CN115385863A - 一种3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1h)-喹喔啉酮衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(二乙氧基甲基)‑1‑烷基‑2(1H)‑喹喔啉酮衍生物的合成方法，属于喹喔啉酮衍生物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：在洁净干燥的反应容器中加入1‑烷基‑2(1H)‑喹喔啉酮类化合物、添加剂和催化剂，再加入溶剂和2,2‑二乙氧基乙酸，在30‑40℃和绿色光源照射条件下进行反应得到目标产物3‑(二乙氧基甲基)‑1‑烷基‑2(1H)‑喹喔啉酮衍生物。本发明的合成方法不需要使用强氧化剂和金属催化剂，所涉及的合成原料简单易得、反应条件易于控制。本发明合成的目标产物收率相对较高，而且合成的目标化合物表现出优于对照药5‑氟尿嘧啶的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于喹喔啉酮衍生物的合成技术领域，具体涉及一种3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法。
背景技术
喹喔啉酮作为一种优势骨架广泛存在于生物活性分子和功能材料中。3-取代的喹喔啉酮具有抗氧化、抗血栓和抗炎等生物活性(J.Med.Chem.,2015,58,1254-1267；J.Med.Chem.,2004,47,4089-4099，J.Med.Chem.,2008,51,2457-24676)。因此开发绿色的喹喔啉酮直接官能团化方法是合成方法学和药物化学的热点。近年来，喹喔啉酮的直接官能团化取得了突破性进展，烷基化、氨基化、芳基化、氨基甲酰化等方法相继被报道(Chin.Chem.Lett.,2021,32,258-262；Chin.Chem.Lett.,2022,33,1479-1482；Chin.J.Catal.,2021,42,1921-1943)。但是目前对喹喔啉酮缩醛化(引入二乙氧基甲基)方法的研究相对较少。而缩醛作为醛基的保护基是一个很重要的合成元件，通过简单的操作能迅速的转化为醛基和其它有价值的官能团。因此，开发喹喔啉酮直接缩醛化化方法是亟需解决的问题。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成原料简单易得、反应条件易于控制且绿色环保的3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，以有效解决目前3-(二乙氧基甲基)-1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物直接合成方法缺失的问题。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：一种3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在洁净干燥的反应容器中加入1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物、添加剂和催化剂，再加入溶剂和2,2-二乙氧基烷酸，在30-40℃和绿色光源照射条件下进行反应，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经过柱层析得到目标产物3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物，其中1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物的结构式如式A所示，2,2-二乙氧基烷酸的结构式如式B所示，3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的结构式如式C所示；
其中R1为C1-6烷基、乙酸乙酯基、炔丙基、烯丁基、羟乙基、苯乙基、2-氧-2-苯基、(三氟甲基)苄基、乙酸叔丁酯基、苯丙烯基、苯乙酮基或环丙基甲基；R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基、氟、氯或溴；R3为H、甲基或苯乙基，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钠中的一种或多种，催化剂为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4-CzIPN，其结构式为：
进一步限定，所述3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的结构式为：
进一步限定，所述1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物、2,2-二乙氧基乙酸、添加剂和催化剂的投料摩尔比为1:1-3:1-3:1％-6％。
进一步限定，所述溶剂为DMSO、DMF、CH3CN或NMP，优选为DMF。
进一步限定，所述3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物合成过程中的反应方程式为：
进一步限定，所述3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物合成过程的反应条件为：在35℃条件下且使用绿色的LED灯作为可见光光源，其波长为516nm，功率为10W。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明提供了一种3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，有效解决了目前该类化合物合成方法缺失的问题，本发明的合成方法不需要使用过渡金属催化剂和强氧化剂，该合成方法所涉及的合成原料简单易得、反应条件易于控制且绿色环保。同时，本发明合成的目标产物收率相对较高。同时完成了对合成目标化合物抗肿瘤活性的评价，从中筛选得到活性优于对照药5-Fu的结构全新的抗肿瘤化合物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明技术方案进行具体的描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质性的改进和调整仍属于本发明的保护范围。另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
实施例1
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为86％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.36-7.30(m,2H),5.99(s,1H),3.90-3.85(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.70(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.2,150.4,133.5,133.4,131.2,130.7,123.9,113.9,97.6,63.9,28.9,15.4.HRMS Calcd forC14H19N2O3[M+H]+:m/z 263.1390,Found:263.1386。
实施例2
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1,6,7-三甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1,6,7-三甲基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为89％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.05(s,1H),5.96(s,1H),3.88-3.81(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.65(s,3H),2.39(s,1H),2.32(s,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.2,153.2,141.0,132.7,131.6,131.2,130.9,114.2,97.6,63.6,29.0,20.7,19.2,15.4.HRMS Calcd forC16H23N2O3[M+H]+:m/z 291.1703,Found:291.1725。
实施例3
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6-叔丁基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6-叔丁基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为64％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.28(s,1H),6.04(s,1H),3.92-3.85(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.72(s,3H),1.39(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.4,154.2,147.2,132.3,131.3,128.8,127.9,113.3,97.4,63.7,34.7,31.4,29.1,15.4.HRMS Calcd for C18H27N2O3[M+H]+:m/z 319.2016,Found:319.2010。
实施例4
