TW200904814A - Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases - Google Patents

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Marc Gerspacher
Pascal Furet
Eric Vangrevelinghe
Soldermann Carole Pissot
Christoph Gaul
Philipp Holzer
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Description

200904814 九、發明說明： 5物、其在治療中之用途且係關於 本發明係關於可用作傑納斯激酶 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物、 卜其他 (包括 標的物。詳言之， JAK-2及JAK-3激酶）之酪胺酸激酶活性抑制劑之化合物 【先前技術】 °
適用於治療心血管疾病。 喹噁啉之2及8位顯示如下：
【發明内容】 本發明提供喹噁啉環之2及8位經環基取代之喹噁啉化合 物。§亥等化合物可用作傑納斯激酶（包括从艮^及Μκ_3激 酶）之絡胺酸激酶活性抑制劑。因此，該等化合物可用於 ⑺療增生性疾病’诸如腫瘤疾病、白企病、真性紅血球增 多症、原發性血小板增多症及伴有骨髓異常增生之骨髓纖 維化。經由抑制jAK-3激酶’本發明之化合物亦具有作為 (例如）治療諸如以下疾病之免疫抑制劑的效用：器官移植 排斥反應、狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮 癖、皮炎、克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)、1塑糖尿病及1型 糖尿病之併發症。 131655.doc 200904814 本發明之化合物可以不同形式存在’（例如)諸如游離 酸、游離驗、醋及其他前藥、鹽及互變異構體，且申請專 利範圍包含該等化合物之所有變化形式。 保護範圍包括含有或據稱含有本發明之化合物的假冒或 欺詐產品，而不管其實際上是否含有該化合物且不管是否 含有治療有效量之任何該化合物。
保護範4中包括包裝，該等包裝包括指示包裝含有本發 明之物質或醫藥調配物的描述或說明及作為或包含或據稱 作為或包含該調配物或物質之產品。該^可能但未必 為假冒或欺詐的。 應瞭解，除非結合本發明之特定態樣、實施例或實例所 摇述之㈣、整數、特性、化合物、化學部分或基團與本 文中所述之任何其他態樣、實施例或實例不相容，否則皆 適用。 【實施方式】 本發明之實施例描述如下。應瞭解在各實施例中所指定 之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。 =本文所用之術語，，煙基"包括提及獨佔性地由氫原子及 :原子組成之部分；該部分可包含脂族及/或芳族部分。 =部分可包含卜2、3、4^”、^。、^ 13 ' 14、15、16、17、18、19或20個碳原子。烴基之 列包括匕6烷基(例如，Ci、A、。邮烷基，例如甲 乙基、丙基、異兩基、正丁基、第二丁基或第三丁 …'方基(例如’笨甲基)或經環燒基(例如，環丙基甲 J31655.do. 200904814 基）取代之c t·6烷基；環烷基（例如，環丙基、環丁基、環 戊基或環己基）；芳基（例如，笨基、萘基或苐基）及其類似 基團。 如本文所用之術語"烧基》及” Ci 8烷基"包括提及具有j、 2、 3、4、5、0、7或8個碳原子之直鏈或支鏈烷基部分。 此術語包括提及諸如曱基、乙基、丙基（正丙基或異丙 基）、丁基（正丁基、第二丁基或第三丁基）、戊基、己基、 庚基、辛基及其類似基團之基團。烷基尤其可具有丨、2、 3或4個碳原子。 如本文所用之術語，，烯基"及"Cw烯基"包括提及具有2、 3、 4、5或6個碳原子且此外具有至少一個£或z立體化學 (適當時）之雙鍵之直鏈或支鏈烷基部分。此術語包括提及 諸如乙烯基、2-丙烯基、ι_ 丁烯基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯 基、1-戊烯基、2-戊烯基、3_戊烯基、卜己烯基、2_己烯 基及3 -己烯基及其類似基團之基團。 如本文所用之術語"快基"及"C2_6炔基"包括提及具有2、 3、4、5或ό個碳原子且此外具有至少一個參鍵之直鏈或支 鏈烷基部分。此術語包括提及諸如乙炔基、1-丙炔基、2- 丙炔基、1-丁炔基、2_丁炔基、3_丁炔基、卜戊炔基、2_ 戊炔基、3-戊炔基、丨_己炔基、2_己炔基及>己炔基及其 類似基團之基團。 如本文所用之術語"烷氧基"及"Ci 6烷氧基”包括提及_〇_ 烧基’其中燒基為直鏈或支鏈且包含卜2、3、4、5或6個 碳原子。在一類實施例中，烷氧基具有1、2、3或4個碳原 131655.doc 200904814 子。此術語包括提及諸如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、第三丁氡基、戍氢昊 j礼丞戊虱暴己虱基及其類似基 團之基團。 如本文所用之術語"環烷基”包括提及具有3、4、5、6、 7或請碳原子之脂環族部分。該基團可為橋式或多環系 統。環院基更常為單環。此術語包括提及諸如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、降宿基、二環[2 2 2]辛基及其類 似基團之基團。 如本文所用之術語"芳基，，包括提及包含6、7、8、9、 1〇、12、13、14、15或16個環碳原子之芳環系統。芳 基通常為苯基，但可為具有兩個或兩個以上環之多環系 灰其中至少一個環為芳環。此術語包括提及諸如苯基、 萘基、薙基、蔞基、茚基、蒽基及其類似基團之基團。 士本文所用之術語"碳環基"包括提及具有3、456、 7、8、9、1〇、u、12、13、14、15或16個碳環原子之飽 和（例如，環烷基）或不飽和（例如，芳基）環部分。碳環基 尤其包括可為飽和或不飽和之3至1〇員環或環系統且尤其 I括5或6員環。碳環部分例如係選自環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、降葙基、二環[2·2 2]辛基、苯基、萘基、 第基、奠基、茚基、蒽基及其類似基團。 如本文所用之術語"雜環基"包括提及具有3、4、5、6、 7 8、9、1〇、11、12、13、14、15或16個環原子之飽和 (例如’雜環烷基）或不飽和（例如，雜芳基）雜環部分，其 中至少一個環原子係選自氮、氧、磷、矽及硫。雜環基尤 131655.d« -10- 200904814 #包括可為飽和或不飽和之3至1〇員環或環系統且更尤其 包括5或6員環。 雜環部分例如係選自氧p元基、t雜環丙稀基、W氧雜 硫雜環戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋痛基、 派喃基、硫派喃基、㈣基、異苯并吱喃基、苯并^南 基”克烯基、2//·吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶 基、味嗤基、咪嗤咬基、苯并咪唾基、。比峻基”比唤基、 。比唾咬基，基、異嗔嗤基、二，唾基…惡絲、異嗯 。坐基“比咬基…比嗪基、^定基、〇底咬基、派嗓基、健唤 基、嗎淋基、硫嗎琳基（尤其义硫嗎琳基）、十秦基、異巧 絲、紐令朵基、十朵基、苯并味嗤基、香豆基、十坐 基、三σ坐基、四。坐基、嘌0入其、/TT 1 π 7基、4Η-喹嗪基、異喹啉基' 啥琳基、四氮喧琳基 '四氣異噎咐基、十氮㈣基、八氮 異啥琳基、苯并吱喃基、二苯并咳喃基、苯并。塞吩基、二 苯并°塞吩基、吹噪基”奈。定基、啥嚼琳基、㈣琳基、啥 。坐琳基、碎琳基、嗓絲"卡。坐基十卡琳基、啡咬基、 吖啶基、呸啶基、啡啉基、 天丫基、啡嗪基、啡噻嗪基、 啡？秦基、㈣基、異Μ 4基及其類似基團。 如本文所用之術語”雜環燒基”包括提及具有3、4、5、6 或7個環碳原子及五、2 ^ 4或5個選自氮、氧、磷及硫之 %雜原子之飽和雜環部分 ., 喂「刀。邊基團可為多環系統，但更常 為早％。此術語包括提及諸如 氫咬痛基、㈣基、氧M U基、料咬基、四 基（ind〇lizidinyI)㈣基、㈣基叫丨㈣ 辰秦基、噻唑啶基、嗎啉基、硫嗎啉 131655.doc 200904814 基、喹嗪基及其類似基團之基團。 如本文所用之術語"雜芳基"包括提及具有5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15或16個環原子之芳族雜環系 統’其中至少一個環原子係選自氮、氧及硫。該基團可為 具有兩個或兩個以上環（其中至少一個環為芳環）之多環系 統’但更常為單環。此術語包括提及諸如嘧啶基、咳喃 基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基 '咪唑基、吡咯啶 基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、 苯并咪唑基、喹啉基、啡噻嗪基、三嗪基、呔嗪基、2h_ 咣烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異吲哚基、吲唑 基、嘌呤基、異喹啉基、喹唑啉基、喋啶基及其類似基團 之基團。 如本文所用之術語"鹵素”包括提及F、α、Br或j。鹵素 尤其可為F或C1’其中ρ更常見。 經取代"意謂該部分中一或
131655.doc 如本文關於部分所用之術語”系 多個、尤其至多5個、更尤其1、 經相應數目之所述取代基置換。 -12. 200904814 如本文所用之術語"醫藥學上可接受”包括提及在可靠醫 學判斷之範•内，適用於與人類或動物之組織接觸而與合 理效益/危險比率相稱無過度毒性、刺激、過敏反應或其 他問題或併發症之彼等化合物、物質、組合物及/或劑 型。此術語包括達成人類及獸醫學兩者目的之可接受性。
在兩個或兩個以上部分描述為"各自獨立地選自一系列 原子或基團之情況下，&意謂該等部分可相同或不同。因 此各郤刀之同一性獨立於一或多個其他部分之同一性。 本發明提供》ϋ琳環之2及8位經環基取代之㈣琳化合 物。環基可相同或不同且可經取代或未經取代。在實施例 中，裱基為碳環基或雜環基且經取代或未經取代。 本發明中包括式（I)之喹噁啉化合物：
R1 R6 (I) 其中 4 R1為碳環基或雜環基，其中每一者視情況經i、2 或5個R7取代； R2為碳環基或雜環基，其中每—者視情況經卜2 或5個R8取代； R、R4、R5及R6各自獨立地為氫或r9 ;且 131655.doc -13· 4 200904814 R、R及R9各自獨立地*自有機及無機取代基; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 R1 根據式（I) ’ Ri為碳環基或雜環基 卜2、3、4或聰7取代。 ^ *視情況經 乂一實施例中’ &包含具有3、4、5、6或7個環成員之 早％《者’ R可包含含有2個或2個以上稠環“列如，兩 個具有5或6個環成員之稠環）之稠環系統。 在-特疋實施例中，Ri為5或6員碳環或雜環，且視情況 經1、2、3、4或5心取代。Rl可為芳族或雜芳族。或 者’R丨可為視情況經卜2、3、4或5個代之飽和基團 (例如％貌基）。Rl亦可為不飽和碳環或不飽和雜環部 分0 提及其中R1為芳基（例如，苯基或蔡基）或雜芳基（例如， 吼咬基或。比唾基)之化合物，其中每一者視情況經一或多 個R基團（例如’ i、2、3、4或聰7基團）取代。尤其提及 R為視情況經1、2、3、4或5個R7取代之苯基的化合物。 亦尤其提及Ri為視情況經卜2、3或4似7取代之口比。定基的 化口物亦尤其提及Rl為視情況經1、2或3個R7取代之吡 嗤基的化合物。 在某些化合物中，Ri經至少1個尺7(例如，i、2或3個尺7) 取代尤其提及Rl為各自獨立地經1、2或3個R7、較佳i或 個R取代之笨基或吡啶基或d比唑基的化合物。 在存在之情況下，R7或各R7獨立地選自有機或無機取代 131655.doc -14- 200904814 基。 至〆個R7獨立地選自_w_rig，其 在某些化合物中 中： w為鍵或包含1至20個（例如 ^ ^ . . 1至8個）鏈内原子且例如 包含一或多個選自 __ )-、4(0)1-、-N(Rn)-、視情 況經1、2、3、4或5個取 , 取代之伸烴基及視情況經1、2、 3、4或5個1^取代之伸雜卢丑>/1 狎雜％基之鍵聯的一連接子； R10係選自氫（除在…為一鍵時
綠听之外），視情況經1、2、 3、4或5個R13取代之煙美·月达 心暴’及視情況經1、2、3、4或5個 R13取代之-(CH2)k-雜環基； R1】係選自 R12、-Of、_c(〇)Rl2、_c(〇)〇r1^_s⑽r12 ; R12係選自氫；視情況經！、2、3、4或5個RU取代之烴 基，及視情況經1、2、3、4或5個R13取代之_(cH2)k-雜環 基； R13係選自R14 ;視情況經1、2、3、4或5個R14取代之烴 基；及視情況經1、2、3、4或5個R14取代之-(CH2)k-雜環 基； R14獨立地選自鹵素、三氟曱基、氰基、硝基、側氧 基、=NR15、-OR丨5、-C(0)R15、-C(0)N(R15)R16、-C(0)0R15、 -0C(0)R15、-C(NR15)N(R15)R16、-S(0)iR15、，s(o),n(r15)r16、 -N(R15)R16、-N(R15)N(R15)R16、-n(r15)c(o)r16 及 -N(R15)S(0)iR16 ; R15及R16各自獨立地為氫或係選自烴基及-(CH2)k-雜環 基，其中每一者視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自鹵 131655.doc -15- 200904814 素、氰基、胺基、羥基、CN6烷基及C!_6烷氧基之取代基取 代； 1<；為〇、1、2、3、4、5或0;且 1為0、1或2。 在一實施例中，W為一鍵或選自以下連接子： -W1-； -W'-W2-； -W*-W2-W3-； < -W^W^-WS-W4-;及 -W'-W^W^W^W5-； 其中W1、w2、w3、w4及W5各自獨立地選自-ο-、-c(o)-、-S(O)丨-、-N(Rn)_、視情況經1、2、3、4或5個R13取代之 伸煙基（例如，ci-6伸烷基）及視情況經1、2、3、4或5個R13 取代之伸雜環基。 提及其中W為-W1-、-f-w2-或-w^wlw3-之化合物。 亦提及其中w為一鍵或包含1、2、3或4個獨立地選自
