CN111171000A - Egfr抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了EGFR抑制剂及其制备和应用。具体地，本发明涉及一种式(I)化合物4‑取代‑2‑(N‑(5‑取代烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物。该系列化合物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代EGFR抑制剂。

Description

EGFR抑制剂及其制备和应用
本申请是申请号为201580045311.2，申请日为2015年9月30日，发明名称为“EGFR抑制剂及其制备和应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种EGFR抑制剂及其制备和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。
第一代小分子EGFR抑制剂，包括吉非替尼(易瑞沙TM)和厄洛替尼(特罗凯TM)，在肺癌治疗中显示出较好的疗效，已作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变的非小细胞肺癌NSCLC(New England Journal of Medicine(2008)Vol.358,1160-74，Biochemical andBiophysical Research Communications(2004)Vol.319,1-11)。
相对于野生型(WT)EGFR而言，激活突变型EGFR(包括L858R和外显子19缺失delE746_A750)对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降，而对小分子抑制剂的亲和力增加，从而导致肿瘤细胞对第一代EGFR抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼的敏感性增加，达到靶向治疗的目的(Science[2004]第304期，1497-500；New England Journalof medicine[2004]第350期，2129-39)。
然而，经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者均产生对此类小分子抑制剂的抗药性。其耐药机制包括EGFR继发突变、旁通路激活等。其中半数患者的耐药是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变，从而降低了药物与靶点的亲和力而产生抗药性，造成肿瘤的复发或病情进展。
鉴于这种突变在肺癌EGFR靶向治疗中产生耐药的重要性和普遍性，多家药物研发公司(辉瑞，BI，AZ等)试图开发第二代小分子EGFR抑制剂，通过抑制EGFR T790M突变株来达到治疗此类耐药的肺癌患者，但均因选择性差而以失败告终。即使afatinib已被FDA批准用于肺癌的治疗，但仅用于伴有EGFR激活突变患者的一线治疗；而对伴有EGFR T790M突变患者，由于afatinib对野生型EGFR具有更强的抑制作用，造成严重的皮肤和胃肠道毒性而限制了给药剂量，没有显示出治疗效果。
因此，有必要开发第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFR T790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，保留对EGFR激活突变体(包括L858R EGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性，也很有意义。由于对野生型EGFR抑制较弱，第三代EGFR抑制剂具有比第一代EGFR抑制剂更好的安全性，有望作为第一线治疗，在治疗伴随EGFR激活突变的NSCLC同时，也可清除初始治疗患者可能存在的少量EGFRT790T突变株，以延缓耐药的发生。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡已占所有恶性肿瘤的首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例近70万。在欧美，伴有EGFR激活性突变的肺癌病例占所有NSCLC约10％；而在中国，此比例高达30％。因此，对EGFR靶点而言，中国具有更大的市场。
发明内容
发明人在研究过程中发现一类具有式(I)结构4-取代-2-(N-(5-烯丙酰胺基)苯基)氨基)嘧啶衍生物具有抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体的活性，可以用来治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病，例如在预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌药物中的具有广泛应用。
本发明一方面提供一种具有如下式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0001999741640000021
其中：
环A选自如下结构：
Figure BDA0001999741640000031
Q选自键、O、S、NR7或CR7R8；R选自氢或二C1-8烷基氨基甲基；
X1、X2、X3各自独立的选自NR7或CR8，条件是X1、X2、X3至少一个选自NR7；
R1选自如下结构：
Figure BDA0001999741640000032
其中
Figure BDA0001999741640000033
中的三个R6取代基任选相同或不同取代基；
R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10或P(O)R11R12；
R4、R5各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
或者
两个R4或者两个R5与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R6选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基或C(O)R10；
R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R8选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、二C1-8烷基氨基、苯基或对甲基苯基；
R10、R11、R12各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基。
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；
o为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4；
Figure BDA0001999741640000051
表示R取代基Z式或E式结构。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自C1-4烷基、C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自C1-4烷基，C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自C1-4烷基，任选进一步被一个或多个选自氟或羟基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅠA)化合物：
Figure BDA0001999741640000052
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅡA1)化合物或式(ⅡA2)化合物：
Figure BDA0001999741640000061
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅢA1-1)化合物、式(ⅢA1-2)化合物、式(ⅢA1-3)化合物、式(ⅢA1-4)化合物、式(ⅢA1-5)化合物或式(ⅢA1-6)化合物：
Figure BDA0001999741640000062
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅣA1-1)化合物或式(ⅣA1-2)化合物：
Figure BDA0001999741640000063
其中，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、三氟甲基或三氟甲氧基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000071
Figure BDA0001999741640000081
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅣA1-3)化合物：
Figure BDA0001999741640000082
其中，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义；条件是，当R7和R8均为氢时，m为3或4；当R7或R8为氢时，m为2、3或4；当R7或R8均不为氢时，m为1、2、3或4。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义；条件是，当R7和R8均为氢时，m为3或4；当R7或R8为氢时，m为2、3或4；当R7或R8均不为氢时，m为1、2、3或4。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000091
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，当m为2、3或4；R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；两个R4与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基，所述的5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基选自如下结构；
Figure BDA0001999741640000101
其中所述的5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，当R7和R8均为氢时，m为1或2；当R7或R8为氢时，m为0、或1；当R7或R8均不为氢时，m为0、1或2；R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；
R4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、r、q如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4选自氢、氘、羟基、氰基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、q如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4选自氢、氘、羟基、氰基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-3-基、N-R6-氮杂环丁烷-3-基、环丙氧基、环丁氧基、苯基、苯氧基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、q如式(I)化合物所定义；m如前述所定义。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000121
Figure BDA0001999741640000131
Figure BDA0001999741640000141
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅢA1-7)化合物、式(ⅢA1-8)化合物或式(ⅢA1-9)化合物：
Figure BDA0001999741640000142
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1选自
Figure BDA0001999741640000143
R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅣA1-4)化合物或式(ⅣA1-5)化合物：
Figure BDA0001999741640000151
其中，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000152
Figure BDA0001999741640000161
Figure BDA0001999741640000171
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅣA1-6)化合物或式(ⅣA1-7)化合物：
Figure BDA0001999741640000172
其中，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000181
Figure BDA0001999741640000191
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅢA2-1)化合物、式(ⅢA2-2)化合物、式(ⅢA2-3)化合物、式(ⅢA2-4)化合物、式(ⅢA2-5)化合物或式(ⅢA2-6)化合物：
Figure BDA0001999741640000192
Figure BDA0001999741640000201
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1选自
Figure BDA0001999741640000202
R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅠB)化合物：
Figure BDA0001999741640000203
其中，Q、R、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；Q、R、R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r、q如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R1选自
Figure BDA0001999741640000204
R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；Q、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅡB)化合物：
Figure BDA0001999741640000211
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；Q、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅢB)化合物：
Figure BDA0001999741640000212
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、r如式(I)化合物所定义。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000221
Figure BDA0001999741640000231
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自式(ⅠC)化合物：
Figure BDA0001999741640000232
其中，Q、R、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、r、p、o、q如权利要求1所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R2选自二氟甲基、三氟甲基或甲基；R3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；Q、R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、r、p、o如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自式(ⅡC1)化合物或式(ⅡC2)化合物：
Figure BDA0001999741640000233
其中，R2选自二氟甲基、三氟甲基或甲基；R3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；Q、R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、o、r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自选自式(ⅢC1)化合物或式(ⅢC2)化合物：
Figure BDA0001999741640000241
其中R2选自二氟甲基、三氟甲基或甲基；R3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基；Q、R、R4、R6、R7、R8、R9、R10、r、o如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure BDA0001999741640000242
Figure BDA0001999741640000251
本发明另一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0001999741640000252
其中，环A、Q、X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如式(I)化合物所定义。
本发明另一方面提供药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗对EGFR突变体尤其是L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。
本发明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。
本发明另一方面提供了前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
作为进一步优选的方案，所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤,黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；优选自非小细胞肺癌。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“5-10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000261
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000271
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000272
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000281
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000282
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000283
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000284
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000291
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0001999741640000292
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。C3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“C(O)R10”指R10取代的羰基。
“-C0-8-P(O)R11R12”指R11、R12取代的磷酰基C0-8烷基，R11、R12任选相同或不同的取代基。
“THF”指四氢呋喃。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体制备
1、中间体1：2-(二氟甲氧基)-4-氟硝基苯的制备
Figure BDA0001999741640000321
将5-氟-2-硝基苯酚(3.0g,19.1mmol)，碳酸钾(5.28g,38.2mmol)溶于DMF中，加入一氯二氟醋酸钠(4.37g,28.6mmol)，反应在氮气保护下加热至100℃，搅拌16小时，将反应液浓缩，剩余物加入H2O(50mL)和甲基叔丁基醚(50mL)，萃取分液，有机相水洗三次后经无水硫酸镁干燥，过滤后滤液浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析纯化得到2-(二氟甲氧基)-4-氟硝基苯(3.0g,75％)。
2、中间体2：2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺的制备
Figure BDA0001999741640000322
将2-(二氟甲氧基)-4-氟硝基苯(3.0g,14.5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(500mg)，在氢气氛室温下反应2小时，TLC监测反应完全，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗产品(1.7g,66％)。将此粗产品在冰浴下小心溶于浓硫酸(5mL)中，冰浴下搅拌至澄清后，分批缓慢加入硝酸钾(1.1g,9.5mmol)，反应在冰浴下继续搅拌3小时，LCMS显示反应完全，将反应液缓慢加入到饱和碳酸钠水溶液(100mL)中。反应淬灭完全后，水相用甲基叔丁基醚(3×20mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩，残留物通过快速硅胶柱纯化得到2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(2.0g，90％)。
3、中间体3：4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯的制备
Figure BDA0001999741640000331
冰水冷却下将3-氟-三氟甲氧基苯(20g)溶于40毫升浓硫酸，快速搅拌下分批加入硝酸钾(28g)，0℃下搅拌3小时，室温下搅拌过夜，反应液小心地倾倒入1公斤碎冰上，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤，蒸出滤液，残留物柱层析纯化得粗产物12g淡黄色液体。
4、中间体4：4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001999741640000332
将上一步制备的4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯粗品(12g)溶于100mL无水乙醇，冰水冷却下加入二水合氯化亚锡(25g)，反应液室温搅拌过夜。加入1N氢氧化钠水溶液调节pH值到12左右，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到淡黄色油状液体4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(4.78g，46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(m,1H),6.76(dd,J＝5.4,8.8Hz,1H),3.87-3.59(br,2H).
5、中间体5：4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001999741640000333
将4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.5g)溶于冰水冷却的浓硫酸(10mL)中，加入硝酸钾(3g)，室温搅拌3小时，反应液请到入冰水中，加3N氢氧化钠水溶液调节pH值到10左右，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩溶剂，残留物经柱层析纯化得4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(1.79g，58％)。
6、中间体6：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000334
将1H-吲哚-6-酚(1g,7.51mmol)溶于无水DMF(20mL)中，冰水浴下，分批加入NaH(900mg,22.53mmol)，反应在冰浴下搅拌20分钟，缓慢滴加碘甲烷(2.67g,18.78mmol).反应在冰浴下搅拌2小时，LCMS检测反应完全，反应在冰浴下用饱和NH4Cl(40mL)淬灭，甲基叔丁基醚(3×30mL)萃取，合并有机相水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.1g,90％)。
7、中间体7：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000341
将N-甲基吲哚(300mg,2.29mmol),2,4-二氯嘧啶(340mg,2.30mmol),无水三氯化铝(460mg,3.43mmol)溶于乙二醇二甲醚(12mL)中，反应在氮气保护下加热至60℃，搅拌3小时。反应完全后，反应液倒入冰水混合物中(约50mL)，混合物用甲基叔丁基醚萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物过柱纯化得到产品3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(400mg,72％)。
8、中间体8：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000342
将6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(300mg,1.86mmol)和2,4-二氯嘧啶(330mg,2.23mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中，加入无水三氯化铝(500mg,3.72mmol).反应在氮气保护下，加热至60℃，搅拌3小时，LCMS监测反应完全，反应液倒入冰水混合物(50mL)中，用甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(30mL×2)，H2O(30mL)洗，有机相干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(120mg,24％)。
9、中间体9：4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-3-酮的制备
Figure BDA0001999741640000343
将(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.71mmol),三乙胺(350mg,3.42mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，室温下，分批对甲苯磺酰氯(490mg,2.57mmol)。反应在室温下搅拌2h，LCMS监测反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠水(10mL),1N HCl(10mL)，H2O(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到粗品2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基4-甲基苯磺酸酯(560mg,99％),不做处理，直接用于下一步反应。
将吗啉-3-酮(180.5mg,1.79mmol)溶于无水DMF中，0℃下，加入NaH(136mg,3.4mmol),反应在冰浴下搅拌10分钟，将2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(560mg,1.7mmol)加入反应液中，反应在冰浴到温室中搅拌16小时，LCMS监测反应完全，反应液用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残留物溶于4N盐酸二氧六环溶液(10mL)中，在室温下搅拌1小时，LCMS监测反应完全，反应液浓缩得到粗品4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-3-酮(150mg,98％),未做进一步纯化可以直接用于下一步反应。
10、中间体10：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000351
将吲哚(4.45g,38mmol)溶于100mL DMF中，然后加入60％钠氢(4.6g,113.9mmol)，反应液在室温下搅拌15分钟后，滴入((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-2-溴乙基(10g,41.81mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-1H-吲哚(9.54,90％)。
11、中间体11：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000352
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-1H-吲哚(2g,7.26mmol)，2,4-二氯嘧啶(1.2g,8.00mmol)和三氯化铝(1.45g,10.89mmol)溶于30mL DME，反应75℃搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到产品(1.1,39％)。
12、中间体12、5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000353
5-甲氧基-1H-吲哚(2.2g,15mmol)溶于THF(30mL)，冷却至0℃，NaH(0.9g,32mmol)在搅拌下加入上述溶液中。反应在0℃下搅拌1小时，碘甲烷(4.2g,30mmol)在0℃加入，反应搅拌下升至室温过夜。LC-MS检测原料消失，溶液用HCl(1N水溶液)调pH至3，减压除去THF，加入CH2Cl2(60mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析(洗脱剂:PE～PE:EtOAc＝10:1)得到5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(0.9g,35％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H)，7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H)；
MS m/z(ESI):162.2[M+H]+.
实施例化合物的制备
实施例1：N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000361
第一步：2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000362
将N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(250mg,0.58mmol)溶于DMF中，加入二异丙基乙胺(150mg,1.16mmol)，三甲基乙二胺(120mg,1.16mmol).反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩干，剩余物加入二氯甲烷(10mL)，H2O(10mL)萃取，有机相通过制备薄层分离得到产品2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(150mg,50％)。
第二步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺
Figure BDA0001999741640000363
将2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1,4-二胺(60mg,0.12mmol)溶于甲醇中，加入Pd/C(10mg)，反应在氢气室温下搅拌2小时，LCMS监测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到产品5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(55mg,95％)直接用于下一步反应。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001999741640000371
将5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(55mg,0.11mmol)，三乙胺(58mg,0.57mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，反应液在冰水浴下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.17mL,1M in THF)。反应在冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用饱和NH4Cl水溶液(3mL)淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层析纯化得到产品N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(12.3mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),9.81(s,1H),8.89(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.25–7.13(m,1H),6.98(s,1H),6.66–6.20(m,3H),5.74–5.58(m,1H),3.90(s,3H),2.92–2.77(m,2H),2.62(s,3H),2.27(s,2H),2.22(s,6H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例2：N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000372
第一步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000373
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(250mg,1.0mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(230mg,1.0mmol)和一水对甲基苯磺酸(200mg,1.1mmol)溶于2-戊醇(2mL)中，反应用微波加热至120℃反应1小时，LCMS检测反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(1mL),甲基叔丁基醚(1mL)洗，得到粗产品N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(250mg)。
第二步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000381
将N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(150mg,0.35mmol)，甲基哌嗪(105mg,1.05mmol)溶于DMF(2mL)中.反应在微波中加热至120℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层层析纯化，得到N-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(50mg,28％)。
第三步：6-(二氟甲氧基)-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000382
将N-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(50mg,98.0ummol)溶于甲醇(10mL)，加入Pd/C(10mg).反应在室温下氢化2小时，LCMS检测反应完全，反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到粗产品6-(二氟甲氧基)-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺(40mg,85％)，直接用于下一步反应。
第四步：N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000383
将6-(二氟甲氧基)-N-1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺(40mg,83.4umol)三乙胺(50mg,0.50mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,反应在冰浴下搅拌10分钟后，缓慢加入丙烯酰氯(0.15mL,0.15mmol,1M in THF)。反应在冰浴下搅拌2小时，LCMS检测反应完全，用饱和NH4Cl(5mL)淬灭反应，反应液浓缩，剩余水溶液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物通过制备薄层纯化得到N-(4-(二氟甲氧基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰基酰胺(12mg,27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.05–7.97(m,1H),7.44(s,1H),7.33(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.23(dd,J＝7.1,1.4Hz,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.64–6.20(m,3H),5.75(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),3.90(s,3H),2.90(s,4H),2.68(s,4H),2.41(s,3H)；
MS m/z(ESI):534.3[M+H]+.
实施例3：N-(4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(3-羰基吗啉代)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000391
第一步：4-(2-((5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-3-酮的制备
Figure BDA0001999741640000392
将N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.46mmol)，4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-3-酮(110mg,0.69mmol)和二异丙基乙胺(180mg,1.4mmol)溶于DMF中，反应在微波条件下120℃反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层分离纯化得到产品4-(2-((5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-3-酮(100mg,38％)。
第二步：4-(2-((2-氨基-5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-3-酮
Figure BDA0001999741640000393
将4-(2-((5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-3-酮(100mg,0.17mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)，反应在室温下氢化2小时，LCMS检测反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到产品4-(2-((2-氨基-5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-3-酮(40mg,40％)
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(3-羰基吗啉代)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001999741640000401
将4-(2-((2-氨基-5-(二氟甲氧基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-3-酮(40mg,74.4ummol),三乙胺(40mg,0.37mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,反应在冰浴下搅拌10分钟后，在冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(0.1mL,100umol,1M in THF)，反应在冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用饱和NH4Cl(5mL)淬灭，浓缩，剩余的水溶液用二氯甲烷萃取(5mL×3),合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用制备板纯化得到产品N-(4-(二氟甲氧基)-2-(甲基(2-(3-羰基吗啉代)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(10mg,23％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.83(d,J＝44.6Hz,2H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(dd,J＝6.7,1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.96(s,1H),6.71–6.30(m,3H),5.74(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),4.08(s,2H),3.90(s,3H),3.73(dd,J＝5.7,4.5Hz,2H),3.49(t,J＝6.1Hz,2H),3.24–3.19(m,2H),3.05(t,J＝6.1Hz,2H),2.61(s,3H)；
MS m/z(ESI):592.3[M+H]+.
实施例4：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000402
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000403
将6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(300mg,1.86mmol)和2,4-二氯嘧啶(330mg,2.23mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中，加入无水三氯化铝(500mg,3.72mmol)。反应在氮气保护下，加热至60℃，搅拌3小时，LCMS检测反应完全，反应液倒入约50mL的冰水中，用甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)，H2O(30mL)洗涤，有机相干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(120mg,24％)。
第二步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000411
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(120mg,0.44mmol),2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(120mg,0.53mmol)和对甲苯磺酰氯(110mg,0.57mmol)溶于2-戊醇(5mL)中，反应加热至120℃，搅拌16小时，LCMS检测反应完全，反应液浓缩，DCM(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)萃取分层，有机相干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200mg,98％),直接用于下一步。
第三步：2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000412
将N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.21mmol)，三乙胺(100mg,0.98mmol)，三甲基乙二胺(60mg,0.59mmol)溶于DMF(1mL)中，反应在微波加热至120℃，搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层分离纯化得到产品2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(20mg,18％)。
第四步：5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000413
将2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(20mg,36.9umol)溶于甲醇(5mL),加入Pd/C(5mg)，反应在室温下氢化2小时，LCMS检测反应完全，反应通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到产品5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(15mg,80％)直接用于下一步反应。
第五步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001999741640000421
将5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(15mg,29.4ummol)，三乙胺(50mg)加入无水四氢呋喃(15mL)中，反应在冰浴下搅拌10分钟后，在冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(0.1mL,100umol,1M in THF)，反应在冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，浓缩，剩余的水溶液用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用制备薄层纯化得到产N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(5.0mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),9.70(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(dd,J＝83.2,64.3Hz,3H),5.63(d,J＝11.9Hz,1H),3.78(d,J＝3.4Hz,3H),3.36(s,3H),2.82(s,2H),2.57(s,3H),2.24(s,6H),1.89(d,J＝5.9Hz,2H)；
MS m/z(ESI):566.2[M+H]+.
实施例5：N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000422
N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺制备方法与实施例1类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,2H),7.60-7.18(m,3H),6.98(s,1H),6.66–6.20(m,3H),5.74–5.58(m,1H),3.90(s,3H),2.92–2.77(m,2H),2.62(s,3H),2.27(s,2H),2.22(s,6H)；
MS m/z(ESI):571.0[M+H]+.
实施例6：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000431
第一步：2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇的制备
Figure BDA0001999741640000432
将1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(619mg,1.595mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(322mg,1.45mmol)和一水对甲基苯磺酸(276mg,1.45mmol)溶于2-戊醇(5mL)中，反应加热至120℃反应过夜，LCMS检测反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(1mL)，甲基叔丁基醚(1mL)洗，得到产物2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(135mg,20％)。
第二步：2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇的制备
Figure BDA0001999741640000433
将2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(130mg,0.283mmol)溶于2mL DMF中，加入三乙胺(87mg,0.849mmol)，三甲基乙二胺(87mg,0.849mmol)，反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩干，粗品通过制备薄层分离得到产品(131mg,90％)
第三步：2-(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇的制备
Figure BDA0001999741640000441
将2-(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(130mg,0.24mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(10mg)，反应在氢气球下室温搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到产品(104mg,85％)直接用于下一步反应。
第四步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000442
将2-(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-醇(97mg,0.19mmol)，三乙胺(19mg,0.19mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，反应液在零下78℃搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.6mL,1M in THF)。反应在此温度下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，用甲醇淬灭反应，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层纯化得到产物N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(15mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.25(s,1H),8.07(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.35–7.16(m,5H),7.01(dd,J＝17.2,10.0Hz,2H),6.42(d,J＝16.9Hz,1H),5.83(d,J＝10.3Hz,1H),4.41(t,J＝5.1Hz,2H),3.95(t,J＝5.1Hz,2H),3.50(d,J＝5.3Hz,2H),3.44(d,J＝5.2Hz,2H),3.37(s,1H),2.93(s,6H),2.81(s,3H)；
MS m/z(ESI):566[M+H]+.
实施例7：N-(5-((4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000451
第一步：N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000452
将1-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(735mg,2.71mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(600mg,2.71mmol)和一水对甲基苯磺酸(514mg,2.71mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，反应加热至120度反应过夜，LCMS显示反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(1mL)，甲基叔丁基醚(1mL)洗，得到N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(250mg,20％)。
第二步：N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-(2-(二甲氨基)乙基)-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000453
N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.241mmol)溶于2mL DMF中，加入三乙胺(73mg,0.72mmol)，三甲基乙二胺(74mg,0.72mmol)。反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩，粗品通过制备薄层分离得到产品(100mg,83％)。
第三步：N-(4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000454
将N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-(2-(二甲氨基)乙基)-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(100mg,0.20mmol)溶于乙酸酐(4mL)中，然后加入三乙胺(0.5mL)，DMAP(3mg,0.02mmol)。反应在120℃下搅拌30分钟。反应液浓缩后，加入乙酸乙酯和水，萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩后得粗产物，该粗产物直接用于下一步。
第四步：1-(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0001999741640000461
将上一步得到的N-(4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)乙酰胺溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg)，反应在氢气下24℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速柱层析纯化得到产物1-(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(30mg,32％)。
第五步：N-(5-((4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000462
将1-(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(30mg,0.059mmol)，三乙胺(6mg,0.19mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.2mL,1M in THF)。反应在此温度下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层纯化得到产品N-(5-((4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(15mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),9.34(s,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.54–6.33(m,3H),6.22–6.04(m,2H),5.82(dd,J＝4.0Hz,1H),5.69(dd,J＝4.0Hz,1H),3.07-3.02(m,2H),2.84(s,2H),2.92-2.76(m,3H),2.59(s,3H),2.53(s,6H)；
MS m/z(ESI):564[M+H]+.
实施例8：N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000471
将N-(5-((4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(12mg,0.021mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入1N碳酸钠水溶液(1mL)，室温反应3小时。反应液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱层析纯化得到产物N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(4mg,36.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.54(d,J＝3.4Hz,1H),8.38–8.04(m,3H),7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(t,J＝9.9Hz,1H),7.31–7.15(m,3H),6.87(ddd,J＝40.9,27.6,6.5Hz,2H),6.45(d,J＝17.0Hz,1H),5.85(d,J＝10.3Hz,1H),5.36(t,J＝4.7Hz,1H),3.56-3.47(m,2H),3.45–3.38(m,2H),2.93(s,6H),2.82(s,3H)；
MS m/z(ESI):522[M+H]+.
实施例9：N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000472
N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例4类似。
实施例10：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-6-(异丙基磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000481
N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-6-(异丙基磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例4类似。
实施例11：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000482
第一步：(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0001999741640000483
将N1-(4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(50mg,84.6umol)，二甲基氧化磷(66.1mg,0.85mmol)，醋酸钯(10mg)，三乙胺(0.25mL)，X-Phos(20mg)溶于DMF(2mL)，混合物在氮气下鼓泡除氧10分钟后，用微波加热130℃下反应1小时，LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液旋干，剩余物通过制备薄层纯化得到(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(40mg,80％)。
第二步：(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的制备
Figure BDA0001999741640000491
把(3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(40mg,68.1umol)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(10mg)。反应在氢气氛下室温搅拌10分钟，LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，用反相柱纯化得到(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(15mg,27％)。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000492
将(3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦(15mg,26.9umol)，三乙胺(0.1mL)溶于四氢呋喃(10mL),反应液冷却至-10～-5℃。氮气保护下，缓慢加入丙烯酰氯(0.1mL,1Min THF)。反应在-10～-5℃下搅拌30分钟，反应结束,加入甲醇(3mL)继续搅拌10分钟，反应液浓缩，剩余物先经过制备薄层分离后再经反相过柱纯化，得到N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(3.5mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.39(d,J＝7.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(d,J＝6.6Hz,1H),8.00(d,J＝13.1Hz,1H),7.58(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),7.48(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(s,1H),6.97(t,J＝73.2Hz,2H),6.62(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.50(dd,J＝16.9,1.7Hz,1H),5.89(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.53(t,J＝5.9Hz,2H),3.38(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(s,6H),2.82(s,3H),1.86(d,J＝13.3Hz,6H)；
MS m/z(ESI):612.3[M+H]+.
实施例12：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000501
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000502
将1-环丙基-1H-吲哚(140mg，0.89mmol)与2，4-二氯嘧啶(170mg，1.14mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)，加入无水氯化铝(180mg，1.35mmol)，加热至100℃反应过夜。冷却至室温，减压下浓缩溶剂，剩余物用二氯甲烷(30mL)溶解，有机相水洗两次，干燥。浓缩有机相溶剂，制备薄层层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(80mg)。
MS m/z(ESI):270.1[M+H]+。
第二步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000503
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(80mg，0.29mmol)和2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(64mg,0.29mmol)溶于2-戊醇中，微波反应加热至1小时，冷却至室温，蒸除溶剂，剩余物经制备薄层层析分离纯化得4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(76mg)。
MS m/z(ESI):456.1[M+H]+。
第三步：N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000504
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(76mg)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入三甲基乙二胺(0.1g)，加热至回流反应2小时。冷却至室温，蒸除溶剂，得N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(50mg)。
MS m/z(ESI):538.3[M+H]+。
第四步：N4-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000511
将N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(50mg)溶于6mL乙醇-水混合溶剂(5:1)中，加入65mg铁粉，50mg氯化铵，加热至回流反应2小时。冷却至室温，过滤，收集滤液。减压浓缩滤液中的乙醇，加入水和二氯甲烷-甲醇(20:1)。分离有机相，干燥浓缩得粗产品(20mg)。
MS m/z(ESI):508.3[M+H]+。
第五步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000512
将N4-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(二氟甲氧基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(20mg)溶于无水四氢呋喃中，氮气置换保护，0℃下加入DIPEA(0.1mL)，滴加1M丙烯酰氯四氢呋喃溶液(0.2mL)。0℃下，反应1小时。反应液中加入水与二氯甲烷，分离水相与有机相，水相再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥浓缩后制备薄层层析分离得粗产品。粗产品再用反相柱纯化(水：甲醇＝25:75)得最终产物(6.2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H)，8.26(m,2H),8.08(d,1H),7.71(d,1H),7.50(d,1H)，7.32(m,3H),6.96(m,1H),6.79(m,1H),6.44(dd,1H),5.85(d,1H),3.62(m,1H),3.52(m,2H),3.40(m,2H),2.94(s,6H),2.82(s,3H),1.24(m,2H),1.14(m,2H)；
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-83.26；
MS m/z(ESI):562.2[M+H]+.
实施例13：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000521
第一步：4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯的制备
Figure BDA0001999741640000522
将1-氟-3-(三氟甲氧基)苯(7.5g,41.6mmol)，溶于浓硫酸(30mL)中，冷却至0℃。缓慢分批加入KNO3(1.04g,10.25mmol)。保持内温低于5℃。加毕，继续搅拌2小时。反应液加入冰水混合物约(50mL)。甲基叔丁基醚(20×3mL)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩通过快速硅胶柱纯化得到4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯(4.0g,42％)。
第二步：4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001999741640000523
把4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯(4.0g,17.8mmol)溶于甲醇(50mL)，加入Pd/C(200mg)。反应在氢气下搅拌2小时，LCMS显示反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，剩余物通过反相柱纯化得到4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(3.0g,86％)。
第三步：4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺的制备
Figure BDA0001999741640000524
将4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺(2.0g,10.25mmol),溶于浓硫酸(10mL)中，冷却至-20℃。缓慢分批加入KNO3(1.04g,10.25mmol)。保持内温低于-10℃。加毕，继续搅拌1小时。反应液加入冰水混合物约(50mL)。甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩通过快速硅胶柱纯化得到4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(500mg,20％)。
第四步：N-(4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000531
将4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(500mg,2.08mmol),3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(508mg,2.08mmol),一水对甲苯磺酰酸(400mg,2.08mmol),溶于1，4-二氧六环(10mL)中，反应加热至110℃搅拌16小时，LCMS检测反应完成，反应液中加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，混合物搅拌20分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤得到粗品N-(4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(400mg,43％)。
第五步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000532
将N-(4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(400mg,0.89mmol)，N,N,N-三甲基乙二胺(180mg,1.79mmol)，三乙胺(1mL)溶于DMF(5mL)。反应加热至110℃，反应2小时。LCMS检测反应完全，反应液加入二氯甲烷(10mL)，水(10mL)。有机相用水洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用快速硅胶柱纯化得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯-1,4-二胺(80mg,17％)。
第六步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000533
把N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯-1,4-二胺(80mg,0.15mmol)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(10mg)。反应在氢气氛下室温搅拌10分钟，LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液浓缩得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯-1,2,4-三胺(50mg,70％)，不作纯化直接用于下一步反应。
第七步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000541
将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯-1,2,4-三胺(50mg,0.24mmol)，三乙胺(0.2mL)溶于四氢呋喃(10mL),反应液冷却至-10～-5℃。氮气保护下，缓慢加入丙烯酰氯(0.35mL,1M in THF)。反应在-10～-5℃下搅拌30分钟，反应结束,加入甲醇(3mL)继续搅拌10分钟，反应液减压下浓缩，剩余物先经过制备薄层分离后在经反相过柱纯化，得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺(19.0mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝6.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝0.9Hz,1H),7.42(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.72(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.88(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.51(t,J＝5.9Hz,2H),3.40(t,J＝5.8Hz,2H),2.95(s,6H),2.82(s,3H)；
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
实施例14：N-(5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000542
N-(5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例2类似。
实施例15：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000551
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例4类似。
实施例16：N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000552
N-(5-((4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例4类似。
实施例17：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000553
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例1类似。
实施例18：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000561
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例6类似。
实施例19：N-(5-((4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000562
N-(5-((4-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例4类似。
实施例20：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000563
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-(二甲基磷基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例4类似。
实施例21：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000571
第一步：3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000572
将N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-(二氟甲氧基)-(2-(二甲氨基)乙基)-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(100mg,0.201mmol)溶于10mL DMF中，冰浴冷却至0℃，然后加入氢化钠(24mg,0.603mmol)，0℃反应十分钟后滴入二甲胺基磺酰氯(35mg,0.241mmol)。反应升至室温搅拌30分钟。反应淬灭后，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐洗涤，干燥过滤浓缩后得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到产品(95mg,78％)。
第二步：3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000573
将3-(2-((2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺溶于5mL甲醇中，加入Pd/C(15mg),反应在氢气球下室温搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱纯化得到产品(35mg，39％)。
第三步：N-(4-(二氟甲氧基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000581
将3-(2-((5-氨基-2-(二氟甲氧基)-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(35mg,0.061mmol)，三乙胺(18mg,0.183mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.2mL,1M in THF)。反应在此温度下搅拌30分钟，LCMS显示反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备板纯化得到产品(25mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.36–8.18(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝6.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.18(m,2H),7.16–6.58(m,2H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),5.96–5.77(m,1H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(t,J＝5.6Hz,2H),2.93(s,6H),2.89(s,6H),2.78(s,3H)；
MS m/z(ESI):629.2[M+H]+.
实施例22:N-(5-((4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000582
第一步：6-溴-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000583
冰水浴下，往6-溴-1H-吲哚(3.00g,15.3mmol)的DMF溶液(30mL)中，加入NaH(60％,734mg,18.4mmol)，继续在该温度下搅拌20分钟，然后滴加入MeI(1.14mL,18.4mmol)的DMF溶液(10mL)，再在该温度下搅拌30分钟。加入约100mL水，EtOAc萃取。EtOAc相用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:纯PE)得到标题化合物6-溴-1-甲基-1H-吲哚(2.70g,84％)。
第二步：6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000591
6-溴-1-甲基-1H-吲哚(1.44g,6.85mmol)，环丙基硼酸(1.18g,13.7mmol)混合于甲苯(20mL)和水(3mL)的混合溶剂中，用氮气鼓泡除氧5分钟。然后加入Pd(OAc)2(231mg,1.03mmol)和无水磷酸钾(4.37g,20.6mmol)，再用氮气鼓泡10分钟。最后加入三环己基膦(769mg,2.74mmol)，氮气鼓泡5分钟。氮气保护下，在100℃油浴中搅拌过夜。冷却后，旋蒸除去有机溶剂，加入EtOAc和水分层，EtOAc相再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:纯PE)，得标题化合物6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚(770mg,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝0.8Hz,1H),7.01(d,J＝3.2Hz,1H),6.93(m,1H),6.46(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.09(m,1H),1.01(m,2H),0.80(m,2H).
第三步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000592
往6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚(760mg,4.44mmol)，2,4-二氯嘧啶(674mg,4.44mmol)的乙二醇二甲醚溶液(10mL)中加入FeCl3(864mg,5.33mmol)，混合后在60℃下搅拌过夜。冷却后，加入大量EtOAc和水分层，硅藻土除去不溶物，分去水相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:PE:EtOAc＝3:1),得到标题化合物(533mg,42％)。
MS m/z(ESI):284.2[M+H]+.
第四步：4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000593
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚(533mg,1.88mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(350mg,1.88mmol)，TsOH.H2O(429mg,2.25mmol)混合于2-戊醇(10mL)中，125℃下反应3小时。冷却，过滤，固体用CH2Cl2溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(750mg,92％)。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
第五步：N1-(4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000601
4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(647mg,1.49mmol)，N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(229mg,2.24mmol)，DIPEA(0.740mL,4.48mmol)溶于DMA(10mL)中，85℃下反应3小时。冷却后，加入水和EtOAc分层，有机相用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N1-(4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的粗品1.4g，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
第六步：N4-(4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000602
N1-(4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(1.4g，粗品)，还原铁粉(1.22g,21.7mmol)，氯化铵(100mg,1.90mmol)混合于EtOH(30mL)和水(10mL)中，加热回流三小时。冷却后，加入大量EtOH，硅藻土过滤除去不溶物，减压除去EtOH，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析[洗脱剂:CH2Cl2→CH2Cl2:MeOH(含10％的浓氨水)＝17:1]，得到标题化合物N4-(4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(490mg，两步收率68％)。
MS m/z(ESI):486.3[M+H]+.
第七步：N-(5-((4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000611
冰水浴下，往N4-(4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(80.0mg,0.164mmol)和TEA(50.0mg,0.492mmol)的THF溶液(2mL)中，滴加入丙烯酰氯(22.0mg,0.247mmol)的THF溶液(1mL)，加毕，再在该温度下搅拌15分钟，加入甲醇淬灭反应。减压下浓缩反应液，制备薄层纯化(CH2Cl2:MeOH:浓氨水＝100:10:1)得到标题化合物N-(5-((4-(6-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(45mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.1(br s,1H),9.83(s,1H),9.00(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.39-6.44(m,2H),5.70(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(s,3H),2.27(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,6H),2.06(m,1H),1.00(m,2H),0.78(m,2H)；
MS m/z(ESI):540.3[M+H]+.
实施例23:N-(5-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000612
N-(5-((4-(5-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.0(brs,1H),9.76(s,1H),8.99(s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.36(m,2H),5.63(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(s,3H),2.25(t,J＝6.0Hz,2H),2.20(s,6H),2.00(m,1H),0.93(m,2H),0.75(m,2H)；
MS m/z(ESI):540.4[M+H]+.
实施例24:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000621
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.09(s,1H),9.76(s,1H),8.97(s,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.44(d，J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(d，J＝5.2Hz,1H),6.85(m,1H),6.72(s,1H),6.36(m,2H),5.63(m,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(s,3H),2.20(m,8H)；
MS m/z(ESI):530.2[M+H]+.
实施例25:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000622
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.99(d,J＝29.8Hz,1H),9.75(s,1H),8.85(s,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.50-6.24(m,2H),5.76-5.53(m,1H),3.85(s,3H),3.82(d,J＝4.9Hz,3H),3.80(s,3H),2.94-2.74(m,2H),2.62(s,3H),2.24(d,J＝4.8Hz,2H),2.20(s,6H)；
MS m/z(ESI):530.3[M+H]+.
实施例26:N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000623
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.74-7.55(m,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),6.24(m,1H),5.80-5.59(m,1H),3.88(s,3H),3.55-3.34(m,1H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(t,J＝5.7Hz,2H),2.42(s,6H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.04(m,2H)；
MS m/z(ESI):526.3[M+H]+.
实施例27:N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000631
N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.32(d,J＝26.6Hz,1H),8.20(dd,J＝20.7,6.3Hz,1H),8.11-7.97(m,1H),7.48-7.36(m,1H),7.36-7.24(m,2H),6.97(dd,J＝25.1,11.6Hz,1H),6.44-6.30(m,1H),6.24(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.13-6.01(m,1H),5.66(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),4.69(s,4H),3.95-3.67(m,10H)；
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例28:N-(5-((4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000632
N-(5-((4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.06(s,1H),9.83-9.46(m,1H),8.86(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.78(dd,J＝11.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.11-6.99(m,1H),6.93(t,J＝6.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.34(d,J＝5.6Hz,2H),5.72-5.51(m,1H),3.84(d,J＝6.4Hz,3H),3.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.92-2.76(m,2H),2.72-2.54(m,3H),2.21(s,6H),1.36-1.07(m,2H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例29:N-(5-((4-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000641
N-(5-((4-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.97(s,1H),9.71(s,1H),9.00(s,1H),8.53-8.19(m,1H),7.71-7.56(m,1H),7.33(d,J＝5.4Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.71(s,1H),6.65(ddd,J＝11.9,9.7,2.1Hz,1H),6.42-6.22(m,2H),5.68-5.53(m,1H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),2.94-2.77(m,2H),2.62(d,J＝9.2Hz,3H),2.28(s,2H),2.23(s,6H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例30:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000642
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例31:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1,5,6-三甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000643
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1,5,6-三甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例32:N-(5-((4-(4,6-二氟-1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000651
N-(5-((4-(4,6-二氟-1,7-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例33:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-4,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000652
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-4,6-二甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例34:N-(5-((4-(5,7-二氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000653
N-(5-((4-(5,7-二氟-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例35:N-(5-((4-(4,6-二氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000661
N-(5-((4-(4,6-二氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例36:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000662
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例37:N-(5-((4-(1-环丙基-4,6-二甲基-5-(甲磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000663
N-(5-((4-(1-环丙基-4,6-二甲基-5-(甲磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例38:N-(5-((4-(1,5-二环丙基-4,6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000671
N-(5-((4-(1,5-二环丙基-4,6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例39:N-(5-((4-(1-环丙基-5,7-二氟-6-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000672
N-(5-((4-(1-环丙基-5,7-二氟-6-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
实施例40：N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000673
第一步：1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640000674
取100mL单口瓶，加入2,4-二氯嘧啶(1.18g，8mmol)和DMF(40mL)，冷却至0℃，NaH(0.4g，10mmol)分批加入上述溶液中，室温中搅拌半小时，冷却至0℃，加入吲唑(1.49g，12.6mmol)，反应在搅拌下缓慢升至室温反应4小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)得到标题化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑(450mg,26％)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000681
取50mL单口瓶，依次加入1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑(450mg，1.96mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(363mg，1.96mmol)，对甲苯磺酸(336mg，1.96mmol)和2-戊醇(20mL)，混合物在120℃下搅拌5小时，浓缩得到黑色混合物，硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)，得到标题化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺(200mg,27％)。
第三步：N1-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000682
取50mL单口瓶，依次加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.53mmol)，三甲基乙二胺(107mg，1.05mmol)，DIPEA(203mg，1.57mmol)，DMF(8mL)。在100℃搅拌1小时，反应液浓缩后制备薄层析纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物N1-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(300mg,60％)。
第四步：N4-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000683
取50mL单口瓶，依次加入N1-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(300mg，0.65mmol)，5％Pd/C(100mg)，甲醇(50mL)，室温搅拌2小时，反应液浓缩，制备薄层析纯化(5％MeOH/DCM)，得到标题化合物N4-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(110mg,30％)。
第五步：N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000691
取100mL单口瓶，加入N4-(4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(110mg，0.25mmol)，DIPEA(109mg，0.84mmol)和THF(30mL)，冷却至0℃，然后滴加0.5mL丙烯酰氯(1M THF溶液)，在0℃下继续搅拌2小时，甲醇淬灭，反应液浓缩，制备薄层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到标题化合物N-(5-((4-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(20mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(dd,J＝5.6,3.9Hz,1H),8.19(d,J＝3.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.23(m,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.68(d,J＝10.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.16(s,2H),2.79–2.61(m,5H),2.66(d,J＝12.3Hz,3H),2.44(s,5H)；
MS m/z(ESI):487[M+H]+.
实施例41：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000692
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.33(d,J＝7.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.53–6.42(m,1H),5.87(d,J＝9.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.57(t,J＝5.4Hz,2H),3.40–3.35(m,2H),2.93(s,6H),2.81(s,3H)；
MS m/z(ESI):517.3[M+H]+.
实施例42：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000701
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.23(d,J＝6.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),6.63(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.41(dd,J＝16.9,1.2Hz,1H),5.87–5.79(m,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(t,J＝5.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.79(s,3H)；
MS m/z(ESI):517.3[M+H]+.
实施例43：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000702
第一步：5-甲氧基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640000703
将5-甲氧基-1H-吲唑(500mg，3.38mmol)溶于DMF(10mL)，在0℃下加入NaH氢(148mg，3.72mmol)，然后加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(542mg，3.38mmol)，在此温度下搅拌2小时，30mL水加入反应液中，过滤，萃取，干燥后得到白色固体5-甲氧基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(850mg，92％)。
第二步：5-甲氧基-1-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640000704
将5-甲氧基-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(850mg，3.125mmol)溶于DCM(50ml)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.68g，7.8125mmol)，50℃下搅拌3小时，用DCM萃取，柱层析得到5-甲氧基-1-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(400mg，42％)。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000711
将5-甲氧基-1-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(100mg，0.329mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(73mg，0.395mmol)，对甲基苯磺酸(57mg，0.329mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，回流过夜，冷却，加入适量碳酸氢钠水溶液，过滤，萃取，干燥，得到灰色固体(200mg)，直接用于下一步。
第四步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
Figure BDA0001999741640000712
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-胺(120mg，0.122mmol)，DIPEA(47mg，0.658mol)，三甲基乙二胺(37mg，0.366mmol)溶于DMF(5mL)中，100℃加热1小时，浓缩，柱层析得到30mg黄色固体，直接用于下一步。
第五步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
Figure BDA0001999741640000713
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备方法与实施例40类似。
第六步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001999741640000721
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,2H),8.31(d,J＝6.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.60(d,J＝6.7Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.53(dd,J＝8.9,5.9Hz,2H),5.88(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.38–3.34(m,2H),2.93(s,6H),2.81(s,3H)；
MS m/z(ESI):517[M+H]+.