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6-甲氧基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6-甲氧基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为72％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),6.00(s,1H),3.89-3.85(m,5H),3.80-3.76(m,2H),3.69(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.1,155.0,153.9,133.3,127.9,120.6,114.6,112.4,97.5,63.8,55.9,29.3,15.4.HRMS Calcd for C15H21N2O4[M+H]+:m/z293.1496,Found:293.1510。
实施例5
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为56％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),5.98(s,1H),3.92-3.84(m,2H),3.82-3.74(m,2H),3.70(s,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ158.8(d,J＝242Hz),156.1,153.8,133.1(d,J＝10.5Hz),130.4(d,J＝1.5Hz),118.9(d,J＝24Hz),116.6(d,J＝22.5Hz),114.8(d,J＝7.5Hz),97.6,64.1,29.4,15.4.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-118.5.HRMS Calcd for C14H18FN2O3[M+H]+:m/z 281.1296,Found:281.1288。
实施例6
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6-氯-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6-氯-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为65％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,1H),7.32-7.30(m,2H),5.95(s,1H),3.92-3.84(m,2H),3.81-3.74(m,2H),3.67(s,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.7,153.9,137.2,134.5,132.3,131.0,124.4,113.8,97.6,64.0,29.3,15.4.HRMS Calcd for C14H18ClN2O3[M+H]+:m/z 297.1000,Found:297.1010。
实施例7
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-7-氯-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-7-氯-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为80％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),5.96(s,1H),3.90-3.85(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.69(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.9,153.8,133.0,132.4,131.1,130.5,129.2,114.8,97.6,64.0,29.3,15.4.HRMSCalcd for C14H18ClN2O3[M+H]+:m/z 297.1000,Found:297.1010。
实施例8
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6,7-二氟-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6,7-二氟-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为57％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝11.2,7.2Hz,1H),5.94(s,1H),3.91-3.84(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.66(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.2(d,J＝3.0Hz),153.7,152.1(dd,J＝253.5,15.0Hz),146.9(dd,J＝247.5,15.0Hz),131.0(d,J＝9.0Hz),128.7(dd,J＝9.0,3.0Hz),118.8(dd,J＝19.5,3.0Hz),102.3(d,J＝22.5Hz),97.5,64.1,29.6,15.4.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-129.3(d,J＝22.6Hz),-141.5(d,J＝22.6Hz).HRMS Calcd for C14H17F2N2O3[M+H]+:m/z 299.1202,Found:299.1196。
实施例9
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6,7-二氯-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6,7-二氯-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为41％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.40(s,1H),5.93(s,1H),3.91-3.83(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.66(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.0,153.6,135.3,133.1,131.9,131.5,127.8,115.2,97.6,64.1,29.4,15.4.HRMS Calcd for C14H17Cl2N2O3[M+H]+:m/z 331.0611,Found:331.0623。
实施例10
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6-三氟甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6-三氟甲基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为41％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),5.96(s,1H),3.92-3.85(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.73(s,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.3,154.0,136.0,131.8,128.7(q,J＝3.0Hz),127.4(q,J＝3.0Hz),126.2(q,J＝34.5Hz),123.8(q,J＝270.0Hz),114.4,97.6,64.0,29.4,15.4.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.1.HRMSCalcd for C15H18F3N2O3[M+H]+:m/z 331.1264,Found:331.1254。
实施例11
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-7-氰基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-7-氰基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为68％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(s,1H),3.93-3.86(m,2H),3.82-3.76(m,2H),3.72(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.8,153.7,136.9,135.4,133.5,132.0,118.0,114.9,107.5,97.7,64.3,29.4,15.4.HRMS Calcd for C15H18N3O3[M+H]+:m/z 288.1343,Found:288.1347。
实施例12
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-己基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-己基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为51％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.33-7.29(m,2H),6.00(s,1H),4.23(t,J＝7.8Hz,2H),3.90-3.85(m,2H),3.80-3.75(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.47-1.42(m,2H),1.37-1.27(m,10H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.6,153.9,132.8,131.5,130.9,123.6,113.6,97.4,63.9,42.4,31.5,27.3,26.8,22.6,15.4,14.1.HRMS Calcd forC19H29N2O3[M+H]+:m/z 333.2173,Found:333.2150。
