KR20100020465A - 야누스 키나제의 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 퀴녹살린 유도체 - Google Patents

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마르크 게르스파처
파스칼 퓌레
에릭 반그레베링게
캐롤 피소 솔데르만
크리스토프 가울
필립 홀처
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴녹살린 화합물, 및 질환, 특히 JAK-2 및 JAK-3 키나제를 비롯한 야누스 키나제의 티로신 키나제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112009075276077-PCT00313
식 중,
R1은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 R9이고;
R6은 수소이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, 유기 및 무기 치환기로부터 선택된다.
야누스(JANUS) 키나제, 티로신 키나제 활성 억제제, 증식성 질환, 면역학적 질환

Description

야누스 키나제의 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 퀴녹살린 유도체 {QUINOXALINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE TYROSINE KINASE ACTIVITY OF JANUS KINASES}
본 발명은 화합물, 요법에서의 그의 용도 및 다른 대상 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 JAK-2 및 JAK-3 키나제를 비롯한 야누스(Janus) 키나제의 티로신 키나제 활성의 억제제로서 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
US 5721248 및 EP-A-0630895에는 퀴녹살린일 수 있는 바이시클릭 기에 의해 4-위치에서 치환된 디히드로피리딘 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 심혈관 질환의 치료에서 사용하기에 적합한 것으로 기재되어 있다.
퀴녹살린의 2- 및 8-위치는 하기에 제시된다:
Figure 112009075276077-PCT00001
발명의 요약
본 발명은 퀴녹살린 고리의 2- 및 8-위치가 시클릭 기에 의해 치환된 퀴녹살린 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 JAK-2 및 JAK-3 키나제를 비롯한 야누스 키나제의 티로신 키나제 활성의 억제제로서 유용할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병, 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수양화생 골수섬유증을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 JAK-3 키나제의 억제를 통해, 예를 들어, 장기이식 거부, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 피부염, 크론병, 제1형 당뇨병 및 제1형 당뇨병으로부터의 합병증과 같은 질환의 치료에 대해 면역억제제로서의 효용성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 상이한 형태, 예컨대 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 기타 전구약물, 염 및 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 청구범위는 이러한 모든 다양한 형태의 화합물을 포함한다.
보호의 범위는 실제로 본 발명의 화합물을 함유하는지 아닌지에 관계없이, 및 임의의 상기 화합물이 치료적 유효량으로 함유되는지 아닌지에 관계없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 알려진 모조 또는 가짜 생성물을 포함한다.
패키지가 본 발명의 종 또는 제약 제제, 및 그러한 제제 또는 종이거나 이를 포함하거나 또는 제제 또는 종인 것으로 알려지거나 제제 또는 종을 포함하는 것으로 알려진 생성물을 함유한다는 것을 나타내는 설명서 또는 지시사항을 포함하는 패키지가 보호의 범주 내에 포함된다. 이러한 패키지는 반드시 그러한 것은 아니지만 모조 또는 가짜일 수 있다.
본 발명의 특정 측면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특이성, 화합물, 화학적 잔기 또는 기는 이와 모순되지 않는다면, 본원에 기재된 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 실시예에 대해 적용가능한 것으로 이해된다.
다양한 실시양태의 기재
본 발명의 실시양태는 하기에 기재된다. 각각의 실시양태에서 규정된 특징은 다른 규정된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "히드로카르빌"은 수소 및 탄소 원자만으로 구성된 잔기에 대한 지칭을 포함하며, 이러한 잔기는 지방족 및/또는 방향족 잔기를 포함할 수 있다. 상기 잔기는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 히드로카르빌 기의 예로는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 아릴에 의해 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 벤질) 또는 시클로알킬에 의해 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸); 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 "C1 -8 알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다. 특히, 알킬은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐" 및 "C2 -6 알케닐"은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자 및 또한 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 적용가능한 경우, E 또는 Z 입체화학의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 상기 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐" 및 "C2 -6 알키닐"은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자 및 또한 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 상기 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 및 "C1 -6 알콕시"는 -O-알킬 (여기서, 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄임)에 대한 지칭을 포함한다. 한 부류의 실시양태에서, 알콕시는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 지환족 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 이러한 기는 가교된 고리계 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 보다 흔히, 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 상기 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리계에 대한 지칭을 포함한다. 아릴은 흔히 페닐이지만, 2개 이상의 고리를 가지고 이들 중 적어도 하나는 방향족인 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 상기 용어는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보시클릴"은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화되거나 (예를 들어, 시클로알킬) 불포화된 (예를 들어, 아릴) 고리 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 특히, 카르보시클릴은 포화되거나 불포화될 수 있는 3원 내지 10원의 고리 또는 고리계, 특히 5원 또는 6원의 고리를 포함한다. 카르보시클릭 잔기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 고리 원자를 가지고 이들 중 적어도 하나는 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택되는 포화되거나 (예를 들어, 헤테로시클로알킬) 불포화된 (예를 들어, 헤테로아릴) 헤테로시클릭 고리 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 특히, 헤테로시클릴은 포화되거나 불포화될 수 있는 3원 내지 10원의 고리 또는 고리계, 보다 구체적으로는 5원 또는 6원의 고리를 포함한다.
헤테로시클릭 잔기는 예를 들어, 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 헤테로시클릭 잔기에 대한 지칭을 포함한다. 이러한 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 보다 흔히는 모노시클릭이다. 상기 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 16개의 고리 원자를 가지고 이들 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 방향족 헤테로시클릭 고리계에 대한 지칭을 포함한다. 이러한 기는 2개 이상의 고리를 가지고 이들 중 적어도 하나는 방향족인 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 보다 흔히는 모노시클릭이다. 상기 용어는 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등과 같은 기에 대한 지칭을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I에 대한 지칭을 포함한다. 특히, 할로겐은 F 또는 Cl일 수 있으며, 이 중에서 F가 보다 통상적이다.
잔기에 대해 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 상기 잔기의 수소 원자들 중 하나 이상, 특히 5개 이하, 보다 특히 1개, 2개 또는 3개가 서로 독립적으로 상응하는 수의 기재된 치환기로 대체된 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 치환되거나 또는 비치환됨을 의미한다. 물론, 치환기는 이들이 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하며, 당업자는 특정 치환이 가능한지 아닌지를 부적절한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있을 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는 불포화 (예를 들어, 올레핀성) 결합으로 탄소 원자에 결합되는 경우 불안정할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 치환기는 당업자에 의해 인지된 바와 같은 적절한 치환에 대해 상기 언급된 제한을 조건으로, 그 자체가 임의의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 물론 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기 적합한, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 안전 의료 평가의 범주 내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 대한 지칭을 포함한다. 이러한 용어는 인간 및 수의 목적 둘 다에 대한 허용가능성을 포함한다.
2개 이상의 잔기가 "각각 독립적으로" 열거된 원자 또는 기로부터 선택된다라고 기재되는 경우, 이는 잔기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 따라서, 각각의 잔기의 본질은 하나 이상의 다른 잔기의 본질과 무관하다.
본 발명은 퀴녹살린 고리의 2- 및 8-위치가 시클릭 기에 의해 치환된 퀴녹살린 화합물을 제공한다. 시클릭 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 실시양태에서, 시클릭 기는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 치환되거나 비치환된다.
하기 화학식 I의 퀴녹살린 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 본 발명에 포함된다:
Figure 112009075276077-PCT00002
식 중,
R1은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 R9이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, 유기 및 무기 치환기로부터 선택된다.
R 1
화학식 I에 따라, R1은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, R1은 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 고리를 포함한다. 별법으로, R1은 2개 이상의 융합된 고리, 예를 들어, 5개 또는 6개의 고리원을 갖는 2개의 융합된 고리를 포함하는 융합된 고리계를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 5원 또는 6원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된다. R1은 방향족 또는 헤테로방향족일 수 있다. 별법으로, R1은 포화된 기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된 시클로알킬일 수 있다. R1은 또한 불포화된 카르보시클릭 또는 불포화된 헤테로시클릭 잔기일 수 있다.
R1이 하나 이상의 R7 기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7 기로 임의로 치환된, 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 피리디닐 또는 피라졸릴)인 화합물을 주목할 만하다. R1이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화합물을 특히 주목할 만하다. 또한, R1이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R7로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물을 특히 주목할 만하다. 또한, R1이 1개, 2개 또는 3개의 R7로 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물을 특히 주목할 만하다.
특정 화합물에서, R1은 하나 이상의 R7, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 R7로 치환된다. R1이 1개, 2개 또는 3개의 R7, 바람직하게는 1개 또는 2개의 R7로 각각 독립적으로 치환된, 페닐 또는 피리디닐 또는 피라졸릴인 화합물을 특히 주목할 만하다.
R7이 존재하는 경우, 상기 또는 각각의 R7은 유기 또는 무기 치환기로부터 독립적으로 선택된다.
특정 화합물에서, 하나 이상의 R7은 -W-R10으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, W는 결합이거나; 또는 1개 내지 20개 (예를 들어, 1개 내지 8개)의 쇄 원자를 포함하고, 예를 들어 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌렌, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴렌으로부터 선택되는 하나 이상의 연쇄를 포함하는 링커이고;
R10은 수소 (W가 결합인 경우는 제외함); 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R11은 R12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12 및 -S(O)lR12로부터 선택되고;
R12는 수소; 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R13은 R14; 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R14로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R14로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R14는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 옥소, =NR15, -OR15, -C(O)R15, -C(O)N(R15)R16, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -C(NR15)N(R15)R16, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16, -N(R15)R16, -N(R15)N(R15)R16, -N(R15)C(O)R16 및 -N(R15)S(O)lR16으로부터 독립적으로 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소이거나; 또는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환된, 히드로카르빌 및 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택 되고;
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
l은 0, 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, W는 결합이거나, 또는 하기 링커로부터 선택된다:
-W1-;
-W1-W2-;
-W1-W2-W3-;
-W1-W2-W3-W4-; 및
-W1-W2-W3-W4-W5-
(여기서, W1, W2, W3, W4 및 W5는 각각 독립적으로, -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -6 알킬렌), 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴렌으로부터 선택됨).
W가 -W1-, -W1-W2- 또는 -W1-W2-W3-인 화합물을 주목할 만하다.
W가 결합이거나, 또는 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 및 1개, 2개, 3개, 4 개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 연쇄를 포함하는 링커인 화합물을 또한 주목할 만하다.
R10이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌, 예를 들어 C1 -6 알킬인 화합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 R10이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물을 포함한다. 예를 들어, R10은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클, 예를 들어 피페라딜 (예를 들어, 4-피페라딜), 피페라지닐 또는 모르폴리닐일 수 있다.
특정 화합물에서, R1은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2 {여기서, 제시된 임의의 C1-6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨}로부터 선택되는 하나 이상의 R7로 치환된다.
R1이 1개, 2개 또는 3개의 R7로 치환되고, 여기서, 하나 이상의 R7이 히드록시, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시알킬, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16 및 -N(R15)S(O)lR16 (여기서, R15 및 R16은 통상적으로 각각 수소이거나, 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬임)으로부터 선택되는 화합물을 주목할 만하다.
예로써, R1은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 치환된 페닐일 수 있으며, 여기서, 하나 이상의 R7은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된, C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시)이다. R1이 메틸 또는 에틸인 1개, 2개 또는 3개의 R7로 치환된 페닐인 화합물을 주목할 만하다. R1이 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 2개 또는 3개의 기 로 치환된 페닐인 화합물을 또한 주목할 만하다. 예를 들어, R1은 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐 및 3,4,5-트리메톡시페닐로부터 선택될 수 있다. R1이 3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물을 특히 주목할 만하다.
특정 화합물에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 치환되며, 여기서, 하나 이상의 R7은 -W-R10이다. 예로써, R1은 1개, 2개 또는 3개의 R7로 치환된 페닐일 수 있으며, 여기서, 하나 이상의 R7은 -W-R10이다. 상기 하나 이상의 R7이 페닐 고리의 4-위치에 존재하는 화합물이 본 발명에 포함된다. 상기 W는 예를 들어, 결합일 수 있거나, 또는 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 연쇄를 포함하는 링커일 수 있다. 특정 화합물에서, 상기 W는 결합이다. 다른 화합물에서, 상기 W는 -C(O)-, C1 -6 알킬렌, -O-C1 -6 알킬렌- 및 -C1 -6 알킬렌-O-로부터 선택되며, 여기서, C1 -6 알킬렌 잔기 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬렌)는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된다. 상기 R10은 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이 미다졸릴 또는 피페라지닐일 수 있다. R1은 예를 들어, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시) 및 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 R7 치환기를 포함할 수 있다.
R 2
화학식 I에 따라, R2는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, R2는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리원을 갖는 모노시클릭 고리를 포함한다. 별법으로, R2는 2개 이상의 융합된 고리, 예를 들어, 5개 또는 6개의 고리원을 갖는 2개의 융합된 고리를 포함하는 융합된 고리계를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, R2는 5원 또는 6원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된다. R2는 방향족일 수 있다. 별법으로, R2는 포화된 기, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된 시클로알킬일 수 있다.