实施例44：N-(5-((4-(3-环丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000722
N-(5-((4-(3-环丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(dd,J＝17.0,7.1Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.64(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.45(d,J＝16.8Hz,1H),5.84(d,J＝10.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(d,J＝5.2Hz,2H),3.38(t,J＝5.3Hz,2H),2.93(s,6H),2.81(s,3H),2.39–2.29(m,1H),1.19(d,J＝6.5Hz,4H)；
MS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
实施例45：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000731
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
实施例46：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000732
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
实施例47：N-(5-((4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000733
第一步：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640000734
将5-溴-1H-吲唑(2.0g，10mmol)溶于DMF(15ml)，在0℃加入NaH(480mg，12mmol)，反应温度升至室温搅拌30min，冷却至0℃，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基次氯亚盐(2.0g，12mmol)，搅拌2小时，加入30mL水淬灭，并用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.0g，63％)。
第二步：5-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640000741
将5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.5g，4.6mmol)，环丙基硼酸(790mg，9.2mmol)，磷酸钾(3.0g，13.8mmol)溶于甲苯/水(30/10ml)中，氮气置换三次，加入醋酸钯(103mg，0.46mmol)，三环己基膦(258mg，0.92mmol)，100℃搅拌16小时，加入30mL水淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得5-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.2g，89％)。
第三步：5-环丙基-1H-吲唑的制备的制备
Figure BDA0001999741640000742
将5-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.2g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(12mL)，室温反应2.5h，浓缩干，粗品溶于二氯甲烷(50mL)和乙二胺(18mL)中，搅拌1h，加入30ml水，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得5-环丙基-1H-吲唑(280mg，42％)。
第四步至第九步:N-(5-((4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000743
N-(5-((4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺制备方法同实施例43类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,2H),8.19(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.49(dd,J＝16.9,9.9Hz,1H),6.38(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),5.77(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.26(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(s,6H),2.69(s,3H),2.00–1.88(m,1H),0.97–0.89(m,2H),0.67–0.59(m,2H)；
MS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
实施例48：N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000751
N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.20(d,J＝10.0Hz,2H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.42(s,2H),5.83(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.47(s,2H),3.28(s,2H),2.86(s,6H),2.69(s,3H)；
MS m/z(ESI):551[M+H]+.
实施例49：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000752
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.23(s,1H),8.11–8.03(m,1H),7.27(s,1H),7.12-7.04(m,1H),7.01(s,1H),6.47(s,2H),5.92–5.80(m,1H),3.99(s,3H),3.88(s,3H),3.54(s,2H),3.32–3.29(m,2H),2.90(s,6H),2.76(s,3H)；
MS m/z(ESI):585[M+H]+.
实施例50：N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000761
第一步：1H-吲唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0001999741640000762
将4-氟-3-甲酰基苯甲腈(25g，16.78mmol)溶于100mL水合肼(85％)，室温搅拌24小时，柱层析，得到1H-吲唑-5-甲腈(2.1g，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.60(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):144[M+H]+.
第二步至第六步：N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000763
N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77–8.68(m,1H),8.53(s,1H),8.47–8.41(m,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.56(d,J＝6.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.55(s,1H),6.53(s,1H),5.92(s,1H),4.00(s,3H),3.56(s,2H),3.36(s,2H),2.94(s,6H),2.80(s,3H)；
MS m/z(ESI):512[M+H]+.
实施例51：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000771
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例50类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.59–6.37(m,2H),5.96–5.86(m,1H),4.00(s,3H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),3.32–3.28(m,2H),2.90(s,6H),2.72(s,3H)；
MS m/z(ESI):546[M+H]+.
实施例52：N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000772
N-(5-((4-(5-氰基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例50类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.75–7.60(m,1H),7.02(s,1H),6.51(s,2H),5.91(d,J＝11.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.54(s,2H),3.32(s,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H)；
MS m/z(ESI):580[M+H]+.
实施例53：N-(5-((4-(5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000773
第一步：1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0001999741640000781
将1-(3,4-二甲氧苯基)乙烷-1-酮(10g)置于乙酸酐(30mL)，冷却至0℃，滴加硝酸(200mL)和乙酸酐(10mL)的混合液，滴加完毕，搅拌4小时，反应液倒入1L冰水中过滤，水洗，干燥，得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1-酮(8g，67％)。
第二步：1-(4,5-二甲氧基-2-氨基苯基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0001999741640000782
将1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙烷-1-酮(8g)，铁粉(20g)置于HOAc(70mL)，水(100mL)，EtOAc(20mL)中，100℃反应2小时，碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入400mL乙酸乙酯，过滤，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到1-(4,5-二甲氧基-2-氨基苯基)乙烷-1-酮(1.37g，30％)。
第三步：1-(2-氨基-4,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮肟的制备
Figure BDA0001999741640000783
将1-(4,5-二甲氧基-2-氨基苯基)乙烷-1-酮(800mg，4.1mmol)，羟氨氨酸盐(880mg，12.3mmol)，NaOH(1.31g，32.8mmol)置于6mL乙醇的水溶液(85％)，60℃加热1小时，浓缩，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到1-(2-氨基-4,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮肟(500mg，58％)。
第四步：5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640000784
将1-(2-氨基-4,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮肟(450mg，2.14mmol)，三乙胺(432mg，4.28mmol)置于DCM(15mL)中，在0℃下滴加0.2mL甲烷磺酰氯，室温搅拌一个小时，浓缩，柱层析，得到5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑(200mg，37％)。
第五步至第十步：N-(5-((4-(5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000791
N-(5-((4-(5,6-二甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.91–7.80(m,1H),7.75(s,1H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(d,J＝12.7Hz,2H),6.53(s,1H),6.32(d,J＝16.7Hz,1H),5.74(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.77–3.67(m,3H),3.42(s,2H),3.27(s,2H),2.82(s,6H),2.67(s,2H),2.41(s,3H)；
MS m/z(ESI):561[M+1]+.
实施例54：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000792
第一步：6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑
Figure BDA0001999741640000793
将1-(2-氟-4-甲氧苯基)乙烷-1-酮(2g，11.9mmol)溶于5mL水合肼(85％)和NMP(15mL)，120℃搅拌24小时，柱层析，得到6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑(1.5g，78％)。
第二步至第七步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000801
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例47类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25–8.13(m,1H),8.11–8.00(m,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(s,2H),6.69–6.56(m,1H),6.45(s,1H),5.86(s,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.56(s,2H),3.38(s,2H),2.92(s,6H),2.81(s,3H),2.58(s,3H)；
MS m/z(ESI):531[M+1]+.
实施例55：N-(5-((4-(6-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000802
N-(5-((4-(6-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
实施例56：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000803
N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67–8.55(m,1H),8.36(d,J＝6.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝6.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.55(dd,J＝7.9,5.9Hz,2H),5.91(d,J＝11.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.57(s,2H),3.38(d,J＝5.9Hz,2H),2.95(s,6H),2.80(s,3H),2.64(s,3H)；
MS m/z(ESI):526[M+H]+.
实施例57：N-(5-((4-(5,6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000811
N-(5-((4-(5,6-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
实施例58：N-(5-((4-(5,7-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000812
N-(5-((4-(5,7-二氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
实施例59：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000813
第一步:2-氯-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0001999741640000814
100mL圆底烧瓶中，加入2-氯嘧啶-4-胺(518.2mg，4mmol)，DMF(10mL)，N2保护，冰盐浴至0℃，加入NaH(295mg,8mmol)，搅拌30分钟后加入1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯(684.5mg，4mmol)，缓慢回复至室温，搅拌1h。冰盐浴至0℃，加入30mL水，析出固体，过滤，滤饼溶于二氯甲烷中，溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-氯-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(1g，89％)。
MS m/z(ESI):281.0[M+H]+.
第二步:N1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000821
100mL圆底烧瓶中，加入2-氯-N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)嘧啶-4-胺(980.0mg，3.5mmol)，乙醇(15mL)和水(5mL)，接着加入铁粉(1.37g,24.5mmol)和氯化铵(131.5mg，2.5mmol)，80℃反应3h。过滤，滤液浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，30mL水分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得N1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺(676.9mg，77％)。
MS m/z(ESI):251.1[M+H]+.
第三步：1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure BDA0001999741640000822
100mL圆底烧瓶中，加入N1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺(300mg，1.2mmol)，乙醇(10mL)，原甲酸三甲酯(1.0g,9.6mmol)和对甲苯磺酸(20mg，0.12mmol)，80℃反应1h。冷却至室温，反应液浓缩，残留物柱层析得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(195mg，62％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
第四步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000823
100mL圆底烧瓶中，加入1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(195mg，0.75mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(140mg，0.75mmol)，对甲苯磺酸(129mg，0.75mmol)和2-戊醇(5mL)，100℃反应4h。冷却至室温，浓缩反应液，残留物柱层析得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(62mg，20％)。
MS m/z(ESI):411.1[M+H]+.
第五步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000831
100mL圆底烧瓶中，加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-胺(62mg，0.15mmol)，N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(30.6mg，0.3mmol)，DIPEA(58mg，0.45mmol)和DMF(5mL)，80℃反应1h。冷却至室温，浓缩反应液，残留物柱层析得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(40mg，54％)。
MS m/z(ESI):493.3[M+H]+.
第六步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000832
100mL圆底烧瓶中，加入N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(39.4mg，0.08mmol)和甲醇(20mL)，加氢气球，室温反应30分钟。过滤，浓缩反应液，得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32mg，85％)。
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+.
第七步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000833
100mL圆底烧瓶中，加入N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(32mg，0.07mmol)和无水四氢呋喃(20mL),N2保护，冰盐浴至0℃，加入DIPEA(18mg，0.14mmol),滴加1M的丙烯酰氯(0.2mL，0.1mmol)，0℃反应30分钟。加入0.5mL水终止反应，浓缩反应液，残留物柱层析得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(10mg，28％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H),8.26(s,2H),7.39–7.24(m,2H),7.12–6.97(m,2H),6.52(qd,J＝17.0,5.8Hz,2H),5.86(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.89(s,3H),3.51(d,J＝5.5Hz,2H),3.33(s,2H),2.90(d,J＝5.1Hz,6H),2.75(s,3H)；
MS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
实施例60：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000841
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.57(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.44(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.84(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),3.32(s,2H),2.89(s,6H),2.74(s,3H)；
MS m/z(ESI):517.3[M+H]+.
实施例61：N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000842
N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例62：N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000851
N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.78(s,1H),8.52(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.31(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.59(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.35(d,J＝16.8Hz,1H),5.81(dd,J＝10.3,1.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.36(t,J＝5.8Hz,2H),2.92(s,6H),2.77(s,3H)；
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
实施例63：N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000852
N-(5-((5-氯-4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(s,1H),8.74(s,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.47–6.41(m,2H),5.85(dd,J＝7.8,3.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.49(t,J＝5.7Hz,2H),3.28(t,J＝5.6Hz,2H),2.86(s,6H),2.71(s,3H)；
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例64：N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000861
N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例65：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000862
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例66：N-(5-((5-氯-4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000863
N-(5-((5-氯-4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例67：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000864
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.87(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.43(s,2H),5.84(d,J＝11.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.49(t,J＝5.3Hz,2H),3.29(d,J＝5.4Hz,2H),2.85(s,6H),2.71(s,3H)；
MS m/z(ESI):585.3[M+H]+.
实施例68：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000871
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例69：N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000872
N-(5-((4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例70：N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000881
N-(5-((4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例71：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000882
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例72：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000883
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例73：N-(5-((4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000891
N-(5-((4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例74：N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000892
N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例75:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000893
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例76:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000901
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例77:N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000902
N-(5-((4-(6-氰基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例78:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000903
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例79:N-(5-((4-(5-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000911
N-(5-((4-(5-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例80:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000912
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例81:N-(5-((4-(2-环丙基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000913
N-(5-((4-(2-环丙基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例82:N-(5-((4-(2-环丙基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000921
N-(5-((4-(2-环丙基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例83:N-(5-((4-(5-氰基-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000922
N-(5-((4-(5-氰基-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例84:N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000923
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例85:N-(5-((4-(2-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000931
N-(5-((4-(2-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例86:N-(5-((4-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000932
N-(5-((4-(2-环丙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例87:N-(5-((5-氯-4-(2-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-
基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000933
N-(5-((5-氯-4-(2-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
实施例88:N-(5-((4-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000941
N-(5-((4-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.3(br s,1H),8.75(s,1H),8.46(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.64(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),7.21(m,3H),6.96(d,J＝6.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.45(m,2H),5.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.99(m,1H),2.89(m,2H),2.73(s,3H),2.36(m,2H),2.31(s,6H),1.04(m,2H),0.87(m,2H)；
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
实施例89：N-(5-((4-(5,7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000942
N-(5-((4-(5,7-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.2(br s,1H),9.79(s,1H),9.14(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.74(m,1H),6.41(m,2H),5.70(m,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.22(m,8H)；
MS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
实施例90：N-(5-((4-(4,5-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000943
N-(5-((4-(4,5-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.20(s,1H),8.36(s,1H),8.18(d，J＝5.6Hz,1H),7.99(m,1H),7.26(m,1H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),6.97(s,1H)，6.56(m,1H),6.29(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.46(t,J＝6.0Hz,1H),2.31(m,6H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例91：N-(5-((4-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000951
N-(5-((4-(7-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.08(s,1H),9.83(s,1H),8.96(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.17(d，J＝5.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d，J＝7.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.44(m,2H),5.71(m,1H),4.45(s,3H),3.88(s,3H),2.91(t,J＝5.6Hz,2H),2.71(s,3H),2.46(m,1H),2.28(m,8H),1.01(m,2H),0.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例92：N-(5-((4-(7-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001999741640000952
N-(5-((4-(7-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),10.13(s,1H),9.83(s,1H),9.04(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,2H),6.71–6.50(m,1H),6.39(s,1H),5.82–5.58(m,1H),3.88(s,3H),3.08–2.83(m,2H),2.70(s,3H),2.39–2.20(m,8H),2.16(t,J＝5.1Hz,1H),0.96–0.73(m,2H),0.73–0.55(m,2H)；
MS m/z(ESI):526.7[M+H]+.
实施例93：N-(5-((4-(1-环丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000961
N-(5-((4-(1-环丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
N-(5-((4-(1-环丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的TFA盐1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.41(s,1H),8.15(br,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,1H)，6.87(m,1H),6.50(m,2H),5.87(m,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.55(m,3H),3.35(m,2H),2.92(s,6H),2.80(s,3H),1.22(m,2H),0.90(m,2H)；
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
实施例94：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000962
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.40(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.12(m,1H),7.09(s,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(m,2H),5.87(m,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.57(m,2H),3.36(m,2H),2.92(m,6H),2.80(s,3H)；
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
实施例95：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640000971
第一步：6-碘-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000972
室温下，往6-溴-1H-吲哚(3.00g,15.3mmol)的二氧六环溶液(30mL)中，加入NaI(4.59,30.6mmol)，CuI(290mg,1.53mmol),N,N'-二甲基乙二胺(0.35mL),用氮气鼓泡除氧5分钟。氮气保护下，在110℃油浴中搅拌过夜。冷却后，减压浓缩除去有机溶剂，加入EtOAc和水分层，EtOAc相再用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析(洗脱剂:纯PE)，得标题化合物6-碘-1H-吲哚(2.1g,57％)。
MS m/z(ESI):244.0[M+H]+.
第二步：6-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000973
冰水浴下，往6-碘-1H-吲哚(2.00g,8.23mmol)的DMF溶液(30mL)中，加入NaH(60％,734mg,18.4mmol)，继续在该温度下搅拌20分钟，然后滴加入MeI(1.14mL,18.4mmol)的DMF溶液(10mL)，再在该温度下搅拌30分钟。加入约100mL水，EtOAc萃取。EtOAc相用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:纯PE)得到标题化合物6-碘-1-甲基-1H-吲哚(1.98g,94％)。
MS m/z(ESI):258.1[M+H]+.
第三步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-碘-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640000981
往6-碘-1-甲基-1H-吲哚(700mg,2.72mmol)，2,4-二氯嘧啶(405mg,2.72mmol)的乙二醇二甲醚溶液(10mL)中加入FeCl3(441mg,2.72mmol)混合后在60℃下搅拌过夜。冷却后，加入大量EtOAc和水分层，硅藻土除去不溶物，分去水相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂:PE:EtOAc＝3:1)，得到标题化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-碘-1-甲基-1H-吲哚(533mg,53％)。
MS m/z(ESI):370.59[M+H]+.
第四步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640000982
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-碘-1-甲基-1H-吲哚(283mg，0.765mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(142mg,0.765mmol)TsOH.H2O(175mg,0.918mmol)混合于2-戊醇(10mL)中，125℃下反应3小时。冷却，过滤，固体用CH2Cl2溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(350mg,88％)。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
第五步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000983
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.192mmol)N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(39mg，0.385mmol)，DIPEA(42mg,0.385mmol)溶于DMA(10mL)中，85℃下反应3小时。冷却后，加入水和EtOAc分层，有机相用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺粗品105mg，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):602.4[M+H]+.
第六步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640000991
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-碘-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(100mg,0.166mmol),(三甲基甲硅烷基)乙炔(48mg,0.498mmol)，三乙胺(51mg,0.498mmol)，混合于THF(10mL)和DMF(5mL)中,然后加入CuI(16mg,0.083mmol)，四三苯基磷钯(40mg,0.041mmol)。氮气置换三次后，油浴加热到70℃过夜。减压除去溶剂，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析[洗脱剂:CH2Cl2→CH2Cl2:MeOH＝20:1]，得到标题化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(65mg,68％)。
MS m/z(ESI):572.7[M+H]+.
第七步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640000992
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(200mg,0.35mmol)，还原铁粉(136mg,2.45mmol)，氯化铵(20.6mg,0.386mmol)混合于EtOH(30mL)和水(10mL)中，加热回流三小时。冷却后，加入大量EtOH，硅藻土过滤除去不溶物，减压除去EtOH，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析[洗脱剂:CH2Cl2→CH2Cl2:MeOH(含10％的浓氨水)＝17:1]，得到标题化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(166mg，88％)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
第八步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640001001
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(90mg,0.166mmol)溶解在THF(10mL)，MeOH(10mL)中，然后加入碳酸钾(69mg,0.50mmol)，室温搅拌3个小时，减压除去溶剂，加入水和EtOAc分层，有机相用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(71mg,91％)。
MS m/z(ESI):470.26[M+H]+.
第九步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001002
冰水浴下，往N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(80mg,0.169mmol)和TEA(50mg,0.492mmol)的THF溶液(2mL)中，滴加入丙烯酰氯(22.0mg,0.247mmol)的THF溶液(1mL)，加毕，再在该温度下搅拌15分钟，加入甲醇淬灭反应。减压下浓缩反应液，制备薄层纯化(CH2Cl2:MeOH:浓氨水＝100:10:1)得到标题化合物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(45mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),9.74(d,J＝6.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.37(d,J＝16.3Hz,2H),5.81–5.57(m,1H),3.89(d,J＝13.0Hz,3H),3.81(s,3H),3.02(s,1H),2.85(s,2H),2.62(s,3H),2.24(m,8H)；
MS m/z(ESI):524.6[M+H]+.
实施例96：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001011
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-6-乙烯基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例95类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),9.76(d,J＝4.7Hz,1H),8.99(s,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.30(dd,J＝4.3,2.8Hz,2H),7.11(t,J＝5.1Hz,1H),6.80(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.38(d,J＝16.7Hz,2H),5.90–5.52(m,2H),5.19–5.06(m,1H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.88(s,2H),2.63(s,3H),2.28(m,8H)；
MS m/z(ESI):526.6[M+H]+.
实施例97：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001012
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),9.85(s,1H),9.70(d,J＝14.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(s,1H),6.88(s,1H),6.79–6.60(m,3H),6.43(d,J＝15.5Hz,2H),5.62(d,J＝10.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.62(s,3H),2.84(s,2H),2.64(s,3H),2.21(m,8H)；
MS m/z(ESI):516.6[M+H]+.
实施例98：N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001013
第一步：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001021
将6-甲氧基-1H-吲哚(500mg,3.4mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(16mL)中，冷却至冰浴，加入钠氢(320mg,6.8mmol)，搅拌15min后，滴加碘甲烷(0.25mL,3.7mmol)，滴毕，自然升至室温反应2h，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得到6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(480mg，88％)。
第二步：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001022
将6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(480mg,3.0mmol),2,4,5-三氯嘧啶(660mg,3.6mmol)溶于乙二醇二甲醚(20mL)中，升温至80℃反应20min，加入无水三氯化铝(720mg,5.4mmol)，氮气保护下搅拌1小时。反应液淬灭至冰水混合物中(约50mL),混合物用甲基叔丁基醚萃取(20mL×3)，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(320mg,30％)，粗品直接用于下一步反应。
第三步至第六步:N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001023
N-(5-((5-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.29–8.21(m,2H),8.19(s,1H),7.01(s,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.49–6.44(m,2H),5.84(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.86(d,J＝10.8Hz,6H),3.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.33–3.31(m,2H),2.91(s,6H),2.76(s,3H)；
MS m/z(ESI):564.3[M+1]+.
实施例99：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001031
第一步：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001032
将原料6-甲氧基-1H-吲哚(1g,6.793mmol)溶于DMF(20mL),冷却至0℃。然后加入NaH(815mg,20.38mmol)，保持0℃搅拌十分钟，然后向体系中加入碘甲烷(1.447g,10.19mmol)，升至室温反应1小时。将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到产品6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(850mg，77.3％)。
第二步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001033
原料6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(850mg,5.27mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1.26g,5.8mmol)和三氯化铝(1.05g,7.91mmol)溶于DME(30mL)，反应70℃搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到产品3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(700mg，39％)。
第三步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640001041
将化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(700mg,2.05mmol)，原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(419mg,2.25mmol)和一水对甲基苯磺酸(390mg,2.05mmol)溶于2-戊醇(10mL)中，反应加热至120℃反应过夜，LCMS检测反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(1mL)，甲基叔丁基醚(1mL)洗，得到产品N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(600mg，60％)。
第四步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001042
将化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100mg,0.204mmol)溶于DMF(5mL)中，加入三乙胺(31mg,0.305mmol)，化合物N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(42mg,0.407mmol)。反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩干，粗品通过制备板分离得到产品N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(90mg，77％)。
第五步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640001043
将化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(90mg,0.157mmol)溶于10mL甲醇中，加入Pd/C(15mg)，反应在氢气球下24℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱纯化得粗产品N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺80mg。
第六步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001051
将化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(80mg,0.147mmol)，三乙胺(45mg,0.442mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.4mL,1M in THF)。反应在干冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备板纯化得到产品N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(20mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.02–6.95(m,2H),6.78(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.46–6.34(m,2H),5.83(dd,J＝8.3,3.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.87(d,J＝8.4Hz,6H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),3.30(t,J＝5.7Hz,2H),2.88(s,6H),2.72(s,3H)；
MS m/z(ESI):598.4[M+H]+.
实施例100：N-(5-((5-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001052
N-(5-((5-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例98类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝10.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.16(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.45(d,J＝6.2Hz,2H),5.88–5.80(m,1H),3.99(d,J＝2.8Hz,3H),3.52(dt,J＝7.1,3.7Hz,3H),3.32–3.29(m,2H),2.89(s,6H),2.73(s,3H),1.20(dt,J＝7.2,3.6Hz,2H),1.08–1.00(m,2H)；
MS m/z(ESI):560.3[M+H]+.
实施例101：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001061
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例98类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(dt,J＝14.3,7.1Hz,2H),5.85(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.60–3.44(m,3H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(s,6H),2.71(s,3H),1.25–1.18(m,2H),1.06–0.98(m,2H)；
MS m/z(ESI):594.3[M+H]+.
实施例102：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001062
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001071
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1g,4.37mmol)，2-(二氟甲氧基)-4-氟-5-硝基苯胺(810mg,4.37mmol)和对甲基苯磺酸(750mg,4.37mmol)溶于2-戊醇(40mL)中，110℃加热3小时，LCMS检测反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(,甲基叔丁基醚洗，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.3g，79％)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640001072
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500mg,2.177mmol)，原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(445mg,2.394mmol)和一水对甲基苯磺酸(414mg,2.177mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，反应加热至120℃反应过夜，LCMS显示反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(1mL)，甲基叔丁基醚(1mL)洗，得到产品N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(180mg，22％)。
第三步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001073
将化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(178mg,0.469mmol)溶于DMF(2mL)中，加入三乙胺(142mg,1.41mmol)，三甲基乙二胺(144mg,1.41mmol).反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩干，粗品通过制备板分离得到产品N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(217mg，100％)。
第四步：3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001081
将化合物N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(217mg,0.47mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴冷却至0℃，然后加入NaH(56mg，1.41mmol)，0℃反应十分钟后滴入二甲胺基磺酰氯(74mg,0.52mmol)。反应升至室温搅拌30分钟。反应淬灭后，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗，水洗，盐水洗，过滤浓缩后得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到产品3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(160mg，60％)。
第五步：3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001082
将化合物3-(2-((4-(((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg),反应在氢气球下24℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱纯化得到产品3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(90mg，59％)。
第六步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001083
将化合物3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(90mg，0.167mmol)，三乙胺(51mg，0.501mmol)于无水四氢呋喃(30mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.5mL，1M in THF)。反应在干冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备板纯化得到产品N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(10mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(d,J＝6.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝6.3Hz,1H),7.37(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),7.06(s,1H),6.58(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.86(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),3.36(d,J＝5.9Hz,2H),2.92(d,J＝3.7Hz,12H),2.79(s,3H)；
MS m/z(ESI):593.5[M+H]+.
实施例103：N-(2-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001091
第一步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二乙胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001092
将化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(120mg,0.316mmol)溶于DMF(2mL)中，加入三乙胺(96mg,0.949mmol)，化合物N,N-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺(124mg,0.949mmol).反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩干，粗品通过制备板分离得到产品N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二乙胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(155mg，100％)。
第二步：3-(2-((4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001101
将化合物N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二乙胺基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(155mg,0.316mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴冷却至0℃，然后加入NaH(38mg，0.945mmol)，0℃反应十分钟后滴入二甲胺基磺酰氯(55mg，0.38mmol)。反应升至室温搅拌30分钟。反应淬灭后，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，盐水洗，过滤旋干后得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到产品3-(2-((4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(130mg，19％)。
第三步：3-(2-((5-氨基-4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001102
将化合物3-(2-((4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg)，反应在氢气球下24℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱纯化得粗产品3-(2-((5-氨基-4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺118mg。
第四步：N-(2-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001103
将化合物3-(2-((5-氨基-4-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(118mg,0.208mmol)，三乙胺(63mg,0.624mmol)于无水四氢呋喃(30mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.62mL,1M in THF)。反应在干冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层析纯化得到产品N-(2-((2-(二乙胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(4.8mg,3.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝6.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝6.1Hz,1H),7.45–7.26(m,2H),7.04(s,1H),6.48(qd,J＝17.0,5.9Hz,2H),5.87(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.57(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(dt,J＝19.4,7.2Hz,4H),2.93(s,6H),2.79(s,3H),1.29(t,J＝7.3Hz,6H)；
MS m/z(ESI):621.5[M+H]+.
实施例104：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001111
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001112
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500mg,2.18mmol),3-碘噁丁环(480mg,2.61mmol),碳酸铯(1.42g,4.36mmol)混合于DMF(5mL)中，微波110℃下反应1小时。冷却后，用CH2Cl2稀释，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得标题化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚(110mg,18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.38(m,1H),8.33(s,1H),7.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(m,1H),7.38(m,2H),5.66(m,1H),5.26(t,J＝7.6Hz,2H),5.14(t,J＝7.6Hz,2H)；
MS m/z(ESI):286.1[M+H]+.
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640001121
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚(110mg,0.385mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(86mg,0.462mmol)，醋酸钯(9mg,0.0385mmol)，碳酸铯(376mg,1.16mmol)混合于DMA(1mL)和1,4-二氧六环(2mL)中，氮气氛下鼓泡除氧15分钟，再加入Xantphos(45mg,0.0770mmol)，再鼓泡5分钟，然后在微波反应器中，160℃反应30分钟。冷却后，用CH2Cl2稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备薄层析纯化得标题化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(80mg,46％).
MS m/z(ESI):436.1[M+H]+.
第三步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001122
往N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(80mg,0.18mmol)的DMA溶液(1mL)中加入三甲基乙二胺(0.1mL)和DIPEA(0.1mL)，85℃下，搅拌3小时。冷却后，加入水，析出固体，固体用制备薄层析纯化，得化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(35mg,38％)。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
第四步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640001123
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(28mg,0.054mmol),还原铁粉(30mg,0.54mmol)，氯化铵(2.0mg,0.032mmol)混合于乙醇(3mL)和水(1mL)中，加热回流一小时，冷却，硅藻土过滤，滤液浓缩，制备薄层析纯化得标题化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(25mg,95％)。
MS m/z(ESI):488.3[M+H]+.
第五步:N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001131
-15℃下，往N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(25mg，0.051mmol)，三乙胺(0.050mL，0.36mmol)的THF溶液(2mL)中，逐滴加入丙烯酰氯(0.025mL，0.31mmol)的THF溶液(0.5mL)。加完后，再在该温度下搅拌5分钟。加入甲醇淬灭，制备薄层析纯化得到标题化合物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(7mg，25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.2(br s,1H),9.80(s,1H),9.06(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(m,1H),7.73(m,2H),7.30(m,2H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.44(m,2H),5.89(m,1H),5.74(m,1H),5.38(t,J＝6.8Hz,2H),5.15(t,J＝7.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.92(m,2H),2.71(s,3H),2.29(m,8H)；
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
实施例105：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001132
第一步：5-乙氧基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001133
将5-羟基-1H-吲唑(2.68g,20mmol)溶于DMF(50mL)中，加入碘乙烷(3.28g,21mmol)和碳酸钾(4.16g,30mmol)，室温下搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，柱层析，得到5-乙氧基-1H-吲唑(1.5g，46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73–8.18(m,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.15–7.06(m,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI):163[M+H]+.
第二、三步：5-乙氧基-1-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001141
5-乙氧基-1-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备方法与实施例43类似。
第四步：4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640001142
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(134mg，0.63mmol)溶于THF(20mL)中，在0℃下加入钠氢(50mg，1.26mmol)，搅拌10分钟后，加入5-乙氧基-1-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(200mg，0.63mmol)，搅拌过夜，加入适量1N氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，DCM萃取，柱层析，得到4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(210mg，78％)。
第五至七步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001151
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例43类似。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.39(s,2H),8.33–8.22(m,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J＝6.8 Hz,1H),7.31(s,1H),7.19–7.11(m,1H),7.09(s,1H),6.52(d,J＝9.4 Hz,2H),5.95–5.84(m,1H),4.12(d,J＝7.0 Hz,2H),3.97(s,3H),3.58(s,2H),3.37(s,2H),2.94(s,6H),2.82(s,3H),1.45(t,J＝7.0 Hz,3H)；
MS m/z(ESI):531[M+H]+.
实施例106：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001152
第一步：5-溴-3-甲基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001153
将1-(5-溴-2-氟苯基)乙烷-1-酮(5 g，23.04 mmol)和水合肼(20 mL)加热2天，柱层析，得到5-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.8 g，58％)。
第二步：5-氰基-3-甲基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001154
将5-溴-3-甲基-1H-吲唑(500mg，2.38mol)，氰化锌(418mg，3.57mmol)，Pd2(dba)3(194mg,0.238mmol)，X-Phos(227mg,0.476mol)加入微波管中，氮气除氧后加热1小时，柱层析，得到5-氰基-3-甲基-1H-吲唑(430mg，98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),2.66(s,3H)；
MS m/z(ESI):158[M+H]+.
第三至七步：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001161
第三至七步：N-(5-((4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.48–8.35(m,1H),8.35–8.30(m,1H),8.06(s,1H),7.77–7.62(m,1H),7.01(s,1H),6.59–6.49(m,1H),6.47–6.37(m,1H),5.94–5.86(m,1H),4.01(s,3H),3.61–3.50(m,2H),3.32(s,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.65(s,3H)；
MS m/z(ESI):594[M+H]+.
实施例107：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.25–8.10(m,1H),8.04(s,1H),7.18(s,1H),7.10–7.03(m,1H),7.00(s,1H),6.47(s,2H),5.89–5.83(m,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.54(s,2H),3.01(s,1H),2.90(s,6H),2.88(s,1H),2.76(s,3H),2.57(s,3H)；
MS m/z(ESI):599[M+H]+.
实施例108：N-(5-((5-氯-4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001171
第一步：5-氯-2-肼基苯甲酸的制备
Figure BDA0001999741640001172
将5-氯-2-氟苯甲酸(5g，0.0287mmol)和水合肼(10ml，85％)在100℃加热过夜。反应液浓缩，酸化，过滤，干燥，得到5-氯-2-肼基苯甲酸(2.5g，50％)。
第二步：5-氯-1H-吲唑-3-醇的制备
Figure BDA0001999741640001173
将5-氯-2-肼基苯甲酸(2.5g)、浓盐酸(10ml)和水(200ml)在100℃加热3小时，浓缩至100mL，碳酸钠调节pH至7.0，过滤，干燥得到5-氯-1H-吲唑-3-醇(1.7g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),10.67(s,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(dt,J＝8.9,5.1Hz,2H)；
MS m/z(ESI):169[M+H]+.
第三步：乙基5-氯-3-羟基-1H-吲唑-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001174
将5-氯-1H-吲唑-3-醇(1.7g，10.12mmol)溶入吡啶(10mL)中，加入氯甲酸甲酯(1.31g，12.14mmol)，100℃加热2小时，反应结束后冷却，加入150mL水，过滤，干燥，得到乙基5-氯-3-羟基-1H-吲唑-1-羧酸酯(2.2g，90％)。
第四步：乙基5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001181
将乙基5-氯-3-羟基-1H-吲唑-1-羧酸酯(2.2g,9.17mmol)，碳酸铯(3.6g，11.0mmol)加入丙酮(20mL)中，加入碘甲烷(1.56g,11.0mmol)，70℃加热2小时，柱层析分离得到乙基5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯(0.8g，30％)。
第五步：5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001182
将乙基5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-羧酸酯(610mg，2.40mmol)，氢氧化钠(3.6mL，1N)和乙醇(20mL)在室温下搅拌2小时。用浓盐酸调节pH，柱层析得到5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑(360mg，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),7.62(s,1H),7.37(dd,J＝27.3,8.9Hz,2H),3.99(s,3H)；
MS m/z(ESI):183[M+H]+.
第六至十步：N-(5-((5-氯-4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001183
第六至十步N-(5-((5-氯-4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.57–6.37(m,2H),5.87(dd,J＝8.2,3.5Hz,1H),4.13(s,3H),3.99(s,3H),3.51(s,2H),3.30(s,2H),2.90(s,6H),2.73(s,3H)；
MS m/z(ESI):585[M+H]+.
实施例109：N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001191
N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例108类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.38–8.16(m,1H),8.09(s,1H),7.50(s,1H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),6.48(t,J＝15.4Hz,2H),5.85(d,J＝11.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.96(s,3H),3.52(s,2H),2.91(s,6H),2.75(s,3H)；
MS m/z(ESI):619[M+H]+.
实施例110：N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001192
N-(5-((4-(5-氯-3-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例108类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝6.9Hz,1H),7.10(s,1H),6.66(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.49(d,J＝16.9Hz,1H),5.87(d,J＝11.7Hz,1H),4.15(s,3H),3.96(s,3H),3.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.40(d,J＝5.6Hz,2H),2.95(s,6H),2.81(s,3H)；
MS m/z(ESI):551[M+H]+.
实施例111：N-(5-((4-(3-环丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001201
第一步：环丙基(2-氟苯基)甲醇的制备
Figure BDA0001999741640001202
将2-氟苯甲醛(1.0g，8mmol)溶于THF(20mL)，冷却至冰浴，氮气置换三次，逐滴加入环丙基溴化镁(32mL，16mmol)，滴毕，逐渐升至室温反应16h，加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得环丙基(2-氟苯基)甲醇(800mg，62％)。
第二步：环丙基(2-氟苯基)甲酮的制备
Figure BDA0001999741640001203
将环丙基(2-氟苯基)甲醇(800mg，4.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入Dess-Martin氧化剂，室温反应5.5h，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL 10％的亚硫酸钠水溶液淬灭，搅拌15min后，用二氯甲烷(30mL×4)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得环丙基(2-氟苯基)甲酮(430mg，54％)。
第三步：3-环丙基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001204
将环丙基(2-氟苯基)甲酮(430mg，2.6mmol)溶于10mL水合肼中，120℃微波反应1h，反应液浓缩后粗品柱层析纯化得3-环丙基-1H-吲唑(250mg，61％)。
第四步至第九步:N-(5-((4-(3-环丙基-2H-吲唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001211
N-(5-((4-(3-环丙基-2H-吲唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例43类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.63(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.85(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.57(t,J＝5.5Hz,2H),3.39(t,J＝5.5Hz,2H),2.93(s,6H),2.82(s,3H),2.42–2.33(m,1H),1.24–1.18(m,4H)；
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
实施例112：N-(5-((4-(6-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001212
N-(5-((4-(6-氰基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例43类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),8.59(d,J＝0.7Hz,1H),8.40(d,J＝6.5Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.67(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.62(d,J＝6.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.60(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.36(dd,J＝16.9,1.3Hz,1H),5.82(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(dd,J＝11.1,5.2Hz,2H),2.94(s,6H),2.81(s,3H)；
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
实施例113：N-(5-((4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001221
N-(5-((4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例111类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(dd,J＝40.0,6.7Hz,2H),7.85(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(d,J＝10.5Hz,2H),6.64(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.86(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.57(t,J＝5.7Hz,2H),3.39(t,J＝5.6Hz,2H),2.94(s,6H),2.81(s,3H),2.35–2.26(m,1H),1.21–1.15(m,4H)；
MS m/z(ESI):557.3[M+H]+.
实施例114：N-(5-((4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001222
第一步至第三步:3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001223
3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的制备方法与实施例111类似。
第四步至第八步:N-(5-((4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001231
N-(5-((4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.09–6.97(m,2H),6.47(d,J＝5.6Hz,2H),5.91–5.81(m,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.31(d,J＝6.0Hz,2H),2.90(s,6H),2.76(s,3H),2.28(ddd,J＝13.2,6.2,3.8Hz,1H),1.11(dt,J＝4.0,2.8Hz,4H)；
MS m/z(ESI):625.3[M+H]+.
实施例115：N-(5-((5-氯-4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001232
第一步至第三步:3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001233
3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑的制备方法与实施例111类似。
第四步至第八步:N-(5-((5-氯-4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001241
N-(5-((5-氯-4-(3-环丙基-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.44(dd,J＝5.8,4.1Hz,2H),5.85(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.51(t,J＝5.6Hz,2H),3.32–3.26(m,2H),2.88(s,6H),2.72(s,3H),2.35–2.26(m,1H),1.13(dq,J＝4.4,2.4Hz,4H)；
MS m/z(ESI):591.3[M+H]+.
实施例116：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001242
第一步：1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-醇的制备
Figure BDA0001999741640001243
将5-溴-2-氟苯(甲)醛(5.0g，24.6mmol)溶于THF(30ml)，冷却至冰浴，氮气置换三次，逐滴加入丙基溴化镁(25mL，49.3mmol)，滴毕，逐渐升至室温反应16h，加入30mL饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-醇(2.2g，36％)。
第二步：1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-酮的制备
Figure BDA0001999741640001251
将1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-醇(2.2g，8.9mmol)溶于50ml二氯甲烷中，加入PCC氧化剂(3.8g，17.8mmol)，室温反应16h，硅藻土过滤，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-酮(1.5g，71％)。
第三步：(1-(5-溴-2-氟苯基)亚丁基)肼的制备
Figure BDA0001999741640001252
将1-(5-溴-2-氟苯基)丁烷-1-酮(1.0g，4.1mmol)溶于20mL水合肼中，130℃微波反应5h，浓缩反应液，粗品柱层析纯化后得(1-(5-溴-2-氟苯基)亚丁基)肼(800mg，80％)。
第四步：5-溴-3-丙基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001253
将(1-(5-溴-2-氟苯基)亚丁基)肼(600mg，2.3mmol)溶于10mL氮甲基吡咯烷酮中，150℃微波反应1h，加入20mL水，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得5-溴-3-丙基-1H-吲唑(380mg，69％)。
第五步：3-丙基-1H-吲唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0001999741640001254
将5-溴-3-丙基-1H-吲唑(380mg，1.6mmol)，氰化锌(223mg，1.9mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(140mg，0.16mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(150mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，150℃微波反应1h，加入20mL饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品，粗品柱层析纯化后得到3-丙基-1H-吲唑-5-甲腈(110mg，38％)。
第六步至第十步:N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001261
第六至十步N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-丙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例40类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.40(dd,J＝17.0,9.9Hz,1H),5.91(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.50(t,J＝5.5Hz,2H),3.31–3.24(m,2H),3.04(t,J＝7.4Hz,2H),2.89(s,6H),2.71(s,3H),1.91(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):588.3[M+H]+.
实施例117：N-(5-((4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001262
第一步:3-溴-1H-吲唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0001999741640001263
100mL圆底烧瓶中，加入1H-吲唑-5-甲腈(544mg，3.8mmol)，NBS(812mg,4.6mmol)，DMF(10mL)，N2保护下室温搅拌2h。浓缩反应液，得粗品。溶于100mL的DCM中，分别用50mL饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得3-溴-1H-吲唑-5-甲腈(750mg，89％)。
第二步:3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0001999741640001271
100mL圆底烧瓶中，加入3-溴-1H-吲唑-5-甲腈(710mg，3.2mmol)和THF(15mL)，冰水浴下滴加SEM-Cl(640mg，3.8mmol)，0℃下反应2h。加入氯化铵饱和水溶液(1mL)淬灭反应。浓缩反应液，粗品柱层析(60％DCM/PE)分离得到3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(680mg，61％)。
第三步：3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0001999741640001272
100mL圆底烧瓶中，加入3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(669mg，1.9mmol)，乙基硼酸(281mg，3.8mmol)，K3PO4(1.2g，5.7mmol)和PCy3(213mg，0.4mmol)，N2置换3次后加入Pd(OAc)2(85mg，0.2mmol)，100℃反应2h。冷却至室温，加入100mL的乙酸乙酯稀释反应液，水洗(50mL×2)，有机相减压浓缩，残留物柱层析得到3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(605mg，100％)。
MS m/z(ESI):302.2[M+H]+.
第四步：3-乙基-1H-吲唑-5-甲腈的制备
Figure BDA0001999741640001273
100mL圆底烧瓶中，加入3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-甲腈(603mg，1.9mmol)，1M的TBAF/THF(30mL)，乙二胺(240mg)，70℃反应2h。浓缩反应液，得粗品。加入100mL乙酸乙酯，水洗(50mL×2)，有机相浓缩，残留物反相柱层析(25％乙腈/水)，得到3-乙基-1H-吲唑-5-甲腈(170mg，50％)。
第五至第八步：N-(5-((4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001281
第五至第八步N-(5-((4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例106类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.39(s,1H),8.27(d,J＝0.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.63(s,1H),7.02(s,1H),6.56–6.44(m,2H),5.93–5.87(m,1H),4.00(s,3H),3.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.36–3.33(m,2H),3.03(q,J＝7.5Hz,2H),2.92(s,6H),2.75(s,3H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H)；
MS m/z(ESI):608.3[M+H]+.
实施例118：N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001282
N-(5-((5-氯-4-(5-氰基-3-乙基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺制备方法与实施例117类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.18(s,1H),8.09(d,J＝11.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.34(qd,J＝16.9,5.7Hz,2H),5.79(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.39(t,J＝5.4Hz,2H),3.18(d,J＝5.3Hz,2H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,6H),2.60(s,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；
MS m/z(ESI):574.3[M+H]+.
实施例119：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001291
第一步：(2-氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮的制备
Figure BDA0001999741640001292
4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(5.00g,31.1mmol),2-氟苯(甲)醛(4.64g,37.4mmol)，[mmim][I](2.09g,9.33mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)中，分批加入NaH(1.74g,60％,43.6mmol)，然后在100℃下搅拌1小时。冷却后，用EtOAc稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得标题化合物(2-氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(4.3g,56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.68(m,1H),7.51(m,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),2.38(s,3H)；
MS m/z(ESI):249.1[M+H]+.
第二步：1-环丙基-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001293
(2-氟苯基)(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲酮(1.3g,5.24mmol)，环丙基肼盐酸盐(800mg，7.33mmol)混合在乙醇中，加热回流2小时，冷却，浓缩。粗品用50mL DMF溶解，分批加入钠氢(500mg，12.5mmol)，然后80℃下搅拌2小时。冷却，加水析出固体，固体用柱层析纯化，得标题化合物1-环丙基-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(140mg，两步收率：10％)。
MS m/z(ESI):283.1[M+H]+.
第三步：1-环丙基-3-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑的制备
Figure BDA0001999741640001301
冰水浴下，往1-环丙基-3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(135mg,0.478mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)里，一次性加入mCPBA(231mg,70％,1.00mmol),缓慢升至室温，再搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物1-环丙基-3-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(185mg,100％)。
MS m/z(ESI):315.1[M+H]+.
第四步：4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640001302
往4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.0g,5.4mmol)的甲苯溶液(5mL)中加入甲酸水溶液(0.5mL,85％)，加热回流过夜。反应液旋蒸浓缩，直接用于下一步反应。
取上述粗品(180mg,0.840mmol),用2mL DMF溶解，冰水浴下，加入NaH(41mg,1.68mmol)，并在该温度下搅拌30分钟。然后加入1-环丙基-3-(2-(甲磺酰)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(184mg，0.588mmol)的DMF溶液(2mL)。然后在室温下搅拌过夜。加入0.5mL水，再搅拌30分钟。加10mL水，过滤，固体柱层析，得标题化合物4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(200mg,81％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+.
第五步：N1-(4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001303
4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(200mg,0.48mmol)，三甲基乙二胺(58.0mg,0.57mmol)，DIPEA(0.24mL,1.43mmol)用2mLDMA溶解，在90℃下搅拌2小时。冷却后，用EtOAc稀释，用饱和食盐水洗涤多次，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备薄层析纯化得到标题化合物N1-(4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(40mg,17％)。
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
第六步：N4-(4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640001311
N1-(4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(40mg，0.080mmol)，还原铁粉(44mg，0.80mmol)，氯化铵(3.4mg，0.064mmol)混合于6mL乙醇和2mL水中，70℃下搅拌过夜。冷却后，硅藻土过滤，浓缩，制备薄层析纯化，得标题化合物N4-(4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(19mg，50％)。
MS m/z(ESI):473.3[M+H]+.
第七步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001312
干冰丙酮浴，往N4-(4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(19mg,0.040mmol)的THF溶液(2mL)中依次滴加入TEA(0.15mL,1.1mmol)，丙烯酰氯(0.045mL,0.56mmol)的THF溶液(0.5mL)，然后在该温度下搅拌5分钟，滴入1mL甲醇淬灭反应。溶剂浓缩后，制备薄层析纯化得标题化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(10mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.1(br s,1H),9.51(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(m,3H),7.41(m,1H),7.22(m,1H),6.79(s,1H),6.38(m,2H),5.66(m,1H),3.89(s,3H),3.68(m,1H),2.95(m,2H),2.72(s,3H),2.40(m,8H),0.88(m,4H)；
MS m/z(ESI):527.3[M+H]+.
实施例120：N-(5-((4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001321
N-(5-((4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.32(s,1H),8.47(d,J＝5.8Hz,1H),8.25(s,2H),7.71(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.39(dd,J＝6.1,3.2Hz,2H),7.27(d,J＝5.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.52(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.40(dd,J＝16.9,1.7Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.28–3.25(m,2H),2.83(s,6H),2.67(s,3H)；
MS m/z(ESI):487.3[M+H]+.
实施例121：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001322
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例105类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.84(s,1H),7.59(s,1H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),6.70–6.53(m,1H),6.50(s,1H),5.88(s,1H),4.18(s,2H),3.96(s,3H),3.80(s,2H),3.57(s,2H),3.46(s,3H),3.38(s,2H),2.94(s,6H),2.81(s,3H)；
MS m/z(ESI):561[M+H]+.
实施例122：(E)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001331
(E)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(d,J＝17.4Hz,2H),8.49(d,J＝19.3Hz,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.05(m,1H),7.59(m,2H),7.09(d,J＝5.3Hz,1H),6.90(m,1H),6.68(s,1H),6.46(s,1H),3.81(s,3H),3.39(ddd,J＝10.8,7.1,3.8Hz,1H),3.16(d,J＝6.0Hz,2H),2.89(m,2H),2.63(s,3H),2.46(s,2H),2.31(d,J＝23.0Hz,12H),1.16(m,2H),1.01(m,2H)；
MS m/z(ESI):583.7[M+H]+.
实施例123：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001332
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),9.49(s,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝6.9Hz,1H),7.28(m,1H),7.68–7.45(m,2H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.37(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H),5.63(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.47–3.16(m,1H),3.07(s,2H),2.82(s,3H),2.62(s,4H),1.92(s,4H),1.30(m,2H),1.18(m,2H),1.06–0.96(m,2H)；
MS m/z(ESI):552.7[M+H]+.
实施例124：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001341
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.1Hz,1H),7.65–7.42(m,2H),7.34–7.13(m,2H),7.11(d,J＝5.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.40(s,2H),5.77–5.51(m,1H),3.80(s,3H),3.65(s,4H),3.50–3.20(m,1H),3.02–2.79(m,2H),2.59(s,3H),2.32(d,J＝37.1Hz,6H),1.20–1.08(m,2H),1.08–0.95(m,2H)；
MS m/z(ESI):568.6[M+H]+.
实施例125：N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001342
N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例22类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.99(m,3H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.12(t,J＝6.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H)，6.58(m,1H),6.45(m,1H),5.85(m,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.36(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.90(s,6H),2.80(s,3H),2.25(m,2H)；
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
实施例126：N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001351
第一步：叔-丁基{2-[(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001352
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(1.3g，3.43mmol)，DIPEA(2.2g1，7.14mmol)，叔-丁基甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(0.77g，4.12mmol)溶于DMA(15mL)，在100℃加热过夜，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基{2-[(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯(1.9g，80％)。
第二步：叔-丁基3-(2-((叔-丁氧基羰基)(4-((2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001353
将叔-丁基{2-[(4-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯(1.9g，3.34mol)，Boc2O(1.87g，8.58mmol)，DMAP(84mg，0.69mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，50℃搅拌过夜，浓缩得到2.0g黄色固体，直接用于下一步反应。
第三步：叔-丁基(2-((4-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001354
将叔-丁基3-(2-((叔-丁氧基羰基)(4-((2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.0g，2.678mmol)溶入甲醇(20mL)中，然后加入甲醇钠(29mg，0.535mmol)加热至50℃，2小时后加水淬灭，浓缩，二氯甲烷萃取，浓缩，干燥得到叔-丁基(2-((4-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(2.3g，90％)。
第四步：叔-丁基2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001361
将叔-丁基(2-((4-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(200mg，0.309mmol)，NaH(11mg，0.46mmol)加入THF(10mL)中，乙烯基溴(55mg，0.46mmol)加入，室温搅拌3小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，干燥，得到叔-丁基2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯200mg黄色固体，直接用于下一步。
第五步：叔-丁基(2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-2-氨基-5-甲氧苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001362
将上步原料(2.4g，3.45mmol)，铁粉(2g，34.5mmol)，氯化铵(3.7g，70mmol)加入乙醇(60mL)和水(20mL)，60℃加热过夜，过滤，浓缩，二氯甲烷萃取，柱层析，得到叔-丁基(2-((4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-2-氨基-5-甲氧苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(1g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dd,J＝9.3,6.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.1Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.47(s,1H),6.09–5.97(m,1H),5.19(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),5.06(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.90(d,J＝5.3Hz,2H),4.37(s,2H),3.65(s,3H),3.36(d,J＝6.6Hz,2H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H),2.75(d,J＝12.4Hz,3H),2.66(d,J＝11.3Hz,3H),1.41(s,18H)；
MS m/z(ESI):658[M+H]+.
第六步：叔-丁基(2-((2-丙烯酰基酰氨基-4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0001999741640001371
将上步原料(1g，1.52mmol)和DIPEA(0.56g，4.56mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，反应体系冷却至-10℃，慢慢滴加2.3mL丙烯酰氯四氢呋喃溶液(1M)到反应瓶中，搅拌30分钟，用1mL甲醇淬灭反应，浓缩反应液，用二氯甲烷萃取，柱层析，得到叔-丁基(2-((2-丙烯酰基酰氨基-4-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)(叔-丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(0.9g，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73–8.39(m,3H),7.91(s,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.36(s,2H),6.00(m,1H),5.69(s,1H),5.26(dd,J＝10.3,1.0Hz,1H),5.19–5.10(m,1H),4.77(d,J＝5.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.44(s,2H),3.00(d,J＝25.1Hz,2H),2.84(s,3H),2.78(s,3H),1.48(s,9H),1.47(s,9H)；
MS m/z(ESI):712[M+H]+.
第七步：N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001372
将上步原料(0.9g)溶于含20％体积三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50mL)，室温搅拌6小时，TLC显示反应完全，用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至碱性，二氯甲烷萃取，浓缩，得到N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(535mg，83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,2H),8.99–8.92(m,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.68(s,1H),7.38(s,1H),7.26–7.23(m,1H),7.19(d,J＝5.3Hz,1H),6.71(s,1H),6.67–6.57(m,1H),6.40(d,J＝16.9Hz,1H),6.12–5.98(m,1H),5.69(d,J＝11.9Hz,1H),5.23–5.13(m,2H),4.97(s,2H),3.87(s,3H),2.96(s,2H),2.70(s,2H),2.66(s,3H),2.45(s,3H)；
MS m/z(ESI):512[M+H]+.
实施例127：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001381
N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例126类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝6.9Hz,2H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.01–6.90(m,2H),6.77(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.34(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.92–3.70(m,9H),3.43–3.30(m,2H),3.17–3.05(m,2H),2.67(d,J＝9.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
实施例128：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001382
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例126类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),9.29(s,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.61–7.40(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.94(dd,J＝15.9,9.9Hz,1H),6.45(s,1H),6.17(d,J＝16.9Hz,1H),5.58(d,J＝10.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.39–3.15(m,1H),2.93(s,2H),2.65(s,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,4H)；
MS m/z(ESI):512.6[M+H]+.
实施例129：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001391
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例126类似。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90–9.83(m,1H),9.81–9.73(m,1H),9.25–9.12(m,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.12–8.05(m,1H),7.70(s,1H),7.61–7.53(m,1H),7.30(s,2H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),6.75(s,1H),6.62–6.44(m,2H),5.81–5.63(m,1H),5.30(s,1H),5.18(s,2H),3.88(s,3H),2.97–2.87(m,2H),2.69(s,3H),2.68–2.63(m,2H),2.47(s,3H),2.38(s,1H)；
MS m/z(ESI):510[M+H]+.
实施例130：N-(5-((5-氯-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001392
N-(5-((5-氯-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例126类似。
Figure BDA0001999741640001401
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.53(s,1H),8.30–8.23(m,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(s,1H),6.38(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.17(d,J＝17.0Hz,1H),5.69–5.59(m,2H),5.10(t,J＝7.4Hz,2H),4.99–4.93(m,2H),3.81(s,3H),3.02(s,2H),2.59(s,3H),2.47(s,2H),2.27(s,6H)；
MS m/z(ESI):576.3[M+H]+.
实施例131：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001402
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的的制备方法与实施例130类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.37–6.27(m,2H),5.76–5.64(m,2H),5.13(t,J＝7.4Hz,2H),4.95–4.86(m,2H),3.90(s,3H),3.39(t,J＝5.5Hz,2H),3.17(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(s,6H),2.59(s,3H)；
MS m/z(ESI):610.3[M+H]+.
实施例132：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001411
第一步：N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺的制备。
Figure BDA0001999741640001412
将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸(25g，0.147mmol)的水溶液(50mL)慢慢滴加到甲胺水溶液(114mL)，滴加完毕再搅拌30分钟，然后氢氧化钠(46.25g，1.15mmol)加入，出现黄色上层液，用甲基叔丁基醚萃取，室温下浓缩，真空干燥，得到N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(17g，90％)。
第二至七步：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001413
第二至七步N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例54类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.78–7.66(m,2H),7.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,2.4Hz,2H),6.62(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),5.85(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.68–3.60(m,2H),3.56(t,J＝5.7Hz,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),3.13(d,J＝8.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.58(s,3H),2.17(d,J＝6.0Hz,4H)；
MS m/z(ESI):557[M+H]+.
实施例133：N4-(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640001421
N4-(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,2,4-三胺的制备方法与实施例105类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.27(d,J＝6.6Hz,2H),7.76(s,1H),7.60(d,J＝6.9Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.63–6.53(m,1H),6.43(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.88(dd,J＝10.1,1.5Hz,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(s,3H),3.65(d,J＝9.9Hz,2H),3.58(t,J＝5.6Hz,2H),3.43(t,J＝5.4Hz,2H),3.14(d,J＝9.9Hz,2H),2.83(s,3H),2.21(t,J＝6.6Hz,4H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI):557[M+H]+.
实施例134：N-(4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001422
N-(4-甲氧基-5-((4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例105类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.28(m,2H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝6.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.58(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.42(d,J＝16.8Hz,1H),5.86(d,J＝10.1Hz,1H),4.17(m,2H),3.95(s,3H),3.78(m,2H),3.62(m,2H),3.56(m,2H),3.45(s,3H),3.42(m,2H),3.13(m,2H),2.81(s,3H),2.19(m,4H)；
MS m/z(ESI):587[M+H]+.
实施例135：N-(4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001431
第一步:N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺的制备
Figure BDA0001999741640001432
N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺制备方法同与实施例132类似。
第二步至第七步:N-(4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备。
Figure BDA0001999741640001433
N-(4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例43类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.87(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.96(d,J＝5.1Hz,3H),3.64(d,J＝10.0Hz,2H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(d,J＝8.9Hz,2H),2.82(s,3H),2.19(s,4H)；
MS m/z(ESI):543.3[M+H]+.
实施例136：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001441
N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例135类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝6.5Hz,1H),7.02–6.92(m,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.74(d,J＝10.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.49(s,2H),3.46–3.42(m,2H),3.31(d,J＝5.2Hz,2H),3.01(s,2H),2.69(s,3H),2.06(s,4H)；
MS m/z(ESI):543.3[M+H]+.
实施例137：N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001442
N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺与实施例135类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.16(d,J＝6.2Hz,2H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.56–3.49(m,2H),3.49–3.43(m,2H),3.31(t,J＝5.6Hz,2H),3.01(d,J＝9.6Hz,2H),2.71(s,3H),2.09(d,J＝6.8Hz,4H)；
MS m/z(ESI):543.3[M+H]+.
实施例138：N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001451
N-(4-甲氧基-5-((4-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.49(s,1H),8.56(d,J＝5.8Hz,1H),8.22(d,J＝10.4Hz,2H),7.34(d,J＝5.8Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.59(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.43(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.86(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.62(s,2H),3.51(t,J＝5.5Hz,2H),3.39(t,J＝5.5Hz,2H),3.11(d,J＝8.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.18(s,4H)；
MS m/z(ESI):543.3[M+H]+.
实施例139：N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001452
N-(4-甲氧基-5-((4-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例59类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.14(d,J＝5.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.60(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,1.4Hz,1H),5.84(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),3.62(s,2H),3.49(t,J＝5.5Hz,2H),3.38(dd,J＝9.6,4.1Hz,2H),3.10(s,2H),2.75(s,3H),2.16(d,J＝2.9Hz,4H)；
MS m/z(ESI):543.3[M+H]+.