实施例13
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-环丙基甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-环丙基甲基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为82％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),6.00(s,1H),4.20(d,J＝6.8Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.82-3.74(m,2H),1.30-1.24(m,7H),0.56-0.53(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.8,154.2,133.1,132.8,131.5,130.9,123.6,113.9,97.5,63.9,46.2,15.4,9.7,4.3.HRMS Calcd for C17H23N2O3[M+H]+:m/z 303.1703,Found:303.1698。
实施例14
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-苯乙基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-苯乙基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为70％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.37-7.31(m,6H),7.27-7.25(m,1H),6.01(s,1H),4.47-4.44(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.81-3.76(m,2H),3.05-3.02(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.6,153.8,137.8,132.8,132.7,131.6,131.1,128.9,127.1,123.8,113.4,97.5,63.9,43.9,33.4,15.4.HRMS Calcd for C21H25N2O3[M+H]+:m/z 353.1860,Found:353.1857。
实施例15
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-(4-三氟甲基)苄基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-(4-三氟甲基)苄基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为63％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.45(m,1H),7.35-7.32(m,3H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(s,1H),5.54(s,2H),3.95-3.90(m,2H),3.84-3.79(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.8,154.2,139.3,132.8,132.7,131.6,131.2,130.3(q,J＝31.5Hz),127.3,126.1(q,J＝4.5Hz),124.2,124.0(q,J＝270.0Hz),114.1,97.5,64.0,45.6,15.5.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-62.7.HRMS Calcd for C21H22F3N2O3[M+H]+:m/z 407.1577,Found:407.1587。
实施例16
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-烯丁基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-烯丁基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为77％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.35-7.31(m,2H),6.00(s,1H),5.91-5.84(m,1H),5.14-5.08(m,2H),4.33-4.31(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.81-3.76(m,2H),2.53-2.50(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.6,153.9,134.0,132.8,131.6,131.0,123.7,117.9,113.6,97.4,63.9,41.7,31.6,15.4.HRMS Calcd for C17H23N2O3[M+H]+:m/z 303.1703,Found:303.1695。
实施例17
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-苯丙烯基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-苯丙烯基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为66％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.40-7.28(m,6H),7.25-7.20(m,1H),6.61(d,J＝16.4Hz,1H),6.30-6.23(m,1H),6.03(s,1H),5.07(dd,J＝6.0,1.6Hz,2H),3.94-3.87(m,2H),3.84-3.79(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.7,153.9,136.1,133.9,132.9,132.8,131.4,131.1,128.7,128.2,126.6,123.9,122.0,114.1,97.5,63.9,44.3,15.4.HRMS Calcd for C22H25N2O3[M+H]+:m/z 365.1860,Found:365.1871。
实施例18
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-炔丙基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-炔丙基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为46％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),5.98(s,1H),5.05(d,J＝2.4Hz,2H),3.91-3.86(m,2H),3.81-3.76(m,2H),2.29(t,J＝2.4Hz,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.5,153.2,132.7,132.1,131.4,131.2,124.3,114.2,97.5,76.7,73.5,64.0,31.5,15.4.HRMS Calcd for C16H19N2O3[M+H]+:m/z 287.1390,Found:287.1369。
实施例19
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-羟乙基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-羟乙基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为77％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),5.96(s,1H),4.49(t,J＝5.6Hz,2H),4.04(q,J＝5.2Hz,2H),3.92-3.84(m,2H),3.81-3.74(m,2H),2.46(t,J＝4.8Hz,1H),1.29(t,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.0,154.4,133.2,132.9,131.52,131.2,124.1,113.9,97.6,63.9,60.71,45.0,15.4.HRMS Calcd forC15H21N2O4[M+H]+:m/z 293.1496,Found:293.1492。
实施例20
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-苯乙酮基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-苯乙酮基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为48％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08-8.05(m,3H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.49-7.46(m,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(s,1H),5.74(s,2H),3.91-3.86(m,2H),3.82-3.77(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ191.1,154.4,154.0,134.7,134.5,133.1,132.7,131.6,131.1,129.2,128.3,124.0,113.6,97.5,63.8,48.5,15.4.HRMS Calcd for C21H23N2O4[M+H]+:m/z 367.1652,Found:367.1637。