R2가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된, 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 피리디닐)인 화합물을 주목할 만하다. R2가 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된 페닐인 화합물을 특히 주목할 만하다.
특정 화합물에서, R2는 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 R8로 치환된다. R2가 1개, 2개 또는 3개의 R8로 치환된 페닐인 화합물을 특히 주목할 만하다.
특정 화합물에서, R2는 임의로 치환된 디히드로피리디닐이 아니다.
R8이 존재하는 경우, 상기 또는 각각의 R8은 유기 또는 무기 치환기로부터 독립적으로 선택된다.
특정 화합물에서, 하나 이상의 R8은 -Y-R17로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Y는 결합이거나; 또는 1개 내지 20개 (예를 들어, 1개 내지 8개)의 쇄 원자를 포함하고, 예를 들어 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌렌, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴렌으로부터 선택되는 하나 이상의 연쇄를 포함하는 링커이고;
R17은 수소 (Y가 결합인 경우는 제외함); 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌; 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 -(CH2)k-헤테로시클릴로부터 선택되고;
R11 및 R13은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, Y는 하기 링커로부터 선택된다:
-Y1-;
-Y1-Y2-;
-Y1-Y2-Y3-;
-Y1-Y2-Y3-Y4-; 및
-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-
(여기서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로, -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 히드로카르빌렌 (예를 들어, C1 -5 알킬렌), 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴렌으로부터 선택됨).
Y가 -Y1-, -Y1-Y2- 또는 -Y1-Y2-Y3-인 화합물을 주목할 만하다. Y가 결합이거나, 또는 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 연쇄를 포함하는 링커인 화합물을 또한 주목할 만하다.
본 발명은 R17이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물을 포함한다. R17이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 질소-함유 헤테로사이클, 예를 들어 피페라지닐 또는 모르폴리닐인 화합물을 특히 주목할 만하다.
특정 화합물에서, R2는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬) 및 -N(C1-6 알킬)2 {여기서, 제시된 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨}로부터 선택되는 하나 이상의 R8로 치환된다.
R2가 1개, 2개 또는 3개의 R8로 치환되고, 여기서, 하나 이상의 R8이 -S(O)l- (예를 들어, -S(O)2-) 및 -N(R11)-로부터 선택되는 기를 포함하는 화합물을 주목할 만하다. R2가 1개, 2개 또는 3개의 R8로 치환된 페닐이고, 여기서, 하나 이상의 R8이 -S(O)l- (예를 들어, -S(O)2-) 및 -N(R11)-로부터 선택되는 기를 포함하는 화합물이 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 R8은 -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16 또는 -N(R15)S(O)lR16 (여기서, R15 및 R16은 통상적으로 각각 수소이거나, 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬임)일 수 있다.
다른 화합물에서, R2는 1개, 2개 또는 3개의 R8로 치환되며, 여기서, 하나 이상의 R8은 -Y-R17이다. R2가 1개, 2개 또는 3개의 R8로 치환된 페닐이고, 여기서, 하나 이상의 R8이 -Y-R17인 화합물이 본 발명에 포함된다. 상기 하나 이상의 R8이 페닐 고리의 4-위치에 존재하는 화합물이 본 발명에 포함된다. 상기 Y는 예를 들어, 결합일 수 있거나, 또는 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 연쇄를 포함하는 링커일 수 있다. 특정 화합물에서, 상기 Y는 -C(O)-, -C1 -6 알킬렌-, -C(O)-C1 -6 알킬렌- 및 -C1 -6 알킬렌-C(O)-로부터 선택되며, 여기서, C1 -6 알킬렌 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬렌) 잔기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된다. 특정 화합물에서, 상기 Y는 -C(O)-, -CH2-, -C(C1 -6 알킬)2, -C(O)-CH2- 및 -CH2-C(O)-로부터 선택된다. 상기 R17은 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐일 수 있다. 상기 R17이 1개, 2개 또는 3개의 R13으로 임의로 치환된 1,1-디옥시도-티오모르폴리닐인 화합물이 본 발명에 포함된다. R2가 페닐이고, 상기 하나 이상의 R8이 -C(O)R17 또는 -CH2C(O)R17이고, R17이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐)인 화합물을 주목할 만하다. R2는 예를 들어, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시) 및 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 R8 치환기를 포함할 수 있다.
R 3 , R 4 , R 5 ＆ R 6
화학식 I에 따라, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 R9이고, 여기서, 상기 또는 각각의 R9는 유기 및 무기 치환기로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 R9이고, 여기서, 상기 또는 각각의 R9는 R13 (여기서, R13은 본원에 정의된 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택된다.
R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 시아노, 히드록시, C1 -8 알킬 및 -N(R13)R14 (여기서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -8 알킬임)로부터 선택되는 화합물을 주목할 만하다.
R3 및 R4가 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1 -8 알킬 및 -N(R13)R14로부터 선택되고; R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소, 히드록시 및 -N(R13)R14로부터 선택되고; R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -8 알킬인 화합물을 또한 주목할 만하다. 일부 화합물에서, R4는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)이다.
본 발명은 R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나가 수소인 화합물을 포함한다. R3, R4 및 R5가 각각 수소인 화합물이 본 발명에 포함된다. R6이 수소인 화합물이 또한 본 발명에 포함된다.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 특히 주목할 만하다.
Figure 112009075276077-PCT00003
한 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R7로 치환되고, R2는 하나 이상의 R8로 치환된다.
또한, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 주목할 만하다.
Figure 112009075276077-PCT00004
(식 중, m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5임).
하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 특히 주목할 만하다.
Figure 112009075276077-PCT00005
(식 중, m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5임).
m 및 n이 각각 독립적으로 1, 2 또는 3인 상기 화학식의 화합물이 본 발명에 포함된다.
화학식 III 및 IV의 특정 화합물에서, 하나 이상의 R7은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬) 및 -N(C1 -6 알킬)2 {여기서, 제시된 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨}로부터 선택된다.
화학식 III 및 IV의 특정 화합물에서, 하나 이상의 R7은 히드록시, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시알킬, -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16 및 -N(R15)S(O)lR16 {여기서, R15 및 R16은 통상적으로 각각 수소이거나, 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬임}으로부터 선택된다. 화학식 III 및 IV의 다른 화합물에서, 하나 이상의 R7은 독립적으로, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시이다.
상기 화학식의 다른 화합물에서, 하나 이상의 R7은 -W-R10이다. 상기 하나 이상의 R7이 페닐 고리의 4-위치에 존재하는 화합물이 본 발명에 포함된다. 상기 W는 예를 들어, 결합일 수 있거나, 또는 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 연쇄를 포함하는 링커일 수 있다. 특정 화합물에서, 상기 W는 결합이다. 다른 화합물에서, 상기 W는 -C(O)-, -O-C1 -6 알킬렌- 및 -C1 -6 알킬렌-O-로부터 선택되며, 여기서, C1 -6 알킬렌 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬렌) 잔기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13 으로 임의로 치환된다. 상기 R10은 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 또는 피페라지닐일 수 있다. R1은 예를 들어, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시) 및 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 R7 치환기를 포함할 수 있다.
화학식 III 및 IV의 특정 화합물에서, 하나 이상의 R8은 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, 아미노, -C(O)OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알콕시), -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -S(O)l-C1 -6 알킬, -NH(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)2, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2 및 -S(O)l-C1 -6 알킬 {여기서, 제시된 임의의 C1 -6 알킬 기는 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 임의로 치환됨}로부터 선택된다.
상기 화학식의 다른 화합물에서, 하나 이상의 R8은 -S(O)l- (예를 들어, -S(O)2-) 및 -N(R11)-로부터 선택되는 기를 포함한다. 예를 들어, 상기 하나 이상 의 R8은 -S(O)lR15, -S(O)lN(R15)R16 또는 -N(R15)S(O)lR16 (여기서, R15 및 R16은 통상적으로 각각 수소이거나, 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬임)일 수 있다.
상기 화학식의 다른 화합물에서, 하나 이상의 R8은 -Y-R17이다. 상기 하나 이상의 R8이 페닐 고리의 4-위치에 존재하는 화합물이 본 발명에 포함된다. 상기 Y는 예를 들어, 결합일 수 있거나, 또는 -O-, -C(O)-, -S(O)l-, -N(R11)-, 및 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 연쇄를 포함하는 링커일 수 있다. 특정 화합물에서, 상기 Y는 -C(O)-, -C1 -6 알킬렌-, -C(O)-C1-6 알킬렌- 및 -C1 -6 알킬렌-C(O)-로부터 선택되며, 여기서, C1 -6 알킬렌 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬렌) 잔기는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된다. 특정 화합물에서, 상기 Y는 -C(O)-, -CH2-, -C(C1 -6 알킬)2, -C(O)-CH2- 및 -CH2-C(O)-로부터 선택된다. 상기 R17은 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또 는 피페라지닐일 수 있다. 상기 R17이 1개, 2개 또는 3개의 R13으로 임의로 치환된 1,1-디옥시도-티오모르폴리닐인 화합물이 본 발명에 포함된다. 상기 하나 이상의 R8이 -C(O)R17 또는 -CH2C(O)R17이고, R17이 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 1,1-디옥시도-티오모르폴리닐)인 화합물을 주목할 만하다. R2는 예를 들어, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시) 및 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소)으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 R8 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서, 유리 산 또는 염기 형태의 본 발명의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며, 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 개시내용이 본원에 참고로 도입된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418]에서 발견되었고, 또한 문헌 [Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]을 참조한다.
따라서, 본 발명은 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염, 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄 염의 제조에 의해 변형된다. 이러한 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 시약을 사용하여 4급화될 수 있다.
본 발명은 생체내에서 유리 산으로 전환될 수 있는 카르복실산의 에스테르의 경우 또는 유리 아미노 기로 전환될 수 있는 보호된 아민의 경우에서와 같이, 예를 들어 하나 이상의 관능기가 보호되거나 유도체화되지만 생체내에서 관능기로 전환될 수 있는, 본 발명의 활성 제약 종에 대한 전구약물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생체내에서, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 모 화합물로 빠르게 변환되는 특정 화합물을 나타낸다. 철저한 논의는 본원에 참고로 도입된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]에서 제공된다.
따라서, 전구약물은 가역성 유도체로 전환된 관능기를 갖는 약물을 포함한다. 통상적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 전환된다. 예로서, 하기가 언급될 수 있다:
관능기 가역성 유도체
카르복실산 에스테르 (예를 들어, 아실옥시알킬 에스테르 포함), 아미드
알콜 에스테르 (예를 들어, 술페이트 및 포스페이트, 및 카르복실산 에스테르 포함)
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤) 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 엔올 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
전구약물은 또한 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 산화성 활성화의 예로서 N- 및 O-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, N-산화 및 에폭시화가 언급될 수 있다. 환원성 활성화의 예로서 아조 환원, 술폭시드 환원, 디술파이드 환원, 생체환원성 알킬화 및 니트로 환원이 언급될 수 있다.
또한, 전구약물의 대사성 활성화로서 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화가 언급된다. 추가 정보에 대해서는, 본원에 참고로 도입된 문헌 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 546)]을 참조한다.
보호기의 용도는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 상세하게 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 그 자체가 약리 활성을 보유하지 않을지라도, 이들은 예를 들어, 비경구로 또는 경구로 투여된 후에 신체에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 것으로 당업자에 의해 인지될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 기재된 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 언급된 몇몇 기 (특히, 헤테로원자 및 컨쥬게이션 결합을 함유하는 기)는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체는 본 개시내용의 범주에 포함된다. 보다 일반적으로, 다수의 종은 예를 들어, 유기 산 및 그의 상응하는 음이온의 경우에서와 같이 평형 상태로 존재할 수 있고, 이에 따라 본원에서 종에 대한 지칭은 그의 모든 평형 형태에 대한 지칭을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체이성질 현상을 나타낼 수 있다. 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 부분이다. 따라서, 본원에 제시된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다. 모든 부분입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상의 (예를 들어, 분별 결정화 또는 HPLC) 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 목적하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시키거나 또는 예를 들어 호모키랄 산으로 유도체화시킨 다음, 통상의 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피)에 의해 부분입체이성질체 유도체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 개시되는 경우, 개시내용은 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 또한 라세미체도 포함하며, 이에 대해서는, 본원에 열거된 특정 화합물을 특히 참조한다.
기하이성질체가 또한 본 발명의 화합물에 나타날 수 있다. 본 발명은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 야기되는 다양한 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, 이러한 이성질체는 Z 또는 E 입체배열로 명시되는데, 여기서, 용어 "Z"는 탄소--탄소 이중 결합의 동일한 면 상에서의 치환기를 나타내고, 용어 "E"는 탄소--탄소 이중 결합의 반대 면 상에서의 치환기를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 정의된 화합물의 모든 변형 형태, 예를 들어 정의된 화합물의 임의의 호변이성질체 또는 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 산 또는 다른 변이형 및 그의 호변이성질체뿐만 아니라, 투여시에 상기 정의된 바와 같은 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있거나 또는 그러한 화합물과 평형 상태로 존재할 수 있는 종을 제공할 수 있는 물질을 포함한다. 추가로, 본원에 제시된 임의의 화학식은 수화물, 용매화물, 및 상기 화합물의 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 표지되지 않은 형태 및 동위원소-표지된 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 각각 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소-표지된 화합물은 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 대사성 연구 (바람직하게는 14C로), 반응 운동 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H로), 약물 또는 기질 조직 분포 분석법을 비롯한 검출 또는 영상 기술 [예컨대, 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화된 단층촬영술 (SPECT)]에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 구체적으로, 18F 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 대해 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기하여 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소-표지되지 않은 시약을 손쉽게 입수가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 스즈끼(Suzuki) (Miyaura) 또는 유사한 커플링 반응, 예를 들어 스틸(Stille) 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009075276077-PCT00006
Figure 112009075276077-PCT00007
Figure 112009075276077-PCT00008
상기 상세한 공정은 단지 본 발명을 예시하기 위한 목적이지 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 또한, 당업자에게 공지된, 동종의 또는 유사한 시약 및/또는 조건 (예를 들어, 유사한 염기, 용매, 촉매, 리간드 또는 반응 온도)을 이용한 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
수득한 임의의 최종 생성물 또는 중간체의 혼합물은 구성성분의 물리-화학적 차이에 근거하여 공지된 방식으로, 예를 들어 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 상황상 적절하거나 가능한 경우 염의 형성에 의해 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 이러한 화합물은 증식성 질환 및 면역학적 질환의 요법 (즉, 치료, 예방 또는 진행의 지연)에서 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 증식성 질환에 대해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 환자는 일반적으로 상기 치료를 필요로 하는 온혈동물일 것이다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애들 중 하나를 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 국소, 경장 (예를 들어, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기 고체 또는 액체일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여용으로 사용되는 것은 특히, 희석제 및/또는 윤활제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 정제는 또한 결합제, 및 필요한 경우, 붕해제 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡수제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 비경구적으로 투여가능한 조성물 형태 또는 주입액제 형태로 사용하는 것이 또한 가능하다. 필요한 경우, 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 활성 성분(들)을 대략 1％ 내지 95％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％ 포함한다.
투여되는 활성 성분의 양은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 기술을 가진 전문의, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 역전시키거나 또는 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 얻는 범위 내의 약물의 농도를 달성하는데 있어 최적의 정밀도는 표적 부위에의 약물의 이용가능성의 동력학을 기준으로 한 섭생법을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거의 고려사항을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 1 mg 내지 1000 mg의 일일 투여량으로 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있고, 가능한 조합 요법은 엇갈리게 배열되거나 서로 독립적으로 제공된 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 고정된 조합 형태 또는 투여, 또는 고정된 조합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 조합 투여를 취한다. 화학식 I의 화합물은 추가로 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 시술 또는 이들의 조합과 함께, 특히 종양의 치료를 위해 투여될 수 있다. 장기 요법이 또한 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법으로서 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양의 퇴행 후에 환자의 상태를 유지하는 요법, 또는 심지어는 예를 들어 위험 상태의 환자에서의 화학예방 요법이다.
가능한 조합용 치료제는 특히 1종 이상의 항증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예를 들어 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제, 특히 세린/트레 오닌 단백질 키나제, 예컨대 단백질 키나제 C, 또는 티로신 단백질 키나제, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, 이레사(Iressa; 등록상표)), VEGF 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, PTK787 또는 아바스틴(Avastin; 등록상표)) 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제 (예를 들어, STI571 (글리벡(Glivec; 등록상표))) 억제제, 사이토킨, 음성 성장 조절인자, 예컨대 TGF-ß 또는 IFN-ß, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸 (페마라(Femara; 등록상표)) 또는 아나스트로졸, SH2 도메인 및 인산화된 단백질과의 상호작용의 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제 (예컨대, 이리노테칸), 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 에포틸론, 알킬화제, 항증식성 항대사물질, 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈, 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴, 비스포스포네이트, 예를 들어 아레디아(AREDIA; 등록상표) 또는 조메타(ZOMETA; 등록상표) 및 단일클론성 항체 (예를 들어, HER2에 대한), 예컨대 트라스투주맵을 포함하는 (이들로 한정되지는 않음) 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 작용제이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 개론 "The Merck Index"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터네셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 국제 공개)로부터 취할 수 있다. 이의 상응하는 내용은 본원에 참고로 도입되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
약어
하기 약어가 실시예에서 사용된다:
AcOH 아세트산
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
H.V. 고진공
KOAc 칼륨 아세테이트
min 분
PdCl2(dppf).CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)
페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Ra-Ni 라니 니켈
Rt 체류 시간
RT 실온
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
TFA 트리플루오로아세트산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC 조건
A:
시스템 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ가 장착된
아길런트(Agilent) 1100 시리즈
컬럼 엑스브릿지(XBridge) C18 2.5 ㎛, 3 x 30 mm
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 다 0.1％ TFA를 함유함)
유속 1.4-2.4 mL/분
구배 2.4분에 걸쳐 10-90％ B
B:
시스템 아길런트 1100 시리즈
컬럼 마슈레이-나겔(Macherey-Nagel) CC125/4
뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 HD
컬럼 온도 30℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴 (둘 다 0.1％ TFA를 함유함)
유속 1.0 mL/분
구배 7.0분에 걸쳐 2-100％ B
보론산 및 보론산 에스테르 출발 화합물의 제조
하기 제법은 실시예의 제조에서 사용되는 보론산 또는 보론산 에스테르의 합성을 예시한다. 명시되지 않은 경우, 보론산 또는 보론산 에스테르는 상업적 공급 업자로부터 입수하였다. 아릴 보론산 에스테르는 그의 상응하는 할로아렌으로부터 문헌 [Miyaura et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510]의 변경된 절차에 따라 제조하였다.
제법 1:
(4-보론산-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논:
Figure 112009075276077-PCT00009
마이크로웨이브 튜브에 (4-브로모-3-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (CAS 897016-95-4) 1.499 g (5.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 1.48 g (5.71 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 127 mg (0.15 mmol) 및 KOAc 1.02 g (10.4 mmol)을 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, 무수 DMA 6 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 물로 2회 재추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 다음 HV 하에서 건조시킨 후 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 주의: 보론산 에스테르는 이 반응 조건에서 그의 상응하는 보론산으로 가수분해됨.
제법 2:
1-모르폴린-4-일-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에타논
Figure 112009075276077-PCT00010
표제 화합물은 2-(4-브로모-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논 (CAS 349428-85-9)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 3:
2-(4-브로모-페닐)-1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-에타논
Figure 112009075276077-PCT00011
CH2Cl2 25 ml 중 (4-브로모-페닐)-아세틸 클로라이드 (CAS 37859-24-8) 1.17 g (5 mmol)의 용액을 CH2Cl2 25 ml 중 티오모르폴린 1,1-디옥시드 710 mg (5.25 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 재추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 잔류물로서 수득하였다.
제법 4
1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에타논
Figure 112009075276077-PCT00012
표제 화합물은 2-(4-브로모-페닐)-1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-에타논 (제법 3에서 제조된 바와 같음)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 5:
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에타논
Figure 112009075276077-PCT00013
표제 화합물은 2-(4-브로모-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에타논 (CAS 349430-56-4)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 6:
[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00014
표제 화합물은 (4-브로모-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (CAS 276677-17-9)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 7:
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00015
CH2Cl2 180 ml 중 4-브로모-2-플루오로벤조산 4.88 g (21.9 mmol)의 빙냉 용액에 CH2Cl2 30 ml 중 옥살릴 클로라이드 3.8 ml (44 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 배스를 제거한 다음 실온에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 건조상태로 증발시키고, 생성된 무색 잔류물을 진공하에 건조시킨 다음 CH2Cl2 80 ml로 희석하였다. 이어서, 상기 2-플루오로-4-브로모벤조일 클로라이드 (CAS 151982-51-3) 용액을 CH2Cl2 100 ml 중 디이소프로필에틸아민 9.55 ml (54.7 mmol) 및 모르폴린 2.01 ml (23 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 1시간 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 2개의 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 다음 HV 하에서 건조시킨 후 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제법 8:
[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00016
표제 화합물은 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (제법 7에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 9:
4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린-1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00017
DMF 15 ml 중 4-브로모벤질 브로마이드 1.28 g (5 mmol) 및 티오모르폴린- 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 944 mg (5.5 mmol)의 무색 현탁액에 트리에틸아민 2.18 ml (15.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 4회 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 다음 HV 하에서 건조시킨 후 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제법 10:
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00018
표제 화합물은 4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린-1,1-디옥시드 (제법 9에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 11:
4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00019
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-모르폴린 (CAS 338454-98-1)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 12:
(4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00020
CH2Cl2 20 ml 중 옥살릴 클로라이드 0.850 ml (10 mmol)의 용액을 CH2Cl2 30 ml 중 4-브로모-2-메틸벤조산 1.10 g (5 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 배스를 제거한 다음 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 건조상태로 증발시키고, 생성된 무색 잔류물을 진공하에 건조시킨 다음 CH2Cl2 25 ml로 희석하였다. 이어서, 상기 용액을 CH2Cl2 25 ml 중 N-메틸피페라진 1.01 g (10 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 1시간 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 2개의 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액, 물, 포화된 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 다음 HV 하에서 건조시킨 후 표제 화합 물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제법 13:
(4-메틸-피페라진-1-일)-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메타논
Figure 112009075276077-PCT00021
표제 화합물은 (4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (제법 12에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 14:
4-브로모-2-메톡시-1-(2-메톡시-에톡시)-벤젠
Figure 112009075276077-PCT00022
4-브로모구아이아콜 2.0 g (9.65 mmol) 및 Cs2CO3 1.89 g (5.8 mmol)을 무수 DMF 20.0 ml 중에 현탁시키고, 2-브로모에틸메틸에테르 1.02 ml (10.6 mmol)를 실온에서 아르곤의 유동 하에 도입하였다. 생성된 담갈색 현탁액을 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 잔류물로서 수득하 였다.
제법 15:
2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112009075276077-PCT00023
표제 화합물은 4-브로모-2-메톡시-1-(2-메톡시-에톡시)-벤젠 (제법 14에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 16:
4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00024
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 17:
4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00025
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드 (제법 16에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 18:
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00026
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로페닐아세트산 (CAS 114897-92-6) 및 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 19:
2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00027
표제 화합물은 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논 (제법 18에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 20:
4-브로모-2,N,N-트리메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00028
표제 화합물은 N,N-디메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 21:
2,N,N-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00029
표제 화합물은 4-브로모-2,N,N-트리메틸-벤즈아미드 (제법 20에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 22:
4-브로모-1-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠
Figure 112009075276077-PCT00030
4-브로모-1-메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠 (3 g, 12.55 mmol), N-브로모숙신 이미드 (2.68 g, 15.06 mmol, 1.2 당량) 및 디벤조일퍼옥시드 (60 mg, 2.5 mmol, 0.02 당량)를 자외선 하에 5시간 동안 환류하에 사염화탄소 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 순수한 헥산)에 의해 조심스럽게 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
제법 23:
4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질)-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00031
표제 화합물은 4-브로모-1-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠 (제법 22에서 수득됨) 및 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 24:
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-벤질]-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00032
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤질)-모르폴린 (제법 23에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 25:
(4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올
Figure 112009075276077-PCT00033
4-브로모-2-메틸벤조산 (5 g, 22.8 mmol)을 무수 THF (100 ml) 중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 1 M BH3.THF 용액 (34 mL, 34 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 무색 현탁액을 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 고체 K2CO3 (1.1 g) 및 H2O (100 ml)를 상기 무색 용액에 첨가한 다음 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF를 증발시키고 잔류물을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기상을 1 N HCl (3×50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물이 표제 화합물로 제공되었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제법 26:
4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠
Figure 112009075276077-PCT00034
CH2Cl2 (50 ml) 중 (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올 (제법 25에서 수득됨) (4.58 g, 22.8 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에서 실온에서 사브롬화탄소 (9.27 g, 27.4 mmol)를 첨가한 다음 트리페닐포스핀 (7.25 g, 27.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 25:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
제법 27:
4-(4-브로모-2-메틸-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00035
표제 화합물은 4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠 (제법 26에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 28:
4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00036
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-메틸-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드 (제법 27에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 29:
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00037
표제 화합물은 5-브로모-2-브로모메틸-1,3-디플루오로-벤젠 (CAS 162744-60-7) 및 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 30:
4-[2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00038
표제 화합물은 4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-모르폴린 (제법 29에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 31:
4-(4-브로모-2-메틸-벤질)-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00039
표제 화합물은 4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠 (제법 26에서 수득됨) 및 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 32:
4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00040
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-메틸-벤질)-모르폴린 (제법 31에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 33:
(4-브로모-2-클로로-페닐)-메탄올
Figure 112009075276077-PCT00041
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 제법 25와 유사하게 수득하였다.
제법 34:
4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠
Figure 112009075276077-PCT00042
표제 화합물은 (4-브로모-2-클로로-페닐)-메탄올을 사용한 것을 제외하고는, 제법 26과 유사하게 수득하였다.
제법 35:
4-(4-브로모-2-클로로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00043
표제 화합물은 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠 (제법 34에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 36:
4-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00044
표제 화합물은 4-(4-브로모-2-클로로-벤질)-티오모르폴린 1,1-디옥시드 (제법 35에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 37:
(4-브로모-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00045
표제 화합물은 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 38:
[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00046
표제 화합물은 (4-브로모-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논 (제법 37에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 39:
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-에타논
Figure 112009075276077-PCT00047
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로페닐아세트산 (CAS 114897-92-6) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 40:
1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에타논
Figure 112009075276077-PCT00048
표제 화합물은 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-에타논 (제법 39에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 41:
1-(4-브로모-2-메틸-벤질)-1H-이미다졸
Figure 112009075276077-PCT00049
표제 화합물은 4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠 (제법 26에서 수득됨) 및 이미다졸을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 42:
1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-1H-이미다졸
Figure 112009075276077-PCT00050
표제 화합물은 1-(4-브로모-2-메틸-벤질)-1H-이미다졸 (제법 41에서 수득됨) 을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 43:
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00051
표제 화합물은 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 사용한 것을 제외하고는, 제법 7과 유사하게 수득하였다.
제법 44:
(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메타논
Figure 112009075276077-PCT00052
표제 화합물은 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논 (제법 43에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 45:
(4-브로모-2-클로로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00053
표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-벤조산 (CAS 59748-90-2)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 7과 유사하게 수득하였다.
제법 46:
[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00054
표제 화합물은 (4-브로모-2-클로로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 (제법 45에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 47:
4-{3-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00055
표제 화합물은 4-[3-(4-브로모-2-메틸-페녹시)-프로필]-모르폴린 (CAS 434303-70-5)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 48:
1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민
Figure 112009075276077-PCT00056
건조 장치에서, 초무수 세륨(III) 트리클로라이드 (5 g, 20.28 mmol)를 Ar 하에 도입하고 무수 THF (40 ml)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 유백색 용액을 얻었다. 이어서, 상기 혼합물을 -65℃로 냉각시킨 다음 MeLi 용액 (Et2O 중의 1.6 M, 12.67 mL, 20.28 mmol)을 적가하고, 밝은 황색 현탁액을 30분 동안 교반하였다. THF (5 ml) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (1.365 g, 6.76 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -65℃에서 4시간 동안 더 교반한 후에 -40℃로 가온하였다. 25％ 암모니아 수용액 20 ml를 첨가하여 상기 갈색 현탁액을 켄칭시킨 다음 실온으로 가온하였다. 생성된 고체를 셀라이트 패드 상에서 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 목적하는 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. Rt = 0.735분 (액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100 ％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 211 (M-NH3+1, 79Br)+.
제법 49:
4-[1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00057
DMF (7 ml) 중 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민 (제법 48, 544 mg, 2 mmol), 2,2'-디브로모디에틸에테르 (579.8 mg, 2.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.027 ml, 6 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 2회 재추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.786분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 298 (M+1, 79Br)+.
제법 50:
4-{1-메틸-1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00058
표제 화합물은 4-[1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-모르폴린 (제법 49)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 51:
4-[1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00059
EtOH (8 ml) 중 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민 (제법 48, 544 mg, 2 mmol), 비닐 술폰 (200 μl, 2 mmol)의 용액을 6시간 동안 100℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 HV 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2:EtOAc = 1:0 → 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.231분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100 ％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 346 (M+1, 79Br)+.
제법 52:
4-{1-메틸-1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-티오모르폴린 1,1-디옥시드
Figure 112009075276077-PCT00060
표제 화합물은 4-[1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-티오모르폴린 1,1-디옥시드 (제법 51)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 53:
(4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00061
표제 화합물은 N-에틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 54:
(4-에틸-피페라진-1-일)-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메타논
Figure 112009075276077-PCT00062
표제 화합물은 (4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논 (제법 53에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 55:
4-{3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00063
무수 DMF (15 ml) 중 4-(3-클로로-프로필)-모르폴린 (460 mg, 2.75 mmol), Cs2CO3 (493 mg, 1.515 mmol) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 (703 mg, 2.75 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 24시간 동안 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. DMF를 HV 하에서 제거하고, 잔류물을 다시 EtOAc에 녹이고 탈이온수로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 건조상태로 농축시켰다. HV 하에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득 하였다. Rt = 0.878분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 378 (M+1)+.
제법 56:
1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00064
무수 THF (500 ml) 중 1-(4-브로모-페닐)-4-메틸-피페라진 (8.05 g, 31.54 mmol, CAS 130307-08-3)의 냉각된 (-78℃) 용액에 n-BuLi 용액 (헥산 중의 2.5 M, 69 mmol) 28 ml를 적가하였다. 1시간 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (13.1 ml, 63.1 mmol)을 무수 THF (20 ml) 중에 용해된 상태로 도입하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 200 ml로 희석하고, THF의 대부분을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 재추출하고, 합한 유기 추출물을 탈이온수로 2회 및 포화된 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로 마토그래피 (실리카겔, 9:1의 CH2Cl2/EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.851분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 303 (M+1)+.
제법 57:
1-(4-브로모-2-메틸-벤질)-4-에틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00065
표제 화합물은 4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠 (제법 26에서 수득됨) 및 N-에틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 58:
1-에틸-4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00066
표제 화합물은 1-(4-브로모-2-메틸-벤질)-4-에틸-피페라진 (제법 57에서 수 득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 59:
4-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00067
표제 화합물은 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 60:
N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00068
표제 화합물은 4-브로모-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,N-디메틸-벤즈아미드 (제법 59에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 61:
4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00069
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (250 ml) 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (25.55 g, 123 mmol)의 교반 용액에 Et3N (18.95 ml, 135.4 mmol)을 천천히 첨가한 다음 메탄 술포닐 클로라이드 (9.569 ml, 123.14 mmol) 및 DMAP (152 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 CH2Cl2로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 3회 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 농축시키는 동안 목적하는 화합물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하고 HV 하에서 건조시킨 후 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
제법 62:
4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00070
DMF (20 ml) 중 4-브로모피라졸 (4.58 g, 30.9 mmol)의 교반 용액에 NaH (광유 중의 60％, 1.36 g, 34 mmol)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 61에서 수득됨, 8.62 g, 30.9 mmol)를 첨가하였다. 생 성된 옅은 색의 현탁액을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온(Combiflash Companion; 상표명) (이스코 인코포레이티드(Isco Inc.)) 기기 상의 120 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 0:1의 헥산:TBDME)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.213분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 330 (M+1, 79Br)+.
제법 63:
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00071
표제 화합물은 4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 62에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수 득하였다.
제법 64:
4-브로모-2-플루오로-1-메틸술파닐-벤젠
Figure 112009075276077-PCT00072
CH2Cl2 (30 ml) 중 2-플루오로티오아니솔 (5.12 g, 35.3 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (10 ml) 중 디브롬 (1.8 ml, 35.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 적색 용액을 포화된 NaHCO3 용액에 붓고 CH2Cl2로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 9:1의 n-헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Rt = 1.324분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분).
제법 65:
4-브로모-2-플루오로-1-메탄술포닐-벤젠
Figure 112009075276077-PCT00073
50 ml 씰링가능한 튜브 안에 4-브로모-2-플루오로-1-메틸술파닐-벤젠 (제법 63에서 수득됨, 5 g, 22.6 mmol)을 도입한 다음 AcOH 4.6 ml를 도입하였다. H2O 중의 30％ H2O2 용액 9.3 ml를 실온에서 첨가하였다. 튜브를 씰링하고, 생성된 무색의 이상(biphasic) 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체 NaHCO3을 사용하여 매질의 pH를 염기성으로 만든 다음 CH2Cl2로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.916분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분).
제법 66:
2-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
Figure 112009075276077-PCT00074
표제 화합물은 4-브로모-2-플루오로-1-메탄술포닐-벤젠 (제법 65에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 56과 유사하게 수득하였다.
제법 67:
(4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00075
표제 화합물은 디메틸-피페리딘-4-일-아민을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 68:
(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메타논
Figure 112009075276077-PCT00076
표제 화합물은 (4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논 (제법 67에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 69:
1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-에틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00077
브롬화수소산 (H2O 중의 61％, 9.2 ml, 70 mmol) 중 4-(4-에틸-피페라진-1- 일)-3-메틸-페닐아민 (1.3 g, 6 mmol)을 H2O 2.3 ml 중 아질산나트륨 (443 mg, 6.42 mmol)을 사용하여 0℃에서 디아조화시키고, 상기 혼합물을 0℃의 브롬화수소산 (H2O 중의 61％, 7.7 ml, 58.8 mmol) 중 구리(I) 브로마이드 (1.84 g, 12.5 mmol)의 용액에 부었다. 이어서, 냉각 배스를 제거하고 상기 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 2 M NaOH 용액을 사용하여 상기 혼합물을 염기성화시키고 CH2Cl2로 희석하였다. 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 120 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 4:6의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.878분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 283 (M+1, 79Br)+.
제법 70:
1-에틸-4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00078
표제 화합물은 1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-에틸-피페라진 (제법 69에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 71:
1-(2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00079
1,2-디클로로에탄 중 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 (4.77 g, 24.3 mmol)의 용액에 포름알데히드 (1.84 ml, 용액으로)를 첨가하였다. 이어서, NaHB(OAc)3 (7.59 g, 34 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 여러 번 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.615분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 207 (M+1)+.
제법 72:
1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00080
AcOH 9.7 ml 중 브롬 (1.24 ml, 24.2 mmol)의 용액을 AcOH (87 ml) 중 1-(2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진 (제법 71에서 수득됨, 5 g, 24.2 mmol)의 냉각된 (약 5℃) 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 배스를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 진보라색 용액을 진공하에 농축시키고, 탈이온수 20 ml를 첨가하고, 20％ NaOH 용액을 사용하여 pH가 염기성이 되도록 조절하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 여러 번 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 120 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 0:1의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 진갈색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.767분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 285 (M+1, 79Br)+.
제법 73:
1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00081
표제 화합물은 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진 (제법 72에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 74:
5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00082
표제 화합물은 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 및 5-브로모-피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 75:
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00083
표제 화합물은 5-브로모-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드 (제법 74에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득 하였다.
제법 76:
5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00084
표제 화합물은 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 및 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 77:
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00085
표제 화합물은 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드 (제법 76에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 78:
4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-프로필}-모르폴린
Figure 112009075276077-PCT00086
무수 DMF 5 ml 중 4-(3-클로로-프로필)-모르폴린 (702 mg, 4.2 mmol), Cs2CO3 (753 mg, 2.31 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (832 mg, 4.2 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 24시간 동안 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. DMF를 HV 하에서 제거하고, 잔류물을 다시 EtOAc에 녹이고 탈이온수로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 건조상태로 농축시켰다. HV 하에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 옅은 주황색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.728분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 322 (M+1)+.
제법 79:
1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure 112009075276077-PCT00087
표제 화합물은 2-클로로에틸 메틸 에테르를 사용한 것을 제외하고는, 제법 78과 유사하게 수득하였다.
제법 80:
3-메탄술포닐옥시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00088
표제 화합물은 3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 제법 61과 유사하게 수득하였다.
제법 81:
3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00089
DMF (20 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.10 g, 5.56 mmol)의 교반 용액에 NaH (광유 중의 60％, 222 mg, 5.6 mmol)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 이어서, DMF (3 ml) 중 3-메탄술포닐옥시-아제티딘-1-카 르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 80에서 수득됨, 1.39 g, 5.56 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 95℃에서 가열하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 40 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 0:1의 CH2Cl2:TBDME)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 포말체로서 수득하였다. Rt = 1.200분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 350 (M+1)+.
제법 82:
메탄술폰산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00090
표제 화합물은 테트라히드로-피란-4-올을 사용한 것을 제외하고는, 제법 61과 유사하게 수득하였다.
제법 83:
4-브로모-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸
Figure 112009075276077-PCT00091
표제 화합물은 메탄술폰산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르 (제법 82에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 62와 유사하게 수득하였다.
제법 84:
1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure 112009075276077-PCT00092
표제 화합물은 4-브로모-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸 (제법 83에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 85:
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-2-온
Figure 112009075276077-PCT00093
표제 화합물은 5-브로모-2-브로모메틸-1,3-디플루오로-벤젠 (CAS 162744-60- 7) 및 피페라진-2-온을 사용한 것을 제외하고는, 제법 9와 유사하게 수득하였다.
제법 86:
4-[2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페라진-2-온
Figure 112009075276077-PCT00094
표제 화합물은 4-(4-브로모-2,6-디플루오로-벤질)-피페라진-2-온 (제법 85에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 87:
4-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00095
표제 화합물은 2-아미노에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 88:
N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00096
표제 화합물은 4-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-벤즈아미드 (제법 87에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 89:
4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘
Figure 112009075276077-PCT00097
CH2Cl2 (50 ml) 중 4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 62에서 수득됨, 5.92 g, 17.94 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 용액 (13.5 ml, 54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 포르. 4 프리터(Por. 4 Fritte) 상에서 여과하고, 케이크를 EtOAc 중에 용해시켰다. 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하고 상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였고, 표제 화합물을 옅은 주황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.582분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 330 (M+1, 79Br)+.
제법 90:
1-[4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에타논
Figure 112009075276077-PCT00098
CH2Cl2 중 4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘 (제법 89에서 수득됨, 1 g, 4.34 mmol) 및 Et3N (1.824 ml, 13.04 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (312 μl, 4.35 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 탈이온수로 희석하고 상을 분리하였다. 유기상을 탈이온수로 여러 번 세척하고, 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였고, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.786분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 272 (M+1, 79Br)+.
제법 91:
1-{4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00099
표제 화합물은 1-[4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에타논 (제법 90에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 92 및 93:
DMF (20 ml) 중 4-브로모-3-메틸피라졸 (1.69 g, 10.2 mmol)의 교반 용액에 NaH (광유 중의 60％, 410 mg, 10.2 mmol)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 61에서 수득됨, 2.839 g, 10.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 옅은 색의 현탁액을 1시간 동안 95℃에서 가열하였다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 120 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 1:1의 헥산:TBDME)에 의해 정제하여 제법 92 및 제법 93으로 확인된 2개의 위치이성질체를 수득하였다.
제법 92:
4-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00100
Rt = 1.252분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 344 (M+1, 79Br)+.
제법 93:
4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00101
Rt = 1.247분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 344 (M+1, 79Br)+.
제법 94:
4-[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00102
표제 화합물은 4-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 92에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 95:
4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00103
표제 화합물은 4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 93에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 96:
4-(4-브로모-피라졸-1-일)-1-시클로프로필-피페리딘
Figure 112009075276077-PCT00104
MeOH (20 ml) 중 4-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘 (제법 89에서 수득됨, 1.686 g, 7.327 mmol) 및 [(1-에톡시-1-시클로프로필)옥시]트리메틸실란 (2.210 ml, 10.99 mmol)의 용액에 아세트산 (1.258 ml, 21.98 mmol)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (775 mg, 11.7 mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화된 NaHCO3으로 희석하였다. 분리한 후, 수성상을 EtOAc로 3회 재추출 하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였고, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.618분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 270 (M+1, 79Br)+.
제법 97:
1-시클로프로필-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘
Figure 112009075276077-PCT00105
표제 화합물은 4-(4-브로모-피라졸-1-일)-1-시클로프로필-피페리딘 (제법 96에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 98:
(rac)-3-메탄술포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00106
표제 화합물은 3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 제법 61과 유사하게 수득하였다.
제법 99:
(rac)-3-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00107
표제 화합물은 (rac)-3-메탄술포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 98에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 62와 유사하게 수득하였다.
제법 100:
(rac)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00108
표제 화합물은 (rac)-3-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (제법 99에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 101:
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00109
표제 화합물은 4-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-메탄술포닐옥시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제법 99와 유사하게 수득함)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 100과 유사하게 수득하였다.
제법 102:
4-[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00110
표제 화합물은 4-(4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸로부터 제법 92와 유사하게 수득함)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 103:
(rac)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00111
표제 화합물은 (rac)-3-(4-브로모-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ((rac)-3-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제법 99와 유사하게 수득함)를 사용한 것을 제외하고는, 제법 100과 유사하게 수득하였다.
제법 104:
1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00112
크실렌 (40 ml) 중 5-브로모-2-메톡시아닐린 (2.00 g, 9.60 mmol) 및 비스(2-클로로에틸)-메틸아민 히드로클로라이드 (2.04 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 환류 하에 (155℃, 오일 배스) 29시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 크실렌 층을 H2O로 세척하였다 (3x). 유기층을 폐기하고, 수성층의 pH를 pH > 13으로 조절하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시키고, 밤새 HV 하에 두어 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 4.8분 (HPLC 조건 B); MS: 287 (M+1)+.
제법 105:
1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메틸-피페라진
Figure 112009075276077-PCT00113
표제 화합물은 1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진 (제법 104에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
제법 106:
(4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00114
표제 화합물은 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 제법 12와 유사하게 수득하였다.
제법 107:
(4-메틸-피페라진-1-일)-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-2-일]-메타논
Figure 112009075276077-PCT00115
표제 화합물은 (4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (제법 106에서 수득됨)을 사용한 것을 제외하고는, 제법 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 1: {3-플루오로-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00116
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 50 mg (0.133 mmol), (4-보론산-2-플루오로-페닐)-모르폴린-4-일-메타논 50.6 mg (약 0.140 mmol), S-Phos 5.1 mg (0.012 mmol), K3PO4 87 mg (0.4 mmol) 및 Pd(OAc)2 0.9 mg (0.004 mmol)을 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, 1,2-디메톡시-에탄 15 ml 중 탈이온수 36 μl로 구성된 혼합물 3 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 105℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 95:5 → 4:6의 CH2Cl2:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.132분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 500 (M+1)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
단계 1.1: (3-브로모-2-니트로-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르.
Figure 112009075276077-PCT00117
에틸글리시네이트 히드로클로라이드 9.90 g (69.6 mmol)을 아르곤 하에서 무수 DMA 100 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 24.3 mL (139 mmol) 및 2-브로모-6-플루오로니트로벤젠 10.21 g (46.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 주황색 용액을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 현탁액을 여과에 의해 수집하고 50℃에서 HV 하에 건조시킨 후 표제 화합물을 진한 주황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 1.2: 8-브로모-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
Figure 112009075276077-PCT00118
(3-브로모-2-니트로-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 10.33 g (약 25.9 mmol)을 1:1의 THF:EtOH 340 ml 중에서 Ra-Ni (B113W EtOH, 데구사(Degussa)) 2.84 g의 존재하에 20시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 하이플로(hyflo) 상에서 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물 및 고리화되지 않은 (2-아미노-3-브로모-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 혼합물을 수득하였고, 이를 다음 합성 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 1.3: 8-브로모-1H-퀴녹살린-2-온.
Figure 112009075276077-PCT00119
씰링가능한 튜브에 8-브로모-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 및 (2-아미노- 3-브로모-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (단계 1.2에서 수득됨)의 혼합물 4.99 g (39.549 mmol)을 채웠다. 1 M NaOH 용액 50 mL 및 30％ H2O2 수용액 12.1 ml를 첨가하였다. 튜브를 씰링한 다음 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 1 M HCl 용액 50 mL를 천천히 첨가한 다음 갈색 고체를 여과에 의해 수집하고 50℃에서 HV 하에 건조시킨 후 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1.4: 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린.
Figure 112009075276077-PCT00120
8-브로모-1H-퀴녹살린-2-온 2.0 g (약 7.64 mmol) 및 POCl3 36 ml의 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 과잉의 POCl3을 증발시키고 물을 첨가한 다음 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물, NaHCO3 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 7:3 → 1:1의 헥산:CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 243 (M)+.
단계 1.5: 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린.
Figure 112009075276077-PCT00121
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린 30 mg (0.123 mmol), 3,4,5-트리메톡시페닐보론산 26.4 mg (0.123 mmol), Na2CO3 40 mg (0.370 mmol) 및 Pd(PPh3)4 4.4 mg (0.0037 mmol)을 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, 무수 DMF 1.5 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 105℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 황색 현탁액을 탈이온수에 붓고 여과하였다. 50℃에서 HV 하에 건조시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 100 → 1:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.294분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 375 (M)+.
실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여, 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 반응시켜 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 2: 8-(4-메탄술포닐-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00122
Rt = 1.142분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 451 (M+1)+.
실시예 3: 8-(4-에탄술포닐-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00123
Rt = 1.061분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 465 (M+1)+.
실시예 4: 8-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00124
Rt = 1.217분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 479 (M+1)+.
실시예 5: 4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00125
Rt = 1.049분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 452 (M+1)+.
실시예 6: N-메틸-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00126
Rt = 1.144분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 466 (M+1)+.
실시예 7: N-에틸-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00127
Rt = 1.061분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 480 (M+1)+.
실시예 8: N,N-디메틸-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-벤젠술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00128
Rt = 1.061분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 480 (M+1)+.
실시예 9: N-메틸-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00129
Rt = 1.063분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 430 (M+1)+.
실시예 10: 모르폴린-4-일-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-메타논
Figure 112009075276077-PCT00130
Rt = 1.093분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 486 (M+1)+.
실시예 11: 1-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00131
Rt = 1.113분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 500 (M+1)+.
실시예 12: N-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-메탄술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00132
Rt = 1.122분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 466 (M+1)+.
실시예 13: 1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-2-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00133
Rt = 1.079분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 548 (M+1)+.
실시예 14: 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00134
Rt = 0.917분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 513 (M+1)+.
실시예 15: 8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00135
Rt = 0.920분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 472 (M+1)+.
실시예 16: {2-메틸-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00136
Rt = 1.155분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 500 (M+1)+.
실시예 17: 2-플루오로-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00137
Rt = 1.158분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 504 (M+1)+.
실시예 18: {2-클로로-4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00138
Rt = 1.184분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 520 (M+1)+.
실시예 19: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00139
Rt = 0.969분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 520 (M+1)+.
실시예 20: 8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00140
Rt = 0.932분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 490 (M+1)+.
실시예 21: 8-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00141
Rt = 0.947분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 486 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4,5-디메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 22: 4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00142
Rt = 1.124분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 436 (M+1)+.
실시예 23: 2-(3,4-디메톡시-페닐)-8-(4-메탄술포닐-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00143
Rt = 1.116분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 421 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4,5-디에톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 24: 2-(3,4-디에톡시-페닐)-8-(4-메틸술파닐메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00144
Rt = 1.550분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 431 (M+1)+.
실시예 25: 2-(3,4-디에톡시-페닐)-8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00145
마이크로웨이브 튜브에 2-(3,4-디에톡시-페닐)-8-(4-메틸술파닐메틸-페닐)-퀴녹살린 23 mg (0.053 mmol), AcOH 2 ml 및 30％ H2O2 수용액 20 μl (0.2 mmol)를 채웠다. 튜브를 씰링한 다음 30분 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2 M NaOH 용액으로 3회 및 10％ Na2S2O3 용액으로 1회 세척한 다음 최종적으로 탈이온수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (1:0 → 0:1의 H2O/MeCN (0.05％ TFA 함유함))에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.243분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 463 (M+1)+.
실시예 26: 2-{4-[3-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00146
Rt = 1.260분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 498 (M+1)+.
실시예 27: 2-{4-[3-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-1-(1,1-디옥 시도-티오모르폴린-4-일)-에타논
Figure 112009075276077-PCT00147
Rt = 1.212분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 546 (M+1)+.
실시예 28: {4-[3-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00148
Rt = 1.276분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 502 (M+1)+.
실시예 29: N-{4-[3-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-메탄술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00149
Rt = 1.254분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 464 (M+1)+.
실시예 30: 2-{4-[3-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-2-플루오로-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00150
Rt = 1.291분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 516 (M+1)+.
실시예 31: {4-[3-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-2-플루오로-페닐}-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00151
Rt = 1.217분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 550 (M+1)+.
실시예 32: 2-(3,4-디에톡시-페닐)-8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00152
Rt = 1.153분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 532 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-{2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-에틸}- 모르폴린 (CAS 864754-10-9)을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 33: 8-(4-에탄술포닐-페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00153
Rt = 0.923분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 534 (M+1)+.
실시예 34: 2-(4-{3-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00154
Rt = 0.905분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 569 (M+1)+.
실시예 35: (2-플루오로-4-{3-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00155
Rt = 0.900분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 573 (M+1)+.
실시예 36: N-(4-{3-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00156
Rt = 0.903분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 535 (M+1)+.
실시예 37: 8-(4-메탄술포닐메틸-페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00157
Rt = 0.894분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 534 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 N-[3-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-페닐]-메탄술폰아미드 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 [3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]보론산을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.1과 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 38: N-(3-{8-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00158
Rt = 1.008분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 503 (M+1)+.
실시예 39: N-{3-[8-(4-에탄술포닐-페닐)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-메탄술폰아미드
Figure 112009075276077-PCT00159
Rt = 1.056분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 468 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 [4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 (4-메틸-피페라진-1-일)-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-페닐]-메타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 40: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00160
Rt = 0.752분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 570 (M+1)+.
