TW202413359A - 雙環胺ｃｄｋ１２抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供作為週期蛋白依賴性激酶12 (CDK12)抑制劑之雙環胺，以及其醫藥組合物，及使用其治療癌症之方法。
Description
本申請案係關於雙環胺，其抑制週期蛋白依賴性激酶12 (CDK12)且可用於治療癌症。
CDK12屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶家族，統稱為週期蛋白依賴性激酶(Seung, H.C., 等人, Exp. Mol. Med., 2020, 52(5): 762-771)。總的來說，CDK的獨特之處在於它們需要特定週期蛋白之結合以實現適當的功能(Malumbres, M., 等人, Nat. Rev. Cancer., 2009, 9(3): 153-66)。具體而言，CDK12 (以及CDK13)需要在週期蛋白結合域中結合週期蛋白K才能活化(Kohoutek, J., 等人, Cell Div., 2012, 7(12))。從機制上講，CDK12及CDK13磷酸化RNA聚合酶II (RNA Pol II)之C末端尾部上之絲胺酸2 (pser2)，此為轉錄延伸所必需的(Bartkowiak, B., 等人, Genes Dev, 2010, 24(20)：2303-2316)。因此，抑制CDK12/13可以影響多個基因之表現。
有趣的是，CDK12在CDK中似乎是獨一無二的，因為它的抑制可以導致參與DNA損傷修復之多個基因的選擇性表現缺失(Blazek, D., 等人, Genes Dev, 2011, 25(20): 2158-2172)。從機制上講，此歸因於CDK12在維持正確mRNA剪接方面之作用。事實上，CDK12之抑制或基因耗竭會導致適當的外顯子剪接減少，此又會增加內含子多腺苷酸化(IPA)以及隨後全長mRNA及轉譯蛋白的缺失(Dubbury, S.J., 等人, Nature, 2018, 564(7734): 141-145)。許多DNA修復基因係具有多個IPA位點之大基因，此解釋了在CDK12抑制後此等修復基因的選擇性表現缺失。值得注意的是，參與同源重組(HR) DNA修復途徑中之多個基因，諸如BRCA1及BRCA2，對CDK12抑制尤其敏感，且確實已知CDK12中之非活性突變會在某些癌症中引起「BRCAness」表型(Ekumi , K.M., 等人, Nucleic Acids Res, 2015, 43(5): 2575-2589；Wu, Y.M., 等人, Cell, 2018, 173(7): 1770-1782)。
眾所周知，許多癌症在各種DNA修復途徑中表現出缺陷；由於突變率增加，此可以賦予選擇性優點(Knijnenburg, T.A., 等人, Cell Rep, 2018, 23(1): 239-254)。然而，此等改變會使癌細胞更容易受到誘導DNA損傷之化療或抑制額外DNA修復途徑之靶向療法的影響。此範例之一個眾所周知的實例為具有HR傳訊缺陷之癌症(即具有「BRCAness」表型之癌症)對DNA修復酶PARP之依賴性增加(Farmer, H., 等人, Nature, 2005, 434(7035): 917-921)。事實上，初步研究表明，具有缺陷HR的癌症展現對CDK12之藥理學或遺傳抑制之敏感性增加(Johnson, S.F., 等人, Cell Rep., 2016, 17(9): 2367-2381)。此治療效果係CDK12依賴性DNA修復基因表現缺失的結果；這會導致DNA損傷之致命增加及細胞生存力之缺失(Blazek, D., 等人, Genes Dev., 2011, 25(20): 2158-2172)。
儘管臨床上出現了PARP抑制劑作為HR缺陷癌症患者的療法，但先天耐藥性或快速復發仍然係未滿足之臨床需求(Dias, M.P., 等人, Nat. Rev. Clin. Oncol., 2021)。在臨床上，對PARP抑制劑之耐藥性最常歸因於HR恢復之腫瘤的逆轉，或對額外之代償性DNA修復途徑之依賴(Noordermeer, S.M., 等人, Trends Cell Biol., 2019, 29(10)：820-834)。與PARP抑制劑類似，CDK12抑制劑有望在HR缺陷腫瘤中產生相同之合成致死相互作用。然而，鑒於CDK12抑制阻止HR基因(例如BRCA1、BRCA2)的表現，CDK12抑制劑很可能可以避免或克服對PARP抑制劑觀察到之HR恢復介導的耐藥機制。因此，CDK12抑制劑可以藉由在PARP抑制劑治療期間或之後預防或克服HR恢復來幫助填補此未滿足的臨床需求。
本發明尤其係關於式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員定義於本文中。
本發明進一步提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供抑制CDK12之方法，該等方法包含使CDK12與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供抑制患者中之CDK12之方法，該等方法包含向該患者投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療患者之與CDK12相關之疾病或病症的方法，該等方法包含向該患者投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所述方法中之任一者中。
本發明進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於本文所述方法中之任一者中的藥劑。
相關申請案的交叉參考
本申請案主張於2022年6月22日提出申請之美國臨時申請案第63/354,436號的權益，該美國臨時申請案之揭示內容以引用方式整體併入本文中。
本申請案
尤其提供式(I)化合物：
(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
n為0或1；
y為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
W為CH或N；
X為CR
3或N；
Z為NR
N、O、S或不存在；
環
A及環
B一起形成稠合雙環；
環
A為5員雜芳基，其視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代；
或者，環
A為5員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R
4取代基取代；
環
B為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
5取代基取代；
R
1為5員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1A取代基取代；
R
N係選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
1A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a11、SR
a11、NHOR
a11、C(O)R
b11、C(O)NR
c11R
d11、C(O)NR
c11(OR
a11)、C(O)OR
a11、OC(O)R
b11、OC(O)NR
c11R
d11、NR
c11R
d11、NR
c11NR
c11R
d11、NR
c11C(O)R
b11、NR
c11C(O)OR
a11、NR
c11C(O)NR
c11R
d11、C(=NR
e11)R
b11、C(=NR
e11)NR
c11R
d11、NR
c11C(=NR
e11)NR
c11R
d11、NR
c11C(=NR
e11)R
b11、NR
c11S(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)R
b11、NR
c11S(O)
2R
b11、NR
c11S(O)(=NR
e11)R
b11、NR
c11S(O)
2NR
c11R
d11、S(O)R
b11、S(O)NR
c11R
d11、S(O)
2R
b11、S(O)
2NR
c11R
d11、OS(O)(=NR
e11)R
b11、OS(O)
2R
b11、S(O)(=NR
e11)R
b11、SF
5、P(O)R
f11R
g11、OP(O)(OR
h11)(OR
i11)、P(O)(OR
h11)(OR
i11)及BR
j11R
k11，其中該C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
或者，任何兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
a11、R
c11及R
d11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c11及R
d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
b11係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
e11係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f11及R
g11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h11及R
i11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j11及R
k11係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j11及R
k11與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
1B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a12、SR
a12、NHOR
a12、C(O)R
b12、C(O)NR
c12R
d12、C(O)NR
c12(OR
a12)、C(O)OR
a12、OC(O)R
b12、OC(O)NR
c12R
d12、NR
c12R
d12、NR
c12NR
c12R
d12、NR
c12C(O)R
b12、NR
c12C(O)OR
a12、NR
c12C(O)NR
c12R
d12、C(=NR
e12)R
b12、C(=NR
e12)NR
c12R
d12、NR
c12C(=NR
e12)NR
c12R
d12、NR
c12C(=NR
e12)R
b12、NR
c12S(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)R
b12、NR
c12S(O)
2R
b12、NR
c12S(O)(=NR
e12)R
b12、NR
c12S(O)
2NR
c12R
d12、S(O)R
b12、S(O)NR
c12R
d12、S(O)
2R
b12、S(O)
2NR
c12R
d12、OS(O)(=NR
e12)R
b12、OS(O)
2R
b12、S(O)(=NR
e12)R
b12、SF
5、P(O)R
f12R
g12、OP(O)(OR
h12)(OR
i12)、P(O)(OR
h12)(OR
i12)及BR
j12R
k12，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c12及R
d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
b12係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
e12係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f12及R
g12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h12及R
i12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j12及R
k12係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j12及R
k12與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
1C係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a13、SR
a13、NHOR
a13、C(O)R
b13、C(O)NR
c13R
d13、C(O)NR
c13(OR
a13)、C(O)OR
a13、OC(O)R
b13、OC(O)NR
c13R
d13、NR
c13R
d13、NR
c13NR
c13R
d13、NR
c13C(O)R
b13、NR
c13C(O)OR
a13、NR
c13C(O)NR
c13R
d13、C(=NR
e13)R
b13、C(=NR
e13)NR
c13R
d13、NR
c13C(=NR
e13)NR
c13R
d13、NR
c13C(=NR
e13)R
b13、NR
c13S(O)NR
c13R
d13、NR
c13S(O)R
b13、NR
c13S(O)
2R
b13、NR
c13S(O)(=NR
e13)R
b13、NR
c13S(O)
2NR
c13R
d13、S(O)R
b13、S(O)NR
c13R
d13、S(O)
2R
b13、S(O)
2NR
c13R
d13、OS(O)(=NR
e13)R
b13、OS(O)
2R
b13、S(O)(=NR
e13)R
b13、SF
5、P(O)R
f13R
g13、OP(O)(OR
h13)(OR
i13)、P(O)(OR
h13)(OR
i13)及BR
j13R
k13，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a13、R
c13及R
d13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c13及R
d13與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b13係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e13係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f13及R
g13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h13及R
i13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j13及R
k13係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j13及R
k13與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
R
2係選自H、D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、NHOR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、C(=NR
e2)R
b2、C(=NR
e2)NR
c2R
d2、NR
c2C(=NR
e2)NR
c2R
d2、NR
c2C(=NR
e2)R
b2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)(=NR
e2)R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2、S(O)
2NR
c2R
d2、OS(O)(=NR
e2)R
b2、OS(O)
2R
b2、S(O)(=NR
e2)R
b2、SF
5、P(O)R
f2R
g2、OP(O)(OR
h2)(OR
i2)、P(O)(OR
h2)(OR
i2)及BR
j2R
k2，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
a2、R
c2及R
d2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c2及R
d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
b2係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
e2係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f2及R
g2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h2及R
i2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j2及R
k2係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j2及R
k2與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
2A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a21、SR
a21、NHOR
a21、C(O)R
b21、C(O)NR
c21R
d21、C(O)NR
c21(OR
a21)、C(O)OR
a21、OC(O)R
b21、OC(O)NR
c21R
d21、NR
c21R
d21、NR
c21NR
c21R
d21、NR
c21C(O)R
b21、NR
c21C(O)OR
a21、NR
c21C(O)NR
c21R
d21、C(=NR
e21)R
b21、C(=NR
e21)NR
c21R
d21、NR
c21C(=NR
e21)NR
c21R
d21、NR
c21C(=NR
e21)R
b21、NR
c21S(O)NR
c21R
d21、NR
c21S(O)R
b21、NR
c21S(O)
2R
b21、NR
c21S(O)(=NR
e21)R
b21、NR
c21S(O)
2NR
c21R
d21、S(O)R
b21、S(O)NR
c21R
d21、S(O)
2R
b21、S(O)
2NR
c21R
d21、OS(O)(=NR
e21)R
b21、OS(O)
2R
b21、S(O)(=NR
e21)R
b21、SF
5、P(O)R
f21R
g21、OP(O)(OR
h21)(OR
i21)、P(O)(OR
h21)(OR
i21)及BR
j21R
k21，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a21、R
c21及R
d21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c21及R
d21與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b21係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e21係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f21及R
g21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h21及R
i21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j21及R
k21係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j21及R
k21與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
3係獨立地選自H、D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a3、SR
a3、NHOR
a3、C(O)R
b3、C(O)NR
c3R
d3、C(O)NR
c3(OR
a3)、C(O)OR
a3、OC(O)R
b3、OC(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
d3、NR
c3NR
c3R
d3、NR
c3C(O)R
b3、NR
c3C(O)OR
a3、NR
c3C(O)NR
c3R
d3、C(=NR
e3)R
b3、C(=NR
e3)NR
c3R
d3、NR
c3C(=NR
e3)NR
c3R
d3、NR
c3C(=NR
e3)R
b3、NR
c3S(O)NR
c3R
d3、NR
c3S(O)R
b3、NR
c3S(O)
2R
b3、NR
c3S(O)(=NR
e3)R
b3、NR
c3S(O)
2NR
c3R
d3、S(O)R
b3、S(O)NR
c3R
d3、S(O)
2R
b3、S(O)
2NR
c3R
d3、OS(O)(=NR
e3)R
b3、OS(O)
2R
b3、S(O)(=NR
e3)R
b3、SF
5、P(O)R
f3R
g3、OP(O)(OR
h3)(OR
i3)、P(O)(OR
h3)(OR
i3)及BR
j3R
k3；其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
各R
a3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c3及R
d3與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
各R
b3係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
各R
e3係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f3及R
g3係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h3及R
i3係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j3及R
k3係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j3及R
k3與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
3A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a31、SR
a31、NHOR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)NR
c31(OR
a31)、C(O)OR
a31、OC(O)R
b31、OC(O)NR
c31R
d31、NR
c31R
d31、NR
c31NR
c31R
d31、NR
c31C(O)R
b31、NR
c31C(O)OR
a31、NR
c31C(O)NR
c31R
d31、C(=NR
e31)R
b31、C(=NR
e31)NR
c31R
d31、NR
c31C(=NR
e31)NR
c31R
d31、NR
c31C(=NR
e31)R
b31、NR
c31S(O)NR
c31R
d31、NR
c31S(O)R
b31、NR
c31S(O)
2R
b31、NR
c31S(O)(=NR
e31)R
b31、NR
c31S(O)
2NR
c31R
d31、S(O)R
b31、S(O)NR
c31R
d31、S(O)
2R
b31、S(O)
2NR
c31R
d31、OS(O)(=NR
e31)R
b31、OS(O)
2R
b31、S(O)(=NR
e31)R
b31、SF
5、P(O)R
f31R
g31、OP(O)(OR
h31)(OR
i31)、P(O)(OR
h31)(OR
i31)及BR
j31R
k31，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c31及R
d31與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
各R
b31係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
各R
e31係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f31及R
g31係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h31及R
i31係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j31及R
k31係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j31及R
k31與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
3B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a32、SR
a32、NHOR
a32、C(O)R
b32、C(O)NR
c32R
d32、C(O)NR
c32(OR
a32)、C(O)OR
a32、OC(O)R
b32、OC(O)NR
c32R
d32、NR
c32R
d32、NR
c32NR
c32R
d32、NR
c32C(O)R
b32、NR
c32C(O)OR
a32、NR
c32C(O)NR
c32R
d32、C(=NR
e32)R
b32、C(=NR
e32)NR
c32R
d32、NR
c32C(=NR
e32)NR
c32R
d32、NR
c32C(=NR
e32)R
b32、NR
c32S(O)NR
c32R
d32、NR
c32S(O)R
b32、NR
c32S(O)
2R
b32、NR
c32S(O)(=NR
e32)R
b32、NR
c32S(O)
2NR
c32R
d32、S(O)R
b32、S(O)NR
c32R
d32、S(O)
2R
b32、S(O)
2NR
c32R
d32、OS(O)(=NR
e32)R
b32、OS(O)
2R
b32、S(O)(=NR
e32)R
b32、SF
5、P(O)R
f32R
g32、OP(O)(OR
h32)(OR
i32)、P(O)(OR
h32)(OR
i32)及BR
j32R
k32，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a32、R
c32及R
d32係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c32及R
d32與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b32係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e32係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f32及R
g32係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h32及R
i32係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j32及R
k32係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j32及R
k32與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
4係獨立地選自側氧基、D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a4、SR
a4、NHOR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)NR
c4(OR
a4)、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)R
b4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)R
b4、NR
c4S(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)(=NR
e4)R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、OS(O)(=NR
e4)R
b4、OS(O)
2R
b4、S(O)(=NR
e4)R
b4、SF
5、P(O)R
f4R
g4、OP(O)(OR
h4)(OR
i4)、P(O)(OR
h4)(OR
i4)及BR
j4R
k4；其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a4、R
c4及R
d4係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c4及R
d4與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
b4係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
e4係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f4及R
g4係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h4及R
i4係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j4及R
k4係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j4及R
k4與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
4A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a41、SR
a41、NHOR
a41、C(O)R
b41、C(O)NR
c41R
d41、C(O)NR
c41(OR
a41)、C(O)OR
a41、OC(O)R
b41、OC(O)NR
c41R
d41、NR
c41R
d41、NR
c41NR
c41R
d41、NR
c41C(O)R
b41、NR
c41C(O)OR
a41、NR
c41C(O)NR
c41R
d41、C(=NR
e41)R
b41、C(=NR
e41)NR
c41R
d41、NR
c41C(=NR
e41)NR
c41R
d41、NR
c41C(=NR
e41)R
b41、NR
c41S(O)NR
c41R
d41、NR
c41S(O)R
b41、NR
c41S(O)
2R
b41、NR
c41S(O)(=NR
e41)R
b41、NR
c41S(O)
2NR
c41R
d41、S(O)R
b41、S(O)NR
c41R
d41、S(O)
2R
b41、S(O)
2NR
c41R
d41、OS(O)(=NR
e41)R
b41、OS(O)
2R
b41、S(O)(=NR
e41)R
b41、SF
4、P(O)R
f41R
g41、OP(O)(OR
h41)(OR
i41)、P(O)(OR
h41)(OR
i41)及BR
j41R
k41，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
各R
a41、R
c41及R
d41係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c41及R
d41與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
各R
b41係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
各R
e41係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f41及R
g41係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h41及R
i41係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j41及R
k41係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j41及R
k41與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
4B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a42、SR
a42、NHOR
a42、C(O)R
b42、C(O)NR
c42R
d42、C(O)NR
c42(OR
a42)、C(O)OR
a42、OC(O)R
b42、OC(O)NR
c42R
d42、NR
c42R
d42、NR
c42NR
c42R
d42、NR
c42C(O)R
b42、NR
c42C(O)OR
a42、NR
c42C(O)NR
c42R
d42、C(=NR
e42)R
b42、C(=NR
e42)NR
c42R
d42、NR
c42C(=NR
e42)NR
c42R
d42、NR
c42C(=NR
e42)R
b42、NR
c42S(O)NR
c42R
d42、NR
c42S(O)R
b42、NR
c42S(O)
2R
b42、NR
c42S(O)(=NR
e42)R
b42、NR
c42S(O)
2NR
c42R
d42、S(O)R
b42、S(O)NR
c42R
d42、S(O)
2R
b42、S(O)
2NR
c42R
d42、OS(O)(=NR
e42)R
b42、OS(O)
2R
b42、S(O)(=NR
e42)R
b42、SF
5、P(O)R
f42R
g42、OP(O)(OR
h42)(OR
i42)、P(O)(OR
h42)(OR
i42)及BR
j42R
k42，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a42、R
c42及R
d42係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c42及R
d42與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b42係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e42係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f42及R
g42係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h42及R
i42係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j42及R
k42係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j42及R
k42與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
5係獨立地選自D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、SR
a5、NHOR
a5、C(O)R
b5、C(O)NR
c5R
d5、C(O)NR
c5(OR
a5)、C(O)OR
a5、OC(O)R
b5、OC(O)NR
c5R
d5、NR
c5R
d5、NR
c5NR
c5R
d5、NR
c5(O)R
b5、NR
c5(O)OR
a5、NR
c5(O)NR
c5R
d5、C(=NR
e5)R
b5、C(=NR
e5)NR
c5R
d5、NR
c5(=NR
e5)NR
c5R
d5、NR
c5(=NR
e5)R
b5、NR
c5S(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)R
b5、NR
c5S(O)
2R
b5、NR
c5S(O)(=NR
e5)R
b5、NR
c5S(O)
2NR
c5R
d5、S(O)R
b5、S(O)NR
c5R
d5、S(O)
2R
b5、S(O)
2NR
c5R
d5、OS(O)(=NR
e5)R
b5、OS(O)
2R
b5、S(O)(=NR
e5)R
b5、SF
5、P(O)R
f5R
g5、OP(O)(OR
h5)(OR
i5)、P(O)(OR
h5)(OR
i5)及BR
j5R
k5；其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
e5係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f5及R
g5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h5及R
i5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j5及R
k5係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j5及R
k5與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
6係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基；且
各R
G係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，W為N。
在一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，X為CR
3。
在一些實施例中，各R
3係獨立地選自H、D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及C
1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R
3係獨立地選自H、D、鹵基、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R
3係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，各R
3係獨立地選自H及C
1-3烷基。
在一些實施例中，X為CH或N。
在一些實施例中，X為CH。
在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，R
N係選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，Z為NH、O、S或不存在。
在一些實施例中，Z不存在。
在一些實施例中，Z為NH。
在一些實施例中，Z為O。
在一些實施例中，Z為S。
在一些實施例中，R
1為5員雜芳基，其經1、2、3或4個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為5員雜芳基，其視情況經1或2個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為5員雜芳基，其經1、2或3個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為5員雜芳基，其經1或2個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自視情況經1或2個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自經1、2、3或4個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，R
1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自經1或2個獨立選擇的R
1A取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a11、SR
a11、C(O)R
b11、C(O)NR
c11R
d11、C(O)NR
c11(OR
a11)、C(O)OR
a11、OC(O)R
b11、OC(O)NR
c11R
d11、NR
c11R
d11、NR
c11C(O)R
b11、NR
c11C(O)OR
a11、NR
c11C(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)R
b11、NR
c11S(O)
2R
b11、NR
c11S(O)
2NR
c11R
d11、S(O)R
b11、S(O)NR
c11R
d11、S(O)
2R
b11及S(O)
2NR
c11R
d11，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
a11、R
c11及R
d11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c11及R
d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；且
各R
b11係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a11、SR
a11、C(O)R
b11、C(O)NR
c11R
d11、C(O)NR
c11(OR
a11)、C(O)OR
a11、OC(O)R
b11、OC(O)NR
c11R
d11、NR
c11R
d11、NR
c11C(O)R
b11、NR
c11C(O)OR
a11、NR
c11C(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)R
b11、NR
c11S(O)
2R
b11、NR
c11S(O)
2NR
c11R
d11、S(O)R
b11、S(O)NR
c11R
d11、S(O)
2R
b11及S(O)
2NR
c11R
d11，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
a11、R
c11及R
d11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c11及R
d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；且
各R
b11係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及C
3-7環烷基，其中該C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及C
3-7環烷基，其中該C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1A係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及C
3-7環烷基，其中該C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基及C
3-7環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代。
在一些實施例中，各R
1B係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a12、SR
a12、C(O)R
b12、C(O)NR
c12R
d12、C(O)NR
c12(OR
a12)、C(O)OR
a12、OC(O)R
b12、OC(O)NR
c12R
d12、NR
c12R
d12、NR
c12C(O)R
b12、NR
c12C(O)OR
a12、NR
c12C(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)R
b12、NR
c12S(O)
2R
b12、NR
c12S(O)
2NR
c12R
d12、S(O)R
b12、S(O)NR
c12R
d12、S(O)
2R
b12及S(O)
2NR
c12R
d12，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代。
在一些實施例中，各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c12及R
d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且
各R
b12係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基。
在一些實施例中，各R
1B係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a12、SR
a12、C(O)R
b12、C(O)NR
c12R
d12、C(O)NR
c12(OR
a12)、C(O)OR
a12、OC(O)R
b12、OC(O)NR
c12R
d12、NR
c12R
d12、NR
c12C(O)R
b12、NR
c12C(O)OR
a12、NR
c12C(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)R
b12、NR
c12S(O)
2R
b12、NR
c12S(O)
2NR
c12R
d12、S(O)R
b12、S(O)NR
c12R
d12、S(O)
2R
b12及S(O)
2NR
c12R
d12，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c12及R
d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且
各R
b12係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基。
在一些實施例中，各R
a12、R
b12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在一些實施例中，各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在一些實施例中，各R
a12、R
b12、R
c12及R
d12係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，各R
1B係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基及OR
a12。
在一些實施例中，各R
1B係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基及OR
a12；且
各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在一些實施例中，各R
1B獨立地為OR
a12。
在一些實施例中，各R
1B獨立地為OR
a12，且各R
a12係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，各R
1B為羥基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2、S(O)
2NR
c2R
d2，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2及S(O)
2NR
c2R
d2。
在一些實施例中，各R
a2、R
c2及R
d2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c2及R
d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；且
各R
b2係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2、S(O)
2NR
c2R
d2，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
a2、R
c2及R
d2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c2及R
d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；且
各R
b2係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基。
在一些實施例中，各R
2A係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2及S(O)
2NR
c2R
d2；
各R
a2、R
c2及R
d2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c2及R
d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；且
各R
b2係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基。
在一些實施例中，R
2係選自H、鹵基、CN、C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R
2係選自鹵基、CN及C
1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R
2係選自Cl、CN及CF
3。
在一些實施例中，y為0、1或2。
在一些實施例中，y為1。
在一些實施例中，y為0。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，環
A為5員雜芳基，其視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代。
在一些實施例中，環
A為5員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R
4取代基取代。
在一些實施例中，環
A為5員雜環烷基，其視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代。
在一些實施例中，環
A為5員雜芳基。
在一些實施例中，環
A為咪唑基或吡咯基，其各自視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代。
在一些實施例中，環
A為咪唑基或吡咯基。
在一些實施例中，環
A為咪唑基。
在一些實施例中，環
A為吡咯基。
在一些實施例中，環
B為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。
在一些實施例中，環
B為苯基或吡啶基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
5取代基取代。
在一些實施例中，環
B為苯基或吡啶基，其各自視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。
在一些實施例中，部分
係選自：
、
、
、
、
及
，其中環
A視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代；且其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。
在一些實施例中，部分
係選自：
、
、
、
、
及
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在先前實施例之一些實施例中，W為N。在先前實施例之一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，部分
係選自：
、
及
，
其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在先前實施例之一些實施例中，W為N。在先前實施例之一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，部分
為
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在先前實施例之一些實施例中，W為N。在先前實施例之一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，部分
為
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在先前實施例之一些實施例中，W為N。在先前實施例之一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，部分
為
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在先前實施例之一些實施例中，W為N。在先前實施例之一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，各R
4係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、SR
a5、C(O)R
b5、C(O)NR
c5R
d5、C(O)NR
c5(OR
a5)、C(O)OR
a5、OC(O)R
b5、OC(O)NR
c5R
d5、NR
c5R
d5、NR
c5(O)R
b5、NR
c5(O)OR
a5、NR
c5(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)R
b5、NR
c5S(O)
2R
b5、NR
c5S(O)
2NR
c5R
d5、S(O)R
b5、S(O)NR
c5R
d5、S(O)
2R
b5及S(O)
2NR
c5R