C 、-C(〇)·、-8(0),-、-N(RU)-及視情況經1、2、3、4或 5 個R13取代之Cl6伸烷基（例如，亞曱基或伸乙基）之鍵聯的 一連接子之化合物。 包括其中RlG為視情況經1、2、3、4或5個R13取代之烴基 (例如’ C!·6烧基）的化合物。本發明亦包括其中rIQ為視情 況經1、2、3、4或5個R13取代之雜環基的化合物。舉例而 言’ 可為視情況經1、2、3、4或5個R13取代之含氮雜 環’例如哌啶基（例如，4-哌啶基）、哌嗪基或嗎啉基。 131655.doc • 16· 200904814 在某些化合物中，R1經至少一個R7取代，其中該R7係選 自鹵素（例如，氟、氣或溴）、羥基、氰基、胺基、_C(〇)〇H、 C】-6院基、Cl.6烷氧基（例如，Cl、c2、c3或c4烷氧基）、 -c(〇)-cU6烷基、_c(0)0_Ci 6烷基、_s(0)1_Ci 6烷基、 -CCC^NH-Cu烧基、_C(0)N(Ci 6烷基）2、_NH(Cl 6烷基）及 -NCC!·6院基h ’其中所存在之任何Ci 6烷基視情況經i、 2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基及Cl 6 烷氧基之取代基取代。 提及其中R1經1、2或3個R7取代之化合物，其中至少一 個尺7係選自羥基、視情況經1、2、3、4或5個R13取代之Ch 烷基、視情況經i、2、3、4或5個r13取代之匕^烷氧基、 視情況經1、2、3、4或5個R13取代之Cm烷氧基烷基、 _S(〇)|Rl5、-S(0)in(R15)R16 及-NCR’SCOhR16，其中 R15 及 R通常各自為氫或視情況經1、2、3、4或5個R13取代之 c 1 -6院基。 藉助於實例，Rl可為經1、2或3個R7取代之苯基，其中 至二個R'為C!-6烷基（例如，Cl、C2、c3或C4烷基）或Ch6 烷氧基（例如，Cl、C2、C3或C4烷氧基），其中每一者視情 況經1、2、3、4或5個R13取代。提及其中R1為經i、2或3 個R取代之苯基的化合物，其中至少一個R7為甲基或乙 基。亦提及其中Ri為經2或3個選自甲氧基及乙氧基之基團 取代之苯基的化合物。舉例而言，Rl可選自3,4-二甲氧基 苯基、3,4-二乙氧基苯基及3,4,5_三甲氧基 其中R1為3仏三甲氧基苯基之化合^ 尤^及 131655.doc -17· 200904814 在某些化合物中，R1經1、2或3個R7取代，其中至少〆 個R7為-W-R1G。藉助於實例，R1可為經1、2或3個R7取代 之苯基，其中至少一個R7為-W-R10。包括其中該至少一個 R7存在於苯環之4位上的化合物。該w可例如為一鍵或包 含1、2、3、4或 5個獨立地選自 _〇_、_c(〇)_、_s(〇)i_、 -N(Rn)-及視情況經！、2、3、4或5個！^3取代之Ci6伸烷基 (例如’亞甲基或伸乙基）之鍵聯的一連接子。在某些化合 物中，該w為一鍵。在其他化合物中，該w係選自_c(〇)_ 、（:“伸烷基、-〇-Ck6伸烷基-及^“伸烷基·〇_，其中cu 伸烷基部分(例如’ ci、C2、c3或C4伸烷基)視情況經i、 2、3、4或5個Rl3取代。該Rl°可例如為視情況經丨、2、3、 4或5個R取代之雜環基，例如民 彳幻如馬啉基、吡咯啶基、哌啶 基、咪嗤基或㈣基。可包含—或多個另外作代基， 其中該或該等另外立地選自(例如A •成基⑷如：甲 基或乙基）、Cm烷氧基（例如， 如氣或氯）。 Η基或乙氧基）及齒素（例 R2 根據式（I)，R2為碳環基或雜環基 1、2、3、4或5個R8取代。 、母一者視情況經 在一實施例中，R2包含㈣3 q 單環。或者，R2可包含含右 6或7個環成員 。s 3有2個或2傰，、,， 個具有5或ό個環成員之稠 上稠環（例如，兩 衣）之掮環系統。 在一實施例中，112為5每 ^ 4 6員碳環或雜 1、2、3、4或5個R8取代。r2 ”衣，且視情況經 °為芳族。或者十可為視 131655.doc -18- 200904814 、4或5個R7取代之飽和基團（例如，環炫 基）。 提及其中R2為芳基（例如，苯基或蔡基）或雜芳基（例如， 比定基）之化合物，其中每一者視情況經丨、2、3、4或$個 R取代。尤其提及R2為視情況經丨、2、3、4或5個Μ取代 之苯基的化合物。 、在某二化&物中，R2經至少i個（例如，工、2或3個）R8取 代。尤其提及R2為經丨、2或3個尺8取代之苯基之化合物。 在特定化合物中，R2並非為視情況經取代之二氫吡啶 基。 在存在之情況下，R8或各作立地選自有機或無機取代 基。 在某些化合物中，至少一個R8獨立地選自_Y_Rl7，其 中： Y為一鍵或包含1至20個（例如，1至8個）鏈内原子且例如 包含一或多個選自〇-、-C(0)·、_s(0)r、_N(R")_、視情況 經1、2、3、4或5個R〗3取代之伸烴基及視情況經丨、2、 3、4或5個R13取代之伸雜環基之鍵聯的一連接子；且 R17係選自氫（除在Y為一鍵時之外）；視情況經1、2、 3、4或5個R取代之煙基；及視情況經1、2、3、4或5個 R13取代之-(CH2)k-雜環基； 且其中R11及R13如本文中其他地方所定義。 在一實施例中，Y係選自以下連接子： -Y1-； 131655.doc -19- 200904814 -y^y2.； -Υ1-Υ2-γ3.； -Υ 丨-Υ、Υ3_γ4_ ;及 -Υι-Υ2.γΚγ^γΚ ； 其中 Υ 、γ2、γ3、γ4&γ5 各自獨立地選自-Ο-、-C(〇)_、 -S(0)r、·ν(κ")_、視情、 一甘， 兄、，、k 1、2、3、4或5個R13取代之伸 土（例如，Cb5伸烧基）及损产 ’久視If况經1、2、3、4或5個Ru取 代之伸雜環基。
提及其中Y為-Y1-、-γΐ_γ2十α 2 , Υ _或-Υ -Υ2-Υ3-之化合物。亦提 -、中Υ為鍵或包含1、2、3或4個獨立地選H、 (、）S(〇)1_、_N(R )及視情況經 1、2、3、4 或 5個 R13 取代之C〗·6伸烷基之鍵聯的一連接子之化合物。 本發明包括其中R”為視情H、2、3、4或5個r13取代 之雜環基的化合物。尤其提及其中Rl7為視情況經卜2、 3 4或5個R取代之含氮雜環（例如，哌嗪基或嗎啉基）的 化合物。 在某些化合物中，R2經至少一個R8取代，其中該尺8係選 自鹵素（例如，氟、氯或溴）、羥基、氱基、胺基、、 C^-6烷基、C,-6烷氧基（例如，Cl、C2、c3或c4烷氧基）、 —6烷基、-qcoo-Cw烷基、_s(0)l_Ci 6烷基、 -NH(C〗.6烧基）及-N(C]_6烧基）2，其中所存在之任何ci6炫 基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自_素、氮基、胺 基、羥基及Ci·6烷氧基之取代基取代。 提及其中R2經1、2或3個R8取代之化合物，其中至少一 131655.doc -20- 200904814 個R包含選自_S(〇)r(例如，-8(〇)2_)及_]^(1111)_之基團。包 括其中R2為經1、2或3個R8取代之苯基的化合物，其中至 少一個R8包含選自-S(0)r(例如，_S(〇)2_)及-N(R")_之基 團。舉例而言，該至少一個r 8可為-s ( 〇 )丨r〗5、 -SCCO^R15)!^16或，其中及Ri6通常各自 為氫或視情況經1、2、3、4或5個Ru取代之cN6烷基。 在其他化合物中，R2經i、2或3個R8取代，其中至少一 個R8為-Y-Rj7。包括其中R2為經i、2或3個118取代之苯基之 化合物，其中至少一個尺8為_Y_Rl7。包括其中該至少一個 R存在於苯環之4位上的化合物。該γ可例如為一鍵或包含 1、2、3或 4個獨立地選自 _〇_、_c(〇)_、_s(〇)丨_、_N(Rll)_ 及視情況經1、2、3、4或5個R13取代之Cu6伸烷基（例如， 亞甲基或伸乙基）之鍵聯的一連接子。在某些化合物中， 該y係選自-c(o)-、Cl.6伸烷基、_〇_c] 6伸烷基-及…丨·以申 烷基’其中該Cl 0伸烷基（例如C丨、Q、C3或q伸烷基） 部分視情況經1、2、3、4或5個R13取代。在特定化合物 中，該 γ係選自-c(0)_、_CH2·、_c(Ci 6 烷基）2、_c(〇)_ CH2-及-Ch2-C(0)·。該可例如為視情況經丨、2、3、4或 5個R取代之雜環基，例如嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基。 包括其中該Rn為視情況經丨、2或；H@Rn取代之二氧離 子基-硫嗎啉基之化合物。提及其中R2為苯基且該至少一 個R8為-C(0)R17或_CH2C(〇)Ri7之化合物，其中Rl?為視情 況經1、2、3、4或5個R13取代之雜環基（例如，嗎啉基、硫 嗎啉基或哌嗪基）。R2可包含一或多個另外Μ取代基，^ 中該或該等另外V各自獨立地選自（例如％成基（例如，、 131655.doc -21 - 200904814 甲氧基或乙氧基）及鹵素 曱基或乙基）、c,.6烷氧基(例如 (例如’氟或氯）。 及3、尺4、R5及R0 根據式（I)，R3、 R或各R獨立地選自 在一實施例中，R3 其中R9或各R9獨立地 所定義。 R及R6各自獨立地為氫或R9 ,其中 有機及無機取代基。 R R及R各自獨立地為氫或R9， 選自R13，其中r13如本文中其他地方 一 /、中R R、R及R6各自獨立地選自氫、鹵素（例 如，氟或虱）、氰基、羥基、C,-8烷基及-N(R13)Ri4之化合 物’其中R及R14各自獨立地為氮或C】· 8烷基。 進-步提及其中R3AR4各自獨立地選自氫、鹵素、氰 基、羥基、Cm烷基及_N(Rn)Ri4且R5&R6各自獨立地選自 氫、羥基及-N(Ri3)RH且其中Rn及rh各自獨立地為氫或 c〗·8烷基之化合物。在一些化合物中，R4為c〗—烷基（例 如，甲基）或鹵素（例如氟或氯）。
本發明包括其中R3、R4、以及R6中之至少一者各自為氮 之化合物。包括其中r3、R4及R5各自為氫之化合物。亦包 括其中R為氣之化合物。 尤其提及下式之化合物：
R1 (Π) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 131655.doc -22- 200904814 在一實施例中，R1經至少一個R7取代且R2經至少一個r8 取代。 亦提及下式之化合物：
R5 (III) 其中m及η各自獨立地為1、2、3、4或5; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 尤其提及下式之化合物：
(IV) 其中m及η各自獨立地為1、2、 4或5 ; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 包括其中m及η各自獨立地為i、 物。 2或3之該等式之化合 在式（III)及（IV)之某些化合物 素（例如’氟、氣或漠）、經基、 Cm烷基、C"烷氧基（例如，c 中，至少一個R7係選自鹵 氰基、胺基、-C(0)0H、 1、C2、C3或c4烧氧基）、 131655.doc •23 - 200904814 4(0)-(^-6 烧基、-C(〇)〇_Cl 6 烷基、_S(〇)1_Ci 6 烷基、 -C^CONH-Cu 燒基、_C(0)N(Cl 6 烷基）2、_NH(Ci 6 烷基）及 4((:,-6烧基）2 ’其中所存在之任何Cl_6烷基視情況經i、 2、3、4或5個獨立地選自鹵素、氰基、胺基、羥基及Cl 6 烷氧基之取代基取代。
在式（III)及（IV)之特定化合物中，至少一個R7係選自羥 基、視情況經1、2、3、4或5個R13取代之c"烷氧基、視 情況經1、2、3、4或5個R 13取代之C丨_6烷氧基烷基、 -SCOhR15、及 _N(R15)s(〇)iR16，其中 R15 及 R16通常各自為氫或視情況經丨、2、3、4或5個Rl3取代之 C!-6烧基。在式（111)及（1¥)之其他化合物中至少一個R7獨 立地為視情況經1、2、3、4或5個R丨3取代之Cl-6烷氧基， 例如C】、C：2、C3或C4烷氧基。 在該等式之其他化合物中，至少一個R7為包括 八中該至少一個R7存在於苯環之4位上的化合物。該W可 例如為一鍵或包含1、2 3或4個獨立地選自_〇_、_c(〇)_ 、-S(O),-、_N(R】〗）_及視情況經1、2、3、4或$個r13取代之 C1 _6伸烷基（例如，亞甲基或伸乙基）之鍵聯的一連接子。 在某二化合物中，該W為鍵。在其他化合物中，該W係選 自C(O)-、_〇_Ci-6伸烷基-及_c】-6伸烷基_〇_，其中該c〗_6伸 烷基（例如，Cl、C2、C3或C4伸烷基）部分視情況經1、2、 ，5個R取代。該r 1Q可例如為視情況經1、2、3、4或 、個取代之雜環基，例如嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、 米"或辰嗅基。R可包含一或多個另外R7取代基，其中 131655.doc -24- 200904814 該或該等另外R7獨立地選自(例如)c“烷基(例如，曱基或 乙基）、Cl·6烧氧基（例如，甲氧基或乙氧基）及卣素（例如， 氣或氯）。 在式（III)及（IV)之某些化合物
素（例如，氟、氯或溴）、羥基、氰基、胺基、_C(0)0H c】.6烷基、Cl_6烷氧基（例如’ Ci、c2、C^C4烷氧基）、 -c(〇)-Cl-6烷基、_c(0)0_Cb6烷基、_s(〇)|_Ci 6烷基、 -NH(Cl-6 烧基）、_n(Ci_6 烧基）2、_c(〇)NH_Ci-6 烧基、 -0(0)1^((^-6烷基）2及_s(0)rCi·6烷基，其中所存在之任何 C〗-6烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自豳素、氰 基、胺基、羥基及(^_6烧氧基之取代基取代。 在忒等式之其他化合物中，至少一個r8包含選自·s(〇)i_ (:如，-S(0)2·)及-N(Rn)_之基團。舉例而言，該至少一個 R8可為-S(o),R15、-S(0)|N(Rl5)Rl64_N(Rl5)s(〇)iRl6，其中 R15及Ru通常各自為氫或視情況經i、2、3、4或MgjRn取 代之C!.6烷基。
在該等式之其他化合物中，至少一個…為丫汉”。包括 其中3亥至少一個R8存在於苯環之4位上的化合物。該Y可例 如為一鍵或包含i、2、3或4個獨立地選自_〇_、_c(〇)·、 _S(〇)r、-N(Ri丨）·及視情況經丨、2、3、4或5個r13取代之Cm 伸烷基（例如，亞甲基或伸乙基）之鍵聯的一連接子。在某 些化合物中，該γ係選自_C(0)_、_c]6伸烷基_、_c(〇)_Ci6 伸烷基-及_Cl_6伸烷基_C(0)_，其中該Cw伸烷基（例如，6 Cl、c2、C3或c4伸烷基）部分視情況經i ' 2、3、4或5個R13 I31655.doc -25- 200904814 取代。在特定化合物中，該Y係選自-C(0)-、_CH2_、 C(Cl-6烷基）2、-c(〇)-ch2-及-ch2-c(o)-。該可例如為 視情況經1、2、3、4或5個R13取代之雜環基，例如嗎啉 基、硫嗎啉基或哌嗪基，包括其中該為視情況經丨、2 或3個R13取代之u_二氧離子基-硫嗎啉基的化合物。提及 其中該至少—個尺8為_C(〇)R17或-CH2C(0)R17之化合物，其 中R17為視情況經丨、2、3、4或5個！^3取代之雜環基（例 如，嗎啉基、哌嗪基或二氧離子基_硫嗎啉基）。R2可 包含一或多個另外R8取代基，其中該或該等另外R8各自獨 立地選自（例如）C〗-6烷基（例如，甲基或乙基）、cK6烷氧基 (例如’甲氧基或乙氧基）及鹵素（例如，氟或氣）。 本發明之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽的形式。醫藥 學上可接X之鹽可自含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉 由習知化學方法來合成。一般而言，可藉由使此等化合物 之游離酸或鹼形式與化學計量之量之合適鹼或酸在水中或 在有機溶劑中或在二者之混合物中反應來製備該等鹽；一 般而言，非水性介質（如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或 乙腈）為較佳。合適鹽之清單見於Remingt〇n，s pharmaceuticai
Sciences，第 17版，Mack Publishing Company，Easton, pa.， US，1985,第1418頁中，其揭示内容以引用的方式併入本 文中’亦參見Stahl 等人編，，’Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica
Chimica Acta and Wiley-VCH，2002。 因此’本發明包括所揭示之化合物的醫藥學上可接受之 131655.doc -26- 200904814 鹽’其中母體化合物藉由製備其酸式鹽或鹼式鹽來改質。 舉例而言，習知無毒鹽或四級銨鹽自（例如）無機或有機酸 或無機或有機驗形成。該等酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、 己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯確酸 鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烧 磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-經基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸 鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果 膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸 鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、f苯磺酸 鹽及十一烷酸鹽。鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如，鈉 鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如，鈣鹽及鎂鹽 成之鹽(諸如，二環己胺鹽、一葡糖胺)及與二 (堵如，精胺酸、離胺酸)形成之鹽等。鹼性含氮基團亦可 經如下該等試劑季銨化：低碳院基幽化物，諸如甲基、乙 基、丙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基 -曰士硫酉文一曱知、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊 酿；長鏈i化物，諸如癸基、十4基、+四絲及十八 烧醯氣化物、演化物及峨化物；芳院基鹵化物，如笨甲基 及苯乙基溴化物；及其他試劑。 土 本發明包括本發明之活性醫藥物質之前藥，例如1中_ 或多個官能基經保護或衍生，但可在活體内轉變為官能 131655.doc -27- 200904814 基，如在羧酸酯可在活體内轉變為游離酸之狀況下或在經 保護之胺可在活體内轉變為游離胺基之狀況下。如本文所 用之術語"前藥"表示在活體内例如藉由在血液中水解而快 速轉化為母體化合物的特定化合物。詳細討論提供於τ.