실시예 41: 2-(4-{3-[3-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00161
Rt = 0.862분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 550 (M+1)+.
실시예 42: {4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00162
Rt = 0.706분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 558 (M+1)+.
실시예 43: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00163
Rt = 0.842분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 584 (M+1)+.
실시예 44: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00164
Rt = 0.852분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 606 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-(모르폴리노)페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 45: 1-모르폴린-4-일-2-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00165
Rt = 1.127분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 495 (M+1)+.
실시예 46: {2-메틸-4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00166
Rt = 1.154분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 495 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 2-[3- 메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 47: 8-(4-에탄술포닐-페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00167
Rt = 1.209분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 479 (M+1)+.
실시예 48: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-플루오로-페닐]-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00168
Rt = 1.025분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 552 (M+1)+.
실시예 49: 2-(2-플루오로-4-{3-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00169
Rt = 1.162분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 532 (M+1)+.
실시예 50: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00170
Rt = 0.958분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1 ％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 522 (M+1)+.
실시예 51: 8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00171
Rt = 0.955분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 504 (M+1)+.
실시예 52: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-메틸-페닐]-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00172
Rt = 1.062분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1 ％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 548 (M+1)+.
실시예 53: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00173
Rt = 1.145분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 570 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2,N,N-트리메틸-벤즈아미드 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 2,N,N-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 54: 4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2,N,N-트리메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00174
Rt = 0.934분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 533 (M+1)+.
실시예 55: 2,N,N-트리메틸-4-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00175
Rt = 0.922분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 535 (M+1)+.
실시예 56: 4-[8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2,N,N-트리메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00176
Rt = 0.934분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 533 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 [4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-모르폴린-4-일-메타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 [2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 57: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00177
Rt = 0.939분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 571 (M+1)+.
실시예 58: {4-[8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00178
Rt = 0.844분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 527 (M+1)+.
실시예 59: {4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00179
Rt = 0.844분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 545 (M+1)+.
실시예 60: {2-메틸-4-[8-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00180
Rt = 0.868분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 523 (M+1)+.
실시예 61: (4-{8-[3-클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00181
Rt = 1.016분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 591 (M+1)+.
실시예 62: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00182
Rt = 0.924분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 575 (M+1)+.
실시예 63: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00183
Rt = 0.869분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 557 (M+1)+.
실시예 64: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00184
Rt = 0.995분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 593 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 [4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 [2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 65: {4-[8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00185
Rt = 0.897분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 511 (M+1)+.
실시예 66: {4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00186
Rt = 0.897분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 529 (M+1)+.
실시예 67: (4-{8-[3-클로로-4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페 닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00187
Rt = 1.072분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 575 (M+1)+.
실시예 68: (2-메틸-4-{3-[3-메틸-4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00188
Rt = 1.160분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-[2-메 틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 69: 1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-2-{2-플루오로-4-[3-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00189
Rt = 0.885분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 589 (M+1)+.
실시예 70: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-메틸-페닐]-2-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00190
Rt = 0.827분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 557 (M+1)+.
실시예 71: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00191
Rt = 0.720분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 531 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(4-이미다졸-1-일메틸-3-메틸-페닐)-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-1H-이미다졸을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 72: 1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-2-{2-플루오로-4-[3-(4-이미다졸-1-일메틸-3-메틸-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-에타논
Figure 112009075276077-PCT00192
Rt = 0.905분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 570 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 73: (1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-(2-플루오로-4-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00193
Rt = 0.897분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 605 (M+1)+.
실시예 74: 1-모르폴린-4-일-2-(4-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-에타논
Figure 112009075276077-PCT00194
Rt = 0.929분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 553 (M+1)+.
실시예 75: (2-플루오로-4-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00195
Rt = 0.929분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 557 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[3-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-{3-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 76: 2-(2-플루오로-4-{3-[3-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00196
Rt = 0.982분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 585 (M+1)+.
실시예 77: 4-[8-(4-에탄술포닐-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메톡시-페놀
Figure 112009075276077-PCT00197
Rt = 1.079분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 421 (M+1)+.
실시예 78: 2-{4-[7-플루오로-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00198
Rt = 1.164분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 518 (M+1)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 8-브로모-6-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00199
둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-5-플루오로-벤젠-1,2-디아민 1.03 g (5 mmol)을 채우고 EtOH 30 ml로 용해시켰다. 이어서, 3,4,5-트리메틸페닐글리옥살 일수화물 1.15 g (5.02 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 여과하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 2:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 79: {4-[7-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00200
Rt = 1.198분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 500 (M+1)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
a) 8-브로모-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00201
둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-5-메틸-벤젠-1,2-디아민 1 g (4.97 mmol)을 채우고 EtOH 27 ml로 용해시켰다. 이어서, 3,4,5-트리메틸페닐글리옥살 일수화물 1.23 g (4.97 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 표제 화합물을 여과에 의해 수집하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 80: (4-에틸-피페라진-1-일)-(2-메틸-4-{8-[3-메틸-4-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-페닐)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00202
마이크로웨이브 튜브에 [4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-(4-에틸- 피페라진-1-일)-메타논 (단계 80.1, 49 mg, 0.112 mmol), 4-{1-메틸-1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-모르폴린 (40.4 mg, 약 0.117 mmol), S-Phos (4.25 mg, 0.01 mmol), K3PO4 (72.5 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.75 mg, 0.0033 mmol)를 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, 1,2-디메톡시-에탄 12 ml 중 탈이온수 28 μl로 구성된 혼합물 3 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5시간 30분 동안 105℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 1:0 → 0:1의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 포말체로서 수득하였다. Rt = 1.777분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 578 (M+1)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
단계 80.1: [4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논.
Figure 112009075276077-PCT00203
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (단계 1.4, 298 mg, 1.226 mmol), (4-에틸-피페라진-1-일)-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메타논 (439 mg, 1.226 mmol), K3PO4 (532 mg, 2.450 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (43.8 mg, 0.0368 mmol)를 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, 무수 DMA 5 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 105℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 탈이온수 70 ml에 붓고 여과하였다. 케이크를 다시 EtOAc에 녹이고, 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 1:0 → 0:1의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 포말체로서 수득하였다. Rt = 0.833분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 439 (M+1, 79Br)+.
실시예 80에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여, [4-(8-브로모-퀴녹 살린-2-일)-2-메틸-페닐]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 반응시켜 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 81: [4-(8-{4-[1-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸]-3-메틸-페닐}-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00204
Rt = 1.040분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 626 (M+1)+.
실시예 82: {4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00205
Rt = 0.716분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1 ％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 572 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-{3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 83: 2-(4-{3-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00206
Rt = 0.938분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 583 (M+1)+.
실시예 84: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00207
Rt = 0.776분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 591 (M+1)+.
실시예 85: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3-플루오로-페닐]-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00208
Rt = 0.882분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 621 (M+1)+.
실시예 86: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00209
Rt = 0.940분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 639 (M+1)+.
실시예 87: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00210
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린 (2.6 g, 6.783 mmol), 4-[2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-모르폴린 (단계 87.1, 2.68 g, 7.12 mmol), S-Phos (258 mg, 0.611 mmol), K3PO4 (4.41 g, 20.4 mmol) 및 Pd(OAc)2 (45.68 mg, 0.203 mmol)를 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, 1,2-디메톡시-에탄 30 ml 중 탈이온수 370 μl의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 12시간 동안 105℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 4:6의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.742분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 516 (M+1)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
단계 87.1: 8-브로모-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00211
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (단계 1.4, 2.5 g, 10.267 mmol), 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진 (2.88 g, 9.24 mmol), K3PO4 (6.67 g, 30.8 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (221 mg, 0.308 mmol)를 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, DMA 21 ml 및 탈이온수 560 μl의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 을 4시간 동안 105℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 탈이온수에 붓고 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 1:0 → 0:1의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (95:4.5:0.5))에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색-주황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.930분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 383 (M+1, 79Br)+.
실시예 87에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여, 8-브로모-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린 및 적절한 보론산 에스테르 유도체를 반응시켜 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 88: 2-(2-플루오로-4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure 112009075276077-PCT00212
Rt = 0.934분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 526 (M+1)+.
실시예 89: (2,6-디플루오로-4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00213
Rt = 0.939분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 530 (M+1)+.
실시예 90: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00214
Rt = 0.913분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 564 (M+1)+.
실시예 91: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00215
Rt = 0.794분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 528 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-에틸-4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤질]-피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 92: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[4-(4-에틸-피 페라진-1-일메틸)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00216
Rt = 0.743분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 558 (M+1)+.
실시예 93: 2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-메틸-페닐]-8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00217
Rt = 0.741분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 540 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,N-디메틸-벤즈아미드 [3,4,5-트리메톡시페닐보 론산 대신에 N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 94: 4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00218
Rt = 0.750분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 560 (M+1)+.
실시예 95: N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00219
Rt = 0.893분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 608 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 [단계 94.2에서 제조됨] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 96: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00220
Rt = 0.819분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 539 (M+1)+.
출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있었다:
단계 96.1: 4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00221
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린 (단계 1.4, 1 g, 4.11 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.74 g, 3.70 mmol), K3PO4 (2.67 g, 12.3 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (88.2 mg, 0.123 mmol)를 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, DMA 5 ml 및 탈이온수 220 μl의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 현탁액을 탈이온수에 붓고 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 2회 재추출하였다. 합한 유기상을 포화된 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 80 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 0:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 포말체로서 수득하였다. Rt = 1.350분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 458 (M+1, 79Br)+.
단계 96.2: 8-브로모-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00222
EtOH 중의 1.2 M HCl 용액 (60 ml, 72 mmol)을 4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 94.1, 1.98 g, 4.32 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 황색 현탁액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였고, 표제 화합물을 옅은 주황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.802분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 358 (M+1, 79Br)+.
실시예 97: {2,6-디플루오로-4-[3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00223
Rt = 0.848분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
실시예 98: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00224
Rt = 0.682분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 491 (M+1)+.
실시예 99: 8-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00225
Rt = 0.841분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 452 (M+1)+.
실시예 100: {2-메틸-4-[3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-5-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00226
Rt = 0.883분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 483 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-페닐]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 (4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸- [1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 101: {4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-2-메틸-페닐}-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00227
Rt = 0.729분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 586 (M+1)+.
실시예 102: (4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-페닐)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00228
Rt = 0.881분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 634 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-에틸-4-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 103: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-3-메틸-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00229
Rt = 0.804분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 544 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메틸-피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 104: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00230
Rt = 0.750분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 546 (M+1)+.
실시예 105: (4-{3-[3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린-5-일}-2-메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00231
Rt = 0.912분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 538 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 2-메톡시-피리딘 4-보론산을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 106: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-(2-메톡시-피리딘-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00232
Rt = 1.058분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 497 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 107: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00233
Rt = 0.702분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 517 (M+1)+.
실시예 108: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페 닐]-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00234
Rt = 0.839분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 565 (M+1)+.
실시예 109: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00235
Rt = 0.716분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 529 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 5-(8-브로모-퀴녹살린 -2-일)-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드를 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 110: 5-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00236
Rt = 0.674분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 547 (M+1)+.
실시예 111: 5-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00237
Rt = 0.809분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 595 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 5-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드를 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 112: 5-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00238
Rt = 0.697분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 561 (M+1)+.
실시예 113: 5-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-3-메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미드
Figure 112009075276077-PCT00239
Rt = 0.832분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 609 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[1-(3-모 르폴린-4-일-프로필)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-프로필}-모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 114: (2-메틸-4-{3-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00240
Rt = 0.838분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 527 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 115: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00241
Rt = 0.805분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 466 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-8-브로모-퀴녹살린 [3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 94.1 및 94.2와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 116: 2-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00242
Rt = 0.664분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 463 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 117: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00243
Rt = 0.823분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 492 (M+1)+.
실시예 118: 4-(2,6-디플루오로-4-{3-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린-5-일}-벤질)-피페라진-2-온
Figure 112009075276077-PCT00244
Rt = 0.795분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
실시예 119: (2,6-디플루오로-4-{3-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린-5-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112009075276077-PCT00245
Rt = 1.042분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 506 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-벤즈아미드 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 120: 4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-N-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-벤즈아미드
Figure 112009075276077-PCT00246
Rt = 0.769분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 519 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 1-{4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-에타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-{4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-에타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다.
실시예 121: 1-(4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에타논
Figure 112009075276077-PCT00247
Rt = 0.792분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 533 (M+1)+.
DMF (0.5 ml) 중 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (실시예 98에서 수득됨, 67 mg, 0.137 mmol) 및 Cs2CO3 (24 mg, 0.075 mmol)의 용액에 2-클로로에틸메틸 에테르 (13.5 μl, 0.143 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 Ar 하에서 17시간 동안 95℃에서 가열하였 다. 실시예 122 및 실시예 123으로 확인된 2개의 생성물이 1:1의 비율로 형성되었다. 물을 사용하여 반응물을 켄칭시킨 다음 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 40 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 0:1의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1))에 의해 정제하여 실시예 122 및 실시예 123을 수득하였다.
실시예 122: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00248
Rt = 0.871분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 593 (M+1)+.
실시예 123: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00249
Rt = 0.702분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 549 (M+1)+.
실시예 124: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-5-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00250
표제 화합물은 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [4-[5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 96.1과 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 제조하였다.
Rt = 1.037분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 605 (M+1)+.
실시예 125: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(5-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00251
EtOH 중의 1.25 M HCl 용액 (5 ml, 6.26 mmol)을 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-5-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 121, 239 mg, 0.368 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 황색 현탁액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 40 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 1:9의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (85:13.5:1.5))에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 주황색 포말체로서 수득하였다. Rt = 0.703분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
실시예 126: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00252
표제 화합물은 4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-3-메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 124와 유사하게 수득하였다. Rt = 1.030분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 605 (M+1)+.
실시예 127: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00253
표제 화합물은 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 126에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 125와 유사하게 수득하였다. Rt = 0.690분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
실시예 128: 2-[1-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00254
표제 화합물은 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[1-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴녹살린 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합 성 방법을 이용하여 수득하였다. Rt = 0.968분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 531 (M+1)+.
실시예 129: 시클로프로필-(4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00255
CH2Cl2 중 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (실시예 98에서 수득됨, 120 mg, 0.245 mmol) 및 Et3N (103 μl, 0.734 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (23 μl, 0.245 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거한 다음 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 탈이온수로 희석하고 상을 분리하였다. 유기상을 탈이온수로 여러 번 세척하고, 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 12 g 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 1:9의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1.1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 포말체로서 수득하였다. Rt = 0.852분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 559 (M+1)+.
실시예 130: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00256
THF 중 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (실시예 98에서 수득됨, 120 mg, 0.245 mmol)의 용액에 디메틸디카르보네이트 (27 μl, 0.245 mmol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거한 다음 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 탈이온수로 희석하고 상을 분리하였다. 유기상을 탈이온수로 여러 번 세척하고, 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰 다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음 콤비플래쉬 컴패니온 (상표명) (이스코 인코포레이티드) 기기 상의 12 g 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (구배: 1:0 → 1:9의 CH2Cl2 / CH2Cl2:EtOH:NH3 (90:9:1.1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 포말체로서 수득하였다. Rt = 0.865분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 549 (M+1)+.
실시예 131: 1-(4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로판-1-온
Figure 112009075276077-PCT00257
표제 화합물은 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린 (실시예 127에서 수득됨) 및 이소부티릴 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 129와 유사하게 수득하였다. Rt = 0.885분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4 분), 유속 1.0 ml/분); MS: 575 (M+1)+.
실시예 132: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00258
표제 화합물은 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [제법 101에서 수득된 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 96.1과 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 제조하였다. Rt = 1.020분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 605 (M+1)+.
실시예 133: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00259
표제 화합물은 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 132에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 125와 유사하게 수득하였다. Rt = 0.681분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
실시예 134: (rac)-3-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00260
표제 화합물은 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 (rac)-3-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [제법 100에서 수득된 (rac)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 96.1과 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 제조하였다. Rt = 1.015분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 605 (M+1)+.
실시예 135: (rac)-8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00261
표제 화합물은 (rac)-3-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 134에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 125와 유사하게 수득하였다. Rt = 0.685분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 505 (M+1)+.
4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 96.1에서 수득됨) 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다.
실시예 136: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00262
Rt = 1.014분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 591 (M+1)+.
실시예 137: 4-{4-[8-(4-메탄술포닐-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00263
Rt = 1.216분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 534 (M+1)+.
실시예 138: 4-{4-[8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00264
Rt = 1.004분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 573 (M+1)+.
실시예 139: 4-{4-[8-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00265
Rt = 1.024분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 569 (M+1)+.
실시예 140: 4-{4-[8-(2-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00266
Rt = 1.021분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 569 (M+1)+.
실시예 141: 4-(4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00267
Rt = 1.026분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 603 (M+1)+.
실시예 142: 4-(4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-퀴녹살린-2-일}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00268
Rt = 1.044분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 617 (M+1)+.
실시예 143: 4-{4-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00269
Rt = 0.994분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 555 (M+1)+.
하기 화합물은 실시예 137 내지 143으로부터의 적절한 출발 물질을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 125와 유사하게 수득하였다:
실시예 144: 8-(4-메탄술포닐-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00270
Rt = 0.807분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 434 (M+1)+.
실시예 145: 8-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00271
Rt = 0.676분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 473 (M+1)+.
실시예 146: 8-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00272
Rt = 0.699분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 469 (M+1)+.
실시예 147: 8-(2-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00273
Rt = 0.726분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 469 (M+1)+.
실시예 148: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00274
Rt = 0.700분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 503 (M+1)+.
실시예 149: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-2-메틸-페닐]-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00275
Rt = 0.724분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 517 (M+1)+.
실시예 150: 8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00276
Rt = 0.670분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 455 (M+1)+.
4-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [4-[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 96.1과 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
실시예 151: 4-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00277
Rt = 1.072분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 619 (M+1)+.
실시예 152: 4-{3,5-디메틸-4-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00278
Rt = 1.053분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 583 (M+1)+.
실시예 153: 4-(4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-3,5-디메틸-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00279
Rt = 1.095분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 631 (M+1)+.
실시예 154: 4-{3,5-디메틸-4-[8-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00280
Rt = 1.083분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 597 (M+1)+.
하기 화합물은 실시예 151 내지 154로부터의 적절한 출발 물질을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 125와 유사하게 수득하였다:
실시예 155: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(3,5-디메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00281
Rt = 0.725분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 519 (M+1)+.
실시예 156: 2-(3,5-디메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00282
Rt = 0.728분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 483 (M+1)+.
실시예 157: 2-(3,5-디메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-8-[4-(1,1-디 옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00283
Rt = 0.766분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 531 (M+1)+.
실시예 158: 2-(3,5-디메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-8-(3-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00284
Rt = 0.751분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 497 (M+1)+.
실시예 159: (rac)-3-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴 녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009075276077-PCT00285
표제 화합물은 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 (rac)-3-[4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [제법 103에서 수득된 (rac)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 96.1과 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 제조하였다. Rt = 1.046분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 591 (M+1)+.
실시예 160: (rac)-8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(1-피페리딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00286
표제 화합물은 (rac)-3-{4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 159에서 수득됨)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 125와 유사하게 수득하였다. Rt = 0.697분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 491 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 8-브로모-2-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 1-[2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-4-메틸-피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 161: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-2-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00287
Rt = 4.81분 (HPLC 조건 B); MS: 558 (M+1)+.
실시예 162: 8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00288
Rt = 4.68분 (HPLC 조건 B); MS: 546 (M+1)+.
실시예 163: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00289
Rt = 5.31분 (HPLC 조건 B); MS: 594 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 [3-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 (4-메틸-피페라진-1-일)-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페 닐]-메타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 164: {3-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00290
Rt = 0.55분 (HPLC 조건 A); MS: 544 (M+1)+.
실시예 165: (3-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐]-퀴녹살린-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00291
Rt = 0.72분 (HPLC 조건 A); MS: 556 (M+1)+.
실시예 166: (3-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00292
Rt = 0.87분 (HPLC 조건 A); MS: 592 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 [4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 (4-메틸-피페라진-1-일)-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-2-일]-메타논을 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 167: {4-[8-(3,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-1-메틸-1H-피롤-2-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00293
Rt = 4.42분 (HPLC 조건 B); MS: 547 (M+1)+.
실시예 168: (4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-1-메틸-1H-피롤-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112009075276077-PCT00294
Rt = 4.98분 (HPLC 조건 B); MS: 595 (M+1)+.
8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-[3-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [3,4,5-트리메톡시페닐보론산 대신에 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 단계 1.5와 유사하게 제조함] 및 적절한 보론산 또는 에스테르 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 하기 실시예를 생성하였다:
실시예 169: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-(3-피페라진-1-일-페닐)-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00295
실온의 CH2Cl2 중에서 TFA를 사용하여 4-(3-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 탈보호한 후 표제 화합물을 수득하였다.
Rt = 0.95분 (HPLC 조건 A); MS: 550 (M+1)+.
실시예 170: 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-퀴녹살린
Figure 112009075276077-PCT00296
MeOH (3 ml) 및 CH2Cl2 (1.5 ml) 중 8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-2-(3-피페라진-1-일-페닐)-퀴녹살린 (실시예 169에서 수득됨, 79 mg, 0.137 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 HCHO (41 μl, 0.550 mmol, 9:1의 H2O/MeOH 중의 37％) 및 NaBH3CN (35 mg, 0.546 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용-HPLC (워터스)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Rt = 0.94분 (HPLC 조건 A); MS: 564 (M+1)+.
실시예 171: 4-{8-[4-(1,1-디옥시도-티오모르폴린-4-일메틸)-3,5-디플루오로-페닐]-퀴녹살린-2-일}-2-메틸-부트-3-인-2-올
Figure 112009075276077-PCT00297
표제 화합물은 8-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴녹살린 대신에 4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올 (단계 171.1에서 수득됨) 및 적절한 보론산 또는 에스테르를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 방법을 이용하여 제조하였다.
Rt = 0.945분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 472 (M+1)+.
단계 171.1: 4-(8-브로모-퀴녹살린-2-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올
Figure 112009075276077-PCT00298
마이크로웨이브 튜브에 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린 200 mg (0.821 mmol), 2-메틸-부트-3-인-2-올 159 μl (1.64 mmol), Et3N 231 μl (1.64 mmol), CuI 6.26 mg (0.0329 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 11.8 mg (0.0164 mmol)을 채웠다. 진공/아르곤으로의 퍼징으로 여러 번 순환시킨 후, n-BuOH 5 ml를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액에 붓고 EtOAc로 희석한 다음 상을 분리하였다. 유기상을 탈이온수로 여러 번 세척하고, 수성층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1의 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.026분 (액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nM, H2O 중 2％ CH3CN (0.1분), 1.5분 동안 H2O 중 2％→100％ CH3CN, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA (0.4분), 유속 1.0 ml/분); MS: 291 (M+1, 79Br)+.
실시예 172:
Figure 112009075276077-PCT00299
Figure 112009075276077-PCT00300
Figure 112009075276077-PCT00301
의 보론산 또는 에스테르 유도체들 중 하나로 8-브로모-2-클로로-퀴녹살린의 2-위치에서 치환시킨 다음,
Figure 112009075276077-PCT00302
Figure 112009075276077-PCT00303
의 보론산 또는 에스테르 유도체들 중 하나로 8-위치에서 치환시켜 본원에 기재된 절차에 따라 추가의 실시예 화합물을 수득할 수 있었다.
실시예 173: EPK JAK-족 키나제 프로파일링 분석
JAK-족 키나제 (JAK1-3 및 TYK 키나제) 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효능은 하기와 같이 입증될 수 있다:
JAK-족 키나제의 모든 4개의 키나제는 활성 키나제 도메인을 함유하는 정제된 재조합 GST-융합 단백질로 사용하였다. GST-JAK1(866-1154), GST-JAK3(811-1124) 및 GST-TYK2(888-1187)를 발현시키고 EPK 생물학 단위의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. GST-JAK2(808-1132)는 인비트로겐(Invitrogen) (미국 칼스베드에 소재함, #4288)으로부터 입수하였다.
키나제 분석은 랩칩(LabChip) 3000 시스템을 사용하여 캘리퍼 이동도 분석(Caliper mobility shift assay)을 기초로 하였다. 이 기술은 모세관 전기영동과 유사하며, 미세유체 칩에서 기질 및 생성물의 전하 구동된 분리를 이용하였다.
모든 키나제 반응은 18 μl의 전체 반응 부피로 384-웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하였다. "화합물 희석액의 제조" 부분에서 기재된 바와 같이, 웰 당 0.1 μl의 적절한 시험 농도의 시험 화합물로 분석 플레이트를 제조하였다. 기질 믹스 (펩티드 및 ATP로 구성됨) 9 μl를 키나제 희석액 9 μl와 배합하여 반응을 개시하였다. 반응물을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션시킨 다음, 정지 완충액 (100 mM Hepes, 5％ DMSO, 0.1％ 코팅 시약, 10 mM EDTA, 0.015％ Brij 35) 70 μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다.
모든 반응에서 형광-표지된 합성 펩티드를 기질로서 사용하였다. IRS-1 서열로부터 유래된 펩티드 (IRS-1 펩티드, FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2 (서열 1))를 JAK1 및 TYK2에 대해 사용하였고, JAK3tide로 명명된 펩티드 (FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2 (서열 2))를 JAK2 및 JAK3에 대해 사용하였다. 특정 분석 조건은 하기 표 1에 기재하였다:
Figure 112009075276077-PCT00304
종결된 반응물을 캘리퍼 랩칩 3000 판독기로 이동시키고, 기질/생성물 비를 측정하여 각각의 반응의 턴오버(turnover)를 측정하였다.
화합물 희석액의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM) 중에 용해시킨 다음, 개별 화합물 허브(hub)에 의해 고유의 2D 매트릭스 칩을 보유하는 1.4 mL 편평한 바닥 또는 V-형의 매트릭스 튜브로 옮겼다. 이들 칩의 번호를 개별 화합물 식별 번호와 구별하여 연관시켰다. 즉시 사용하지 않는 경우, 원액은 -20℃에서 보관하였다. 시험 절차에 대해, 바이알을 녹이고 스캐너로 확인하여 후속적 작업 단계를 안내하는 작업 시트를 생성하였다.
화합물의 희석액을 96-웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 포맷은 4개의 기준 화합물을 비롯하여 8 가지 농도 (단일점)의 최대 40개의 개별 시험 화합물의 분석을 가능케 한다. 희석 프로토콜은 예비-희석 플레이트, 마스터 플레이트 및 분석 플레이트의 제조를 포함한다:
예비-희석 플레이트: 폴리프로필렌 96-웰 플레이트를 예비-희석 플레이트로 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10에서 각각 10개의 시험 화합물, A11에서 1개의 표준 화합물 및 A12에서 1개의 DMSO 대조군을 포함하는, 총 4개의 예비-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀톤스타 로보트(HamiltonSTAR robot) 상에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 4개의 "예비-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 비롯한 개별 화합물 희석액 100 μL를 각각 90％ DMSO 중 1,820, 564, 182, 54.6, 18.2, 5.46, 1.82 및 0.546 μM의 농도로 포함하는 384 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
분석 플레이트: 이어서, 마스터 플레이트의 각각의 화합물 희석액 100 nL를 384-웰 "분석 플레이트"에 피펫으로 계량하여 동일한 분석 플레이트를 제조하였다. 이후, 상기 화합물을 분석 성분 9 μL + 각각 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM의 최종 농도를 가능케 하는 1:181 희석 단계에 상응하는 효소 9 μL와 혼합하였다. 마스터 플레이트의 제조는 매트릭스 플레이트메이트 플러스 로보트(Matrix PlateMate Plus robot)에 의해 취급되었고, 분석 플레이트의 복제는 허밍버드 로보트(HummingBird robot)에 의해 취급되었다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 약 3 nM 내지 약 10 μM, 예를 들어 약 3 nM 내지 약 5 μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 표 2에 제시된 IC50 값을 갖는 예시된 화합물은 JAK-족 키나제에 대해 억제 활성을 보여준다.
이러한 연구에 근거하여, 본 발명의 화합물은 특히, 단백질 키나제에 의존적인 장애, 특히 JAK-족 키나제 활성에 의해 매개되는 증식성 질환에 대해 치료 효능을 가질 수 있다.
실시예 174: JAK/STAT 경로의 억제
JAK/STAT 경로 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 하기와 같이 입증될 수 있다:
배지-처리량 (96-웰 포맷), 로버스트(robust) 및 재현가능한 세포 분석을 통상적으로 사용하여, 기질의 핵 전위, 신호 변환인자 및 전사 활성인자 (STAT)를 기준으로 야누스 키나제 (JAK)의 기능적 활성화를 평가할 수 있었다. 핵 전위는 그린 형광 단백질 (GFP)에 융합된 STAT1로 안정하게 형질감염된 HT1080 섬유육종 세포에서 모니터링할 수 있었다. 인터페론-γ (IFN-γ)로의 자극은 셀로믹스 사이토/넉트랜스(Cellomics Cyto/NucTrans) 소프트웨어 패키지를 사용하여 정량할 수 있는 STAT1-GFP의 JAK1/JAK2-의존성 핵 전위를 야기한다. 이 분석을 사용하여, 훽스트(Hoechst) 염료의 이용으로 핵의 경계를 정하여 GFP-STAT1의 핵-세포질 차이 (NCD)의 평가를 제공할 수 있었다.
STAT1 의 pEGFP - N2 로의 클로닝 :
STAT1 cDNA (유전자은행 기탁번호 NM_007315)를 pEGFP-N2 (유전자은행 기탁번호 U57608, 클론테크(Clontech) 카탈로그 번호 6081-1)에서 그린 형광 단백질과 함께 인-프레임(in-frame) 클로닝하여 STAT1의 카르복시-말단에서 GFP의 인/프레임 융합을 갖는 최종 플라스미드 pEGFP-N2 STAT1을 획득할 수 있었다.
GFP - STAT1 을 안정하게 발현하는 HT1080 섬유육종 세포의 생성:
HT1080 섬유육종 세포를 ATCC (카탈로그 번호 CCL-121)로부터 입수할 수 있었고, 알파 변형된 이글 배지 (깁코(Gibco), 카탈로그 번호 41061-029)에서 10％ FCS (페탈클론(Fetalclone) II, 깁코, 카탈로그 번호 SH60066.03)와 함께 배양할 수 있었다. 제조업자 프로토콜을 따라 휴젠(Fugene) 6 형질감염 시약 (로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics), 카탈로그 번호 1 815 091)을 사용하여 세포를 pEGFP-N2 STAT1로 형질감염시킬 수 있었다 (3 μl의 휴젠 : 1 μg의 DNA). 형질감염시킨지 24시간 후, 배지를 교체하고 1 mg/ml의 제네티신(Geneticin) (깁코, 카탈로그 번호 1031-019)으로 추출할 수 있었다.
화합물 원액의 제조:
화합물을 10 mM의 최종 원액 농도로 DMSO 중에 용해시킨 다음 4℃에서 등분하여 보관하였다. 화합물을 100％ DMSO에 10 mM, 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM, 0.03 mM, 0.01 mM 및 0.003 mM으로 예비희석할 수 있었다. 이어서, 화합물을 배지로 희석한 다음 세포에 50 μl로 첨가할 수 있었다. 시험되는 최종 화합물의 농도는 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM 및 0.003 μM이었고, 최종 DMSO 농도는 0.1％였다.
STAT -1- GFP 세포 자극의 핵 전위의 셀로믹스 분석 및 셀로믹스 분석을 위한 염색:
HT1080 섬유육종 세포를 알파 변형된 이글 배지 (깁코, 카탈로그 번호 41061-029)에서 10％ FCS (페탈클론 II, 깁코, 카탈로그 번호 SH60066.03) 및 400 μg/ml의 G418 (깁코, 카탈로그 번호 10131-027)과 함께 배양할 수 있었다.
HT1080 STAT1-GFP 세포를 흑색 투명-바닥 96-웰 팩커드 뷰-플레이츠(Packard View-Plates; 상표명) (카탈로그 번호 6005182)에 웰 당 10,000개 세포의 밀도로 플레이팅할 수 있었다. 16 내지 24시간 후, 세포를 100 ng/ml의 IFN-γ (알앤디 시스템즈(R＆D Systems) 카탈로그 번호 285-IF)로 2시간 동안 처리하고, 미리-가온된 PBS로 2회 세척하고, 미리-가온된 불휘발성 용액 (PBS, 3.7％ 포름알데히드 (시그마(Sigma), 카탈로그 번호 F-1635)) 200 μl로 10분 동안 고정시켰다. 플레이트를 PBS 200 μl로 2회 세척하고, 광으로부터 보호된 상태로 DNA-염색 용액 (PBS, 0.5 μg/ml의 훽스트-33342 (시그마, 카탈로그 번호 B-2261)) 100 μl에서 1분 동안 인큐베이션시킬 수 있었다. 이어서, 플레이트를 PBS로 1회 세척한 다음 최종적으로 웰 당 PBS 200 μl를 첨가하였다. 최종적으로 흑색 접착제로 차폐된 플레이트를 곧바로 판독하거나, 또는 이후 영상화에 대해 4℃에서 보관할 수 있었다. 적절한 경우, 화합물을 첨가한지 30분 후에 IFN-γ로 자극할 수 있었다.
셀로믹스 자동화된 형광 축소복사 영상 및 분석에 의한 STAT1 - GFP 핵 전위 측정:
플레이트를 수은-크세논 백색 광원, 및 XF100 이색성/방출 필터 큐브 및 정합(matching) 여기 필터, 10x 배율 및 0.3의 대물렌즈 개구수(numerical aperture)를 사용하는 자이스 악시오베르트(Zeiss Axiovert) 도립 현미경이 장착된 셀로믹스(등록상표) 어레이스캔II 자동화된 형광 현미경 플레이트 판독기 상에서 판독할 수 있었다. 영상 포착 및 분석은 'NuclearTranslocation' Bioapplication (세부사항에 대해서는, 부록 참조)을 기초로 사용자 지정된 프로토콜을 사용하여 수행할 수 있었다. 각각의 웰에 대해, 최소 1000개의 세포가 계수될 때까지 하기 2개의 채널을 사용하여 다중 영상 (필드)을 얻을 수 있었다: 채널 1 (훽스트) = 초점 + 핵 마스크, 채널 2 (GFP) = 하기 개략된 바와 같이 마스크 영역에서의 신호 정량.
핵을 먼저 훽스트 염색에 근거하여 동정할 수 있었고, 각각의 핵에 대해 생성된 마스크는 템플레이트로서 작용하여 GFP의 핵 및 세포질 세기 각각이 상응하는 채널에서 정량된 서클 (1 픽셀 안으로 부식됨) 및 3 픽셀-와이드 칼라-유사 고리 (1 픽셀 밖으로 오프셋(off-set)됨)를 생성하였다. 고집적 분석으로 세포 당 수많은 측정값을 얻었고, 핵과 세포질 마스크 사이의 GPF 세기 차이는 하위-세포 GFP-STAT1 재배치의 측정으로서 선별될 수 있다. 생성된 값을 웰에서 모든 세포에 대해 평균내어 단일 측정값 + 표준 편차로 되돌릴 수 있었다.
IC50 값을 구하기 위해, 미처리된 세포의 핵-세포질 GFP-STAT1 차이를 기저선으로 사용할 수 있었고, 하기 방정식을 사용하여 핵 전위의 증가율을 측정할 수 있었다:
백분율 = 100 * (INF-γ-자극된 화합물 예비처리된 NCD - 미처리된 NCD)/(INF-γ-자극된 DMSO 예비처리된 NCD - 미처리된 NCD).
Figure 112009075276077-PCT00305
Figure 112009075276077-PCT00306
Figure 112009075276077-PCT00307
Figure 112009075276077-PCT00308
Figure 112009075276077-PCT00309
실시예 175: 연질 캡슐제
활성 성분으로서 상기 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 (0.05 g)를 각각 포함하는 5000 연질 젤라틴 캡슐제를 다음과 같이 제조하였다:
분쇄된 활성 성분 250 g을 라우로글리콜(Lauroglykol; 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 생 프리스트에 소재한 가떼뽀스 에스.에이.(Gattefosse S.A.)로부터 입수함) 2 L 중에 현탁시키고, 습윤 분쇄기에서 가루로 만들었다. 이어서, 0.419 g 분량의 혼합물을 캡슐-충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 안에 도입하였다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Quinoxaline Derivatives as Inhibitors of the Tyrosine Kinase Activity of Janus Kinases <130> 50865A <160> 3 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> FITC-labeled Insulin Receptor Kinase Substrate IRS-1 derivative (mammalian), see J. Biol. Chem. 268(33), 125146-51 (1993) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X at the C-terminus is FITC-labeled aminocaproic acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> X at the N-terminus is glycylamide (Gly-NH2) <400> 1 Xaa Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gln Ile Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> FITC-labeled peptide substrate for JAK2 and JAK3, Caliper Sciences, Mountain View, California, USA <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X at the C-terminus is FITC labeled glycine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> X at the N-terminus is lysylamide (Lys-NH2) <400> 2 Xaa Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Xaa 1 5 10 15

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물:
    <화학식 I>
    Figure 112009075276077-PCT00310
    식 중,
    R1은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R7로 임의로 치환된, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R2는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R8로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 R9이고;
    R6은 수소이고;
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, 유기 및 무기 치환기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 R7로 치환되고, R2가 하나 이상의 R8로 치환된 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 아릴인 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 페닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 피리디닐 또는 피라졸릴인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 화학식 I의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112009075276077-PCT00311
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 화학식 I의 화합물:
    <화학식 IV>
    Figure 112009075276077-PCT00312
    (식 중, m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5임).
  10. 증식성 또는 면역학적 질환의 치료, 예방 또는 진행 지연용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환이 종양 질환, 백혈병, 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수양화생 골수섬유증으로부터 선택되는 증식성 질환인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 질환이 장기이식 거부, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 피부염, 크론병, 제1형 당뇨병 및 제1형 당뇨병으로부터의 합병증으로부터 선택되는 면역학적 질환인 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제.
  15. 제14항에 있어서, 1종 이상의 항증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 화합물을 추가로 포함하는 제제.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 퀴녹살린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 증식성 또는 면역학적 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 방법.
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