d5，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、C(O)R
b5及C(O)OR
a5，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代。
在一些實施例中，各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；且
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代。
在一些實施例中，各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基。
在一些實施例中，各R
a5、R
b5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在一些實施例中，各R
a5、R
b5、R
c5及R
d5係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，各R
a5及R
b5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在一些實施例中，各R
a5及R
b5係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、SR
a5、C(O)R
b5、C(O)NR
c5R
d5、C(O)NR
c5(OR
a5)、C(O)OR
a5、OC(O)R
b5、OC(O)NR
c5R
d5、NR
c5R
d5、NR
c5(O)R
b5、NR
c5(O)OR
a5、NR
c5(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)R
b5、NR
c5S(O)
2R
b5、NR
c5S(O)
2NR
c5R
d5、S(O)R
b5、S(O)NR
c5R
d5、S(O)
2R
b5及S(O)
2NR
c5R
d5，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；且
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、C(O)R
b5及C(O)OR
a5，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、OR
a5、C(O)R
b5及C(O)OR
a5，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及C
1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、OR
a5、C(O)R
b5及C(O)OR
a5，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基及C
1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a5及R
b5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基及C
2-6炔基。
在一些實施例中，各R
4A係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、OR
a5及C(O)OR
a5。
在一些實施例中，各R
5係獨立地選自CN、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、OR
a5及C(O)OR
a5；且
各R
a5及R
b5係獨立地選自H及C
1-6烷基。
在一些實施例中，R
6係選自H、D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基及C
1-3鹵烷基。
在一些實施例中，R
6係選自H及C
1-3烷基。
在一些實施例中，R
6為H。
在一些實施例中：
n為0或1；
y為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
W為N；
X為CH或N；
Z為NH、O、S或不存在；
環
A及環
B一起形成稠合雙環；
環
A為5員雜芳基，其視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代；
或者，環
A為5員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R
4取代基取代；
環
B為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
5取代基取代；
R
1為5員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1A取代基取代；
各R
1A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a11、SR
a11、NHOR
a11、C(O)R
b11、C(O)NR
c11R
d11、C(O)NR
c11(OR
a11)、C(O)OR
a11、OC(O)R
b11、OC(O)NR
c11R
d11、NR
c11R
d11、NR
c11NR
c11R
d11、NR
c11C(O)R
b11、NR
c11C(O)OR
a11、NR
c11C(O)NR
c11R
d11、C(=NR
e11)R
b11、C(=NR
e11)NR
c11R
d11、NR
c11C(=NR
e11)NR
c11R
d11、NR
c11C(=NR
e11)R
b11、NR
c11S(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)R
b11、NR
c11S(O)
2R
b11、NR
c11S(O)(=NR
e11)R
b11、NR
c11S(O)
2NR
c11R
d11、S(O)R
b11、S(O)NR
c11R
d11、S(O)
2R
b11、S(O)
2NR
c11R
d11、OS(O)(=NR
e11)R
b11、OS(O)
2R
b11、S(O)(=NR
e11)R
b11、SF
5、P(O)R
f11R
g11、OP(O)(OR
h11)(OR
i11)、P(O)(OR
h11)(OR
i11)及BR
j11R
k11，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環；
各R
a11、R
c11及R
d11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c11及R
d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
b11係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
e11係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f11及R
g11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h11及R
i11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j11及R
k11係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j11及R
k11與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
1B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a12、SR
a12、NHOR
a12、C(O)R
b12、C(O)NR
c12R
d12、C(O)NR
c12(OR
a12)、C(O)OR
a12、OC(O)R
b12、OC(O)NR
c12R
d12、NR
c12R
d12、NR
c12NR
c12R
d12、NR
c12C(O)R
b12、NR
c12C(O)OR
a12、NR
c12C(O)NR
c12R
d12、C(=NR
e12)R
b12、C(=NR
e12)NR
c12R
d12、NR
c12C(=NR
e12)NR
c12R
d12、NR
c12C(=NR
e12)R
b12、NR
c12S(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)R
b12、NR
c12S(O)
2R
b12、NR
c12S(O)(=NR
e12)R
b12、NR
c12S(O)
2NR
c12R
d12、S(O)R
b12、S(O)NR
c12R
d12、S(O)
2R
b12、S(O)
2NR
c12R
d12、OS(O)(=NR
e12)R
b12、OS(O)
2R
b12、S(O)(=NR
e12)R
b12、SF
5、P(O)R
f12R
g12、OP(O)(OR
h12)(OR
i12)、P(O)(OR
h12)(OR
i12)及BR
j12R
k12，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c12及R
d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
b12係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
e12係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f12及R
g12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h12及R
i12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j12及R
k12係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j12及R
k12與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
1C係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a13、SR
a13、NHOR
a13、C(O)R
b13、C(O)NR
c13R
d13、C(O)NR
c13(OR
a13)、C(O)OR
a13、OC(O)R
b13、OC(O)NR
c13R
d13、NR
c13R
d13、NR
c13NR
c13R
d13、NR
c13C(O)R
b13、NR
c13C(O)OR
a13、NR
c13C(O)NR
c13R
d13、C(=NR
e13)R
b13、C(=NR
e13)NR
c13R
d13、NR
c13C(=NR
e13)NR
c13R
d13、NR
c13C(=NR
e13)R
b13、NR
c13S(O)NR
c13R
d13、NR
c13S(O)R
b13、NR
c13S(O)
2R
b13、NR
c13S(O)(=NR
e13)R
b13、NR
c13S(O)
2NR
c13R
d13、S(O)R
b13、S(O)NR
c13R
d13、S(O)
2R
b13、S(O)
2NR
c13R
d13、OS(O)(=NR
e13)R
b13、OS(O)
2R
b13、S(O)(=NR
e13)R
b13、SF
5、P(O)R
f13R
g13、OP(O)(OR
h13)(OR
i13)、P(O)(OR
h13)(OR
i13)及BR
j13R
k13，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a13、R
c13及R
d13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c13及R
d13與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b13係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e13係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f13及R
g13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h13及R
i13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j13及R
k13係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j13及R
k13與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
R
2係選自H、D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、NHOR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、C(=NR
e2)R
b2、C(=NR
e2)NR
c2R
d2、NR
c2C(=NR
e2)NR
c2R
d2、NR
c2C(=NR
e2)R
b2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)(=NR
e2)R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2、S(O)
2NR
c2R
d2、OS(O)(=NR
e2)R
b2、OS(O)
2R
b2、S(O)(=NR
e2)R
b2、SF
5、P(O)R
f2R
g2、OP(O)(OR
h2)(OR
i2)、P(O)(OR
h2)(OR
i2)及BR
j2R
k2，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
a2、R
c2及R
d2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c2及R
d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
b2係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
e2係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f2及R
g2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h2及R
i2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j2及R
k2係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j2及R
k2與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
2A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a21、SR
a21、NHOR
a21、C(O)R
b21、C(O)NR
c21R
d21、C(O)NR
c21(OR
a21)、C(O)OR
a21、OC(O)R
b21、OC(O)NR
c21R
d21、NR
c21R
d21、NR
c21NR
c21R
d21、NR
c21C(O)R
b21、NR
c21C(O)OR
a21、NR
c21C(O)NR
c21R
d21、C(=NR
e21)R
b21、C(=NR
e21)NR
c21R
d21、NR
c21C(=NR
e21)NR
c21R
d21、NR
c21C(=NR
e21)R
b21、NR
c21S(O)NR
c21R
d21、NR
c21S(O)R
b21、NR
c21S(O)
2R
b21、NR
c21S(O)(=NR
e21)R
b21、NR
c21S(O)
2NR
c21R
d21、S(O)R
b21、S(O)NR
c21R
d21、S(O)
2R
b21、S(O)
2NR
c21R
d21、OS(O)(=NR
e21)R
b21、OS(O)
2R
b21、S(O)(=NR
e21)R
b21、SF
5、P(O)R
f21R
g21、OP(O)(OR
h21)(OR
i21)、P(O)(OR
h21)(OR
i21)及BR
j21R
k21，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a21、R
c21及R
d21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c21及R
d21與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b21係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e21係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f21及R
g21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h21及R
i21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j21及R
k21係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j21及R
k21與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
3係獨立地選自D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a3、SR
a3、NHOR
a3、C(O)R
b3、C(O)NR
c3R
d3、C(O)NR
c3(OR
a3)、C(O)OR
a3、OC(O)R
b3、OC(O)NR
c3R
d3、NR
c3R
d3、NR
c3NR
c3R
d3、NR
c3C(O)R
b3、NR
c3C(O)OR
a3、NR
c3C(O)NR
c3R
d3、C(=NR
e3)R
b3、C(=NR
e3)NR
c3R
d3、NR
c3C(=NR
e3)NR
c3R
d3、NR
c3C(=NR
e3)R
b3、NR
c3S(O)NR
c3R
d3、NR
c3S(O)R
b3、NR
c3S(O)
2R
b3、NR
c3S(O)(=NR
e3)R
b3、NR
c3S(O)
2NR
c3R
d3、S(O)R
b3、S(O)NR
c3R
d3、S(O)
2R
b3、S(O)
2NR
c3R
d3、OS(O)(=NR
e3)R
b3、OS(O)
2R
b3、S(O)(=NR
e3)R
b3、SF
5、P(O)R
f3R
g3、OP(O)(OR
h3)(OR
i3)、P(O)(OR
h3)(OR
i3)及BR
j3R
k3；其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
各R
a3、R
c3及R
d3係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c3及R
d3與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
各R
b3係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3A取代基取代；
各R
e3係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f3及R
g3係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h3及R
i3係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j3及R
k3係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j3及R
k3與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
3A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a31、SR
a31、NHOR
a31、C(O)R
b31、C(O)NR
c31R
d31、C(O)NR
c31(OR
a31)、C(O)OR
a31、OC(O)R
b31、OC(O)NR
c31R
d31、NR
c31R
d31、NR
c31NR
c31R
d31、NR
c31C(O)R
b31、NR
c31C(O)OR
a31、NR
c31C(O)NR
c31R
d31、C(=NR
e31)R
b31、C(=NR
e31)NR
c31R
d31、NR
c31C(=NR
e31)NR
c31R
d31、NR
c31C(=NR
e31)R
b31、NR
c31S(O)NR
c31R
d31、NR
c31S(O)R
b31、NR
c31S(O)
2R
b31、NR
c31S(O)(=NR
e31)R
b31、NR
c31S(O)
2NR
c31R
d31、S(O)R
b31、S(O)NR
c31R
d31、S(O)
2R
b31、S(O)
2NR
c31R
d31、OS(O)(=NR
e31)R
b31、OS(O)
2R
b31、S(O)(=NR
e31)R
b31、SF
5、P(O)R
f31R
g31、OP(O)(OR
h31)(OR
i31)、P(O)(OR
h31)(OR
i31)及BR
j31R
k31，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
各R
a31、R
c31及R
d31係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c31及R
d31與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
各R
b31係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
3B取代基取代；
各R
e31係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f31及R
g31係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h31及R
i31係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j31及R
k31係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j31及R
k31與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
3B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a32、SR
a32、NHOR
a32、C(O)R
b32、C(O)NR
c32R
d32、C(O)NR
c32(OR
a32)、C(O)OR
a32、OC(O)R
b32、OC(O)NR
c32R
d32、NR
c32R
d32、NR
c32NR
c32R
d32、NR
c32C(O)R
b32、NR
c32C(O)OR
a32、NR
c32C(O)NR
c32R
d32、C(=NR
e32)R
b32、C(=NR
e32)NR
c32R
d32、NR
c32C(=NR
e32)NR
c32R
d32、NR
c32C(=NR
e32)R
b32、NR
c32S(O)NR
c32R
d32、NR
c32S(O)R
b32、NR
c32S(O)
2R
b32、NR
c32S(O)(=NR
e32)R
b32、NR
c32S(O)
2NR
c32R
d32、S(O)R
b32、S(O)NR
c32R
d32、S(O)
2R
b32、S(O)
2NR
c32R
d32、OS(O)(=NR
e32)R
b32、OS(O)
2R
b32、S(O)(=NR
e32)R
b32、SF
5、P(O)R
f32R
g32、OP(O)(OR
h32)(OR
i32)、P(O)(OR
h32)(OR
i32)及BR
j32R
k32，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a32、R
c32及R
d32係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c32及R
d32與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b32係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e32係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f32及R
g32係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h32及R
i32係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j32及R
k32係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j32及R
k32與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
4係獨立地選自側氧基、D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a4、SR
a4、NHOR
a4、C(O)R
b4、C(O)NR
c4R
d4、C(O)NR
c4(OR
a4)、C(O)OR
a4、OC(O)R
b4、OC(O)NR
c4R
d4、NR
c4R
d4、NR
c4NR
c4R
d4、NR
c4C(O)R
b4、NR
c4C(O)OR
a4、NR
c4C(O)NR
c4R
d4、C(=NR
e4)R
b4、C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)NR
c4R
d4、NR
c4C(=NR
e4)R
b4、NR
c4S(O)NR
c4R
d4、NR
c4S(O)R
b4、NR
c4S(O)
2R
b4、NR
c4S(O)(=NR
e4)R
b4、NR
c4S(O)
2NR
c4R
d4、S(O)R
b4、S(O)NR
c4R
d4、S(O)
2R
b4、S(O)
2NR
c4R
d4、OS(O)(=NR
e4)R
b4、OS(O)
2R
b4、S(O)(=NR
e4)R
b4、SF
5、P(O)R
f4R
g4、OP(O)(OR
h4)(OR
i4)、P(O)(OR
h4)(OR
i4)及BR
j4R
k4；其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a4、R
c4及R
d4係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c4及R
d4與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
b4係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
e4係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f4及R
g4係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h4及R
i4係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j4及R
k4係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j4及R
k4與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
4A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a41、SR
a41、NHOR
a41、C(O)R
b41、C(O)NR
c41R
d41、C(O)NR
c41(OR
a41)、C(O)OR
a41、OC(O)R
b41、OC(O)NR
c41R
d41、NR
c41R
d41、NR
c41NR
c41R
d41、NR
c41C(O)R
b41、NR
c41C(O)OR
a41、NR
c41C(O)NR
c41R
d41、C(=NR
e41)R
b41、C(=NR
e41)NR
c41R
d41、NR
c41C(=NR
e41)NR
c41R
d41、NR
c41C(=NR
e41)R
b41、NR
c41S(O)NR
c41R
d41、NR
c41S(O)R
b41、NR
c41S(O)
2R
b41、NR
c41S(O)(=NR
e41)R
b41、NR
c41S(O)
2NR
c41R
d41、S(O)R
b41、S(O)NR
c41R
d41、S(O)
2R
b41、S(O)
2NR
c41R
d41、OS(O)(=NR
e41)R
b41、OS(O)
2R
b41、S(O)(=NR
e41)R
b41、SF
4、P(O)R
f41R
g41、OP(O)(OR
h41)(OR
i41)、P(O)(OR
h41)(OR
i41)及BR
j41R
k41，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
各R
a41、R
c41及R
d41係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c41及R
d41與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
各R
b41係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4B取代基取代；
各R
e41係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f41及R
g41係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h41及R
i41係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j41及R
k41係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j41及R
k41與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
4B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a42、SR
a42、NHOR
a42、C(O)R
b42、C(O)NR
c42R
d42、C(O)NR
c42(OR
a42)、C(O)OR
a42、OC(O)R
b42、OC(O)NR
c42R
d42、NR
c42R
d42、NR
c42NR
c42R
d42、NR
c42C(O)R
b42、NR
c42C(O)OR
a42、NR
c42C(O)NR
c42R
d42、C(=NR
e42)R
b42、C(=NR
e42)NR
c42R
d42、NR
c42C(=NR
e42)NR
c42R
d42、NR
c42C(=NR
e42)R
b42、NR
c42S(O)NR
c42R
d42、NR
c42S(O)R
b42、NR
c42S(O)
2R
b42、NR
c42S(O)(=NR
e42)R
b42、NR
c42S(O)
2NR
c42R
d42、S(O)R
b42、S(O)NR
c42R
d42、S(O)
2R
b42、S(O)
2NR
c42R
d42、OS(O)(=NR
e42)R
b42、OS(O)
2R
b42、S(O)(=NR
e42)R
b42、SF
5、P(O)R
f42R
g42、OP(O)(OR
h42)(OR
i42)、P(O)(OR
h42)(OR
i42)及BR
j42R
k42，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
a42、R
c42及R
d42係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c42及R
d42與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
b42係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代基取代；
各R
e42係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f42及R
g42係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h42及R
i42係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j42及R
k42係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j42及R
k42與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
各R
5係獨立地選自D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、SR
a5、NHOR
a5、C(O)R
b5、C(O)NR
c5R
d5、C(O)NR
c5(OR
a5)、C(O)OR
a5、OC(O)R
b5、OC(O)NR
c5R
d5、NR
c5R
d5、NR
c5NR
c5R
d5、NR
c5C(O)R
b5、NR
c5C(O)OR
a5、NR
c5C(O)NR
c5R
d5、C(=NR
e5)R
b5、C(=NR
e5)NR
c5R
d5、NR
c5C(=NR
e5)NR
c5R
d5、NR
c5C(=NR
e5)R
b5、NR
c5S(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)R
b5、NR
c5S(O)
2R
b5、NR
c5S(O)(=NR
e5)R
b5、NR
c5S(O)
2NR
c5R
d5、S(O)R
b5、S(O)NR
c5R
d5、S(O)
2R
b5、S(O)
2NR
c5R
d5、OS(O)(=NR
e5)R
b5、OS(O)
2R
b5、S(O)(=NR
e5)R
b5、SF
5、P(O)R
f5R
g5、OP(O)(OR
h5)(OR
i5)、P(O)(OR
h5)(OR
i5)及BR
j5R
k5；其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
4A取代基取代；
各R
e5係獨立地選自H、OH、CN、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
f5及R
g5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷基、C
1-6鹵烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
h5及R
i5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
j5及R
k5係獨立地選自OH、C
1-6烷氧基及C
1-6鹵烷氧基；
或者，連接至同一B原子之任何R
j5及R
k5與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C
1-6烷基及C
1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基；
R
6係選自H、D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基及C
1-3鹵烷基；且
各R
G係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中：
n為0或1；
y為0、1或2；
W為N；
X為CH或N；
Z為NH、O、S或不存在；
環
A及環
B一起形成稠合雙環；
環
A為5員雜芳基，其視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代；
環
B為苯基或吡啶基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
5取代基取代；
R
1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1A取代基取代；
各R
1A係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a11、SR
a11、C(O)R
b11、C(O)NR
c11R
d11、C(O)NR
c11(OR
a11)、C(O)OR
a11、OC(O)R
b11、OC(O)NR
c11R
d11、NR
c11R
d11、NR
c11C(O)R
b11、NR
c11C(O)OR
a11、NR
c11C(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)NR
c11R
d11、NR
c11S(O)R
b11、NR
c11S(O)
2R
b11、NR
c11S(O)
2NR
c11R
d11、S(O)R
b11、S(O)NR
c11R
d11、S(O)
2R
b11及S(O)
2NR
c11R
d11，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；或
兩個R
1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
a11、R
c11及R
d11係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
或者，連接至同一N原子之任何R
c11及R
d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；且
各R
b11係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1B取代基取代；
各R
1B係獨立地選自鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a12、SR
a12、C(O)R
b12、C(O)NR
c12R
d12、C(O)NR
c12(OR
a12)、C(O)OR
a12、OC(O)R
b12、OC(O)NR
c12R
d12、NR
c12R
d12、NR
c12C(O)R
b12、NR
c12C(O)OR
a12、NR
c12C(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)NR
c12R
d12、NR
c12S(O)R
b12、NR
c12S(O)
2R
b12、NR
c12S(O)
2NR
c12R
d12、S(O)R
b12、S(O)NR
c12R
d12、S(O)
2R
b12及S(O)
2NR
c12R
d12，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
1C取代基取代；
各R
a12、R
c12及R
d12係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c12及R
d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且
各R
b12係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基；
各R
1C係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a13、SR
a13、C(O)R
b13、C(O)NR
c13R
d13、C(O)NR
c13(OR
a13)、C(O)OR
a13、OC(O)R
b13、OC(O)NR
c13R
d13、NR
c13R
d13、NR
c13C(O)R
b13、NR
c13C(O)OR
a13、NR
c13C(O)NR
c13R
d13、NR
c13S(O)NR
c13R
d13、NR
c13S(O)R
b13、NR
c13S(O)
2R
b13、NR
c13S(O)
2NR
c13R
d13、S(O)R
b13、S(O)NR
c13R
d13、S(O)
2R
b13及S(O)
2NR
c13R
d13；
各R
a13、R
c13及R
d13係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c13及R
d13與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；
各R
b13係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
R
2係選自H、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a2、SR
a2、C(O)R
b2、C(O)NR
c2R
d2、C(O)NR
c2(OR
a2)、C(O)OR
a2、OC(O)R
b2、OC(O)NR
c2R
d2、NR
c2R
d2、NR
c2C(O)R
b2、NR
c2C(O)OR
a2、NR
c2C(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)NR
c2R
d2、NR
c2S(O)R
b2、NR
c2S(O)
2R
b2、NR
c2S(O)
2NR
c2R
d2、S(O)R
b2、S(O)NR
c2R
d2、S(O)
2R
b2及S(O)
2NR
c2R
d2，其中該C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R
2A取代基取代；
各R
a2、R
c2及R
d2係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c2及R
d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；且
各R
b2係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基及5-10員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
2A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基、5-6員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a21、SR
a21、C(O)R
b21、C(O)NR
c21R
d21、C(O)NR
c21(OR
a21)、C(O)OR
a21、OC(O)R
b21、OC(O)NR
c21R
d21、NR
c21R
d21、NR
c21C(O)R
b21、NR
c21C(O)OR
a21、NR
c21C(O)NR
c21R
d21、NR
c21S(O)NR
c21R
d21、NR
c21S(O)R
b21、NR
c21S(O)
2R
b21、NR
c21S(O)
2NR
c21R
d21、S(O)R
b21、S(O)NR
c21R
d21、S(O)
2R
b21及S(O)
2NR
c21R
d21；
各R
a21、R
c21及R
d21係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c21及R
d21與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；
各R
b21係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C
3-7環烷基-C
1-4烷基、苯基-C
1-4烷基、4-7員雜環烷基-C
1-4烷基及5-6員雜芳基-C
1-4烷基；
各R
4係獨立地選自D、OH、NO
2、CN、鹵基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3鹵烷基、氰基-C
1-3烷基、HO-C
1-3烷基、C
1-3烷氧基-C
1-3烷基、C
3-7環烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、胺基、C
1-3烷基胺基、二(C
1-3烷基)胺基、硫基、C
1-3烷基硫基、C
1-3烷基亞磺醯基、C
1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C
1-3烷基胺甲醯基、二(C
1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C
1-3烷基羰基、C
1-3烷氧基羰基、C
1-3烷基羰基氧基、C
1-3烷基羰基胺基、C
1-3烷氧基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基氧基、C
1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C
1-3烷基胺基磺醯基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C
1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C
1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C
1-3烷基胺基羰基胺基及二(C
1-3烷基)胺基羰基胺基；
各R
5係獨立地選自D、鹵基、NO
2、CN、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6鹵烷基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C
3-10環烷基-C
1-4烷基、6-10員芳基-C
1-4烷基、4-10員雜環烷基-C
1-4烷基、5-10員雜芳基-C
1-4烷基、OR
a5、SR
a5、C(O)R
b5、C(O)NR
c5R
d5、C(O)NR
c5(OR
a5)、C(O)OR
a5、OC(O)R
b5、OC(O)NR
c5R
d5、NR
c5R
d5、NR
c5(O)R
b5、NR
c5(O)OR
a5、NR
c5(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)NR
c5R
d5、NR
c5S(O)R
b5、NR
c5S(O)
2R
b5、NR
c5S(O)
2NR
c5R
d5、S(O)R
b5、S(O)NR
c5R
d5、S(O)
2R
b5及S(O)
2NR
c5R
d5；
各R
a5、R
c5及R
d5係獨立地選自H、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；
或者，連接至同一N原子之任何R
c5及R
d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；
各R
b5係獨立地選自C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；且
R
6係選自H及C
1-3烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
(Ia)
或其醫藥學上可接受之鹽。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
係選自：
、
、
、
、
及
，其中環
A視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代；且其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
係選自：
、
及
，
其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
為
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
為
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
為
，其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
係選自
、
及
。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
為
。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
為
。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在式(Ia)之一些實施例中，式(Ia)之部分
為
。在式(Ia)之一些實施例中，W為N。在式(Ia)之一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(II)化合物：
(II)
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(III)化合物：
(III)
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(IV)化合物：
(IV)
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(V)化合物：
(V)
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在式(II)、(III)、(IV)或(V)之任一者中，部分
係選自：
、
、
、
、
及
，其中環
A視情況經1或2個獨立選擇的R
4取代基取代；且其中環
B視情況經1或2個獨立選擇的R
5取代基取代。
在一些實施例中，在式(II)、(III)、(IV)或(V)之任一者中，部分
為
。
在一些實施例中，在式(II)、(III)、(IV)或(V)之任一者中，部分
為
。
在一些實施例中，在式(II)、(III)、(IV)或(V)之任一者中，部分
為
。
在一些實施例中，在式(II)、(III)、(IV)或(V)之任一者中，Z不存在。
在一些實施例中，與如本文所述之「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「苯基」、「環烷基」、「雜環烷基」或「雜芳基」取代基或「-C
1-4烷基-」及「伸烷基」連接基團之碳原子連接的1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子視情況由氘原子置換。
應進一步瞭解，為清晰起見，在單獨實施例之上下文中所述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供(如同該等實施例係以多重依賴性形式編寫的一樣)。相反，本發明為簡便起見在單一實施例之上下文中所述之各種特徵亦可單獨或以任何適合子組合提供。
在本說明書之各個位置，描述二價連接取代基。除非另有說明，否則明確意欲各二價連接取代基包括連接取代基之前向與後向形式兩者。舉例而言，-NR(CR’R’’)
n-包括-NR(CR’R’’)
n-與-(CR’R’’)
nNR-兩者。在結構明確需要連接基團之情況下，針對彼基團列出之馬庫什(Markush)變數係理解為連接基團。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基係獨立選擇的，且取代可以在任何化學可接近的位置。如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子係經除去且經取代基置換。單個二價取代基，
例如，側氧基可置換兩個氫原子。應理解，給定原子處之取代受化合價限制，不超過指定原子之正常化合價，且取代產生穩定化合物。
如本文所用，術語「獨立地選自」意謂每次出現之變數或取代基在每次出現時獨立地選自適用清單。
如本文所用，片語「各『變數』係獨立地選自」意謂實質上與其中「在每次出現時『變數』係選自」相同。
當化合物之任何成分或式中出現一次以上任何變數(
例如，R
G)時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經1、2、3或4個獨立選擇的R
G取代，則該基團可視情況經至多四個R
G基團取代，且R
G在每次出現時係獨立地選自R
G之定義。
在一些實施例中，當視情況選用之多個取代基指定為以下形式時：
則應理解，取代基R可在環上出現p次，且R在每次出現時可為不同部分。應理解，各R基團可置換連接至環原子之任何氫原子，包括(CH
2)
n氫原子中之一個或兩個。此外，在上面的實例中，如果變數Q係定義為包括氫，諸如當Q係稱為CH
2、NH等時，任何浮動取代基(諸如上面實例中之R)，可置換氫Q變數之氫以及環的任何其他非變數組分中之氫。
在整個定義中，術語「C
n-m」表示包括端點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數。實例包括C
1-3、C
1-4、C
1-6及其類似基團。
如本文所用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「C
n-m烷基」係指可為直鏈或支鏈，具有n至m個碳之飽和烴基。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、
正丙基(
n-Pr)、異丙基(
i-Pr)、
正丁基、
三級丁基、異丁基、
二級丁基；高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、
正戊基、3-戊基、
正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，「C
n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。實例烯基包括但不限於乙烯基、
正丙烯基、異丙烯基、
正丁烯基、
二級丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，「C
n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C
n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如
正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(
正丁氧基及
三級丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基」係指式-NH
2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環(
例如，具有2個稠環)。術語「C
n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。在一些實施例中，鹵基為Cl。
如本文所用，「C
n-m鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基的基團。實例鹵烷氧基包括OCF
3及OCHF
2。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C
n-m鹵烷基」係指具有1個鹵素原子至2s+1個相同或不同鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，鹵烷基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。鹵烷基之實例包括CF
3、C
2F
5、CHF
2、CH
2F、CCl
3、CHCl
2、C
2Cl
5及其類似基團。
如本文所用，術語「C
n-m氟烷基」係指具有一個氟原子至2s+1個氟原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，氟烷基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例氟烷基包括CF
3、C
2F
5、CHF
2、CH
2F及其類似基團。
如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，術語「C
n-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷氧基羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷氧基羰基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)O(C
n-m烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷氧基羰基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)
2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基磺醯基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O)
2NH
2之基團。
如本文所用，術語「C
n-m烷基胺基磺醯基」係指式-S(O)
2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基磺醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C
n-m烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O)
2N(烷基)
2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基磺醯基之各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)
2NH
2之基團。
如本文所用，術語「C
n-m烷基胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)
2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基磺醯基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C
n-m烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)
2N(烷基)
2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基磺醯基胺基之各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH
2之基團。
如本文所用，術語「C
n-m烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基羰基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C
n-m烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基)
2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基羰基胺基之各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺甲醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷硫基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基亞磺醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基磺醯基」係指式-S(O)
2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基磺醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「氰基-C
n-m烷基」係指式-(C
n-m伸烷基)-CN之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子。如本文所用，術語「氰基-C
1-6烷基」係指式-(C
1-6伸烷基)-CN之基團。如本文所用，術語「氰基-C
1-3烷基」係指式-(C
1-3伸烷基)-CN之基團。
如本文所用，術語「HO-C
n-m烷基」係指式-(C
n-m伸烷基)-OH之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子。如本文所用，術語「HO-C
1-3烷基」係指式-(C
1-3伸烷基)-OH之基團。
如本文所用，術語「C
n-m烷氧基-C
o-p烷基」係指式-(C
n-m伸烷基)-O(C
o-p烷基)之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子，且烷基具有o至p個碳原子。如本文所用，術語「C
1-6烷氧基-C
1-6烷基」係指式-(C
1-6伸烷基)-O(C
1-6烷基)之基團。如本文所用，術語「C
1-3烷氧基-C
1-3烷基」係指式-(C
1-3伸烷基)-O(C
1-3烷基)之基團。
如本文所用，術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。
如本文所用，術語「二(C
n-m-烷基)胺基」係指式-N(烷基)
2之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基之各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(C
n-m-烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基)
2之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺甲醯基之各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「C
n-m烷基羰基氧基」係指式-OC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基氧基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之「胺基羰基氧基」為式-OC(O)-NH
2之基團。
如本文所用，「C
n-m烷基胺基羰基氧基」為式-OC(O)NH-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基羰基氧基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，「二(C
n-m烷基)胺基羰基氧基」為式-OC(O)-N(烷基)
2之基團，其中各烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基羰基氧基之各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，「C
n-m烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。
如本文所用，術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH
2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(O)-基團。
如本文所用，「環烷基」係指非芳環烴，包括環化之烷基及烯基。環烷基可包括單環或多環(
例如，具有2、3或4個稠環)基團、螺環及橋聯環(
例如，橋聯雙環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫離子基(
例如，C(O)或C(S))取代。環烷基之定義亦包括具有與環烷基環稠合(
亦即，與其具有共用鍵)之一或多個芳環之部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳環之成環原子)連接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(
亦即，C
3-10)。在一些實施例中，環烷基為C
3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
4-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C
4-10螺環或橋聯環烷基(
例如，橋聯雙環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、立方烷、金剛烷、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O或S之雜原子環成員的單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有5至10個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基(
例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、噻二唑基(
例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-
b]吡啶基、咪唑并[1,2-
a]吡啶基、1,5-萘啶基、1
H-吡唑并[4,3-
b]吡啶基、噁二唑基
( 例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、1,2-二氫-1,2-氮雜硼雜苯基(azoborinyl)及其類似基團。
如本文所用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中雜環烷基之一或多個成環碳原子係經選自N、O或S之雜原子置換，且其中雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基(
例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)
2等)取代。如本文所用，術語「部分不飽和環」係指具有至少一個飽和點之環且其中該環係非芳族的。雜環烷基包括單環及多環(例如，具有2個稠環)系統。雜環烷基中包括單環及多環之4-10員、4-7員及5-6員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋聯環。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。
雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳族雜環稠合(
亦即，具有共同的鍵)之芳環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳環之成環原子)連接。含有部分不飽和環之雜環烷基亦可包括經由任何成環原子連接的稠合芳環，成環原子包括稠合芳環之成環原子，其中該部分不飽和環部分具有至少一個飽和點且其中該部分不飽和環係非芳族的。在一些實施例中，雜環烷基含有4至10個成環原子、4至7個成環原子、4至6個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子的4-10員單環、雙環或三環雜環烷基，其中1、2、3或4個成環碳或雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子之4-10員雙環雜環烷基，其中1、2、3或4個成環碳或雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基係具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子之4-7員單環雜環烷基，且其中1、2或3個成環碳或雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基係具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員的單環4-6員雜環烷基。
雜環烷基之實例包括吡咯啶-2-酮、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫哌喃、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、N-嗎啉基、硫基N-嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、異吲哚啉酮基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、苯并氮雜環庚三烯(benzazapene)、1,2,3,4-四氫異喹啉、氮雜雙環[3.1.0]己基、二氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜雙環[2.1.1]己基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基、氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、氧雜-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基、氧雜-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.4]辛基、二氮雜螺[3.4]辛基、氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、氧雜-氮雜螺[4.4]壬基、氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.4]壬基、氧雜-二氮雜螺[4.4]壬基及其類似基團。
如本文所用，「C
o-p環烷基-C
n-m烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中環烷基具有o至p個碳原子，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「C
o-p芳基-C
n-m烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中芳基具有o至p個碳環成員，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜芳基-C
n-m烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，「雜環烷基-C
n-m烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用，術語「伸烷基」係指二價直鏈或支鏈烷基連接基團。「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸烯基」係指二價直鏈或支鏈烯基連接基團。「伸烯基」之實例包括乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、2-丁烯-1,4-二基、3-戊烯-1,5-二基、3-己烯-1,6-二基、3-己烯-1,5-二基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸炔基」係指二價直鏈或支鏈炔基連接基團。「伸炔基」之實例包括丙炔-1,3-二基、2-丁炔-1,4-二基、3-戊炔-1,5-二基、3-己炔-1,6-二基、3-己炔-1,5-二基及其類似基團。
如本文所用，「烷基連接基團」為二價直鏈或支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「C
o-p環烷基-C
n-m烷基-」、「C
o-p芳基-C
n-m烷基-」、「苯基-C
n-m烷基-」、「雜芳基-C
n-m烷基-」及「雜環烷基-C
n-m烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及其類似基團。
術語「側氧基」係指氧原子(
即，=O)作為二價取代基，在連接至碳時形成羰基(
例如，C=O或C(O))，或在連接至氮或硫雜原子時形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。
如本文所用，術語「獨立地選自」意謂每次出現之變數或取代基在每次出現時獨立地選自適用清單。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(
例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則此等環可連接至任一環成員，條件為不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接至環之任一位置，而吡啶-3-基環連接至3位。
本文所述之化合物可為不對稱的(
例如，具有一或多個立構中心)。除非另有指示，否則所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物都為預期的。含有經不對稱取代之碳原子之本揭示案之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。自光學無活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C＝N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有此類穩定異構物都包含在本發明中。描述本揭示案化合物之
順式及
反式幾何異構物且可將其分離為異構物之混合物或單獨異構形式。在一些實施例中，化合物具有
(R)-組態。在一些實施例中，化合物具有
(S)-組態。本文提供之式(
例如，式(I)、(II)等)包括化合物之立體異構物。
化合物之外消旋混合物可藉由此項技術中已知之許多方法中之任一者進行拆分。實例方法包括使用對掌性拆分酸之分級再結晶，該對掌性拆分酸係光學活性之成鹽有機酸。適用於分級再結晶方法之拆分劑例如係光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄胺之立體異構純形式(
例如，
S及
R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(
例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行拆分。適合之溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
本文所提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵之調換以及伴隨之質子遷移引起。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之二或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可為平衡的或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起發現(
例如，水合物及溶劑合物)或可分離。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響例如期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
在一些實施例中，本文所述之化合物或其鹽實質上分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到該化合物之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所述之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所述之化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。
如本文所用之術語「化合物」意謂包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有說明，否則本文藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本申請亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘餘物(諸如胺)之礦酸或有機酸鹽；酸性殘餘物(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習知無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)係較佳的。適合鹽之清單可見於
Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及
Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中，該等文獻中每一者皆以引用方式整體併入本文中。
合成
如熟習此項技術者所理解，本文提供之化合物(包括其鹽及立體異構物)可使用已知之有機合成技術製備，且可根據許多可能之合成途徑(諸如以下方案中提供之彼等合成途徑)中之任一者來合成。
下面的方案提供了與製備本發明化合物相關之一般指導。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之一般知識修改或最佳化方案中所示之製備以製備本發明之各種化合物。其合成未在本文中描述之原料、試劑及中間物係市售可得、文獻中已知的，或者可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
式
1-A之化合物可使用方案1中所示之製程來製備。在方案1所繪示之製程中，式
1-1之化合物可以經由親核芳族取代反應(例如，在鹼諸如
N,
N-二異丙基乙胺存在下)或經由標準Buchwald反應條件(例如，在鈀催化劑及適合之鹼存在下)與化合物
1-2反應，得到化合物
1-3。接著可藉由氮保護基之裂解(例如在Boc的情況下，用HCl或TFA處理)產生式
1-A之化合物。或者，式
1-A之化合物可經由化合物
1-4及
1-5經由親核芳族取代反應(例如，在鹼諸如
N,
N-二異丙基乙胺存在下)反應，隨後還原硝基(例如，在鐵(0)及氯化銨水溶液或適合之鈀催化劑及H
2氣體存在下)來製備。接著化合物
1-6可與原甲酸三烷基酯發生縮合反應，形成AB環系統。氮保護基之後續裂解(例如，在Boc的情況下，用HCl或TFA處理)接著產生式
1-A之化合物。或者，式
1-A之化合物可經由化合物
1-7及
1-8經由Mitsunobu反應[例如，在(三丁基亞正膦基)乙腈存在下)]反應得到化合物
1-9來製備。接著可藉由氮保護基之裂解(例如在Boc的情況下，用HCl或TFA處理)產生式
1-A之化合物。
方案 1
式
2-A之化合物可使用如方案2中所示之製程來製備。在方案2所繪示之製程中，式
2-1之化合物可與式
1-A之化合物在選擇性S
NAr條件下反應(例如，在氯化鋅(II)的存在下加熱)以置換Hal
1，得到式
2-2之化合物。可在標準鈴木交叉偶合(Suzuki cross-coupling)條件下(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下) (
Tetrahedron 2002,
58, 9633-9695)或在標準施蒂勒交叉偶合(Stille cross-coupling)條件下(例如在鈀催化劑存在下) (
ACS Catalysis 2015,
5, 3040-3053)或在標準根岸交叉偶合(Negishi cross-coupling)條件下(例如在鈀催化劑存在下) (
ACS Catalysis 2016,
6, 1540-1552)使式
2-2之化合物經歷與式
2-3之加合物的偶合(其中M為硼酸、硼酸酯或適當試劑[例如M為B(OR)
2、Sn(烷基)
3、Zn-Hal等])，得到式
2-A之衍生物。或者，若Z為O、NH或NR
N，則式
2-A之化合物可經由親核芳族取代反應(例如，在鹼諸如
N，
N-二異丙基乙胺存在下)用式
2-4之加合物處理化合物
2-2來製備。式
2-A之化合物亦可藉由化合物
2-2之金屬轉移反應(例如，在適合之鈀催化劑及金屬化試劑諸如六甲基二錫存在下)轉化Hal
2(Hal為鹵化物諸如Cl、Br或I)為M [B(OR)
2、Sn(Alkyl)
3、Zn-Hal等]來製備。最後，可藉由在標準鈴木交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下) (
Tetrahedron 2002,
58, 9633-9695)或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑存在下) (
ACS Catalysis 2015,
5, 3040-3053)或在標準根岸交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑存在下) (
ACS Catalysis 2016,
6, 1540-1552)使化合物
2-5經歷與式
2-6之加合物的偶合反應(其中Hal為鹵化物諸如Cl、Br或I)，得到式
2-A之衍生物。
方案 2
對於特定化合物之合成，可修改上述一般方案。例如，可修改產物或中間物以引入特定官能基。或者，可藉由熟習此項技術者已知之方法在整個合成之任何步驟修飾取代基，
例如，如藉由Larock,
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(Wiley, 1999)；及Katritzky
等人(編),
Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon Press 1996)所述。
熟習此項技術者將理解，所描述之製程並非為可合成本發明化合物之唯一手段，且在合成本發明化合物中可潛在地使用廣泛的合成有機反應。熟習此項技術者知曉如何選擇及實施適當之合成途徑。起始材料、中間物及產物之合適合成方法可藉由參考以下文獻來鑑別，包括參考來源諸如：
Advances in Heterocyclic Chemistry, 第1-107卷(Elsevier, 1963-2012)；
Journal of Heterocyclic Chemistry第1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012)；Carreira,
等人(編)
Science of Synthesis, 第1-48卷(2001-2010)及Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012)；Katritzky,
等人(編)
Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996)；Katritzky
等人(編)；
Comprehensive Organic Functional Group Transformations II(Elsevier, 第2版, 2004)；Katritzky
等人(編),
Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press, 1984)；Katritzky
等人,
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996)；Smith
等人,
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版(Wiley, 2007)；Trost
等人(編),
Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press, 1991)。
本發明化合物之製備可能涉及各種化學基團之保護及去保護。保護及去保護之需要及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學描述於
例如Kocienski,
Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson,
Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith
等人,
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion
等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,
J. Chem. Educ.,
1997,
74(11), 1297；及Wuts
等人,
Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, (Wiley, 2006)中。
用於製備本文所述之化合物的反應可在可容易地由熟習有機合成技術者選擇之適合溶劑中進行。在進行反應時之溫度(
例如可介於溶劑冰點至溶劑沸點範圍內之溫度)下，適合之溶劑實質上可不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。取決於特定反應步驟，可由熟習此項技術者選擇適於特定反應步驟之溶劑。
如本文所用之表述「環境溫度」或「室溫」或「r.t.」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(
例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
可根據此項技術中已知之任一適合方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜(
例如，
1H或
13C)、紅外光譜、分光光度法(
例如UV-可見光)、質譜)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。
使用方法
本揭示案之化合物可抑制CDK12，且因此可用於治療其中潛在病理完全或部分由CDK12介導之疾病。此類疾病包括癌症及伴隨增殖病症之其他疾病。在一些實施例中，本揭示案提供使用式(I)化合物或其鹽
活體內治療個體或患者，使得抑制癌性腫瘤之生長。如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可用於抑制具有活化CDK12激酶活性的畸變之癌性腫瘤之的生長。
或者，如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項所列舉及本文所述之化合物可與如下文所述之其他劑或標準癌症治療聯合使用。
在一些實施例中，本揭示案提供一種
活體外抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞與如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽在
活體外接觸。
在一些實施例中，本文提供一種抑制CDK12之方法，該方法包含使CDK12與如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽接觸。在一些實施例中，本文提供一種抑制患者之CDK12之方法，該方法包含向該患者投與如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物係相對於一或多種其他CDK的選擇性CDK12抑制劑。例如，本文所述之一些化合物或其醫藥學上可接受之鹽優先抑制CDK12而非CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9及CDK13中的一或多種，如藉由本文所揭示之一或多種檢定所確定的。
在一些實施例中，本揭示案之化合物係相對於CDK1、CDK2、CDK7及CDK9中的一或多種之選擇性CDK12抑制劑。
在一些實施例中，本揭示案之化合物係相對於CDK1、CDK2及CDK7中的一或多種之選擇性CDK12抑制劑。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法。該方法包括向患者(有需要)投與治療有效量之如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供一種治療患者之與CDK12相關之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽。
在一些實施例中，與CDK12相關之疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，與CDK12相關之疾病或病症為先前已鑑別為高同源重組缺陷(HRD)之癌症。在一些實施例中，該患者已鑑別為具有同源重組缺陷(HRD)之患者。在一些實施例中，該患者已鑑別為對
BRCA1或
BRCA2基因之有害或疑似有害突變具有陽性測試結果。在一些實施例中，患者已鑑別為具有陽性基因體不穩定評分(參見
例如myChoice® CDx, Myriad Genetics, 2019, https://myriad.com/products-services/precision-medicine/mychoice-cdx/)。
在一些實施例中，癌症為卵巢癌、乳癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、肝癌、肝細胞癌或結直腸癌。
在一些實施例中，癌症為卵巢癌。
在一些實施例中，癌症為漿液性卵巢癌。
在一些實施例中，癌症為HRD高級漿液性卵巢癌(參見Bajrami, I., 等人,
Cancer Res, 2014. 74(1): 287-297)。
在一些實施例中，癌症為乳癌。
在一些實施例中，癌症為同源重組缺陷型乳癌(參見Johnson, S.F., 等人,
Cell Rep, 2016. 17(9): 2367-2381)。
在一些實施例中，癌症為尤文氏肉瘤(參見Iniguez, A.B., 等人,
Cancer Cell, 2018. 33(2): 202-216)。
在一些實施例中，癌症為骨肉瘤(參見Bayles, I., 等人,
JCI, 2019. 129(10): 4377-4392)。
在一些實施例中，癌症為肝癌。
在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(參見Wang, C., 等人,
Gut, 2020. 69(4): 727-736)。
在一些實施例中，癌症為結直腸癌(參見Jiang, B., 等人,
Nat. Chem. Biol., 2021. 17: 675-683；及Dieter, S.M., 等人,
Cell Rep., 2021, 36, 109394)。
在一些實施例中，癌症為子宮癌肉瘤。
在一些實施例中，癌症為黑素瘤。
在一些實施例中，癌症為肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、胰臟腺癌、乳浸潤性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌、食道癌、膀胱尿路上皮癌、間皮瘤或肉瘤。
在一些實施例中，癌症為肺腺癌、乳浸潤性癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
在一些實施例中，癌症為腺癌、癌或囊腺癌。
在一些實施例中，癌症為子宮癌、卵巢癌、胃癌、食道癌、肺癌、膀胱癌、胰臟癌或乳癌。
在一些實施例中，乳癌為化學療法或放射療法抗性乳癌、內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性乳癌，或表現出對CDK4/6抑制之原發性或獲得性抗性的乳癌。在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。
使用本揭示案之化合物可治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導性癌症(包括經石棉誘導之癌症)，及該等癌症之組合。本揭示案之化合物亦可用於治療轉移性癌症。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療之癌症包括黑素瘤(
例如轉移性惡性黑素瘤、BRAF及HSP90抑制抗性黑素瘤)、腎癌(
例如透明細胞癌)、前列腺癌(
例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(
例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌、尿路上皮癌(
例如膀胱)及具有高微衛星不穩定性之癌症(MSI
高)。另外，本揭示案包括使用本揭示案之化合物可抑制其生長之難治性或復發性惡性腫瘤。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之癌症包括但不限於實體瘤(
例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(
例如淋巴瘤、白血病諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤，包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之癌症包括但不限於膽管癌(cholangiocarcinoma)、膽管癌(bile duct cancer)、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤文氏肉瘤、腦癌、腦瘤、星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸道癌、胃腸道間質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(mouth cancer)、喉癌(throat cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、唇癌、間皮瘤、頸部癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、鼻竇癌、脊髓癌、舌癌、小管癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療鐮狀細胞病及鐮狀細胞性貧血。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
示範性血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(
例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET))、骨髓增生異常症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
示範性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
示範性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、支氣管癌、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。
示範性胃腸道癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結直腸癌。
示範性泌尿生殖道癌症包括腎癌(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)[腎母細胞瘤(nephroblastoma)])、膀胱癌及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)。
示範性肝癌包括肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示範性骨癌包括例如，骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma) (骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
示範性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)，以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜卡羅斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
示範性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、宮頸癌(宮頸癌、腫瘤前宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒層-膜鞘細胞瘤、賽爾托利-萊迪希氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌)。
示範性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌(Merkel cell cancer)、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(
例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。
據信，式(I)之化合物或其任何實施例可具有令人滿意之藥理學概況及有前景之生物製藥特性，諸如毒理學概況、代謝及藥代動力學特性、溶解性及滲透性。應理解，確定適當的生物製藥特性在熟習此項技藝者之知識範圍內，
例如確定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以確定潛在毒性。
術語「個體(individual)」、「患者」及「個體(subject)」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用，術語「治療」係指以下項中之一或多者：(1)抑制疾病；
例如，抑制正經歷或表現出疾病、疾患或病症之病理或症狀的個體中之疾病、疾患或病症(
亦即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；及(2)改善疾病；
例如，改善正經歷或表現出疾病、疾患或病症之病理或症狀的個體中之疾病、疾患或病症(
亦即逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防本文提及之任何疾病或減少發展出該疾病之風險；
例如，預防可能易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或表現出該疾病之病理或症狀的個體中之疾病、疾患或病症或減少發展出該疾病、疾患或病症之風險。
本揭示案進一步提供本文所述之化合物(
亦即，如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽)，其用於本文所述方法中之任一者中。
本揭示案進一步提供本文所述之化合物(
亦即，如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽)的用途，其用於製備用於本文所述方法中之任一者中的藥劑。
組合療法I. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多種傳訊途徑之功能障礙的影響。因此，將不同酶/蛋白質/受體抑制劑組合起來治療此類疾患係有用的，該等不同酶/蛋白質/受體抑制劑在其調節活性之靶中表現出不同之偏好。靶向多於一個傳訊途徑(或參與給定傳訊途徑之多於一種生物分子)可降低細胞群體中產生抗藥性之可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種額外醫藥劑，諸如像化學治療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑，諸如像WO 2006/056399中所述之彼等，可與本公揭示案之化合物組合用於治療CDK12相關疾病、病症或疾患。其他劑諸如治療性抗體可與本揭示案之化合物組合用於治療CDK12相關疾病、病症或疾患。該一或多種額外醫藥劑可同時或依序投與給患者。
在一些實施例中，CDK12抑制劑與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
如本文揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合用於治療疾病，諸如癌症及本文所述之其他疾病或病症。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括本文所述之彼等。癌症之實例包括實體瘤及非實體瘤，諸如液體腫瘤及血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。例如，本揭示案之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ，及多發性及選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合用於治療癌症或感染。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，
例如，培米加替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；
例如，厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或途徑阻斷劑(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(
例如，奧拉帕尼(olaparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，
例如，魯索替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；JAK1，例如，伊他替尼(itacitinib) (INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(
例如，愛帕司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(
例如，GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(
例如，帕瑞昔布(parsaclisib) (INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(
例如，INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer；例如，INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(
例如，A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化因子受體抑制劑(
例如，CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如，溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如，他法西他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如，INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1或JAK2抑制劑(
例如，巴瑞替尼或魯索替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與，該JAK1抑制劑相對於JAK2具有選擇性。
用於組合療法之抗體之實例包括但不限於曲妥珠單抗(
例如，抗HER2)、蘭尼單抗(ranibizumab) (
例如，抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(AVASTIN
TM，
例如，抗VEGF)、帕尼單抗(
例如，抗EGFR)、西妥昔單抗(
例如，抗EGFR)、瑞圖宣(rituxan) (
例如，抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下劑中之一或多者可與本揭示案之化合物組合使用且呈現為非限制性清單：細胞生長抑制劑、順鉑、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、坎托斯塔(camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA
TM(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA
TM(厄羅替尼(erlotinib))、針對EGFR之抗體、內含子、ara-C、阿黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氯次甲基(chlormethine)、依弗醯胺(ifosfamide)、美法崙(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亞乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三亞乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博來黴素、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光輝黴素(mithramycin)、去氧科福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、L-天冬醯胺酸酶、替尼泊苷(teniposide)17α-乙炔雌二醇、雙乙基二羥簪(diethylstilbestrol)、睪固酮、普賴松(Prednisone)、氟羥甲睪酮、丙酸曲他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮、胺基格魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞羅沙芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲基三聚氰胺、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTIN
TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR
TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE
TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN
TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX
TM(三氧化砷)、XELODA
TM(卡培他濱)、長春瑞濱(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX
TM(西妥昔單抗)、塞替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法崙、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225 (西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath) (阿倫單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、瑞圖宣、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁、曲阿平(triapine)、地多西(didox)、三米多西(trimidox)、阿米多西(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本揭示案之化合物可進一步與其他治療癌症之方法組合使用，例如藉由化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(
例如，干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤性病毒療法及免疫調節小分子(包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物)。化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素、硼替佐米、靜脈內白消安、經口白消安、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、氮芥苯丁酸、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依庫株單抗(eculizumab)、表柔比星、厄羅替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼酯(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、麥克勞胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法崙、巰基嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎那克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉非尼、鏈脲黴素、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙利度胺、硫鳥嘌呤、塞替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立司他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之其他實例包括蛋白酶體抑制劑(
例如硼替佐米)、沙利度胺、瑞復美(revlimid)及DNA損傷劑，諸如美法崙、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
實例類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松或普賴松。
實例Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVAC™)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼、博舒替尼(bosutinib)及普納替尼(ponatinib)及醫藥學上可接受之鹽。其他適合之實例Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、第WO 04/005281號及美國專利第60/578,491號中所揭示之屬及種的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之實例Flt-3抑制劑包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼法尼(linifanib)、舒尼替尼、舒尼替尼、馬來酸鹽(maleate)、索拉非尼、奎紮替尼(quizartinib)、克倫諾尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適合之實例Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之實例RAF抑制劑包括達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼及威羅非尼(vemurafenib)，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適合之實例RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之實例FAK抑制劑包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適合之實例FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適合之實例CDK4/6抑制劑包括哌柏西利(palbociclib)、瑞波西利(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、來羅西利(lerociclib)及阿貝西利(abemaciclib)，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他適合之實例CDK4/6抑制劑包括化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示者。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，尤其用來治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與化學治療劑組合用於治療癌症，且與對單獨化學治療劑之反應相比，可改良治療反應，而其毒性效應不惡化。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與本文提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外醫藥劑可包括但不限於美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及萬珂(Velcade) (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法崙(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide) (POM)。相加或協同效應係組合本揭示案之CDK12抑制劑與額外藥劑之期望結果。
該等劑可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或該等劑可以單獨劑型同時或依序投與。
本揭示案之化合物可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合用於治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，將皮質類固醇(諸如地塞米松)與本揭示案之化合物組合投與患者，其中地塞米松係間歇投與而非連續投與。
如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與另一種免疫原性劑組合，該另一種免疫原性劑為諸如癌細胞、純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及用編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與疫苗接種方案組合使用來治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自牽涉於人類癌症之病毒之蛋白質，該等病毒諸如人類乳突病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi’s Herpes Sarcoma Virus，KHSV)。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與自腫瘤組織自身分離之腫瘤特異性抗原(諸如熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與樹突細胞免疫組合以活化強效抗腫瘤反應。
本揭示案之化合物可與雙特異性大環肽組合使用，該等雙特異性大環肽將表現Fe α或Fe γ受體之效應物細胞靶向腫瘤細胞。本揭示案之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
在一些其他實施例中，可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後將本揭示案之化合物與其他治療劑之組合投與患者。本揭示案之化合物可與骨髓移植組合使用來治療多種造血起源之腫瘤。
如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可尤其有用之病原體之實例包括目前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不夠完全有效之病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎(A型、B型及C型)、流感、疱疹、鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾(Malaria)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本揭示案之方法治療之感染之病毒包括但不限於人類乳突病毒、流感病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸症候群病毒、伊波拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(
例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合病毒、腮腺炎病毒(mumps virus)、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳突病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性細菌包括但不限於披衣菌(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及康菲球菌(conococci)、克留氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、鋸桿菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、退伍軍人症桿菌(legionella)、白喉菌(diphtheria)、沙門氏桿菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂菌(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒桿菌(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、鉤端螺旋體(leptospirosis)及萊姆病(Lyme’s disease)細菌。
引起可藉由本揭示案之方法治療的感染之病原性真菌包括但不限於念珠菌(Candida)(白色念珠菌(albicans)、克魯斯念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus)(薰煙色麴菌(fumigatus)、黑色麴菌(niger)等)、毛黴目屬(Genus Mucorales)(白黴菌屬(mucor)、棘子鬚黴菌屬(absidia)、根瘤菌(rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本揭示案之方法治療之感染之病原性寄生蟲包括但不限於溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、結腸小袋纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里變形蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠巴貝斯蟲(Babesia microti)、布魯氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克魯氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與多於一種藥劑時，它們可同時、單獨、依序或組合投與(
例如，對於多於兩種藥劑)。
大多數此等化學治療劑之安全有效投與方法為熟習此項技術者已知。此外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，
例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中如同全文闡釋一般。
II. 免疫檢查點療法
本揭示案之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療疾病，諸如癌症或感染。示範性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子(諸如CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2)之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之劑組合使用。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與免疫檢查點分子例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB)之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、阿維單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑係美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號、第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號中所揭示者，其各自均以引用方式整體併入本文中。
在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、司他利珠單抗、卡瑞利珠單抗、西利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、司他利珠單抗、卡瑞利珠單抗、西利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為司他利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD-1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (
例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab))。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿特珠單抗、阿維單抗、度伐利尤單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維單抗、度伐利尤單抗或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為度伐利尤單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至PD-L1之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至PD-L1且內化PD-L1之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、美國序列號16/369,654 (2019年3月29日提交)及美國序列號62/688,164之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其各自均以引用方式整體併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為易普利單抗(ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或eftilagimod α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為奧來魯單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為恩布利珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR抑制劑為利瑞魯單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、加魯色替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為庫妥珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137(亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗(urelumab)。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托魯單抗(utomilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，
例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他韋利單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為賽拉珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括愛帕司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如通篇所提供，其他化合物、抑制劑、劑等可以單一或連續劑型與本化合物組合，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。
醫藥調配物及劑型
當用作藥品時，本揭示案之化合物可以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中所熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部治療抑或全身性治療以及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、眼部及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部(
例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內肌內或注射或輸注；或顱內，
例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量(bolus dose)形式，或可例如藉由連續灌注泵來進行。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必需或所需的。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的組合。在一些實施例中，該組合物適用於局部投與。在製造本揭示案之組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為用作活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體材料。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物中，可將活性化合物研磨以在與其他成分合併之前提供適當粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨成小於200目之粒徑。若活性化合物係實質上水溶性的，則可藉由研磨來調整粒徑以提供調配物中實質上均勻之分佈，
例如約40目。
本揭示案之化合物可使用已知研磨程序(諸如濕式研磨)來研磨以獲得適用於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭示案之化合物之精細(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。可調配本揭示案之組合物以便在藉由採用此項技術已知之程序向患者投與後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1000 mg (1 g)，或更多，諸如約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以與適合醫藥賦形劑結合產生所需治療效果的預定量之活性材料。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約5至約50 mg之活性成分。一般熟習此項技術者將理解，這體現了含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45，或約45至約50 mg之活性成分的組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約50至約500 mg之活性成分。一般熟習此項技術者將理解，這體現了含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400，或約450至約500 mg之活性成分的組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約500至約1000 mg之活性成分。一般熟習此項技術者將理解，這體現了含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950，或約950至約1000 mg之活性成分的組合物。
在本揭示案之方法及用途中可使用類似劑量的本文所述之化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效且通常係以醫藥有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物的量通常係藉由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、選擇之投與途徑、投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案之化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，通常將活性成分均勻地分散於整個組合物中，使得該組合物可容易地細分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物分成含有例如約0.1至約1000 mg本揭示案活性成分之上文所述類型之單位劑型。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式化合以提供劑型，該劑型提供延長作用之優點。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者係在前者之上的包封形式。這兩種成分可由腸溶層分開，腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
可併入本揭示案之化合物及組合物以經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體或固體組合物可含有如
上文所述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與用於局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化器件呼吸或霧化器件可連接至面罩、面罩吸入器(tent)或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之器件經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分的組合，
例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇。可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如像甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5 wt%之本揭示案之化合物。局部調配物可適當地包裝於例100 g管中，該等管視情況與用於治療所選適應症(
例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書結合。
投與患者之化合物或組合物之量將視所投與物、投與之目的(諸如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量向已經罹患疾病之患者投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病狀況以及主治臨床醫師根據諸如疾病的嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作出的判斷而定。
投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物的形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或者可進行無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍乾，將經凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成藥用鹽。
本揭示案化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本揭示案化合物之比例或濃度可根據多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物可含有約0.1%至約10% w/v之化合物之生理緩衝水溶液提供用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 µg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍係約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。劑量可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自衍生自
活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推而來。
本揭示案之組合物可進一步包括一或多種另外的藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗炎化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。
經標記化合物及檢定方法
本揭示案之另一態樣係關於本揭示案之經標記化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其不僅可用於成像技術，而且可用於
活體外及
活體內之檢定，用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之CDK12，以及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別CDK12活化劑。本揭示案之化合物之一或多個原子之取代亦可用於產生區別之ADME (吸附、分佈、代謝及排泄)。因此，本揭示案包括含有此類經標記或經取代化合物之CDK12檢定。
本揭示案進一步包括經同位素標記之本揭示案化合物。「經同位標記」或「經放射性標記」之化合物為本揭示案之化合物，其中一或多個原子經具有與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中之適合放射性核種包括但不限於
2H (對於氘亦寫為D)、
3H (對於氚亦寫為T)、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
18F、
35S、
36Cl、
82Br、
75Br、
76Br、
77Br、
123I、
124I、
125I及
131I。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如，式(I)之C
1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如–CD
3取代–CH
3)。在一些實施例中，所揭示之式(例如式(I))之烷基可經全氘化。
本文所呈現化合物之一或多個構成原子可經天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本文所呈現化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代(
例如，C
1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如用-CD
3取代-CH
3)。在一些實施例中，化合物包括二或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。
在一些實施例中，與如本文所述之烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C
1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子連接的1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子視情況經氘原子置換。
用於將同位素納入有機化合物中之合成方法為此項技術中已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F. Thomas, New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. 2007版, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR光譜、代謝實驗及/或檢定。
用較重同位素(諸如氘)取代可提供某些治療優勢，此係由更高之代謝穩定性引起，例如
活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在一些情況下可能係較佳的。(參見
例如A. Kerekes等人
J. Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人
J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特定而言，在一或多個代謝位點之取代可提供一或多種治療優勢。
併入本發明之經放射性標記化合物中之放射性核種將取決於該經放射性標記化合物之具體應用。舉例而言，對於
活體外CDK12標記及競爭檢定，併入
3H、
14C、
82Br、
125I、
131I或
35S之化合物可為有用的。對於放射成像應用，
11C、
18F、
125I、
123I、
124I、
131I、
75Br、
76Br或
77Br可為有用的。
應當理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」為已經併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下組成之群：
3H、
14C、
125I、
35S及
82Br。
本揭示案可進一步包括將放射性同位素併入本揭示案之化合物中的合成方法。將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法係此項技術中眾所周知的，且一般熟習此項技術者將容易地識別適用於本揭示案之化合物之方法。
本揭示案之經標記化合物可用於篩選檢定中以鑑別/評價化合物。舉例而言，經由跟蹤標記，藉由監測新合成或鑑別之經標記化合物(
亦即，測試化合物)與CDK12接觸時之濃度變化，可評價該化合物結合及活化CDK12之能力。舉例而言，可評價測試化合物(經標記化合物)降低已知抑制CDK12之另一化合物(
亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合CDK12之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選檢定中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以便評價標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。
套組
本揭示案亦包括可用於例如治療或預防CDK12相關疾病或病症(
例如癌症)之醫藥套組，其包括含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本揭示案化合物。此類套組可進一步包括(若需要)各種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如像含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者將容易地明瞭。指示欲投與組分之數量、投與指南及/或混合組分之指南的呈插頁或呈標籤形式之說明書亦可包括於套組中。
實例
本發明化合物之實驗程序提供於下文中。在Waters質量定向分級分離系統上實施一些所製備化合物之製備型LC-MS純化。用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump at-Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,
J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom、R. Sparks、J. Doughty、G. Everlof、T. Haque、A. Combs,
J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs,
J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)。所分離化合物通常在以下條件下經受分析型液相層析質譜(LCMS)用於純度檢驗：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire
TMC
185 µm粒徑，2.1 × 5.0 mm；緩衝液：移動相A：水中之0.025% TFA及移動相B：乙腈；梯度3分鐘內2%至80% B，流率為2.0 mL/分鐘。
亦如實例中所指示藉由反相高效液相層析(RP-HPLC)及MS偵測器或急速層析(矽膠)以製備規模分離一些所製備化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters Sunfire
TMC
185 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，用移動相A：水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈溶析；流率為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特定方法最佳化方案最佳化各化合物之分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs,
J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常，30 × 100 mm管柱所使用之流率為60 mL/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C
185 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，用移動相A：水中之0.15% NH
4OH及移動相B：乙腈溶析；流率為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特定方法最佳化方案最佳化各化合物之分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom、B. Glass、R. Sparks、A. Combs,
J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。通常，30 x 100 mm管柱所用之流率為60 mL/分鐘。
中間物 1. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 甲基硫基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲腈(2.0 g，10.8 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.8 g，10.8 mmol)、碳酸鈉(3.4 g，32 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(394 mg，0.54 mmol)之燒瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加DMF (28 mL)及水(8 mL)。將容器加熱且在120℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，且藉由過濾來收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
11H
10F
2N
5S (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 282.1；實測值：282.0。
步驟 2. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將來自前一步驟之粗物質溶解於CH
2Cl
2(100 mL)中，隨後添加
m-CPBA (6.0 g，27.0 mmol)且在室溫下攪拌1 h。將反應用飽和NaHCO
3(50 mL)水溶液稀釋，接著用CH
2Cl
2(100 mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾且
在真空中濃縮。將所得殘餘物乾負載於20 g SiO
2上，且藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH) 純化，得到呈灰白色固體之所需產物(1.67 g，兩步產率50%)。C
11H
10F
2N
5O
2S (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 314.1；實測值：314.0。
實例 1. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((5- 氰基 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.17 g，5.45 mmol)、6-氯-5-硝基菸鹼甲腈(1.0 g，5.4 mmol)及DIPEA (1.9 mL，10.9 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之所需產物(1.7 g，86%產率)。C
13H
16N
5O
4(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 306.1；實測值：306.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((3- 胺基 -5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.7 g，4.7 mmol)及Pd/C (5 wt%負載，Degussa型，501 mg，0.47 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液的小瓶抽真空且用H
2氣球回填三次，接著在H
2氣球下在室溫下攪拌2 h。反應混合物係經由矽藻土過濾且
在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體之所需產物。C
17H
26N
5O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 332.2；實測值：332.1。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(6- 氰基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((3-胺基-5-氰基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.4 g，4.2 mmol)、原甲酸三甲酯(2.3 mL，21.1 mmol)及
對-甲苯磺酸一水合物(10 mg，0.05 mmol)在甲苯(10 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至90℃歷時2 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈無色固體之產物(1.1 g，76%產率)。C
18H
24N
5O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 342.2；實測值：342.1。
步驟 4. 3-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
向((1
R,3
S)-3-(6-氰基-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.1 g，3.2 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加4N HCl/二噁烷(5 mL)且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
16N
5(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 242.1；實測值：242.2。
步驟 5. 3-((1S,3R)-3-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
向3-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(35 mg，0.15 mmol)於EtOH (1 mL)之溶液中添加2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(46 mg，0.15 mmol，實例15，步驟2)及DIPEA (76 µL，0.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。完成後，將反應混合物用CH
3CN、水及TFA稀釋，且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
5N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 518.2；實測值：518.3。
實例 2. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環戊基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例1中所述之程序用((1
R,3
S)-3-胺基環戊基)胺甲酸
三級丁酯置換步驟1中之((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯來製備。C
22H
19F
5N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 504.2；實測值：504.2。
實例 3. 2-(((1
R,3
S)-3-(1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((2- 硝基苯基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(227 mg，1.06 mmol)、1-氟-2-硝基苯(136 mg，0.96 mmol)及DIPEA (336 µL，1.93 mmol)於EtOH (1 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物藉由Biotage Isolera (己烷/EtOAc，至多100% EtOAc)純化，得到所需產物。C
13H
18N
3O
4(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 280.1；實測值：280.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((2- 胺基苯基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((2-硝基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(323 mg，0.96 mmol)及Pd/C (5 wt%負載，Degussa型，102 mg，0.1 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液的小瓶抽真空且用H
2氣球回填三次，接著在H
2氣球下在室溫下攪拌2 h。反應混合物係經由矽藻土過濾且
在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體之所需產物。C
17H
28N
3O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 306.2；實測值：306.2。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((2-胺基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(294 mg，0.96 mmol)及原甲酸三甲酯(526 µL，4.81 mmol)在甲苯(10 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至90℃歷時2 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (己烷/EtOAc，至多100% EtOAc)純化，得到所需產物。C
18H
26N
3O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 316.2；實測值：316.2。
步驟 4. (1R,3S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己 -1- 胺
向((1
R,3
S)-3-(1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(302 mg，0.96 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加4N HCl/二噁烷(5 mL)且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
18N
3(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 216.1；實測值：216.2。
步驟 5. 2-(((1R,3S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4- 氯嘧啶 -5- 甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(48 mg，0.28 mmol)於
三級丁醇(1 mL)及1,2-二氯乙烷(1 mL)之溶液中添加氯化鋅(II) (1.0 M於二乙醚中，380 µL，0.38 mmol)。溶液用氮氣吹掃5 min，密封且加熱至60℃歷時1小時，接著冷卻至室溫。向此混合物中添加(1
R,3
S)-3-(1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己-1-胺(51 mg，0.28 mmol)於
三級丁醇(1.5 mL)、1,2-二氯乙烷(1.5 mL)及DIPEA (75 μL，0.73 mmol)中之溶液。然後將反應混合物再加熱至60℃且攪拌隔夜。完成後，將溶液冷卻至室溫且
在真空中除去揮發物。將所得殘餘物分配於CH
2Cl
2(10 mL)與水(5 mL)之間。將有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且接著
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash純化，得到所需產物。C
18H
18ClN
6(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 353.1；實測值：353.1。
步驟 6. 2-(((1R,3S)-3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將2-(((1
R,3
S)-3-(1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺基)-4-氯嘧啶-5-甲腈(10 mg，0.03 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(10 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(8 mg，0.08 mmol)之混合物溶解於MeCN (970 µL)及水(190 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(2 mg，2.6 μmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌3 min，然後冷卻至室溫。溶液用MeOH稀釋，經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾，且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
23F
2N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 449.2；實測值：449.3。
實例 4. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )-
N-((1
R,3
S)-3-(6-(
三氟甲基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例1中所述之程序用2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
23H
21F
8N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 561.2；實測值：561.3。
實例 5. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -5- 甲酸甲酯
此化合物係根據實例1中所述之程序用6-氯-5-硝基吡啶甲酸甲酯置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
24H
24F
5N
8O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 551.2；實測值：551.3。
實例 6. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-
N-((1
R,3
S)-3-(5-
甲氧基 -3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例1中所述之程序用2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
23H
24F
5N
8O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 523.2；實測值：523.3。
實例 7.
N-((1
R,3
S)-3-(1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -1- 基 ) 環己基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例1中所述之程序用4-氯-3-硝基吡啶置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
22H
22F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 493.2；實測值：493.3。
實例 8. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-(((1
R,3
S)-3-(7-
甲基 -3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例3中所述之程序用2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶置換步驟1中之1-氟-2-硝基苯來製備。C
23H
24F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 464.2；實測值：464.3。
實例 9. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例3中所述之程序用6-氯-5-硝基菸鹼甲腈置換步驟1中之1-氟-2-硝基苯來製備。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 互變異構物之混合物) δ 8.85 – 8.78 (m, 2H), 8.75 – 8.68 (m, 1.4H), 8.64 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.6H), 8.38 – 8.32 (m, 1H), 8.20 (s, 0.6H), 6.58 – 6.29 (m, 1H), 4.90 – 4.68 (m, 3H), 4.25 – 4.07 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 1H), 2.16 – 1.90 (m, 5H), 1.74 – 1.54 (m, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 1H)。
實例 9A. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈之替代合成 步驟 1. ((1R,3S)-3-((5- 氰基 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.17 g，5.45 mmol)、6-氯-5-硝基菸鹼甲腈(1.0 g，5.4 mmol)及DIPEA (1.9 mL，10.9 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之所需產物(1.7 g，86%產率)。C
13H
16N
5O
4(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 306.1；實測值：306.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((3- 胺基 -5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.7 g，4.7 mmol)及Pd/C (5 wt%負載，Degussa型，501 mg，0.47 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液的小瓶抽真空且用H
2氣球回填三次，接著在H
2氣球下在室溫下攪拌2 h。反應混合物係經由矽藻土過濾且
在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體之所需產物。C
17H
26N
5O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 332.2；實測值：332.1。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(6- 氰基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((3-胺基-5-氰基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.4 g，4.2 mmol)、原甲酸三甲酯(2.3 mL，21.1 mmol)及
對-甲苯磺酸一水合物(10 mg，0.05 mmol)在甲苯(10 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至90℃歷時2 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈無色固體之產物(1.1 g，76%產率)。C
18H
24N
5O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 342.2；實測值：342.1。
步驟 4. 3-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
向((1
R,3
S)-3-(6-氰基-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.1 g，3.2 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加4N HCl/二噁烷(5 mL)且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
16N
5(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 242.1；實測值：242.2。
步驟 5. 3-((1S,3R)-3-((4- 氯 -5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(1.67 g，9.6 mmol)於
t-BuOH (11 mL)及1,2-二氯乙烷(11 mL)之溶液中添加氯化鋅(II) (1.0 M於二乙醚中，26 mL，13 mmol)。溶液用氮氣吹掃5 min，密封且加熱至60℃歷時1小時，接著冷卻至室溫。向此混合物中添加含3-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(2.1 g，8.7 mmol)之
t-BuOH (11 mL)、1,2-二氯乙烷(11 mL)及DIPEA (6.1 mL，35 mmol)。然後將反應混合物再加熱至60℃且攪拌隔夜。完成後，將溶液冷卻至室溫且
在真空中除去揮發物。將所得殘餘物分配於CH
2Cl
2(100 mL)與水(50 mL)之間。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且接著
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash純化，得到所需產物。C
18H
16ClN
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 379.1/381.1；實測值：379.2/381.2。
步驟 6. 3-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(2.3 g，6 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(1.71 g，6.6 mmol)及碳酸鈉(1.9 g，18 mmol)之混合物溶解於MeCN (24 mL)及水(4.5 mL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(492 mg，0.6 mmol)。密封小瓶，將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(20 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO, 互變異構物之混合物) δ 8.85 – 8.78 (m, 2H), 8.75 – 8.68 (m, 1.4H), 8.64 (d,
J= 11.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 0.4H), 8.41 (s, 0.6H), 8.38 – 8.32 (m, 1H), 8.20 (s, 0.6H), 6.58 – 6.29 (m, 1H), 4.90 – 4.68 (m, 3H), 4.25 – 4.07 (m, 1H), 2.47 – 2.30 (m, 1H), 2.16 – 1.90 (m, 5H), 1.74 – 1.54 (m, 1H), 1.54 – 1.41 (m, 1H)。
實例 10.
N-((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例1中所述之程序用3-氟-4-硝基吡啶置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
22H
22F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 493.2；實測值：493.3。
實例 11. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例3中所述之程序用2-氯-3-硝基吡啶置換步驟1中之1-氟-2-硝基苯來製備。C
22H
22F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 450.2；實測值：450.3。
實例 12.
N-((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例1中所述之程序用2-氯-3-硝基吡啶置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
22H
22F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 493.2；實測值：493.3。更新
1H NMR (600 MHz, DMSO, 互變異構物之混合物) δ 8.89 (s, 0.55H), 8.86 (s, 0.45H), 8.62 (s, 0.45H), 8.54 (s, 0.55H), 8.47 (dd,
J= 9.9, 4.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 0.55H), 8.27 (s, 0.45H), 8.25 (s, 0.55H), 8.16 (dd,
J= 8.2, 3.0 Hz, 1H), 8.10 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 0.45H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 6.42 (tdt,
J= 54.6, 19.1, 3.7 Hz, 1H), 4.89 – 4.67 (m, 3H), 4.20 – 4.07 (m, 1H), 2.51 (s, 0.55H), 2.43 – 2.35 (m, 0.45H), 2.20 – 1.89 (m, 5H), 1.74 – 1.56 (m, 1H), 1.53 – 1.43 (m, 1H)。
實例 13. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -7- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((2- 氰基 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
在玻璃小瓶中，將2-氟-3-硝基苯甲腈(80 mg，0.48 mmol)及((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(114 mg，0.53 mmol)溶解於EtOH (1.6 mL)中。將小瓶用螺帽密封且將溶液在80℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮，提供((1
R,3
S)-3-((2-氰基-6-硝基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯。粗樣品未經進一步純化即使用。C
18H
25N
4O
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 361.2；實測值：361.2。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((2- 胺基 -6- 氰基苯基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向玻璃小瓶中裝入粗((1
R,3
S)-3-((2-氰基-6-硝基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(參見步驟1)，隨後裝入THF (810 µL)、MeOH (810 µL)及水(810 µL)。向此溶液中添加鐵粉(135 mg，2.41 mmol)及氯化銨(155 mg，2.90 mmol)。將小瓶用螺帽密封且將漿液在60℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將反應混合物冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液，提供((1
R,3
S)-3-((2-胺基-6-氰基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯。粗樣品未經進一步純化即使用。C
18H
27N
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 331.2；實測值：331.1。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(7- 氰基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向玻璃小瓶中裝入((1
R,3
S)-3-((2-胺基-6-氰基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(參見步驟2)，隨後裝入甲苯(2.4 mL)。接下來，藉由注射器添加原甲酸三甲酯(320 µL，2.9 mmol)，密封小瓶，且在120℃下攪拌反應。18 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (己烷/EtOAc，至多100% EtOAc)純化，得到((1
R,3
S)-3-(7-氰基-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(116 mg，3步產率70%)。C
19H
25N
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 341.2；實測值：341.1。
步驟 4. 1-((1S,3R)-3-((4- 氯 -5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲腈
將((1
R,3
S)-3-(7-氰基-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯之樣品(116 mg，0.34 mmol)溶解於鹽酸(4 M於二噁烷中，1.3 mL，5.1 mmol)及甲醇(500 µL)之溶液中。密封小瓶且將反應在室溫下攪拌30 min，此時LCMS指示起始材料之消耗，形成1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲腈。然後將溶液
在真空中濃縮且將殘餘物再溶解於
三級丁醇(1.5 mL)及1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中。在單獨小瓶中，將2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(48 mg，0.28 mmol)溶解於
三級丁醇(1 mL)及1,2-二氯乙烷(1 mL)中。藉由注射器向此混合物中添加氯化鋅(1.0 M於二乙醚中，380 µL，0.38 mmol)。用氮氣吹掃溶液5 min，接著密封小瓶。將此反應在60℃下攪拌1 h，接著冷卻至室溫，隨後添加1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲腈溶液及
N,
N-二異丙基乙胺(75 μL，0.73 mmol)，將反應混合物再加熱至60℃且攪拌22 h。之後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。將所得殘餘物分配於CH
2Cl
2(10 mL)與水(5 mL)之間。將有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (己烷/EtOAc，至多100% EtOAc)純化，得到1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲腈(10 mg，0.03 mmol，10%產率)。C
19H
17ClN
7(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 378.1；實測值：378.1。
步驟 5. 1-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲腈(10 mg，0.03 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(10 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(8 mg，0.08 mmol)之混合物懸浮於MeCN (970 µL)及水(190 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(2 mg，2.6 μmol)。密封小瓶且反應在140℃下攪拌3 min，然後冷卻至室溫。溶液用MeOH稀釋且經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾。接著將濾液稀釋於MeCN中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
22F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 474.2；實測值：474.3。
實例 13A. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -7- 甲腈之替代合成
此化合物係根據實例9A中所述之程序用2-氟-3-硝基苯甲腈置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
24H
22F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 474.2；實測值：474.3。
實例 14. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氯 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈 步驟 1. 2,5- 二氯 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶
將2,4,5-三氯嘧啶(178 μL，1.55 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(400 mg，1.55 mmol)及碳酸鈉(246 mg，2.33 mmol)之混合物溶解於MeCN (7 mL)及水(700 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(127 mg，155 μmol)。密封小瓶且將反應在80℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。
在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (己烷/EtOAc，至多60% EtOAc)純化，得到2,5-二氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)嘧啶(317 mg，73%產率)。C
9H
7Cl
2F
2N
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 279.0/281.0；實測值：279.0/281.0。
步驟 2. 3-((1S,3R)-3-((5- 氯 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
將((1
R,3
S)-3-(6-氰基-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯之樣品(336 mg，0.99 mmol，實例9A，步驟3)溶解於鹽酸(4 N於二噁烷中 3.7 mL，15 mmol)及MeOH (1.5 mL)之溶液中。密封小瓶且將反應在室溫下攪拌30 min，此時LCMS指示起始材料之消耗及去保護，形成3-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈。然後將溶液
在真空中濃縮。向殘餘物中添加2,5-二氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)嘧啶(262 mg，0.99 mmol)及氟化鉀(234 mg，4.03 mmol)。將固體懸浮於1-丁醇(3.2 mL)中。密封小瓶且將反應混合物在120℃下攪拌。19 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。將所得粗殘餘物之樣品溶解於MeCN中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
22H
21ClF
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 484.2；實測值：484.2。
實例 15. 1-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
吡咯并 [2,3-
b]
吡啶 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-(5- 氰基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
在乾玻璃小瓶中，將1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-5-甲腈(44 mg，0.31 mmol)及((1
R,3
R)-3-羥基環己基)胺甲酸
三級丁酯(100 mg，0.46 mmol)溶解於無水甲苯(1.2 mL)中，隨後添加(三丁基亞正膦基)乙腈(121 μL，0.46 mmol)。密封小瓶且將溶液在100℃下攪拌。3 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (己烷/EtOAc，至多80% EtOAc)純化，得到((1
R,3
S)-3-(5-氰基-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(14 mg，0.04 mmol，13%產率)。C
15H
17N
4O
2(M+H−C
4H
8 +之LCMS計算值：m/z = 285.1；實測值：285.1。
步驟 2. 2- 氯 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶
將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(314 μL，2.33 mmol), 1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500 mg，1.94 mmol)及碳酸鈉(411 mg，3.87 mmol)之混合物溶解於MeCN (8 mL)及水(1.6 mL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(158 mg，0.19 mmol)。密封小瓶且將反應在80℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。
在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (己烷/EtOAc，至多70% EtOAc)純化，得到2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(334 mg，55%產率)。C
10H
7ClF
5N
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 313.0；實測值：313.0。
步驟 3. 1-((1S,3R)-3-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲腈
在小瓶中將((1
R,3
S)-3-(5-氰基-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(14 mg，0.04 mmol)溶解於鹽酸(4 N於二噁烷中 250 µL，0.98 mmol)中。密封小瓶且將反應在室溫下攪拌50 min，此時LCMS指示起始材料之消耗及去保護，形成1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶-5-甲腈。然後將溶液
在真空中濃縮。向殘餘物中添加2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(15 mg，0.05 mmol)。將固體溶解於EtOH (960 µL)中，接著添加
N,
N-二異丙基乙胺(29 μL，0.17 mmol)。密封小瓶且將反應混合物在60℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於MeCN中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
22F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 517.2；實測值：517.2。
實例 16. 1-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
吲哚 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-(5- 氰基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
在乾玻璃小瓶中，將1
H-吲哚-5-甲腈(44 mg，0.31 mmol)及((1
R,3
R)-3-羥基環己基)胺甲酸
三級丁酯(100 mg，0.46 mmol)溶解於無水甲苯(1.2 mL)中。添加(三丁基亞正膦基)乙腈(122 μL，0.46 mmol)後，將小瓶密封且在100℃下攪拌。3 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (己烷/EtOAc，至多60% EtOAc)純化，得到((1
R,3
S)-3-(5-氰基-1
H-吲哚-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(5 mg，0.01 mmol，4%產率)。C
16H
18N
3O
2(M+H−C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 284.1；實測值：284.2。
步驟 2. 1-((1S,3R)-3-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 吲哚 -5- 甲腈
將((1
R,3
S)-3-(5-氰基-1
H-吲哚-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(5 mg，0.01 mmol)溶解於鹽酸溶液(4 M於二噁烷中，80 μL，0.32 mmol)中。密封小瓶且將反應在室溫下攪拌50 min，此時LCMS指示起始材料之消耗及去保護，形成1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-吲哚-5-甲腈。然後將溶液
在真空中濃縮。向殘餘物中添加2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(15 mg，0.05 mmol，實例15，步驟2)。將固體溶解於EtOH (960 µL)中，隨後添加
N,
N-二異丙基乙胺(29 μL，0.17 mmol)。密封小瓶且將反應混合物在60℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且
在真空中濃縮。接著將粗殘餘物溶解於MeCN中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
23F
5N
7(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 516.2；實測值：516.2。
實例 17. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(3 g，14.1 mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(2 g，12.6 mmol)及DIPEA (3.3 mL，19.0 mmol)於EtOH (40 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即直接進入下一反應。C
12H
17N
4O
4(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 281.1；實測值：281.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((3- 胺基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向含有((1
R,3
S)-3-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(4.2 g，12.6 mmol)在THF (21 mL)、MeOH (21 mL)及水(21 mL)中之溶液的燒瓶中添加鐵粉(3.5 g，63 mmol)及氯化銨(4 g，76 mmol)。將反應混合物加熱至60℃歷時2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH
2Cl
2(10 mL)稀釋且經矽藻土過濾。
在真空中濃縮濾液且所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。C
16H
27N
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 307.2；實測值：307.2。
步驟 3. (1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己 -1- 胺
將含有((1
R,3
S)-3-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(3.68 g，12 mmol)及原甲酸三甲酯(7.9 mL，72.1 mmol)在甲苯(60 mL)中之溶液的燒瓶加熱至120℃隔夜。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化。接著用4N HCl/二噁烷(6 mL)處理純化之產物且在室溫下攪拌1 h，然後
在真空中除去揮發物。所得粗殘餘物未經進一步純化即直接用於下一反應中。C
12H
17N
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 217.1；實測值：217.1。
步驟 4. 2-(((1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4- 氯嘧啶 -5- 甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(885 mg，5.1 mmol)於
三級丁醇(5 mL)及1,2-二氯乙烷(5 mL)之溶液中添加氯化鋅(II) (1.0 M於二乙醚中，6.9 mL，6.9 mmol)。溶液用氮氣吹掃5 min，密封且加熱至60℃歷時1小時，接著冷卻至室溫。向此混合物中添加(1
R,3
S)-3-(3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己-1-胺(1 g，4.6 mmol)於
三級丁醇(5 mL)、1,2-二氯乙烷(5 mL)及DIPEA (2.4 mL，13.9 mmol)中之溶液。接著將反應混合物再加熱至60℃且攪拌3 h。完成後，將溶液冷卻至室溫且
在真空中除去揮發物。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到所需產物。C
17H
17ClN
7(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 354.1/356.1；實測值：354.1/356.1。
步驟 5. 2-(((1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-氯嘧啶-5-甲腈(10 mg，0.03 mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(7 mg，0.03 mmol)、碳酸鈉(9 mg，0.08 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(2 mg，2.8 µmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加MeCN (1 mL)及水(200 µL)。將小瓶密封且加熱至140℃歷時3 min。冷卻至室溫後，混合物係經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾，用MeCN洗滌且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
22H
24N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 414.2；實測值：414.1。
實例 18. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(5,6- 二氫 -4
H-
吡咯并 [1,2-
b]
吡唑 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4
H-吡咯并[1,2-
b]吡唑置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
23H
24N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 426.2；實測值：426.2。
實例 19. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1,3- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
22H
24N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 414.2；實測值：414.1。更新
1H NMR (500 MHz, DMSO, 互變異構物之混合物) δ 9.01 – 8.90 (m, 1H), 8.68 (s, 0.3H), 8.59 (s, 0.7H), 8.51 – 8.46 (m, 1H), 8.44 (s, 0.7H), 8.38 – 8.30 (m, 1H), 8.24 – 8.15 (m, 1.3H), 7.46 – 7.38 (m, 1H), 4.81 – 4.70 (m, 1H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 3.90 – 3.80 (m, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.21 – 1.92 (m, 5H), 1.66 – 1.52 (m, 1H), 1.52 – 1.41 (m, 1H)。
實例 20. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(5- 氰基 -1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-5-甲腈置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
22H
21N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 425.2；實測值：425.1。更新
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 , 互變異構物之混合物) δ 8.87 – 8.78 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.45 (dd,
J= 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.43 – 8.38 (m, 0.9H), 8.30 (s, 0.1H), 8.15 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 471, (tt,
J= 12.3, 3.9 Hz, 1H), 4.39 – 4.29 (m, 0.9H), 4.24 – 4.16 (m, 0.1H), 4.15 – 4.07 (m, 3H), 2.42 (d,
J= 11.7 Hz, 0.9H), 2.36 (d,
J= 11.5 Hz, 0.1H), 2.26 – 1.85 (m, 5H), 1.67 – 1.53 (m, 1H), 1.52 – 1.40 (m, 1H)。
實例 21. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(3- 環丙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用(1-(
三級-丁氧基羰基)-3-環丙基-1
H-吡唑-4-基)硼酸置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
23H
24N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 426.2；實測值：426.2。
實例 22. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -1
H-
吡唑 -5- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
21H
22N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 400.2；實測值：400.2。
實例 23. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1
H-吡唑置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
22H
21F
3N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 468.2；實測值：468.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.88 – 8.76 (m, 1.4H), 8.75 (s, 0.6H), 8.64 – 8.54 (m, 1H), 8.47 – 8.41 (m, 1H), 8.18 – 8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 0.6H), 7.93 (s, 0.4H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 4.79 – 4.70 (m, 0.4H), 4.69 – 4.60 (m, 0.6H), 4.22 – 3.95 (m, 4H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 2.20 – 1.84 (m, 5H), 1.68 – 1.38 (m, 2H)。
實例 24. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1- 乙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用(1-乙基-1
H-吡唑-4-基)硼酸置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
22H
24N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 414.2；實測值：414.2。
實例 25. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(6,7- 二氫 -5
H-
吡唑并 [5,1-
b][1,3]
噁嗪 -3- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例17中所述之程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5
H-吡唑并[5,1-
b][1,3]噁嗪置換步驟5中之1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
23H
24N
9O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 442.2；實測值：442.2。
實例 26. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(5-( 羥甲基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. 2-(((1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(5- 甲醯基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-氯嘧啶-5-甲腈(75 mg，0.21 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-5-甲醛(75 mg，0.32 mmol)、碳酸鈉(67 mg，0.64 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(17 mg，0.02 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加MeCN (2 mL)及水(400 µL)。將小瓶密封且加熱至140℃歷時3 min。冷卻至室溫後，混合物用MeCN稀釋，經由矽藻土過濾，經由矽藻土過濾且
在真空中濃縮濾液。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
22H
22N
9O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 428.2；實測值：428.2。
步驟 2. 2-(((1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(5-( 羥甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
向含有2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(5-甲醯基-1-甲基-1
H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈(15 mg，0.03 mmol)在MeOH (1 mL)中之溶液的小瓶中添加硼氫化鈉(1.3 mg，0.03 mmol)且在室溫下攪拌1 h。完成後，用MeCN及TFA稀釋混合物且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
22H
24N
9O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 430.2；實測值：430.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.86 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 0.4H), 8.63 (s, 0.6H), 8.49 – 8.43 (m, 1H), 8.39 (d,
J= 7.8 Hz, 0.6H), 8.33 (d,
J= 7.9 Hz, 0.4H), 8.16 (dd,
J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 0.6H), 8.02 (s, 0.4H), 7.39 (dd,
J= 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.04 – 4.83 (m, 2H), 4.79 – 4.70 (m, 1H), 4.19 – 4.07 (m, 1H), 3.96 (s, 1.8H), 3.92 (s, 1.2H), 2.47 – 2.33 (m, 1H), 2.22 – 1.90 (m, 5H), 1.67 – 1.55 (m, 1H), 1.54 – 1.40 (m, 1H)。
實例 27. 2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1- 異丙基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. 2-(((1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-氯嘧啶-5-甲腈(162 mg，0.46 mmol)、
N,
N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-咪唑-1-磺醯胺(179 mg，0.59 mmol)、碳酸鈉(146 mg，1.37 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(37 mg，0.05 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加MeCN (4 mL)及水(800 µL)。將小瓶密封且加熱至80℃歷時1 h。冷卻至室溫後，用CH
2Cl
2稀釋混合物，經由矽藻土過濾且
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash純化，得到呈棕褐色泡沫之所需產物(177 mg，78%產率)。接著用4N HCl/二噁烷(5 mL)處理純化之產物且在室溫下攪拌1 h。完成後，
在真空中除去揮發物且將所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
20H
20N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 386.2；實測值：386.2。
步驟 2. 2-(((1R,3S)-3-(3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1- 異丙基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
向含有2-(((1
R,3
S)-3-(3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1
H-咪唑-4-基)嘧啶-5-甲腈(20 mg，0.05 mmol)及碳酸銫(34 mg，0.1 mmol)在MeCN (1 mL)及DIPEA (27 µL，0.16 mmol)中之懸浮液的小瓶中添加2-碘丙烷(6.2 µL，0.06 mmol)。將反應小瓶密封且加熱至80℃歷時1 h。完成後，用MeCN及TFA稀釋混合物且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
26N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 428.2；實測值：428.2。
實例 28. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1,5- 二甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈 步驟 1. 3-((1S,3R)-3-((4- 氯 -5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(664 mg，3.82 mmol)於
三級丁醇(4 mL)及1,2-二氯乙烷(4 mL)之溶液中添加氯化鋅(II) (1.0 M於二乙醚中，5.2 mL，5.2 mmol)。溶液用氮氣吹掃5 min，密封且加熱至60℃歷時1小時，接著冷卻至室溫。向此混合物中添加3-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(837 mg，3.47 mmol，實例1步驟4)於
三級丁醇(4 mL)、1,2-二氯乙烷(4 mL)及DIPEA (1.5 mL，8.67 mmol)中之溶液。接著將反應混合物再加熱至60℃且攪拌3 h。完成後，將溶液冷卻至室溫且
在真空中除去揮發物。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多5% MeOH)純化，得到所需產物。C
18H
16ClN
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 379.1/381.1；實測值：379.1/381.1。
步驟 2. 3-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1,5- 二甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
將含有3-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(10 mg，0.03 mmol)、(1,5-二甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(6 mg，0.04 mmol)、碳酸鈉(9 mg，0.08 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(2 mg，2.8 µmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加MeCN (1 mL)及水(200 µL)。將小瓶密封且加熱至140℃歷時3 min。冷卻至室溫後，混合物係經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾，用MeCN洗滌且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
22H
22N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 440.2；實測值：440.2。
實例 28A. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1,5- 二甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈之替代合成
將含有3-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(10 mg，0.03 mmol；實例9A，步驟5)、(1,5-二甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(6 mg，0.04 mmol)、碳酸鈉(9 mg，0.08 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(2 mg，2.8 µmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加MeCN (1 mL)及水(200 µL)。將小瓶密封且加熱至140℃歷時3 min。冷卻至室溫後，混合物係經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾，用MeCN洗滌且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
22H
22N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 440.2；實測值：440.2。
實例 29. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1,5- 二甲基 -1
H-
咪唑 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈 步驟 1. 3-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
將含有3-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(125 mg，0.33 mmol，實例9A，步驟5)、四(三苯基膦)鈀(0) (38 mg，0.03 mmol)及六甲基二錫(123 µL，0.59 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(3 mL)。將反應密封且加熱至100℃歷時1 h。冷卻至室溫後，
在真空中除去揮發物。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash純化，得到所需呈黃色泡沫之產物(84 mg，50%產率)。C
21H
25N
8Sn (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 509.1；實測值：509.0。
步驟 2. 3-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1,5- 二甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
將含有3-((1
S,3
R)-3-((5-氰基-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(15 mg，0.03 mmol)、2-溴-1,5-二甲基-1
H-咪唑(7 mg，0.04 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (7 mg，6 µmol)及碘化亞銅(2 mg，0.59 µmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)。將反應密封且加熱至100℃歷時1 h。冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾混合物且用CH
2Cl
2洗滌，隨後
在真空中濃縮濾液。接著將殘餘物用CH
3CN溶解且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
23N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 439.2；實測值：439.2。
實例 30. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-((1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將含有3-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(10 mg，0.03 mmol，實例28，步驟1)及1,5-二甲基-1
H-吡唑-4-胺(4 mg，0.04 mmol)於1-丁醇(1 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至100℃歷時1 h。冷卻至室溫後，接著將混合物用CH
3CN及TFA稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
24N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 454.2；實測值：454.2。
實例 31. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -7- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((3- 溴 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(100 mg，0.47 mmol)、3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(122 mg，0.51 mmol)及TEA (195 µL，1.4 mmol)於DMF (1.2 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰水中，且藉由過濾收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。粗固體未經進一步純化即進入下一步驟。C
16H
24BrN
4O
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 415.1/417.1；實測值：415.1/417.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((3- 胺基 -5- 溴吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向含有((1
R,3
S)-3-((3-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(194 mg，0.47 mmol)在THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之溶液的小瓶中添加鐵粉(130 mg，2.3 mmol)及氯化銨(150 mg，2.8 mmol)。將小瓶密封且加熱至60℃歷時1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經矽藻土過濾。
在真空中濃縮濾液且所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。C
16H
26BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 385.1/387.1；實測值：385.2/387.2。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(7- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((3-胺基-5-溴吡啶-4-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(90 mg，0.23 mmol)及原甲酸三甲酯(153 µL，1.4 mmol)在甲苯(1 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至120℃歷時3 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到所需產物。C
17H
24BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 395.1/397.1；實測值：395.2/397.2。
步驟 4. 1-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲腈
將含有((1
R,3
S)-3-(7-溴-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(500 mg，1.26 mmol)、Zn(CN)
2(297 mg，2.53 mmol)、鋅粉(331 mg，5.1 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(155 mg，0.19 mmol)之微波小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加DMF (5 mL)。使用Biotage Initator+微波合成器在120℃下照射容器1 h。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反應混合物且用CH
2Cl
2洗滌，隨後
在真空中濃縮濾液以除去CH
2Cl
2。將剩餘DMF溶液用MeOH (2 mL)稀釋且倒入冰水中，藉由過濾收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。殘餘物接著藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多15% MeOH)純化。接著將純化之材料溶解於MeOH (3 mL)及4N HCl/二噁烷(5 mL)中且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
16N
5(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 242.2；實測值：242.2。
步驟 5. 1-((1S,3R)-3-((4- 氯 -5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲腈
向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(12 mg，0.07 mmol)於
t-BuOH (1 mL)及1,2-二氯乙烷(1 mL)之溶液中添加氯化鋅(II) (0.5 M於二乙醚中，193 µL，0.1 mmol)。溶液用氮氣吹掃5 min，密封且加熱至60℃歷時1小時，接著冷卻至室溫。向此小瓶中添加1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-7-甲腈(15 mg，0.06 mmol)及DIPEA (45 µL，0.26 mmol)。接著將反應混合物再加熱至60℃且攪拌2 h。完成後，將溶液冷卻至室溫且
在真空中除去揮發物。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多5% MeOH)純化，得到所需產物。C
18H
16ClN
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 379.1/381.1；實測值：379.1/381.1。
步驟 6. 1-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-7-甲腈(15 mg，0.04 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(11 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(13 mg，0.16 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(3.2 mg，4 μmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻室溫。溶液用MeOH稀釋，經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾，且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.3。
實例 32. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2- 羥乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -7- 甲腈
此化合物係根據實例31中所述之程序，用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)乙-1-醇置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
23H
23N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 455.2；實測值：455.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 9.27 (s, 1H), 8.88 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 0.6H), 8.81 (s, 0.4H), 8.71 (s, 0.4H), 8.62 (s, 0.6H), 8.54 (s, 0.6H), 8.45 (s, 0.4H), 8.36 (dd,
J= 19.8, 7.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 0.6H), 8.17 (s, 0.4H), 4.96 – 4.80 (m, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 2H), 4.21 – 4.04 (m, 1H), 3.77 (dt,
J= 10.2, 5.3 Hz, 2H), 2.49 – 2.44 (m, 1H), 2.26 – 2.16 (m, 1H), 2.09 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.86 (m, 1H), 1.68 – 1.40 (m, 2H)。
實例 33. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 異丙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -7- 甲腈
此化合物係根據實例31中所述之程序，用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
24H
25N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 453.2；實測值：453.2。
實例 34. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 環丙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -7- 甲腈
此化合物係根據實例31中所述之程序，用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
24H
23N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 451.2；實測值：451.2。
實例 35. 3-((1
R,3
S)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈 步驟 1. 3-((1R,3S)-3- 胺基環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A，步驟1-4中所述之程序，用((1
S,3
R)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯置換步驟1中之((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯來製備。C
13H
16N
5(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 242.1；實測值：242.2。
步驟 2. 3-((1R,3S)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈
向3-((1
R,3
S)-3-胺基環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(12 mg，0.05 mmol)於EtOH (1 mL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1，15 mg，0.05 mmol)及DIPEA (50 µL，0.29 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.2。
實例 36. 2-(((1
R,3
S)-3-(7-
氯 -5- 氟 -1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((2- 氯 -4- 氟 -6- 硝基苯基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(100 mg，0.47 mmol)、1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯(90 mg，0.47 mmol)及DIPEA (122 µL，0.7 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物加熱至60℃且攪拌1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰水中，且藉由過濾收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。粗殘餘物未經進一步純化即進入下一步驟。C
13H
16ClFN
3O
4(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 332.1/334.1；實測值：332.0/334.0。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((2- 胺基 -6- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向含有((1
R,3
S)-3-((2-氯-4-氟-6-硝基苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(181 mg，0.47 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液的小瓶中添加鐵粉(130 mg，2.3 mmol)及氯化銨(150 mg，2.8 mmol)。將小瓶密封且加熱至60℃歷時1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經矽藻土過濾。
在真空中濃縮濾液且所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。C
17H
26ClFN
3O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 358.2；實測值：358.2。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(7- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((2-胺基-6-氯-4-氟苯基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(167 mg，0.47 mmol)及原甲酸三甲酯(310 µL，2.8 mmol)在甲苯(3 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至120℃歷時16 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到所需產物(126 mg，73%產率)。C
18H
24ClFN
3O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 368.2/370.2；實測值：368.1/370.1。
步驟 4. (1R,3S)-3-(7- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己 -1- 胺
向((1
R,3
S)-3-(7-氯-5-氟-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(126 mg，0.34 mmol)於MeOH (1 mL)之溶液中添加4N HCl/二噁烷(1 mL)且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
16ClFN
3(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 268.1/270.1；實測值：268.2/270.2。
步驟 5. 2-(((1R,3S)-3-(7- 氯 -5- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
向(1
R,3
S)-3-(7-氯-5-氟-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己-1-胺(12 mg，0.045 mmol)於
n-BuOH (1 mL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1, 14 mg，0.045 mmol)及DIPEA (47 µL，0.27 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21ClF
3N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 501.2；實測值：501.2。
實例 37. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(35 mg，0.09 mmol，實例9A，步驟5)、2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)丙-1-醇(27 mg，0.10 mmol)及碳酸鈉(29 mg，0.28 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
27N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 483.2；實測值：483.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.85 – 8.78 (m, 2H), 8.74 – 8.67 (m, 1.45H), 8.60 (s, 0.55H), 8.54 (s, 0.55H), 8.45 (s, 0.45H), 8.36 (s, 0.55H), 8.33 – 8.27 (m, 1H), 8.13 (s, 0.45H), 4.87 – 4.69 (m, 1H), 4.22 – 4.07 (m, 3H), 2.49 – 2.43 (m, 0.45H), 2.38 – 2.30 (m, 0.55H), 2.15 – 1.88 (m, 5H), 1.74 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
實例 38. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 環丁基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(50 mg，0.13 mmol，實例9A，步驟5)、1-環丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(36 mg，0.14 mmol)及碳酸鈉(42 mg，0.40 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(22 mg，0.03 mmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
25N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 465.2；實測值：465.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.87 – 8.78 (m, 2H), 8.72 – 8.68 (m, 1.45H), 8.61 (s, 0.55H), 8.55 (s, 0.55H), 8.45 (s, 0.45H), 8.36 (s, 0.55H), 8.34 – 8.27 (m, 1H), 8.17 (s, 0.45H), 5.06 – 4.94 (m, 1H), 4.87 – 4.68 (m, 1H), 4.23 – 4.07 (m, 1H), 2.58 – 2.30 (m, 5H), 2.15 – 1.91 (m, 5H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.74 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.42 (m, 1H)。
實例 39. 2-(((1
R,3
S)-3-(7-
溴 -1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例36中所述之程序，用3-溴-4-氯-5-硝基吡啶置換步驟1中之1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯來製備。C
22H
21BrF
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 528.1/530.1；實測值：528.1/530.1。
實例 40. 2-(((1
R,3
S)-3-(7-
溴 -5- 氟 -1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例36中所述之程序，用1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯置換步驟1中之1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯來製備。C
23H
21BrF
3N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 545.1/547.1；實測值：545.1/547.1。
實例 41. 2-(((1
R,3
S)-3-(7-
溴 -1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例36中所述之程序，用1-溴-2-氟-3-硝基苯置換步驟1中之1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯來製備。C
23H
22BrF
2N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 527.1/529.1；實測值：527.1/529.1。
實例 42. 2-(((1
R,3
S)-3-(7-
溴 -6- 氯 -1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例36中所述之程序，用3-溴-2,4-二氯-5-硝基吡啶置換步驟1中之1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯來製備。C
22H
20BrClF
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 562.1/564.1/566.1；實測值：562.1/564.1/566.1。
實例 43. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -6- 甲腈
此化合物係根據實例36中所述之程序，用3-氟-4-硝基苯甲腈置換步驟1中之1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯來製備。C
24H
22F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 474.2；實測值：474.3。
實例 45. 2-(((1
R,3
S)-3-(7-
氯 -1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例36中所述之程序，用3,4-二氯-5-硝基吡啶置換步驟1中之1-氯-2,5-二氟-3-硝基苯來製備。C
22H
21ClF
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 484.2/486.2；實測值：484.2/486.1。
實例 46. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -6- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((2- 溴 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(108 mg，0.50 mmol)、2-溴-4-氯-5-硝基吡啶(100 mg，0.42 mmol)及DIPEA (110 µL，0.63 mmol)於EtOH (3 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即進入下一步驟。C
16H
24BrN
4O
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 415.1/417.1；實測值：415.0/417.0。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((5- 胺基 -2- 溴吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向含有((1
R,3
S)-3-((2-溴-5-硝基吡啶-4-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級 -丁酯(175 mg，0.42 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液的小瓶中添加鐵粉(118 mg，2.1 mmol)及氯化銨(135 mg，2.5 mmol)。將小瓶密封且加熱至60℃歷時1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經矽藻土過濾。
在真空中濃縮濾液且所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。C
16H
26BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 385.1/387.1；實測值：385.1/387.1。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(6- 溴 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((5-胺基-2-溴吡啶-4-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(162 mg，0.42 mmol)及原甲酸三甲酯(276 µL，2.5 mmol)在甲苯(3 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至120℃歷時16 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到所需產物。C
17H
24BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 395.1/397.1；實測值：395.1/397.1。
步驟 4. 1-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲腈
將含有((1
R,3
S)-3-(6-溴-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(122 mg，0.31 mmol)、Zn(CN)
2(72 mg，0.62 mmol)、鋅粉(81 mg，1.2 mmol)及Pd(dppf)Cl
2CH
2Cl
2(38 mg，0.46 mmol)之微波小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加DMF (2 mL)。使用Biotage Initator+微波合成器在120℃下照射容器1 h。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反應混合物且用CH
2Cl
2洗滌，隨後
在真空中濃縮濾液以除去CH
2Cl
2。將剩餘DMF溶液用MeOH (2 mL)稀釋且倒入冰水中，藉由過濾收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。殘餘物接著藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化。接著將純化之材料溶解於MeOH (2 mL)及4N HCl/二噁烷(1 mL)中且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
16N
5(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 242.1；實測值：242.2。
步驟 5. 1-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 甲腈
向1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-6-甲腈(18 mg，0.075 mmol)於
n-BuOH (1 mL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1，23 mg，0.075 mmol)及DIPEA (78 µL，0.45 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.2。
實例 47. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例46中所述之程序，用6-溴-2-氯-3-硝基吡啶置換步驟1中之2-溴-4-氯-5-硝基吡啶來製備。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.2。
實例 48. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-4- 甲基 -1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -7- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((5- 溴 -2- 甲基 -3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(85 mg，0.40 mmol)、5-溴-4-氯-2-甲基-3-硝基吡啶(100 mg，0.40 mmol)及DIPEA (104 µL，0.60 mmol)於EtOH (4 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之所需產物。C
17H
26BrN
4O
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 429.1/431.1；實測值：429.1/431.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((3- 胺基 -5- 溴 -2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
向含有((1
R,3
S)-3-((5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(171 mg，0.40 mmol)在THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液的小瓶中添加鐵粉(111 mg，2.0 mmol)及氯化銨(128 mg，2.4 mmol)。將小瓶密封且加熱至60℃歷時1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經矽藻土過濾。
在真空中濃縮濾液且所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。C
17H
28BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 399.1/401.1；實測值：399.2/401.2。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(7- 溴 -4- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((3-胺基-5-溴-2-甲基吡啶-4-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(159 mg，0.40 mmol)及原甲酸三甲酯(264 µL，2.4 mmol)在甲苯(3 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至120℃歷時16 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到所需產物。C
18H
26BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 409.1/411.1；實測值：409.1/411.1。
步驟 4. 1-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲腈
將含有((1
R,3
S)-3-(7-溴-4-甲基-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(50 mg，0.12 mmol)、Zn(CN)
2(29 mg，0.24 mmol)、鋅粉(32 mg，0.50 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)之微波小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加DMF (1 mL)。使用Biotage Initator+微波合成器在120℃下照射容器1 h。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反應混合物且用CH
2Cl
2洗滌，隨後
在真空中濃縮濾液以除去CH
2Cl
2。將剩餘DMF溶液用MeOH (1 mL)稀釋且倒入冰水中，藉由過濾收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。殘餘物然後藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化。接著將純化之材料溶解於MeOH (2 mL)及4N HCl/二噁烷(2 mL)中且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
14H
18N
5(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 256.2；實測值：256.2。
步驟 5. 1-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-4- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 甲腈
向1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-4-甲基-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-7-甲腈(13 mg，0.05 mmol)於
n-BuOH (1 mL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1, 16 mg，0.05 mmol)及DIPEA (54 µL，0.31 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
23F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 489.2；實測值：489.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.78 (s, 0.55H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 0.45H), 8.73 (s, 0.45H), 8.64 (s, 0.55H), 8.63 (s, 0.55H), 8.55 (s, 0.45H), 8.40 (dd,
J= 11.6, 7.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 0.55H), 8.21 (s, 0.45H), 6.56 – 6.29 (m, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 3H), 4.20 – 4.05 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 2.14 (m, 1H), 2.09 – 1.84 (m, 4H), 1.68 – 1.39 (m, 2H)。
實例 49. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-5- 氟 -1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -7- 甲腈
此化合物係根據實例46中所述之程序，用1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯置換步驟1中之2-溴-4-氯-5-硝基吡啶來製備。C
24H
21F
3N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 492.2；實測值：492.3。
實例 50. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -5,7- 二甲腈
此化合物係根據實例46中所述之程序，用1,5-二溴-2-氟-3-硝基苯置換步驟1中之2-溴-4-氯-5-硝基吡啶來製備。C
25H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 499.2；實測值：499.3。
實例 51. 1-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -7- 甲腈 步驟 1. 1-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲腈
此化合物係根據實例46，步驟1-4中所述之程序用1-溴-2-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯置換步驟1中之2-溴-4-氯-5-硝基吡啶來製備。C
15H
16F
3N
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 309.1；實測值：309.1。
步驟 2. 1-((1S,3R)-3-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -7- 甲腈
向1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-5-(三氟甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-7-甲腈(12 mg，0.038 mmol)於EtOH (500 µL)之溶液中添加2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(12 mg，0.038 mmol，實例15，步驟2)及DIPEA (40 µL，0.23 mmol)。將反應小瓶密封且加熱至60℃歷時1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
21F
8N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 585.2；實測值：585.2。
實例 52. 1-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -7- 甲腈
向1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-1
H-咪唑并[4,5-
c]吡啶-7-甲腈(9.3 mg，0.038 mmol，實例31，步驟4)於EtOH (500 µL)之溶液中添加2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(12 mg，0.038 mmol，實例15，步驟2)及DIPEA (40 µL，0.23 mmol)。將反應小瓶密封且加熱至60℃歷時1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
5N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 518.2；實測值：518.2。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 9.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 0.55H), 8.80 (s, 0.45H), 8.62 (s, 0.45H), 8.55 (s, 0.55H), 8.36 (s, 0.55H), 8.28 (s, 0.45H), 8.18 – 8.11 (m, 1H), 8.11 (s, 0.55H), 7.98 (s, 0.45H), 6.52 – 6.29 (m, 1H), 4.93 – 4.79 (m, 1H), 4.79 – 4.71 (m, 2H), 4.18 – 4.05 (m, 1H), 2.25 – 2.17 (m, 1H), 2.10 – 1.85 (m, 5H), 1.67 – 1.51 (m, 1H), 1.51 – 1.40 (m, 1H)。
實例 53. 6- 氰基 -3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 4- 氧化物 步驟 1. 3-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-6- 氰基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 4- 氧化物
向含有((1
R,3
S)-3-(6-氰基-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(10 mg，0.03 mmol，實例9A，步驟3)在CHCl
3(500 µL)中之溶液的小瓶中添加
m-CPBA (13 mg，0.06 mmol)且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物
在真空中濃縮且所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多80% MeOH)純化。接著將純化之材料溶解於CH
2Cl
2(1 mL)及TFA (1 mL)中且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
13H
16N
5O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 258.1；實測值：258.2。
步驟 2. 6- 氰基 -3-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 4- 氧化物
向3-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-6-氰基-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶4-氧化物 (11 mg，0.045 mmol)於
n-BuOH (500 µL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1，14 mg，0.045 mmol)及DIPEA (47 µL，0.27 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
21F
2N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 491.2；實測值：491.2。
實例 54. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-(((1
R,3
S)-3-(5-
氟 -7- 甲基 -1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. (1R,3S)-3-(5- 氟 -7- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己 -1- 胺
將含有((1
R,3
S)-3-(7-氯-5-氟-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(50 mg，0.14 mmol，實例36，步驟3)、XPhos Pd G2 (11 mg，14 μmol)及磷酸三鉀(87 mg，0.41 mmol)之混合物的小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)、水(200 µL)及三甲基硼氧烴三聚物(38 µL，0.27 mmol)。密封小瓶且在80℃下將反應攪拌1 h，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液，且所得粗殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。C
14H
19FN
3(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 248.2；實測值：248.2。
步驟 2. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(((1R,3S)-3-(5- 氟 -7- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
向(1
R,3
S)-3-(5-氟-7-甲基-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己-1-胺(11 mg，0.045 mmol)於
n-BuOH (1 mL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1，14 mg，0.045 mmol)及DIPEA (47 µL，0.27 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
24F
3N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 481.2；實測值：481.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 9.10 (s, 0.6H), 9.07 (s, 0.4H), 8.75 (s, 0.4H), 8.65 (s, 0.6H), 8.64 (s, 0.6H), 8.54 (s, 0.4H), 8.40 – 8.36 (m, 1H), 8.36 (s, 0.6H), 8.21 (s, 0.4H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.19 – 7.09 (m, 1H), 6.59 – 6.29 (m, 1H), 4.96 – 4.76 (m, 3H), 4.31 – 4.09 (m, 1H), 2.80 (s, 1.2H), 2.77 (s, 1.8H), 2.49 – 2.43 (m, 1H), 2.20 (t,
J= 13.4 Hz, 1H), 2.08 – 1.85 (m, 3H), 1.85 – 1.60 (m, 2H), 1.53 – 1.40 (m, 1H)。
實例 55. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-7- 甲基 -1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-(5- 溴 -7- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
此化合物係根據實例3，步驟1-3中所述之程序用5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯置換步驟1中之1-氟-2-硝基苯來製備。C
18H
24BrClN
3O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 428.1/430.1/432.1；實測值：428.1/430.1/432.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-(7- 氯 -5- 氰基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-(5-溴-7-氯-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(44 mg，0.10 mmol)、Zn(CN)
2(10 mg，0.08 mmol)、Pd
2(dba)
3(9.4 mg，10 µmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(11 mg，21 µmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加DMF (1 mL)。將反應小瓶密封且加熱至120℃歷時1 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水中，且藉由過濾收集所得固體。將固體用水、己烷洗滌，且在真空下乾燥。所得殘餘物藉由Teledyne ISCO CombiFlash (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到所需產物。C
19H
24ClN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 375.2/377.2；實測值：375.2/377.2。
步驟 3. 1-((1S,3R)-3- 胺基環己基 )-7- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲腈
將含有((1
R,3
S)-3-(7-氯-5-氰基-1
H-苯并[
d]咪唑-1-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(23 mg，0.06 mmol)、XPhos Pd G2 (5 mg，6 μmol)及磷酸三鉀(39 mg，0.18 mmol)之混合物的小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)、水(250 µL)及三甲基硼氧烴三聚物(26 µL，0.18 mmol)。密封小瓶且在100℃下將反應攪拌1 h，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。將所得粗殘餘物溶解於MeOH (1 mL)及4N HCl/二噁烷(1 mL)中且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
15H
19N
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 255.2；實測值：255.2。
步驟 4. 1-((1S,3R)-3-((5- 氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-7- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲腈
向1-((1
S,3
R)-3-胺基環己基)-7-甲基-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(16 mg，0.064 mmol)於
n-BuOH (1 mL)之溶液中添加4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1，20 mg，0.064 mmol)及DIPEA (67 µL，0.38 mmol)。密封反應小瓶且加熱至60℃歷時15 min。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
24F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 488.2；實測值：488.2。
實例 56. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-(1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將3-((1
S,3
R)-3-((5-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(31 mg，0.06 mmol，實例14)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(15 g，0.07 mmol)、XPhos Pd G2 (51 mg，0.06 mmol)及碳酸銫(21 mg，0.06 mmol)之混合物懸浮於MeCN (2 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min且將反應在80℃下攪拌。2 h後，將溶液冷卻至室溫且用MeOH稀釋且經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾。接著將濾液用MeCN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
26H
26F
2N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 530.2；實測值：530.3。
實例 57. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-(1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將3-((1
S,3
R)-3-((5-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(31 mg，0.06 mmol，實例14)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-甲酸
三級丁酯(21 mg，0.07 mmol)、XPhos Pd G2 (51 mg，0.06 mmol)及碳酸銫(21 mg，0.06 mmol)之混合物懸浮於MeCN (2 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，且將反應在80℃下攪拌。2 h後，LCMS指示起始材料之消耗。將溶液冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。
在真空中濃縮濾液且將所得殘餘物溶解於TFA及CH
2Cl
2中。將溶液在室溫下攪拌30 min，且接著
在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾。接著將濾液稀釋於MeCN中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
24F
2N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 516.2；實測值：516.3。
實例 58. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)丙-2-醇置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
25H
27N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 483.2；實測值：483.3。
實例 59. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(
氮雜環丁烷 -3- 基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將含有3-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-甲腈(35 mg，0.09 mmol，實例9A，步驟5)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸
三級丁酯(35 mg，0.10 mmol)、碳酸鈉(29 mg，0.28 mmol)及Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加MeCN (1 mL)及水(200 µL)。將小瓶密封且加熱至140℃歷時5 min。冷卻至室溫後，混合物用MeCN稀釋，經由矽藻土過濾且
在真空中濃縮濾液。將所獲得之粗產物溶解於CH
2Cl
2(1 mL)及TFA (1 mL)中且在室溫下攪拌。1 h後，
在真空中除去所有揮發物。將粗殘餘物溶解於MeCN中，且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
24N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 466.2；實測值：466.3。
實例 60. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2-N- 嗎啉基乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
27H
30N
11O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 524.3；實測值：524.3。
實例 61. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 甲基 -1
H-
咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-咪唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
22H
21N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 425.2；實測值：425.3。
實例 62. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
23H
20F
3N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 493.2；實測值：493.3。
實例 63. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-( 四氫 -2
H-
哌喃 -4- 基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用1-(四氫-2
H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
26H
27N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 495.2；實測值：495.2。
實例 64. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
22H
21N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 425.2；實測值：425.3。
實例 65. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 苯基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
27H
23N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 487.2；實測值：487.3。
實例 66. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(35 mg，0.09 mmol，實例9A，步驟5)、1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(25 mg，0.10 mmol)及碳酸鈉(29 mg，0.28 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
23N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 467.2；實測值：467.3。
實例 67. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2- 羥丙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(35 mg，0.09 mmol，實例9A，步驟5)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)丙-2-醇(26 mg，0.10 mmol)及碳酸鈉(29 mg，0.28 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
24H
25N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 469.2；實測值：469.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.84 – 8.79 (m, 2H), 8.72 – 8.67 (m, 1.45H), 8.60 (s, 0.55H), 8.53 (s, 0.55H), 8.42 (s, 0.45H), 8.35 (s, 0.55H), 8.32 – 8.26 (m, 1H), 8.14 (s, 0.45H), 4.87 – 4.69 (m, 1H), 4.23 – 4.05 (m, 3H), 4.05 – 3.95 (m, 1H), 2.58 – 2.42 (m, 0.55H), 2.38 – 2.30 (m, 0.45H), 2.14 – 1.88 (m, 5H), 1.74 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.41 (m, 1H), 1.13 – 1.03 (m, 3H)。
實例 68. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2- 羥乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(35 mg，0.09 mmol，實例9A，步驟5)與2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑-1-基)乙-1-醇(22 mg，0.09 mmol)及碳酸鈉(29 mg，0.28 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
23N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 455.2；實測值：455.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.84 – 8.79 (m, 2H), 8.72 – 8.68 (m, 1.45H), 8.60 (s, 0.55H), 8.55 (s, 0.55H), 8.44 (s, 0.45H), 8.35 (s, 0.55H), 8.30 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.45H), 4.87 – 4.69 (m, 1H), 4.31 – 4.22 (m, 2H), 4.22 – 4.07 (m, 1H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 2.48 – 2.40 (m, 0.55H), 2.38 – 2.30 (m, 0.45H), 2.15 – 1.90 (m, 5H), 1.74 – 1.62 (m, 0.55H), 1.62 – 1.53 (m, 0.45H), 1.53 – 1.40 (m, 1H)。
實例 69. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-( 環丙基甲基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用1-(環丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
25H
25N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 465.2；實測值：465.3。
實例 70. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2- 氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(35 mg，0.09 mmol，實例9A，步驟5)與1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(24 mg，0.10 mmol)及碳酸鈉(29 mg，0.28 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(15 mg，0.02 mmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
22FN
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 457.2；實測值：457.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.85 – 8.77 (m, 2H), 8.74 – 8.68 (m, 1.45H), 8.63 – 8.58 (m, 1.1H), 8.49 (s, 0.45H), 8.39 (s, 0.55H), 8.35 – 8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 0.45H), 4.91 – 4.67 (m, 3H), 4.65 – 4.52 (m, 2H), 4.24 – 4.07 (m, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 0.55H), 2.39 – 2.31 (m, 0.45H), 2.14 – 1.89 (m, 5H), 1.75 – 1.53 (m, 1H), 1.53 – 1.41 (m, 1H)。
實例 71. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 環丙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
24H
23N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 451.2；實測值：451.3。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.83 (s, 1H), 8.82 (dd,
J= 9.1, 2.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 0.4H), 8.61 (s, 0.6H), 8.57 (s, 0.6H), 8.46 (s, 0.4H), 8.32 (dd,
J= 7.8, 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 0.6H), 8.09 (s, 0.4H), 4.88 – 4.68 (m, 1H), 4.23 – 4.07 (m, 1H), 3.97 – 3.90 (m, 1H), 2.44 (d,
J= 11.6 Hz, 0.6H), 2.33 (d,
J= 11.8 Hz, 0.4H), 2.13 – 1.91 (m, 5H), 1.75 – 1.63 (m, 0.6H), 1.63 – 1.54 (m, 0.4H), 1.52 – 1.42 (m, 1H), 1.17 – 1.08 (m, 2H), 1.05 (ddt,
J= 19.3, 7.3, 3.5 Hz, 2H)。
實例 72. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 異丙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序，用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
24H
25N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 453.2；實測值：453.3。
實例 73. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1- 乙基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序，用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟6中之1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑來製備。C
23H
23N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 439.2；實測值：439.3。
實例 74. 2-(((1
R,3
S)-3-(6-(4-
乙醯基哌嗪 -1- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈 步驟 1. ((1R,3S)-3-((5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將((1
R,3
S)-3-胺基環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.35 g，6.3 mmol)、5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.5 g，6.3 mmol)及DIPEA (2.2 mL，12.6 mmol)於EtOH (30 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且
在真空中濃縮。粗殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈黃色固體之所需產物(2.4 g，91%產率)。C
12H
16BrN
4O
4(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 359.0/361.0；實測值：359.1/361.1。
步驟 2. ((1R,3S)-3-((3- 胺基 -5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將在乙酸(20 mL)中含有((1
R,3
S)-3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.5 g，3.6 mmol)及鐵(807 mg，14.4 mmol)之小瓶在50℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋且經由矽藻土過濾。
在真空中濃縮濾液，用EtOAc稀釋且先後藉由飽和NaHCO
3水溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO
4乾燥，過濾，且接著
在真空中濃縮，得到呈棕色固體之所需產物。C
12H
18BrN
4O
2(M+H–C
4H
8)
+之LCMS計算值：m/z = 329.1；實測值：329.1。
步驟 3. ((1R,3S)-3-(6- 溴 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺甲酸三級丁酯
將含有((1
R,3
S)-3-((3-胺基-5-溴吡啶-2-基)胺基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.5 g，3.9 mmol)、原甲酸三乙酯(3.1 mL，19.47 mmol)及
對甲苯磺酸一水合物(10 mg，0.05 mmol)在甲苯(15 mL)中之溶液的小瓶密封且加熱至90℃歷時2 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈無色固體之所需產物(1.2 g，78%產率)。C
17H
24BrN
4O
2(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 395.1/397.1；實測值：395.1/397.1。
步驟 4. (1R,3S)-3-(6- 溴 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己 -1- 胺
向((1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺甲酸
三級丁酯(1.1 g，3.2 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加4N HCl/二噁烷(5 mL)且在室溫下攪拌1 h。完成後，將反應混合物
在真空中濃縮。所獲得之粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。C
12H
16BrN
4(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 295.1/297.1；實測值：295.2/297.2。
步驟 5. 2-(((1R,3S)-3-(6- 溴 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有(1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)環己-1-胺(457 mg，1.5 mmol)、4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-甲腈(中間物1, 440 mg，1.4 mmol)及DIPEA (735 µL，4.2 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物的小瓶加熱至60℃歷時1 h。將反應混合物
在真空中濃縮且所得殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈淡黃色固體之產物(700 mg，87%產率)。C
22H
21BrF
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 528.1；實測值：528.2。
步驟 6. 2-(((1R,3S)-3-(6-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有2-(((1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈(30 mg，0.06 mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(7.3 mg，0.06 mmol)、碳酸銫(55 mg，0.17 mmol)及RuPhos Pd G4 (9.7 mg，0.01 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)。將小瓶密封且加熱至110℃歷時16 h。冷卻至室溫後，混合物係經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾，用MeCN洗滌且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
28H
32F
2N
11O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 576.3；實測值：576.2。
實例 75. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-(((1
R,3
S)-3-(6-(4-
甲基哌嗪 -1- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例74中所述之程序
，用1-甲基哌嗪置換步驟6中之1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮來製備。C
27H
32F
2N
11(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 548.3；實測值：548.3。
實例 76. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-(((1
R,3
S)-3-(6-N-
嗎啉基 -3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例74中所述之程序，用嗎啉置換步驟6中之1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮來製備。C
26H
29F
2N
10O (M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 535.2；實測值：535.3。
實例 77. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-(((1
R,3
S)-3-(6-(4-
甲基吡啶 -3- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
將含有2-(((1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈(30 mg，0.06 mmol，實例74，步驟5)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(7 mg，0.06 mmol)、碳酸銫(55 mg，0.17 mmol)及XPhos Pd G2 (10 mg，0.011 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)及水(200 µL)。將小瓶密封且加熱至80℃歷時2 h。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，且有機層經MgSO
4乾燥，過濾且
在真空中濃縮。殘餘物用MeOH稀釋，且經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
28H
27F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 541.2；實測值：541.2。
實例 78. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-
N-((1
R,3
S)-3-(6-(
丙 -1- 烯 -2- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 步驟 1. N-((1R,3S)-3-(6- 溴 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將含有(1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己-1-胺(457 mg，1.5 mmol，實例74，步驟4)、2-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(440 mg，1.4 mmol，實例15，步驟2)及DIPEA (735 µL，4.22 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液的小瓶在60℃下加熱1 h。將反應混合物
在真空中濃縮且粗殘餘物藉由Biotage Isolera (CH
2Cl
2/MeOH，至多10% MeOH)純化，得到呈淡黃色固體之產物(720 mg，90%產率)。C
22H
21BrF
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 571.1；實測值：571.2。
步驟 2. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-N-((1R,3S)-3-(6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將含有
N-((1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-3-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(55 mg，0.1 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(21 µL，0.12 mmol)、XPhos Pd G2 (9.7 mg，0.01 mmol)、磷酸三鉀(50 mg，0.24 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)及水(200 µL)。將小瓶密封且加熱至80℃歷時2 h。冷卻至室溫後，混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，且有機層經MgSO
4乾燥，過濾且
在真空中濃縮。殘餘物用MeOH稀釋，且經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)過濾且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
25H
26F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 533.2；實測值：533.2。
實例 79.
N-((1
R,3
S)-3-(6-
環丙基 -3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例78中所述之程序用環丙基三氟硼酸鉀置換步驟2中之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備。C
25H
26F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 533.2；實測值：533.3。
實例 80.
N-((1
R,3
S)-3-(6-(1
H-
吡唑 -4- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例78中所述之程序用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟2中之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備。C
25H
24F
5N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 559.2；實測值：559.3。
實例 81. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-
N-((1
R,3
S)-3-(6-(1-
甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例78中所述之程序用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑置換步驟2中之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備。C
26H
26F
5N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 573.2；實測值：573.3。
實例 82. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-
N-((1
R,3
S)-3-(6-(
吡啶 -3- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例78中所述之程序用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶置換步驟2中之4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備。C
27H
25F
5N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 570.2；實測值：570.3。
實例 83. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-
N-((1
R,3
S)-3-(6-(
吡咯啶 -1- 基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -3- 基 ) 環己基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將含有
N-((1
R,3
S)-3-(6-溴-3
H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1
H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(30 mg，0.05 mmol，實例78，步驟1)、吡咯啶(8.8 µL，0.1 mmol)、碳酸銫(51 mg，0.16 mmol)及RuPhos Pd G4 (9 mg，0.01 mmol)之小瓶抽真空且用氮氣回填三次，隨後添加1,4-二噁烷(1 mL)。將小瓶密封且加熱至110℃歷時16 h。冷卻至室溫後，反應混合物係經由Silicycle SiliaPrep™ Thiol濾筒(目錄號SPE-R51030B)用MeCN過濾且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
26H
29F
5N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 562.2；實測值：562.2。
實例 84. 3-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-
N,
N-
二甲基 -3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 胺
此化合物係根據實例83中所述之程序用二甲胺置換吡咯啶來製備。C
24H
27F
5N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 536.2；實測值：536.3。
實例 85. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-2-(((1
R,3
S)-3-(4-
甲基 -1
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -1- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
此化合物係根據實例9A述之程序用4-氯-2-甲基-3-硝基吡啶置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
23H
24F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 464.2；實測值：464.2。
實例 86. 1-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -5- 甲腈
此化合物係根據實例9A中所述之程序用4-氟-3-硝基苯甲腈置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
24H
22F
2N
9(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 474.2；實測值：474.2。
實例 87. 1-((1
S,3
R)-3-((4-(1-(2,2-
二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-1
H-
苯并 [
d]
咪唑 -7- 甲腈
此化合物係根據實例1中所述之程序用2-氟-3-硝基苯甲腈置換步驟1中之6-氯-5-硝基菸鹼甲腈來製備。C
24H
22F
5N
8(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 517.2；實測值：517.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6, 互變異構物之混合物) δ 8.85 (s, 0.55H), 8.81 (s, 0.45H), 8.62 (s, 0.45H), 8.55 (s, 0.55H), 8.36 (s, 0.55H), 8.28 (s, 0.45H), 8.17 – 8.05 (m, 2.55H), 7.99 (s, 0.45H), 7.86 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.56 – 6.23 (m, 1H), 5.04 – 4.83 (m, 1H), 4.82 – 4.70 (m, 2H), 4.24 – 4.06 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.30 – 2.18 (m, 1H), 2.13 – 1.82 (m, 4H), 1.70 – 1.52 (m, 1H), 1.52 – 1.38 (m, 1H)。
實例 88. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
c]
吡啶 -6- 甲腈
此化合物係根據實例46中所述之程序用2-溴-5-氟-4-硝基吡啶置換步驟1中之2-溴-4-氯-5-硝基吡啶來製備。C
23H
21F
2N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 475.2；實測值：475.2。
實例 89. 3-((1
S,3
R)-3-((5-
氰基 -4-(1,5- 二甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 環己基 )-3
H-
咪唑并 [4,5-
b]
吡啶 -6- 甲腈
將1-((1
S,3
R)-3-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1
H-苯并[
d]咪唑-5-甲腈(10 mg，0.026 mmol，實例9A，步驟5)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1
H-吡唑(9 mg，0.04 mmol)及碳酸鈉(8 mg，0.08 mmol)之混合物溶解於MeCN (1 mL)及水(200 µL)中。溶液用氮氣吹掃2 min，隨後添加Pd(dppf)Cl
2· CH
2Cl
2(2 mg，2.6 µmol)。密封小瓶且將反應在140℃下攪拌5 min，然後冷卻至室溫，用CH
2Cl
2(5 mL)稀釋，且經由矽藻土塞過濾。
在真空中濃縮濾液。所得殘餘物用MeCN、水及TFA稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶析，流率為60 mL/min)純化。C
23H
23N
10(M+H)
+之LCMS計算值：m/z = 439.2；實測值：439.2。
實例 A1. CDK 酶促檢定
吾等檢定了CDK酶與它們各自的週期蛋白複合之以下活性：CDK1與週期蛋白B1複合；CDK2與週期蛋白E1複合；CDK4與週期蛋白D1複合；CDK6與週期蛋白D1複合；CDK6與週期蛋白D3複合；CDK9與週期蛋白T1複合；CDK7與週期蛋白H/MAT1複合；CDK2與週期蛋白A2複合；CDK5與p35複合；CDK12與週期蛋白K複合；CDK13與週期蛋白K複合。使用均相時間解析能量轉移(HTRF)檢定此等
活體外酶活性，HTRF量測肽受質之磷酸化。LANCE® Ultra激酶檢定(PerkinElmer)使用經ULight™標記之EIF4E結合蛋白1 (THR37/46)肽(DYSTTPGGTLFSTTPGTRI) (SEQ ID NO: 1)受質及經銪標記之抗磷酸化4E-BP1抗體(CDK2、CDK1、CDK4、CDK6、CDK9、CDK12、CDK13)或經ULight™標記之髓磷脂鹼性蛋白肽(VTPRTPPP) (SEQ ID NO: 2)受質及經銪標記之抗磷酸化MBP抗體(CDK7)。各CDK酶活性檢定均利用人類CDK，使用桿狀病毒表現系統將與其全長週期蛋白搭配物共表現為帶有N末端GST標籤的蛋白質。
在添加ATP及Ulight肽(最終分別為1 mM及50 nM)之前，將酶與化合物在含有50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EGTA、10 mM MgCl
2、2 mM DTT、0.05mg/mL BSA及0.01% Tween 20之檢定緩衝液中預培育30分鐘(CDK1、2、4、6、9)或60分鐘(CDK7、CDK12、CDK13)。接著將反應在室溫下培育60-90分鐘。藉由添加EDTA及經銪標記之抗體來停止反應，最終濃度分別為15 mM及1.0-1.5 nM。15-120分鐘後讀取HTRF訊號。轉移至經標記受質之螢光(665 nm)相對於銪供體之螢光(620 nm)的比率代表磷酸化程度。將經處理孔之比率正規化為僅DMSO (100%活性)及無酶(0%活性)對照。使用三參數或四參數劑量反應曲線分析正規化資料以測定每種化合物之IC
50且示於表A中。各板上都包括對照參考抑制劑。
表 A.
+ 係指＜ 50 nM之IC
50++ 係指≥ 50 nM至≤ 500 nM之IC
50+++ 係指＞ 500 nM
實例 A2. 替代 CDK 酶促檢定
| 實例 編號 | CDK12 IC 50(nM) |
| 1 | + |
| 2 | +++ |
| 3 | + |
| 4 | + |
| 5 | + |
| 6 | + |
| 7 | + |
| 8 | + |
| 9/9A | + |
| 10 | + |
| 11 | + |
| 12 | + |
| 13/13A | + |
| 14 | + |
| 15 | + |
| 16 | ++ |
| 17 | ++ |
| 18 | + |
| 19 | +++ |
| 20 | ++ |
| 21 | + |
| 22 | +++ |
| 23 | ++ |
| 24 | + |
| 25 | ++ |
| 26 | ++ |
| 27 | + |
| 28/28A | + |
| 29 | ++ |
| 30 | ++ |
| 31 | + |
| 32 | + |
| 33 | + |
| 34 | + |
| 35 | +++ |
| 36 | + |
| 37 | + |
| 38 | + |
| 39 | + |
| 40 | + |
| 41 | + |
| 42 | + |
| 43 | + |
| 45 | + |
| 46 | + |
| 47 | + |
| 48 | + |
| 49 | + |
| 50 | + |
| 51 | ++ |
| 52 | + |
| 53 | + |
| 54 | + |
| 55 | + |
| 56 | +++ |
| 57 | ++ |
| 58 | + |
| 59 | + |
| 60 | ++ |
| 61 | + |
| 62 | + |
| 63 | + |
| 64 | + |
| 65 | + |
| 66 | + |
| 67 | + |
| 68 | + |
| 69 | + |
| 70 | + |
| 71 | + |
| 72 | + |
| 73 | + |
| 74 | + |
| 75 | + |
| 76 | + |
| 77 | ++ |
| 78 | + |
| 79 | + |
| 80 | + |
| 81 | + |
| 82 | + |
| 83 | + |
| 84 | + |
| 85 | + |
| 86 | + |
| 87 | + |
| 88 | + |
| 89 | + |
吾等檢定了CDK酶與它們各自的週期蛋白複合之以下活性：CDK1與週期蛋白B1複合；CDK2與週期蛋白E1複合；CDK4與週期蛋白D1複合；CDK6與週期蛋白D1複合；CDK6與週期蛋白D3複合；CDK9與週期蛋白T1複合；CDK7與週期蛋白H/MAT1複合；CDK2與週期蛋白A2複合；CDK5與p35複合；CDK12與週期蛋白K複合；CDK13與週期蛋白K複合。使用均相時間解析能量轉移(HTRF)檢定此等
活體外酶活性，HTRF量測肽受質之磷酸化。LANCE® Ultra激酶檢定(PerkinElmer)使用經ULight™標記之EIF4E結合蛋白1 (THR37/46)肽(DYSTTPGGTLFSTTPGTRI) (SEQ ID NO: 1)受質及經銪標記之抗磷酸化4E-BP1抗體(CDK2、CDK1、CDK4、CDK6、CDK9、CDK12、CDK13)或經ULight™標記之髓磷脂鹼性蛋白肽(VTPRTPPP) (SEQ ID NO: 2)受質及經銪標記之抗磷酸化MBP抗體(CDK7)。各CDK酶活性檢定均利用人類CDK，使用桿狀病毒表現系統將與其全長週期蛋白搭配物共表現為帶有N末端GST標籤的蛋白質。
在添加ATP及Ulight肽(最終分別為1 mM及50 nM)之前，將酶與化合物及1 mM ATP在含有50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EGTA、10 mM MgCl
2、2 mM DTT、0.05mg/mL BSA及0.01% Tween 20之檢定緩衝液中預培育60分鐘(CDK1、2、4、6、9、7、12、13)。接著將反應在25℃培育箱中培育120分鐘。藉由添加EDTA及經銪標記之抗體來停止反應，最終濃度分別為15 mM及0.5-1.5 nM。15-120分鐘後讀取HTRF訊號。轉移至經標記受質之螢光(665 nm)相對於銪供體之螢光(620 nm)的比率代表磷酸化程度。將經處理孔之比率正規化為僅DMSO (100%活性)及無酶(0%活性)對照。使用三參數或四參數劑量反應曲線分析正規化資料以測定各化合物之IC
50。各板上都包括對照參考抑制劑。
實例 B. CDK 細胞活性檢定A. HTRF檢定
使用來自Cisbio之HTRF檢定偵測以下訊號：CDK12/13活性(多種細胞株中之RNA POL II pser2 HTRF檢定)；CDK2活性(COV318細胞中之pRbS780 HTRF檢定)；CDK4 (JEKO-1細胞中之pRbS780 HTRF檢定)；CDK6活性(MV4-11細胞中之pRbS780 HTRF檢定)；CDK12比活性(CDK13
-/-同基因型THP1細胞中之RNA POL II pser2)；CDK13比活性(CDK12
-/-同基因型THP1細胞中之RNA POL II pser2)；用於DNA損傷之Gamma H2AX(多種細胞株中之HTRF檢定)。
所有HTRF檢定均按照以下標準方案進行。首先，將細胞平鋪於96孔板中且用化合物之3倍稀釋系列處理6小時(CDK2、CDK4、CDK6、CDK12、CDK13)或48小時(Gamma H2AX)。接著，用補充有100X封閉緩衝液及1:10,000稀釋之Benzonase核酸酶(Sigma目錄號E1014-5KU)的蒸餾水將4x Cisbio裂解緩衝液稀釋4倍。接下來，將50 µL準備好的1x Cisbio裂解緩衝液添加至各細胞孔中。將板在室溫下輕輕搖動30-45分鐘以裂解。接著立即使用裂解物或儲存於-80℃且在以後進行加工。為進行加工，將96孔板在4℃下以1400 rpm離心5分鐘。接著，接受者D2及供體K抗體混合物的構成如下：每一塊384板(等於4x 96孔板) 50 µL抗體 + 950 µL偵測緩衝液。將2 µL接受者D2及2 µL供體K抗體混合物添加至384孔Greiner白板(Greiner目錄號784075)之足夠孔中，以容納來自96孔板之細胞樣品的數目。最後，將來自96孔板之16 μL各細胞裂解物轉移至384孔板中之孔中，其中含有4 μL接受者D2 + 供體K抗體混合物(每孔最終體積為20 μL)。接著將384孔板用箔覆蓋在室溫下培育隔夜。第二天早上在Pherastar微板讀取器上量測HTRF訊號。
B. 細胞內西方墨點檢定
使用細胞內西方墨點檢定偵測以下訊號：CDK1活性(pNPM-T199訊號)；CDK7活性(RNA POL II pser5訊號)。
細胞在37
oC下以每孔25,000個細胞平鋪於96孔板中，且使其貼壁隔夜。第二天，將細胞用3倍稀釋系列之化合物處理6小時。接下來，除去培養基且用140 μL/孔之1X PBS洗滌細胞一次。接著將細胞用新鮮稀釋之3.7%多聚甲醛/PBS在室溫下固定20分鐘。除去固定溶液，且用含有0.1% TX-100之1X PBS洗滌細胞3次，每次洗滌5-10分鐘，同時輕輕搖動以透化。接下來，藉由添加50 μL/孔之含0.1% TX-100之Odyssey封閉緩衝液封閉板，隨後在室溫下輕輕搖晃1小時。接著除去封閉緩衝液，且用稀釋於含0.1%TX-100之Odyssey封閉緩衝液(1:200-1:500)中的40 μL/孔之一級抗體置換，且將板在4℃適度搖動下培育隔夜。接下來，除去一級抗體，用140 μL含有0.1% Tween-20之1X PBS洗滌板3次，每次洗滌10分鐘，同時輕輕搖動。接著添加於含0.1%TX-100之Odyssey封閉緩衝液中的40 μL/孔二級抗體(IRDye® 800CW山羊抗兔，1:2000)及CellTag 700 (1:600)，將板用箔覆蓋且在室溫下輕輕搖晃2小時。接下來，除去二級抗體且用140 μL含有0.1% Tween-20之1X PBS洗滌3次，每次洗滌10分鐘，同時輕輕搖動。在洗滌過程中將板避光。最後一次清洗後，自孔中完全除去清洗液，且用無絨紙清潔底板表面及掃描床。使用Odyssey CLx. (掃描參數：Odyssey CLx 169 μm解析度，3.5 mm焦距偏移)掃描板且在700與800 nm兩個通道中偵測。
C. 標準西方墨點
使用標準西方墨點偵測以下訊號：CDK5活性(pFAKT732)；CDK9活性(MCL-1蛋白質水準)。
細胞平鋪於6孔板中隔夜，且用3倍稀釋之化合物處理。接著用冰冷的PBS洗滌細胞，且接著使用標準Cell Signaling Lysis Protocol (目錄號9803)裂解。接著使用來自Pierce (目錄號23225)之標準BCA蛋白質檢定方案對細胞裂解物進行定量，且接著將等量的蛋白質在4%至12% NuPAGE凝膠(目錄號NP0322)上運行。按照標準西方墨點程序分析表現。簡而言之，用TBST中之5%牛奶封閉膜1小時，且接著與一級抗體(GET目錄號)以1:2000一起培育隔夜。接著將膜用TBST洗滌3次，且與二級抗體(Cell Signaling目錄號7074)一起培育(1:4000稀釋)。對於成像，將膜在HRP受質中培育且在gel-doc成像儀上成像。
實例 C. Invitrogen QuantiGene 檢定
多重Invitrogen QuantiGene檢定係用於直接自細胞裂解物中量測基因表現，以確定CDK12抑制劑處理後之表現水準。經由特異性探針雜交捕獲靶RNA，且經由放大訊號之分支DNA技術進行定量。
為製備裂解物，將OVCAR3細胞以20,000個細胞/孔之密度平鋪於生長培養基(RPMI 20% + 1X Pen/Strep)中，且置於37℃及5% CO
2之培育箱中隔夜。第二天，用CDK12抑制劑在10個劑量點的3倍稀釋中以10 uM之濃度開始處理細胞6小時。在此之後，細胞經裂解以釋放靶RNA或DNA。接著將寡核苷酸探針組與靶RNA或DNA在54℃下伴隨搖動培育隔夜。在此培育過程中，探針與靶標協同雜交。在檢定之最後一天，經由分支DNA預放大器、放大器及經標記之探針分子與靶的順序雜交伴隨50℃搖動1小時，進行訊號放大。添加螢光報告子會產生與樣品中存在之靶RNA或DNA之量成正比的訊號。使用用於多重檢定之Luminex儀器讀取訊號。CDK12靶基因包括BRCA1、BRCA2、ERCC4、BLM。MCL-1表現用於評估CDK9/7之抑制。HPRT1表現用於正規化。
除了本文所述之修改外，熟習此項技術者根據前面之描述將明瞭本發明之各種修改。此類修改也意欲落入所附申請專利範圍之範疇內。本申請中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請及出版物，均以引用方式整體併入本文中。
TW202413359A_112123551_SEQL.xml
Claims (37)
- 一種式(Ia)化合物， (Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； y為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9； W為CH或N； X為CR 3或N； Z為NR N、O、S或不存在； 環 A及環 B一起形成稠合雙環； 環 A為5員雜芳基，其視情況經1或2個獨立選擇的R 4取代基取代； 或者，環 A為5員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4、5或6個獨立選擇的R 4取代基取代； 環 B為苯基或6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 5取代基取代； R 1為5員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1A取代基取代； R N係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R 1A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a11、SR a11、NHOR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)NR c11(OR a11)、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、C(=NR e11)R b11、C(=NR e11)NR c11R d11、NR c11C(=NR e11)NR c11R d11、NR c11C(=NR e11)R b11、NR c11S(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O)(=NR e11)R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11、OS(O)(=NR e11)R b11、OS(O) 2R b11、S(O)(=NR e11)R b11、SF 5、P(O)R f11R g11、OP(O)(OR h11)(OR i11)、P(O)(OR h11)(OR i11)及BR j11R k11，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 或者，任何兩個R 1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R a11、R c11及R d11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c11及R d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R b11係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R e11係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f11及R g11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h11及R i11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j11及R k11係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j11及R k11與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 1B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a12、SR a12、NHOR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)NR c12(OR a12)、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、C(=NR e12)R b12、C(=NR e12)NR c12R d12、NR c12C(=NR e12)NR c12R d12、NR c12C(=NR e12)R b12、NR c12S(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O)(=NR e12)R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12、S(O) 2NR c12R d12、OS(O)(=NR e12)R b12、OS(O) 2R b12、S(O)(=NR e12)R b12、SF 5、P(O)R f12R g12、OP(O)(OR h12)(OR i12)、P(O)(OR h12)(OR i12)及BR j12R k12，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R a12、R c12及R d12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c12及R d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R b12係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R e12係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f12及R g12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h12及R i12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j12及R k12係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j12及R k12與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 1C係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a13、SR a13、NHOR a13、C(O)R b13、C(O)NR c13R d13、C(O)NR c13(OR a13)、C(O)OR a13、OC(O)R b13、OC(O)NR c13R d13、NR c13R d13、NR c13NR c13R d13、NR c13C(O)R b13、NR c13C(O)OR a13、NR c13C(O)NR c13R d13、C(=NR e13)R b13、C(=NR e13)NR c13R d13、NR c13C(=NR e13)NR c13R d13、NR c13C(=NR e13)R b13、NR c13S(O)NR c13R d13、NR c13S(O)R b13、NR c13S(O) 2R b13、NR c13S(O)(=NR e13)R b13、NR c13S(O) 2NR c13R d13、S(O)R b13、S(O)NR c13R d13、S(O) 2R b13、S(O) 2NR c13R d13、OS(O)(=NR e13)R b13、OS(O) 2R b13、S(O)(=NR e13)R b13、SF 5、P(O)R f13R g13、OP(O)(OR h13)(OR i13)、P(O)(OR h13)(OR i13)及BR j13R k13，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a13、R c13及R d13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c13及R d13與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b13係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e13係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f13及R g13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h13及R i13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j13及R k13係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j13及R k13與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； R 2係選自H、D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、S(O)(=NR e2)R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R b2係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R e2係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f2及R g2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h2及R i2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j2及R k2係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j2及R k2與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 2A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21、OS(O) 2R b21、S(O)(=NR e21)R b21、SF 5、P(O)R f21R g21、OP(O)(OR h21)(OR i21)、P(O)(OR h21)(OR i21)及BR j21R k21，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a21、R c21及R d21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b21係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e21係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f21及R g21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h21及R i21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j21及R k21係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j21及R k21與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 3係獨立地選自H、D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a3、SR a3、NHOR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O)(=NR e3)R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3、OS(O)(=NR e3)R b3、OS(O) 2R b3、S(O)(=NR e3)R b3、SF 5、P(O)R f3R g3、OP(O)(OR h3)(OR i3)、P(O)(OR h3)(OR i3)及BR j3R k3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 各R a3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c3及R d3與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 各R b3係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 各R e3係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f3及R g3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h3及R i3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j3及R k3係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j3及R k3與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 3A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a31、SR a31、NHOR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)NR c31(OR a31)、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、C(=NR e31)R b31、C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)R b31、NR c31S(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O)(=NR e31)R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31、OS(O)(=NR e31)R b31、OS(O) 2R b31、S(O)(=NR e31)R b31、SF 5、P(O)R f31R g31、OP(O)(OR h31)(OR i31)、P(O)(OR h31)(OR i31)及BR j31R k31，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 各R a31、R c31及R d31係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c31及R d31與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 各R b31係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 各R e31係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f31及R g31係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h31及R i31係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j31及R k31係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j31及R k31與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 3B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a32、SR a32、NHOR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)NR c32(OR a32)、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、C(=NR e32)R b32、C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)R b32、NR c32S(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O)(=NR e32)R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32、OS(O)(=NR e32)R b32、OS(O) 2R b32、S(O)(=NR e32)R b32、SF 5、P(O)R f32R g32、OP(O)(OR h32)(OR i32)、P(O)(OR h32)(OR i32)及BR j32R k32，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a32、R c32及R d32係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c32及R d32與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b32係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e32係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f32及R g32係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h32及R i32係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j32及R k32係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j32及R k32與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 4係獨立地選自側氧基、D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、S(O)(=NR e4)R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R a4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c4及R d4與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R b4係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R e4係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f4及R g4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h4及R i4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j4及R k4係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j4及R k4與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 4A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)NR c41(OR a41)、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、C(=NR e41)R b41、C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)R b41、NR c41S(O)NR c41R d41、NR c41S(O)R b41、NR c41S(O) 2R b41、NR c41S(O)(=NR e41)R b41、NR c41S(O) 2NR c41R d41、S(O)R b41、S(O)NR c41R d41、S(O) 2R b41、S(O) 2NR c41R d41、OS(O)(=NR e41)R b41、OS(O) 2R b41、S(O)(=NR e41)R b41、SF 4、P(O)R f41R g41、OP(O)(OR h41)(OR i41)、P(O)(OR h41)(OR i41)及BR j41R k41，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 各R a41、R c41及R d41係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c41及R d41與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 各R b41係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 各R e41係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f41及R g41係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h41及R i41係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j41及R k41係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j41及R k41與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 4B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a42、SR a42、NHOR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)NR c42(OR a42)、C(O)OR a42、OC(O)R b42、OC(O)NR c42R d42、NR c42R d42、NR c42NR c42R d42、NR c42C(O)R b42、NR c42C(O)OR a42、NR c42C(O)NR c42R d42、C(=NR e42)R b42、C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)R b42、NR c42S(O)NR c42R d42、NR c42S(O)R b42、NR c42S(O) 2R b42、NR c42S(O)(=NR e42)R b42、NR c42S(O) 2NR c42R d42、S(O)R b42、S(O)NR c42R d42、S(O) 2R b42、S(O) 2NR c42R d42、OS(O)(=NR e42)R b42、OS(O) 2R b42、S(O)(=NR e42)R b42、SF 5、P(O)R f42R g42、OP(O)(OR h42)(OR i42)、P(O)(OR h42)(OR i42)及BR j42R k42，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a42、R c42及R d42係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c42及R d42與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b42係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e42係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f42及R g42係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h42及R i42係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j42及R k42係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j42及R k42與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 5係獨立地選自D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR a5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5(O)R b5、NR c5(O)OR a5、NR c5(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5(=NR e5)NR c5R d5、NR c5(=NR e5)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O)(=NR e5)R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、S(O)(=NR e5)R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R a5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c5及R d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R b5係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R e5係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f5及R g5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h5及R i5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j5及R k5係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j5及R k5與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 6係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基；且 各R G係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