实施例140：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001461
第一步：N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001462
N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备方法与实施例102类似。
第二步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001463
N1-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.51g,1.1mmol)溶于无水DMF中(20mL)，NaH(47mg，1.16mmol)在室温搅拌下加入上述溶液中。搅拌30分钟后冷却至0℃，炔丙基溴(137mg,1.16mmol)在0℃下加入。反应液搅拌20分钟。LC-MS检测有产物生成，反应中加入饱和氯化铵水溶液淬灭。用反向柱色谱(洗脱剂:0.1％TFA水溶液～乙腈)分离得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的TFA盐(0.25g,28％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H),8.57(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H)，7.09(s,1H),5.19(d,J＝2.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.36(s,1H),3.01(s,6H),2.98(s,3H)；
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
第三步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的制备
Figure BDA0001999741640001471
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺的TFA盐(0.25g,0.30mmol)，还原铁粉(112mg,2.0mmol)和氯化铵(0.015g,0.3mmol)加入乙醇(8mL)，水(2mL)混合溶液中。反应在75℃氮气氛下下搅拌过夜。次日冷却至室温并加入乙醇(60mL)。反应液用硅藻土过滤并用乙醇(10mL)洗涤。滤液减压浓缩并加入DCM(60mL)，DCM层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(130mg,90％)，化合物直接未经进一步纯化进入下一步。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第四步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001472
N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(130mg,0.28mmol)，三乙胺(170mg,1.7mmol)溶于THF(20mL)中。溶液冷却至-78℃。丙烯酰氯(75mg,0.84mmol)的THF(4mL)溶液滴入反应液中，反应在此温度下反应5分钟，用甲醇(1mL)淬灭，反应液中加入TFA(200mg)后减压浓缩。化合物用反向柱色谱(洗脱剂:0.1％TFA水溶液～乙腈)分离得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的TFA盐(105mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H),8.37(br,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(m,1H),7.27(t，J＝7.2Hz,1H)，7.10(s,1H),6.54(m,2H),5.90(m,1H),5.20(d,J＝2.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.34(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(t,J＝2.8Hz,1H),2.93(s,6H),2.82(s,3H)；
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例141：N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001481
N-(5-((4-(1-烯丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备方法与实施例140类似。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(s,1H),8.31(b,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.57(m,1H)，6.42(m,1H),6.07(m,1H),5.82(m,1H),5.25(m,1H),5.23(m,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.86(m,2H),3.52(t,J＝4.4Hz,2H),3.32(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(s,6H),2.76(s,3H)；
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
实施例142：N-(5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001491
第一步：N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001492
将化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(118mg,0.312mmol)溶于DMF(2mL)中，加入三乙胺(95mg,0.936mmol)，N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(60mg,0.468mmol).反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS检测反应完全，反应液浓缩干，粗品通过制备板分离得到N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺(122mg，100％)。
第二步：3-(2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001493
将化合物N-(4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯-1,4-二胺(122mg，0.25mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴冷却至0℃，然后加入NaH(30mg，0.75mmol)，0℃反应十分钟后滴入二甲胺基磺酰氯(54mg，0.374mmol)。反应升至室温搅拌30分钟。反应淬灭后，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，盐水洗，过滤浓缩后得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到3-(2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(60mg，40％)。
第三步：3-(2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001501
将上述化合物3-(2-((2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺溶于甲醇(5mL)中，加入Pd/C(15mg),反应在氢气球下24℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱纯化得粗产品3-(2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺15mg。
第四步：N-(5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001502
将化合物3-(2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(15mg,0.027mmol)，三乙胺(8mg,0.08mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.05mL,1M in THF)。反应在干冰浴下搅拌30分钟，LCMS显示反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备板纯化得到N-(5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰基酰胺(7mg,44％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.46(d,J＝7.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.11–7.92(m,2H),7.56(d,J＝5.9Hz,1H),7.37(dt,J＝15.2,7.3Hz,2H),7.04(s,1H),6.55(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.7Hz,1H),5.87(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.60(s,2H),3.58–3.50(m,2H),3.43–3.36(m,2H),3.10(s,2H),2.93(s,6H),2.79(s,3H),2.27–2.09(m,4H)；
MS m/z(ESI):619.6[M+H]+.
实施例143：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001511
第一步：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚的制备
Figure BDA0001999741640001512
将6-甲氧基-1H-吲哚(5g，33.97mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(8.1g,37.36mmol)和三氯化铝(6.79g，50.95mmol)溶于DME(50mL)，反应70℃搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(4.3g，39％)。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0001999741640001513
将化合物3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(165mg,0.504mmol)，原料4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(103mg,0.554mmol)和一水对甲基苯磺酸(96mg,0.504mmol)溶于2-戊醇(20mL)中，反应加热至120℃反应过夜，LCMS检测反应完全，反应液自然冷却至室温，析出深色固体，过滤，滤饼用甲醇(1mL)，甲基叔丁基醚(1mL)洗，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(125mg，52％)。
第三步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0001999741640001521
将化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(125mg,0.262mmol)溶于2mL DMF中，加入三乙胺(80mg,0.786mmol)，三甲基乙二胺(80mg,0.786mmol)。反应用微波加热至120℃，反应30分钟，LCMS显示反应完全，反应液浓缩干，粗品通过制备薄层析分离得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(146mg，99％)。
第四步：3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001522
将化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(146mg,0.262mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴冷却至0℃，然后加入NaH(31mg，0.786mmol)，0℃反应十分钟后滴入二甲胺基磺酰氯(41mg，0.288mmol)。反应升至室温搅拌30分钟。反应淬灭后，加入二氯甲烷和水，萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗和饱和食盐水洗，过滤旋干后得粗产物，经快速硅胶柱纯化得到3-(2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(80mg，46％)。
第五步：3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001531
将上述化合物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(20mg)，反应在氢气球下24℃搅拌1小时，LCMS检测反应完全，反应过滤，滤液浓缩得到粗产品，经快速硅胶柱纯化得粗产品3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺44mg。
第六步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺的制备
Figure BDA0001999741640001532
将化合物3-(2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吲哚-1-磺酰胺(44mg，0.069mmol)，三乙胺(21mg，0.207mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中，反应液在零下78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加丙烯酰氯(0.2mL，1M in THF)。反应在干冰浴下搅拌30分钟，LCMS检测反应完全，反应用甲醇淬灭，反应液浓缩，剩余物通过制备薄层析纯化得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(1-(N,N-二甲基氨磺酰)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(16mg,33％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.39(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.41(d,J＝5.3Hz,2H),5.83(t,J＝5.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.88(s,3H),3.49(t,J＝5.5Hz,2H),3.28(t,J＝5.5Hz,2H),2.89(s,6H),2.86(s,6H),2.70(s,3H)；
MS m/z(ESI):691.5[M+H]+.
生物学测试评价
1.EGFR T790M突变型酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对外显子20 T790M突变型EGFR酶的抑制作用，并得出化合物对该酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL EGFR T790M酶溶液，酶终浓度为0.1～1nM。
2)加入1～5μL梯度稀释好的化合物溶液。
3)室温孵育10分钟。
4)加入1～5μL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度1～10uM。
5)室温孵育0.5～2小时。
6)加入5uL EDTA终止液终止反应5分钟。
7)加入5uL含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
8)酶标仪测定各板的665nm荧光信号值。
9)通过荧光信号值计算抑制率。
10)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
2.EGFR野生型(WT)酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对野生型EGFR酶的抑制作用，并得出化合物对该酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL EGFR野生型酶溶液，酶终浓度为0.1～1nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)室温孵育10分钟。
4)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度0.1～5uM。
5)室温孵育0.5～2小时。
6)加入5uL EDTA终止液终止反应5分钟。
7)加入5uL含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
8)酶标仪测定各板的665nm荧光信号值。
9)通过荧光信号值计算抑制率。
10)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
Figure BDA0001999741640001541
Figure BDA0001999741640001551
Figure BDA0001999741640001561
Figure BDA0001999741640001571
其中，NT表示未检测活性。
本发明其它实施例化合物EGFR IC50值与上述实施例的效果类似，表现出了近似的抑制活性和规律。
结论：本发明实施例对EGFR突变型激酶具有很强的抑制活性，同时对野生型激酶抑制较弱，因此，具有很好的选择性。
3.NCI-H1975细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对NCI-H1975细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种90uL的H1975细胞悬液，密度为1～5×103细胞/ml，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
4.A431细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对A431细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种90uL的A431细胞悬液，密度为1～5×103细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
Figure BDA0001999741640001581
Figure BDA0001999741640001591
Figure BDA0001999741640001601
本发明其它实施例化合物EGFR IC50值与上述实施例的效果类似，表现出了近似的抑制活性和规律。
结论：本发明实施例对EGFR突变型细胞H1975的增殖具有很强的抑制活性，而对野生型A431细胞的增殖具有较低的抑制，实施例对野生型/突变型细胞具有很好的选择性。
实施例化合物PK试验
一、大鼠的PK分析
本发明优选实施例26化合物及阳性对照化合物AZD-9291大鼠药物代谢动力学试验采用SD大鼠(上海史莱克)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：0.5％甲基纤维素,超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1、静脉采血1.0ml，置于K2EDTA试管中，RT 6000rpm离心5min分离血浆，于-80℃保存。
2、血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500转离心5分钟。
3、取处理后溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 90％ 10％
0.5 90％ 10％
1.2 5％ 95％
2.2 5％ 95％
2.21 100％ 0
3.5 100％ 0
质谱分析：
质谱仪设置条件：正离子电喷雾电离(ESI)模式。
■液质分析结果：
1、实施例26化合物:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.74-7.55(m,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.62(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.46(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),6.24(m,1H),5.80-5.59(m,1H),3.88(s,3H),3.55-3.34(m,1H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.57(t,J＝5.7Hz,2H),2.42(s,6H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.04(m,2H)；
MS m/z(ESI):526.3[M+H]+。
代谢物：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),9.29(s,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.61–7.40(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.94(dd,J＝15.9,9.9Hz,1H),6.45(s,1H),6.17(d,J＝16.9Hz,1H),5.58(d,J＝10.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.39–3.15(m,1H),2.93(s,2H),2.65(s,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),1.01(d,J＝5.2Hz,4H)；
MS m/z(ESI):512.6[M+H]+。
结构解析如下：
Figure BDA0001999741640001611
2、阳性对照化合物AZD-9291的代谢产物结构解析如下：
Figure BDA0001999741640001621
与文献(Journal of Medicinal Chemistry(2014),57(20),8249-8267)公开数据基本一致。
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表11：
Figure BDA0001999741640001622
从表11大鼠药代实验结果可以看出：
1、阳性对照化合物AZD-9291在大鼠血浆中有两个代谢物；而本发明实施例26化合物在大鼠只有一个代谢物。
2、本发明实施例26化合物由于没有产生阳性对照化合物AZD-9291的代谢物-2，从而避免了AZD-9291的代谢物-2对T790M突变/野生型靶蛋白选择性不好所带来的问题，克服了现有技术存在的缺陷。
二、犬的PK分析
本发明优选实施例26化合物及阳性对照化合物AZD-9291犬的药物代谢动力学试验采用比格犬进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：2毫克/2.5毫升/千克。
■制剂处方：0.5％甲基纤维素,超声溶解。
■取样点：取样点为给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1、静脉采血1.0ml，置于Heparin试管中，RT 6000rpm离心5min分离血浆，于-80℃保存。
2、血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500转离心5分钟。
3、取处理后溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50 X 4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 90％ 10％
0.5 90％ 10％
1.2 5％ 95％
2.2 5％ 95％
2.21 100％ 0
3.5 100％ 0
质谱分析：
质谱仪设置条件：正离子电喷雾电离(ESI)模式。
■液质分析结果与大鼠PK分析的液质分析结果一致。
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，犬药代实验结果见下表12：
Figure BDA0001999741640001631
Figure BDA0001999741640001641
从表12犬药代实验结果可以看出：本发明优选实施例26化合物在犬中的药代动力学参数优于阳性对照化合物AZD-9291，暴露量可达到阳性对照化合物AZD-9291的6倍以上,同时半衰期也有较大的延长，更加符合医学上的给药要求。

Claims (24)

1.一种具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0001999741630000011
其中：
环A选自如下结构：
Figure FDA0001999741630000012
Q选自键、O、S、NR7或CR7R8；R选自氢或二C1-8烷基氨基甲基；
X1、X2、X3各自独立的选自NR7或CR8，其中X1、X2、X3至少一个选自NR7；
R1选自如下结构：
Figure FDA0001999741630000013
其中
Figure FDA0001999741630000014
中的三个R6取代基任选相同或不同取代基；
R2选自C1-8烷基、C3-8环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10或P(O)R11R12；
R4、R5各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代，
或者，
两个R4或者两个R5与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基，
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R6选自氢、氘、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基或C(O)R10；
R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8，
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R8选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10，
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、二C1-8烷基氨基、苯基或对甲基苯基；
R10、R11、R12各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；
o为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3或4；
Figure FDA0001999741630000031
表示R取代基可以是Z式或E式结构。
2.根据权利要求1所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自C1-4烷基、C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷氧基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自C1-4烷基，C3-6环烷基，任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自C1-4烷基，任选进一步被一个或多个选自氟或羟基的取代基所取代；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、Q、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(ⅠA)化合物：
Figure FDA0001999741630000041
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；环A、R、X1、X2、X3、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。
7.根据权利要求6所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(ⅢA1-1)化合物、式(ⅢA1-2)化合物、式(ⅢA1-3)化合物、式(ⅢA1-4)化合物、式(ⅢA1-5)化合物或式(ⅢA1-6)化合物：
Figure FDA0001999741630000042
其中，R2选自甲基、二氟甲基或三氟甲基；R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。
8.根据权利要求6所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自式(ⅣA1-3)化合物：
Figure FDA0001999741630000051
其中，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义；条件是，当R7和R8均为氢时，m为3或4；当R7或R8为氢时，m为2、3或4；当R7或R8均不为氢时，m为1、2、3或4。
10.根据权利要求8所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；R、R1、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义；条件是，当R7和R8均为氢时，m为3或4；当R7或R8为氢时，m为2、3或4；当R7或R8均不为氢时，m为1、2、3或4。
11.根据权利要求8-10中任一所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0001999741630000061
12.根据权利要求8所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，当m为2、3或4；R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；两个R4与苯环相连的碳原子形成5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基，所述的5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基选自如下结构中对应位置的基团；
Figure FDA0001999741630000071
其中所述的5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。
13.根据权利要求8所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，当R7和R8均为氢时，m为1或2；当R7或R8为氢时，m为0或1；当R7或R8均不为氢时，m为0、1或2；R3选自氢、氟、氯、甲基、环丙基或三氟甲基；
R4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-P(O)R11R12、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基5-7元碳环、5-7元杂环、C5-7芳基或者5-7元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。
14.根据权利要求13所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10；
R、R1、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、r、q如权利要求1所定义；m如权利要求13所定义。
15.根据权利要求13所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4选自氢、氘、羟基、氰基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8；
R、R1、R6、R7、R8、R10、R11、R12、q如权利要求1所定义；m如权利要求13所定义。
16.根据权利要求13所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氟、氯或三氟甲基；R4选自氢、氘、羟基、氰基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-3-基、N-R6-氮杂环丁烷-3-基、环丙氧基、环丁氧基、苯基、苯氧基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8,；
R、R1、R6、R7、R8、R10、R11、R12、q如权利要求1所定义；m如权利要求13所定义。
17.根据权利要求13所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8或-C0-8-C(O)NR7R8，
其中所述的C1-8烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-O-C(O)R10、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R7)-C(O)R10或-N(R7)-C(O)OR10的取代基所取代；
R、R1、R6、R8、R9、R10、R11、R12、m、r、q如权利要求1所定义。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0001999741630000091
Figure FDA0001999741630000101
19.权利要求1-18中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0001999741630000111
其中，环A、Q、X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、r、o、p、q如权利要求1所定义。
20.药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-18中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗对EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用，优选的，所述EGFR突变体选自L858R EGFR突变体或T790M EGFR突变体。
22.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，根据权利要求1-18中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗单独或部分地由EGFR突变体活性介导疾病的治疗药物中的应用。
23.根据权利要求21所述的应用，其特征在于，根据权利要求1-18中任一项所述的具有式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用。
24.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤,黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤；优选非小细胞肺癌。
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