实施例21
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-乙酸乙酯基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-乙酸乙酯基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为51％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.98(s,1H),5.02(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz，2H),3.91-3.85(m,2H),3.81-3.76(m,2H),1.30-1.24(m,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ167.1,154.5,153.8,132.8,132.6,131.6,131.2,124.2,113.1,97.4,63.8,62.2,43.6,15.4,14.2.HRMS Calcd for C17H23N2O5[M+H]+:m/z335.1601,Found:335.1598。
实施例22
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-乙酸叔丁酯基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基乙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-乙酸叔丁酯基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为50％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.93(s,2H),3.90-3.84(m,2H),3.80-3.75(m,2H),1.44(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ166.1,154.5,153.7,132.9,132.5,131.5,131.1,124.0,113.2,97.4,83.3,63.8,44.2,28.1,15.4.HRMS Calcd for C19H27N2O5[M+H]+:m/z363.1914,Found:363.1897。
实施例23
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基丙酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为71％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.35-7.28(m,2H),3.74-3.62(m,7H),1.84(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.9,153.1,134.0,131.7,131.2,130.9,123.5,113.5,101.4,57.7,29.2,22.0,15.6.HRMS Calcd for C15H21N2O3[M+H]+:m/z277.1547,Found:277.1533。
实施例24
在装有磁子的洁净干燥的反应瓶中加入1-甲基-6,7-二氟-2(1H)-喹喔啉酮(0.2mmol)，碳酸铯(0.4mmol)和4-CzIPN(0.006mmol)后，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2,2-二乙氧基-4-苯基丁酸(0.4mmol)，在绿色发光二极管照射下，35℃反应24h，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，旋去有机相，经过柱层析得到目标产物，目标产物为白色固体。以1-甲基-6,7-二氟-2(1H)-喹喔啉酮摩尔量为100％计，目标产物的产率为54％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝10.2,8.4,Hz,1H),7.07-6.98(m,6H),3.70-3.65(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.50(s,3H),2.76-2.73(m,2H),2.52-2.49(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.5(d,J＝4.5Hz),152.3,152.0(dd,J＝252.0,13.5Hz),146.5(dd,J＝244.5,13.5Hz),141.3,131.3(d,J＝7.5Hz),128.6,128.0,127.9(d,J＝3.0Hz),125.6,118.7(dd,J＝16.5,1.5Hz),102.8,101.9(d,J＝22.5Hz),57.4,34.7,30.1,29.5,15.6.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-129.8(d,J＝22.6Hz,1F),-142.4(d,J＝22.6Hz,1F).HRMS Calcd for C22H25F2N2O3[M+H]+:m/z 403.1828,Found:403.1833。
实施例25
体外抗肿瘤活性试验
方法：
体外抗Ramos细胞增殖试验采用的是CellTiter-Glo(Promega，美国)试验方法。使用培养基将Ramos细胞混悬液稀释至合适的浓度后，取95μL加入到96孔板中。向其中加入5μL不同浓度的待测化合物后，培养板在37℃、体积分数5％CO2中孵育72小时。取出培养板，放置至室温开始检测。每孔中加入20μL CellTiter-Glo试剂，在摇床上混合2分钟诱导细胞裂解。室温孵育10分钟来稳定荧光信号。使用多功能酶标仪记录荧光强度。根据公式和空白对照组的荧光强度算出细胞活力，进而计算出目标化合物的IC50。
表1代表性化合物体外抗肿瘤活性
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (6)
1.一种3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在洁净干燥的反应容器中加入1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物、添加剂和催化剂，再加入溶剂和2,2-二乙氧基烷酸，在30-40℃和绿色光源照射条件下进行反应，反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经过柱层析得到目标产物3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物，其中1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物的结构式如式A所示，2,2-二乙氧基烷酸的结构式如式B所示，3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的结构式如式C所示；
其中R1为C1-6烷基、乙酸乙酯基、炔丙基、烯丁基、羟乙基、苯乙基、2-氧-2-苯基、(三氟甲基)苄基、乙酸叔丁酯基、苯丙烯基、苯乙酮基或环丙基甲基；R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基、氟、氯或溴；R3为H、甲基或苯乙基，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钠中的一种或多种，催化剂为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4-CzIPN，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于所述3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的结构式为：
3.根据权利要求1所述的3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮类化合物、2,2-二乙氧基乙酸、添加剂和催化剂的投料摩尔比为1:1-3:1-3:1％-6％。
4.根据权利要求1所述的3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于：所述溶剂为DMSO、DMF、CH3CN或NMP。
5.根据权利要求1所述的3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于所述3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物合成过程中的反应方程式为：
6.根据权利要求1所述的3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于所述3-(二乙氧基甲基)-1-烷基-2(1H)-喹喔啉酮衍生物合成过程的反应条件为：在35℃条件下且使用绿色的LED灯作为可见光光源，其波长为516nm，功率为10W。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20221125 |
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |