子)＝360.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29(s,1H),3.98(s,3H),1.46(s,18H)。
步骤B.N-(叔丁氧基羰基)-N-[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向8mL密封管中添加N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.556mmol，1.00当量)、三氟(氧杂环丁烷-3-基)钾-λ5-硼烷(182.30mg，1.112mmol，2当量)、[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(56.12mg，0.056mmol，0.1当量)、[4,4’-双(1,1-二甲基乙基)-2,2’-联吡啶]二氯化镍(II)(33.18mg，0.083mmol，0.15当量)和Na2CO3(117.83mg，1.112mmol，2当量)、DMA(4mL)。将反应混合物在蓝色LED下照射。在室温下搅拌12h后，在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物粗品(60mg，16.98％)。m/z(ESI正离子)＝382.20[M+H]+。
步骤C.5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺
将粗N-(叔丁氧基羰基)-N-[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.094mmol，1.00当量，60％)在TFA(0.5mL)和DCM(5mL)中的混合物在25℃下搅拌8h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内5％B到10％B；波长：254nm；RT1(min)：5.78，以得到呈白色固体的标题化合物(10mg，58.47％)。m/z(ESI，正离子)＝182.10[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(41.82mg，0.066mmol，1.00当量)和5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-胺(12mg，0.066mmol，1.00当量)在甲苯(1mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(10.09mg，0.132mmol，2当量)、XantPhos(7.66mg，0.013mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(12.13mg，0.013mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。将混合物过滤并用EA(10mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC纯化(用EA冲洗)，以得到呈黄色固体的标题化合物(30mg，52.92％)。m/z(ESI，正离子)＝685.35[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(30mg，0.044mmol，1.00当量)在HFIP(3mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内25％B到35％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈白色固体的实施例119(8mg，37.69％)。m/z(ESI，正离子)＝485.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.65-6.63(m,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.81-4.74(m,4H),4.23-4.16(m,1H),4.04(s,3H),3.38-3.36(m,1H),3.32(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.20-2.17(m,1H)。
实施例121：(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-氨基-2-甲基嘧啶-5-醇氢溴酸盐
在氮气气氛下在室温下，向5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(834mg，5.993mmol，1当量)在DCE(30mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加BBr3(5.67mL，59.977mmol，10.01当量)。在将所得的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌16h后，添加100mL的DCE。除去上述澄清溶液，并且收集沉淀物并溶解在MeOH(100mL)中。将所得的混合物在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的标题化合物(1.2g，97.18％)。m/z(ESI正离子)＝126.20[M+H]+。
步骤B.5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在0℃下，向4-氨基-2-甲基嘧啶-5-醇氢溴酸盐(80mg，0.388mmol，1当量)和4M KOH水溶液(0.97mL，3.880mmol，10当量)在ACN(1mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(155.51mg，0.582mmol，1.5当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌2h，然后用CHCl3(4×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(20:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的标题化合物(30mg，44.12％)。m/z(ESI，正离子)＝176.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝1.3Hz,1H),7.44-6.77(m,3H)。
步骤C.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(65mg，0.103mmol，1.00当量)和5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-胺(21.63mg，0.124mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(9.43mg，0.010mmol，0.1当量)、Cs2CO3(67.08mg，0.206mmol，2当量)和XantPhos(5.96mg，0.010mmol，0.1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，71.57％)。m/z(ESI，正离子)＝679.30[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-((5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(10mg，0.015mmol，1当量)在DCM(1mL)中的搅拌的溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h，然后在真空下浓缩。将粗产物(10mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内23％B到33％B，33％B；波长：254nm；RT1(min)：7.67，以得到呈白色固体的实施例121(5mg，70.92％)。m/z(ESI，正离子)＝479.15[M+H]+。1H-NMR(甲醇-d4,ppm)δ8.09(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.13-6.77(m,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.61(s,1H),3.39-3.30(m,4H),2.50(s,3H),2.37-2.18(m,2H)。
实施例122：(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
(S)-6-(1,2-双((甲基磺酰基)氧基)乙基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
步骤A.3-碘-1H-吲唑-6-甲醛
向烧瓶中添加分子碘(14.76g，58.16mmol)和DMF(40mL)。在室温下搅拌该溶液，并且添加碳酸钾(9.46g，68.42mmol)。向该混合物中逐滴添加在DMF(40mL)中的6-甲酰基-1H-吲唑(5.0g，34.21mmol)，并且将混合物搅拌16h。然后添加溶解在60mL水中的硫代硫酸钠(8.5g)和碳酸钾(0.5g)，并且将混合物搅拌1h。然后将该溶液倒入300mL的冰/水混合物中，并且搅拌直到熔化，并且通过真空过滤收集沉淀物，用水洗涤，并且在真空下干燥，以得到呈米色固体的标题化合物(8.53g，92％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝279.2[M+H]+
步骤B.3-碘-6-乙烯基-1H-吲唑
在15分钟内向冷却至0℃的叔丁醇钾(7.74g，68.98mmol)在THF(100mL)中的溶液中分4批添加甲基三苯基溴化鏻(22.40g，62.71mmol)。将溶液加热至室温并搅拌1h。然后一次性添加3-碘-1H-吲唑-6-甲醛(8.53g，31.36mmol)，并且将混合物搅拌1h。用DCM稀释混合物，并且用水(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(6.51g，77％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝271.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.21(m,J＝3.67Hz,1H)7.33-7.52(m,3H)6.76-6.93(m,1H)5.88(br d,J＝17.12Hz,1H)5.39(br d,J＝11.74Hz,1H)。
步骤C.3-碘-6-乙烯基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向3-碘-6-乙烯基-1H-吲唑(8.45g，31.29mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(10.9mL，62.58mmol)和4-二甲基氨基吡啶(191mg，1.56mmol)在乙腈(85mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(10.24g，46.93mmol)，得到浅黄色均匀溶液。将反应混合物搅拌2h，然后在真空中浓缩并且通过快速柱色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(10.5g，91％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝315.0[M-tBu+H]+。
步骤D.(S)-6-(1,2-二羟乙基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向(DHQ)2PHAL(221mg，0.28mmol)在叔丁醇(142mL)中的溶液中添加作为水(142mL)溶液的锇酸钾(104.5mg，0.28mmol)、碳酸钾(11.76g，85.09mmol)和六氰基高铁酸钾(III)(28.02g，85.09mmol)，并且搅拌混合物直到溶解。将反应混合物冷却至0℃，并且一次性添加3-碘-6-乙烯基-吲唑-1-甲酸叔丁酯(10.5g，28.36mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温，并且搅拌16h。然后添加亚硫酸钠(30g)，并且将反应混合物搅拌1h。用DCM稀释混合物，并且通过硅藻土过滤。用水洗涤滤液，并且用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色泡沫状物的标题化合物(8.47g，74％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝349.0[M-tBu+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.22(s,1H)7.46-7.53(m,1H)7.37-7.44(m,1H)7.29(s,1H)5.04(m,J＝4.16Hz,1H)3.81-3.97(m,1H)3.74(m,J＝3.42Hz,1H)2.79(s,1H)2.10-2.21(m,1H)1.75(s,8H)。手性HPLC(AD-H，15min等度7％iPrOH/己烷，15min)显示98:1的对映体比率。(97％ee)。
步骤E.(S)-6-(1,2-双((甲基磺酰基)氧基)乙基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向6-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-3-碘-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.95mmol)和三乙胺(4.14mL，29.69mmol)在冷却至0℃的DCM(50mL)中的溶液中添加乙磺酰氯(1.53mL，19.79mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌15min。在真空中浓缩反应混合物，并且将残余物吸附到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色泡沫状物的标题化合物(2.59g，93％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝461.0[M-Boc+H]+。
步骤F.3-碘-6-((1R,2S)-1’-甲基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向小瓶中添加1-甲基吲哚啉-2-酮(50.7mg，0.34mmol)，然后添加THF(6mL)。一次性添加氢化钠(41.3mg，1.03mmol)并且将混合物搅拌5min，然后通过注射器逐滴添加作为在THF(3mL)中的溶液的6-[(1S)-1,2-双(甲磺酰氧基)乙基]-3-碘-吲唑-1-甲酸叔丁酯(192.9mg，0.34mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和氯化铵来淬灭反应混合物并且用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物(39.1mg，22％)LCMS:m/z(ESI，正离子)＝416.0[M-Boc+H]+。
步骤G.3-((5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-6-((1R,2S)-1’-甲基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向3-碘-6-[(1S,2R)-1’-甲基-2’-氧代-螺[环丙烷-2,3’-吲哚啉]-1-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(39.1mg，0.08mmol)在无水甲苯(0.75mL)中的溶液中添加Xantphos Pd G4(7.3mg，0.01mmol)、Xantphos(4.4mg,0.01mmol)、碳酸铯(49.4mg，0.15mmol)和5-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-胺(11.6mg，0.08mmol)。将氩气鼓泡通过溶液5min，然后将反应混合物加热至90℃持续2h。用DCM稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，用DCM洗脱，并且在真空中浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法(在MeOH中的0-10％DCM，24g)纯化，以得到呈棕色固体的产物(22.6mg，57％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝527.2[M+H]+。
步骤H.(1R,2S)-2-(3-((5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向3-[(5-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)氨基]-6-[(1S,2R)-1’-甲基-2’-氧代-螺[环丙烷-2,3’-吲哚啉]-1-基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(22.6mg，0.04mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(164uL，2.15mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并且通过RP-HPLC(20-40％ACN/水，0.1％FA)纯化，以得到呈冻干的白色固体的标题化合物(10.2mg，56％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝427.3[M+H]+。1H NMR 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(s,1H),7.47-7.38(m,1H),7.34(s,1H),7.09-6.98(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.85-6.76(m,1H),6.58-6.48(m,1H),5.99-5.89(m,1H),3.95(s,3H),3.32-3.25(m,1H),3.24(s,3H),2.28(s,3H),2.21-2.12(m,1H),2.12-2.04(m,1H)。
实施例125：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4,6-二醇
将2-甲氧基丙二酸1,3-二甲酯(4g，24.670mmol，1当量)和2-甲基丙脒盐酸盐(3.18g，25.904mmol，1.05当量)在NaOMe(15.55g，86.345mmol，3.5当量，30％在甲醇中)中的混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，并且在氮气气氛下在室温下搅拌16h。将混合物冷却至0℃，添加8mL的浓HCl。过滤所得的混合物，用Et2O(3×15mL)洗涤滤饼。收集固体并干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(8g，88.03％)。m/z(ESI，正离子)＝185.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,2H),3.59(s,3H),2.83-2.73(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤B.4,6-二氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶
在氮气气氛下在100℃下，向2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4,6-二醇(3.6g，19.545mmol，1当量)和TEA(2.18g，21.500mmol，1.1当量)在甲苯(8mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加POCl3(6.59g，42.999mmol，2.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后通过在室温下添加水(10mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用水(2×6mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(10/1)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(3.2g，74.06％)。m/z(ESI，正离子)＝221.10[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.96(s,3H),3.21-3.11(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。步骤C.6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺
将4,6-二氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶(1g，4.523mmol，1当量)在NH3·H2O(30％，10mL)和THF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(600mg，65.78％)。m/z(ESI，正离子)＝202.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,2H),3.68(s,3H),2.88-2.73(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤D.2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向6-氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(100mg，0.496mmol，1当量)在MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(52.77mg，10％)。将所得的混合物脱气并且用H2吹扫三次，然后在25℃下搅拌2h。将混合物过滤并用MeOH(10mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，以得到呈灰色固体的标题化合物(100mg，96.48％)。m/z(ESI，正离子)＝168.05[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1当量)和2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(31.78mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)和XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EtOAc(10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(20mg，18.83％)。m/z(ESI，正离子)＝671.35[M+H]+。
步骤F.(1R,2S)-2-{3-[(2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(20mg，0.030mmol，1当量)在TFA(0.5mL)和DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌4h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈白色固体的实施例125(8.1mg，57.62％)。m/z(ESI，正离子)＝471.25[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.43(m,1H),6.91-6.83(m,2H),6.64-6.61(m,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.39-3.37(m,1H),3.30(s,3H),2.86-2.80(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.19-2.17(m,1H),1.06(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例128：(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4,6-二氯-2-异丙基嘧啶-5-醇
在氮气气氛下在25℃下，向4,6-二氯-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶(500mg，2.262mmol，1当量)在DCM(5mL)中的混合物中添加BBr3(5.67g，22.620mmol，10当量)。将混合物在40℃下搅拌12h，然后在0℃下用H2O(5mL)淬灭。用EA(5×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(450mg，96.10％)。m/z(ESI，正离子)＝207.00[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.69(s,1H),3.20-3.10(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤B.4,6-二氯-5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶
向4,6-二氯-2-异丙基嘧啶-5-醇(150mg，0.724mmol，1当量)在ACN(3.75mL)中的搅拌的溶液中添加KOH(812.93mg，14.480mmol，20当量)在H2O(3.75mL)中的溶液。将所得的混合物冷却至0℃，并且在氮气气氛下添加溴二氟甲基膦酸二乙酯(386.87mg，1.448mmol，2当量)。在将混合物在0℃下搅拌0.5h后，将其用盐水(50mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％EA/PE洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(220mg，94.51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.01(m,1H),3.19-3.09(m,1H),1.28-1.26(m,6H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-79.95(s,2F)。
步骤C.6-氯-5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-胺
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在40mL密封管中，将4,6-二氯-5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶(220mg，0.685mmol，1当量，80％)在NH3·H2O(8mL，30％)和THF(2mL)中的混合物在70℃下搅拌12h。在SM消耗后，在减压下除去溶剂，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，98.34％)。m/z(ESI，正离子)＝238.00[M+H]+。
步骤D.5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向6-氯-5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-胺(200mg，0.842mmol，1当量)在MeOH(4mL)中的混合物中添加Pd/C(89.57mg，10％)。将所得的混合物脱气并且用H2吹扫三次。在H2气氛下在25℃下搅拌3h后，SM被消耗。过滤混合物，并且用MeOH(10mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过快速RP在以下条件下纯化：柱：AQ-C18柱，40g，40-60μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在5min内0％B到0％B，在30min内0％B到30％B；检测器：UV 254nm&220nm，以得到呈白色固体的标题化合物(80mg，46.78％)。m/z(ESI，正离子)＝204.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.96(m,1H),7.23-6.86(m,1H),6.98-6.97(m,2H),2.88-2.81(m,1H),1.19-1.17(m,6H).19FNMR(377MHz,DMSO)δ-81.50(s,2F)。
步骤E.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1当量)和5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-胺(38.61mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)和XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在在氮气气氛下90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EA(10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，40.21％)。m/z(ESI，正离子)＝707.35[M+H]+。
步骤F.(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二氟甲氧基)-2-异丙基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50mg，0.071mmol，1当量)在DCM(5mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加TFA(0.5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内30％B到40％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈白色固体的实施例128(21.7mg，60.50％)。m/z(ESI，正离子)＝507.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14-8.13(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.13-6.77(m,3H),6.64-6.61(m,1H),5.62(d,J＝2.4Hz,1H),3.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.30(s,3H),2.88-2.81(m,1H),2.27-2.17(m,2H),1.06(t,J＝6.8Hz,6H).19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-83.88(s,2F)。
实施例132：(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-氯-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-胺
向含有在甲苯(9.0mL)中的5,6-二氯-4-嘧啶胺(1000.0mg，6.098mmol)的50ml圆底烧瓶中添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:1)(625.4mg，6.308mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌，通过LCMS监测，直到起始材料完全转化(大约2.5h)。然后将反应混合物冷却至室温，用丙酮稀释。然后在减压下浓缩有机层，并且将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝0～6％)纯化，以得到呈淡黄色油状物的标题化合物1a(868.0mg，63％)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[5-氯-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向50ml圆底烧瓶中添加碳酸铯(60.8mg，0.187mmol)、(1R,2S)-2-(1-叔丁氧基羰基-3-碘-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(59.0mg，0.934mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.6mg，0.0093mmol)、1a(23.3mg，0.103mmol)、Xantphos(5.4mg，0.010mmol)和二噁烷(1.0mL)。将反应混合物搅拌并且用氩气(在气球中)吹扫10min，以形成绿色悬浮液，然后加热至100℃，得到黄色悬浮液。通过LCMS和TLC监测反应，直到起始材料完全转化(大约2.5h)，冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且经Na2SO4干燥。将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝0～6％)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物1b(17.2mg，25％)。
步骤C.(1R,2S)-2-[3-[[5-氯-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基]-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向含有在DCM(0.50mL)中的1b(17.2mg，0.0235mmol)的50ml圆底烧瓶中添加三氟乙酸(0.13mL，1.6mmol)。搅拌反应混合物并且通过LCMS监测，直到起始材料完全转化(约2h)，用甲醇稀释，用1N NaOH淬灭。将所得的棕色溶液通过制备型HPLC(Gemini C18，10％至40％(0.1％甲酸/水)/(0.1％甲酸/乙腈))纯化，以得到呈黄色固体的实施例132产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.97(br dd,J＝4.40,2.93Hz,1H)2.07(br d,J＝0.73Hz,1H)2.28-2.37(m,1H)3.17(br d,J＝2.45Hz,1H)4.42(br s,4H)4.71(br s,4H)5.70(br s,1H)6.58(br d,J＝7.34Hz,1H)6.74(br d,J＝7.09Hz,1H)6.84-6.93(m,1H)7.27-7.36(m,1H)7.40(br d,J＝0.73Hz,1H)7.82(br s,1H)8.93(br s,1H)10.43(br s,1H)12.68(br s,1H)；m/z(ESI，正离子)530.2(M+H)+。
实施例134：(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向4-氨基-2-甲基嘧啶-5-醇氢溴酸盐(80mg，0.388mmol，1当量)在丙酮(2mL)中的搅拌的混合物中添加碘乙烷(72.67mg，0.466mmol，1.2当量)和Cs2CO3(404.82mg，1.242mmol，3.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌16h，然后用水(10mL)稀释。将所得的混合物用CHCl3(4×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH，10:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，67.25％)。m/z(ESI，正离子)＝154.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),6.48(s,2H),4.02(m,2H),2.25(s,3H),1.33(m,3H)。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-胺(26.20mg，0.172mmol，1.20当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.143mmol，1.00当量)在甲苯(0.5mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(92.88mg，0.286mmol，2当量)。在室温下向上述混合物中添加XantPhos(16.49mg，0.029mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(26.10mg，0.029mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h，然后过滤。用EA(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(64mg，68.37％)。m/z(ESI，正离子)＝657.50。
步骤C.(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(70mg，0.107mmol，1当量)和DCM(2mL，31.460mmol，295.16当量)的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.2mL，2.693mmol，25.26当量)。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内22％B到32％B，32％B；波长：254nm；RT1(min)：7，以得到呈白色固体的实施例134(32.1mg，65.91％)。m/z(ESI，正离子)＝457.20[M+H]+。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(m,1H),5.64(s,1H),4.27-4.21(m,2H),3.36-3.39(m,4H),2.31(s,3H),2.27-2.17(m,2H).1.54-1.50(m,3H)。
实施例154.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，将2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159.6mg，1.000mmol，1当量)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(315.1mg，1.500mmol，1.50当量)的混合物溶解在1,4-二噁烷(8.5mL)和水(1.75mL)中。向该溶液中添加K3PO4(636.8mg，3.000mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(81.8mg，0.100mmol，0.10当量)。将混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/10)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(165.7mg，79.94％)。m/z(ESI，正离子)＝208.30[M+H]+。
步骤B.5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向2-(3,6-二氢2H-吡喃-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(165.7mg，0.800mmol，1当量)在MeOH(12mL)中的溶液中添加10％Pd/C(110mg)。将反应系统脱气并且用氢气吹扫三次。使用氢气球在氢气气氛下将混合物在室温下氢化持续3h。将所得的混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH/TEA＝100/10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(143.2mg，85.59％)。m/z(ESI，正离子)＝210.10[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，0.83当量)和5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(40mg，0.191mmol，1当量)溶解在甲苯(3mL)中。向该溶液中添加Cs2CO3(104.4mg，0.320mmol，1.68当量)、XantPhos(19mg，0.033mmol，0.17当量)和Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol，0.17当量)。将反应混合物用氮气鼓泡5min。然后将反应混合物在90℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EA(5mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/20)纯化，以得到呈橙色固体的标题化合物(75.9mg，55.70％)。m/z(ESI，正离子)＝713.55[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
向(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(75.9mg，0.106mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(164uL,2.208mmol，20.74当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物与甲苯共沸旋转蒸发以除去TFA。将粗产物通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到35％B，35％B；波长：254nm；RT1(min)：7.67，以得到呈白色固体的实施例154(18.6mg，34.08％)。m/z(ESI，正离子)＝513.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.40(s,1H),9.00(s,1H),8.00(s,1H),7.45(d,J＝4.2,1H),7.39(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.66(d,J＝2.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.73(t,J＝13.2Hz,2H),3.31-3.18(m,5H),2.68-2.51(m,2H),2.31-2.28(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.66-1.50(m,4H)。
实施例157.(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
将2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(200mg，1.253mmol，1当量)和氮杂环丁烷(214.69mg，3.759mmol，3当量)在THF(4mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内6％B到15％B，15％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，21.25％)。m/z(ESI，正离子)＝181.15[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(110mg，0.174mmol，1当量)和2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(31.39mg，0.174mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的混合物中添加Cs2CO3(113.38mg，0.348mmol，2当量)、Pd2(dba)3(31.90mg，0.035mmol，0.2当量)和XantPhos(20.16mg，0.035mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。在冷却至室温后，将混合物过滤并用EA(20mL)洗涤。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(90mg，75.56％)。m/z(ESI，正离子)＝684.35[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1-(叔丁氧基羰基)吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(90mg，0.132mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的混合物在65℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内23％B到33％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的实施例157(40mg，62.60％)。m/z(ESI，正离子)＝484.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),10.41(s,1H),8.85(s,1H),7.73(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.86-6.84(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.59-6.56(m,1H),5.65(d,J＝2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.67-3.50(m,4H),3.32(s,3H),3.18(t,J＝8.0Hz,1H),2.32-2.29(m,1H),2.08-1.96(m,3H)。
实施例160.(1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-乙烯基-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(958mg，6.004mmol，1当量)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1109.62mg，7.205mmol，1.2当量)在二噁烷(50mL)和水(10mL)中的搅拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(489.07mg，0.600mmol，0.1当量)和Na2CO3(1272.63mg，12.008mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物用水(50mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(350mg，38.56％)。m/z(ESI，正离子)＝152.10[M+H]+。
步骤B.2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向2-乙烯基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(350mg，2.315mmol，1当量)在5mL的MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，35mg)。将混合物在氢气气氛下在室温下氢化2h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。过滤所得的混合物，用MeOH(3×50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到呈白色固体的标题化合物(350mg，98.68％)。m/z(ESI，正离子)＝154.10[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(120mg，0.190mmol，1当量)和2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺(34.93mg，0.228mmol，1.2当量)在甲苯(6mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(17.40mg，0.019mmol，0.1当量)、XantPhos(11.00mg，0.019mmol，0.1当量)和Cs2CO3(123.83mg，0.380mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物用水(20mL)稀释。用EA(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，72.11％)。m/z(ESI，正离子)＝657.25[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(85mg，0.129mmol，1当量)在DCM(4mL)中的搅拌的混合物中添加TFA(2mL)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内22％B到32％B，32％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的标题化合物(32.8mg，54.57％)。m/z(ESI正离子)＝457.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.40(s,1H),8.96(s,1H),7.95(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(s,1H),6.88(d,J＝10.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.32(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.48-2.42(m,2H),2.34-2.30(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例161.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向7-甲氧基喹啉-6-胺(33.10mg，0.190mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(120.00mg，0.190mmol，1.00当量)在甲苯(5.00mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(34.80mg，0.038mmol，0.20当量)、XantPhos(21.99mg，0.038mmol，0.20当量)和Cs2CO3(123.83mg，0.380mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物。用EA(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(82.00mg，63.67％)。m/z(ESI，正离子)＝678.30[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.118mmol，1.00当量)在HFIP(5.00mL)中的溶液在60℃下搅拌6h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(48mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内37％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：7.82)，以得到呈白色固体的标题化合物(27.20mg，48.02％)。m/z(ESI正离子)＝478.20[M+H]+。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55-8.54(m,1H),8.23(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.31(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),5.64(d,J＝2.4Hz,1H),4.17(s,3H),3.40-3.36(m,1H),3.31(s,3H),2.27-2.18(m,2H)。
实施例163.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-甲氧基喹啉-2-胺
将3-甲氧基喹啉(500mg，3.141mmol，1当量)和m-CPBA(2092.12mg，12.124mmol，3.86当量)在CHCl3(9mL)中的混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌5h。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并且用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EtOAc/PE洗脱，以得到840mg的中间体。将中间体和异氰酸苯甲酰酯(1386.41mg，9.423mmol，3当量)在DCM(9mL)中的混合物在55℃下搅拌1h。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将残余物溶解在MeOH(9mL)中，并且在25℃下向该混合物中添加甲醇钠(848.43mg，15.705mmol，5当量)。将所得的混合物在75℃下搅拌2h。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(200mg，36.55％)。m/z(ESI，正离子)＝175.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1当量)和3-甲氧基喹啉-2-胺(33.10mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。在冷却至室温后，将混合物过滤并用EA(20mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，并且将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(85mg，79.19％)。m/z(ESI，正离子)＝678.30[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(85mg，0.125mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在冷却至25℃后，在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内35％B到45％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(33.6mg，56.05％)。m/z(ESI，正离子)＝478.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.40(s,1H),8.72(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),5.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.38(s,3H),3.20(t,J＝8.0Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),2.01-1.98(m,1H)。
实施例167.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺
在密封管中将2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(500mg，3.133mmol，1当量)在吡咯烷(4.46g，62.660mmol，20当量)中的溶液在80℃下搅拌4h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在DMF(0.5mL)中。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱：C18柱，40g，40-60μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在5min内0％B到0％B，在30min内0％B到50％B；检测器：UV 254nm&220nm。将所得的混合物在真空下浓缩。这形成呈白色固体的标题化合物(350mg，50.03％)。m/z(ESI，正离子)＝195.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在25℃下，向Pd2(dba)3(34.80mg，0.038mmol，0.2当量)和XantPhos(21.99mg，0.038mmol，0.2当量)在甲苯(5mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(123.83mg，0.380mmol，2当量)、5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-胺(44.29mg，0.228mmol，1.20当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(120mg，0.190mmol，1.00当量)。将所得的混合物在氮气氛下在80℃下再搅拌2h。使混合物冷却至25℃，过滤所得的混合物，用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/1)纯化，以得到呈灰色固体的标题化合物(90mg，66.51％)。m/z(ESI，正离子)＝698.25[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
在氮气气氛下在25℃下，向6-{[1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-2-氧代-3H-吲哚-3-基]甲基}-3-{[5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.043mmol，1当量)在DCM(1mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加TFA(0.2mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌2h。将所得的混合物用甲苯(2mL)稀释。将所得的混合物在真空下浓缩。将粗产物(80mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内30％B到43％B，43％B；波长：254nm；RT1(min)：7.3，以得到呈白色固体的标题化合物(25.5mg，39.77％)。m/z(ESI，正离子)＝498.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.40(s,1H),8.74(s,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),6.85(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.63(d,J＝2.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.29(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),3.11(s,4H),2.29(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),1.97(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),1.68(s,4H)。
实施例169.(1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159mg，0.996mmol，1.00当量)和(3R)-3-氟吡咯烷(177.59mg，1.992mmol，2当量)在二噁烷(0.5mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加TEA(403.33mg，3.984mmol，4当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速在以下条件下纯化(柱，C18；流动相，水(5mM在NH4HCO3中)/MeCN，在30min内2％至50％的梯度；检测器，UV254/210nm)，以得到呈白色固体的标题化合物(130mg，61.47％)。m/z(ESI，正离子)＝213.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-4,5-二氢吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(40.20mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(5mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(102.87mg，0.316mmol，2当量)、XantPhos(18.27mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(28.91mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EtOAc(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(102mg，90.27％)。m/z(ESI，正离子)＝716.20[M+H]+
