RU2621674C2

RU2621674C2 - Ингибиторы cdk

Info

Publication number: RU2621674C2
Application number: RU2013123790A
Authority: RU
Inventors: Франсис Х. ТАВАРЕС; Джей С. СТРУМ
Original assignee: Г1 Терапьютикс Инк.,
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2017-06-07
Also published as: CN103429243A; US8598197B2; JP2016183161A; CY1118004T1; CN103429243B; BR112013010018A2; HK1254345B; CA2961937C; KR20190135556A; US20130237533A1; CN106967074A; CN106008533A; AU2011323739A1; DK2632467T3; US20130237544A1; HUE030714T2; EP2955183A1; MX2013004681A; PT2632467T; JP2018193400A

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы Ia или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов циклинзависимой киназы (CDK). Соединения могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль. В формуле Ia

R представляет собой водород или C₁-С₃алкил; R¹ независимо представляет собой фенил, C₁-С₆алкил, или два R¹ на прилежащих кольцевых атомах или на одном и том же кольцевом атоме вместе с кольцевым(и) атомом(ами), к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный карбоцикл; у равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый X независимо представляет собой СН или N; и R² выбран из структур

,

и др., указанных в формуле изобретения. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 50 пр.

Description

Заявление относительно родственных заявок

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/406498, находящейся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, поданной 25 октября 2010 года, полное содержание которой для всех целей включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится применимым для ингибирования циклинзависимой киназы ("CDK") соединениям.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Злокачественные опухоли продолжают быть сложной проблемой для современной медицины. На базовом уровне злокачественная опухоль возникает в том случае, когда есть неконтролируемое деление клетки. Неконтролируемое деление клетки представляет собой эффект нарушения в природном жизненном цикле клеток. CDK представляет собой семейство киназ, вовлеченных в жизненный цикл клеток. Чрезмерно высокая активность CDK является одной характеристикой различных злокачественных опухолей. Они представляют собой CDK-ингибирующие белки природного происхождения, и чрезмерно высокая активность CDK может происходить из-за нарушения функции ингибиторов CDK природного происхождения или из-за избытка CDK. Ингибиторы CDK известны из предшествующего уровня техники, однако остается потребность в дополнительных ингибиторах CDK.

Краткое описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формул I, II или III:

и

,

где R, R¹, R², R⁶, R⁸, X, X’, X’’, Z и y определены в настоящем описании, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Раскрытые соединения применимы в качестве ингибиторов CDK и могут быть использованы при лечении заболеваний и нарушений, опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения и фармацевтически приемлемые соли соединений.

Краткое описание графического материала

На фигурах 1-3 представлены варианты осуществления R² соединений согласно настоящему изобретению.

На фигурах 4-8 представлены варианты осуществления стержневой структуры соединений согласно настоящему изобретению.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Согласно одному варианту осуществления раскрыты соединения формулы I и II:

,

где

Z представляет собой -(CH₂)_х-, где x равно 1, 2, 3 или 4, или -O-(CH₂)_z-, где Z равно 2, 3 или 4;

каждый X независимо представляет собой СН или N;

каждый X’ независимо представляет собой СН или N;

X’’ представляет собой СН₂, S или NH;

каждый из R и R⁸ независимо представляет собой Н, C₁-С₃ алкил или галогеналкил;

каждый R¹ независимо представляет собой арил, алкил, циклоалкил или галогеналкил, где каждая из указанных алкильных, циклоалкильных и галогеналкильных групп необязательно включает гетероатомы О или N вместо атома углерода в цепи, и два R¹ на прилежащих кольцевых атомах или на одном и том же кольцевом атоме вместе с кольцевым(и) атомом(ами), к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный цикл;

y равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-гетероарил, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(О)NR³R⁴; -(алкилен)_m-С(O)-O-алкил; -(алкилен)_m-О-R⁵, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵ или -(алкилен)_m-S(O)_n-NR³R⁴, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца, и где m равно 0 или 1 и n равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ в каждом случае независимо представляют собой:

(i) водород или

(ii) алкил, циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца; или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием гетероциклического кольца, необязательно независимо замещенного одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца;

R⁵ и R⁵* в каждом случае представляют собой

(i) водород или

(ii) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью;

R^x в каждом случае независимо представляет собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)_m-OR⁵, -(алкилен)_m-О-алкилен-OR⁵, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-CN, -(алкилен)_m-С(O)-R⁵, -(алкилен)_m-С(S)-R⁵, -(алкилен)_m-С(O)-OR⁵, -(алкилен)_m-O-C(O)-R⁵, -(алкилен)_m-C(S)-OR⁵, -(алкилен)_m-C(O)-(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(S)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(S)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(O)-R⁵, -(алкилен)_m-N(R³)-C(S)-R⁵, -(алкилен)_m-O-C(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-О-С(S)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-SO₂-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-SO₂-R⁵, -(алкилен)_m-N(R³)-SO₂-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(O)-OR⁵ ₎, -(алкилен)_m-N(R³)-C(S)-OR⁵или -(алкилен)_m-N(R³)-SO₂-R⁵; где

указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одной или несколькими -(алкилен)_m-СН, -(алкилен)_m-OR⁵*, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵*, -(алкилен)_m-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-С(O)-R⁵*, -(алкилен)_m-С(=S)R⁵*, -(алкилен)_m-С(=O)OR^5*, -(алкилен)_m-OC(=O)R⁵*, -(алкилен)_m-C(S)-OR⁵*, -(алкилен)_m-C(O)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-C(S)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(O)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(S)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(O)-R⁵*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(S)-R⁵*, -(алкилен)_m-O-C(O)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-O-C(S)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-SO₂-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-SO₂-R⁵*, -(алкилен)_m-N(R³*)-SO₂-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(O)-OR⁵*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(S)-OR⁵* или -(алкилен)_m-N(R³*)-SO₂-R⁵*,

n равно 0, 1 или 2, и

m равно 0 или 1;

R³* и R⁴* в каждом случае независимо представляют собой:

(i) водород или

(ii) алкил, алкенил, алкинил циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью; или R³* и R⁴* вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием гетероциклического кольца необязательно независимо замещенного одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью; и

R⁶ представляет собой Н или низший алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно некоторым аспектам соединение представляет собой соединение формулы I или формулы II, a R⁶ отсутствует.

Согласно некоторым аспектам соединение представляет собой соединение формулы III:

,

и переменные таковы, как определено для соединений формул I и II, и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно некоторым аспектам R^x дополнительно не замещен.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-гетероарил, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-C(O)-NR³R⁴; -(алкилен)_m-О-R⁵, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵ или -(алкилен)_m-S(O)_n-NR³R⁴, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца, и где m равно 0 или 1 и n равно 0, 1 или 2.

Согласно некоторым аспектам R⁸ представляет собой водород или C₁-С₃ алкил.

Согласно некоторым аспектам R представляет собой водород или C₁-С₃ алкил.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-C(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(O)-O-алкил или -(алкилен)_m-OR⁵, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(O)-O-алкил или -(алкилен)_m-OR⁵ без дополнительного замещения.

Согласно некоторым аспектам m в R² равно 1. Согласно дополнительному аспекту алкилен в R² представляет собой метилен.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой

, где

R^2* представляет собой связь, алкилен, -(алкилен)_m-O-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-С(O)-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-S(O)₂-(алкилен)_m- и -(алкилен)_m-NH-(алкилен)_m- где каждый m независимо равен 0 или 1;

Р представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу;

каждый R^x1 независимо представляет собой -(алкилен)_m-(C(O))_m-(алкилен)_m-(N(R^N))_m-(алкил)_m, где каждый m независимо равен 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один m равен 1, -(С(O))-O-алкил, -(алкилен)_m-циклоалкил, где m равен 0 или 1, -N(R^N)-циклоалкил, -С(O)-циклоалкил, -(алкилен)_m-гетероциклил, где m равен 0 или 1, или -N(R^N)-гетероциклил, -С(O)-гетероциклил, -S(O)₂-(алкилен)_m, где m равен 1 или 2, где

R^N представляет собой Н, C₁-C₄ алкил или C₁-С₆ гетероалкил, и

где два R^x1 могут, вместе с атомами, к которым они присоединены на Р, который может быть одним и тем же атомом, образовывать кольцо; и

t равно 0, 1 или 2.

Согласно некоторым аспектам каждый R^x1 только необязательно замещен незамещенным алкилом, галогеном или гидрокси.

Согласно некоторым аспектам R^x1 представляет собой водород или незамещенный C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым аспектам по меньшей мере один R^x1 представляет собой -(алкилен)_m-гетероциклил, где m равен 0 или 1.

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

.

, где

R^2* представляет собой связь, алкилен, -(алкилен)_m-O-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-С(O)-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-S(O)₂-(алкилен)_m- и -(алкилен)_m-NH-(алкилен)_m, где каждый m независимо равен 0 или 1;

Р1 представляет собой 4-6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклильную группу;

каждый R^x2 независимо представляет собой водород или алкил; и

s равно 0, 1 или 2.

.

Согласно некоторым аспектам Р1 включает по меньшей мере один атом азота.

Согласно некоторым аспектам любой алкилен в R²* согласно любому предыдущему аспекту дополнительно не замещен.

Согласно некоторым аспектам R² выбран из структур, изображенных на фигурах 1-3.

,

или

.

Согласно некоторым аспектам соединение характеризуется общей формулой I, a более конкретно, одной из общих структур фигур 4-8, где переменные определены ранее.

Согласно некоторым аспектам соединение характеризуется общей формулой Ia:

,

где R¹, R², R и y определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R² представляет собой

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или незамещенный C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib:

,

где R² и R определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R² представляет собой

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic:

,

где R² и R определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R² представляет собой

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или С₁-С₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id:

,

где R² и R определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R² представляет собой

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, P^x1 и t определены ранее.

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^1x представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R² представляет собой, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R² представляет собой

, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R представляет собой Н, и оба Х представляют собой N.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ik:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ik, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Il:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Il, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIa:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIa, и R² представляет собой

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIb:

.

Определения

Если не указано иное, используемые в настоящей заявке термины, которые содержатся в описании и формуле изобретения, характеризуются представленными ниже определениями. Следует отметить, что используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте точно не указано иное. Определение стандартных химических терминов могут быть обнаружено в справочных изданиях, а именно Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5^th Ed. Vols. A and B, Springer Science + Business Media LLC, New York. Если не отмечено иное, на практике согласно настоящему изобретению будут использовать традиционные способы синтеза органической химии, масс-спектроскопию, препаративные и аналитические способы хроматографии, белковую химию, биохимию, технологию рекомбинантных ДНК и фармакологию. Традиционные способы органической химии включают способы, которые содержатся в March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007.

Термин "алкил", или отдельно, или с другими терминами, такими как "галогеналкил" и "алкиламино", включает неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие от одного до приблизительно двадцати атомов углерода. Радикалы "низшего алкила" содержат от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Термин "алкилен" включает мостиковые двухвалентные неразветвленные и разветвленные алкильные радикалы. Примеры включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен и т.п.

Термин "алкенил" включает неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Радикалы "низшего алкенила" содержат от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины "алкенил" и "низший алкенил" включает радикалы, обладающие "цис" и "транс" ориентациями, или альтернативно, "Е" и "Z" ориентациями.

Термин "алкинил" обозначает неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащие от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Радикалы "низшего алкинила" содержат от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают пропаргил, бутинил и т.п.

Алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы необязательно могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло и т.п.

Термин "алкиламино" включает "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино", где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами, соответственно. Радикалы "низшего алкиламино" содержат один или два алкильных радикала с от одного до шести атомами углерода, присоединенными к атому азота. Подходящие алкиламино радикалы могут быть моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, N-этиламино, N.N-диметиламино, N,N-диэтиламино, и т.п.

Термин "галоген" означает такие галогены, как атомы фтора, хлора, брома или йода.

Термин "галогеналкил" включает радикалы, где любой один или несколько алкильных атомов углерода замещены одним или несколькими галогенами, как определено выше. Примеры включают моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкильный радикал, в одном примере, может содержать атом йода, брома, хлора или фтора в пределах радикала. Дигалогеновые и полигалогеналкильные радикалы могут содержать два или несколько одинаковых атома галогена или комбинацию различных галогеновых радикалов. "Низший галогеналкил" включает радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. "Перфторалкил" означает алкильный радикал, в котором все атомы водорода замещены атомами фтора. Примеры включают трифторметил и пентафторэтил.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе в конденсированной форме. Термин "арил" включает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная "арильная" группа может содержать 1 или несколько заместителей, такие как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, низший алкиламино, и т.п. Арильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло, и т.п.

Термин "гетероциклил" (или "гетероцикло") включает насыщенные и частично насыщенные содержащие гетероатом кольцевые радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Гетероциклические кольца включают моноциклические 6-8-членные кольца, а также 5-16-членные бициклические кольцевые системы (которые могут включать мостиковые конденсированные и спироконденсированные бициклические кольцевые системы). Они не включают кольца, содержащие части -O-O-. -O-S- или -S-S-. Указанная "гетероциклильная" группа может содержать от 1 до 3 заместителей, таких как гидроксил, Вое, галоген, галогеналкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино, и т.п.

Примеры насыщенных гетероциклогрупп включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил]; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил]. Примеры частично насыщенных гетероциклильных радикалов включают дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил, и т.п.

Конкретные примеры частично насыщенных и насыщенных гетероциклогрупп включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изооиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1Н-1λ’-бензо[d]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил, и т.п.

Гетероциклогруппы также включают радикалы, где гетероциклические радикалы уплотнены/конденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло-[1,5-b]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и насыщенная, частично насыщенная и ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и серы [например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил].

Термин "гетероарил" означает арильные кольцевые системы, которые содержат один или несколько гетероатомов, выбранных из группы О, N и S, где кольцевой(ые) атом(ы) азота и серы были необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизированы. Примеры включают ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил]; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклильную группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил, и т.д.;

ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклильную группу, содержащую атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил, и т.д.; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил].

Термин "гетероарилалкил" означает алкильные радикалы, замещенные гетероарильной группой. Примеры включают пиридилметил и тиенилэтил.

Термин "сульфонил" при использовании отдельно или в связи с другими терминами, такими как алкилсульфонил, соответственно означает двухвалентные радикалы -SO₂-.

Термины "карбокси" или "карбоксил" при использовании отдельно или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", означает -С(O)-ОН.

Термин "карбонил" при использовании отдельно или с другими терминами, такими как "аминокарбонил", означает -С(O)-.

Термин "аминокарбонил" означает амидную группу формулы -C(O)-NH₂.

Термины "гетероциклоалкил" включают гетероциклические замещенные алкильные радикалы. Примеры включают пиперидилметил и морфолинилэтил.

Термин "арилалкил" включает арилзамещенные алкильные радикалы. Примеры включают бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле дополнительно может быть замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси.

Термин "циклоалкил" включает насьпценные карбоциклические группы с от 3 до 10 атомов углерода. Низшие циклоалкильные группы включают С₃-С₆ кольца. Примеры включают циклопентил, циклопропил и циклогексил. Циклоалкильные группы необязательно могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло, и т.п.

Термин "циклоалкилалкил" включает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Радикалы "низшего циклоалкилалкила" представляют собой циклоалкильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры включают циклогексилметил. Циклоалкил в указанных радикалах дополнительно может быть замещен галогеном, алкилом, алкокси и гидрокси.

Термин "циклоалкенил" включает карбоциклические группы, содержащие одну или несколько двойных связей углерод-углерод, включая "циклоалкилдиенильные" соединения. Примеры включают циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.

Подразумевается, что термин "содержащий" не ограничивающий, включающий указанный компонент, но не исключает другие элементы.

Используемый согласно настоящему изобретению термин "оксо" предполагает присоединенный двойной связью атом кислорода.

Используемый согласно настоящему изобретению термин "нитро" предполагает -NO₂.

Используемый согласно настоящему изобретению термин "циано" предполагает -CN.

Синтез

Раскрытые соединения могут быть получены при помощи следующих общих схем:

Согласно схеме 1 Ref-1 обозначает WO 2010/020675 A1; Ref-2 обозначает White, J.D.; et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3600; и Ref-3 обозначает Presser, A. and Hufner, A. Monatshefte für Chemie 2004, 135, 1015.

Согласно схеме 2 Ref-1 обозначает WO 2010/020675 A1; Ref-4 обозначает WO 2005/040166 A1; и Ref-5 обозначает Schoenauer, K and Zbiral, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573.

Согласно схеме 3 Ref-1 обозначает WO 2010/020675 A1.

На схеме 5 представлена схема, которая применима для синтеза соединений формулы II.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]этил]карбамат

К раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидину 3,2 г (0,0135 моль) в этаноле 80 мл добавляли основание Хунинга 3,0 мл, а затем добавляли раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-1,2-диаминоэтана 2,5 г (0,0156 моль) в 20 мл этанола. Содержимое перемешивали всю ночь в течение 20 часов. Растворитель выпаривали под вакуумом. Добавляли этилацетат (200 мл) и воду (100 мл), и слои разделяли. Органический слой сушили с сульфатом магния, и затем концентрировали под вакуумом. При помощи колоночной хроматографии на силикагеле с применением гексана/этилацетата (0-60%) получали трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]этил]карбамат. ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 8,21 (s, 1Н), 7,62 (brs, 1H), 7,27 (brs, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). LCMS (ESI) 351 (M+H).

Трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]этил]карбамат

К 3,6 ммоль (1,265 г) трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]этил]карбамата в THF (10 мл) добавляли 0,778 мл ацеталя (5,43 ммоль), 148 мг Pd(dppf)CH₂Cl₂, триэтиламин 0,757 мл (5,43 ммоль). Содержимое дегазировали, и затем продували азотом. Затем к этому добавляли 29 мг CuI. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения содержимое отфильтровывали через CELITE™ и концентрировали. При помощи колоночной хроматографии полученного остатка с применением гексана/этилацетата (0-30%) получали трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]этил]карбамат. ¹H-ЯМР (d6-DMSO) 8,18 (s, 1Н), 7,63 (brs, 1H), 7,40 (brs, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,19-1,16 (m, 15H). LCMS (ESI) 399 (M+H).

Трет-бутил-N-[2-[2-хлор-6-(диэтоксиметил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]этил]карбамат

К раствору объединенного продукта 2,1 г (0,00526 моль) в THF (30 мл) добавляли 7,0 г твердого TBAF. Содержимое нагревали до 65 градусов в течение 2 часов. Концентрированием, а затем при помощи колоночной хроматографии с применением этилацетата/гексана (0-50%) получали трет-бутил-N-[2-[2-хлор-6-(диэтоксиметил)пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил]этил]карбамат в виде бледно-коричневой жидкости (1,1 г). ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 8,88 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 6,69 (s, 1Н), 5,79 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,19 (m, 9H), 1,17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M+H).

Трет-бутил-N-[2-(2-хлор-6-формилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этил]карбамат

К 900 мг ацеталя добавляли 8,0 мл АсОН и 1,0 мл воды. Это перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Концентрированием и очищением на колонке с применением ацетата/гексанов (0-60%) получали трет-бутил-N-[2-(2-хлор-6-формилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)этил]карбамат 0,510 г в виде пены. ¹H-ЯМР (d6-DMSO) 9,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,80 (brs, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 1,14 (s, 9H). LCMS (ESI) 325 (M+H).

7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

К альдегиду 0,940 г в DMF (4 мл) добавляли оксон (1,95 г, 1,1 экв.). Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. При помощи колоночной хроматографии с применением гексана/этилацетата (0-100%) получали 7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту 0,545 г. ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,11 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 1,48 (m, 9H). LCMS (ESI) 341 (M+H).

Метил-7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат

К раствору 2-хлор-7-пропил-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты 0,545 г (0,00156 моль) в толуоле (3,5 мл) и МеОН (1 мл) добавляли TMS-диазометан (1,2 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре избыток TMS-диазометана гасили уксусной кислотой (3 мл) и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с гексаном/этилацетатом (0-70%) с получением метил-7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества (0,52 г). ¹H-ЯМР (d6-DMSO) 9,10 (s, 1Н), 7,45 (s, 1H), 6,81 (brs, 1H) 4,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 1,18 (m, 9H) LCMS (ESI) 355 (M+H).

Хлортрициклический амид

К метил-7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилату 0,50 г (0,0014 моль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли TFA 0,830 мл. Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Концентрированием под вакуумом получали неочищенный сложный аминовый эфир, который суспендировали в толуоле (5 мл) и основании Хунинга (0,5 мл). Содержимое нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Концентрированием, а затем при помощи колоночной хроматографии с применением гексана/этилацетата (0-50%) получали необходимый хлортрициклический амид (0,260 г). ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,08 (s, 1H), 8,48 (brs, 1H), 7,21 (s, 1H) 4,33 (m, 2H), 3,64 (m, 2H). LCMS (ESI) 223 (M+H).

Хлор-N-метилтрициклический амид

К раствору хлортрициклического лактама (185 мг, 0,00083 моль) в DMF (2,0 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в масле, 52 мг). После перемешивания в течение 15 минут добавляли метилйодид (62 мкл, 1,2 экв.). Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления метанола (5 мл) добавляли нас. NaHCO₃, а затем добавляли этилацетат. Разделением органического слоя, а затем при помощи сушки сульфатом магния и концентрированием под вакуумом получали N-метилированный амид в количественном выходе. ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,05 (s, 1Н), 7,17 (s, 1H) 4,38 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H). LCMS (ESI) 237 (M+H).

1-метил-4-(6-нитро-3-пиридил)пиперазин

К 5-бром-2-нитропиридину (4,93 г, 24,3 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли N-метилпиперазин (2,96 г, 1,1 экв.), а затем добавляли DIPEA (4,65 мл, 26,7 ммоль). Содержимое нагревали при 90 градусах в течение 24 часов. После добавления этилацетата (200 мл) добавляли воду 100 мл и слои разделяли. При помощи сушки с последующим концентрированием получали неочищенный продукт, который очищали на колонке с применением (0-10%) DCM/метанола. ¹H-ЯМР (δ6-DMSO) 8,26 (s, 1H), 8,15 (1H, d, J=9,3 Гц), 7,49 (1H, d, J=9,4 Гц), 3,50 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).

5-(4-метил-1-ил)пиридин-2-амин

К 1-метил-4-(6-нитро-3-пиридил)пиперазину 3,4 г в этилацетате (100 мл) и этаноле (100 мл) добавляли 10% Pd/c (400 мг), а затем содержимое перемешивали под водородом (10 фунтов на квадратный дюйм) всю ночь. После фильтрации через CELITE™ растворители выпаривали, и неочищенный продукт очищали над силикагелем с использованием DCM/7 н аммиака в МеОН (0-5%) с получением 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина (2,2 г). ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 7,56 (1Н, d, J=3 Гц), 7,13 (1Н, m), 6,36 (1Н, d, J=8,8 Гц), 5,33 (brs, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).

Трет-бутил-4-(6-амино-3-пиридил)пиперазин-1-карбоксилат

Настоящее соединение получали способом, который описан в WO 2010/020675 А1.

Пример 2 - Синтез дополнительных промежуточных соединений

Промежуточное соединение А: трет-бутил-N-[2-(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутил]карбамат

К 11,0 г (0,0464 моль) бензил-N-[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбамату в диоксане (100 мл), охлажденному до 0°С, добавляли дифенилфосфорилазид 10,99 мл (1,1 экв.), а затем добавляли DBU 8,32 мл (1,2 экв.). Содержимое оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После добавления этилацетата (300 мл) и воды (100 мл) органический слой отделяли и затем промывали нас. NaHCO₃ (100 мл). Органический слой затем сушили (сульфатом магния), а затем концентрировали под вакуумом. К этому промежуточному соединению в DMSO (100 мл) добавляли азид натрия 7,54 г и содержимое затем нагревали до 90 градусов в течение 2 часов. После добавления этилацетата и воды слои разделяли. Органический слой сушили с сульфатом магния, а затем при помощи концентрирования под вакуумом получали масло, которое очищали на колонке с применением гексана/этилацетата (0-70%), с получением бензил-N-[1-(азидометил)-2-метилпропил]карбамата 6,9 г в виде бесцветного масла.

К бензил-N-[1-(азидометил)-2-метилпропил]карбамату 6,9 г (0,0263 моль) в THF (100 мл) добавляли трифенилфосфин 7,59 г (1,1 экв.). Содержимое перемешивали в течение 20 часов. После добавления воды (10 мл) и перемешивания в течение дополнительных 6 часов добавляли этилацетат, и слои разделяли. После сушки при помощи сульфата магния и концентрирования под вакуумом неочищенный продукт очищали на колонке с применением DCM/MeOH (0-10%) с получением бензил-N-[1-(аминометил)-2-метилпропил]карбамата в виде желтого масла.

К бензил-N-[1-(аминометил)-2-метилпропил]карбамату 4,65 г (0,019 моль) в THF (70 мл) добавляли 2 н NaOH (20 мл), а затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат 5,15 г (1,2 экв.). После перемешивания в течение 16 часов добавляли этилацетат, и слои разделяли. После сушки при помощи сульфата магния и путем концентрирования под вакуумом неочищенный продукт очищали с использованием гексана/этилацетата (0-40%) в колонке с силикагелем с получениями промежуточного соединения А, трет-бутил-N-[2-(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутил]карбамата, (6,1 г). ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,89 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 0,92 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 1,38 (s, 9Н) 1,70-1,81 (m, 1Н) 3,18 (d, J=5,56 Гц, 2Н) 3,47-3,60 (m, 1Н) 4,76 (s, 1Н) 4,89 (d, J=7,90 Гц, 1Н) 5,07 (s, 2Н) 7,25-7,36 (m, 5Н). LCMS (ESI) 337 (M+Н).

Промежуточное соединение В: трет-бутил-N-[2-(бензилоксикарбониламино)-4-метилпентил]карбамат

К раствору бензил-N-[1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]карбамата 6,3 г (0,025 моль) в DCM (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин 5,25 мл (1,2 экв.), а затем добавляли метансульфонилхлорид 2,13 мл (1,1 экв.) при 0 градусов. После перемешивания в течение 3 часов добавляли воду (100 мл), и органический слой отделяли. После сушки при помощи сульфата магния и путем концентрирования под вакуумом получали неочищенный [2-(бензилоксикарбониламино)-4-метилпентил]метансульфонат, который непосредственно переносили на следующую стадию.

К неочищенному [2-(бензилоксикарбониламино)-4-метилпентил]метансульфонату из вышеописанной реакции в DMF (50 мл) добавляли азид натрия 2,43 г. Реакционную смесь затем нагревали до 85 градусов в течение 3 часов. После охлаждения добавляли этилацетат (300 мл) и воду. Органический слой отделяли, сушили при помощи сульфата магния и затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного бензил-N-[1-(азидометил)-3-метилбутил]карбамата. К этому неочищенному промежуточному соединению добавляли THF (100 мл), а затем трифенилфосфин 7,21 г, и перемешивали в атмосфере азота в течение 16 часов. После добавления воды (10 мл) и перемешивания в течение дополнительных 6 часов добавляли этилацетат и слои разделяли. После сушки при помощи сульфата магния и путем концентрирования под вакуумом неочищенный продукт очищали на колонке с применением DCM/MeOH (0-10%) с получением бензил-N-[1-(аминометил)-3-метилбутил]карбамата (4,5 г).

К бензил-N-[1-(аминометил)-3-метилбутил]карбамату 4,5 г (0,018 моль) в THF (60 мл) добавляли 2 н NaOH (18 мл), а затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат 4,19 г (1,07 экв.). После перемешивания в течение 16 часов добавляли этилацетат, и слои разделяли. После сушки при помощи сульфата магния и путем концентрирования под вакуумом неочищенный продукт переносили на следующую стадию. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,89 (d, J=6,73 Гц, 6Н) 1,25-1,34 (m, 1Н) 1,39 (s, 9Н) 1,57-1,71 (m, 2Н) 3,04-3,26 (m, 2Н) 3,68-3,80 (m, 1Н) 4,72-4,89 (m, 2Н) 5,06 (s, 2Н) 7,25-7,38 (m, 5Н). LCMS (ESI) 351 (M+Н).

Промежуточное соединение С: трет-бутил-N-[(2R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутил]карбамат

Промежуточное соединение С синтезировали из бензил-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбамата с применением стадий синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения В. Аналитические данные (ЯМР и масс-спектроскопия) были совместимы с данными для промежуточного соединения А.

Промежуточное соединение D: - трет-бутил-N-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метилбутил]карбамат

Промежуточное соединение D синтезировали из бензил-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбамата с применением стадий синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения В. Аналитические данные (ЯМР и масс-спектроскопия) были совместимы с данными для промежуточного соединения А.

Промежуточное соединение Е: трет-бутил-N-[(1S)-1-(аминометил)-2-метилпропил]карбамат

К раствору трет-бутил-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбамата 6,3 г (0,025 моль) в THF (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин 5,25 мл (1,2 экв.), а затем добавляли метансульфонилхлорид 2,13 мл (1,1 экв.) при 0 градусах. После перемешивания в течение 3 часов добавляли воду (100 мл), и органический слой отделяли. После сушки при помощи сульфата магния и путем концентрирования под вакуумом получали неочищенный [(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутил]метансульфонат, который переносили непосредственно на следующую стадию.

К неочищенному [(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутил]метансульфонату из вышеописанной реакции в DMSO (50 мл) добавляли азид натрия 2,43 г. Реакционную смесь затем нагревали до 85 градусов в течение 3 часов. После охлаждения добавляли этилацетат (300 мл) и воду. Органический слой отделяли, сушили при помощи сульфата магния и затем концентрировали под вакуумом с получением неочищенного бензил-N-[1-(азидометил)-3-метилбутил]карбамата. К этому неочищенному промежуточному соединению добавляли THF (100 мл), а затем трифенилфосфин 7,21 г, и перемешивали в атмосфере азота в течение 16 часов. После добавления воды (10 мл) и перемешивания в течение дополнительных 6 часов добавляли этилацетат, и слои разделяли. После сушки при помощи сульфата магния и путем концентрирования под вакуумом неочищенный продукт очищали на колонке с применением DCM/MeOH (0-10%) с получением бензил-N-[1-(аминометил)-3-метилбутил]карбамата (4,5 г). LCMS (ESI) 203 (М+Н).

Промежуточное соединение F: трет-бутил-N-[(1R)-1-(аминометил)-2-метилпропил]карбамат

Промежуточное соединение F синтезировали из трет-бутил-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]карбамата с применением последовательностей синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения Е. Аналитические данные (ЯМР и масс-спектроскопия) были совместимы с данными для промежуточного соединения Е.

Промежуточное соединение G: трет-бутил-N-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-4-метилпентил]карбамат

Промежуточное соединение G синтезировали из бензил-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]карбамата с применением последовательностей синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения В. Аналитические данные (ЯМР и масс-спектроскопия) были совместимы с данными для промежуточного соединения В.

Промежуточное соединение Н: трет-бутил-N-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-фенилэтил]карбамат

Промежуточное соединение Н синтезировали из бензил-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]карбамата с применением последовательностей синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения В. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,20-1,33 (m, 9Н) 3,11 (t, J=6,29 Гц, 2Н) 4,59-4,68 (m, 1Н) 4,88-5,01 (m, 2Н) 6,81 (t, J=5,42 Гц, 1Н) 7,14-7,35 (m, 10Н) 7,69 (d, J=8,49 Гц, 1Н). LCMS (ESI) 371 (M+Н).

Промежуточное соединение I: трет-бутил-N-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метилпентил]карбамат

Промежуточное соединение I синтезировали из бензил-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]карбамата с применением последовательностей синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения В. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,85-0,92 (m, 6H) 1,05-1,15 (m, 1H) 1,35-1,41 (m, 9H) 1,45-1,56 (m, 2H) 3,14-3,24 (m, 2H) 3,54-3,64 (m, 1H) 4,78 (s, 1H) 4,96 (d, J=7,91 Гц, 1H) 5,06 (s, 2H) 7,27-7,37 (m, 5H). LCMS (ESI) 351 (M+H).

Промежуточное соединение J: трет-бутил-N-[(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3,3-диметилбутил]карбамат

Промежуточное соединение J синтезировали из бензил-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]карбамата с применением последовательностей синтеза, подобных описанным для промежуточного соединения В. LCMS (ESI) 351.

Промежуточное соединение К: трет-бутил-N-[[1-(бензилоксикарбониламино)циклогексил] метил] карбамат

К раствору бензил-Т-[1-(аминометил)циклогексил]карбамата 10,0 г (0,0381 моль) в THF (150 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,15 г, 1,1 экв.) и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил-N-[[1-(бензилоксикарбониламино)циклогексил]метил]карбамата (13,1 г). ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,92-1,54 (m, 17H) 1,76-2,06 (m, 2H) 3,09 (d, J=6,15 Гц, 2H) 4,92 (s, 2H) 6,63 (d, J=17,27 Гц, 1H) 7,16-7,49 (m, 6H). LCMS (ESI) 363 (M+H).

Промежуточное соединение L: трет-бутил-N-[[1-(бензилоксикарбониламино)циклопептил]метил]карбамат

Трет-бутил-N-[[1-(бензилоксикарбониламино)циклопентил]метил]карбамат синтезировали способом, аналогичным для трет-бутил-N-[[1-(бензилоксикарбониламино)циклогексил]метил]карбамата. LCMS (ESI) 349 (М+Н).

Пример 3 - Синтез замещенных 2-аминопиридинов

К 5-бром-2-нитропиридину (1,2 г, 5,9 ммоль) в DMSO (4 мл) добавляли 1-(4-пиперидил)пиперидин (1,0 г, 5,9 ммоль) и триэтиламин (0,99 мл, 7,1 ммоль). Содержимое нагревали до 120 градусов в микроволновых системах для синтеза СЕМ в течение 3 часов. Неочищенную реакционную смесь затем загружали в колонку с силикагелем и элюировали с DCM/метанолом (0-20%) с получением 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина в виде масла (457 мг). ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,26-1,36 (m, 2Н) 1,43 (m, 6Н) 1,76 (m, 2Н) 2,37 (m, 5Н) 2,94 (t, J=12,74 Гц, 2Н) 4,06 (d, J=13,47 Гц, 2Н) 7,41 (dd, J=9,37, 2,64 Гц, 1Н) 8,08 (d, J=9,37 Гц, 1Н) 8,20 (d, J=2,64 Гц, 1Н).

5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридин-2-амин

5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,13-1,37 (m, 6Н) 1,40-1,63 (m, 6Н) 1,71 (m, 2Н), 2,24 (m, 1H) 2,43 (m, 2Н) 3,33 (d, J=12,30 Гц, 2Н) 5,31 (s, 2Н) 6,33 (d, J=8,78 Гц, 1Н) 7,10 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1Н) 7,55 (d, J=2,64 Гц, 1Н). LCMS (ESI) 261 (M+Н).

4-[1-(6-нитро-3-пиридил)-4-пиперидил]-морфолин

4-[1-(6-нитро-3-пиридил)-4-пиперидил]-морфолин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,41 (m, 2H) 1,82 (m, 2H) 2,42 (m, 5H) 2,98 (t, J=12,44 Гц, 2H) 3,52 (s, 4H) 4,04 (d, J=12,88 Гц, 2H) 7,42 (d, J=9,37 Гц, 1H) 8,08 (d, J=9,08 Гц, 1H) 8,21 (s, 1H).

5-(4-морфолино-1-пиперидил)пиридин-2-амин

5-(4-морфолино-1-пиперидил)пиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,34-1,52 (m, 2H) 1,78 (m, 2H) 2,14 (m, 1H) 2,43 (m, 4H) 3,32 (d, J=12,30 Гц, 4H) 3,47-3,59 (m, 4H) 5,32 (s, 2H) 6,34 (d, J=8,78 Гц, 1H) 7,11 (dd, J=8,93, 2,78 Гц, 1H) 7,47-7,62 (m, 1H). LCMS (ESI) 263 (M+H).

4-[1-(6-нитро-3-пиридил)-4-пиперидил]тиоморфолин

4-[1-(6-нитро-3-пиридил)-4-пиперидил]тиоморфолин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,40-1,52 (m, 2H) 1,71 (m, 2H) 2,49-2,55 (m, 4H) 2,56-2,63 (m, 1H) 2,68-2,75 (m, 4H) 2,88-2,98 (m, 2H) 4,09 (d, J=13,18 Гц, 2H) 7,42 (dd, J=9,22, 3,07 Гц, 1H) 8,08 (d, J=9,37 Гц, 1H) 8,20 (d, J=3,22 Гц, 1Н).

5-(4-тиоморфолино-1-пиперидил)пиридин-2-амин

5-(4-тиоморфолино-1-пиперидил)пиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,47-1,59 (m, 2H) 1,65 (m, 2Н) 2,22-2,38 (m, 1H) 2,50-2,59 (m, 6H) 2,68-2,82 (m, 4H) 3,33 (d, J=12,00 Гц, 2Н) 5,31 (s, 2H) 6,33 (d, J=9,08 Гц, 1H) 7,10 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1H) 7,55 (d, J=2,64 Гц, 1H). LCMS (ESI) 279 (M+H).

2-нитро-5-(1-пиперидил)пиридин

2-нитро-5-(1-пиперидил)пиридин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил] пиридина. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,56 (m, 6H) 3,49 (d, J=4,39 Гц, 4Н) 7,30-7,47 (m, 1H) 8,02-8,12 (m, 1H) 8,15-8,26 (m, 1H).

5-(1-пиперидил)пиридин-2-амин

5-(1-пиперидил)пиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,39-1,46 (m, 2H) 1,51-1,62 (m, 4H) 2,75-2,92 (m, 4H) 5,30 (s, 2H) 6,34 (d, J=8,78 Гц, 1H) 7,09 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1H) 7,54 (d, J=2,93 Гц, 1H). LCMS (ESI) 178 (M+H).

4-(6-нитро-3-пиридил)тиоморфолин

4-(6-нитро-3-пиридил)тиоморфолин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил] пиридина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 2,56-2,69 (m, 4H) 3,79-3,92 (m, 4H) 7,43 (dd, J=9,22, 3,07 Гц, 1H) 8,10 (d, J=9,37 Гц, 1H) 8,20 (d, J=2,93 Гц, 1H).

5-тиоморфолинопиридии-2-амин

5-тиоморфолинопиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 2,59-2,73 (m, 4H) 3,04-3,20 (m, 4H) 5,41 (s, 2H) 6,35 (d, J=8,78 Гц, 1H) 7,10 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1H) 7,57 (d, J=2,64 Гц, 1H). LCMS (ESI) 196 (M+H).

Трет-бутил-(4R)-5-(6-нитро-3-пиридил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат

Трет-бутил-(4R)-5-(6-нитро-3-пиридил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,33 (d, J=32,21 Гц, 11H) 1,91 (m, 2H) 3,15 (d, J=10,25 Гц, 1H) 3,58 (m, 1H) 4,46 (m, 1H) 4,83 (s, 1H) 7,16 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 8,05-8,16 (m, 1H).