Higuchi及 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, the A.C.S. Symposium Series之第 14卷，Edward B. Roche 編 ’ B iore vers ible Carriers in Drug Design，American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 ; H Bundgaard 編 ’ Design of Prodrugs，Elsevier，1985 ;及 Judkins等人 ’ Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367(1996) 中，各案以引用的方式併入本文中。 因此’前藥包括具有已轉化成其可逆衍生物之官能基的 藥物。該等前藥通常藉由水解轉化成活性藥物。可提及以 下作為實例： 官能基 可逆衍生物 ，酸 酯，包括例如醯氧基烷基酯、醯胺 J 醋’包括(例如)硫酸酯及磷酸酯以及羧酸酯 J - 醯胺、胺基甲酸酯、亞胺、烯胺 m 土（鉍、酮）亞胺、肟、縮醛/縮酮、烯醇酯、噁唑啶及噻唑啶 月'j藥亦包括可藉由氧化或還原反應轉變為活性藥物之化 合物。可提及N-及〇-脫烷基反應、氧化脫胺、冰氧化及環 氧化反應作為氧化活化作用之實例。可提及偶氮還原、亞 碌還原、一硫化物還原、生物還原烷基化及硝基還原作為 還原活化作用之實例。 亦提及核皆酸活化' 磷酸化活化及脫羧活化作為前藥之 131655.doc -28- 200904814 代謝活化。關於額外資訊，參見"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”，R B Silverman(尤其第 8 章，第497至546頁），以引用的方式併入本文中。 保護基之使用充分描述於"Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie 編，Plenum press(1973)及 "Protective Groups in Organic Synthesis"，第 2版，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)中。 因此，熟習此項技術者應瞭解，雖然本發明化合物之經 保護衍生物可能不具有同樣之藥理學活性，但其可例如非 經腸或經口投與，且此後在體内代謝，以形成具有藥理學 活性之本發明化合物。因此’該等衍生物可為"前藥”之實 例。所述化合物之所有前藥均包括在本發明之範嘴内。 本文所提及之一些基團（尤其彼等含有雜原子及共概鍵 之基團）可以互變異構形式存在且所有此等互變異構體均 包括在本揭示案之範疇中。更一般地，許多物質可平衡存 在，如（例如）在有機酸及其對應陰離子之狀況下；因此， 本文中對-種物質之提及包括對其所有平衡形式之提及。 本發明之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子，且因 此可展示光學及/或非對映異構現象。該化合物可以光學
式' 一或多個非對映異構體形式、一 以外消旋 構體及其混合物（包括外 因此，本文所給出之任 一或多個對映異構體形 一或多個滯轉異構體形 131655.doc •29· 200904814 式及其混合物。此外’某些結構可以幾何異構體(亦即， 順式及反式異構體)形式、以互變異構體形式或以滞轉異 構體形式存在。可使用習知技術，例如層析法或分段結晶 ^分離所有非對映異構體。可藉由使用習知技術（例如， 为4又結晶法或HPLC)分離化合物之外消旋或其他混合物來 分離各種立體異構體。或者，所需光學異構體可藉由在不 引（外/肖旋化或差向異構化之條件下使適當光學活性起始 物質反應或藉由(例如)用同掌性酸衍生，接著藉由習知方 去OH HPLC、_氧化石夕上之層析法）分離非對映異構體 之衍生物來製備。所有立體異構體均包括在本揭示案之範 疇内。在揭示單一對映異構體或非對映異構體之情況下， f揭示案亦涵蓋其他對映異構體或非對映異構體，且亦涵 蓋外消旋體；在此方面，尤其提及本文所列之特定化合 物。 幾何異構體亦可存在於本發明之化合物中。本發明涵蓋 由碳-碳雙鍵周圍之取代基排列所產生之各種幾何異構體 及其/tc* δ物且稱或荨異構體為z或e構型，其中術語” z"表 不取代基在碳-碳雙鍵之同一側且術語”Ε，，表示取代基在碳_ 碳雙鍵之相對側。 因此，本發明包括所定義之化合物之所有變化形式，例 如所定義之化合物之任何互變異構體或任何醫藥學上可接 党之鹽、酯、酸或其他變體，及其互變異構體以及在投藥 後能夠直接或間接提供如上定義之化合物或提供能夠與該 化合物平衡存在之物質的物質。此外，本文所給之任何式 131655.doc -30- 200904814 意欲表示該等化合物之水合物、溶劑合物及多晶型物及其 混合物。 本文所給之任何<亦意欲表示化合物之未標記之形式以 及同位素標記之形式。同位素標記之化合物具有藉由本文 所給之式所描繪之結構’其中例外為—或多個原子經具有 所選原子貝里或質量數之原子置換。可併人本發明化合物 中之同位素的實例包括氫、碳m敗及氣之同 位素，分別諸如2H、3H、"c、uc、〗4c、15n、】8f、31p、
P s
Cl I本發明之各種同位素標記之化合物 例如諸如Η、13c及14c之放射性同位素併入其中之彼等化 =物。該等同位素標記之化合物可用於代謝研究（較佳用 "C)、反應動力學研究(例如用〜或3抝、偵測或成像技術 [諸如’正電子發射斷層攝影法（pET)或單光子發射電腦斷 層攝影法（SPECT)’包括藥物或基質組織分布檢定]或患者 之放射性治療中。誶言之，18ρι標記之化合物可尤其較佳 用於PET或SPECT研究。此外，經諸如氛（亦即，2h)之較 重同位素取代由於更大代謝穩定性而可能產生某些治療優 點（例如’增加之活體内半衰期或降低之劑量需求）。本發 明之同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所 述之流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由W於獲得 之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 本發明之化合物可使用（例如）鈴木（SUZuki)(宮浦 ㈣撕川或類似偶合反應（例如，斯替雷反應（Stine 一 ”來製備。藉助於說明，本發明之化合物 131655.doc 0200904814 下流程來製備：
nh3ci
H2/Ra-Ni THF/EtOH 1:1 RT 甘胺酸乙酯鹽酸鹽 C4H10CINO2 139.58
H202 / NaOH H20 / 95蚓
POCI3 / 55蚓
4-(嗎啉)-苯基闺酸
Pd(PPh3)4 K2C03 / DMA 95虫引/ 2h 流程1
Pd(OAc)2/S-Phos K3P04/ 1,2-DME 105蚓/2h
131655.doc -32- 200904814
Pd(OAc)2 S-Phos K3P04 1,2-DME
O
O
流程2 131655.doc •33- 200904814
ΗΟ、,ΟΗ B
Pd(OAc)2 S-Phos K3P04 1,2-DME
流程3 131655.doc -34- 200904814 =:上文詳述之方法僅為達成說明本發明之目的且不 =為限制。利用熟習此項技術者已知之相似或類似試 I條件（例如，類似驗、溶劑、催化劑、配位體或反 應溫度）之方法亦可用以獲得本發明之化合物。 :得最終產物或中間物之任何混合物可基於組成之物理 化學差異而以已知夕士 ^ 夫之方式，例如精由層析法、墓餾、分段 =法或藉由形成鹽(若在此環境下適當或可能)來分離成 純隶終產物或中間物。 /、
本發明之化合物具有如上文及下文所述之重要的藥理學 :質。該等化合物可用於增生性疾病及免疫性疾病之治療 (亦即，治療、預防或延遲進展）。 口此’本發明亦關於—種治療患者中增生性疾病之方 法，其包含投與有效對抗該疾病之量的本發明之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或前藥。患者一般為需要該治療之 溫血動物。 本發明亦係關於醫藥組合物，其包含有效量、尤其有效 :療以上提及之病症中之一者之量的本發明化合物或其醫 :學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑，該等醫藥組 口物適於局部、經腸(例如，經口或經直腸)或非經腸投藥 且其可為無機或有機、固體或液體。包含活性成份與稀釋 劑及/或潤滑劑一起的錠劑或明膠膠囊可尤其用於經口投 與。錠劑亦可包含黏合劑’且若必要時’彳包含崩解劑及/ 或泡騰混合物或吸附劑、染料、調味劑及甜味劑。亦有可 月匕使用呈可非經腸投與之組合物形式或呈輸注溶液形式的 131655.doc -35- 200904814 本發明之藥理學活性化合物。若必要時可包含其他藥理學 活性物質的本發明之醫藥組合物係以自身已知 千 々八，例 如藉助於習知的混合、粒化、調製、溶解或凍乾方法製 備，且包含從約1%至95%、尤其從約1%至約2〇%之活性成 得投與之活性成份 者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病況；待治療 f 之病狀的嚴重程度；投藥途徑；患者之腎臟及肝臟功= 及所採用之特定化合物。一般技術之内科醫師、臨床醫師 或獸醫可易於確定及規定預防、對抗或抑制病狀進展所需 之藥物的有效量。實現藥物濃度處於產生功效而無毒性之 範圍内的最佳精確需要基於藥物針對起位點之可用性之動 力學的方案。此涉及對於藥物之分布、平衡及消除之考 慮般而5，本發明之化合物可以約1 !^與1000叫之 間的曰劑量施用。 本發明之化合物可單獨或與一或多種其他治療劑組合投 ^可此之組合療法採用固^組合，或投與交錯或彼此獨 八：：與！本發明之化合物及一或多種其他治療劑，或組 口又” S] &組合與—❹種其他治療劑的 =:而言，式1化合物可此外或另外與化學療法、放 :、’免疫療法、外科介入或經組合之此等療法組合 :背二長期療法同樣可能’如在如上所述之其他治療策略 的辅助療法。其他可能治療為在腫瘤消退後維持 "、之療法，或甚至(例如)在處於危險中之患者中的 131655.doc -36 - 200904814 化學預防療法。 用於可能組合之治療劑尤其為一或多種抗增生性、細胞 生長抑制或細胞毒性化合物，例如一或數種選自包括（但 不限於）以下各物之群的藥劑：多元胺生物合成之抑制 劑；蛋白激酶之抑制劑，尤其為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激 酶’諸如蛋白激酶C，或酪胺酸蛋白激酶，諸如egf受體 酪胺酸激酶（例如，Iressa®)、VEGF受體酪胺酸激酶（例 如，PTK787或Avastin®)或PDGF受體酪胺酸激酶（例如， STI5 71(Glivec®));細胞激素；負生長調節劑，諸如TGF_p 或IFN-β ;芳香酶抑制劑，例如來曲唑（letr〇z〇ie)(Femara⑧) 或安美達錠（anastrozole) ; SH2域與磷酸化蛋白相互作用之 抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶Z抑制劑，諸如伊立替 康（mnotecan);拓撲異構酶^抑制劑；微管活性劑，例如 紫杉醇（paclitaxel)或埃坡黴素（ep〇thil〇ne);烷基化劑；抗
增生物；抗代謝物’諸如吉西他濱（gemcitabine)或卡西他 賓（capecitabine);鉑化合物，諸如卡鉑（carb〇piatin)或順 鉑（cis-platin);雙膦酸鹽，例如AREmA⑧或z〇meta⑧；、 及單株抗體，例如抗HER2之單株抗體，諸如曲妥珠單抗 (trastuzumab) ° 由編碼號、通用或商品名稱鑑別之活性劑之結構可自才严 準概略”默克索引（The Μ⑽k Index)”之現行版本或自例: 國際專利（例如，IMS世界公開案）之資料庫獲得。其相應 内谷以引用的方式併入本文中。 … 以下實例說明本發明。 131655.doc -37- 200904814 縮寫 以下縮寫用於實例中：
AcOH 乙酸 DMA 二曱基乙醯胺 DMF WiV-二甲基曱醯胺 EtOH 乙醇 H.V. 高真空 KOAc 乙酸鉀 min 分鐘 PdCl2(dppf).CH2Cl2 1，Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(11)二氣甲烷 PdCl2(PPh3)2 二氣化雙(三苯基膦)鈀(II) Pd(OAc)2 乙酸鈀(II) Ra-Ni 阮尼鎳(Raney Nickel) Rt 滯留時間 RT 室溫 S-Phos 2-二環己基膦基-2’，6'-二曱氧基聯苯 DMAP 4-(二甲胺基)吡啶 TFA 三氟乙酸 UPLC 超面效液相層析 HPLC HPLC條件 局效液相層析 A ： 糸統 具有 Waters Micromass ZQ之 Agilent 1100 系列 管柱 XBridge C18 2.5微米，3x30 mm 溶離劑 A : H20，B :乙腈，均含有 0.1°/。TFA 流動速率 1.4-2.4 mL/min 梯度 10-90% B 2.4 min B ： 系統 Agilent 11 00 系列 管柱 Macherey-Nagel CC125/4 Nucleosil 100-3 C18 HD 131655.doc -38- 200904814 管柱溫度30。(： 溶離劑 A :] A : H2〇，B :乙
乙腈，均含有〇. 1% TFA 流動速率l.〇mL/min 梯度 2-100% B 7』min 醐酸及醐酸酯起始化合物之製備 以下製備說明用於實例製備中之晒酸或蝴酸酯的合成。 若未指定，則_酸或酯自商業來源獲得。芳基_酸酯係根 據 Miyaura等人，J· 〇客_ c/z㈣· 1995,⑽，7508-7510之修改 程序自其相應鹵芳烴製備。 製備1 : (4-蝴酸-2-氣-苯基）-嗎琳_4-基-甲嗣：
微波管裝有1.499 g(5.2 mmol)(4-漠-3-IL-苯基）-嗎琳， 基·甲酮（CAS 897016-95-4)、1.48 g(5_71 mmol)雙（頻哪醇 根基）二蝴、127 mg(0.15 mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2及 1.〇2 0 δ (10.4 mmol)KOAc。在進行數次真空/氬淨化之循環後，添 加6 ml無水DMA。接著將反應混合物在80°C下加熱15 h。 冷卻後，將反應混合物在EtOAc與水之間分溶。將水相用 水再萃取兩次。將經合併之有機層用水、飽和鹽水洗滌， 131655.doc -39- 200904814 經NazSCU乾燥，過濾且將濾液在直办 燥後產生標題化合Η標題化：二中濃縮以在別中乾 於下-步中。注意：嶋在反雇佟經進—步純化而用 酸。 “条件下水解成其相應酉朋 製備2 : 甲基 '丨1，3,2】二氧硼戊烷-2- 1-嗎啉-4-基-2·[4-(4,4,5,5-四 基）-苯基】-乙酮
〇
該標題化合物係類似於製们但使用2_(4_演_苯基）小嗎 啭-4-基-乙酮（CAS 349428-85-9)來獲得。 製備3 : 2-(4备苯基）-1-(14-二氧離子基_硫嗎琳冰基）乙酮
0 。〇。 將 1.17 g(5 rnmol)(4-溴.笨基 > 乙醯氯（CAS 37859_24 8) 於25 ml CH2C12中之溶液逐滴添加至71〇 mg(5 25 mm〇1)硫 嗎啉1，1_二氧化物於25 ml CH2Cl2中之溶液中。添加完成 131655.doc -40- 200904814 後，將反應混合物在水 ΓΗΓΙ 八與CH2CI2之間分溶。將水相用 CH2Ci2再卒取兩次。將經 邮〇4乾操且在直空n併H液用鹽水洗務，經 化人物 一二中/辰、％以產生呈淡黃色殘餘物之標題 化合物。 製備4 1-(1，1-二氧離子基-硫 馬啉-4-基）_2_【4_(4,4,5,5_四甲基_ [1，3,2】二氧硕錢上基）苯基】乙明
0
該標題化合物係類似 (1，1 - 一氧離子基_硫嗎琳 獲得。 於製備1但使用2-(4-溴_苯基）4 _ -基）-乙酮（如製備3中所製備）來 製備5 :
[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 1-(4-甲基-哌嗪基）_2 戊烧_2·基）-笨基】-己鲷
ί。
131655.doc 200904814 該標題化合物係類似於製備1但使用2_(4_溴-苯基）-1-(4-甲基-σ底嗪-1-基）-乙酮（CAS 34943 0-5 6-4)來獲得。 製備6 : [2-甲基·4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮
該標題化合物係類似於製備1但使用（4-溴-2-甲基-苯基）· 嗎啉-4-基-曱酮（CAS 276677-17-9)來獲得。 製備7 : (4-溴-2-氟-苯基）_嗎啉_4·•基-曱酮
將3.8 ml(44 mm〇l)乙二醯氣於30 ml CH2C12中之溶液逐 滴添加至4.88 g(21.9 mmol)4-溴-2-氟苯甲酸於180 ml CH2C12中之冰冷溶液中。添加完成後，將冷卻浴移除且在 RT下維持攪拌15 h。將溶劑蒸乾，將所得無色殘餘物在真 131655.doc • 42- 200904814 空下乾燥且接著用80 ml CHKl2稀釋。接著將2-氟_4-臭苯 甲酿氣（CAS 151982-51-3)之此溶液逐滴添加至9 55 ml(54.7 mmol)二異丙基乙胺、2.01 ml(23 mmol)嗎啉於 100 ml CHAl2中之混合物中。i h 30 min後，將反應混合物用 水稀釋且分離兩相。將水相用再萃取，且將經合併 之有機萃取物用水、飽和鹽水洗滌，經NkSO4乾燥，過據 且將遽液在真空中濃縮以在HV中乾燥後產生標題化合 物，該標題化合物未經進一步純化而用於下一步中。 製備8 : [2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基— [H2】二氧硼戊烷_2-基）_苯基卜嗎 琳-4-基-甲酮
該裇題化合物係類似於製備1但使用（4-溴-2-氟·苯基）-嗎 啉-4-基_曱_(如製備7中所獲得）來獲得。 製備9 : 苯甲基）·硫嗎琳u二氧化物
131655.doc -43- 200904814 將 2.18 ml(15.5 mmol)二乙胺添加至 ι·28 g(5 111111〇1)4-漠 苯甲基溴及944 mg(5.5 mmol)硫嗎啉_i，i_二氧化物鹽酸鹽 於1 5 ml DMF中之無色懸浮液中。在rt下3 h後，將反應混 合物在CHKh與H2〇之間分溶。將水相用ch2C12再萃取四 次。將經合併之有機萃取物用水、飽和鹽水洗條，經 Na2S〇4乾燥，過濾、且將渡液在真空中濃縮以在hv中乾燥 後產生標題化合物’該標題化合物未經進一步純化而用於 下^步中。 製備10 : 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）·苯甲基】硫 嗎琳1，1 -二氧化物
δ亥^ >4化合物係類似於製備1但使用4_(4_溴_苯曱基）·硫 嗎啉-1，1 -二氧化物（如製備9中所獲得）來獲得。 製備11 : 4_[2-故_4-(4,4,5,5-四甲基-【1，3,2】二氧硼戊烷2基）苯甲 基】·嗎琳 131655.doc 44. 200904814
F
用4-(4-溴_2_氟_苯甲 該標題化合物係類似於製備<吏 基）-嗎啉（CAS 338454-98-1)來獲得。 製備12 :
(4-漢-2-甲基-苯基H4-甲基-娘嗅^基）甲綱
Br
逐滴添加至1.10 g(5 _0丨）4臭 2L/l2tp之洛 T基笨甲酸於30 η CH2Cl2中之冰冷溶液中。添加完成後，將冷卻浴移除〜 町維㈣W h。將溶劑蒸乾，將所得無色殘餘物幻 空下乾無且接著用25 ml CHA稀釋。接著將此溶液逐》, 添加至1.01 g(10 曱基略嗪於25 mI CH2Ci2中之3 合物中d h 30 min後’將反應混合物用水稀釋且分㈣ 相。將水相用CH2C12再萃取，且將經合併之有機萃取物月
飽和㈣叫水溶液、水、飽和鹽水連續洗*，經Na2SC 乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮以在Hv中乾燥後產当 私題化合物，該標題化合物未經進一步純化而用於下一涉 中〇 131655.doc •45· 200904814 製備13 : (4-甲基-旅嗓-1-基）-[2-甲基-4·(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼戊烷-2-基）-苯基]-甲酮
該標題化合物係類似於製備1但使用（4-溴-2-甲基-苯基l· (4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮（如製備12中所獲得）來獲得。 製備14 : 4-溴·2_曱氧基-1-(2-曱氧基-乙氧基）_苯
將 2.0 g(9.65 mmol)4-溴愈創木酚及 1.89 g(5.8 mmol)Cs2C03懸浮於20.0 ml無水DMF中且在RT下在氬流下 引入1.02 ml(10.6 mmol)2-溴乙基甲基醚。將所得淡褐色懸 浮液加熱至1 〇〇°C，歷時15 h。冷卻後，將反應混合物在 EtOAc與水之間分溶。將水相用Et0Ac再萃取兩次。將經 合併之有機溶液用鹽水洗滌，經NazSCU乾燥且在真空中濃 縮以產生呈淡黃色殘餘物之標題化合物。 製備1 5 : 2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-4,4,5,5-四曱基· 131655.doc -46 · 200904814 【1，3,2】一氣蝴戊烧
該標題化合物係類似於製備i但使用4-漠_2_甲氧基小(2_ 甲氧基-乙氧基）-苯（如製備14中所獲得）來獲得。 製備16 : 4-(4-溴-2-氟-苯甲基）-硫嗎啉la二氧化物
該標題化合物係類似於製備9但使用4_溴_2_氟苯甲基溴 來獲得。 製備17 : M2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-丨1，3,2】二氧硼戊烷_2基）_苯甲 基]-硫嗎啉1，1_二氧化物
131655.doc -47- 200904814 該標題化合物係類似於製備1但使用4_(4_溴-2_氟-苯甲 基）-硫嗎啉1，1-二氧化物（如製備16中所獲得）來獲得。 製備1 8 : 2-(4-溴-2-氟-苯基）嗎啉_4基乙酮
Br
該標題化合物係類似於製備12但使用4_漠_2_氣苯基乙酸 (CAS 1 14897-92-6)及嗎啉來獲得。 製備19 : 2·[2-氣·4·(4,4,5,5四甲基·U32】二氧蝴戊炫_2基）·苯基】_ 1 -喝琳· 4 _基-乙明
F 該標題化合物係類似於盤 " ^傷1但使用2-(4-漠-2-氟苯基）_ 1-馬琳-4-基-乙_ (如絮供+ 1裹備18中所獲得）來獲得。 製備20: ^ 4·溴-2，N，N_三甲基-苯甲雜胺 I31655.doc -48- 200904814
Br
該標題化合物係類似於製備12但使用N，N_二甲胺來獲 得。 製備2 1 : 2，N，N-三甲基邻，〇四甲基丨132】二氧⑽燒_2基）· 苯甲醯胺
—該標題化合物係、類似於製備！但使用4U，N，N_三甲基_ 苯甲醯胺（如製備2〇中所獲得）來獲得。 製備22 : 4_溴-1-溴甲基-2-三氟甲基·笨
Br
Br 一〆十、w s， iDJ lum〇i) ^ 代丁二醯亞胺(2.68 g，15.06 一，1.2 eq)及過氧化二 醯（二〇 mg，2.5 mm〇l，0.02 eq)在紫外光下在回流下於四 化奴中授拌5 h。將反應混合物冷卻至RT，過遽且將遽 131655.doc -49- 200904814 己院）小心 在真空中濃縮。將殘餘物藉由層才斤法（石夕膠 純化，以產生呈無色液體狀之標題化合物\ 製備23 : 口 ° 4-(4-溴-2-三氟曱基苯曱基）_嗎啉
該標題化合物係類似於製備9但使用4_填、 氟甲基-苯（如製備22中所獲得）及嗎啉來獲得。/ 製備24 : 于° 三氟甲基· 4-[4_(4,4,5,5-四曱基-⑴⑽工氧硼戊烷a基） 苯甲基】-嗎啉
三氟甲基- 該標題化合物係類似於製備1但使用4_(4_演 苯甲基）-嗎啉（如製備23中所獲得）來獲得。 製備25 : (4-溴-2-曱基·苯基）-甲醇
OH
Br 131655.doc •50- 200904814 將4_漠·_2-曱基苯曱酸（5 g，22.8 mmol)溶於無水THF(100 ml)中且冷卻至〇。〇。缓慢添加BH3 THFk THF(34 mL，34 mmol)中之丨M溶液。接著將所得無色懸浮液攪拌隔夜，使 其逐漸達到室溫。將ΚΧ〇3固體（1.丨g)&H2〇(1〇〇…）添加 至該無色溶液中且將混合物再攪拌3〇分鐘。接著蒸發THF 且將殘餘物用EtOAc(30 ml)萃取。將有機相用j N HCi(3x5() ml) 洗滌，經NhSO4乾燥且蒸發。該殘餘物產生標題化合物， 該標題化合物未經進一步純化而產生下一步中。 製備26 : 4-溴-1-溴甲基-2_甲基-苯
下向（4备2·甲基苯基）·甲醇（如製備25中 g，22.8_ol^CH2Cl2(5〇ml)中之授掉溶液 在氬下及在RT下向（4-溴-2-甲基-苯基）_甲 之攪拌溶液
25:1)純化以產生呈透明油狀之標題化合物。 製備27 : 所獲得）（4.58 g，22.8 mmol)於 CH2Cl2(5〇 m 中添加 (7.25 g 濃縮。 4-(4-溴甲基-苯甲基）_硫嗎啉氧化物
Ο 131655.doc -51 - 200904814 該標題化合物係類似於製 基·苯（如製備26中所獲得）來 製備28 : 備9但使用4-溴-1 -溴甲基-2- 獲得。 甲 4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基·Μ 丞丨1，3,2】二氧硼戊烷-2_基）_苯甲 基]-硫嗎啉1,1-二氧化物 V。
用4-(4-溴-2-曱基-苯甲 所獲得）來獲得。 該標題化合物係類似於製備丨彳曰使 基）-硫嗎琳1，1-二氧化物（如製備27中 製備29 : 4-(4-溴-2,6-二氟-苯甲基）-嗎琳
Br
該標題化合物係類似於製備9彳日社 衣但使用5_溴_2_溴甲基_U3 二氟-苯（CAS 162744-60-79)及嗎嘴來窃。 製備30: 又付 一氧蝴戍燒-2-基）-苯 4-[2,6-二氟-4·(4,4,5,5·四甲基_[l3,2j 甲基】-嗎琳 131655.doc -52- 200904814
該標題化合物係類似於製 曱基）-嗎啉（如製備29中所獲 製備3 1 : 備1但使用4-(4_溴_2,6_二 得）來獲得。 氣-苯
4_(4_溴-2-甲基-苯甲基）_嗎啉
Br
物係類似於製備9但使用心…甲 基-本（如I備26中所獲得）及嗎琳來獲斗寻。 甲 製備32 : =邻™基-叫二氧蝴戊炫樓笨甲
0
I
0、
該標題化合物係類似於製 基）-嗎啉（如製備31中所獲得）來獲得。 131655.doc -53· 200904814 製備33 : (4_溴-2-氣-苯基）-甲醇
該標題化合物係類似於製備25但使用心演_2_氯苯曱酸來 獲得。 製備34 : 4-漠-1-溴甲基_2_氣_苯
該標題化合物係類似於製備26但使用（4-溴-2-氯-苯基）-甲醇來獲得。 製備35 : 4-(4_壤氣-苯甲基）-硫嗎啉1，1-二氧化物
該標題化合物係類似於製備9但使用4-溴-1-溴甲基-2-氣- 苯（如製備34中所獲得）來獲得。 製備36 : 4·[2-氣-4_(4,4，s，5四甲基_〖13,2】二氧硼戊烷·】_基）苯曱 基】-硫嗎啉Μ-二氧化物 131655.doc -54- 200904814 η
1但使用4-(4-溴_2_氣_笨 35中所獲得）來獲得。 曱
該標題化合物係類似於製備 基）-硫嗎淋1，1 -二氧化物（如製備 製備37 : (4-溴-2-甲基-苯基）_咄咯啶4基甲酮
該標題化合物係類 製備38 : [2-甲基-4-(4,4,5,5-四 B比塔·咬-1-基-甲嗣 Ο Br
似於製備12但使用吼咯啶來择γ 甲基-[1，3,2】二氧爛戊烷_2^
該標題化合物係類似於製備1但使用（4-漠-2-甲基3 吡咯啶-1-基-曱酮（如製備37中所獲得）來獲得。·"本基） 製備39 : 131655.doc -55· 200904814 2-(4-溪-2·氟-苯基）-1-(1,1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基）-乙酮
該標題化合物係類似於製備12但使用凜-2-氟苯基乙酸 (CAS 1 14897-92-6)及硫嗎啉Μ-二氧化物來獲得。 製備40 : 1-(1，1-二氧離子基-硫嗎淋_4_基）-2_[2 -氟-4_(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2】二氧硼戊烷_2_基）-苯基】-乙玥
〇V〇
該標題化合物係類似於製備丨但使用2_(4_溴_2•氟_苯基）_ 1 - (1，1 - 一氧離子基-硫嗎啉_ 4 -基）_乙酮（如製備3 9中所獲得） 來獲得。 製備41 : 1-(4-漢-2-曱基-苯甲基）_1Η·咪唑
131655.doc -56- 200904814 該標題化合物係類似於製備9但使用4_溴_丨_溴甲基_2•甲 基-本（如製備26中所獲付）及味唾來獲得。 製備42 : 1-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-f 1 3 ， 11’3,2】二氧硼戊烷-2-基）·苯甲 基】-1H-味咬
該標題化合物係類似於製備丨但使用^心溴―。甲基_苯甲 基）-1Η-咪唑（如製備41中所獲得）來獲得。 製備43 : (4-漠-2-氣-苯基）々}二氧離子基硫嗎淋心基）甲酮 該標題化合物係類似於製備7但使用硫嗎啉!，卜二氧化物 來獲得。 瓜’ 製備44 : (1，1-二氧離子基-硫嗎琳_4_基）12_氣_4_(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）_苯基卜甲_ 131655.doc 57 200904814
該標題化合物係類似於製備1但使用（4-溴_2-氟-苯基 (1，1-二氧離子基-硫嗎琳_4_基）_曱酮（如製備43中所獲得）來 獲得。 製備45 : (4-溴-2-氣-苯基）-嗎啭-4-基-甲網
(CAS 59748-90-2)來獲得。 製備46 :
啉-4-基-甲酮
131655.doc -58. 200904814 該標題化合物係類似於製備丨但使用（4_溴_2_氯-苯基）_嗎 啉-4-基-甲酮（如製備45中所獲得）來獲得。 製備47 :
苯氧基】-丙基}-嗎琳
該標題化合物係類似於製備丨但使用4_[3_(4_溴_2_曱基 苯氧基）-丙基]-嗎啉（CAS 434303-70-5)來獲得。 製備48 : 1-(4-溴_2-甲基-苯基）甲基-乙胺
在經乾燥之設備中，在Ar下引入超乾三氣化鈽（ΠΙ)(5 g, 20.28 mmo丨）且添加無水THF(4〇 ml)。所得懸浮液在rt下 攪拌24 h後產生奶狀溶液。接著將混合物冷卻至_6Γ(：且逐 滴添加 MeLi 溶液（1.6 Μ 於 Et2〇 中，12.67 mL，20.28 m m ο 1 )，且將淡育色懸浮液攪拌3 〇 m i η。添加4 -漠-2 -曱基 苯曱腈（1.365 g，6.76 mmol)於THF(5 ml)申之溶液且將反應 在_65°C下再攪拌4h，接著使其溫至_4(TC。藉由添加⑼⑷ 131655.doc •59- 200904814 2 5 /ό氣水溶液將褐色懸浮液驟冷，且接著使其溫至rt 所 得固體藉由在矽藻土墊上過濾來移除且用Et〇Ac洗務3次。 將經合併之濾液用鹽水洗滌’經Na2S04乾燥且在真空中滚 縮以產生呈無色液體狀之所需化合物。Rt=〇 735 min(ACqUity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微米，215 nM下偵測，h20 中 2〇/〇 CH3CN 0.1 min，h2〇 中 2%至1〇〇% CH3CN 1.5 min’ 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min，流動速 率 1.0 ml/min) ; MS: 211 (M-NH3+1，79Br)+。 製備49 : 4-[1-(4·溴-2-甲基-苯基）-l_甲基-乙基卜嗎啉 〇
Br 將1-(4-溴曱基-苯基）_丨_甲基_乙胺（製備48, 544 2
_〇1)、2,2’-二溴二乙基醚（579 8 mg, 25 _〇1)及 N，N-二 異丙基乙胺（1.027 ml，6 mmol)於Dmf(7 ml)中之溶液加熱 至1〇〇 C，歷時16 h，且接著使其冷卻至RT。將反應混合 物在水與CHeh之間分溶。將水相再萃取兩次，經合併之 有機相經NajO4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析法 (矽膠，CH2Cl2:EtOAc=l:〇 => 0:1)純化殘餘物以產生呈淺 黃色油狀之標題化合物，Rt=0.786 min(Acquhy upLc beh C18, 2.lx50 mm，1>7微米，215 祕下偵測，h2〇 中 w 131655.doc •60· 200904814 CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1,5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1.0 mi/min) ; MS: 298 (M+l，79Br)+。 製備50 : 4-{l-甲基甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基卜乙基卜嗎啉
該標題化合物係類似於製備丨但使用•甲基_ 苯基）-1-曱基-乙基]-嗎啉（製備49)來獲得。 製備51 : 4-【1-(4-溴-2_甲基_苯基）甲基_乙基〗·硫嗎啉二氧化物
將（臭曱基-本基）-1-甲基-乙胺（製備48，544 mg, 2 mm。0、乙烯碾（2〇〇 μΐ，2 mmol)於EtOH(8 ml)中之溶液加 熱至ioo°c，歷時6 h，且接著使其冷卻至RT。將以〇1^在 131655.doc -61 - 200904814 HV下移除且藉由急驟層析法（矽膠，CH2Cl2:EtOAc=l:0 0:1)純化殘餘物以產生呈淺桃紅色固體狀之標題化合物，
Rt=1.231 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/rnin) ; MS: 346 (M+l，79Br)+。 製備52 : 4-{l-甲基-1·[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷· 2 ·基）_苯基卜乙基}-硫嗎啦1，1 -二氧化物
該標題化合物係類似於製備1但使用4-[ 1 -(4-溴-2-甲基- 苯基）-1-甲基-乙基]-硫嗎啉1,1-二氧化物（製備51)來獲得。 製備53 : (4-溴-2-甲基-苯基）-(4-乙基-哌嗪-1-基）·甲嗣
οΊ 該標題化合物係類似於製備12但使用Ν-乙基派唤來獲 得。 131655.doc •62· 200904814 製備54 : (4-已基•旅嗓-i基）·[2_甲基_4_(4 4 5，s四甲基_[132】二氧 硼戊烷-2-基）·苯基】-甲酮
該標題化合物係類似於製備丨但使用（4_溴_2_甲基_苯基）_ (4-乙基-哌嗪_丨_基;)_甲酮（如製備53中所獲得）來獲得。 製備55 : 4-{3-[2-曱氧基_4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼戊烷_2_ 基）-苯氧基】-丙基}-嗎琳
將 4-(3-氣-丙基）-嗎啉（460 mg，2.75 mmol)、Cs2C〇3(；493 mg，1.515 mmol)及 2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧 蝴戊燒-2-基）-苯酚（703 mg，2.75 mmol)於無水 DMF(15 ml) 中之溶液在80 °C下在氬下加熱24 h，且接著使其冷卻至 RT。將DMF在HV下移除且將殘餘物再溶於Et〇Ac中且用 去離子水洗條。將水相用EtOAc再萃取，且將經合併之有 機萃取物用飽和鹽水洗蘇，經Na2S04乾燥，過據且在真空 下濃縮至乾燥。在HV下乾燥後，獲得呈固體狀之標題化 131655.doc •63· 200904814 合物，Rt=0.878 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm， 1.7微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 〇·4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 378 (M+l)+。 製備56 : 1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）_苯 基】-旅嗓
向 1-(4-溴-苯基）-4-甲基-旅°秦（8.05 g, 31.54 mmol，CAS 130307-08-3)於無水THF(500 ml)中之冷溶液（-78。〇中逐滴 添加 28 ml n-BuLi 落液（2.5 Μ於己烧中，69 mmol)。1 h 後，引入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷 (13.1 ml, 63.1 mmol)於無水THF(20 ml)中之溶液。添加完 成後，使反應混合物緩慢溫至RT。接著將反應混合物用 200 ml飽和NH4C1溶液稀釋且藉由蒸發移除大部分THF。 將殘餘物用EtOAc稀釋且分離各相。將水相用EtOAc再萃 取3次，且將經合併之有機萃取物用去離子水洗滌2次，用 飽和鹽水洗滌1次’經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物藉由層析法（矽膠，CH2Cl2/EtOH 9:1)純化， 以產生里無色固體狀之標題化合物，.85 1 min(Acquity UPLC BEH C18，2，lx50 mm，1.7微米，215 nM下偵測， 131655.doc * 64 - 200904814 H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 l〇〇〇/0 CH3CN 1.5 min ’ 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 303 (M+l)+。 製備57 : 1-(4-漢-2 -甲基-苯甲基）_4_乙基_锒嗓
該標題化合物係類似於製備9但使用4_溴_丨_溴甲基_2_曱 基-苯（如製備26中所獲得）及沁乙基哌嗪來獲得。土 製備58 : 1-乙基-4-[2-甲基 _4-(4,4,5,5-基）-苯甲基】-娘嗓· 四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷_2_
該標題化合物係類似於製備丨但使 N_(2_二曱基胺基-乙基）_2n 基）-4-乙基·哌嗪（如製備57中 製備59 : 4-溴-N-(2-二甲其脸其-7. 每丄但使用1-(4-溴_2_曱基-苯甲 所獲得）來獲得。 二甲基-苯甲醢胺 131655.doc • 65 « 200904814
Br
該標題化合物係、類似於製備12但使用n，n，象三甲基- 1，2-二胺來獲得。 -乙 製備60 : 基_4_(4,4,5,5-四甲基 N-(2-二甲基胺基_乙基）_2，N二甲 [1，3,2]二氧硼戊烷_2_基）苯甲醢胺 0
該標題化合物係頬似於製備1但使用4-溴-N_(2_二甲 :。乙基)2’N-一甲基_笨甲醯胺(如製備59中所獲得):獲 製備61 :
4-甲烷磺醢氧基-哌啶]甲酸第三丁酯
向4_羥基-哌啶甲酸第三丁酯（25.55 g, 123 mmol)於 CH2C12(250 ml)中之冷卻至〇。〇的攪拌溶液中緩慢添加 Et3N(18.95 ml，135.4 mm〇l)，接著添加甲磺醯氣（9 569 ml， 131655.doc -66 - 200904814 23.14 mmol)及 〇ΜΑΡ( 152 mg，1.23 mmol)。將混合物在室 溫下攪拌隔夜。將懸浮液用稀釋且分離各相。將水 相用CH2C12再萃取3次。將經合併之有機層用鹽水洗務， 經NkSO4乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。濃縮後，藉 由過濾來收集所需化合物沈澱以在HV中乾燥後產生呈無 色固體狀之標題化合物。 製備62 : 4-(4-溴-吡唑·^基）·哌啶甲酸第三丁酯
將NaH(60%於礦物油中，丨·％ g，34 mm〇1)逐份添加至4_ 溴吡唑（4.58 g，30.9 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液中。將 所得混合物在(rc下攪拌丨h且添加4_甲烷磺醯氧基_哌啶-1 _ 曱酸第三丁酯（如製備61中所獲得，8.62 g，3〇9 mm〇i)。 將所得淡色懸浮液在l〇(rc下加熱丨h。將反應用水中止， 且用EtOAc萃取數次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經 NaJO4乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。藉由
Combiflash CompanionTM(Isco Inc.)設備上 l2〇 g矽膠管柱上 之層析法（梯度己烷：TBDME自1:0 0:1)純化殘餘物以產 生呈無色固體狀之標題化合物’ Rt=1.213 min(Aequity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測， 131655.doc -67- 200904814 H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1°/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 330 (M+l, 79Br)+。 製備63 : 4-[4-(4,4,5,5-四曱基-〖1，3,2]二氧硼戊烷_2-基）-吡唑-1-基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯
該標題化合物係類似於製備1但使用4-(4-溴-°比β坐-1 -基）-哌啶-1 -甲酸第三丁酯（如製備62中所獲得）來獲得。 製備64 : 4 -淡-2 -氟-1-甲基硫基-苯
向 2-氟硫代苯甲醚（5.12 g，35.3 mmol)於CH2C12(30 ml)中 之稅拌溶液中逐滴添加一填乙烧（dibrome)( 1.8 ml，35.5 1 mmol)於CH2C12( 1〇 ml)中之溶液。完成添加後，接著將紅 131655.doc -68- 200904814 色溶液傾倒至飽和NaHC〇3溶液上，且用CH2C12萃取數 次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾 且將慮液在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法（石夕膠，正 己烧/CH2Cl2 9:1)純化’以產生標題化合物，心=1.324 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測 ’ H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速 率 1 0 ml/min)。 製備65 : 4-溴-2-氟-1-曱烷磺醢基-苯
Br
Ο 在50 ml可密封之管中，引入心溴-之—氟」-甲基硫基-苯 (如製備63中所獲得，5 g，22.6 mmol)，接著引入4.6 ml AcOH。在RT下添加9.3 ml於H2〇中之30% H2〇2溶液。將管 密封且將所得無色兩相溶液在loot下攪拌2 h。冷卻後， 用固體NaHC〇3將介質之pH值設為驗性’且接著用ch2C12 萃取數次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥’過濾且將濾液在真空中濃縮。獲得呈無色固體狀之標 4 化合物 ’ Rt=〇.916 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7 微米 ’ 215 nM 下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，
H20 中 2%至 1〇〇〇/0 CH3CN 1.5min, 100% CH3CN+0.10/。TFA 131655.doc -69· 200904814 0.4 min ’ 流動速率！ 〇 ml/min)。 製備66 : 2-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 戊烷 〇V〇
0 該標題化合物係類似於製備56但使用4-溴-2-氟-1-甲烷 磺醯基-苯（如製備65中所獲得）來獲得。 製備67 : (4_溴-2_甲基-苯基）-(4·二甲基胺基-哌啶基）_甲_
該標題化合物係類似於製傷〗a m ^ 表珣12但使用二甲基-哌啶·4·基 胺來獲得。 製備68 : (4_二甲基胺基-哌啶-1«基w 悉）-[2-甲基-4_(4,4,5,5-四曱基 [H2]二氧硼戊烷·2_基）_笨基卜甲酮
131655.doc "70. 200904814 甲基-苯基 中所獲得）來獲 該標題化合物係類似於製備1但使用（4 -演 (4-二曱基胺基-〇底°定-1-基）-曱_ (如製備67 得。 製檣69 : 1-(4-溪-2·甲基-苯基）-4-乙基-旅嗓
在〇°C下將氫溴酸（61%KH20中，9.2 ml，70 mmol)中之 4-(4-乙基-派嗓-1-基）-3-甲基-苯基胺（1.3 g，6 mmol)用2 3 ml H2O中之亞石肖酸納（443 mg，6.42 mmol)重氮化且在〇。〇下 將混合物傾倒至溴化銅（1)(1.84 g，12.5 mmol)於氫漠酸 (610/〇於H20中，7_7 ml，58.8 mmol)中之溶液中。接著將冷 卻浴移除且將混合物在6 0 °C下加熱5 h。冷卻後，將混合物 用2 M NaOH溶液驗化且用CH2C12稀釋。分離後，將水相 用CHsCh萃取數次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經 NaACU乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。藉由 Combiflash Companion™(Isco Inc.)言史備上 120 g石夕膠管柱上 之層析法（梯度 CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1 自 1:0=> 4:6)純化殘餘物以產生呈淡褐色固體狀之標題化合物， Rt=0.878 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0·1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1·5 min，100。/。CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 283 (M+l，79Br)+。 131655.doc -71 - 200904814 製備: 1-乙基-4_[2-甲基-4-(4,4,5，S-基）-苯基]-哌嗪 四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷 -2-
該標題化合物係類似於製備1作 丨角1但使用1 -(4-溴·2-曱基-苯 基）-4-乙基··哌嗪（如製備69中所獲得）來獲得。 製備71 : 1-(2-甲氧基-苯基）-4-甲基-旅嗅
將甲搭（1.84 ml於溶液中）添加至ι_(2_曱氧基苯基）_哌嗪 (4.77 g，24.3 mmol)於1,2-二氣乙烷中之溶液中。接著逐份 添加 NaHB(〇Ac)3(7,59 g，34 mmol)。在 RT下攪拌隔夜後， 藉由添加飽和NaHC03溶液使反應中止。將混合物用EtOAc 萃取數次’且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥，過濾且將濾液在真空中濃縮以產生呈無色油狀之標題 化合物，Rt=0.615 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微米，215 nM下偵測，H2〇 中 20/〇 CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1°/o TFA 131655.doc • 72· 200904814 0.4 min ’ 流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 207 (M+l)+。 製備72 : 1-(4-溴-2-曱氧基-苯基）·4_甲基_哌嗪
將9.7 ml AcOH中之溴溶液（1.24 ml, 24.2 mmol)逐滴添 加至1-(2-甲氧基-苯基）-4-甲基-π底嗓（如製備71中所獲得， 5 g，24.2 mmol)於 AcOH(87 ml)中之冷卻溶液（約 5。〇)中。 添加完成後’將冷卻浴移除且使反應混合物溫至RT。將暗 紫色溶液在真空中濃縮，添加20 ml去離子水且將pH值用 20% NaOH溶液調為驗性。將混合物用CH2Ci2萃取數次， 且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2s〇4乾燥，過渡且 該濾液在真空中濃縮。藉由Combiflash CompanionTM(；Ise0 Inc.)設備上120 g矽膠管柱上之層析法（梯度 CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH.NH3 90:9:1 自 1:〇 => 〇:1)純化殘餘物 以產生呈暗褐色油狀之標題化合物，Rt=〇.767 min(；Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1·7微米，215 nM下債測， H20 中 20/〇 CH3CN 0.1 min, H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ,流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 285 (M+l, 79Br)+。 製備73 : l-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）_苯 基】-4-甲基-派唤 131655.doc -73- 200904814
該仏題化合物係類似於製備1但使用1 基）-4-甲基-哌嗪（如製備72中所獲得）來獲曰/臭甲氧基-笨 製備74 : 件。 5-溴-吡啶-2-甲酸（2-二甲基胺基-乙基广甲基·釀胺
該標題化合物係類似於製備12但使用N N N，一 1，2-二胺及5-溴-吡啶-2-甲酸來獲得。 土乙 製備75 : 5-(4,4，S，5-四甲基_[1，3,2】二氧蝴戊貌-2-基）κ2_甲酸（2_ 二甲基胺基-乙基）-甲基-醢胺
f I
Ln、 該標題化合物係類似於製備1但使用5_溴-吡啶_2_甲酸（2_ 二甲基胺基-乙基）-甲基·醯胺（如製備74中所獲得）來獲得。 製備76 ·· 131655.doc -74- 200904814 胺 5-溴-3-曱基-吡啶_2·甲酸（2-二甲基胺基-乙基）_甲基釀
Br
該標題化合物係類似於製備12但使用N，N，N，-三审甘 —T暴、乙· 1，2-二胺及5-溴-3 -曱基-α比咬-2-甲酸來獲得。 製備77 : 3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基啶 甲酸（2-二甲基胺基-乙基）-甲基-醯胺 2-
•D比啶-2、 所獲得）
該標題化合物係類似於製備1但使用5_漠_3-甲基 曱酸（2-二甲基胺基-乙基）-曱基-酿胺（如製備76中 來獲得。 製備78 : 4·{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）吡唑 基】-丙基}-嗎啉
將 4-(3-氯·丙基）-嗎啉（702 mg，4.2 mmol)、Cs2C03(753 131655.doc -75· 200904814
在氬下在8(TC下加熱24 h，且接著使其冷卻至RT。將dmf 在ΗV下移除且將殘餘物再溶於Et〇Ae中且用去離子水洗 滌。將水相用EtOAc再萃取，且將經合併之有機萃取物用 飽和鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在真空下濃縮至乾 燥。在Η V下乾燥後’獲仔呈淡燈色油狀之標題化合物，
Rt=〇.728 min(Acquity UPLC BEH C18, 2,1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，h2〇 中 2〇/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100❶/〇 CH3CN+〇.l〇/0 TFA 0.4 min， 流動速率 1 _0 ml/min) ; MS: 322 (M+1)+。 製備79 : 1_(2-甲氧基-乙基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧蝴戊烧_2_ 基峻
該標題化合物係類似於製備78但使用2-氯乙基甲基醚來 獲得。 製備80 : 3-甲烷磺醯氧基·吖環丁烷-1-曱酸第三丁酯 131655.doc -76- 200904814
該標題化合物係類似於製備61但使用3-羥基-吖環丁烷-1-曱酸第三丁酯來獲得。 製備81 : 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[u，2】二氧硼戊烷_2_基）_吡唑4基卜 吖環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Λ- 將NaH(60%於礦物油中，222 mg，5.6 mmol)逐份添加至 4-(4,4,5,5_四曱基二氧硼戊烷_2_基）_1H_吡唑 g，5.56 mmol)於DMF(20 ml)中之攪拌溶液中。將所得混合 物在o°c下攪拌1 h且接著使其溫至R1^接著逐滴添加3_甲 烷磺醯氧基-吖環丁烷甲酸第三丁酯（如製備8〇中所獲 得，1.39 g’ 5.56 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液。添加完成 後，將反應混合物在95°C下加熱5 h。將反應用水中止，且 用EtOAc萃取數次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經 NajO4乾燥’過濾且將濾液在真空中濃縮。藉由 Combiflash C〇mpani〇n™(Isco Inc )設備上4〇 g矽膠管柱上 131655.doc •77· 200904814 之層析法（梯度CH2Cl2:TBDME自1:0 => 0:1)純化殘餘物以 產生呈無色發泡體狀之標題化合物，Rt=1.200 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微米，215 nM下偵測， H20 中 20/〇 CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min’ 1 〇〇% CH3CN+O· 1 % TFA 0.4 min，流動速率 1.〇 ml/min) ; MS: 350 (M+l)+。 製備82 : 甲烷項酸四氩•哌喃-4-基酯
該標題化合物係類似於製備61但使用四氫_哌喃_4_醇來 獲得。 製備83 : 4_溪-1·(四氫·哌喃_4_基）-1H-吡唑
該標題化合物係類似於製備62但使用曱烷磺酸四氫_哌 喃-4-基酯（如製備82中所獲得）來獲得。 製備84 : 1- (四氫哌喃_4_基）_4_(4,4,5,5_四甲基-U，3,2】二氧硼戊烷_ 2- 基）-1 峻 131655.doc -78- 200904814
該標題化合物係類似於製備1但使用4-溴-1-(四氫-哌喃-4_基）-1Η-吼唑（如製備83中所獲得）來獲得。 製備85 : 4-(4-溪-2,6-二氣-苯甲基）-旅β桊-2-嗣
該標題化合物係類似於製備9但使用5-溴-2-溴曱基-1，3-二氟-苯（CAS 162744-60-7)及哌嗪-2-酮來獲得。 製備86 : 4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷-2-基）-苯 甲基】-旅嗓-2-嗣
該標題化合物係類似於製備1但使用4-(4-溴-2,6-二氟-苯 131655.doc 79· 200904814 曱基）-哌嗪-2-酿1(如製備85中所獲得）來獲得。 製備87 : 4-溴-N-(2-羥基-乙基）_2_甲基·苯甲醢胺
該標題化合物係類似於製備12但使用2_胺基乙醇來獲 得。 製備88 : N-(2-羥基-乙基）_2_甲基·4-(4,4,5,5-四甲基-丨1，3,2】二氧硼 戊炫-2-基）-苯甲醜胺
該標題化合物係類似於製備丨但使用4_溴小_(2_羥基-乙 I:基）_2_曱基-苯甲醯胺（如製備87中所獲得）來獲得。 製備89 : 4-(4-溴比嗤-1-基）-娘咬
將HC1於1，4-二噁烷（i3.5如，54 mm〇1)中之4 液添加 131655.doc • 80 - 200904814 至4-(4-溴-吡唑-1-基）-哌啶_ι_曱酸第三丁酯（如製備62中所 獲得，5.92 g，17.94 mmol)於 CH2C12(50 ml)中之溶液中， 且將反應混合物在RT下授拌6 h。將懸浮液在por. 4 Fritte 上過濾且將濾餅溶於EtOAc中。添加飽和NaHC03溶液且分 離各相。將水相用EtOAc萃取3次。將經合併之有機層用 NaHC03、鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且將濾液在真 空中》辰細。殘餘物未經進一步純化而用於下一步中，且產 生呈淡撥色固體狀之標題化合物，Rt=〇.582 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測， H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100¼ ch3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率1〇 ml/min) ; MS: 330 (M+l，79Br)+。 製備90 : 溴-吡唑-l-基）-哌啶4-基卜乙酮
在代下攪拌下將乙醯氯(312 μ卜4.35 逐滴添加至 4_(4_溴_吡唑-丨·基）-哌啶（如製備89中所獲得，i g，434 顏〇1)、Et3N(1.824 ml，13·〇4 随〇〇 於 CH2ci2 中之溶液 中。接著將冷卻浴移除且將反應混合物在以了下再攪拌丨h。 接著將混合物用去離子水稀釋且分離各相。將有機相用去 131655.doc •81- 200904814
離子水洗滌數次且將水層用CH2Cl2再萃取。將經合併之有 機層用鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且將濾液在真空中 濃縮。殘餘物未經進一步純化而用於下一步中，且產生呈 黃色固體狀之標題化合物，Rt=〇 786 min(Acquity UpLC BEH C18，2.1 χ50 mm，1，7微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 2%至 1〇〇% Ch3CN h5 min, ι〇〇0/〇 CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 272 (M+l，79Br)+。 製備91 : l-{4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[13,2】二氧硼戊烷_2_基）_吡唑 基】-痕咬-1 _基}-乙闲
該標題化合物係類似於製備1但使用1 _ [4_(4_溪_ n比唾 基）-哌啶-1-基]-乙酮（如製備90所獲得）來獲得。 製備92及93 : 將NaH(60%於礦物油中，410 mg，10·2 mm〇1)逐份添加 至 4-溴-3-甲基°比0坐（1.69 g，10.2 mmol)於 DMF(20 ml)中之 攪拌溶液中。將所得混合物在0。〇下攪拌丨h，且添加肛甲 烷磺醯氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如製備61中所獲得， 131655.doc • 82 - 200904814 2.839 g，10.16 mmol)。將所得淡色懸浮液在95χ：下加熱 1 h。將反應用水中止，且用Et0Ac萃取數次。將經合併之 有機層用鹽水洗滌’經NazSO4乾燥，過濾且將遽液在真空 中濃縮。藉由 Combiflash CompanionTM(Isco Inc·)設備上 120 g石夕膠管柱上之層析法（梯度己烷：tBDme自l:〇 => 1:1)純 化殘餘物以產生藉由製備92及製備93鑑別之兩個區位異構體。 製備92 : 4-(4-溴-5-曱基-吡唑-1-基）-哌啶_1_甲酸第三丁酯
Rt=l.252 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 344 (M+l，79Br)+。 製備93 : 4-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯
131655.doc •83- 200904814
Rt=1.247 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7微 米，215 nM 下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0,4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 344 (M+l，79Br)+。 製備94: 4·[5_甲基_4_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,21二氧硼戊烷_2-基）-吡 唑-1-基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯
該標題化合物係類似於製備1但使用4-(4-溴-5-曱基-°比。坐- 1-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如製備92中所獲得）來獲得。 製備95 : 4-丨甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-口，3,2]二氧硼戊烷_2_基）_吡 唑-1-基】-哌啶-1-甲酸第三丁酯
131655.doc -84 - 200904814 該標題化合物係類似於製備1但 π比 K /tj 4-(4->臭 _3·甲其 所獲得）來獲 唑-1·基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如製備93中 土- 得。 製備96 : 4-(4-溴-吡唑-1-基）-1-環丙基-哌咬
Br
A 在RT下授拌下將乙酸（1·258 ml，21 98 _〇1)逐滴添加至 4-(4-溴-吡唑_1_基）_哌啶（如製備89中所獲得， 7.327 mmol)及[(1-乙氧基小環丙基）氧基]三甲基矽 (2.210 ml，10.99 mmol)於 Me〇H(20 ml)中之溶液中。接著 在RT下將氰基硼氫化鈉（π5 mg，u 7 mm〇i)整份添加。接 著將混合物在60°C下加熱3 h。冷卻後，將反應混合物在真 空中濃縮且將殘餘物溶於EtOAc中且用飽和NaHC03稀釋。 分離後’將水相用EtOAc再萃取3次。將經合併之有機層用 鹽水洗滌’經NazSCU乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。 殘餘物未經進一步純化而用於下一步中，且產生呈無色固 體狀之標題化合物，Rt=〇.6l8 min(Acquity UPLC BEH Cl 8，2.1x50 mm，1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 131655.doc -85- 200904814 270 (M+l，79Br)+。 製備97 : 1-環丙基-4-[4_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-吡 嗤-1 -基】-旅咬
A 該標題化合物係類似於製備1但使用4-(4-溴-吡唑-1-基）-1-環丙基-哌啶（如製備96中所獲得）來獲得。 製備98 : (外消旋）-3-甲烷磺醯氧基甲基-哌啶-1-曱睃第三丁酯
該標題化合物係類似於製備61但使用3-羥基曱基-哌啶-1 -曱酸第三丁酯來獲得。 製備99 : (外消旋）-3-(4-溴-吡唑-1-基曱基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯
131655.doc -86- 200904814 該標題化合物係類似於製備62但使用（外消旋）-3-甲烷石黃 醯氧基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如製備98中所獲得）來 獲得。 製備100 : (外消旋）·3-[4-(4,4,5,5-四甲基-【H2】二氧硼戊烷_2_基）·吡 唾-1-基甲基]-旅咬·1-甲酸第三丁酯
該標題化合物係類似於製備丨但使用（外消旋）_3_(4_溴-吡 唑-1-基甲基）-哌啶-1_甲酸第三丁酯（如製備99中所獲得）來 獲得。 製備101 : 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）-吡唑基甲 基】-旅啶-1-甲酸第三丁酯
131655.doc •87· 200904814 該標題化合物係類似於製備1 0 0但使用4 - ( 4 -演_ Π比〇r坐_ 1 _義 曱基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（類似於製備99自4-甲烧續酿氧 基曱基-0底咬-1 -甲酸第三丁酯獲得）來獲得。 製備102 : 4·[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-U，3,2】二氧蝴戊烧_2_基) 吡唑-1-基]•哌啶-1-甲酸第三丁酯 該標題化合物係類
似於製備1但使用 4-(4-溴-3,5-二甲基- 。比唑-1 -基）-α底咬-1 -甲酸第 •甲酸第：
製備103 : —丁酯（類似於製備92自‘溴_ 獲得。 (外消旋）-3-[4-(4,4,5,5-四甲峻-1-基]-艰咬-1-甲酸第=^ 曱基_丨1，3,2】 二氣硼戊烷-2-基）-吡
131655.doc ，88· 200904814 該標題化合物係類似於製備100但使用（外消旋）-3-(4-溴- 。比。坐-1-基）-娘。定_丨_甲酸第三丁酯（類似於製備99自（外消 旋）-3-曱烷磺醯氧基_哌啶_丨_甲酸第三丁酯獲得）來獲得。 製備104 : M5-漠-2-甲氧基_苯基）_4_甲基_旅嗪
將5演2曱氧基苯胺（2.00 g，9.6〇 mmol)及雙（2 -氯乙 基）-甲基醯胺鹽酸鹽（2·〇4 g, ΐ〇·4 mmol)於二曱苯（40 ml)中 之混合物加熱至回流（155。〇，油槽），歷時29 h。冷卻至尺丁 後，將二甲苯層用Η"洗滌（3次）。棄去有機層且將水層之 ΡΗ值調至ΡΗ>13。將水層用CH2Cl2萃取（3次）。將經合併之 有機層乾燥（NasSO4)，過濾，在減壓下濃縮，且放於HVt 隔仗以產生呈褐色固體狀之標題化合物，K=4.8 min (HPLC 條件 B) ; MS: 287 (M+l)+。 製備105 : hU-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-【1，3,2】二氧硼戊烷_2_基）_苯 基卜4-甲基-派嗓
s亥標題化合物係類似於製備1但使用1 _(5_溴_2_曱氧基-笨 131655.do< •89· 200904814 所獲得）來獲得 基）-4-甲基-哌嗪（如製備1〇4中 製備丨06 : (4-溴-1-甲基-1H-吡咯_2_基）(4_ 甲基-哌嗪-1-基）-甲 m
用4_溴-1-甲基-1H-吡
該標題化合物係類似於製備12但使 17各-2-甲酸來獲得。 製備107 : (4-f基#嗓小基H1_甲基_4_(44ss四甲基々Μ]二氧 硼戊烷-2-基）·ιη-吡咯-2-基】·甲酮
該標題化合物係類似於製備1但使用（4-溴-1 ·曱基_ 1 η比 哈-2-基）-(4-甲基-派嗓-1-基）-甲酮（如製備1 〇6中所獲得）來 獲得。 實例1 : {3-氟-4_[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉_5·基】-苯 基}-嗎啉-4-基-甲酮 131655.doc -90- 200904814
微波管裝有50 mg(0.133 mmol)8-溴·2-(3,4,5-三曱氧基· 苯基）-喹噁啉、50.6 mg(約0.140 mmol)(4-_酸-2-氟-苯基）_ 嗎淋-4-基-甲酮、5·1 mg(0.012 mmol)S-Phos、87 mg(〇.4 mmol)K3P04 及 〇·9 mg(0.004 mmol)Pd(OAc)2。在進行數次 真空/氬淨化之循環後，添加由15 ml 1,2-二甲氧基-乙烷中 3 6 μΐ去離子水組成之3 mi混合物。接著將反應混合物加熱 至l〇5°C，歷時2 h 30 min。冷卻後，將反應混合物用 CHsClz稀釋，傾倒至飽和Na/O3溶液上，且用CH2C12萃取 3次。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥’過渡且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法 (矽膝，CH2Cl2:EtOAc=95:5=> 4:6)純化，以產生呈黃色固 體狀之標題化合物，Rt=1 132 min(Acquity UPLc ΒΕίί C18，2，lx50 mm，1.7微米，215 ηΜ下偵測，η2〇_2% CH3CN 0·1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，1〇〇〇/0 CH3CN+〇.1% TFA 0.4 min，流動速率 l,〇 ml/min) ; MS: 500 (M+l)+。 起始物質可如下製備： 步称1.1 : (3-溪硝基_苯基胺基）_乙酸乙酯 131655.doc -91 · 200904814
在氬下將9.90 g(69.6 mmol)甘胺酸乙酯鹽酸鹽懸浮於loo mL無水DMA中。接著在rt下添加24.3 mL(139 mmol)二異 丙基乙胺及10.21 g(46.4 mmol)2-溴-6-氟硝基苯。接著將 橙色溶液加熱至80°C，歷時1 6 h。冷卻後，將反應混合物 傾倒至冰冷之水上且藉由過濾來收集懸浮液以在HV中在 5〇°C下乾燥後產生呈暗橙色固體狀之標題化合物，該標題 化合物未經進一步純化而用於下一步中。 步驟1.2: 8-溴-3,4-二氩-1H-喹噁啉_2_酮
在 2.84 g Ra-Ni(B113W EtOH，Degussa)存在下在 340 ml 1:1 之 THF:EtOH 中將 10.33 g(約 25.9 mmol)(3-溴-2-硝基-苯 基胺基）-乙酸乙酯氫化，歷時20 h。將反應混合物在hyflo 上過濾且將濾液在真空中濃縮。獲得標題化合物與未環化 之（2-胺基-3-溴-苯基胺基）-乙酸乙酯之混合物且如所獲 得’用於下一合成步驟中。 步驊1.3 : 8-溴·1Η-喹噁啉-2-酮
131655.doc -92- 200904814 可密封之管裝有 4.99 g(39.549 mmol)8-溴-3,4-二氫-1H-喹噁啉-2-酮與（2-胺基_3_溴-苯基胺基）-乙酸乙酯之混合物 (如步驟1.2中所獲得）。添加50 mL 1M NaOH溶液及12.1 ml 30¾ H2〇2水溶液。將管密封且加熱至95°C，歷時1 h。冷 卻後，緩慢添加50 mL 1M HC1溶液且藉由過濾來收集褐色 固體以在HV中在50°C下乾燥後產生標題化合物，該標題 化合物未經進一步純化而使用。 步驟1.4 : 8-溴_2-氯-喹噁啉
將 2.0 g(約 7.64 mmol)8-溴-1H-喹噁啉 _2_酮與 36 ml POCI3之混合物加熱至5〇°c，歷時16 h。冷卻後，蒸發過量 POCI3，接著添加水且用CH2%萃取3次。將經合併之有機 層用水、NaHC〇3、飽和鹽水連續洗滌，經Na2S〇4乾燥， 過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法（矽 膠，己烷：CH2C12= 7:3=> 1:1)純化，以產生呈淡橙色固體 狀之標題化合物，MS: 243 (M)+。 步驟1.5 : 8-溴-2_(3,4,5-三甲氧基_苯基）喹噁啉
微波管裝有30 mg(0.123 mmo1)8。;臭-2-氯-喧°惡琳、26.4 131655.doc -93· 200904814 mg(0.123 mm〇l)3,4,5-三甲氧基苯基 §朋酸、4〇 mg(〇 37〇 mmol)Na2C03 及 4.4 mg(0.〇〇37 mmol)Pd(PPh3)4。在進行數 次真空/氬淨化之循環後’添加〖5 mi無水dmF。接著將反 應混合物加熱至1 〇5。(：，歷時1 5 h。冷卻後，將黃色懸浮液 傾倒至去離子水上且過濾。在H.ν·下在5(rc下乾燥後，將 殘餘物藉由層析法（矽膠，己烧：Et〇Ac =i〇〇 => 1 :ι)純化， 以產生呈汽色固體狀之標題化合物，.294 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1_7微米，215 nM下偵測， H20 中 20/〇 CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min ’ 100% CH3CN+0.1°/。TFA 0.4 min，流動速率 1·0 ml/min) ； MS: 375 (M)+ » 使用與實例1中所述相同之合成方法，8-溴-2-(3,4,5-三 曱氧基-苯基）-喹噁啉與適當蝴酸或酯衍生物之反應引導以 下實例： 實例2 : 8-(4-甲烷磺醢基-苯基）_2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹"惡琳
I o=s=o
Rt=l.142 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 131655.doc • 94- 200904814 流動速率 1.〇 ml/min) ; MS: 451 (M+l)+。 實例3 : 8-(4-乙烷磺醢基-苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁琳
Rt=1.061 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 465 (Μ+1)+。 實例4 : 8·[4-(丙烷·2-磺醯基）-苯基】·2-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-啥11 惡琳
Rt=l.217 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 479 (M+1)+。 131655.doc •95- 200904814 實例5 : 4-【3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉_5_基】-苯磺醯胺 nh2 o=s=o
Rt=1.049 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米 ’ 215 nM下偵測 ’ H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，1 000/〇 CH3CN+0_10/〇 TFA 0·4 min， 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 452 (M+l)+。 實例6 : N-甲基·4·[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）-喹噁啉-5-基卜 苯磺醯胺 HN"" 0=S=0
Rt=l.144 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN + 0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 466 (M+l)+。 實例7 : N-乙基-4-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）喹噁啉-5-基]-苯磺醯胺 131655.doc -96- 200904814 HN 0=S=0
O o
Rt=1.061 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 480 (M+l)+。 實例8 : N，N_二曱基-4-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）喹噁啉-5· 基卜苯磺醯胺 丫 o=s=o
Rt=l.061 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 480 (M+1)+。 實例9 : N-甲基-4-[3-(3,4,5_三甲氧基-苯基）-喹噁啉-5-基]-苯甲醢胺 131655.doc -97- 200904814
Rt=1.063 min(Acquity UPLC BEH C18, 2·1χ50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0,4 min， ζ···} 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 430 (M+l)+。 實例10 :嗎啉-4-基-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉_ 5-基I-苯基卜甲酮
Rt=l.〇93 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1·7微 米，215 ηΜ下# 測，Η20 中 2% CH3CN 0.1 min，Η20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 486 (M+l)+。 實例11 : 1-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁 啉-5-基]-苯基卜乙酮 131655.doc -98- 200904814
Rt=1.113 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 500 (M+l)+。 實例12 : N-{4-[3_(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉-5-基卜苯 基甲烷磺醯胺
Rt=1.122 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 466 (M+1)+。 實例 13 : 1-(1，1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基）-2-{4-[3-(3,4,5-二甲氧基·苯基）-喧嗔琳-5-基]-苯基}-乙嗣 131655.doc -99- 200904814
Rt=l.079 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0·1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 548 (M+l)+。 實例14 : 1-(4-甲基-哌嗪-1-基）-2-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-喹噁啉-5-基】-苯基}-乙酮
Rt=0.917 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1·0 ml/min) ; MS: 513 (M+l)+。 實例15 : 8-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-(3,4,5-三甲氧基·苯 基）-啥嚼琳 131655.doc -100- 0° 0°200904814
Rt=0.920 min(Acquity UPLC BEH C18, 2·1χ50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 472 (M+l)+。 實例16 : {2-甲基-4-[3-(3,4,5-三甲氧基·苯基）-喹噁啉-5-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮
Rt=1.155 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 500 (M+l)+。 實例17 : 2-氟-4-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-苯 基卜嗎啉-4_基-甲酮 131655.doc -101 - 200904814
Rt=l.158 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1·7微 米，215 nM下偵測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 504 (M+l)+。 實例18 : {2-氯-4·[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-苯基}-嗎琳-4 -基-甲嗣
Rt=l.184 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1·7微 米，215 ηΜ下偵測，Η20 中 2% CH3CN 0.1 min，Η20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 520 (M+1)+。 實例l9 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4_基甲基）-苯基】-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_喹噁啉 131655.doc .102- 200904814
Rt=0.969 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 520 (M+l)+。 實例20 : 8-(3 -氣-4 -嗎琳-4·基甲基-苯基）-2-(3，4,5-二甲氣 基-苯基）-喹噁啉
Rt=0.932 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 490 (M+1)+。 實例21 : 8-(3-曱基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-(3,4,5-三甲 氧基·苯基）-喹噁啉 131655.doc -103- 200904814
Rt=0.947 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，^〇中2% CH3Cn 〇」min，h2〇 中 2〇/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，1〇〇〇/0 ch3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 486 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8_溴_2-(3,4-二曱氧基-苯基）_喹噁啉[類似於步驟ι.5但利用4,5_二 甲氧基苯基蝴酸代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替 8-漠-2-(3，4,5-三曱氧基-苯基）_喹噁啉及適當蝴酸或酯衍生 物產生以下實例。 實例22 : 4-[3-(3,4-二甲氧基·苯基喹噁啉_5_基】_N•甲基_ 苯磺醯胺 ~NH 0=S=0
Rt=l.124 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 131655.doc •104- 200904814 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 436 (M+l)+。 實例23 : 2-(3,4-二甲氧基-苯基）-8-(4-甲烷磺醯基-苯基）-喹 噁琳
Rt=1.116 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，h20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 421 (M+1)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-(3,4-二乙氧基-苯基）_喹噁啉[類似於步驟1 5但利用4,5_二 乙氧基苯基酬酸代替3,4,5-三甲氧基苯基g朋酸所製備]代替 8-、;臭-2-(3，4,5·三曱氧基-苯基）_喹噁啉及適當_酸或酯衍生 物產生以下實例。 實例24 : 2-(3,4-二乙氧基-苯基）_8_(4_甲基硫基甲基·苯基）_ 喹噁琳
1^=1.550 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 131655.doc -105- 200904814 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min , 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 431 (M+l)+。 實例25 : 2-(3,4-二乙氧基-苯基）-8-(4-甲烷磺醢基甲基-苯 基）-喹噁啉 9w〇
微波管裝有23 mg(0.053 mmol)2-(3,4-二乙氧基-苯基）-8-(4-甲基硫基曱基-苯基）-啥。惡琳、2 ml AcOH及20 μ1(〇.2 mmol)30% Η2〇2水溶液。將管密封且加熱至回流，歷時3〇 min。冷卻後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用2Μ NaOH 溶液洗滌3次’用10% NazSaCh溶液洗滌1次，且最終用去 離子水洗務。將有機層洗條，經Na2S04乾燥，過渡且將遽 液在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(具有0.05% TFA之 H^O/MeCN 1:0=> 0:1)純化殘餘物以產生呈黃色固體狀之
標題化合物 ’ Rt=1.243 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7 微米 ’ 215 nM下偵測 ’ h20 中 2% CH3CN 0.1 min, H2O 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+O.I% TFA 0.4 min ’ 流動速率 ι·〇 mi/min) ; MS: 463 (M+l)+。 實例26 : 2-{4-[3-(3,4-二乙氧基-苯基）_喹噁琳_5_基】苯 131655.doc •106- 200904814
.Rt=1.260 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1χ50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0·1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 498 (M+1)+。 實例27 : 2-{4_[3_(3,4-二乙氧基-苯基）-喹噁啉-5-基]-苯 基}-1-(1，1-二氧離子基-硫嗎琳-4-基）-乙嗣