步骤C.(1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(92mg，0.129mmol，1当量)在TFA(1mL)和DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(110mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内25％B到35％B，35％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的实施例169(33.2mg，50.10％)。m/z(ESI，正离子)＝516.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.40(s,1H),8.85(s,1H),7.77(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58-6.60(m,1H),5.63(d,J＝2.5Hz,1H),5.16(d,J＝53.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.30-3.48(m,6H),3.23-3.05(m,2H),2.29-2.31(m,1H),1.87-1.92(m,3H)。
实施例170.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159mg，0.996mmol，1.00当量)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(286.09mg，1.992mmol，2当量)在二噁烷(0.5mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(403.33mg，3.984mmol，4当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速在以下条件下纯化(柱，C18；流动相，水(5mM NH4HCO3)/MeCN，在30min内2％至50％的梯度；检测器，UV254/210nm)，以得到呈白色固体的标题化合物(184mg，80.21％)。m/z(ESI，正离子)＝231.05[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(43.75mg，0.190mmol，1.2当量)在甲苯(5mL)中的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，78.31％)。m/z(ESI，正离子)＝734.25[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(120mg，0.114mmol，1当量，70％)在TFA(1mL)和DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(130mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内32％B到45％B，45％B；波长：254nm；RT1(min)：7.2)，以得到呈白色固体的标题化合物(38.3mg，62.71％)。m/z(ESI，正离子)＝534.30[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.41(s,1H),8.97(s,1H),7.79(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.57-6.60(m,1H),5.62(d,J＝2.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.57(t,J＝13.4Hz,2H),3.32-3.30(m,5H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.33-2.17(m,3H),1.96-2.00(m,1H)。
实施例173.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(258.13mg，1.992mmol，2当量)和2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159mg，0.996mmol，1.00当量)在二噁烷(1mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(604.99mg，5.976mmol，6当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌16h。将所得的混合物在真空下浓缩。用EA(3×30mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(1/2)洗脱，以得到呈灰色固体的标题化合物(100mg，46.42％)。m/z(ESI，正离子)＝217.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(41.08mg，0.190mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)、Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(78mg，68.43％)。m/z(ESI，正离子)＝720.20[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(78mg，0.106mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内35％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.8，以得到呈白色固体的实施例173(27.6mg，50.13％)。m/z(ESI，正离子)＝520.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.88-6.83(m,2H),6.63-6.61(m,1H),5.60(s,1H),4.12-3.94(m,4H),3.75(s,3H),3.51-3.49(m,1H),3.39-3.13(m,3H),2.29-2.25(m,1H),2.21-2.17(m,1H)。
实施例174.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(223.68mg，2.006mmol，2当量)和2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(160mg，1.003mmol，1.00当量)在二噁烷(1mL)中的搅拌的混合物中添加TEA(608.79mg，6.018mmol，6当量)。将所得的混合物在100℃下搅拌16h。将所得的混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。用EA(3×30mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用EA/PE(1/2)洗脱，以得到呈灰色固体的标题化合物(110mg，50.92％)。m/z(ESI，正离子)＝199.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(31.39mg，0.158mmol，1当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(5.0mL)中的搅拌的溶液中添加XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)、Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)和Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(72.0mg，64.79％)。m/z(ESI，正离子)＝702.20[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(72mg，0.104mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内35％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.8，以得到呈白色固体的实施例174(22mg，42.00％)。m/z(ESI，正离子)＝502.30[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),6.87-6.83(m,2H),6.64-6.61(m,1H),5.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.27-5.11(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.92(s,3H),3.85-3.73(m,2H),3.39-3.37(m,1H),3.34(s,3H),2.28-2.25(m,1H),2.21-2.17(m,1H)。
实施例183：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A：(6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶基)-吗啉代-甲酮
向6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶甲酸(100mg，0.5mmol)和HATU(230mg，0.61mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加吗啉(0.07mL，0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.26mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-100％EA/己烷)纯化，以得到呈黄色固体的产物(134mg，99％)。m/z(ESI，正离子)＝268.1[M+H]+。步骤B：(5-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)-吗啉代-甲酮
在氩气下，向(6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶基)-吗啉代-甲酮(134mg，0.50mmol)和甲酸铵(316mg，5.0mmol)在乙醇(3.3mL)中的溶液中添加10％碳载钯(107mg，0.1mmol)，并且将反应混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且在真空中浓缩，以得到呈白色泡沫状物的所需产物(118mg，99％)。m/z(ESI，正离子)＝238.1[M+H]+。
步骤C：(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[2-甲氧基-6-(吗啉-4-羰基)-3-吡啶基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向(5-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)-吗啉代-甲酮(41mg，0.17mmol)在无水甲苯(1.6mL)中的溶液中添加(1R,2S)-2-(1-叔丁氧基羰基-3-碘-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、Xantphos Pd G4(15mg，0.02mmol)、Xantphos(9.2mg，0.02mmol)和碳酸铯(155mg，0.48mmol)。将氩气鼓泡通过溶液3min，然后将反应混合物加热至90℃持续75min。用DCM稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，用DCM洗脱，并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(0-100％己烷/丙酮)纯化，以得到呈黄色泡沫状物的产物(83.5mg，71％)。m/z(ESI，正离子)＝741.2[M+H]+。
步骤D：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[[2-甲氧基-6-(吗啉-4-羰基)-3-吡啶基]氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(83.5mg，0.11mmol)在六氟异丙醇(3mL)中的溶液加热至70℃持续16h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗残余物使用10-70％ACN/水(10mmol/L碳酸氢铵)通过RP-HPLC纯化，以得到呈白色冻干固体的标题化合物(40.7mg，67％)。m/z(ESI，正离子)＝541.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),10.44(s,1H),8.51-8.34(m,2H),7.99-7.87(m,1H),7.43-7.26(m,2H),6.98-6.85(m,1H),6.82-6.69(m,1H),6.65-6.52(m,1H),5.70(s,1H),3.99(s,3H),3.82-3.58(m,8H),3.32(s,3H),3.25-3.13(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
实施例185：(1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
使用实施例183的程序，由6-甲氧基-5-硝基-2-吡啶甲酸和4,4-二氟哌啶盐酸盐来制备标题化合物。m/z(ESI，正离子)＝575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),10.44(d,J＝3.4Hz,1H),8.50-8.37(m,2H),7.99-7.86(m,1H),7.41-7.30(m,2H),6.96-6.87(m,1H),6.81-6.70(m,1H),6.64-6.55(m,1H),5.71(s,1H),4.01(s,3H),3.92-3.66(m,4H),3.32(s,3H),3.24-3.12(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.22-2.02(m,4H),2.02-1.93(m,1H)。
实施例189.(1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(159mg，0.996mmol，1当量)在二噁烷(0.5mL)中的搅拌的溶液中添加TEA(0.83mL，5.976mmol，6当量)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(314.05mg，1.992mmol，2当量)。将所得的混合物在100℃下搅拌16小时。通过在25℃下添加水(5mL)来淬灭反应。用DCM(3×5mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(116mg，47.66％)。m/z(ESI，正离子)＝245.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(46.41mg，0.190mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(1mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.1当量)、XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.1当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)。使最终的反应混合物在90℃下反应2小时。通过在25℃下添加水(10mL)来淬灭反应。将所得的混合物用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(77mg，65.02％)。m/z(ESI，正离子)＝748.30[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(77mg，0.103mmol，1当量)在HFIP(2mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(55.8mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内31％B到41％B，41％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的标题化合物(11.2mg，19.86％)。m/z(ESI，正离子)＝548.10[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),10.40(s,1H),9.01(s,1H),7.77(s,1H),7.44-7.43(d,J＝4Hz,2H),6.81-6.74(m,2H),6.59-6.56(m,1H),5.63(d,J＝4Hz,1H),3.81(s,3H),3.44-3.37(m,4H),3.34(s,3H),3.20(t,J＝8Hz,1H),2.33-2.30(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.72-1.68(m,2H),1.53-1.50(m,2H)。
实施例193.(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺
在氮气气氛下在25℃下，向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(203mg，1.000mmol，1当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-(2-甲基萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HMNPC，27.03mg，0.100mmol，0.1当量)在DMSO(3mL)中的搅拌的溶液中添加CuI(19.04mg，0.100mmol，0.1当量)、甲烷磺酸钠(132.69mg，1.300mmol，1.3当量)和K3PO4(212.22mg，1.000mmol，1当量)。将所得的混合物在120℃下再搅拌24h。使混合物冷却至25℃。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18柱；流动相，水(5mM NH4HCO3)/ACN，在30min内20％至60％的梯度；检测器，UV254nm。将所得的混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(198.4mg，98.12％)。m/z(ESI，正离子)＝203.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向5-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-胺(38.43mg，0.190mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.1当量)、XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.1当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)。将最终的反应混合物在90℃下搅拌2小时。使混合物冷却至25℃。通过在25℃下添加水(10mL)来淬灭反应。用DCM(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE＝1/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(108.6mg，97.17％)。m/z(ESI，正离子)＝706.10[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(130mg，0.184mmol，1当量)在HFIP(2mL，18.996mmol)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(96.8mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge PrepPhenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10min内35％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：9)，以得到呈白色固体的标题化合物(25.7mg，27.60％)。m/z(ESI，正离子)＝506.20[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.42(s,1H),9.14(s,1H),7.96(s,1H),7.50(s,1H),7.41-7.38(m,2H),6.89(d,J＝16Hz,1H),6.75(d,J＝8Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.72(d,J＝4Hz,1H),3.99(s,3H),3.33(s,3H),3.21(s,3H),3.19-3.17(t,J＝8Hz,1H),2.34-2.31(m,1H),2.08-1.97(m,1H)。
实施例194. 6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺
步骤A.N-异丙基-6-甲氧基-N-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酰胺
在0℃下，向6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-甲酸(50mg，0.252mmol，1当量)在THF(4mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(39mg，0.307mmol，1.22当量)，然后添加一滴DMF。在氮气气氛下，将混合物在25℃下搅拌2h。将所得的混合物在氮气气氛下在真空下浓缩，以得到酰氯，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。在氮气气氛下在0℃下，向N-甲基丙-2-胺(25mg，0.342mmol，1.35当量)和DIEA(100mg，0.774mmol，3.07当量)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加酰氯在THF(1mL)中的溶液。将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物用水(10mL)稀释，并且用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(45mg，70.41％)。m/z(ESI，正离子)＝254.05[M+H]+。
步骤B.5-氨基-N-异丙基-6-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
在25℃下，向25mL圆底烧瓶中添加N-异丙基-6-甲氧基-N-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酰胺(50mg，0.197mmol，1当量)和MeOH(2mL)。在氮气气氛下在25℃下，向上述混合物中添加Pd/C(25mg)。将所得的混合物脱气并用氢气吹扫三次。将所得的混合物在氢气气氛下在25℃下搅拌4h。过滤所得的混合物，并且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，以得到呈灰色固体的标题化合物(37mg，83.94％)。m/z(ESI，正离子)＝224.15[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({6-[异丙基(甲基)氨基甲酰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.127mmol，1当量)和5-氨基-N-异丙基-6-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(31mg，0.139mmol，1.10当量)在甲苯(2.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(80mg，0.246mmol，1.94当量)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol，0.21当量)和XantPhos(16mg，0.028mmol，0.22当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌2h后，过滤所得的混合物，并且用EA(3×50mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(60mg，65.16％)。m/z(ESI，正离子)＝727.40[M+H]+。
步骤D.6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺
在25℃下，向8mL小瓶中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({6-[异丙基(甲基)氨基甲酰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(60mg，0.083mmol，1当量)和HFIP(1mL，9.498mmol)。将混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌12h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内34％B到32％B，32％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的标题化合物(25mg，57.51％)。m/z(ESI，正离子)＝527.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),10.43(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.20(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.71(d,J＝2.4Hz,1H),4.70-4.31(m,1H),4.01(s,3H),3.20(s,3H),3.18(t,J＝8.4Hz,1H),2.94-2.91(m,1H),2.88-2.86(m,2H),2.33-2.28(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.18(s,6H)。
实施例195.(1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-氨基-2-氯嘧啶-5-醇
在氮气气氛下在室温下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(318mg，1.993mmol，1当量)在DCE(10mL)中的搅拌的混合物中逐滴添加BBr3(1.88mL，19.930mmol，10当量)。在将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h后，向混合物中添加20mL的DCE，然后静置数小时。然后除去上层溶液。将沉淀的半固体溶解在MeOH(10mL)中，并且在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(480mg，63.82％)。m/z(ESI，正离子)＝145.95[M+H]+
步骤B.2-氯-5-乙氧基嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向4-氨基-2-氯嘧啶-5-醇(500mg，1.374mmol，1当量，40％)和Cs2CO3(1343.12mg，4.122mmol，3当量)在丙酮(10mL)中的搅拌的混合物中添加碘乙烷(171.45mg，1.099mmol，0.8当量)。将所得的混合物在60℃下再搅拌16h。将所得的混合物用水(10mL)稀释。用EA(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(146mg，61.20％)。m/z(ESI，正离子)＝174.00[M+H]+。
步骤C.5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺
在氮气气氛下在室温下，向2-氯-5-乙氧基嘧啶-4-胺(120mg，0.691mmol，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌的混合物中添加硫代甲醇钠(290.65mg，4.146mmol，6当量)和TEA(629.54mg，6.219mmol，9当量)。将所得的混合物在60℃下再搅拌4h。将所得的混合物用水(5mL)稀释。用EA(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(52mg，39.39％)。m/z(ESI，正离子)＝186.00[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-胺(35.20mg，0.190mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(2.5mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(14.50mg，0.016mmol，0.1当量)、Cs2CO3(154.79mg，0.474mmol，3当量)和XantPhos(9.16mg，0.016mmol，0.1当量)。将所得的混合物在60℃下再搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，90.76％)。m/z(ESI，正离子)＝689.35[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.145mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的溶液在氮气气氛下在60℃下搅拌12h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内36％B到36％B，36％B；波长：254nm；RT1(min)：10.2)，以得到呈白色固体的标题化合物(18.5mg，26.03％)。m/z(ESI，正离子)＝489.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.40(s,1H),9.17(s,1H),7.93(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.69(d,J＝2.0Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.32(s,3H)3.20(t,J＝8.8Hz,1H),2.34-2.30(m,1H),2.08(s,3H),1.99(t,J＝4.8Hz,1H),1.39(t,J＝8.0,7.5Hz,3H)。