- 一種式(I)化合物， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； y為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9； W為CH或N； X為CR 3或N； Z為NR N、O、S或不存在； 部分 係選自： 、 、 、 、 及 ，其中環 A視情況經1或2個獨立選擇的R 4取代基取代；且環 B視情況經1或2個獨立選擇的R 5取代基取代； R 1為5員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1A取代基取代； R N係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R 1A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a11、SR a11、NHOR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)NR c11(OR a11)、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、C(=NR e11)R b11、C(=NR e11)NR c11R d11、NR c11C(=NR e11)NR c11R d11、NR c11C(=NR e11)R b11、NR c11S(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O)(=NR e11)R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11、OS(O)(=NR e11)R b11、OS(O) 2R b11、S(O)(=NR e11)R b11、SF 5、P(O)R f11R g11、OP(O)(OR h11)(OR i11)、P(O)(OR h11)(OR i11)及BR j11R k11，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 或者，任何兩個R 1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R a11、R c11及R d11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c11及R d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R b11係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R e11係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f11及R g11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h11及R i11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j11及R k11係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j11及R k11與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 1B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a12、SR a12、NHOR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)NR c12(OR a12)、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、C(=NR e12)R b12、C(=NR e12)NR c12R d12、NR c12C(=NR e12)NR c12R d12、NR c12C(=NR e12)R b12、NR c12S(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O)(=NR e12)R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12、S(O) 2NR c12R d12、OS(O)(=NR e12)R b12、OS(O) 2R b12、S(O)(=NR e12)R b12、SF 5、P(O)R f12R g12、OP(O)(OR h12)(OR i12)、P(O)(OR h12)(OR i12)及BR j12R k12，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R a12、R c12及R d12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c12及R d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R b12係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R e12係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f12及R g12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h12及R i12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j12及R k12係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j12及R k12與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 1C係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a13、SR a13、NHOR a13、C(O)R b13、C(O)NR c13R d13、C(O)NR c13(OR a13)、C(O)OR a13、OC(O)R b13、OC(O)NR c13R d13、NR c13R d13、NR c13NR c13R d13、NR c13C(O)R b13、NR c13C(O)OR a13、NR c13C(O)NR c13R d13、C(=NR e13)R b13、C(=NR e13)NR c13R d13、NR c13C(=NR e13)NR c13R d13、NR c13C(=NR e13)R b13、NR c13S(O)NR c13R d13、NR c13S(O)R b13、NR c13S(O) 2R b13、NR c13S(O)(=NR e13)R b13、NR c13S(O) 2NR c13R d13、S(O)R b13、S(O)NR c13R d13、S(O) 2R b13、S(O) 2NR c13R d13、OS(O)(=NR e13)R b13、OS(O) 2R b13、S(O)(=NR e13)R b13、SF 5、P(O)R f13R g13、OP(O)(OR h13)(OR i13)、P(O)(OR h13)(OR i13)及BR j13R k13，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a13、R c13及R d13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c13及R d13與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b13係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e13係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f13及R g13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h13及R i13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j13及R k13係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j13及R k13與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； R 2係選自H、D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2、OS(O) 2R b2、S(O)(=NR e2)R b2、SF 5、P(O)R f2R g2、OP(O)(OR h2)(OR i2)、P(O)(OR h2)(OR i2)及BR j2R k2，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R b2係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R e2係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f2及R g2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h2及R i2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j2及R k2係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j2及R k2與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 2A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21、OS(O) 2R b21、S(O)(=NR e21)R b21、SF 5、P(O)R f21R g21、OP(O)(OR h21)(OR i21)、P(O)(OR h21)(OR i21)及BR j21R k21，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a21、R c21及R d21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b21係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e21係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f21及R g21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h21及R i21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j21及R k21係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j21及R k21與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 3係獨立地選自H、D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a3、SR a3、NHOR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O)(=NR e3)R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3、OS(O)(=NR e3)R b3、OS(O) 2R b3、S(O)(=NR e3)R b3、SF 5、P(O)R f3R g3、OP(O)(OR h3)(OR i3)、P(O)(OR h3)(OR i3)及BR j3R k3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 各R a3、R c3及R d3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c3及R d3與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 各R b3係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3A取代基取代； 各R e3係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f3及R g3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h3及R i3係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j3及R k3係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j3及R k3與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 3A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a31、SR a31、NHOR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)NR c31(OR a31)、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、C(=NR e31)R b31、C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)R b31、NR c31S(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O)(=NR e31)R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31、OS(O)(=NR e31)R b31、OS(O) 2R b31、S(O)(=NR e31)R b31、SF 5、P(O)R f31R g31、OP(O)(OR h31)(OR i31)、P(O)(OR h31)(OR i31)及BR j31R k31，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 各R a31、R c31及R d31係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c31及R d31與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 各R b31係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 3B取代基取代； 各R e31係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f31及R g31係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h31及R i31係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j31及R k31係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j31及R k31與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 3B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a32、SR a32、NHOR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)NR c32(OR a32)、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、C(=NR e32)R b32、C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)R b32、NR c32S(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O)(=NR e32)R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32、OS(O)(=NR e32)R b32、OS(O) 2R b32、S(O)(=NR e32)R b32、SF 5、P(O)R f32R g32、OP(O)(OR h32)(OR i32)、P(O)(OR h32)(OR i32)及BR j32R k32，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a32、R c32及R d32係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c32及R d32與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b32係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e32係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f32及R g32係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h32及R i32係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j32及R k32係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j32及R k32與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 4係獨立地選自側氧基、D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a4、SR a4、NHOR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)NR c4(OR a4)、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)OR a4、NR c4C(O)NR c4R d4、C(=NR e4)R b4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)R b4、NR c4S(O)NR c4R d4、NR c4S(O)R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O)(=NR e4)R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、S(O) 2NR c4R d4、OS(O)(=NR e4)R b4、OS(O) 2R b4、S(O)(=NR e4)R b4、SF 5、P(O)R f4R g4、OP(O)(OR h4)(OR i4)、P(O)(OR h4)(OR i4)及BR j4R k4；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R a4、R c4及R d4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c4及R d4與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R b4係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R e4係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f4及R g4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h4及R i4係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j4及R k4係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j4及R k4與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 4A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a41、SR a41、NHOR a41、C(O)R b41、C(O)NR c41R d41、C(O)NR c41(OR a41)、C(O)OR a41、OC(O)R b41、OC(O)NR c41R d41、NR c41R d41、NR c41NR c41R d41、NR c41C(O)R b41、NR c41C(O)OR a41、NR c41C(O)NR c41R d41、C(=NR e41)R b41、C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)NR c41R d41、NR c41C(=NR e41)R b41、NR c41S(O)NR c41R d41、NR c41S(O)R b41、NR c41S(O) 2R b41、NR c41S(O)(=NR e41)R b41、NR c41S(O) 2NR c41R d41、S(O)R b41、S(O)NR c41R d41、S(O) 2R b41、S(O) 2NR c41R d41、OS(O)(=NR e41)R b41、OS(O) 2R b41、S(O)(=NR e41)R b41、SF 4、P(O)R f41R g41、OP(O)(OR h41)(OR i41)、P(O)(OR h41)(OR i41)及BR j41R k41，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 各R a41、R c41及R d41係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c41及R d41與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 各R b41係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4B取代基取代； 各R e41係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f41及R g41係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h41及R i41係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j41及R k41係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j41及R k41與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 4B係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a42、SR a42、NHOR a42、C(O)R b42、C(O)NR c42R d42、C(O)NR c42(OR a42)、C(O)OR a42、OC(O)R b42、OC(O)NR c42R d42、NR c42R d42、NR c42NR c42R d42、NR c42C(O)R b42、NR c42C(O)OR a42、NR c42C(O)NR c42R d42、C(=NR e42)R b42、C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)NR c42R d42、NR c42C(=NR e42)R b42、NR c42S(O)NR c42R d42、NR c42S(O)R b42、NR c42S(O) 2R b42、NR c42S(O)(=NR e42)R b42、NR c42S(O) 2NR c42R d42、S(O)R b42、S(O)NR c42R d42、S(O) 2R b42、S(O) 2NR c42R d42、OS(O)(=NR e42)R b42、OS(O) 2R b42、S(O)(=NR e42)R b42、SF 5、P(O)R f42R g42、OP(O)(OR h42)(OR i42)、P(O)(OR h42)(OR i42)及BR j42R k42，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R a42、R c42及R d42係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c42及R d42與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R b42係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R G取代基取代； 各R e42係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f42及R g42係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h42及R i42係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j42及R k42係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j42及R k42與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 5係獨立地選自D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a5、SR a5、NHOR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR a5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5NR c5R d5、NR c5(O)R b5、NR c5(O)OR a5、NR c5(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5(=NR e5)NR c5R d5、NR c5(=NR e5)R b5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O)(=NR e5)R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5、OS(O)(=NR e5)R b5、OS(O) 2R b5、S(O)(=NR e5)R b5、SF 5、P(O)R f5R g5、OP(O)(OR h5)(OR i5)、P(O)(OR h5)(OR i5)及BR j5R k5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R a5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c5及R d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R b5係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R e5係獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R f5及R g5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R h5及R i5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R j5及R k5係獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基； 或者，連接至同一B原子之任何R j5及R k5與它們所連接之B原子一起形成視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代的5員或6員雜環烷基； 各R 6係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基；且 各R G係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
- 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為N。
- 如請求項2或3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH。
- 如請求項2至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z不存在。
- 如請求項2至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1A取代基取代。
- 如請求項2至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1A係獨立地選自鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)NR c11(OR a11)、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11及S(O) 2NR c11R d11，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代；或 兩個R 1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R a11、R c11及R d11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c11及R d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代；且 各R b11係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代。
- 如請求項2至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1A係獨立地選自CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 3-7環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代。
- 如請求項2至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員雜環烷基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代。
- 如請求項2至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1B係獨立地選自鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)NR c12(OR a12)、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12及(O) 2NR c12R d12，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R a12、R c12及R d12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基； 或者，連接至同一N原子之任何R c12及R d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且 各R b12係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基。
- 如請求項2至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 1B獨立地為OR a12，且各R a12係獨立地選自H及C 1-6烷基。
- 如請求項2至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自H、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；且 各R b2係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基。
- 如請求項2至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
- 如請求項2至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自H、鹵基、CN、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
- 如請求項2至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自Cl、CN及CF 3。
- 如請求項2至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中y為0、1或2。
- 如請求項2至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中y為0。
- 如請求項2至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
- 如請求項2至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
- 如請求項2至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
- 如請求項2至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
- 如請求項2至21中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 4A係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基。
- 如請求項2至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5係獨立地選自鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、OR a5、C(O)R b5及C(O)OR a5，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 4A取代基取代； 各R a5及R b5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
- 如請求項2至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5係獨立地選自CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、OR a5及C(O)OR a5；且 各R a5及R b5係獨立地選自H及C 1-6烷基。
- 如請求項2至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6係選自H、D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基及C 1-3鹵烷基。
- 如請求項2至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
- 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； y為0、1或2； W為N； X為CH或N； Z為NH、O、S或不存在； R 1為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1A取代基取代； 各R 1A係獨立地選自鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)NR c11(OR a11)、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11及S(O) 2NR c11R d11，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代；或 兩個R 1A取代基與它們所連接之碳或氮原子一起形成5員或6員環烷基或5員或6員雜環烷基環，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R a11、R c11及R d11係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c11及R d11與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代；且 各R b11係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1B取代基取代； 各R 1B係獨立地選自鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)NR c12(OR a12)、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12及S(O) 2NR c12R d12，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 1C取代基取代； 各R a12、R c12及R d12係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基； 或者，連接至同一N原子之任何R c12及R d12與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基；且 各R b12係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基及5-6員雜芳基； 各R 1C係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a13、SR a13、C(O)R b13、C(O)NR c13R d13、C(O)NR c13(OR a13)、C(O)OR a13、OC(O)R b13、OC(O)NR c13R d13、NR c13R d13、NR c13C(O)R b13、NR c13C(O)OR a13、NR c13C(O)NR c13R d13、NR c13S(O)NR c13R d13、NR c13S(O)R b13、NR c13S(O) 2R b13、NR c13S(O) 2NR c13R d13、S(O)R b13、S(O)NR c13R d13、S(O) 2R b13及S(O) 2NR c13R d13； 各R a13、R c13及R d13係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 或者，連接至同一N原子之任何R c13及R d13與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基； 各R b13係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； R 2係選自H、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2，其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇的R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基；且 各R b2係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基及5-10員雜芳基-C 1-4烷基； 各R 2A係獨立地選自D、鹵基、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基、5-6員雜芳基-C 1-4烷基、OR a21、SR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21及S(O) 2NR c21R d21； 各R a21、R c21及R d21係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與它們所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基； 各R b21係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、苯基-C 1-4烷基、4-7員雜環烷基-C 1-4烷基及5-6員雜芳基-C 1-4烷基； 各R 4係獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 3-7環烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵烷氧基、胺基、C 1-3烷基胺基、二(C 1-3烷基)胺基、硫基、C 1-3烷基硫基、C 1-3烷基亞磺醯基、C 1-3烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-3烷基胺甲醯基、二(C 1-3烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-3烷基羰基、C 1-3烷氧基羰基、C 1-3烷基羰基氧基、C 1-3烷基羰基胺基、C 1-3烷氧基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基氧基、C 1-3烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-3烷基胺基磺醯基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-3烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-3烷基胺基羰基胺基及二(C 1-3烷基)胺基羰基胺基； 各R 5係獨立地選自D、鹵基、NO 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-4烷基、6-10員芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)NR c5(OR a5)、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5(O)R b5、NR c5(O)OR a5、NR c5(O)NR c5R d5、NR c5S(O)NR c5R d5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5； 各R a5、R c5及R d5係獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基； 或者，連接至同一N原子之任何R c5及R d5與它們所連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基； 各R b5係獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；且 R 6係選自H及C 1-3烷基。
- 如請求項2或27之化合物，其為： (a) 式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽；或 (b) 式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c) 式(IV)化合物： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d) 式(V)化合物： (V) 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項2之化合物，其係選自： 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環戊基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)- N-((1 R,3 S)-3-(6-(三氟甲基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)嘧啶-2-胺； 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-5-甲酸甲酯； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)- N-((1 R,3 S)-3-(5-甲氧基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((1 R,3 S)-3-(1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-1-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(((1 R,3 S)-3-(7-甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； N-((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-3-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； N-((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-苯并[ d]咪唑-7-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氯-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-吲哚-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(5-氰基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(3-環丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(6,7-二氫-5 H-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪-3-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(5-(羥甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-異丙基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1,5-二甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1,5-二甲基-1 H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈；及 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-((1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項2之化合物，其係選自： 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-7-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2-羥乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-7-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-7-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-7-甲腈； 3-((1 R,3 S)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(7-氯-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-環丁基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(7-溴-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(7-溴-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(7-溴-1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(7-溴-6-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(7-氯-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-1-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-4-甲基-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-7-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-5-氟-1 H-苯并[ d]咪唑-7-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-苯并[ d]咪唑-5,7-二甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-5-(三氟甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-7-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-7-甲腈； 6-氰基-3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶4-氧化物； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(((1 R,3 S)-3-(5-氟-7-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-7-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2-N-嗎啉基乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-苯基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2-羥丙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2-羥乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2-氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-環丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 2-(((1 R,3 S)-3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(((1 R,3 S)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(((1 R,3 S)-3-(6-N-嗎啉基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(((1 R,3 S)-3-(6-(4-甲基吡啶-3-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)- N-((1 R,3 S)-3-(6-(丙-1-烯-2-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((1 R,3 S)-3-(6-環丙基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((1 R,3 S)-3-(6-(1 H-吡唑-4-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)- N-((1 R,3 S)-3-(6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)- N-((1 R,3 S)-3-(6-(吡啶-3-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)- N-((1 R,3 S)-3-(6-(吡咯啶-1-基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-3-基)環己基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)- N, N-二甲基-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-2-(((1 R,3 S)-3-(4-甲基-1 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-1-基)環己基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲腈； 1-((1 S,3 R)-3-((4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-1 H-苯并[ d]咪唑-7-甲腈； 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶-6-甲腈；及 3-((1 S,3 R)-3-((5-氰基-4-(1,5-二甲基-1 H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
- 一種抑制CDK12之方法，該方法包含使該CDK12與如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
- 一種抑制患者之CDK12之方法，該方法包含向該患者投與如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種治療患者之與CDK12相關之疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項34之方法，其中該疾病或病症為癌症。
- 如請求項35之方法，其中該疾病或病症係為先前已鑑別為高同源重組缺陷(HRD)之癌症。
- 如請求項34或35之方法，其中該癌症為卵巢癌、乳癌、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、肝癌、肝細胞癌或結直腸癌。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US63/354,436 | 2022-06-22 |
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