JP5923509B2

JP5923509B2 - Ｃｄｋ阻害剤

Info

Publication number: JP5923509B2
Application number: JP2013535153A
Authority: JP
Inventors: フランシス、エックス．タバレス; ジェイ、シー．ストラム
Original assignee: G1 Therapeutics Inc
Current assignee: G1 Therapeutics Inc
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2016-05-24
Anticipated expiration: 2031-10-25
Also published as: AU2016204879A1; KR20190135556A; CY1118004T1; JP2018193400A; JP2013543845A; MX2019010602A; IL271977A; DK2632467T3; AU2020203035B2; PL2632467T3; CN104045654A; BR112013010018B1; PT2632467T; MX367795B; EP2955183A1; IL237582A0; AU2018202991B2; MX338327B; EP3381920A1; SG10201508715YA

Description

関連出願の相互参照
本願は、あらゆる目的のためにその全体を参照により本明細書に援用する２０１０年１０月２５日付で提出された同時係属中の米国仮特許出願第６１／４０６，４９８号に関連し、その利益を主張する。

技術分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）を阻害するのに有用な化合物に関する。

癌は依然として現代医学の課題である。基本的に、癌は制御不能な細胞分裂がある時に生じる。制御不能な細胞分裂は、細胞の自然なライフサイクルの崩壊によって起こる。ＣＤＫは細胞ライフサイクルに関わるキナーゼのファミリーである。異常に高いＣＤＫ活性は複数の癌で見られる特徴の１つである。天然のＣＤＫ阻害タンパク質があり、異常に高いＣＤＫ活性は天然ＣＤＫ阻害剤の機能不全又はＣＤＫの過剰によるものであり得る。

ＣＤＫ阻害剤は当該技術分野で公知であるが、更なるＣＤＫ阻害剤のニーズが依然として存在する。

本発明は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩：

、

、及び

（式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｚ、及びｙは本明細書中で定義される通りである）に関する。

開示されている化合物は、ＣＤＫ阻害剤として有用であり、癌等のＣＤＫが介在する疾患及び障害の処置に有用であり得る。これらの化合物及び化合物の薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物も開示される。

本発明の化合物のＲ^２の実施態様を示す図である。本発明の化合物のＲ^２の実施態様を示す図である。本発明の化合物のＲ^２の実施態様を示す図である。本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。本発明の化合物のコア構造の実施態様を示す図である。

発明の詳細な説明

一実施態様では、式Ｉ及びＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される：

、

｛式中：
Ｚは、−（ＣＨ_２）_ｘ−（ここで、ｘは１、２、３、若しくは４である）又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｚ−（ここで、ｚは２、３、又は４である）であり；
各Ｘは、独立して、ＣＨ又はＮであり；
各Ｘ’は、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ’’は、ＣＨ_２、Ｓ、又はＮＨであり；
各Ｒ及びＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はハロアルキルであり；
各Ｒ^１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキル基のそれぞれは、鎖中に炭素の代わりにＯ又はＮ異種原子を含んでよく、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２個のＲ^１が、それらが結合している環原子と一緒に３〜８員環を形成してもよく；
ｙは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４；−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル；−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^５、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４であり、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲ^ｘ基が一緒になって環を形成してよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、又は２であり；
各Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであって、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲ^ｘ基が一緒に環を形成してもよく；あるいは、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、原子価的に可能な限りにおいて１又は複数のＲ^ｘ基で独立して置換されていてよいヘテロシクロ環を形成してよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲ^ｘ基が一緒に環を形成してもよく；
各Ｒ^５及びＲ^５＊は、
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、これらはいずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよく；
各Ｒ^ｘは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−アルキレン−ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＳＯ_２−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−ＳＯ_２−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−ＳＯ_２−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^５、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３）−ＳＯ_２−Ｒ^５であり；前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、独立して、１又は複数の−（アルキレン）_ｍ−ＣＮ、−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−ＳＯ_２−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−ＳＯ_２−Ｒ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−ＳＯ_２−ＮＲ^３＊Ｒ^４＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５＊、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^５＊、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^３＊）−ＳＯ_２−Ｒ^５＊で更に置換されていてよく、ｎは０、１、又は２であり、ｍは０又は１であり；
各Ｒ^３＊及びＲ^４＊は、独立して、
（ｉ）水素又は
（ｉｉ）原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；あるいは、Ｒ^３＊及びＲ^４＊は、それらが結合している窒素原子と一緒に、結合して、原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよいヘテロシクロ環を形成してよく；
Ｒ^６は、Ｈ又は低級アルキルである｝。

いくつかの態様では、化合物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であり、Ｒ^６を欠いている。

いくつかの態様では、化合物は式ＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される塩：

（変数は、式Ｉ及びＩＩの化合物で定義した通りである）である。

いくつかの態様では、Ｒ^ｘは更に置換されていない。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４；−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−Ｒ^５、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^５、又は−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^３Ｒ^４であって、いずれも、原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲ^ｘ基は結合して環を形成してよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１、又は２である。

いくつかの態様では、Ｒ^８は、水素又はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

いくつかの態様では、Ｒは、水素又はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、又は−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^５であり、いずれも原子価的に可能な限りにおいて独立して１又は複数のＲ^ｘ基で置換されていてよく、同じ又は隣接する原子に結合している２個のＲ^ｘ基が結合して環を形成してよい。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、更に置換されていない−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクロ、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、又は−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^５である。

いくつかの態様では、Ｒ^２中のｍは１である。更なる態様では、Ｒ^２中のアルキレンはメチレンである。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、

［式中、
Ｒ^２＊は、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−（アルキレン）_ｍ−、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２−（アルキレン）_ｍ−、または−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ−（アルキレン）_ｍ−（ここで、各ｍは独立して０又は１である）であり；
Ｐは、４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり；
各Ｒ^ｘ１は、独立して、−（アルキレン）_ｍ−（Ｃ（Ｏ））_ｍ−（アルキレン）_ｍ−（Ｎ（Ｒ^Ｎ））_ｍ−（アルキル）_ｍ（ここで、各ｍは独立して０又は１であるが、少なくとも１つのｍは１である）、−（Ｃ（Ｏ））−Ｏ−アルキル、−（アルキレン）_ｍ−シクロアルキル（ここで、ｍは０又は１である）、−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ｍは０又は１である）、又は−Ｎ（Ｒ^Ｎ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_２−（アルキレン）_ｍ（ここで、ｍは１又は２である）であり、
Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、又はＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
２個のＲ^ｘ１は、Ｐ上のそれらが結合している原子（同じ原子であってもよい）と一緒に環を形成してもよく；
ｔは、０、１又は２である］である。

いくつかの態様では、各Ｒ^ｘ１は、非置換アルキル、ハロゲン、又はヒドロキシでのみ置換されていてもよい。

いくつかの態様では、Ｒ^ｘ１は、水素又は非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。

いくつかの態様では、少なくとも１つのＲ^ｘ１は、−（アルキレン）_ｍ−ヘテロシクリル（式中、ｍは０又は１である）である。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、

（式中、Ｐ^＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基である）である。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、

である。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、

である。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、

［式中、
Ｒ^２＊は、結合、アルキレン、−（アルキレン）_ｍ−Ｏ−（アルキレン）_ｍ−、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−（アルキレン）_ｍ−、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_２−（アルキレン）_ｍ−、及び−（アルキレン）_ｍ−ＮＨ−（アルキレン）_ｍ−（ここで、各ｍは独立して０又は１である）であり；
Ｐは、４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり；
Ｐ１は、４〜６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり；
各Ｒ^ｘ２は、独立して、水素又はアルキルであり；
ｓは、０、１、又は２である］である。

いくつかの態様では、Ｒ^２は、

である。

いくつかの態様では、Ｐ１は少なくとも１つの窒素を含む。

いくつかの態様では、前述の態様中のＲ^２＊中のアルキレンは、更に置換されていない。

いくつかの態様では、Ｒ^２は図１〜３に描かれている構造から選択される。

いくつかの態様では、Ｒ^２は

である。

いくつかの態様では、化合物は一般式Ｉで表され、より具体的には、変数が上記で定義した通りである図４〜８の一般的構造のいずれかで表される。

いくつかの態様では、化合物は一般式Ｉａ

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、及びｙは上記で定義した通りである）で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉａで表され、Ｒ^２は

（式中、Ｐ^＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^２＊、Ｒ^ｘ１、及びｔは上記で定義した通りである）である。

（式中、Ｐ^＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又は非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２＊は上記で定義した通りである）である。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂ：

（式中、Ｒ^２及びＲは上記で定義した通りである）で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｂで表され、Ｒ^２は、

（式中、Ｐ^＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２＊は上記で定義した通りである）である。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃ：

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、Ｒ^２は、

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｃで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄ：

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｄで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｅで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合は式Ｉｆで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｆで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｇで表され、Ｒ^２は、

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｈで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｉで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、Ｒはアルキルである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、ＲはＨである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、Ｒ^２は

（式中、Ｐ^＊は４〜８員の単環又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、Ｒ^ｘ１は水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである）である。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｊで表され、ＲはＨであり、両方のＸがＮである。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｋ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｋで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｌ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｌで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式Ｉｍで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩａ：

で表される。

いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩａで表され、Ｒ^２は

いくつかの実施態様では、化合物は式ＩＩｂ：

で表される。

定義
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語の定義は以下に示す通りである。明細書及び特許請求の範囲中、単数形は、文脈で明確に単数でないことが示されていない限り、複数の参照対象を含む。標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5^th Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New Yorkを初めとする参照文献中に見つけることができる。本発明の実施には、特に断りのない限り、合成有機化学、質量分析法、クロマトグラフィーの分取及び分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、並びに薬理学の従来の方法が用いられる。有機化学の従来の方法には、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007に含まれているものが含まれる。

単独の「アルキル」又は「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」等の他の用語内の「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状ラジカルを包含する。「低級アルキル」ラジカルは１〜約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が含まれる。「アルキレン」という用語は、直鎖状及び分岐状の架橋性二価アルキルラジカルを包含する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等が挙げられる。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜約１２の直鎖状又は分岐状ラジカルを包含する。「低級アルケニル」ラジカルは、２〜約６個の炭素原子を有する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向を有する又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し且つ２〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐上のラジカルを意味する。「低級アルキニル」ラジカルは２〜約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例としてはプロパルギル、ブチニル等が挙げられる。

アルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１又は複数の官能基で置換されてもよい。

「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立してそれぞれ１個のアルキルラジカル及び２個のアルキルラジカルで置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。「低級アルキルアミノ」ラジカルは、窒素原子に結合した炭素数１〜６のアルキルラジカルを１又は２個有する。好適なアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のモノ又はジアルキルアミノであり得る。

「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子等のハロゲンを意味する。

「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の１又は複数が上記で定義した１又は複数のハロで置換されたラジカルを包含する。例としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカル、例えばパーハロアルキルが挙げられる。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子の２以上又は異なるハロラジカルの組合せを有し得る。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例としてはトリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。

「アリール」という用語は、単独又は組合せで、１又は２個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は融合した形態で相互に結合してよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族ラジカルを包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノ等の１又は複数の置換基を有し得る。アリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１又は複数の官能基で置換されていてよい。

「ヘテロシクリル」（又は「ヘテロシクロ」）という用語は、飽和した、及び部分的に飽和した、異種原子含有環ラジカルを包含し、異種原子は窒素、硫黄、及び酸素から選択され得る。複素環は、６〜８員の単環式並びに５〜１６員の二環系（架橋、融合、及びスピロ融合した二環系が含まれ得る）を含んでなる。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ等の１〜３個の置換基を有し得る。

飽和ヘテロシクロ基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜６員の飽和ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル等が挙げられる。

部分飽和及び飽和ヘテロシクロ基の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリル等が挙げられる。

ヘテロシクロ基としてはまた、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合したラジカル：１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；並びに１〜２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和、及び不飽和の縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びジヒドロベンゾフリル］が挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は複数の異種原子を含むアリール環系を意味し、環の窒素及び硫黄原子は酸化されていてよく、窒素原子は第４級化されていてよい。例としては、１〜４個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む５〜６員の不飽和ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキルラジカルを意味する。例としてはピリジルメチル及びチエニルエチルが含まれる。

「スルホニル」という用語は、単独で用いられるにせよ、アルキルスルホニルのように他の用語につなげて用いられるにせよ、それぞれ二価ラジカル−ＳＯ_２−を意味する。

「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で用いられるにせよ、「カルボキシアルキル」のように他の用語と用いられるにせよ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。

「カルボニル」という用語は、単独で用いられるにせよ、「アミノカルボニル」のように他の用語と用いられるにせよ、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。

「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２のアミド基を意味する。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、複素環式置換アルキルラジカルを包含する。例としてはピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが含まれる。

「アリールアルキル」という用語はアリール置換アルキルラジカルを包含する。例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、及びフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハルコアルキル、及びハロアルコキシで更に置換されていてもよい。

「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜１０の飽和炭素環式基を含む。低級シクロアルキル基はＣ_３−Ｃ_６環を含む。例としては、シクロペンチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ等の１又は複数の官能基で置換されていてよい。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを包含する。「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルである。例としてはシクロヘキシルメチルが挙げられる。前記ラジカル中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシで更に置換されていてもよい。

「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む１又は複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。

「含んでなる」という用語は、開放的（ｏｐｅｎｅｎｄｅｄ）であることを意味し、記載の構成要素を含むが、他の要素を排除しない。

本発明において、「オキソ」という用語は、二重結合で結合した酸素原子を意図する。

本発明において、「ニトロ」という用語は−ＮＯ_２を意図する。

本発明において、「シアノ」という用語は−ＣＮを意図する。

合成
開示されている化合物は以下の一般的スキームに従って製造することができる。

スキーム１中、Ｒｅｆ−１は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号であり、Ｒｅｆ−２はWhite, J. D.; et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3600であり、Ｒｅｆ−３はPresser, A. and Hufner, A. Monatshefte fur Chemie 2004, 135, 1015である。

スキーム２中、Ｒｅｆ−１は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号であり、Ｒｅｆ−４は国際公開第２００５／０４０１６６（Ａ１）号であり、Ｒｅｆ−５はSchoenauer, K and Zbiral, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573である。

スキーム３中、Ｒｅｆ−１は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号である。

スキーム５は式ＩＩの化合物の合成に有用なスキームを示している。

実施例１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カルバマート

５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３．２ｇ、０．０１３５モル）のエタノール（８０ｍＬ）溶液にＨｕｎｉｇ塩基３．０ｍＬを加え、次いでＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタン（２．５ｇ、０．０１５６モル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。内容物を一晩２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜６０％）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カルバマートを得た。¹H NMR (d6-DMSO) 8.21 (s, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.27 (brs, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。LCMS (ESI) 351 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カルバマート（３．６ｍｍｏｌｅ、１．２６５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０．７７８ｍＬのアセタール（５．４３ｍｍｏｌ）、１４８ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、０．７５７ｍＬのトリエチルアミン（５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を脱気した後、窒素でパージした。次いで、これに２９ｍｇのＣｕＩを加えた。反応混合物を還流下で４８時間加熱した。冷却後、内容物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートを得た。¹H NMR (d6-DMSO) 8.18 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 15H)。LCMS (ESI) 399 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル］カルバマート

カップリングした生成物（２．１ｇ、０．００５２６モル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に７．０ｇの固体ＴＢＡＦを加えた。内容物を６５度で２時間加熱した。濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル］カルバマートを薄い褐色の液体（１．１ｇ）として得た。¹H NMR (d6-DMSO) 8.88 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H)。LCMS (ESI) 399 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−クロロ−６−ホルミル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバマート

９００ｍｇのアセタールに８．０ｍＬのＡｃＯＨ及び１．０ｍＬの水を加えた。これを室温で１６時間撹拌した。濃縮及びカラム酢酸エチル／ヘキサン（０〜６０％）により、０．５１０ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−クロロ−６−ホルミル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］カルバマートを泡状物質として得た。¹H NMR (d6-DMSO) 9.98 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.14 (s, 9H)。LCMS (ESI) 325 (M + H)。

７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

アルデヒド（０．９４０ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にオキソン（１．９５ｇ、１．１ｅｑ）を加えた。内容物を室温で７時間撹拌した。カラムヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）により、０．５４５ｇの７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。¹H NMR (d6-DMSO) 9.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.48 (m, 9H)。LCMS (ESI) 341(M + H)。

メチル７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート

２−クロロ−７−プロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．５４５ｇ、０．００１５６モル）のトルエン（３．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（１．２ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、過剰のＴＭＳ−ジアゾメタンを酢酸（３ｍＬ）でクエンチし、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜７０％）を用いて残渣をカラムにかけ、メチル７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートをオフホワイトの固体として得た（０．５２ｇ）。¹H NMR (d6-DMSO) 9.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.81 (brs, 1H) 4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.18 (m, 9H)。LCMS (ESI) 355 (M + H)。

クロロ三環式アミド

メチル７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（０．５０ｇ、０．００１４モル）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に０．８３０ｍＬのＴＦＡを加えた。内容物を室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮することで、粗アミノエステルを得、これをトルエン（５ｍＬ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．５ｍＬ）に懸濁した。内容物を還流下で２時間加熱した。濃縮後、ヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）を用いたカラムクロマトグラフィーにより、所望のクロロ三環式アミド（０．２６０ｇ）を得た。¹H NMR (d6-DMSO) 9.08 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H) 4.33 (m, 2H), 3.64 (m, 2H)。LCMS (ESI) 223 (M + H)。

クロロ−Ｎ−メチル三環式アミド

クロロ三環式ラクタム（１８５ｍｇ、０．０００８３モル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中５５％分散、５２ｍｇ）を加えた。１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（６２μＬ、１．２ｅｑ）。内容物を室温で３０分間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）添加後、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、次いで酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、Ｎ−メチル化アミドを定量的収量で得た。¹H NMR (d6-DMSO) 9.05 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) 4.38 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)。LCMS (ESI) 237 (M + H)。

１−メチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン

５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮ−メチルピペラジン（２．９６ｇ、１．１ｅｑ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。内容物を９０度で２４時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）添加後、水１００ｍＬを加え、層を分離した。乾燥させた後、濃縮し、粗生成物を得、（０〜１０％）ＤＣＭ／メタノールを用いてカラムにかけた。¹H NMR (δ6-DMSO) 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン

１−メチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン（３．４ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／ｃ（４００ｍｇ）を加え、次いで内容物を水素下（１０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。ＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／７ＮアンモニアのＭｅＯＨ（０〜５％）溶液を用いてシリカゲルで精製し、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２．２ｇ）を得た。¹H NMR (d6-DMSO) 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.13 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート

この化合物は国際公開第２０１０／０２０６７５（Ａ１）号に記載されているように製造した。

実施例２−更なる中間体の合成

中間体Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート

０℃に冷却したベンジルＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（１１．０ｇ、０．０４６４モル）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１０．９９ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、次いでＤＢＵ（８．３２ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。内容物を室温に温め、１６時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した後、有機層を分離し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。この中間体のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウムを７．５４ｇ加え、次いで、内容物を９０度で２時間加熱した。酢酸エチル及び水を加えた後、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮し、油状物質を得、これを、ヘキサン／酢酸エチル（０〜７０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（６．９ｇ）を無色油状物質として得た。

ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（６．９ｇ、０．０２６３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（７．５９ｇ、１．１ｅｑ）を加えた。内容物を２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートを黄色油状物質として得た。

ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート（４．６５ｇ、０．０１９モル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に２ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１５ｇ、１．２ｅｑ）を加えた。１６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜４０％）を用いてシリカゲルカラムで精製し、中間体Ａ（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート）（６．１ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 3.18 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.89 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H)。LCMS (ESI) 337 (M + H)。

中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］カルバマート

ベンジルＮ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（６．３ｇ、０．０２５モル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（２．１３ｍＬ、１．１ｅｑ）を０度で加えた。３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で乾燥させた後、粗［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］メタンスルホナートを得、これを直接次のステップに用いた。

上記反応で得られた粗［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］メタンスルホナートのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２．４３ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を８５度で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで真空下で乾燥させ、粗ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマートを得た。この粗中間体にＴＨＦ（１００ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（７．２１ｇ）を加え、窒素下で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（４．５ｇ）を得た。

ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（４．５ｇ、０．０１８モル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に２ＮＮａＯＨ（１８ｍＬ）を加えた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１９ｇ、１．０７ｅｑ）を加えた。１６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を次のステップに用いた。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H)。LCMS (ESI) 351 (M + H)。

中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート

中間体Ｃは、中間体Ｂで記載したのと同様な合成ステップを用いてベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートから合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ａのものと一致していた。

中間体Ｄ：−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］カルバマート

中間体Ｄは、中間体Ｂで記載したのと同様な合成ステップを用いてベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートから合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ａのものと一致していた。

中間体Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートカルバマート（６．３ｇ、０．０２５モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（２．１３ｍＬ、１．１ｅｑ）を０度で加えた。３時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］メタンスルホナートを得、これを直接次のステップに用いた。

上記反応で得られた粗［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］メタンスルホナートのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２．４３ｇ）を加えた。次いで、反応混合物を８５度で３時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮し、粗ベンジルＮ−［１−（アジドメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマートを得た。この粗中間体にＴＨＦ（１００ｍＬ）、次いでトリフェニルホスフィン（７．２１ｇ）を加え、窒素下で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）を用いてカラムにかけ、ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマート（４．５ｇ）を得た。LCMS (ESI) 203 (M + H)。

中間体Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマート

中間体Ｅで記載したのと同様な合成順序でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］カルバマートから中間体Ｆを合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ｅと一致していた。

中間体Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチル−ペンチル］カルバマート

中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ブチル］カルバマートから中間体Ｇを合成した。分析データ（ＮＭＲ及び質量分析）は中間体Ｂと一致していた。

中間体Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フェニル−エチル］カルバマート

中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］カルバマートから中間体Ｈを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 9 H) 3.11 (t, J=6.29 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 - 5.01 (m, 2 H) 6.81 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 10 H) 7.69 (d, J=8.49 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 371 (M + H)。

中間体Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ペンチル］カルバマート

中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチル］カルバマートから中間体Ｉを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 9 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.96 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H)。LCMS (ESI) 351 (M + H)。

中間体Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマート

中間体Ｂで記載したのと同様な合成順序でベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−プロピル］カルバマートから中間体Ｊを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３５１。

中間体Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバマート

ベンジルＮ−［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１０．０ｇ、０．０３８１モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１５ｇ、１．１ｅｑ）を加え、内容物を室温で１６時間撹拌した。次いで、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバマート（１３．１ｇ）を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.92 - 1.54 (m, 17 H) 1.76 - 2.06 (m, 2 H) 3.09 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.63 (d, J=17.27 Hz, 1 H) 7.16 - 7.49 (m, 6 H)。LCMS (ESI) 363 (M + H)。

中間体Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］カルバマートと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］メチル］カルバマートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３４９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３−置換２−アミノピリジンの合成

５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に１−（４−ピペリジル）ピペリジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（０．９９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波装置を用いて内容物を１２０度で３時間加熱した。次いで、粗反応物をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／メタノール（０〜２０％）で溶出して、２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンを油状物質（４５７ｍｇ）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (m, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.37 (m, 5 H) 2.94 (t, J=12.74 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.47 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=9.37, 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。

５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 6 H) 1.71 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H) 2.43 (m, 2 H) 3.33 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 261 (M + H)。

４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］モルホリン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］モルホリンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.42 (m, 5 H) 2.98 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 3.52 (s, 4 H) 4.04 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。

５−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H)。LCMS (ESI) 263 (M + H)。

４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］チオモルホリン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−［１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−４−ピペリジル］チオモルホリンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 4.09 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.22 Hz, 1 H)。

５−（４−チオモルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−チオモルホリノ−１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 6 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 3.33 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H)。

２−ニトロ−５−（１−ピペリジル）ピリジン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で２−ニトロ−５−（１−ピペリジル）ピリジンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.56 (m, 6 H) 3.49 (d, J=4.39 Hz, 4 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 1 H)。

５−（１−ピペリジル）ピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（１−ピペリジル）ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.92 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 178 (M + H)。

４−（６−ニトロ−３−ピリジル）チオモルホリン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−（６−ニトロ−３−ピリジル）チオモルホリンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。

５−チオモルホリノピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−チオモルホリノピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 4 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H) 5.41 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 196 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法でｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.33 (d, J=32.21 Hz, 11 H) 1.91 (m, 2 H) 3.15 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H)。

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−アミノ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法でｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−５−（６−アミノ−３−ピリジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (d, J=31.91 Hz, 11 H) 1.83 (m, 2 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.44 (m,1 H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 291 (M + H)。

Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−アミン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法でＮ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペリジン−４−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 4.03 (d, J=13.76 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。

５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］ピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (s, 6 H) 3.17 - 3.36 (m, 4 H) 5.19 - 5.38 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H)。

４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリンを製造した。

５−モルホリノピリジン−２−アミン

５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−モルホリノピリジン−２−アミンを製造した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。

５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で１−イソブチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.10 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 235 (M + H)。

５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で１−イソプロピル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.59 - 2.75 (m, 5 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.08, 2.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 221 (M + H)。

５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−アミン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（６−ニトロ−３−ピリジル）モルホリンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.63 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 208 (M + H)。

５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミン

２−ニトロ−５−［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］ピリジンの合成で用いたのと同様な方法で（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジンを製造し、次いでこれを、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成で用いたのと同様な方法で５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリジン−２−アミンに変換した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.20 (t, J=10.83 Hz, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=11.71, 2.05 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H)。LCMS (ESI) 207 (M + H)。

中間体１Ａ：

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマート

圧力ボンベ（ｐｒｅｓｓｕｒｅｂｏｍｂ）中で３０ｐｓｉの水素下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を用いて中間体Ａのエタノール（１００ｍＬ）溶液を７時間水素化した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過した後、有機層を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）カルバマート（３．８ｇ）を得た。

５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（７．１１ｇ、０．０３１２モル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．４５ｍＬ、１．０ｅｑ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）カルバマート（６．３１ｇ、０．０３１２モル）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。真空下で濃縮した後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 - 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.31 - 1.39 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.94 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 393 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ブチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートで記載したように薗頭条件に供した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル］カルバマートの合成で記載したようにＴＢＡＦで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−クロロ−６−（ジエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ブチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.11 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.21 - 1.26 (m, 12 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.43 - 3.78 (m, 6 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 441 (M + H)。

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートのＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを加え、内容物を３時間還流した。次いで、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。この粗反応物に酢酸／水（９：１）を加えた後、内容物を室温で１２時間撹拌した。真空濃縮後、飽和ＮａＨＣＯ_３及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥させた後、真空下で濃縮した。こうして得られた粗反応産物をＤＭＦに溶解し、次いでオキソンを加え、内容物を３時間撹拌した。酢酸エチル添加後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲルによる粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.99 - 2.23 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=14.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.47 - 4.71 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 383 (M + H)。

中間体１Ａ
７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．０００１３モル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＤＩＣ（３２．７ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。内容物を２時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、更に３０分間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて過剰な酸を中和した後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（０〜１００％）を用いてシリカゲル上で粗生成物のカラムクロマトグラフィーを行い、中間体１Ａを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.72 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=13.18, 4.98 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=8.05, 3.95 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 265 (M + H)。

中間体１Ｂ：

１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｃを水素化し、中間体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブチル］カルバマートを得、これを中間体１Ａに記載したのと同様な反応条件を用いて５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンで処理し、中間体１Ｂを得た。分析データはラセミ体（中間体１Ａ）で得られたものと一致する。

中間体１Ｃ：

１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｄを水素化し、中間体ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチル］カルバマートを得、これを中間体１Ａに記載したのと同様な反応条件を用いて５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンで処理し、中間体１Ｃを得た。分析データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）はラセミ体（中間体１Ａ）で得られたものと一致した。

中間体１ＣＡ：

中間体１Ａ（８０ｍｇ、０．０００３０モル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム６０％分散油（４０ｍｇ）を加えた。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３７μＬ、２ｅｑ）を加えた。内容物を室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、中間体１ＡＡを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=13.76, 1.17 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.68 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=7.32, 3.51 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 279 (M + H)。

中間体１Ｄ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート

圧力ボンベ中で５０ｐｓｉの水素ブランケット下にて１０％Ｐｄ／Ｃのエタノール溶液を用いて中間体Ｇを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンチル］カルバマートを得、次いでこれを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件を用いて５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.32 - 1.51 (m, 11 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 3.28 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 4.21 - 4.42 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 5.84 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート（５．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌｅ）のトルエン（３６ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．２ｍＬ）溶液に窒素下で３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（２．８ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）、及びトリフェニルアルシン（３．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。内容物を７０度で２４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％）を用いてシリカゲルのカラムにかけ、（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンを得た。LCMS (ESI) 455 (M + H)。

７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を、７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸に記載されているのと同様な合成順序で合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.49 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=13.91, 3.07 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.31, 4.13 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.90 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (M + H) 397。

中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｄを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.82 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=13.32, 5.42 Hz, 1 H) 3.76 (dd, J=13.47, 4.10 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 279 (M + H)。

中間体１ＤＡ：

１ＣＡに記載したのと同様な方法で中間体１ＤＡを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.82 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.56 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=13.32, 4.25 Hz, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 293 (M + H)。

中間体１Ｅ：

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマート

圧力容器中、５０ｐｓｉの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｉを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル］カルバマートを得、これを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.44 - 1.54 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.92 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で記載したのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３−メチル−ペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.76 - 0.89 (m, 6 H) 1.03 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.25 - 1.42 (m, 11 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 4 H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 5.52 - 5.56 (m, 1 H) 6.76 - 7.03 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H)。LCMS (ESI) 455 (M + H)。

７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.80 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.06 - 1.30 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=14.05, 3.22 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 397 (M + H)。

中間体１Ａに記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｅを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=13.91, 4.83 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=7.91, 4.10 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 279 (M + H)。

中間体１ＥＡ：

中間体１ＣＡと同様な方法で中間体１ＥＡを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.68 (d, J=13.76 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.39 Hz, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 293 (M + H)。

中間体１Ｆ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマート

圧力容器中、５０ｐｓｉの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｊを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマートを得、次いでこれを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートに記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマートを得た。LCMS (ESI) 407 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブチル］カルバマートを合成した。LCMS (ESI) 455 (M + H)。

７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。LCMS (ESI) 397 (M + H)。

中間体１Ａに記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｆを合成した。LCMS (ESI) 279 (M + H)。

中間体１ＦＡ

中間体１ＣＡに記載したのと同様な方法で中間体１ＦＡを合成した。LCMS (ESI) 293 (M + H)。

中間体１Ｇ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマート

圧力容器中、５０ｐｓｉの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて中間体Ｊを水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エチル］カルバマートを得、次いでこれを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートに記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマートを得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 3.29 - 3.50 (m, 2 H) 5.12 - 5.24 (m, 1 H) 7.10 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 427 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−フェニル−エチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.32 (s, 9 H) 3.39 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.90 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 475 (M + H)。

７−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。LCMS (ESI) 417 (M + H)。

中間体１Ｇ
中間体１Ａに記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｇを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=13.47, 4.39 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=3.81 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.13 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 299 (M + H)。

中間体１Ｈ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｅを用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 9 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.56 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 393 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］メチル］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 - 1.00 (m, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.34 - 1.36 (m, 9 H) 1.69 - 1.90 (m, 1 H) 3.34 - 3.82 (m, 6 H) 4.53 - 4.77 (m, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=15.37, 6.59 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 441 (M + H)。

７−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 10 H) 4.14 (dd, J=13.61, 3.95 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.84 (dd, J=13.61, 1.32 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 383 (M + H)。

中間体Ｈ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｈを合成した。LCMS (ESI) 265 (M + H)。

中間体１Ｉ

５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｆを出発材料として用い、中間体１Ｈと同様な合成ステップの順序で中間体１Ｉを合成した。分析データはその鏡像体（中間体１Ｈ）で記載したものと一致した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 265 (M + H)。

中間体１Ｊ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）カルバマートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。LCMS (ESI) 379 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−メチル−プロピル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H) 1.31 - 1.45 (m, 15 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.76 (m, 4 H) 5.60 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.33 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 427 (M + H)。

７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 (s, 9H) 1.73 (s, 6 H) 4.06 (s, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 9.23 (s, 1H)。LCMS (ESI) 369 (M + H)。

中間体１Ｊ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｊを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 3.50 (d, J=2.93 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 251 (M + H)。

中間体１Ｋ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｋを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 - 1.54 (m, 17 H) 2.23 (d, J=14.35 Hz, 2 H) 3.36 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 419 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロヘキシル］メチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) d ppm 1.08 - 1.16 (m, 6 H) 1.17 - 1.54 (m, 17 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.36 (d, J=6.73 Hz, 2 H) 3.50 - 3.69 (m, 4 H) 5.72 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.72 (br. s., 1H) 8.17 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 467 (M + H)。

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 - 1.54 (m, 13 H) 1.75 (br. s., 4 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 409 (M + H)。

中間体Ｋ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｋを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.69 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS 291 (M + H)。

中間体１Ｌ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｌを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 3.25 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.18 (t, J=6.29 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 405 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件でｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］メチル］カルバマートを合成した。LCMS (ESI) 453 (M + H)。

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 395 (M + H)。

中間体１Ｌ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｌを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 (d, J=3.81 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 3.48 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 277 (M + H)。

中間体１Ｍ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び中間体Ｂを用いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマートを合成した。分析データはＬ−エナンチオマーに記載したものと一致する。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］カルバマートの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−４−メチル−ペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 12 H) 1.38 - 1.46 (m, 11 H) 1.70 (m, 1H) 3.24 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 4.86 (br s., 1H), 5.65 (s, 1 H) 5.85 (br s., 1H) 6.94 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 455 (M + H)。

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３−メチル−ブチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。分析データはＬ−異性体に記載したものと一致した。

中間体１Ｍ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｍを合成した。分析データはＬ−異性体に記載したものと一致した。

中間体１ＭＡ

中間体１Ｍ（１００ｍｇ、０．０００２４モル）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散）（２７．６ｍｇ、３ｅｑ）を加えた。１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（３０、２ｅｑ）を加えた。内容物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３添加後、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、中間体１ＭＡを得た。分析データは中間体１ＤＡと同様であった。

中間体１Ｎ

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］カルバマート

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ブチル］カルバマートで記載したのと同様な反応条件で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバマートを５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンで処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 391 (M + H)。

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバマート

（２Ｓ）−Ｎ２−［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］−４−メチル−ペンタン−１，２−ジアミンの合成で用いたのと同様な実験条件を用いてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［［２−クロロ−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバマートを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (t, 6 H) 1.28 (s, 9 H) 1.42 - 1.52 (m, 2 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 2 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 439 (M + H)。

７−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸

７−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−メチル−プロピル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸で記載したのと同様な合成順序で７−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチル］−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 381 (M + H)。

中間体１Ｎ
中間体１Ａで記載したのと同様な合成順序で中間体１Ｎを合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 263 (M + H)。

実施例３−実施例化合物

化合物１

窒素下のクロロ三環式ラクタム（０．０５０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．０５２ｇ、１．２ｅｑ、０．２７０ｍｍｏｌｅ）を加えた後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８．５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌｅ）を加えた。フラスコの内容物を１０分間脱気し、１００度で１２時間加熱した。粗反応物をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）で溶出して、所望の生成物（２６ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）に溶解したものに、３ＮＨＣｌを含むイソープロパノール（２ｅｑ）を加え、一晩撹拌した。真空下で濃縮し、塩酸塩を得た。¹HNMR (d6-DMSO) 11.13 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (br m 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (brm, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H)。LCMS (ESI) 379 (M + H)。

化合物２

窒素下のクロロ三環式ラクタム（０．０７５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０９８ｇ、１．０５ｅｑ）を加え、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ）を加えた。内容物を１１時間還流した。粗反応物をシリカゲルカラムにロードしＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出し、所望の生成物（３２ｍｇ）を得た。¹HNMR (d6-DMSO) 9.48 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H)。LCMS (ESI) 465 (M + H)。

化合物３

化合物２（２３ｍｇ）の１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液に、３ＭＨＣｌを含むイソ−プロパノール（１０ｍＬ）を加えた。内容物を一晩１６時間撹拌し、反応混合物を濃縮して、塩酸塩を得た。¹HNMR (d6-DMSO) 9.01 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)。LCMS (ESI) 465 (M + H)。

化合物４

窒素下のクロロ−Ｎ−メチル三環式アミド（０．０８０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌｅ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１０２ｇ、１．１ｅｑ）を加え、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ）、及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ）を加えた。内容物を１１時間環流した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（０〜５％）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（４４ｍｇ）を得た。¹HNMR (d6-DMSO) 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LCMS (ESI) 479 (M + H)。
化合物５

３２ｍｇの化合物４に３ＮＨＣＬを含むイソプロパノール溶液（１０ｍＬ）を加え、内容物を室温で一晩１６時間撹拌した。濃縮して塩酸塩を得た。¹HNMR (d6-DMSO) 9.13 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 3H)。LCMS (ESI) 379 (M + H)。

化合物６

化合物２で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物６を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.16 (dd, J=14.64, 6.73 Hz, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 3.40 - 3.51 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=7.90, 3.81 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 8.31 (dd, J=9.08, 1.46 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 507 (M + H)。

化合物７

化合物１で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物７を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.79 (m, 8 H) 4.00 (dd, J=13.61, 4.54 Hz, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.41 (br. s., 2 H) 11.76 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 421 (M + H)。
化合物８

化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物８を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。特性データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は化合物９で得られたものと一致していた。

化合物９

化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物９を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.79 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.18 (dd, J=14.49, 7.17 Hz, 1 H) 3.18 - 3.84 (m, 10 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.65 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.46 (s, 2 H) 11.80 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (M+H)。

化合物１０

化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１０を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.18 - 3.81 (m, 10 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.43 (s, 2 H) 11.77 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (M+H)。

化合物１１

化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１１を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.22 - 3.81 (m, 8 H) 4.01 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 2 H) 9.08 (s, 1 H) 9.22 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。

化合物１２

化合物１で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１２を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 1.42 - 1.70 (m, 3 H) 2.77 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.07 - 4.14 (m, 10 H) 4.95 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.08 - 8.16 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。

化合物１３

化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１３を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=84.61 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.13 - 3.55 (m, 8 H) 3.69 (d, J=78.17 Hz, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 9.20 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。

化合物１４

化合物１で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１４を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.85 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 2.78 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.24 - 3.84 (m, 8 H) 4.01 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.91 - 8.05 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 10.96 - 11.55 (m, 2 H)。LCMS (ESI) 449 (M+H)。

化合物１５

化合物２及び３で記載したのと同様な実験条件を用いて化合物１５を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.83 - 0.88 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.40 - 1.71 (m, 3 H) 3.28 - 3.83 (m, 8 H) 4.00 (d, J=3.22 Hz, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.40 (s, 2 H) 11.59 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。

化合物１６

中間体１Ｅ（０．０６０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌｅ）に５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３５．４２ｍｇ、０．９ｅｑ）を加え、次いで１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。窒素で脱気後、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１２ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４ｍｇ）を加えた。次いで、ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波を用いて内容物を９０度で３時間加熱した。次いで、反応液を、シリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜１５％）で溶出して精製し、化合物１６を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.75 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 1 H) 2.77 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 2.94 - 3.90 (m, 10 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.56 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 - 8.12 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.98 - 11.74 (m, 2 H)。LCMS (ESI) 435 (M + H)。

化合物１７

化合物１６で記載したのと同様な方法の後、化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行い、化合物１７を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.75 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.15 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 3.17 - 3.75 (m, 10 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.28 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.39 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。

化合物１８

化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物１８を合成した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.77 (d, J=4.39 Hz, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.11 - 3.84 (m, 8 H) 3.98 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H) 11.66 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 449 (M+H)。

化合物１９

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物１９を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 - 3.77 (m, 8 H) 3.97 (dd, J=13.91, 4.54 Hz, 2 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.94 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.29 (s, 2 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。

化合物２０

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２０を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 3.15 - 3.87 (m, 10 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H) 8.79 - 8.98 (m, 2 H) 9.25 (s, 2 H) 9.88 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。

化合物２１

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２１を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (s, 9 H) 2.79 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 3.06 - 3.86 (m, 10 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.80 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 435 (M+H)。

化合物２２

化合物１６に記載したのと同様な方法で化合物２２を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.75 - 2.81 (m, 3 H) 3.12 - 3.16 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 6.06 - 6.09 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.61 Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.92 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 455 (M + H)。

化合物２３

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２３を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.21 (s, 4 H) 3.35 - 3.67 (m, 5 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.90 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.48 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.25 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 11.77 (br, s., 1H)。LCMS (ESI) 441 (M + H)。

化合物２４

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２４を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.72 - 1.89 (m, 1 H) 3.15 - 3.92 (m, 9 H) 4.10 - 4.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.67 (s, 2 H) 11.91 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 407 (ESI)。

化合物２５

化合物２４と同様な方法で化合物２５を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。特性データ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は鏡像体である化合物２４で得られたものと同様であった。

化合物２６

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２６を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.78 (s, 6 H) 3.40 - 3.53 (m, 6 H) 3.64 - 3.73 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.45 (br. s., 2 H) 11.62 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 393 (M + H)。

化合物２７

化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物２７を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 (br. s., 6 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 447 (M + H)。

化合物２８

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物２８を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 - 1.64 (m, 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 433 (M + H)。

化合物２９

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物２９を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 2.79 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 433 (M + H)。

化合物３０

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物３０を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.48 - 2.56 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.42 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 2 H)。LCMS (ESI) 419 (M + H)。

化合物３１

化合物１６で記載したのと同様な方法に続けて化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行って化合物３１を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76 (br. s., 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.66 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 2 H) 11.31 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 433 (M + H)。

化合物３２

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３２を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 4 H) 3.60 - 3.80 (m, 6 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 420 (M+H)。

化合物３３

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３３を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 5 H) 3.65 (dd, J=21.67, 5.56 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.17 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 421 (M+H)。

化合物３４

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３４を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 - 4.20 (m, 4 H) 7.08 (s, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 419 (M+H)。

化合物３５

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３５を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 (d, J=5.27 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.75 - 4.15 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.54 - 7.75 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 461 (M+H)。

化合物３６

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３６を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 (d, J=6.15 Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.90 (m, 6 H) 7.24 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 475 (M+H)。

化合物３７

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３７を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 4 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). 11.35 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 448 (M+H)。

化合物３８

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３８を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 11.37 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 418 (M + H)。

化合物３９

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物３９を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.72 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.03 (s, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 4 H) 3.65 - 3.99 (m, 5 H) 7.23 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.50 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 503 (M + H)。

化合物４０

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４０を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.63 - 1.85 (m, 6 H) 1.87 - 1.92 (m, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). 11.41 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 501 (M + H)。

化合物４１

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４１を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.72 (m, 4 H) 3.44 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.61 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.41 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 436 (M + H)。

化合物４２

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４２を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.58 - 3.70 (m, 4H) 3.77 - 3.86 (m, 4H) 7.24 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 11.36 (s, 1H)。LCMS (ESI) 447 (M + H)。

化合物４３

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４３を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.73 (s, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.48 - 2.52 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 3 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.62 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.46 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 519 (M + H)。

化合物４４

化合物１６で記載したのと同様な条件を用い、次いで化合物３で記載した脱ブロッキングステップを行い、化合物４４を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 3.07 - 3.25 (m, 2 H) 3.25 - 3.69 (m, 5 H) 4.46 (s, 1 H) 4.67 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 431 (M + H)。

化合物４５

化合物１６で記載したのと同様な条件を用いて化合物４５を合成し、ＨＣｌ塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.65 - 1.82 (m, 3 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 (d, J=4.98 Hz, 6 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.29 - 3.71 (m, 10 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.67 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H) 11.43 (br. s., 1 H)。LCMS (ESI) 461 (M + H)。

化合物４６

化合物２及び３で記載したのと同様な方法で化合物４６を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。分析データは鏡像体化合物１３で得られたものと一致した。

化合物４７

化合物２及び３で記載したのと同様な方法で化合物４７を合成し、ＨＣｌ塩として回収した。分析データは鏡像体化合物１５で得られたものと一致した。

化合物４８

化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物４８を合成した後、その塩酸塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.78 (d, J=3.81 Hz, 4 H) 3.10 - 3.20 (m, 4 H) 3.47 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.98 - 4.14 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 10.97 (br s., 1H)。LCMS (ESI) 419 (M + H)。

化合物４９

化合物１６で記載したのと同様な方法で化合物４９を合成した後、その塩酸塩に変換した。1H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 7.22 (s, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.75 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H)。LCMS (ESI) 405 (M + H)。

化合物５０

生物学的活性
１２チャンネルのＣａｌｉｐｅｒＬａｂＣｈｉｐ機器を検出デバイスとして用いて、３８４ウェルマイクロプレート中でキナーゼ酵素反応を行った。ペプチドが酵素でリン酸化されると実効電荷が変化するので、電気泳動で生成物を基質から分離できる。基質と生成物が分離されると２つの蛍光ピークが観察される。基質ピーク及び生成物ピークの相対的蛍光強度の変化が、測定されるパラメーターであり、酵素活性を反映する。阻害剤存在下では、生成物と基質の割合が変化する。生成物のシグナルは減少し、一方、基質のシグナルは増加する。

ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性の測定では、酵素（０．２２ｎＭ）を１００ｍＭＡＴＰ及びホスホアクセプター基質ペプチド（１ｍＭ）と１時間インキュベートした。ＣＤＫ４／サイクリンＤ活性の測定では、酵素（０．８５ｎＭ）を２００ｍＭＡＴＰ及びホスホアクセプター基質ペプチド（１ｍＭ）と３時間インキュベートした。潜在的阻害剤化合物（ＨＣｌ塩として）を、ＡＴＰのＫ_ｍ１点における１２点の用量反応曲線を用いて調べた。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて各化合物のＩＣ_５０を決定した。ＩＣ_５０値から得られた結果は、化合物１及び化合物３への選択性がＣｄｋ４／ＣｙｃＤ１でＣｄｋ２／ＣｙｃＥのそれぞれ２００倍及び１００倍であることを示している。結果を表１に示す。

更なるＣＤＫ２／サイクリンＥデータを表２に示す。ＩＣ_５０データは以下の通りである：Ａ−０．００１〜０．０１０μＭ；Ｂ−０．０１０〜０．１００μＭ；Ｃ−０．１００〜１μＭ；Ｄ−１〜１００μＭ；及びＥ−＞１００μＭ。公知のＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１についてのデータも示す。

医薬組成物
一実施態様では、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。第１の態様では、医薬組成物は更に、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又はビヒクル、更に必要に応じて他の治療的及び／又は予防的成分を含んでなる。そのような賦形剤は当業者に公知である。本発明の化合物には、限定されるものではないが、遊離塩基等の塩基性化合物が含まれる。薬学的に許容される賦形剤及び塩の詳細な説明はRemington's Pharmaceutical Sciences、18th Edition（Easton、Pennsylvania：Mack Publishing Company, 1990）に見つけることができる。

意図する投与形態に応じて、医薬組成物は、固形、半固形、又は液体の剤形の形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、クリーム、軟膏、ローション剤等、好ましくは正確な投与量での単回投与に適した単位剤形であり得る。組成物は、選択された有効量の薬物を薬学的に許容されるキャリアと一緒に含み、更に他の医薬品、アジュバント、希釈剤、バッファー等を含んでもよい。

本発明は、異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む本発明の化合物を、１又は複数の薬学的に許容されるキャリア及び必要に応じて他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。

固形組成物用の従来の非毒性固体キャリアとしては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。

経口投与では、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、軟質ゲルカプセル剤非水溶液、懸濁剤、又はシロップ剤の形態である。錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセル剤は通常、１又は複数の、ラクトース、コーンスターチ等の一般的に用いられるキャリアを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も添加される。液体懸濁剤を用いる場合、活性薬剤を乳化剤及び懸濁化剤と一緒に用いてよい。所望であれば、香味剤、着色剤、及び／又は矯味剤も添加してよい。必要に応じて本明細書の経口製剤に含めるその他の構成要素としては、限定されるものではないが、保存剤、懸濁化剤、増粘剤等が含まれる。

本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に約１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、若しくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位製剤であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組合せの治療有効量は、対象の種、体重、年齢、及び個々の状態、障害若しくは疾患、又は処置されている障害若しくは疾患の重症度によって異なる。通常の技術を有する医師、臨床医、又は獣医であれば、障害又は疾患の進行の防止、処置、又は抑制に必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。

本明細書中で引用した全ての刊行物及び特許出願を、個々の刊行物又は特許出願のそれぞれを個々に具体的に参照により組み込んだ場合と同じように、参照により本明細書に組み込む。

理解し易いように図解及び例を用いてある程度詳細に本発明を説明したが、本発明の教示に鑑みて、特許請求の範囲で定義される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく本発明にある程度の変更及び改良を施すことができることは当業者に明らかである。

Claims

式Ｉａ：

、又は
式Ｉｂ：

、又は
式Ｉｃ：

、又は
式Ｉｄ：

、又は
式Ｉｅ：

、又は式Ｉｆ：

式Ｉｇ：

、又は
式Ｉｈ：

、又は
式Ｉｉ：

、又は
式Ｉｊ：

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はハロアルキルであり；
各Ｒ^１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、
前記アリールは１又は２個の環を含む炭素環式芳香族系であり、環は縮合した形態で相互に結合してよく、いずれのアリールも、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、及び低級アルキルアミノから選択される１又は複数の置換基を有していてもよく、
前記アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキル基のそれぞれは、鎖中に炭素の代わりにＯ又はＮ異種原子を含んでよく、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２個のＲ^１が、それらが結合している環原子と一緒に３〜８員環を形成してもよく；
ｙは０、１、２、３、又は４であり；
各Ｘは、独立して、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^２が、以下の構造：

から選択される］。
式：

で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
両方のＸがＮである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒが、水素又はＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、

である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造：

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造：

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造：

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
構造：

から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
式：

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、固体、半固体又は液体投与形態である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。