实施例203. 5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
步骤A.5-乙氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下在室温下，向5-羟基-6-硝基吡啶-3-甲酸(200.00mg，1.086mmol，1.00当量)和K2CO3(375.34mg，2.715mmol，2.50当量)在DMF(2.00mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加碘乙烷(423.57mg，2.715mmol，2.50当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌24h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物用水(50mL)稀释，并用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(140.00mg，53.65％)。m/z(ESI，正离子)＝241.10[M+H]+。
步骤B.5-乙氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸
在氮气气氛下在室温下，向5-乙氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸乙酯(140.00mg，0.583mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)和水(1.00mL)中的搅拌的混合物中添加LiOH(27.92mg，1.166mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌0.5h。用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH 5。用EA(3×50mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(5/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(85.00mg，68.74％)。m/z(ESI，正离子)＝213.10[M+H]+。
步骤C.5-乙氧基-N,N-二甲基-6-硝基吡啶-3-甲酰胺
在氮气气氛下在室温下，向5-乙氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸(75.00mg，0.354mmol，1.00当量)和二甲胺盐酸盐(28.83mg，0.354mmol，1.00当量)在DMF(4.00mL)中的搅拌的溶液中添加HATU(268.83mg，0.708mmol，2.00当量)和DIEA(182.76mg，1.416mmol，4.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。将混合物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：C18柱，40g，40-60μm；流动相A：10mM NH4HCO3水溶液，流动相B：MeCN；流速：60mL/min；梯度：在5min内0％B到0％B，在30min内0％B到40％B；检测器：UV254nm&220nm，以得到呈黄色固体的标题化合物(60.00mg，70.95％)。m/z(ESI，正离子)＝240.15[M+H]+。
步骤D.6-氨基-5-乙氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
在氮气气氛下，向5-乙氧基-N,N-二甲基-6-硝基吡啶-3-甲酰胺(55.00mg，0.230mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，24.47mg)。将混合物脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在氢气气氛下在室温下氢化2h。将所得的混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(5/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(40.00mg，83.15％)。m/z(ESI，正离子)＝210.15[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向6-氨基-5-乙氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺(33.14mg，0.158mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100.00mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(5.00mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.20当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.20当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，用EA(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(80.00mg，70.87％)。m/z(ESI，正离子)＝713.40[M+H]+。
步骤F.5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二甲基氨基甲酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(76.00mg，0.107mmol，1.00当量)在HFIP(5.00mL)中的溶液在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内30％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.2)，以得到呈白色固体的标题化合物(25.90mg，47.39％)。m/z(ESI，正离子)＝513.30[M+H]+。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),4.27-4.24(m,2H),3.37(d,J＝8.0Hz,1H),3.34(s,3H),3.12(s,6H),2.25-2.17(m,2H),1.56-1.53(m,3H)。
实施例204. 5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
步骤A.5-(苄基硫烷基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶
在氮气气氛下在室温下，向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(500mg，2.146mmol，1当量)和K2CO3(355.86mg，2.575mmol，1.2当量)在DMF(5mL)中的混合物中添加苄基硫醇(293.15mg，2.361mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将所得的混合物用水(50mL)稀释。将所得的混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(450mg，75.90％)。m/z(ESI，正离子)＝277.05[M+H]+。
步骤B.5-甲氧基-N,N-二甲基-6-硝基吡啶-3-磺酰胺
在氮气气氛下在0℃下，向5-(苄基硫烷基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶(390mg，1.411mmol，1当量)在H2O(5mL)和DCM(10mL)中的混合物中添加浓HCl(2.02mL)和NaClO(5.85mL，8.645mmol，6.12当量，8％-10％活性氯水溶液)。将混合物在0℃下搅拌15min。将有机相快速分离，并且在氮气气氛下在0℃下注射到二甲胺(0.64mL，1.270mmol，0.9当量，2M，在THF中)和TEA(428.49mg，4.233mmol，3当量)在THF(3mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10min，并且在25℃下搅拌1h。将所得的混合物用盐水(20mL)稀释。用DCM(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EA/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(240mg，65.09％)。m/z(ESI，正离子)＝260.15[M-H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),4.07(s,3H),2.87(s,6H)。
步骤C.6-氨基-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
在氮气气氛下在室温下，向5-甲氧基-N,N-二甲基-6-硝基吡啶-3-磺酰胺(240mg，0.367mmol，1当量)在EtOH(10mL)中的搅拌的混合物中添加Pd/C(101.67mg，10％)。将反应混合物脱气并吹扫H2三次。然后将所得的混合物在H2(约2atm)气氛下在25℃下搅拌4h。将混合物过滤并用EA(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，以得到呈灰色固体的标题化合物(150mg，70.40％)。m/z(ESI，正离子)＝232.10[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(130mg，0.206mmol，1当量)和6-氨基-5-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(57.13mg，0.247mmol，1.2当量)在甲苯(6.50mL)中的搅拌的混合物中添加Cs2CO3(134.15mg，0.412mmol，2当量)、XantPhos(23.82mg，0.041mmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(37.70mg，0.041mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌2h。在冷却至室温后，过滤混合物并且用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-100％EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，66.10％)。m/z(ESI，正离子)＝735.30[M+H]+。
步骤E.5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(二甲基氨磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.136mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内28％B到36％B，36％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的标题化合物(52.3mg，71.82％)。m/z(ESI，正离子)＝535.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),10.41(s,1H),9.11(s,1H),7.85(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),5.74(d,J＝2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.34(s,3H),3.19(t,J＝8.4Hz,1H),2.62(s,6H),2.35-2.31(m,1H),2.01-1.97(m,1H)。
实施例208.(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-溴-3-乙氧基-2-硝基吡啶
在氮气气氛下在25℃下，向5-溴-2-硝基吡啶-3-醇(657mg，3.000mmol，1当量)和K2CO3(829.25mg，6.000mmol，2当量)在DMF(7mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加碘乙烷(561.49mg，3.600mmol，1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。通过添加水(15mL)来淬灭反应。用DCM(3×15mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(278mg，37.51％)。m/z(ESI，正离子)＝246.90,248.90[M+H]+。
步骤B.5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺
在氮气气氛下在25℃下，向5-溴-3-乙氧基-2-硝基吡啶(600mg，2.429mmol，1当量)和NH4Cl(649.55mg，12.145mmol，5当量)在EtOH(2mL)和H2O(1mL)中的搅拌的溶液中添加Fe(678.15mg，12.145mmol，5当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。过滤所得的混合物，用EA(3×20mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(5/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(147mg，27.88％)。m/z(ESI，正离子)＝216.95,218.95[M+H]+。
步骤C.3-乙氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺
在氮气气氛下在25℃下，向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(137mg，0.631mmol，1当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-(2-甲基萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(HMNPC，17.06mg，0.063mmol，0.1当量)在DMSO(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(83.76mg，0.820mmol，1.3当量)、CuI(12.02mg，0.063mmol，0.1当量)和K3PO4(133.97mg，0.631mmol，1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌16h。使混合物冷却至25℃。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，水(5mM NH4HCO3)/ACN，在30min内20％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。将所得的混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(76mg，55.68％)。m/z(ESI，正离子)＝217.10[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((3-乙氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在25℃下，向3-乙氧基-5-甲磺酰基吡啶-2-胺(61.65mg，0.286mmol，1.2当量)和Cs2CO3(36.17mg，0.476mmol，2当量)在甲苯(2mL)中的搅拌的溶液中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(150mg，0.238mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(43.50mg，0.048mmol，0.2当量)和XantPhos(27.49mg，0.048mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至25℃。通过添加水(15mL)来淬灭反应。用DCM(3×15 mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EA(1/1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(99mg，57.90％)。m/z(ESI，正离子)＝720.25[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(3-乙氧基-5-甲磺酰基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(99mg，0.138mmol，1当量)在TFA(0.2mL)和DCM(1mL)中的溶液在氮气气氛下在25℃下搅拌2h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(69mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内28％B到32％B，32％B；波长：254nm；RT1(min)：7)，以得到呈白色固体的标题化合物(31.6mg，44.18％)。m/z(ESI，正离子)＝520.20[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.41(s,1H),9.05(s,1H),7.96(d,J＝4Hz,1H),7.48(d,J＝4Hz,1H),7.40(t,J＝12Hz,2H),6.89(d,J＝8Hz,1H),6.75(d,J＝8Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.71(d,J＝4Hz,1H),4.28-4.23(m,2H),3.31(s,3H),3.21-3.17(m,4H),2.34-2.31(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.46(t,J＝8Hz,3H)。
实施例212. 2,5-二甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)苯-1-磺酰胺
步骤A：6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((2,5-二甲氧基-4-氨磺酰基苯基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向微波小瓶中装入6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，158μmol)、2,5-二甲氧基磺酰胺(38.7mg，158μmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(14.8mg，15.8μmol)、4,4-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(9.65mg，15.8μmol)、碳酸铯(105mg，317μmol)和二噁烷(2.00mL)。密封小瓶，并且将混合物在室温下用氮气鼓泡5分钟，并且在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用10mL的水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以获得呈棕色胶状物的粗产物(167mg)。m/z(ESI，正离子)＝736.5[M+H]+。
步骤B：2,5-二甲氧基-4-((6-((1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯磺酰胺
将上面制备的粗材料(167mg)溶解在无水二氯甲烷(1.0mL)中，冷却至0℃，并且逐滴添加三氟乙酸(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，并且在减压下浓缩以获得粗产物。使用反相色谱法(2％至50％MeCN/甲酸铵)纯化粗产物，以在冻干后得到呈白色固体的标题化合物(13.8mg，16％，2步)。m/z(ESI，正离子)＝536.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.43(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(s,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.69(d,J＝2.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.32(s,3H),3.22-3.13(m,1H),2.33(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.97(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H)。
实施例228.(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-胺
向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(7.0g，34mmol，1当量)和乙烷亚磺酸钠(5.20g，44.8mmol，1.30当量)在DMSO(40mL)中的溶液中添加CuI(0.66g，3.5mmol，0.1当量)、(4R)-4-羟基-N-(2-甲基萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(0.93g,3.5mmol，0.1当量)和K3PO4(7.32g,34.5mmol，1当量)。在氮气气氛下在120℃下搅拌16h后，将所得的混合物用水(200mL)稀释。将所得的混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物在硅胶柱色谱法上纯化，并且用0-20％MeOH/DCM洗脱，以得到呈黑色固体的标题化合物(7.2g，97％)。m/z(ESI正离子)＝217.00[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(2.71g，12.5mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(6.60g，10.5mmol，1.00当量)在甲苯(130mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.91g,2.09mmol，0.2当量)、XantPhos(1.21g,2.09mmol，0.2当量)和Cs2CO3(6.81g,20.90mmol，2当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌1h后，将所得的混合物冷却至室温，过滤并且用EtOAc(50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物在硅胶柱色谱法上纯化，并且用0-100％EtOAc/PE洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(6.2g，82％)。m/z(ESI，正离子)＝720.20[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(8.30g，11.5mmol，1当量)在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(80mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物在硅胶柱色谱法上纯化，并且用0-20％MeOH/DCM洗脱，以得到呈白色固体的标题化合物(5.3g，88％)。m/z(ESI，正离子)＝520.20[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.41(s,1H),9.16(s,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),6.91-6.89(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),5.72(d,J＝2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.34(s,3H),3.32-3.29(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例234.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A：5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲氧基烟酰胺：
向5-溴-6-甲氧基烟酸(1.00g，4.18mmol)在无水四氢呋喃(10.0mL)中的冰冷溶液中添加4-甲基吗啉(693μL，6.27mmol)、氯甲酸异丙酯溶液(1M在甲苯中，6.27mL，6.27mmol)和氨基乙醛二甲基缩醛(680mg，6.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(1.36g，97％)。残余物被用于下一步骤而无需进一步纯化。m/z(ESI，正离子)＝319.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),6.54-5.97(m,1H),4.42(dt,J＝43.0,5.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.59(t,J＝5.4Hz,2H),3.43(s,6H)。
步骤B：5-溴-6-甲氧基-N-(2-氧代乙基)烟酰胺：
向5-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲氧基烟酰胺(500mg，1.57mmol)在丙酮(3.00mL)中的冰冷溶液中添加水(0.75mL)和盐酸(37％)(0.75mL，24.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物，并且用饱和NaHCO3溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以获得呈白色固体的标题化合物(383mg，48％)。残余物未被进一步纯化并且被用于下一步骤。m/z(ESI，正离子)＝273.1[M+H]+。
步骤C：2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑：
将5-溴-6-甲氧基-N-(2-氧代乙基)烟酰胺(200mg，732μmol)、Burgess试剂(358mg，1.46mmol)和四氢呋喃(5.00mL)的混合物在70℃下搅拌30分钟。用水(10mL)稀释反应混合物。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物。将粗产物通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(32.0mg，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(m,J＝3.6Hz,1H),8.46(t,J＝3.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.25-7.20(m,1H),4.08(s,3H)。
步骤D：6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((2-甲氧基-5-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向10mL小瓶中装入2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑(27.0mg，106μmol)、氨基吲唑(中间体5)(32.4mg，62.3μmol)、4,4-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(7.4mg，13μmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(11.4mg，13μmol)、碳酸铯(61.5mg，187μmol)和二噁烷(3.00mL)。将小瓶用氮气鼓泡5min，密封，并且将反应混合物在100℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温，并且用水稀释。用乙酸乙酯萃取混合物，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩，以获得粗产物(60.0mg)。m/z(ESI，正离子)＝695.5[M+H]+。步骤E：6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((2-甲氧基-5-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：
将6-((1R,2S)-1’-(叔丁氧基羰基)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-3-((2-甲氧基-5-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(60.0mg)溶解在无水DCM(1.00mL)中，冷却至0℃，并且逐滴添加三氟乙酸(500uL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物。将产物通过反相色谱法(5％至50％MeCN/甲酸铵缓冲液)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(16.8mg，54％，2步)。m/z(ESI，正离子)＝495.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.43(s,1H),9.07(d,J 2.0,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J 2.0,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J 8.4,1H),7.36(s,2H),6.91(d,J 8.4,1H),6.74(d,J 8.4,1H),6.58(dd,J 8.4,2.5,1H),5.71(d,J 2.4,1H),4.07(s,3H),3.31(s,3H),3.23-3.09(m,1H),2.35(dd,J 8.0,4.8,1H),2.07-1.93(m,1H)。
实施例248.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-胺