Трет-бутил-(4R)-5-(6-амино-3-пиридил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат

Трет-бутил-(4R)-5-(6-амино-3-пиридил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,31 (d, J=31,91 Гц, 11H) 1,83 (m, 2H) 2,71-2,82 (m, 1H) 3,44 (m, 1H) 4,30 (d, 2H) 5,08 (s, 2H) 6,35 (d, J=8,78 Гц, 1H) 6,77-6,91 (m, 1H) 7,33 (s, 1H). LCMS (ESI) 291 (M+H).

N,N-диметил-1-(6-нитро-3-пиридил)пиперидин-4-амин

N,N-диметил-1-(6-нитро-3-пиридил)пиперидин-4-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,30-1,45 (m, 2Н) 1,79 (m, 2Н) 2,14 (s, 6Н) 2,33 (m, 1Н) 2,92-3,04 (m, 2Н) 4,03 (d, J=13,76 Гц, 2Н) 7,42 (dd, J=9,22, 3,07 Гц, 1Н) 8,04-8,11 (m, 1Н) 8,21 (d, J=2,93 Гц, 1Н).

5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]пиридин-2-амин

5-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]пиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,35-1,50 (m, 2Н) 1,69-1,81 (m, 2Н) 2,00-2,10 (m, 1Н) 2,11-2,22 (s, 6Н) 3,17-3,36 (m, 4Н) 5,19-5,38 (s, 2Н) 6,34 (d, J=8,78 Гц, 1Н) 7,10 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1Н) 7,55 (d, J=2,63 Гц, 1Н). LCMS (ESI) 221 (М+Н).

4-(6-нитро-3-пиридил)морфолин

4-(6-нитро-3-пиридил)морфолин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина.

5-морфолинопиридин-2-амин

5-морфолинопиридин-2-амин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d₆) δ ppm 2,91-3,00 (m, 4Н) 3,76-3,84 (m, 4Н) 4,19 (br. s., 2Н) 6,45 (d, J=8,78 Гц, 1Н) 7,12 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1Н) 7,72 (d, J=2,93 Гц, 1Н).

5-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин

1-изобутил-4-(б-нитро-3-пиридил)пиперазин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил] пиридина, который затем превращали в 5-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹H-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,88 (d, J=6,73 Гц, 6Н) 1,71-1,84 (m, 1H) 2,10 (d, J=7,32 Гц, 2Н) 2,46-2,58 (m, 4H) 2,97-3,07 (m, 4H) 4,12 (s, 2H) 6,45 (d, J=8,78 Гц, 1H) 7,14 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1H) 7,75 (d, J=2,93 Гц, 1H). LCMS (ESI) 235 (M+H).

5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин

1-изопропил-4-(6-нитро-3-пиридил)пиперазин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперид ил] пиридина, который затем превращали в 5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,06 (d, J=6,44 Гц, 6Н) 2,59-2,75 (m, 5H) 2,97-3,10 (m, 4H) 4,13 (s, 2H) 6,45 (d, J=8,78 Гц, 1Н) 7,15 (dd, J=9,08, 2,93 Гц, 1H) 7,76 (d, J=2,93 Гц, 1H). LCMS (ESI) 221 (M+H).

5-[(2R,6S)-2,б-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-амин

(2S,6R)-2,6-диметил-4-(6-нитро-3-пиридил)морфолин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил] пиридина, который затем превращали в 5-[(2R,6S)-2,б-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-амин способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,20 (d, J=6,44 Гц, 6 Н) 2,27-2,39 (m, 2H) 3,11-3,21 (m, 2H) 3,70-3,84 (m, 2H) 4,15 (s, 2H) 6,45 (d, J=8,78 Гц, 1H) 7,12 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1H) 7,72 (d, J=2,63 Гц, 1H). LCMS (ESI) 208 (M+H).

5-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиридин-2-амин

(3S,5R)-3,5-диметил-1-(6-нитро-3-пиридил)пиперазин получали способом, подобным тому, который использовали для синтеза 2-нитро-5-[4-(1-пиперидил)-1-пиперидил]пиридина, который затем превращали в 5-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]пиридин-2-амин способом, подобным тому, который использовали для синтеза 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амина. ¹H-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,44 Гц, 6H) 2,20 (t, J=10,83 Гц, 2H) 2,95-3,08 (m, 2H) 3,23 (dd, J=11,71, 2,05 Гц, 2H) 4,13 (s, 2H) 6,45 (d, J=8,78 Гц, 1H) 7,14 (dd, J=8,78, 2,93 Гц, 1H) 7,73 (d, J=2,63 Гц, 1H). LCMS (ESI) 207 (M+H).

Промежуточное соединение 1А:

Трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамат

Раствор промежуточного соединения А в этаноле (100 мл) гидрировали при 30 фунтах на квадратный дюйм водорода с использованием 10% Pd/C (0,7 г) при баллоне под высоким давлением в течение 7 часов. После фильтрации реакционной смеси через CELITE™ органический слой концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил-N-(2-амино-3-метилбутил)карбамата (3,8 г).

К раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидина 7,11 г (0,0312 моль) в этаноле (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин 5,45 мл (1,0 экв.) и трет-бутил-N-(2-амино-3-метилбутил)карбамат 6,31 г (0,0312 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После концентрирования под вакуумом добавляли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, сушили при помощи сульфата магния и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием гексана/этилацетата (0-30%) через силикагель с получением трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,77-0,85 (d, J=6,5 Гц, 3Н) 0,87 (d, 7=6,73 Гц, 3H) 1,31-1,39 (m, 9H) 1,82-1,93 (m, 1H) 2,94 (d, J=5,56 Гц, 1H) 3,08-3,22 (m, 2H) 3,98 (d, 7=8,20 Гц, 1H) 6,96 (d, J=8,78 Гц, 1H) 8,21 (s, 1H). LCMS (ESI) 393 (M+H).

Трет-бутил-N-[2-[2-хлор-6-(диэтоксиметил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-метилбутилЧкарбамат

Трет-бутл-N-[2-[2-хлор-6-(диэтоксиметил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]-3-метилбутил]карбамат синтезировали путем подвергания трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата условиям Соногаширы, как описано для трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]этил]карбамата, а затем последующей обработкой TBAF, как описано в примере синтеза трет-бутил-N-[2-[2-хлор-6-(диэтоксиметил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]этил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,11 (d, J=6,44 Гц, 3H) 1,18 (t, J=7,03 Гц, 6H) 1,21-1,26 (m, 12H) 2,88 (br. s., 1H) 3,43-3,78 (m, 6H) 3,97-4,08 (m, 1H) 5,61 (s, 1H) 6,65 (s, 1H) 6,71-6,78 (m, 1H) 8,87 (s, 1H). LCMS (ESI) 441 (M+H).

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

К раствору трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]этил]карбамата в THF добавляли TBAF и содержимое кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем добавляли этилацетат и воду, и органический слой отделяли, сушили при помощи сульфата магния и затем концентрировали под вакуумом. К этой неочищенной реакционной смеси добавляли уксусную кислоту/воду (9:1), и затем содержимое перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем после концентрирования под вакуумом добавляли нас. NaHCO₃ и этилацетат. Органический слой отделяли, сушили и затем концентрировали под вакуумом. Полученный таким образом неочищенный продукт реакции растворяли в DMF, затем добавляли оксон, и содержимое перемешивали в течение 3 часов. После добавления этилацетата реакционную смесь фильтровали через CELITE™ и концентрировали под вакуумом. При помощи колоночной хроматографии неочищенного продукта через силикагель с применением гексана/этилацетата (0-100%) получали 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,85 (d, J=7,03 Гц, 3Н) 0,97 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 1,52 (s, 9H) 1,99-2,23 (m, 1Н) 3,98 (dd, J=14,05, 3,51 Гц, 1H) 4,47-4,71 (m, 2H) 7,47 (s, 1H) 9,17 (s, 1H). LCMS (ESI) 383 (М+Н).

Промежуточное соединение 1А

К 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоте 0,050 г (0,00013 моль) в DCM (1,5 мл) добавляли DIC (32,7 мг) и DMAP (10 мг). Содержимое перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл), и перемешивание продолжали дополнительные 30 минут. Затем после добавления нас. NaHCO₃ для нейтрализации избытка кислоты добавляли этилацетат, и органический слой отделяли, сушили с использованием сульфата магния, и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке через силикагель с использованием гексана/этилацетата (0-100%) с получением промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,72 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 0,97 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 2,09-2,22 (m, 1Н) 3,57 (dd, J=13,18, 4,98 Гц, 1Н) 3,72 (dd, J=13,61, 4,25 Гц, 1Н) 4,53 (dd, J=8,05, 3,95 Гц, 1Н) 7,20 (s, 1Н) 8,34 (d, J=4,98 Гц, 1Н) 9,08 (s, 1H). LCMS (ESI) 265 (M+H).

Промежуточное соединение 1В:

Промежуточное соединение С гидрировали 10% Pd/C с получением промежуточного соединения трет-бутил-N-[(2R)-2-амино-3-метилбутил]карбамата, который затем обрабатывали 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с применением аналогичных реакционных условий, как описано для промежуточного соединения 1А, с получением промежуточного соединения 1В. Аналитические данные соответствуют данным, которые сообщены для рацемата (промежуточное соединение 1А).

Промежуточное соединение 1C:

Промежуточное соединение D гидрировали 10% Pd/C с получением промежуточного соединения трет-бутил-N-[(2S)-2-амино-3-метилбутил]карбамата, который затем обрабатывали 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с использованием аналогичных реакционных условий, как описано для промежуточного соединения 1А, с получением промежуточного соединения 1C. Аналитические данные (ЯМР и LCMS) соответствуют данным, которые сообщены для рацемата (промежуточное соединение 1А).

Промежуточное соединение 1СА:

К раствору промежуточного соединения 1А (80 мг, 0,00030 моль) в DMF (3 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в масле (40 мг). После перемешивания в течение 15 минут добавляли метилйодид (37 мкл, 2 экв.). Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли нас. NaHCO₃, а затем этилацетат. Органический слой сушили с сульфатом магния и затем концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 1АА. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,74 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 0,91 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 2,04-2,20 (m, 1H) 3,04 (s, 3Н) 3,69 (dd, J=13,76, 1,17 Гц, 1H) 3,96 (dd, J=13,76, 4,68 Гц, 1H) 4,58 (dd, J=7,32, 3,51 Гц, 1H) 7,16 (s, 1H) 9,05 (s, 1H). LCMS (ESI) 279 (M+H).

Промежуточное соединение ID

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-4-метилпентил]карбамат

Промежуточное соединение G гидрировали 10% Pd/C в этаноле под слоем водорода при 50 фунтах на квадратный дюйм под баллоном высокого давления с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-амино-4-метилпентил]карбамата, который затем реагировал с 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с применением аналогичных реакционных условий, как описано для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата, с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-4-метилпентил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,91 (d, J=6,44 Гц, 3Н) 0,94 (d, J=6,44 Гц, 3 Н) 1,32-1,51 (m, 11H) 1,55-1,67 (m, 1H) 3,28 (t, J=5,86 Гц, 2H) 4,21-4,42 (m, 1H) 4,84 (s, 1H) 5,84 (d, J=7,32 Гц, 1H) 8,07 (s, 1H). LCMS (ESI) 407 (M+H).

К раствору трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-4-метилпентил]карбамата 5,0 г (12,3 ммоль) в толуоле (36 мл) и триэтиламине (7,2 мл) добавляли в атмосфере азота 3,3-диэтоксипроп-1-ин 2,8 мл (19,7 ммоль), Pd₂(dba)₃ 1,1 г (1,23 ммоль) и трифениларсин 3,8 г (12,3 ммоль). Содержимое нагревали до 70 градусов в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через CELITE™ и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке через силикагель с применением гексана/этилацетата (0-30%) с получением (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. LCMS (ESI) 455 (M+Н).

7-[(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,88 (d, J=6,44 Гц, 3H) 0,97 (d, J=6,44 Гц, 3H) 1,47 (s, 9H) 1,49-1,54 (m, 1H) 1,56 (t, J=7,17 Гц, 2H) 3,98 (dd, J=13,91, 3,07 Гц, 1H) 3,76 (dd, J=13,31, 4,13 Гц, 1H) 4,38 (d, J=14,05 Гц, 1H) 4,90 (t, J=7,17 Гц, 1H) 7,41 (s, 1H) 9,11 (s, 1H). LCMS (M+H) 397.

Промежуточное соединение ID синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,82 (d, J=6,73 Гц, 3H) 0,97 (d, J=6,44 Гц, 3H) 1,34-1,46 (m, 1H) 1,48-1,65 (m, 2H) 3,40 (dd, J=13,32, 5,42 Гц, 1H) 3,76 (dd, J=13,47, 4,10 Гц, 1H) 4,76-4,92 (m, 1H) 7,17 (s, 1H) 8,34 (d, J=5,27 Гц, 1H) 9,04 (s, 1H). LCMS (ESI) 279 (M+H).

Промежуточное соединение IDA:

Промежуточное соединение IDA синтезировали способом, аналогичным способу, описанному для 1СА. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,82 (d, J=6,44 Гц, 3H) 0,97 (d, J=6,44 Гц, 3H) 1,37-1,68 (m, 3H) 3,04 (s, 3H) 3,56 (d, J=13,47 Гц, 1H) 4,00 (dd, J=13,32, 4,25 Гц, 1H) 4,82-4,94 (m, 1H) 7,16 (s, 1H) 9,03 (s, 1H). LCMS (ESI) 293 (М+Н)

Промежуточное соединение 1Е:

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилпентил]карбамат

Промежуточное соединение I гидрировали с применением 10% Pd/C в водороде при 50 фунтах на квадратный дюйм в сосуде под давлением с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-амино-3-метилпентил]карбамата, который реагировал с 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата, с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилпентил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,88-0,95 (m, 6H) 1,11-1,20 (m, 1H) 1,34 (s, 9H) 1,44-1,54 (m, 1H) 1,64-1,72 (m, 1H) 3,17-3,27 (m, 1H) 3,33-3,43 (m, 1H) 4,11-4,21 (m, 1H) 4,81 (s, 1H) 5,92 (d, J=8,20 Гц, 1H) 8,05 (s, 1H). LCMS (ESI) 407.

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-3-метилпентил]карбамат

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-3-метилпентил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,76-0,89 (m, 6Н) 1,03 (q, J=7,22 Гц, 3H) 1,10-1,17 (m, 3H) 1,25-1,42 (m, 11H) 1,59-1,73 (m, 1H) 3,35-3,47 (m, 4H) 3,51-3,73 (m, 2H) 3,99-4,11 (m, 1H) 5,52-5,56 (m, 1H) 6,76-7,03 (m, 2H) 8,12-8,23 (m, 1H). LCMS (ESI) 455 (M+H).

7-[(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ Ppm 0,80 (t, J=7,47 Гц, 3H) 0,86 (d, J=7,03 Гц, 3H) 1,06-1,30 (m, 2H) 1,48 (s, 9H) 1,79-1,96 (m, 1H) 3,95 (dd, J=14,05, 3,22 Гц, 1H) 4,52 (d, J=14,35 Гц, 1H) 4,61-4,73 (m, 1H) 7,43 (s, 1H) 9,13 (s, 1H). LCMS (ESI) 397 (M+H).

Промежуточное соединение 1Е синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,74 (t, J=7,32 Гц, 3H) 0,89 (d, J=6,73 Гц, 3H) 1,00-1,12 (m, 2H) 1,82-1,94 (m, 1H) 3,55 (dd, J=13,91, 4,83 Гц, 1H) 3,70 (dd, J=13,61, 4,25 Гц, 1H) 4,57 (dd, J=7,91, 4,10 Гц, 1H) 7,17 (s, 1H) 8,31 (d, J=5,27 Гц, 1H) 9,05 (s, 1H). LCMS (ESI) 279 (M+H).

Промежуточное соединение 1ЕА:

Промежуточное соединение 1ЕА синтезировали способом, подобным описанному для промежуточного соединения 1СА. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ Ppm 0,77 (t, J=7,47 Гц, 3Н) 0,84 (d, J=6,73 Гц, 3H) 1,07-1,16 (m, 2H) 1,82-1,95 (m, 1H) 3,03 (s, 3H) 3,68 (d, J=13,76 Гц, 1H) 3,96 (dd, J=13,76, 4,39 Гц, 1H) 4,59-4,70 (m, 1H) 7,16 (s, 1H) 9,04 (s, 1H). LCMS (ESI) 293 (M+H).

Промежуточное соединение IF

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3,3-диметилбутил]карбамат

Промежуточное соединение J гидрировали с применением 10% Pd/C в водороде при 50 фунтах на квадратный дюйм в сосуде под давлением с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутил]карбамата, который затем реагировал с 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата, с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3,3-диметилбутил]карбамата. LCMS (ESI) 407 (M+Н).

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-3,3-диметилбутил]карбамат

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-3,3-диметилбутил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. LCMS (ESI) 455 (М+Н).

7-[(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2,2-диметилпропил1-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[(1S)-1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2,2-диметилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. LCMS (ESI) 397 (М+Н).

Промежуточное соединение IF синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. LCMS (ESI) 279 (М+Н).

Промежуточное соединение 1FA

Промежуточное соединение 1FA синтезировали способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 1СА. LCMS (ESI) 293 (М+Н).

Промежуточное соединение 1G

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-фенилэтил]карбамат

Промежуточное соединение J гидрировали с применением 10% Pd/C в водороде при 50 фунтах на квадратный дюйм в сосуде под давлением с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата, который затем реагировал с 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата, с получением трет-бутил-N-[(2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-фенилэтил]карбамата. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,32 (s, 9Н) 3,29-3,50 (m, 2Н) 5,12-5,24 (m, 1H) 7,10 (t, J=5,27 Гц, 1Н) 7,21 (t, J=6,88 Гц, 1Н) 7,26-7,34 (m, 4H) 7,89 (d, J=7,32 Гц, 1H) 8,24 (s, 1H). LCMS (ESI) 427 (M+H).

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-2-фенилэтил]карбамат

Трет-бутил-N-[(2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-2-фенилэтил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,14 (t, J=7,03 Гц, 6 Н) 1,32 (s, 9H) 3,39 (s, 2H) 3,52-3,61 (m, 2H) 3,64-3,73 (m, 2H) 5,17-5,26 (m, 1H) 5,57 (s, 1H) 7,07-7,14 (m, 1H) 7,20-7,25 (m, 1H) 7,26-7,33 (m, 4H) 7,90 (d, J=7,61 Гц, 1H) 8,19 (s, 1H). LCMS (ESI) 475 (M+H).

7-[(1S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-фенилэтил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[(1S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-фенилэтил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. LCMS (ESI) 417 (M+Н).

Промежуточное соединение 1G

Промежуточное соединение 1G синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 3,58-3,69 (m, 1H) 4,13 (dd, J=13,47, 4,39 Гц, 1Н) 6.07 (d, J=3,81 Гц, 1H) 6,85 (d, J=7,32 Гц, 2H) 7,19-7,31 (m, 3H) 7,34 (s, 1H) 8,27 (d, J=5,27 Гц, 1H) 9,13 (s, 1H). LCMS (ESI) 299 (M+H).

Промежуточное соединение 1Н

Трет-бутил-N-[(1S)-1-[[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метил]-2-метилпропил]карбамат

Трет-бутил-N-[(1S)-1-[[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]метил]-2-метилпропил]карбамат синтезировали с применением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и промежуточного соединения Е с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,95-1,02 (m, 6Н) 1,35-1,45 (m, 9H) 1,75-1,90 (m, 1H) 3,35-3,48 (m, 1H) 3,52-3,61 (m, 1H) 3,64-3,76 (m, 1H) 4,56 (d, J=8,49 Гц, 1H) 6,47 (s, 1H) 8,07 (s, 1H). LCMS (ESI) 393 (M+H).

Трет-бутил-N-[(1S)-1-[[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]метил]-2-метилпропил]карбамат

Трет-бутил-N-[(1S)-1-[[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]метил]-2-метилпропил]карбамат синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных используемых при синтезе (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,90-1,00 (m, 6H) 1,18-1,25 (m, 6H) 1,34-1,36 (m, 9H) 1,69-1,90 (m, 1H) 3,34-3,82 (m, 6H) 4,53-4,77 (m, 1H) 5,45-5,55 (m, 1H) 6,37 (dd, J=15,37, 6,59 Гц, 1H) 6,56 (s, 1H) 8,05 (s, 1H). LCMS (ESI) 441 (M+H).

7-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[(2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 0,90 (d, J=6,73 Гц, 3H) 0,96 (d, J=7,03 Гц, 3H) 1,55-1,66 (m, 10H) 4,14 (dd, J=13,61, 3,95 Гц, 1H) 4,52-4,63 (m, 1H) 4,84 (dd, J=13,61, 1,32 Гц, 1H) 7,37 (s, 1H) 8,95 (s, 1H). LCMS (ESI) 383 (M+H).

Промежуточное соединение Н

Промежуточное соединение 1Н синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. LCMS (ESI) 265 (М+Н).

Промежуточное соединение II

Промежуточное соединение II синтезировали с применением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и промежуточного соединения F в качестве исходных материалов, и далее с применением последовательности этапов синтеза, аналогичных для промежуточного соединения 1Н. Аналитические данные совпадали с данными, описанными для его антипода (промежуточное соединение 1Н). ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,88 (d, J=6,44 Гц, 6Н) 1,73-1,86 (m, 1Н) 3,67-3,76 (m, 2Н) 4,11-4,21 (m, 1Н) 7,13-7,19 (m, 1Н) 8,56 (s, 1Н) 9,05 (s, 1Н). LCMS (ESI) 265 (М+Н).

Промежуточное соединение 1J

Трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-метилпропил]карбамат

Трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-2-метилпропил]карбамат синтезировали с применением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и трет-бутил-N-(2-амино-2-метилпропил)карбамата с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. LCMS (ESI) 379 (М+Н).

Трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-2-метилпропил]карбамат

Трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-2-метилпропил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,11-1,22 (m, 6Н) 1,31-1,45 (m, 15Н) 3,10-3,24 (m, 2Н) 3,51-3,76 (m, 4Н) 5,60 (s, 1Н) 6,94 (s, 1Н) 7,33 (t, J=6,44 Гц, 1Н) 8,18 (s, 1Н). LCMS (ESI) 427 (M+Н).

7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-1,1-диметилэтил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-1,1-диметилэтил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с использованием последовательности синтеза, аналогичной описанной для синтеза 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,43 (s, 9H) 1,73 (s, 6Н) 4,06 (s, 2Н) 7,46 (s, 1Н) 9,23 (s, 1H). LCMS (ESI) 369 (M+Н).

Промежуточное соединение 1J

Промежуточное соединение 1J синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,73 (s, 6H) 3,50 (d, J=2,93 Гц, 2Н) 7,25 (s, 1H) 8,46-8,55 (m, 1H) 9,07 (s, 1H). LCMS (ESI) 251 (M+H).

Промежуточное соединение 1К

Трет-бутил-N-[[1-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклогексил]метил]карбамат

Трет-бутил-N-[[1-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклогексил]метил]карбамат синтезировали с применением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и промежуточного соединения К с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,18-1,54 (m, 17H) 2,23 (d, J=14,35 Гц, 2H) 3,36 (d, J=6,44 Гц, 2H) 5,82 (s, 1H) 6,93 (s, 1H) 8,22 (s, 1H). LCMS (ESI) 419 (M+H).

Трет-бутил-N-[[1-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]циклогексил]метил]карбамат

Трет-бутил-N-[[1-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]циклогексил]метил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,08-1,16 (m, 6Н) 1,17-1,54 (m, 17H) 2,13 (br. s, 2H) 3,36 (d, J=6,73 Гц, 2H) 3,50-3,69 (m, 4H) 5,72 (s, 1H) 6,94 (s, 1H) 5,72 (br. s., 1H) 8,17 (s, 1H). LCMS (ESI) 467 (M+H).

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,37-1,54 (m, 13H) 1,75 (br. s., 4H) 2,74 (br. s., 2H) 3,78-3,84 (m, 2H) 7,44-7,51 (m, 1H) 8,23 (s, 1H) 9,11 (s, 1H). LCMS (ESI) 409 (M+H).

Промежуточное соединение К

Промежуточное соединение 1К синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ Ppm 1,28 (br. s., 2H) 1,42 (br. s., 2H) 1,70 (br. s., 4H) 1,85-1,95 (m, 2H) 2,69 (m, 2H) 7,16-7,25 (m, 1H) 8,41 (br. s., 1H) 9,04 (s, 1H). LCMS 291 (M+H).

Промежуточное соединение 1L

Трет-бутил-N-[[1-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклопентил]метил]карбамат

Трет-бутил-N-[[1-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклопентил]метил]карбамат синтезировали с применением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и промежуточного соединения L с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,34 (s, 9H) 1,50-1,58 (m, 2H) 1,63-1,78 (m, 4H) 1,96-2,06 (m, 2H) 3,25 (d, J=6,15 Гц, 2H) 6,71 (s, 1H) 7,18 (t, J=6,29 Гц, 1H) 8,20 (s, 1H). LCMS (ESI) 405 (M+H).

Трет-бутил-N-[[1-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]циклопентил]метил]карбамат

Трет-бутил-N-[[1-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]циклопентил]метил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. LCMS (ESI) 453 (M+Н).

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклопентил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклопентил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(гпрет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,47 (s, 9Н) 1,74 (br. s., 2Н) 1,88 (br. s., 2Н) 2,04 (br. s., 2 Н) 2,41-2,45 (m, 2Н) 4,06 (s, 2Н) 7,45 (s, 1H) 9,11 (s, 1Н). LCMS (ESI) 395 (M+H).

Промежуточное соединение 1L

Промежуточное соединение 1L синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,72 (br. s., 2 Н) 1,86-1,93 (m, 2H) 1,99 (d, J=3,81 Гц, 2H) 2,40 (br. s., 2H) 3,48 (d, J=2,34 Гц, 2H) 7,22 (s, 1H) 8,53 (br. s., 1H) 9,05 (s, 1H). LCMS (ESI) 277 (M+H).

Промежуточное соединение 1М

Трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-4-метилпентил]карбамат

Трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-4-метилпентил]карбамат синтезировали с применением 5-бром-2,4-дихлорпиримидина и промежуточного соединения В с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. Аналитические данные совпадали с данными, описанными для L-энантиомера.

Трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-4-метилпентил]карбамат

Трет-бугил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]-4-метилпентил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза трет-бутил-N-[2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]этил]карбамата. ¹Н-ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,21-1,31 (m, 12H) 1,38-1,46 (m, 11H) 1,70 (m, 1H) 3,24 (m, 2H) 3,65-3,82 (m, 4H) 4,86 (br s., 1H), 5,65 (s, 1H) 5,85 (br s., 1H) 6,94 (s, 1H) 8,21 (s, 1H). LCMS (ESI) 455 (M+H).

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-3-метилбутил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Аналитические данные совпадали с данными, описанными для L-изомера.

Промежуточное соединение 1М

Промежуточное соединение 1М синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. Аналитические данные совпадали с данными, описанными для L-изомера.

Промежуточное соединение 1МА

К раствору промежуточного соединения 1М (100 мг, 0,00024 моль) в DMF (3,0 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле), (27,6 мг, 3 экв.). После перемешивания в течение 15 минут добавляли метилйодид (30, 2 экв.). Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления нас. NaHCO₃ добавляли этилацетат. Отделением органического слоя, а затем сушкой при помощи сульфата магния и концентрированием под вакуумом получали промежуточное соединение 1МА. Аналитические данные были подобны данным для промежуточного соединения 1DA.

Промежуточное соединение 1N

Трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклопентил]карбамат

Трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклопентил]карбамат синтезировали путем обработки трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-аминоциклопентил]карбамата 5-бром-2,4-дихлорпиримидином с применением реакционных условий, аналогичных описанным для трет-бутил-N-[2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-3-метилбутил]карбамата. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,27 (s, 9Н) 1,42-1,54 (m, 2Н) 1,56-1,65 (m, 2Н) 1,80-1,88 (m, 1H) 1,96-2,01 (m, 1H) 3,88-3,96 (m, 1H) 4,03-4,09 (m, 1H) 6,91 (d, J=8,20 Гц, 1H) 7,41 (d, J=7,32 Гц, 1H) 8,18 (s, 1H). LCMS (ESI) 391 (M+H).

Трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]циклопентил]карбамат

Трет-бутил-N-[(1S,2S)-2-[[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]амино]циклопентил]карбамат синтезировали с использованием экспериментальных условий, подобных использованным для синтеза (2S)-N2-[2-хлор-5-(3,3-диэтоксипроп-1-инил)пиримидин-4-ил]-4-метилпентан-1,2-диамина. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,13 (t, 6Н) 1,28 (s, 9Н) 1,42-1,52 (m, 2Н) 1,58-1,65 (m, 2Н) 1,81-1,90 (m, 1H) 1,99-2,08 (m, 1H) 3,49-3,60 (m, 2H) 3,63-3,71 (m, 2H) 3,84-3,93 (m, 1H) 3,96-4,04 (m, 1H) 5,53 (s, 1H) 6,96 (d, J=7,90 Гц, 1H) 7,34 (d, J=7,03 Гц, 1H) 8,14 (s, 1H). LCMS (ESI) 439 (M+H).

7-[(1S,2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота

7-[(1S,2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для 7-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-2-метилпропил]-2-хлорпирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,41-1,52 (m, 9H) 1,55-1,68 (m, 1H) 1,88-2,00 (m, 2H) 2,05-2,15 (m, 1H) 2,26-2,35 (m, 1H) 2,71-2,89 (m, 1H) 4,01-4,16 (m, 1H) 4,28-4,45 (m, 1H) 7,41 (s, 1H) 9,11 (s, 1H). LCMS (ESI) 381 (M+H).

Промежуточное соединение 1N

Промежуточное соединение 1N синтезировали с применением последовательности синтеза, аналогичной описанной для промежуточного соединения 1А. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,48-1,60 (m, 1H) 1,88-1,98 (m, 3H) 1,99-2,08 (m, 1H) 2,66-2,75 (m, 1H) 3,63-3,74 (m, 1H) 3,99-4,12 (m, 1H) 7,21 (s, 1H) 8,89 (s, 1H) 9,04 (s, 1H). LCMS (ESI) 263 (M+H).

Пример 3 - Соединения согласно примерам

Соединение 1

К 0,050 г (0,225 ммоль) хлортрициклического лактама в диоксане (2,0 мл) в атмосфере азота добавляли 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин 0,052 г (1,2 экв., 0,270 ммоль), а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (18,5 мг), BINAP (25 мг) и трет-бутоксид натрия (31 мг, 0,324 ммоль). Содержимое сосуда дегазировали в течение 10 минут, а затем нагревали до 100 градусов в течение 12 часов. Неочищенную реакционную смесь загружали в колонку с силикагелем и элюировали DCM/MeOH (0-15%) с получением необходимого продукта (26 мг). К этому соединению, растворенному в DCM/MeOH (10%), добавляли 3 н HCl в изопропаноле (2 экв.) и перемешивали всю ночь. Концентрированном под вакуумом получали хлористоводородную соль. ¹H-ЯМР (d6-DMSO) 11,13 (brs, 1Н), 9,07 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (br m 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (brm, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,79 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M+Н).

Соединение 2

К хлортрициклическому лактаму 0,075 г (0,338 ммоль) в диоксане 3,5 мл в атмосфере азота добавляли трет-бутил-4-(6-амино-3-пиридил)пиперазин-1-карбоксилат 0,098 г (1,05 экв.), а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (27 мг) и BINAP (36 мг) и трет-бутоксид натрия (45 мг). Содержимое кипятили с обратным холодильником в течение 11 часов. Неочищенную реакционную смесь загружали в колонку с силикагелем и элюировали DCM/MeOH (0-10%) с получением необходимого продукта (32 мг). ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,48 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (m, 1Н), 6,98 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,05 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M+H).

Соединение 3

К раствору соединения 2 (23 мг) в 10% DCM/MeOH добавляли 10 мл 3 M раствора HCl в изопропаноле. Содержимое перемешивали всю ночь в течение 16 часов. Концентрированием реакционной смеси получали хлористоводородную соль. ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,01 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M+H).

Соединение 4

К хлор-N-метилтрициклическому амиду 0,080 г (0,338 ммоль) в диоксане 3,5 мл в атмосфере азота добавляли трет-бутил-4-(6-амино-3-пиридил)пиперазин-1-карбоксилат 0,102 г (1,1 экв.), а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (27 мг), BINAP (36 мг) и трет-бутоксид, натрия (45 мг). Содержимое кипятили с обратным холодильником в течение 11 часов. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии с элюентом дихлорметан/метанол (0-5%) с получением необходимого продукта (44 мг). ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,49 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,05 (s, 3Н), 1,42 (s, 9H). LCMS (ESI) 479 (M+H).

Соединение 5

К 32 мг соединения 4 добавляли 10 мл 3 н HCL в изопропаноле и содержимое перемешивали при комнатной температуре всю ночь в течение 16 часов. Концентрированием получали хлористоводородную соль. ¹Н-ЯМР (d6-DMSO) 9,13 (m, 2Н), 8,11 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,08 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M+Н)

Соединение 6

Соединение 6 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединения 2. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,79 (d, J=7,03 Гц, 3Н) 1,01 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 1,35-1,48 (m, 9Н) 2,16 (dd, J=14,64, 6,73 Гц, 1Н) 3,00-3,14 (m, 4Н) 3,40-3,51 (m, 4Н) 3,51-3,60 (m, 1Н) 3,63-3,74 (m, 1Н) 4,44 (dd, J=7,90, 3,81 Гц, 1Н) 6,99 (s, 1Н) 7,46 (dd, J=8,93, 2,78 Гц, 1Н) 7,94-8,09 (m, 2Н) 8,31 (dd, J=9,08, 1,46 Гц, 1Н) 8,85 (s, 1Н) 9,46 (s, 1H). LCMS (ESI) 507 (M+Н).

Соединение 7

Соединение 7 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединения 1 и восстанавливали как соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,77-0,86 (m, 3H) 0,96 (d, J=7,03 Гц, 3Н) 2,10-2,24 (m, 1H) 3,07 (s, 3H) 3,37-3,79 (m, 8H) 4,00 (dd, J=l3,61, 4,54 Гц, 2H) 4,63-4,73 (m, 1H) 7,20 (s, 1H) 7,58-7,71 (m, 1H) 7,99 (d, J=2,34 Гц, 1H) 8,12 (d, J=9,37 Гц, 1H) 9,11 (s, 1H) 9,41 (br. s., 2H) 11,76 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

Соединение 8

Соединение 8 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. Данные исследования (ЯМР и LCMS) совпадали с данными, сообщенными для соединения 9.

Соединение 9

Соединение 9 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,79 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 1,01 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 2,18 (dd, J=14,49, 7,17 Гц, 1Н) 3,18-3,84 (m, 10Н) 4,53-4,71 (m, 1Н) 7,24 (s, 1H) 7,65 (d, J=9,37 Гц, 1H) 8,01 (d, J=2,64 Гц, 1H) 8,14 (d, J=1,46 Гц, 1H) 8,35 (d, J=5,27 Гц, 1H) 9,14 (s, 1H) 9,46 (s, 2H) 11,80 (s, 1H) LCMS (ESI) 407 (М+Н).

Соединение 10

Соединение 10 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,77 (d, J=7,03 Гц, 3Н) 0,99 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 2,10-2,24 (m, 1H) 3,18-3,81 (m, 10H) 4,54-4,69 (m, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,63 (d, J=9,08 Гц, 1H) 7,99 (d, J=2,63 Гц, 1H) 8,11 (s, 1H) 8,33 (d, J=5,27 Гц, 1H) 9,12 (s, 1H) 9,43 (s, 2H) 11,77 (s, 1H). LCMS (ESI) 407 (М+Н).

Соединение 11

Соединение 11 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,84 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 0,98 (d, J=6,73 Гц, 3Н) 2,12-2,26 (m, 1Н) 3,09 (s, 3Н) 3,22-3,81 (m, 8Н) 4,01 (dd, J=13,61, 4,25 Гц, 2Н) 4,59-4,72 (m, 1Н) 7,19 (s, 1Н) 7,74 (s, 1Н) 7,96-8,10 (m, 2Н) 9,08 (s, 1Н) 9,22 (s, 2Н). LCMS (ESI) 421 (M+H).

Соединение 12

Соединение 12 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединения 1, и восстанавливали как соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,85 (d, J=4,98 Гц, 3Н) 0,95 (d, J=4,98 Гц, 3Н) 1,42-1,70 (m, 3Н) 2,77 (d, J=2,93 Гц, 3Н) 3,07-4,14 (m, 10Н) 4,95 (s, 1Н) 7,20 (s, 1Н) 7,66 (d, J=9,66 Гц, 1Н) 7,94 (s, 1Н) 8,08-8,16 (m, 1Н) 8,33 (d, J=4,68 Гц, 1Н) 9,09 (s, 1Н) 11,38 (s, 1Н) 11,71 (s, 1Н). LCMS (ESI) 435 (М+Н).

Соединение 13

Соединение 13 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,87 (d, J=6,15 Гц, 3Н) 0,94 (d, J=6,15 Гц, 3H) 1,57 (d, J=84,61 Гц, 3H) 3,05 (s, 3H) 3,13-3,55 (m, 8Н) 3,69 (d, J=78,17 Гц, 2H) 4,90 (s, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,63-7,85 (m, 1H) 7,93 (s, 1H) 8,26 (s, 1H) 9,03 (s, 1H) 9,20 (s, 2H). LCMS (ESI) 421 (М+Н).

Соединение 14

Соединение 14 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединения 1 и восстанавливали как соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,85 (d, J=6,44 Гц, 3H) 0,95 (d, J=6,44 Гц, 3H) 1,43-1,70 (m, 3H) 2,78 (d, J=2,93 Гц, 3H) 3,05 (s, 3H) 3,24-3,84 (m, 8Н) 4,01 (d, J=9,66 Гц, 2H) 4,89-5,01 (m, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,77 (s, 1H) 7,91-8,05 (m, 2H) 9,03 (s, 1H) 10,96-11,55 (m, 2H). LCMS (ESI) 449 (М+Н).

Соединение 15

Соединение 15 синтезировали с применением экспериментальных условий, подобных условиям, которые описаны для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,83-0,88 (d, J=6,15 Гц, 3H) 0,95 (d, J=6,15 Гц, 3H) 1,40-1,71 (m, 3H) 3,28-3,83 (m, 8Н) 4,00 (d, J=3,22 Гц, 2H) 4,91-5,08 (m, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,68 (d, J=9,66 Гц, 1H) 7,93 (s, 1H) 8,07 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 9,40 (s, 2H) 11,59 (s, 1H). LCMS (ESI) 435 (M+H).

Соединение 16

К промежуточному соединению 1Е 0,060 г (0,205 ммоль) добавляли 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-амин 35,42 мг (0,9 экв.), а затем добавляли 1,4-диоксан (3 мл). После дегазирования при помощи азота добавляли Pd₂dba₃ (12 мг), BINAP (16 мг) и трет-бутоксид натрия (24 мг). Затем содержимое нагревали при 90 градусах в микроволновых системах для синтеза СЕМ в течение 3 часов. Реакционную смесь затем загружали в колонку с силикагелем и очищали при помощи элюирования DCM/MeOH (0-15%) с получением соединения 16. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,75 (t, J=7,47 Гц, 3H) 0,91 (d, J=6,73 Гц, 3H) 1,04-1,20 (m, 2H) 1,80-1,98 (m, 1H) 2,77 (d, J=3,81 Гц, 3H) 2,94-3,90 (m, 10H) 4,54-4,68 (m, 1H) 7,06-7,23 (m, 2H) 7,56-7,75 (m, 1H) 7,90-8,12 (m, 2H) 8,29 (s, 1H) 9,07 (s, 1H) 10,98-11,74 (m, 2H). LCMS (ESI) 435 (M+H).

Соединение 17

Соединение 17 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,75 (t, J=7,32 Гц, 3H) 0,90 (d, J=6,73 Гц, 3H) 1,07-1,15 (m, 2H) 1,85-1,94 (m, 1H) 3,17-3,75 (m, 10H) 4,58-4,67 (m, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,71 (s, 1H) 7,96 (s, 1H) 7,98-8,05 (m, 1H) 8,28 (d, J=4,10 Гц, 1H) 9,06 (s, 1H) 9,39 (s, 2H). LCMS (ESI) 421 (М+Н).

Соединение 18

Соединение 18 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,78 (t, J=7,32 Гц, 3H) 0,86 (d, J=6,73 Гц, 3H) 1,13-1,21 (m, 2H) 1,84-1,96 (m, 1H) 2,77 (d, J=4,39 Гц, 3H) 3,04 (s, 3H) 3,11-3,84 (m, 8H) 3,98 (dd, J=13,61,4,25 Гц, 2H) 4,66-4,74 (m, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,96 (d, J=2,34 Гц, 1H) 8,03-8,13 (m, 1H) 9,08 (s, 1H) 11,26 (s, 1H) 11,66 (s, 1H). LCMS (ESI) 449 (М+Н).

Соединение 19

Соединение 19 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,78 (t, J=7,32 Гц, 3H) 0,85 (d, J=6,73 Гц, 3H) 1,10-1,27 (m, 2H) 1,82-1,99 (m, 1H) 3,04 (s, 3H) 3,28-3,77 (m, 8Н) 3,97 (dd, J=13,91, 4,54 Гц, 2H) 4,62-4,75 (m, 1H) 7,07-7,24 (m, 1H) 7,62-7,75 (m, 1H) 7,94 (d, J=2,34 Гц, 1H) 7,97-8,08 (m, 1H) 9,05 (s, 1H) 9,29 (s, 2H). LCMS (ESI) 435 (М+Н).

Соединение 20

Соединение 20 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,96 (s, 9H) 3,15-3,87 (m, 10H) 4,42-4,53 (m, 1H) 6,99 (s, 1H) 7,24 (s, 1H) 8,06 (s, 1H) 8,11-8,21 (m, 1H) 8,79-8,98 (m, 2H) 9,25 (s, 2H) 9.88 (s, 1H). LCMS (ESI) 421 (М+Н).

Соединение 21

Соединение 21 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,95 (s, 9Н) 2,79 (d, J=4,10 Гц, 3H) 3,06-3,86 (m, 10Н) 4,56-4,67 (m, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,70 (s, 1H) 7,96 (d, J=2,63 Гц, 1H) 7,99-8,08 (m, 1H) 8,26 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 10,80 (s, 1H). LCMS (ESI) 435 (М+Н).

Соединение 22

Соединение 22 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 2,75-2,81 (m, 3H) 3,12-3,16 (m, 2H) 3,46-3,54 (m, 4Н) 3,60-3,69 (m, 2H) 3,72-3,79 (m, 1H) 4,07-4,18 (m, 2H) 6.06-6.09 (m, 1H) 6,90 (d, J=7,61 Гц, 2H) 7,20-7,31 (m, 3H) 7,33 (s, 1H) 7,49-7,55 (m, 1H) 7,62-7,70 (m, 1H) 7,92 (d, J=2,93 Гц, 1H) 8,22 (s, 1H) 9,14 (s, 1H). LCMS (ESI) 455 (М+Н).

Соединение 23

Соединение 23 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 3,21 (s, 4 H) 3,35-3,67 (m, 5H) 4,07-4,20 (m, 2H) 6,13 (s, 1H) 6,90 (d, J=7,32 Гц, 2H) 7,22-7,31 (m, 3H) 7,36 (s, 1H) 7,48 (d, J=9,37 Гц, 1H) 7,93 (d, J=2,34 Гц, 1H) 8,04-8,11 (m, 1H) 8,25 (d, J=4,98 Гц, 1H) 9,17 (s, 1H) 11,77 (br, s., 1H). LCMS (ESI) 441 (M+H).

Соединение 24

Соединение 24 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,90 (d, J=6,15 Гц, 6H) 1,72-1,89 (m, 1H) 3,15-3,92 (m, 9H) 4,10-4,46 (m, 2H) 7,18 (s, 1H) 7,59 (d, J=8,78 Гц, 1H) 8,00 (s, 1H) 8,13 (d, J=9,37 Гц, 1H) 8,55 (s, 1H) 9,09 (s, 1H) 9,67 (s, 2H) 11,91 (s, 1H). LCMS (ESI) 407 (ESI).

Соединение 25

Соединение 25 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 24, и превращали в соль HCl. Данные исследования (ЯМР и LCMS) были подобны данным, полученным для противоположного соединения 24.

Соединение 26

Соединение 26 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,78 (s, 6H) 3,40-3,53 (m, 6H) 3,64-3,73 (m, 4H) 7,27 (s, 1H) 7,66 (d, J=9,37 Гц, 1H) 7,98 (d, J=2,34 Гц, 1H) 8,12 (br. s., 1H) 8,47 (br. s., 1H) 9,11 (s, 1H) 9,45 (br. s., 2H) 11,62 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 393 (M+H).

Соединение 27

Соединение 27 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,47 (br. s., 6H) 1,72 (br. s., 2H) 1,92 (br. s., 2H) 2,77 (br. s., 3H) 3,18 (br. s., 2H) 3,46 (br. s., 2H) 3,63 (br. s., 2H) 3,66 (d, J=6,15 Гц, 2H) 3,80 (br. s., 2H) 7,25 (s, 1H) 7,63 (br. s., 2H) 7,94 (br. s., 1H) 8,10 (br. s., 1H) 8,39 (br. s., 1H) 9,08 (br. s., 1H) 11,59 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 447 (M+H).

Соединение 28

Соединение 28 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,27-1,64 (m, 6H) 1,71 (br. s., 2H) 1,91 (br. s., 2H) 2,80 (br. s., 1H) 3,17-3,24 (m, 2H) 3,41 (br. s., 4 H) 3,65 (br. s., 4H) 7,26 (br. s., 1H) 7,63 (br. s., 1H) 7,94 (br. s., 1H) 8,13 (br. s., 1H) 8,40 (br. s., 1H) 9,09 (br. s., 1H) 9,62 (br. s., 1H) 11,71 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 433 (M+H).

Соединение 29

Соединение 29 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,64-1,75 (m, 2H) 1,83-1,92 (m, 2H) 1,96-2,06 (m, 2H) 2,49-2,58 (m, 2H) 2,79 (d, J=3,81 Гц, 3H) 3,06-3,18 (m, 4 H) 3,59-3,69 (m, 2H) 3,73-3,83 (m, 2H) 4,04-4,12 (m, 2H) 7,17 (br. s., 1H) 7,60-7 J0 (m, 2H) 7,70-7,92 (m, 2H) 7,96 (br. s., 1H) 8,41 (br. s., 1H) 8,98 (br. s., 1H) 10,77 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 433 (M+H).

Соединение 30

Соединение 30 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,64-1,75 (m, 2H) 1,84-1,92 (m, 2H) 1,96-2,05 (m, 2H) 2,48-2,56 (m, 2H) 3,22 (br. s., 4H) 3,42-3,48 (m, 4H) 3,60-3,69 (m, 2H) 4,05-4,13 (m, 1H) 7,18 (s, 1H) 7,65 (d, J=13,47 Гц, 1H) 7,70-7,77 (m, 1H) 7,94 (d, J=1,76 Гц, 1H) 8,42 (br. s., 1H) 9,00 (s, 1H) 9,15 (br. s., 2H). LCMS (ESI) 419 (M+H).

Соединение 31

Соединение 31 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,76 (br. s., 2H) 1,89 (br. s., 2H) 2,03 (br. s., 2H) 2,47-2,58 (m, 2H) 3,04 (s, 3H) 3,22 (br. s., 4H) 3,39 (br. s., 4H) 3,66 (s, 2H) 7,21 (s, 1H) 7,67 (d, J=9,37 Гц, 1H) 7,93 (br. s., 1H) 7,98-8,09 (m, 1H) 9,04 (s, 1H) 9,34 (br. s., 2H) 11,31 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 433 (M+H).

Соединение 32

Соединение 32 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,66-1,77 (m, 2H) 1,84-1,94 (m, 2H) 1,96-2,08 (m, 2H) 2,48-2,57 (m, 2H) 3,36-3,52 (m, 4Н) 3,60-3,80 (m, 6Н) 7,21 (s, 1H) 7,53-7,74 (m, 2H) 7,86 (s, 1H) 8,02 (s, 1H) 8,45 (s, 1H) 9,03 (s, 1H) 11,19 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 420 (M+H).

Соединение 33

Соединение 33 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,65-1,79 (m, 2H) 1,85-1,95 (m, 2H) 1,97-2,08 (m, 2H) 2,47-2,54 (m, 2H) 3,40-3,58 (m, 5H) 3,65 (dd, J=21,67, 5,56 Гц, 1H) 3,69-3,78 (m, 4H) 7,24 (s, 1H) 7,97-8,17 (m, 2H) 8,48 (s, 1H) 9,08 (s, 1H) 11,81 (s, 1H). LCMS (ESI) 421 (M+H).

Соединение 34

Соединение 34 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,55-1,74 (m, 2H) 1,80-1,98 (m, 4H) 2,48-2,60 (m, 2H) 3,40-3,50 (m, 4H) 3,57-3,72 (m, 2H) 3,90-4,20 (m, 4H) 7,08 (s, 1H) 7,37-7,57 (m, 2H) 7,70 (m, 2H) 8,32 (s, 1H) 8,88 (s, 1H) 9,98 (s, 1H). LCMS (ESI) 419 (M+H).

Соединение 35

Соединение 35 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,30 (d, J=5,27 Гц, 6H) 1,65-1,78 (m, 2H) 1,83-1,95 (m, 2H) 1,97-2,10 (m, 2H) 2,45-2,55 (m, 2H) 3,25-3,36 (m, 1H) 3,39-3,48 (m, 4H) 3,60-3,70 (m, 4 H) 3,75-4,15 (m, 2H) 7,24 (s, 1H) 7,54-7,75 (m, 2H) 7,95 (s, 1H) 8,10 (s, 1H) 8,49 (s, 1H) 9,07 (s, 1H) 11,25 (s, 1H) 11,48 (s, 1H). LCMS (ESI) 461 (M+H).

Соединение 36

Соединение 36 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 0,99 (d, J=6,15 Гц, 6H) 1,65-1,78 (m, 2H) 1,90 (m, 2H) 1,97-2,08 (m, 2H) 2,08-2,17 (m, 1H) 2,45-2,55 (m, 2H) 2,88-3,02 (m, 2H) 3,33-3,48 (m, 4 H) 3,50-3,90 (m, 6H) 7,24 (s, 1Н) 7,67 (s, 2H) 7,94 (s, 1H) 8,12 (s, 1H) 8,49 (s, 1H) 9,07 (s, 1H) 10,77 (s, 1H) 11,51 (s, 1H). LCMS (ESI) 475 (M+H).

Соединение 37

Соединение 37 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,13 (d, J=5,86 Гц, 6H) 1,66-1,77 (m, 2H) 1,84-1,94 (m, 2H) 1,97-2,09 (m, 2H) 2,40-2,53 (m, 2H) 3,37-3,49 (m, 2H) 3,50-3,59 (m, 2H) 3,59-3,73 (m, 4 H) 7,23 (s, 1H) 7,64 (m, 3H) 7,85 (s, 1H) 8,11 (s, 1H) 8,47 (s, 1H) 9,05 (s, 1H), 11,35 (br s., 1H). LCMS (ESI) 448 (M+H).

Соединение 38

Соединение 38 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,50-1,57 (m, 2H) 1,62-1,68 (m, 3H) 1,68-1,75 (m, 2H) 1,84-1,92 (m, 2H) 1,97-2,08 (m, 2H) 2,48-2,53 (m, 2H) 3,14-3,23 (m, 4H) 3,43-3,47 (m, 2H) 3,58-3,70 (m, 2H) 7,22 (s, 1H) 7,58-7,70 (m, 2H) 7,85-8,00 (m, 1H) 8,16 (d, 1H) 8,46 (s, 1H) 9,04 (s, 1H) 11,37 (br s., 1H). LCMS (ESI) 418 (M+H).

Соединение 39

Соединение 39 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,72 (s, 2H) 1,90 (s, 4H) 2,03 (s, 2H) 2,21 (s, 2H) 2,48-2,54 (m, 2H) 2,73 (s, 2H) 3,03 (s, 2H) 3,25-3,35 (m, 1H) 3,38-3,48 (m, 4H) 3,65-3,99 (m, 5H) 7,23 (s, 1H) 7,63 (d, J=9,66 Гц, 1H) 7,90 (s, 1H) 8,13 (s, 1H) 8,47 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 10,50 (br s., 1H). LCMS (ESI) 503 (M+H).

Соединение 40

Соединение 40 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,63-1,85 (m, 6H) 1,87-1,92 (m, 2H) 1,99-2,06 (m, 2H) 2,15-2,23 (m, 2H) 2,47-2,53 (m, 1H) 2,69-2,79 (m, 2H) 2,81-2,91 (m, 2H) 2,98-3,08 (m, 2H) 3,32-3,48 (m, 4H) 3,57-3,72 (m, 4H) 3,77-3,85 (m, 2H) 7,22 (s, 1H) 7,60-7,68 (m, 2H) 7,90 (s, 1H) 8,07 (s, 1H) 8,46 (s, 1H) 9,04 (s, 1H), 11,41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 501 (M+H).

Соединение 41

Соединение 41 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,64-1,76 (m, 2H) 1,87-1,93 (m, 2H) 2,00-2,07 (m, 2H) 2,48-2,53 (m, 2H) 2,67-2,72 (m, 4Н) 3,44-3,47 (m, 2H) 3,50-3,55 (m, 4 Н) 7,24 (s, 1H) 7,61 (d, J=9,37 Гц, 2H) 7,86 (d, J=2,63 Гц, 1H) 8,09 (d, J=12,88 Гц, 1H) 8,48 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 11,41 (br s., 1H). LCMS (ESI) 436 (M+H).

Соединение 42

Соединение 42 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,29 (d, J=6,73 Гц, 6Н) 1,66-1,79 (m, 2H) 1,84-1,95 (m, 2H) 1,98-2,09 (m, 2H) 2,46-2,55 (m, 2H) 3,29-3,39 (m, 2Н) 3,58-3,70 (m, 4Н) 3,77-3,86 (m, 4Н) 7,24 (s, 1H) 7,66 (d, J=9,37 Гц, 1H) 7,96 (d, J=2,93 Гц, 1H) 8,08 (s, 1H) 8,48 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 9,28 (s, 1H) 9,67 (s, 1H) 11,36 (s, 1H). LCMS (ESI) 447 (М+H).

Соединение 43

Соединение 43 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,73 (s, 2H) 1,76-1,85 (m, 2H) 1,85-1,94 (m, 2H) 1,98-2,07 (m, 2H) 2,19-2,26 (m, 2H) 2,48-2,52 (m, 1H) 2,70-2,81 (m, 4H) 3,13-3,20 (m, 1H) 3,30-3,48 (m, 3H) 3,58-3,71 (m, 4 H) 3,78-3,84 (m, 4 H) 7,24 (s, 1H) 7,62 (d, J=9,37 Гц, 2H) 7,89 (d, J=1,17 Гц, 1H) 8,09-8,18 (m, 1H) 8,48 (s, 1H) 9,06 (s, 1H) 11,46 (br s., 1H). LCMS (ESI) 519 (M+H).

Соединение 44

Соединение 44 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, с последующей стадией разблокирования, описанной для соединения 3, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,65-1,75 (m, 2H) 1,85-1,93 (m, 2H) 1,93-1,99 (m, 1H) 2,00-2,06 (m, 2H) 2,08-2,14 (m, 1H) 2,47-2,55 (m, 2H) 3,07-3,25 (m, 2H) 3,25-3,69 (m, 5H) 4,46 (s, 1H) 4,67 (s, 1H) 7,22 (s, 1H) 7,58-7,69 (m, 2H) 8,46 (s, 1H) 9,02 (s, 1H) 9,34 (s, 1H) 9,65 (s, 1H). LCMS (ESI) 431 (M+H).

Соединение 45

Соединение 45 синтезировали с использованием условий, подобных описанным для соединения 16, и превращали в соль HCl. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,65-1,82 (m, 3H) 1,89 (br. s., 2H) 1,98-2,08 (m, 2H) 2,13 (br. s., 2H) 2,47-2,55 (m, 2H) 2,68 (d, J=4,98 Гц, 6H) 2,71-2,80 (m, 2H) 3,29-3,71 (m, 10H) 7,16-7,26 (m, 1H) 7,67 (d, J=6 Гц, 2H) 7,91 (d, J=2,05 Гц, 1H) 8,14 (br. s., 1H) 8,48 (br. s., 1H) 9,05 (s, 1H) 11,14 (br. s., 1H) 11,43 (br. s., 1H). LCMS (ESI) 461 (M+H).

Соединение 46

Соединение 46 синтезировали способом, подобным описанным для соединений 2 и 3, и восстанавливали как соль HCl. Аналитические данные совпадали с данными, которые были описаны для противоположного соединения 13.

Соединение 47

Соединение 47 синтезировали способом, подобным описанным для соединений 2 и 3 и восстанавливали как соль HCl. Аналитические данные совпадали с данными, которые были описаны для противоположного соединения 15.

Соединение 48

Соединение 48 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16 и затем его превращали в его хлористоводородную соль. ¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,50-1,65 (m, 1H) 1,92-2,02 (m, 3H) 2,06-2,15 (m, 1H) 2,78 (d, J=3,81 Гц, 4 Н) 3,10-3,20 (m, 4H) 3,47-3,51 (m, 2H) 3,64-3,71 (m, 1H) 3,76-3,83 (m, 2H) 3,98-4,14 (m, 1H) 7,20 (s, 2H) 7,77 (s, 1H) 7,97 (s, 2H) 8,81 (s, 1H) 9,03 (s, 1H) 10,97 (br s., 1H). LCMS (ESI) 419 (M+H).

Соединение 49

Соединение 49 синтезировали способом, подобным описанному для соединения 16, и затем его превращали в его хлористоводородную соль. ¹Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,54-1,59 (m, 1H) 1,92-2,01 (m, 3H) 2,06-2,15 (m, 1H) 2,76-2,84 (m, 1H) 3,17-3,24 (m, 6H) 3,64-3,71 (m, 2H) 4,02-4,11 (m, 2H) 7,22 (s, 2H) 7,64 (s, 1H) 7,97 (s, 2H) 8,75 (s, 1H) 8,97 (s, 1H) 9,21 (s, 1H). LCMS (ESI) 405 (M+H).

Соединение 50

Биологическая активность

Киназные ферментные реакции проводили в 384-луночных микропланшетах с применением 12-канального инструмента Caliper LabChip в качестве устройства обнаружения. Ферментное фосфорилирование пептида приводило к изменению суммарного заряда, что делает возможным электрофоретическое разделение продукта и субстрата. Поскольку субстрат и продукт разделены, наблюдаются два пика флуоресценции. Изменение относительной интенсивности флуоресценции пиков субстрата и продукта представляет собой измеряемый параметр, отражающий ферментную активность. В присутствии ингибитора соотношение между продуктом и субстратом изменено. Сигнал продукта снижен, тогда как сигнал субстрата повышен.

Для измерения активности CDK2/циклинЕ фермент (0,22 нМ) инкубировали 100 мМ АТР и фосфоакцепторым пептидным субстратом (1 мМ) в течение одного часа. Для измерения активности CDK4/циклинD фермент (0,85 нМ) инкубировали 200 мМ АТР и фосфоакцепторым пептидным субстратом (1 мМ) в течение трех часов. Потенциальные ингибиторные соединения (как соли НС1) испытывали с использованием 12-точечных кривых доза-эффект на одной точке K_m для АТР. IC₅₀ каждого соединения определяли с применением GraphPad Prism. Результаты IC₅₀ показывали 200- и 100-кратную избирательность для соединений 1 и 3 для Cdk4/CycD1 относительно Cdk2/CycE, соответственно. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	CDK2/циклинЕ		CDK4/циклинD
	IC₅₀ (мкМ)	доверительный интервал 95%	IC₅₀ (мкМ)	доверительный интервал 95%
Стауроспорин	0,00393	0,000706	0,0375	0,99
Соединение 1	>100		0,453	0,85
Соединение 3	>100		1,05	0,78

Дополнительные данные CDK2/циклинЕ представлены в таблице 2. Данные IC₅₀ представляют собой следующее: А - 0,001-0,010 мкМ; В - 0,010-0,100 мкМ; С - 0,100-1 мкМ; D - 1-100 мкМ; и Е - >100 мкМ. Также представлены данные для известного ингибитора CDK4/6, PD0332991.

Таблица 2
№ соединения	CDK2/CycE IC50 (мкМ)	№ соединения	CDK2/CycE IC50 (мкМ)
PD0332991	D	49	D
28	D	26	D
27	D	8	D
33	D	37	D
34	В	20	С
36	D	19	Е
35	D	9	D
39	D	22	D
40	D	18	E
17	D	47	E
41	D	6	E
46	D	21	D
29	D	25	D
30	D	31	E
16	D	24	D
48	E	11	E
32	D	15	E
12	D	7	E
10	D	14	E
13	D	1	E
38	D	3	E
23	С	5	E

Фармацевтические композиции

Согласно одному варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению. Согласно первому аспекту фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты. Такие наполнители известны специалистам настоящей области техники. Соединения согласно настоящему изобретению включают без ограничения основные соединения, такие как свободные основания. Полное обсуждение фармацевтически приемлемых наполнителей и солей доступно в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут находиться в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, крема, мази, лосьоны или т.п., предпочтительно в стандартной лекарственной форме, подходящей для однократного введения точной дозы. Композиции будут включать эффективное количество выбранного лекарственного средства в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, кроме того, они могут включать другие фармацевтические средства, вспомогательные средства, разбавители, буферы и т.п.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, которое включает изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты.

Для твердых композиций традиционные нетоксичные твердые носители включают, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п.

Для перорального введения композиции обычно берут в форме таблетки, капсулы, гелевой капсулы неводного раствора, суспензии или сиропа. Таблетки и капсулы являются предпочтительными формами для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального применения обычно включают один или несколько обычно используемых носителей, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также типично добавляли смазывающие агенты, такие как стеарат магния. При использовании жидких суспензий активный агент может быть объединен с эмульгаторами и суспендирующими агентами. При необходимости также могут быть добавлены ароматизаторы, красители и/или подсластители. Другие необязательные компоненты для включения в настоящий пероральный состав включают без ограничения консерванты, суспендирующие агенты, загустители и т.п.

Фармацевтическая композиция или комбинация согласно настоящему изобретению может находиться в единице дозировки приблизительно 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта весом 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от типа субъектов, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания или тяжести заболевания, которое лечат. Врач, клиницист или ветеринар настоящей области могут легко определять эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предупреждения, лечения или ингибирования прогресса нарушения или заболевания.

Процитированные в настоящем описании все публикации и патентные заявки включены в настоящее изобретение посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была особым образом и в отдельности обозначена как включенная посредством ссылки.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано довольно подробно для более четкого понимания посредством иллюстрации и примера, любому из специалистов настоящей области будет полностью понятно с учетом изложенного согласно настоящему изобретению, что определенные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.

Claims

1. Соединение формулы Ia

,

где R представляет собой водород или C₁-С₃алкил;

R¹ независимо представляет собой фенил, C₁-С₆алкил, или два R¹ на прилежащих кольцевых атомах или на одном и том же кольцевом атоме вместе с кольцевым(и) атомом(ами), к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный карбоцикл;

у равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый X независимо представляет собой СН или N; и

R² выбран из следующих структур:

,

, и

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой Ii

,

где R и R² имеют значения, указанные в п. 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где оба X представляют собой N.

4. Соединение по п. 1, где R² представляет собой

или

, или

.

5. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой Ii

,

где R представляет собой водород, R² имеет значения, указанные в п. 1, и один из X означает СН или N,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 7, характеризующееся формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 7, характеризующееся формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 1, выбранное из структур

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

11. Соединение по п. 1, выбранное из структур

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

12. Соединение по п. 1, выбранное из структур

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

.

13. Соединение по п. 1, выбранное из структур

,

,

,

,

,

,

,

.

14. Соединение по п. 1 формулы Ib

,

или формулы Ic

,

или формулы Id

,

или формулы Ie

,

или формулы If

,

или формулы Ig

,

или формулы Ih:

,

или формулы Ii

,

или формулы Ij

,

или его фармацевтически приемлемая соль, и где R, R² и X имеют значения, указанные в п. 1.

15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для получения твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм для лечения заболеваний или нарушений опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в ингибировании циклинзависимой киназы.