在氮气气氛下在室温下，向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(200mg，0.985mmol，1当量)和(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(46.16mg，0.197mmol，0.2当量)在DMSO(4mL)中的搅拌的混合物中添加CuI(37.52mg，0.197mmol，0.2当量)、丙烷-2-亚磺酸钠(166.65mg，1.280mmol，1.3当量)和K3PO4(209.09mg，0.985mmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释。用EtOAc(20mL×3)萃取所得的混合物溶液。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并且用0-10％MeOH/DCM洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(120mg，53％)。m/z(ESI，正离子)＝231.05[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-胺(43.76mg，0.190mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(120.00mg，0.190mmol，1.00当量)在甲苯(5.00mL)中的搅拌的溶液中添加Pd2(dba)3(17.40mg，0.019mmol，0.10当量)和XantPhos(11.00mg，0.019mmol，0.10当量)和Cs2CO3(123.83mg，0.380mmol，2.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，并且用EtOAc(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并且用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(82.00mg，59％)。m/z(ESI正离子)＝734.25[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80.00mg，0.109mmol，1.00当量)在HFIP(5.00mL)中的溶液在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(40mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内31％B到41％B，41％B；波长：254nm；RT1(min)：7.98，以得到呈白色固体的标题化合物(28.50mg，49％)。m/z(ESI，正离子)＝534.15[M+H]+。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),5.65(d,J＝2.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.38(d,J＝7.6Hz,5H),2.27-2.24(m,1H),2.21-2.17(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例258.(1R,2S)-2-(3-{[5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-胺
在氮气气氛下在室温下，向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(200mg，0.985mmol，1当量)和环丙烷亚磺酸钠(151mg，1.18mmol，1.2当量)在DMSO(5mL)中的搅拌的混合物中添加4-羟基-L-脯氨酸衍生的2,6-二甲基-苯胺酰胺DMPHPC(CAS：2227488-62-0，10.1mg，0.099mmol，0.1当量)、CuI(18.8mg，0.10mmol，0.1当量)和K3PO4(209mg，0.99mmol，1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。添加水(50mL)，并且将所得的混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc 1:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，80％)。m/z(ESI，正离子)＝229.00[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(43.4mg，0.190mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(29.0mg，0.032mmol，0.2当量)、XantPhos(18.3mg，0.032mmol，0.2当量)和Cs2CO3(103mg，0.316mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE/EA1:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(95mg，82％)。m/z(ESI，正离子)＝732.30[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向8mL小瓶中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(95mg，0.130mmol，1当量)和HFIP(5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。在减压下除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内35％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.8，以得到呈白色固体的标题化合物(30.2mg，43.76％)。m/z(ESI，正离子)＝532.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.42(s,1H),9.14(s,1H),7.94(s,1H),7.45-7.40(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),5.73(d,J＝2.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.34-3.30(m,3H),3.21-3.17(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.12-1.11(m,2H),1.11-1.04(m,2H)。
实施例272.(1R,2S)-2-{3-[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.4-溴-2-乙氧基苯胺
在25℃下，向40mL小瓶中添加4-溴-2-乙氧基-1-硝基苯(500mg，2.032mmol，1当量)、铁(567mg，10.2mmol，5当量)和NH4Cl(544mg，10.2mmol，5当量)。在氮气气氛下在25℃下，向混合物中添加水(2mL)和乙醇(8mL)。将所得的混合物在25℃下再搅拌2小时。过滤混合物，并且用EtOAc(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下除去溶剂。添加水(10mL)，并且将所得的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(3:1)洗脱，以得到呈棕色油状物的标题化合物(411mg，94％)。m/z(ESI正离子)＝216.00,218.00[M+H]+。
步骤B.2-乙氧基-4-甲磺酰基苯胺
在25℃下，向20mL小瓶中添加4-溴-2-乙氧基苯胺(200mg，0.926mmol，1当量)和甲烷亚磺酸钠(122.84mg，1.204mmol，1.3当量)、K3PO4(295mg，1.39mmol，1.5当量)、CuI(35.26mg，0.185mmol，0.2当量)、(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯-2-甲酰胺(21.66mg，0.093mmol，0.10当量)和DMSO(5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16h。过滤混合物，并且用EtOAc(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/PE洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(120mg，60％)。m/z(ESI，正离子)＝214.00[M-H]
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-乙氧基-4-甲磺酰基苯基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在25℃下，向20mL小瓶中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1当量)、2-乙氧基-4-甲磺酰苯胺(40.91mg，0.190mmol，1.2当量)、Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)、Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)和甲苯(2.5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下再搅拌2h。过滤混合物，并且用EtOAc(3×10mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(73mg，64％)。m/z(ESI，正离子)＝717.25[M-H]-。
步骤D.(1R,2S)-2-{3-[(2-乙氧基-4-甲磺酰基苯基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(2-乙氧基-4-甲磺酰基苯基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.139mmol，1当量)在HFIP(5mL)中的混合物在60℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内36％B到44％B，44％B；波长：254nm；RT1(min)：7.70)，以得到呈白色固体的标题化合物(30.5mg，42.23％)。m/z(ESI，正离子)＝519.15[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),10.43(s,1H),8.18(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.39(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),5.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.29-4.24(m,2H),3.325(s,3H),3.20(t,J＝8.5Hz,1H),3.15(s,3H),2.35-2.32(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例274.(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-胺
在氮气气氛下在20℃下，向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(163mg，0.751mmol，1当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-(2-甲基萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺(20.30mg，0.075mmol，0.1当量)在DMSO(2mL)中的搅拌的溶液中添加乙烷亚磺酸钠(113.35mg，0.976mmol，1.3当量)、CuI(14.30mg，0.075mmol，0.1当量)和K3PO4(159.39mg，0.751mmol，1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将残余物通过反向快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，MeCN/水(10mmol/L NH4HCO3)，在10min内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，87％)。m/z(ESI正离子)＝231.10[M+H]+。
步骤B.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-胺(40.11mg，0.174mmol，1.1当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2.0当量)的搅拌的混合物中添加在甲苯(4mL)中的Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)和XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc 1:2)纯化，以得到呈浅黄色油状物的标题化合物(100mg，81％)。m/z(ESI正离子)＝734.30[M+H]+
步骤C.(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.136mmol，1当量)在HFIP(3mL)中的溶液在氮气气氛下在60℃下搅拌过夜。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(70mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内32％B到40％B，40％B；波长：254nm；RT1(min)：6.78)，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(23.2mg，32％)。m/z(ESI，正离子)＝534.25[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.41(s,1H),9.07(s,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝5.0,2.9Hz,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),5.73(d,J＝2.6Hz,1H),4.25(q,J＝6.9Hz,2H),3.34(s,3H),3.27(d,J＝7.2Hz,2H),3.20(t,J＝8.4Hz,1H),2.33(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),1.99(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例276.(1R,2S)-5’-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤A.5-氯-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中添加在THF(15mL)中的5-氯-2-羟吲哚(500mg，2.98mmol)。接下来，添加碳酸钠(2.85g，26.85mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(1.71mL，7.46mmol)。烧瓶配备有FindenserTM，加热至70℃并且搅拌1h。使反应冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，用EtOAc(×3)洗脱，然后将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(0-25％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈浅棕色-橙色固体的标题化合物(449.5mg，56.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(s,1H),3.64(s,2H),1.63(s,9H)。
步骤B.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-碘-1H-吲唑-6-基)-5’-氯-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向20mL小瓶中添加在THF(6mL)中的5-氯-2-氧代-吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(159.4mg，0.6mmol)和(S)-6-(1,2-双((甲磺酰基)氧基)乙基)-3-碘-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(333.7mg，0.6mmol)。接下来，添加碳酸铯(582mg，1.79mmol)。将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并且用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(0-40％EtOAc/己烷)纯化，以得到呈透明膜状物的标题化合物的非对映异构体混合物(42.5mg，11.2％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝435.9[M-2Boc+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-((3-乙氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-氯-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯
向4mL小瓶中添加(1R,2S)-2-(1-叔丁氧基羰基-3-碘-吲唑-6-基)-5’-氯-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(59.9mg，0.09mmol)、3-乙氧基-5-甲基磺酰基-吡啶-2-胺(24.5mg，0.11mmol)、Xantphos(10.9mg，0.02mmol)、碳酸铯(61.4mg，0.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17.3mg，0.02mmol)在无水甲苯(1.9mL)中的非对映异构体混合物。将氩气鼓泡通过溶液5min，然后将反应混合物加热至90℃持续2h。使反应混合物冷却至室温。用DCM稀释反应混合物，通过硅藻土塞过滤，用DCM(3×)洗脱，然后在真空中浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物的非对映异构体混合物(30.3mg，44.4％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝624.2[M-Boc+H]+。
步骤D.(1R,2S)-5’-氯-2-(3-((3-乙氧基-5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮
向20ml小瓶中添加(1R,2S)-2-[1-叔丁氧基羰基-3-[(3-乙氧基-5-甲基磺酰基-2-吡啶基)氨基]吲唑-6-基]-5’-氯-2’-氧代-螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-1’-甲酸叔丁酯(30.3mg，0.04mmol)在六氟-2-丙醇(3mL，0.04mmol)中的非对映异构体混合物。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。使反应冷却至室温。在减压下除去溶剂。将粗残余物溶解在MeCN:H2O中，然后通过RP-HPLC(Interchim)使用水(10mM碳酸氢铵):乙腈(20％至65％MeCN，经30min)纯化，以得到呈冻干的白色固体的标题化合物(1.9mg，8.5％)。LCMS:m/z(ESI，正离子)＝524.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),10.77(s,1H),9.08(s,1H),7.96(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(t,J＝9.9Hz,2H),6.13(s,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,1H),3.19(s,3H),2.05-2.00(m,1H),1.66(s,1H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例278.(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
步骤A.2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇
在氮气气氛下在-78℃下，向2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶(600mg，1.911mmol，1当量)在甲苯(6mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加在己烷中的2.5M n-BuLi(0.76mL，1.911mmol，1当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在-78℃下搅拌1h。在-78℃下向上述混合物中添加丙酮(0.28mL，3.822mmol，2当量)。将所得的混合物在室温下再搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl(水溶液，20mL)来淬灭反应。用EtOAc(3×20mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(280mg，60％)。m/z(ESI，正离子)＝246.05,248.05[M+H]+。
步骤B.2-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇
在氮气气氛下在室温下，向2-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(246mg，1.000mmol，1当量)、Cu2O(7.15mg，0.050mmol，0.05当量)和K2CO3(276.29mg，2.000mmol，2当量)在乙烷-1,2-二醇(6mL)中的搅拌的混合物中添加1,2-双(甲基氨基)乙烷(8.81mg，0.100mmol，0.1当量)和28％NH3·H2O(2.570g,20.000mmol，20当量)。将所得的混合物在密封管中在氮气气氛下在60℃下搅拌6h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物用水(15mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:2)洗脱，以得到呈无色油状物的标题化合物(60mg，33％)。m/z(ESI，正离子)＝183.15[M+H]+。
步骤C.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1当量)和2-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-醇(37.51mg，0.205mmol，1.3当量)在甲苯(6mL，56.392mmol)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物用水(15mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(76mg，70％)。m/z(ESI，正离子)＝686.35[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-{[6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(69mg，0.101mmol，1当量)在HFIP(6mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物(80mg)通过制备型HPLC在以下条件下纯化：(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内31％B到39％B，39％B；波长：254nm；RT1(min)：7.22)，以得到呈白色固体的标题化合物(28.7mg，58％)。m/z(ESI，正离子)＝486.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.40(s,1H),8.09(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝10.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.55(m,1H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),4.77(s,1H),3.87(s,3H),3.31(s,3H),3.22-3.13(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.16(d,J＝16.0Hz,6H)。
实施例279.(1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
步骤A.2-溴-4-乙氧基-5-硝基吡啶
在室温下，向20mL小瓶中添加2-溴-4-氯-5-硝基吡啶(500mg，2.106mmol，1当量)、EtONa(530mg，2.336mmol，1.11当量，30％在EtOH中)和THF(2mL)。将混合物在氮气气氛下在25℃下搅拌12h。将所得的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(320mg，62％)。m/z(ESI，正离子)＝246.90[M+H]+。
步骤B.6-溴-4-乙氧基吡啶-3-胺
在室温下，向20mL小瓶中添加2-溴-4-乙氧基-5-硝基吡啶(250mg，1.012mmol，1当量)、Fe(250mg，4.477mmol，4.42当量)、NH4Cl(250mg，4.674mmol，4.62当量)、EtOH(5mL)和水(1mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在30℃下搅拌4h。过滤所得的混合物，并且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(180mg，82％)。m/z(ESI，正离子)＝216.90[M+H]+。
步骤C.4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶-3-胺
在氮气气氛下在室温下，向6-溴-4-乙氧基吡啶-3-胺(200mg，0.921mmol，1当量)和(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(30.22mg，0.129mmol，0.14当量)、甲烷亚磺酸钠(129.81mg，1.271mmol，1.38当量)和K3PO4(199.49mg，0.939mmol，1.02当量)在DMSO(3mL)中的搅拌的混合物中添加CuI(19.30mg，0.101mmol，0.11当量)。将混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌4h。使混合物冷却至室温。将所得的混合物用水(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(180mg，90％)。m/z(ESI，正离子)＝217.05[M+H]+。
步骤D.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶-3-胺(50.00mg，0.231mmol，1.46当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(100mg，0.307mmol，1.94当量)、Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol，0.21当量)和XantPhos(25mg，0.043mmol，0.27当量)。在90℃下搅拌2h后，使混合物冷却至室温。过滤所得的混合物，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈浅黄色固体的标题化合物(75mg，66％)。m/z(ESI，正离子)＝720.25[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向8mL小瓶中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-乙氧基-6-甲磺酰基吡啶-3-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(80mg，0.111mmol，1当量)和HFIP(0.5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌12h。使混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内31％B到39％B，39％B；波长：254nm；RT1(min)：7.7)，以得到呈白色固体的标题化合物(30.3mg，53％)。m/z(ESI，正离子)＝520.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.42(s,1H),9.18(s,1H),8.37(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.70(d,J＝2.8Hz,1H),4.39-4.35(m,2H),3.33-3.28(m,3H),3.21-3.17(m,4H),2.35-2.32(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.48(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例280.(1R,2S)-2-{3-[(5-二氟甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
步骤A.3-[(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)硫烷基]丙酸2-乙基己酯
在氮气气氛下在室温下，向5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(500mg，2.146mmol，1当量)和3-硫烷基丙酸2-乙基己酯(562.24mg，2.575mmol，1.2当量)在二噁烷(10mL)中的搅拌的混合物中添加Pd(OAc)2(96.35mg，0.429mmol，0.2当量)、XantPhos(248.32mg，0.429mmol，0.2当量)和DIEA(554.66mg，4.292mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的标题化合物(490mg，62％)。m/z(ESI，正离子)＝371.20[M+H]+。
步骤B.5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-硫醇
在氮气气氛下在室温下，向3-[(5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)硫烷基]丙酸2-乙基己酯(450mg，1.215mmol，1当量)和THF(10mL)的搅拌的混合物中添加EtONa(99.19mg，1.458mmol，1.2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。向混合物中添加10mL的水，并且将混合物用MTBE(2×10mL)萃取。水层被直接用于下一步骤。m/z(ESI，正离子)＝187.05[M+H]+。
步骤C.5-((二氟甲基)硫基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶
在氮气气氛下在室温下，向5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-硫醇钠盐(10mL来自前一步骤的粗水溶液)和(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(286.81mg，1.070mmol，10当量)在CH3CN(10mL)中的搅拌的混合物中添加KOH(1145mg，20.409mmol，20.00当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16h。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，以得到200mg粗品(在H-NMR上含有磷杂质)。将粗产物通过快速RP再纯化，用40％MeCN/水(10mM NH4HCO3)洗脱，以得到呈黄色油状物的标题化合物(140mg，58％)。m/z(ESI，正离子)＝237.10[M+H]+。
步骤D.5-[(二氟甲基)硫烷基]-3-甲氧基吡啶-2-胺
将5-[(二氟甲基)硫烷基]-3-甲氧基-2-硝基吡啶(60mg，0.254mmol，1当量)和10％Pd/C(13.52mg)在EtOH(5mL)中的溶液在氢气气氛下在室温下搅拌16h。过滤所得的混合物，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到标题化合物(48mg，91.63％)。m/z(ESI，正离子)＝206.85[M+H]+。
步骤E.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({5-[(二氟甲基)硫烷基]-3-甲氧基吡啶-2-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下在室温下，向5-[(二氟甲基)硫烷基]-3-甲氧基吡啶-2-胺(39.19mg，0.190mmol，1.2当量)和(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-碘吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(100mg，0.158mmol，1.00当量)在甲苯(5mL)中的搅拌的混合物中添加Pd2(dba)3(29.00mg，0.032mmol，0.2当量)、XantPhos(18.33mg，0.032mmol，0.2当量)和Cs2CO3(103.19mg，0.316mmol，2当量)。将所得的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc1:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(85mg，76％)。m/z(ESI，正离子)＝710.30[M+H]+。
步骤F.(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-二氟甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯
将(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-({5-[(二氟甲基)硫烷基]-3-甲氧基吡啶-2-基}氨基)吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(50mg，0.070mmol，1当量)和mCPBA(24.31mg，0.140mmol，2当量)在DCM(3mL)中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2h。将所得的混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(3×10mL)萃取，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。在过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(45mg，86％)。m/z(ESI，正离子)＝742.15[M+H]+。
步骤H.(1R,2S)-2-{3-[(5-二氟甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基-1’H-螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
在室温下，向8mL小瓶中添加(1R,2S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-[(5-二氟甲磺酰基-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]吲唑-6-基]-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’-甲酸叔丁酯(45mg，0.061mmol，1当量)和HFIP(5mL)。将所得的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内35％B到50％B，50％B；波长：254nm；RT1(min)：7.8，以得到呈白色固体的标题化合物(8.6mg，26％)。m/z(ESI，正离子)＝542.15[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.42(s,1H),9.60(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),7.33-7.08(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝2.4Hz,1H),5.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.33-3.22(m,3H),3.18(t,J＝8.0Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),2.01-1.99(m,1H)。
使用类似于本文公开的材料和方法以及本领域普通技术人员已知的方法来制备1B表中的化合物。
表1B
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生物活性实施例
生物活性实施例1：PLK4生化测定
人重组PLK4(ThermoFisher，目录号PV6396)的活性通过使用ADP-Glo激酶测定试剂盒(Promega，目录号V9102)定量二磷酸腺苷(ADP)来测量。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并且使用Echo声学分配器(Labcyte Inc.)在11点3倍滴定中以一式两份分配到384孔白色聚苯乙烯非黏合板(Greiner，目录号781094)中。将在测定缓冲液(50mMHEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35，0.01％BSA，10mM MgCl2，1mM EGTA，1mM DTT)中的5μL的1.0nM PLK4蛋白添加到板中。将测试化合物和PLK4在室温(RT)下温育15分钟。然后添加5μL的在测定缓冲液中的16μM三磷酸腺苷(ATP)(Promega，目录号V915B)和9.3μM髓磷脂碱性蛋白(MBP)(SignalChem，目录号M42-51N)底物溶液，并且将反应混合物在室温下温育6小时。反应中PLK4、ATP和MBP的最终浓度分别为0.5nM、8.0μM和4.7μM。通过添加10μL的ADP-Glo试剂(Promega，目录号V912B)并且在室温下温育40分钟，来停止反应并耗尽剩余的ATP。通过添加20μL激酶检测试剂(Promega，目录号V914B)，在室温下温育30min，并且使用EnVision酶标仪(PerkinElmer)进行发光检测，来同时实现剩余的ADP向ATP的转化和新合成的ATP的测量。缺乏PLK4的反应用作100％抑制对照。仅含DMSO的反应用作0％抑制对照。使用四参数非线性回归曲线拟合来确定表2中报告的IC50值。
生物活性实施例2：CHP134 CellTiter-Glo(CTG)测定
CHP-134细胞(DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ-GermanCollection of Microorganisms and Cell Cultures)，Braunschweig Germany)在补充有10％胎牛血清、青霉素(100U/ml)、1％L-谷氨酰胺和链霉素(100mg/ml)的RPMI 1640中培养。将细胞接种(200个细胞/孔)在384孔板中持续16小时。在第二天，在96孔板中，在DMSO中制备九个连续1:3化合物稀释液。然后使用BRAVO机器人(Agilent,Santa Clara,CA)将化合物进一步稀释到生长培养基中。然后将稀释的化合物添加到384孔细胞板的四个重复的孔中，并且在37℃和5％CO2下温育。在5天后，根据制造商的说明，使用(Promega)通过发光来测量活细胞的相对数量，并且在SPARK多模式酶标仪(Tecan,Mannedorf Switzerland)上读取。使用Prism 6.0软件(GraphPad,San Diego)对表2中报告的值进行IC50计算。
生物活性实施例3：Aurora A激酶生化测定
人类重组Aurora A(ThermoFisher，目录号PR5935A)的活性通过使用ADP-Glo激酶测定试剂盒(Promega，目录号V9102)定量二磷酸腺苷(ADP)来测量。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并且使用Echo声学分配器(Labcyte Inc.)在11点3倍滴定中以一式两份分配到384孔白色聚苯乙烯非黏合板(Greiner，目录号781094)中。将在测定缓冲液(50mMHEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35，0.01％BSA，10mM MgCl2，1mM EGTA，1mM DTT)中的5μL的5.0nM Aurora A添加到板中。将测试化合物和Aurora A在室温(RT)下温育15分钟。然后添加在测定缓冲液中的5μL的40μM三磷酸腺苷(ATP)(Promega，目录号V915B)和9.3uM髓鞘碱性蛋白(MBP)(SignalChem，目录号M42-51N)底物溶液，并且将反应混合物在室温下温育2小时。反应中Aurora A、ATP和MBP的最终浓度分别为2.5nM、20μM和4.7μM。通过添加10uL ADP-Glo试剂(Promega，目录号V912B)并且在室温下温育40分钟，来停止反应并且耗尽剩余的ATP。通过添加20μL激酶检测试剂(Promega，目录号V914B)，在室温下温育30min，并且使用EnVision酶标仪(PerkinElmer)进行发光检测，来同时实现剩余的ADP向ATP的转化和新合成的ATP的测量。缺乏Aurora A的反应用作100％抑制对照。仅含DMSO的反应用作0％抑制对照。使用四参数非线性回归曲线拟合来确定表2中报告的IC50值。
生物活性实施例4：Aurora B激酶生化测定
人类重组Aurora B(ThermoFisher，目录号PR9210B)的活性通过使用ADP-Glo激酶测定试剂盒(Promega，目录号V9102)对二磷酸腺苷(ADP)进行定量来测量。将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并且使用Echo声学分配器(Labcyte Inc.)在11点3倍滴定中以一式两份分配到384孔白色聚苯乙烯非黏合板(Greiner，目录号781094)中。将5μL的在测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Brij-35，0.01％BSA，10mM MgCl2，1mM EGTA，1mM DTT)中的20nM Aurora B添加到板中。将测试化合物和Aurora B在室温(RT)下温育15分钟。然后添加在测定缓冲液中的5μL的228μM三磷酸腺苷(ATP)(Promega，目录号V915B)和9.3μM髓磷脂碱性蛋白(MBP)(SignalChem，目录号M42-51N)底物溶液，并且将反应混合物在室温下温育2小时。反应中Aurora b、ATP和MBP的最终浓度分别为10nM、114μM和4.7μM。通过添加10uL的ADP-Glo试剂(Promega，目录号V912B)并且在室温下温育40分钟，来停止反应并耗尽剩余的ATP。通过添加20μL激酶检测试剂(Promega，目录号V914B)，在室温下温育30min，并且使用EnVision酶标仪(PerkinElmer)进行发光检测，来同时实现剩余的ADP向ATP的转化和新合成的ATP的测量。缺乏Aurora B的反应用作100％抑制对照。仅含DMSO的反应用作0％抑制对照。使用四参数非线性回归曲线拟合来确定表2中报告的IC50值。
如表2所示，许多式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物显示出对PLK4的有效抑制和对Aurora A激酶和Aurora B激酶的较弱抑制。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物显示出对PLK4的选择性抑制。同样如表2中所示，许多式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物令人惊讶且出乎意料地证明，与CFI-400495化合物相比，在抑制PLK4相对于抑制Aurora A激酶和/或Aurora B激酶方面具有更高的选择性。在表2中，ND意指未确定。
表2
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实施方案
实施方案1：一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案2：一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案3：一种式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案4：根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基或杂芳基。
实施方案5：根据实施方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基。
实施方案6：根据实施方案5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是苯基。
实施方案7：根据实施方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂芳基。
实施方案8：根据实施方案7所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案9：根据实施方案8所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案10：根据实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
实施方案11：根据实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基。
实施方案12：根据实施方案11所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。
实施方案13：根据实施方案12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基。
实施方案14：根据实施方案12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡唑基。
实施方案15：根据实施方案12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡唑基。
实施方案16：根据实施方案12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡唑基。
实施方案17：根据实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。
实施方案18：根据实施方案17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
实施方案19：根据实施方案18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。
实施方案20：根据实施方案18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。
实施方案21：根据实施方案18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。
实施方案22：根据实施方案18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。
实施方案23：根据实施方案18所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。
实施方案24：根据实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡嗪基。
实施方案25：根据实施方案24所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基或6-吡嗪基。
实施方案26：根据实施方案25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基。
实施方案27：根据实施方案25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡嗪基。
实施方案28：根据实施方案25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡嗪基。
实施方案29：根据实施方案25所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡嗪基。
实施方案30：根据实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。
实施方案31：根据实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
实施方案32：根据实施方案31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。
实施方案33：根据实施方案31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。
实施方案34：根据实施方案31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。
实施方案35：根据实施方案31所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。
实施方案36：根据实施方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是哒嗪基。
实施方案37：根据实施方案36所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基、4-哒嗪基。5-哒嗪基或6-哒嗪基。
实施方案38：根据实施方案37所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基。
实施方案39：根据实施方案37所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-哒嗪基。
实施方案40：根据实施方案37所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-哒嗪基。
实施方案41：根据实施方案37所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-哒嗪基。
实施方案42：根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基或杂环烷基。
实施方案43：根据实施方案42所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基。
实施方案44：根据实施方案42所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂环烷基。
实施方案45：根据实施方案1至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案46：根据实施方案45所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案47：根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案48：根据实施方案47所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CF3、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案49：根据实施方案48所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CF3、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案50：根据实施方案49所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氟、氯、溴、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-CF3、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案51：根据实施方案50所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氟、氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-C1-C6烷基(OR1a)、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-OCHF2、-OC1-C6羟烷基、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基或噻嗪基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻嗪基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案52：根据实施方案51所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案53：根据实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案54：根据实施方案53所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案55：根据实施方案54所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地是氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个R1a取代。
实施方案56：根据实施方案55所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OCH2-CH3、异丙基、-OCHF2、-CF3、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。
实施方案57：根据实施方案56所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。
实施方案58：根据实施方案57所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。
实施方案59：根据实施方案58所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3取代。
实施方案60：根据实施方案1至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1、2或3。
实施方案61：根据实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1。
实施方案62：根据实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是2。
实施方案63：根据实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是3。
实施方案64：根据实施方案1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢。
实施方案65：根据实施方案1至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3是氢。
实施方案66：根据实施方案1至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c独立地为氢或卤素。
实施方案67：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a是卤素，并且R4b和R4c是氢。
实施方案68：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是氢，并且R4b是卤素。
实施方案69：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是氢，并且R4c是卤素。
实施方案70：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是卤素，并且R4c是氢。
实施方案71：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是卤素，并且R4b是氢。
实施方案72：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是卤素。
实施方案73：根据实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氢。
实施方案74：根据实施方案1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5是氢。
实施方案75：根据实施方案1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6是氢。
实施方案76：根据实施方案1至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢或C1-C6烷基。
实施方案77：根据实施方案76所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢。
实施方案78：根据实施方案76所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是C1-C6烷基。
实施方案79：根据实施方案1至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地为氢、卤素或-ORa。
实施方案80：根据实施方案79所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b和R8d中的每一者是氢，并且R8c是氢、卤素或-ORa。
实施方案81：根据实施方案80所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素或-ORa。
实施方案82：根据实施方案81所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素。
实施方案83：根据实施方案82所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是氟、氯、溴或碘。
实施方案84：根据实施方案81所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是-ORa。
实施方案85：根据实施方案84所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是C1-C6烷基。
实施方案86：根据实施方案85所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是-CH3。
实施方案87：一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基或杂芳基、C3-C10环烷基和杂环烷基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢或C1-C6烷基；
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢、氘或卤素；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案88：根据实施方案87所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基。
实施方案89：根据实施方案88所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是苯基。
实施方案90：根据实施方案87所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂芳基。
实施方案91：根据实施方案90所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案92：根据实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基。
实施方案93：根据实施方案92所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。
实施方案94：根据实施方案93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基。
实施方案95：根据实施方案93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡唑基。
实施方案96：根据实施方案93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡唑基。
实施方案97：根据实施方案93所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡唑基。
实施方案98：根据实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。
实施方案99：根据实施方案98所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
实施方案100：根据实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。
实施方案101：根据实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。
实施方案102：根据实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。
实施方案103：根据实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。
实施方案104：根据实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。
实施方案105：根据实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡嗪基。
实施方案106：根据实施方案105所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基或6-吡嗪基。
实施方案107：根据实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基。
实施方案108：根据实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡嗪基。
实施方案109：根据实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡嗪基。
实施方案110：根据实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡嗪基。
实施方案111：根据实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。
实施方案112：根据实施方案111所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
实施方案113：根据实施方案112所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。
实施方案114：根据实施方案112所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。
实施方案115：根据实施方案112所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。
实施方案116：根据实施方案112所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。
实施方案117：根据实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是哒嗪基。
实施方案118：根据实施方案117所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基或6-哒嗪基。
实施方案119：根据实施方案118所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基。
实施方案120：根据实施方案118所述的化合物。或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-哒嗪基。
实施方案121：根据实施方案118所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-哒嗪基。
实施方案122：根据实施方案118所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-哒嗪基。
实施方案123：根据实施方案87所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基或杂环烷基。
实施方案124：根据实施方案123所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C3-C10环烷基。
实施方案125：根据实施方案123所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂环烷基。
实施方案126：根据实施方案87至125中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案127：根据实施方案126所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案128：根据实施方案127所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氟、氯、溴、碘、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-CF3、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案129：根据实施方案128所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氟、氯、溴、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、-CF3、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案130：根据实施方案129所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氟、氯、-CN、-OH、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-CF3、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案131：根据实施方案130所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氟、氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-C1-C6烷基(OR1a)、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-OC1-C6羟烷基、-CF3、-OCHF2、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基或噻嗪基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻嗪基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案132：根据实施方案131所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；其中氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案133：根据实施方案132所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案134：根据实施方案133所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-CN、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
实施方案135：根据实施方案134所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个R1a取代。
实施方案136：根据实施方案135所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-OCH3、-CH3、异丙基、-CF3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。
实施方案137：根据实施方案136所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-OCH3、-CH3、-OCHF2、环丙基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；其中哌啶基、哌嗪基和吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。
实施方案138：根据实施方案137所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-OCH2-CH3、-OCHF2、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OH和-OCH3取代。
实施方案139：根据实施方案138所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为氯、-OCH3、-CH3、环丙基或吗啉基；其中吗啉基任选地被一个或多个-CH3取代。
实施方案140：根据实施方案87至139中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1、2或3。
实施方案141：根据实施方案140所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1。
实施方案142：根据实施方案140所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是2。
实施方案143：根据实施方案140所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是3。
实施方案144：根据实施方案87至143中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢。
实施方案145：根据实施方案87至144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3是氢。
实施方案146：根据实施方案87至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c独立地为氢或卤素。
实施方案147：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a是卤素，并且R4b和R4c是氢。
实施方案148：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是氢，并且R4b是卤素。
实施方案149：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是氢，并且R4c是卤素。
实施方案150：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4b是卤素，并且R4c是氢。
实施方案151：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a和R4c是卤素，并且R4b是氢。
实施方案152：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a是卤素，并且R4b和R4c是氢。
实施方案153：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氢。
实施方案154：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是卤素。
实施方案155：根据实施方案146所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氟。
实施方案156：根据实施方案87至155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢或C1-C6烷基。
实施方案157：根据实施方案156所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢。
实施方案158：根据实施方案156所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是C1-C6烷基。
实施方案159：根据实施方案87至158中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地为氢、氘、卤素或-ORa。
实施方案160：根据实施方案159所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b和R8d中的每一者为氢，并且R8c为氢、卤素或-ORa。
实施方案161：根据实施方案160所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素或-ORa。
实施方案162：根据实施方案161所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素。
实施方案163：根据实施方案162所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是氟、氯、溴或碘。
实施方案164：根据实施方案161所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是-ORa。
实施方案165：根据实施方案164所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是C1-C6烷基。
实施方案166：根据实施方案165所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是-CH3。
实施方案167：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2、3、4、5、6、7或8；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；并且
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案168：根据实施方案167所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案169：根据实施方案168所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基。
实施方案170：根据实施方案169所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基。
实施方案171：根据实施方案170所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是1-吡唑基。
实施方案172：根据实施方案170所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡唑基。
实施方案173：根据实施方案170所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡唑基。
实施方案174：根据实施方案170所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡唑基。
实施方案175：根据实施方案168所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。
实施方案176：根据实施方案175所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
实施方案177：根据实施方案176所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。
实施方案178：根据实施方案176所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。
实施方案179：根据实施方案176所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。
实施方案180：根据实施方案176所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。
实施方案181：根据实施方案176所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。
实施方案182：根据实施方案168所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡嗪基。
实施方案183：根据实施方案182所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基或6-吡嗪基。
实施方案184：根据实施方案183所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡嗪基。
实施方案185：根据实施方案183所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡嗪基。
实施方案186：根据实施方案183所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡嗪基。
实施方案187：根据实施方案183所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡嗪基。
实施方案188：根据实施方案168所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。
实施方案189：根据实施方案188所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
实施方案190：根据实施方案189所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。
实施方案191：根据实施方案189所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。
实施方案192：根据实施方案189所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。
实施方案193：根据实施方案189所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。
实施方案194：根据实施方案168所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是哒嗪基。
实施方案195：根据实施方案194所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基或6-哒嗪基。
实施方案196：根据实施方案195所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-哒嗪基。
实施方案197：根据实施方案195所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-哒嗪基。
实施方案198：根据实施方案195所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-哒嗪基。
实施方案199：根据实施方案195所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-哒嗪基。
实施方案200：根据实施方案167所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-
C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
n是1、2或3；
R7是氢；
R8c是-ORa；并且
每个Ra是C1-C6烷基。
实施方案201：根据实施方案200所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。
实施方案202：根据实施方案201所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
实施方案203：根据实施方案202所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。
实施方案204：根据实施方案202所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。
实施方案205：根据实施方案202所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。
实施方案206：根据实施方案202所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。
实施方案207：根据实施方案167所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是吡啶基或嘧啶基；
每个R1独立地是氟、氯、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
n是1、2或3；
R7是氢；
R8c是-OCH3；并且
每个Ra是C1-C6烷基。
实施方案208：根据实施方案207所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡啶基。
实施方案209：根据实施方案208所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基。
实施方案210：根据实施方案209所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-吡啶基。
实施方案211：根据实施方案209所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是3-吡啶基。
实施方案212：根据实施方案209所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-吡啶基。
实施方案213：根据实施方案209所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-吡啶基。
实施方案214：根据实施方案209所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-吡啶基。
实施方案215：根据实施方案207所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是嘧啶基。
实施方案216：根据实施方案215所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
实施方案217：根据实施方案216所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是2-嘧啶基。
实施方案218：根据实施方案216所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是4-嘧啶基。
实施方案219：根据实施方案216所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是5-嘧啶基。
实施方案220：根据实施方案216所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是6-嘧啶基。
实施方案221：根据实施方案167所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是吡啶基或嘧啶基；
每个R1独立地是氯、-CN、-OH、-OCH3,-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-OCHF2、环丙基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基或氧杂环丁烷基；其中吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基或氧杂环丁烷基各自任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
n是1、2或3；
R7是氢；
R8c是-OCH3；并且
每个Ra是C1-C6烷基。
实施方案222：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；或者
Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案223：根据实施方案222所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案224：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案225：根据实施方案222所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案226：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是杂芳基；
每个R1独立地是卤素、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基和杂环烷基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案227：根据实施方案226所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
实施方案228：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-OC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、杂环烷基或-C(＝O)(杂环烷基)；n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。
实施方案229：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)2(CH2CH3)-S(＝O)2N(CH3)2、-OCH3、-CH2CHF2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(H)(CH3)、-OC1C6卤代烷基、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、-SCH3、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。
实施方案230：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是芳基；
每个R1独立地是卤素、-CN、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；每个R1a独立地是氘、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
n是1、2或3；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8c是氢、C1-C6烷基、卤素或-ORa；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；或者
Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案231：一种化合物，其选自：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2R)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-氧代-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3S)-3-(羟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[(3R)-3-(羟甲基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮)；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-甲基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-氯-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[1-(2-羟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-2-甲腈；4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基-6-((6-((1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟乙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-2-环丙基-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-环丙基-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((5-氯-6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(6-环丙基-3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-环丙基-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-((6-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2-异丙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚啉]-2’-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-6-(丙-2-基)哒嗪-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(吗啉-4-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲基-6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’-乙基-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[6-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-1’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2R)-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-4’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2S)-4’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-6’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-氯-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-氟-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-[3-({2-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-(三氟甲基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-(三氟甲氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1S,2S)-2-{3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-(三氟甲氧基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-环丙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2R)-5’-氟-2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2R)-2-(3-{[5-(二氟甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-7-氟-1H-吲唑-6-基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
实施方案232：一种化合物，其选自：(1R,2R)-2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-6-甲基哒嗪-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(环丙基甲氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-5-甲基苯胺基)-1H-吲唑-6-基]螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(5-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环己烷-4-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-乙基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(7-甲氧基喹啉-6-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲基-5-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基喹啉-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-[3-({2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-甲氧基-3-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-[5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)嘧啶-2-基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-乙氧基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；非对映异构体1：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；非对映异构体2：(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[5-甲氧基-2-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[2-乙氧基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；2-氟-5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；(1R,2S)-2-{3-[5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐。
实施方案233：一种化合物，其选自：(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,2-二甲基苯-1-磺酰胺；(1R,2S)-2-{3-[(2,5-二甲基-5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；2,5-二甲氧基-4-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)苯-1-磺酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[2-(二甲基氨基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(3-甲氧基-1,5-萘啶-2-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N,6-二甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N’-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰肼；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[2-甲氧基-5-(氧杂环己烷-4-磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(二甲基磷酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-5-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；6-乙氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N,3-三甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲亚磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲亚磺酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(甲磺酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(甲磺酰基)-3-甲氧基吡嗪-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N,N-二环丙基-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；N-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-[3-({6-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-羰基]-2-甲氧基吡啶-3-基}氨基)-1H-吲唑-6-基]-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[2-甲氧基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-氯-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(丙烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二甲基磷酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；N-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺；6-氯-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；(1R,2S)-2-{3-[(5-氯-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；4-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；3-[6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡嗪-2-基]-1λ6-硫杂环丁烷-1,1-二酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(二乙基磷酰基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(环丙烷磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(氧杂环己烷-4-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；6-甲氧基-5-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)吡啶-2-甲腈；(1R,2S)-2-{3-[5-(二乙基磷酰基)-2-甲氧基苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(乙磺酰基)-4-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-{3-[(4-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-5’-甲氧基-2-(3-{[3-甲氧基-5-(1,2-噁唑烷-2-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；5-甲氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-磺酰胺；(1R,2S)-2-(3-{[5-(1-羟乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[3-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[5-(乙磺酰基)-3-乙氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；5-乙氧基-6-({6-[(1R,2S)-5’-甲氧基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2-基]-1H-吲唑-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺；(1R,2S)-5’-氯-2-(3-{[3-乙氧基-5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-{3-[(4-乙氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氨基]-1H-吲唑-6-基}-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[6-(2-羟基丙-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；(1R,2S)-2-(3-{[4-乙氧基-6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；以及(1R,2S)-2-(3-{[5-(二氟甲磺酰基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-1H-吲唑-6-基)-5’-甲氧基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮或其药学上可接受的盐。
实施方案234：一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-P(O)(Ra)2、-P(O)2(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是、1、2、3、4、5、6、7或8；n是、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环
烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
实施方案235：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(CH3)、-S(＝O)2(CH2CH3)、-S(＝O)2(i-Pr)、-S(＝O)2(环丙基)、-S(＝O)2(C1C6卤代烷基)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(CH3)(H)、-OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2CHF2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(H)(CH3)、-OC1C6卤代烷基、-CH3、-CH2CH3、异丙基、正丙基、-SCH3、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。
实施方案236：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)、-OC1-C6烷基、-CH2CHF2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。
实施方案237：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)、-OC1-C6烷基、-CH2CHF2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基，并且其中R1中的至少一个是-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。
实施方案238：一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环A是杂环烷基；
每个R1独立地是卤素、-CF3、-CN、-S(＝O)2(C1-C6烷基)、-S(＝O)2(C3-C10环烷基)、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(C1-C6烷基)(H)、-OC1-C6烷基、-CH2CHF2、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-OC1C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-SC1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、噁唑基、氟吡咯烷基、二氟哌啶基、二氟氮杂环丁烷基、氟氮杂环丁烷基、吗啉基、二氧化硫代吗啉基、-C(＝O)(吗啉基)、-C(＝O)(氮杂环丁烷基)、-C(＝O)(二氟氮杂环丁烷基)或-C(＝O)二氟哌啶基；
n是1、2或3；
R7是氢；并且
R8c是氢、卤素、CH3或-OCH3。
实施方案239：一种药物组合物，其包含一定量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施方案240：一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
实施方案241：一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案239所述的药物组合物。
实施方案242：根据实施方案240或241所述的方法，其中所述对象的所述癌症为实体瘤。
实施方案243：根据实施方案240至242所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
实施方案244：根据实施方案240至243中任一项所述的方法，其中所述对象的所述癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案245：根据实施方案240至244中任一项所述的方法，其中在向对象施用根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或根据实施方案233所述的药物组合物之前，已经确定所述对象的所述癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案246：根据实施方案240至245中任一项所述的方法，其中所述对象的所述癌症表现出E3泛素-蛋白连接酶(TRIM37)蛋白的过表达。
实施方案247：根据实施方案246所述的方法，其中所述对象的所述癌症表现出编码含三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的过表达。
实施方案248：根据实施方案246所述的方法，其中所述对象的所述癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的扩增。
实施方案249：一种在对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中在向对象施用化合物之前，已经确定所述对象的所述癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因。
实施方案250：一种在对象中治疗癌症的方法，其中已经确定所述对象的所述癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因，所述方法包括向对象施用治疗有效量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
实施方案251：一种在对象中治疗癌症的方法，其包括：
a.从所述对象获得所述癌症的生物样品；
b.确定所述癌症的所述生物样品是否过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因；和
c.如果确定所述癌症的所述生物样品过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因，则向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
实施方案252：根据实施方案240至251中任一项所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤或乳腺癌。
实施方案253：根据实施方案252所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
实施方案254：根据实施方案252所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
实施方案255：根据实施方案240至254中任一项所述的方法，其中将根据实施方案1至238中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体、或根据实施方案239所述的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用于所述对象。
实施方案256：根据实施方案255所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自一种或多种有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗血管生成剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、植物生物碱、激素药剂和拮抗剂、生长因子抑制剂、放射、信号转导抑制剂(诸如蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂)、细胞周期抑制剂、生物响应调节剂、酶抑制剂、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、细胞毒性剂和免疫肿瘤剂。
实施方案257：一种在有需要的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
实施方案258：一种在有需要的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案239所述的药物组合物。
实施方案259：一种在患有癌症的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中在向对象施用化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体之前，已经确定所述对象的所述癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案260：一种在患有癌症的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案239所述的药物组合物，其中在向所述对象施用所述药物组合物之前，已经确定所述对象的所述癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案261：根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其用于在治疗有需要的对象的癌症的方法中使用。
实施方案262：根据实施方案239所述的药物组合物，其用于在治疗有需要的对象的癌症的方法中使用。
实施方案263：用于根据实施方案261所述使用的化合物，其中所述对象的癌症为实体瘤。
实施方案264：用于根据实施方案261或262所述使用的化合物，其中所述癌症为神经母细胞瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
实施方案265：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案266：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中在向所述对象施用所述化合物之前，已经确定所述对象的所述癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案267：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中所述对象的所述癌症表现出E3泛素-蛋白连接酶(TRIM37)蛋白的过表达。
实施方案268：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中所述对象的所述癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的过表达。
实施方案269：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中所述对象的所述癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的扩增。
实施方案270：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中在将所述化合物施用于所述对象之前，已经确定所述对象的所述癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因。
实施方案271：用于根据实施方案261、263或264中任一项所述使用的化合物，其中所述癌症为神经母细胞瘤或乳腺癌。
实施方案272：用于根据实施方案271所述使用的化合物，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
实施方案273：用于根据实施方案271所述使用的化合物，其中所述癌症为乳腺癌。
实施方案274：根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其用于在患有癌症的对象中抑制polo样激酶4(PLK4)。
实施方案275：根据实施方案1至238中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在制备用于在有需要的对象中治疗癌症的药物中的用途。
实施方案276：根据实施方案275所述的用途，其中所述癌症为神经母细胞瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
实施方案277：根据实施方案275或276所述的用途，其中所述对象的癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案278：根据实施方案275或276所述的用途，其中在向所述对象施用所述化合物之前，已经确定所述对象的所述癌症表达polo样激酶4(PLK4)。
实施方案279：根据实施方案274至278中任一项所述的用途，其中所述对象的所述癌症表现出E3泛素-蛋白连接酶(TRIM37)蛋白的过表达。
实施方案280：根据实施方案274至279中任一项所述的用途，其中所述对象的所述癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的过表达。
实施方案281：根据实施方案274至279中任一项所述的用途，其中所述对象的所述癌症表现出编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因的扩增。
实施方案282：根据实施方案274至279中任一项所述的用途，其中在向所述对象施用所述化合物之前，已经确定所述对象的所述癌症过表达编码含有三部分基序的蛋白37(TRIM37)的基因。
实施方案283：根据实施方案274至282中任一项所述的用途，其中所述癌症为神经母细胞瘤或乳腺癌。
实施方案284：根据实施方案283所述的用途，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
实施方案285：根据实施方案283所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌。

Claims (20)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A是C6-C10芳基、杂芳基、C3-C10环烷基或杂环烷基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、氧代、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-P(O)(Ra)2、-P(O)2(Ra)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代；
或者相邻原子上的两个R1合在一起以形成C3-C10环烷基或杂环烷基；其各自任选地被一个或多个R1b取代；
每个R1a独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；或者同一原子上的两个R1a合在一起以形成氧代；
每个R1b独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
或者同一原子上的两个R1b合在一起以形成氧代；
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
R4a、R4b和R4c中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R5是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
每个R6独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6氨基烷基；
R8a、R8b、R8c和R8d中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-NRbS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C1-C6烷基(C3-C10环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(C6-C10芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子合在一起以形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基或C1-C6杂烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基或杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是C6-C10芳基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R1独立地为卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基或杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、C6-C10芳基和杂芳基中的每一者任选地且独立地被一个或多个R1a取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中n是1、2或3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R2是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R3是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R4a、R4b和R4c是氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R5是氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中每个R6是氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R7是氢或C1-C6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8a、R8b和R8d中的每一者是氢，并且R8c是氢、卤素或-ORa。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是卤素或-ORa。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中R8c是-ORa。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是C1-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中Ra是-CH3。
19.一种药物组合物，其包含一定量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
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