Rt=l.212 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 546 (M+1)+。 實例28 : {4-[3-(3,4-二乙氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-2-氟-苯 基卜嗎啉-4-基-甲明 131655.doc •107· 200904814
Ο
Rt=1.276 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 502 (M+l)+。 實例29 : N-{4-[3-(3,4-二乙氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-苯 基卜曱烷磺醢胺
Rt=1.254 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 464 (M+1 )+。 實例30 : 2-{4-[3-(3,4_二乙氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-2-氟· 苯基}-1-嗎啉-4-基-乙酮 131655.doc -108- 200904814 〇0
Rt=1.291 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 5 1 6 (M+1)+。 實例31 : {4-[3-(3,4-二乙氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-2-氟-輩 基}-(1，1·二氧離子基·硫嗎琳-4-基）-甲嗣
Rt=1.217 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, I.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H2〇 中 2〇/o 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min ’ 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 550 (M+1)+。 實例32 : 2-(3,4-二乙氧基·苯基）-8-[4-(l，l-二氧離子基-硫 嗎啉-4-基曱基）-3-甲基-苯基]-喹噁啉 131655.doc -109- 200904814
Rt=l.153 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 532 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-演-2-[3-曱氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯基]-喹噁啉[類似於步驟 1.5但利用4-{2-[2-曱氧基- 4- (4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二氧石朋 戊烷-2-基）-苯氧基]-乙基}-嗎啉（CAS 864754-1〇-9)代替 3,4,5-三甲氧基苯基酬酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧 基-苯基）-啥嗯琳及適當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例33 : 8-(4-乙烧續酿基-苯基）-2-【3-甲氧基-4-(2 -嗎琳_4_ 基-乙氧基）-苯基】-喹噁啉
Rt=0.923 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm 1 7微 米，215 nM下债測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, H2〇 中 2% 131655.doc -110· 200904814 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1·0 ml/min) ; MS: 534 (M+l)+。 實例34 : 2-(4-{3-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯基】-喹噁啉-5-基}-苯基）-1-嗎啉-4-基-乙酮
Rt=0.905 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 569 (M+l)+。 實例35 : (2-氟-4-{3-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯 基]-啥嚼琳-5 -基}-苯基）-嗎琳-4 -基-甲明
Rt=0.900 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min， 131655.doc -Ill - 200904814 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 573 (M+1)+。 實例36 : N-(4-{3_[3_甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）·苯 基】-喹噁啉-5-基}-苯基）-甲烷磺醢胺
Rt=0.903 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1,0 ml/min) ; MS: 535 (M+l)+。 實例37 : 8-(4-甲烷磺醯基甲基-苯基）-2-[3-甲氧基-4-(2-嗎 啉-4-基-己氧基）-苯基]-喹噁啉
Rt=0.894 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2°/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 534 (M+1)+。 131655.doc •112- 200904814 使用與實例1中所述 k相冋之口成万沄，但利用N-[3-(8- 卜圭°惡琳-2-基）_苯基]_甲烧確酿胺[類似於步驟i」但利用 [3_[(曱基磺醯基）胺基]苯基]_酸代替3,4,5•三甲氧基苯基 蝴酸所製備]代替8_漠_2_(3,4,5_三甲氧基_苯基）_㈣淋及 適當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例38 : N_(3_{8_[4_(2_嗎啉_4_基_2_側氧基乙基）苯基】_ 嚼琳-2-基}-苯基）_甲烷項醢胺
Rt=1.008 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0·1 min，H2〇 中 2½ 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 503 (M+1)+。 實例39 : N-{3-[8-(4-乙烷磺醯基-苯基）-喹噁啉-2-基卜苯 基}-甲烷磺醯胺
131655.doc -113 200904814
Rt=l.056 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0_4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 468 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-2-曱基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基甲酮[類似 於步驟1.5但利用（4-曱基-哌嗪-1-基）-[2-曱基-4-(4,4,5,5-四 曱基-[1，3,2]·一氧删戍烧-2-基）-苯基]-曱顚)代替3,4,5-三甲 氧基苯基蝴酸所製備]代替8-溴-2-(3，4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁琳及適當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例40 : (4-{8-[4-(1，1-二氧離子基-硫嗎啉_4_基甲基）-苯 基】-喹噁啉-2-基卜2-甲基-苯基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮
Rt=0.752 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 570 (M+l)+。 實例41 : 2-(4-{3-[3-曱基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-苯基】-喹 噁啉-5-基}-苯基）-1-嗎啉-4-基-乙酮 13l655.doc •114· 200904814
Rt=0.862 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 550 (M+l)+。 實例42 : {4-【8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2·基]-2-甲基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮
Rt=0.706 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 558 (M+l)+。 實例43 : (4-{8-[4·(1，1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3-曱 基-苯基]-喹噁啉_2-基}-2-甲基-苯基）-(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲酮 131655.doc -115 - 200904814
Rt=0.842 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 584 (M+l)+。 實例44 : (4-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-一氣-苯基】-啥嗔琳-2-基}-2-甲基-苯基）-(4-甲基-旅嗓-1_ 基）-甲酮
Rt=0.852 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測 ’ H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1 ·0 ml/min) ; Ms: 606 (M+l )+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-(4-嗎啉-4-基-苯基）-喹噁啉[類似於步驟ι·5但利用4-(嗎啉基） 131655.doc .116- 200904814 苯基蝴酸代替3,4,5-三甲氧基苯基麵酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_喹噁啉及適當_酸或酯衍生物產生 以下實例。 實例45 : 1-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(4-嗎啉-4-基苯基）-喹噁啉-S-基】-苯基}-乙酮
Rt=1.127 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 495 (M+l)+。 實例46 : {2-甲基-4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-喹噁啉-5-基】_ 本基}-嗎嚇· - 4 -基-甲嗣
Rt=1.154 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 131655.doc -117- 200904814 流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 495 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-曱氧基-乙氧基）-苯基]-喹噁啉[類似於步驟1.5 但利用2-[3-甲氧基-4-(2-曱氧基_乙氧基）_苯基]_4,4,5,5-四 曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷代替3,4,5_三曱氧基苯基醐酸所製 備]代替8-溴-2-(3，4,5-三甲氧基-苯基）_喹噁啉及適當_酸 或酯衍生物產生以下實例。 實例47 : 8-(4-乙烷磺醢基-苯基）_2-[3-曱氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基]-喹噁啉 η
C
Rt=1.209 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 479 (M+l)+。 實例48 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3-氟-苯 基]-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基）_苯基]-喹噁啉
131655.doc -118- 200904814
Rt=1.025 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 552 (M+l)+。 實例49 : 2-(2-氟-4-{3-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯 基】-啥鳴琳-5-基}-苯基）-1 -嗎琳-4-基-乙明
Rt=1.162 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 532 (M+1)+。 實例50 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[3-甲氧基-4-(2-曱氧基-乙氧基）-苯基】-喹噁啉
Rt=〇.958 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 131655.doc -119- 200904814 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 522 (M+l)+。 實例51 : 8-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基）-苯基】-啥嗔琳
Rt=0.955 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0_1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 504 (M+1)+。 實例52 : 8-[4-(1，1·二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3-甲基-苯基]-2-[3-甲氧基-4-(2_甲氧基-乙氧基）-苯基卜喹噁啉
Rt=l.062 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 131655.doc -120- 200904814 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 548 (M+l)+。 實例幻：8-μ-(1，1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基曱基二 |SL -苯基]-2-【3 -甲氧基- 4-(2 -甲氧基-乙氧基）-苯基】-啥鳴琳
Rt=l.145 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 570 (M+1)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法’但利用4·(8-溴-喹 噁啉-2-基）-2，N,N-三甲基-苯曱醯胺[類似於步驟I.5但利用 2,N,N-三甲基-4-(4,4,5,5 -四曱基_[1，3,2]二氧蝴戊烧-2-基）-苯曱醯胺代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替8-溴-2-(3，4，5 -三曱氧基-苯基）-喧σ惡淋及適當_酸或酯衍生物產生 以下實例。 實例54 : 4-{8-丨4-(1，1-二氧離子基-硫嗎琳·4_基甲基）_3-氟-苯基卜喹噁啉-2-基}-2，队]\-三甲基-苯甲酿胺 131655.doc -121 - 200904814
Rt=0.934 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 533 (M+l)+。 實例55 : 2，N，N-三甲基-4-[8-(4-嗎啉-4-基甲基-3-三氟甲 基-苯基）-喹噁啉-2-基】苯甲醢胺
Rt=〇.922 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0,1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 535 (M+l)+。 實例56. 4-[8-(3 -氣-4-嗎琳-4 -基甲基-苯基）-啥e惡琳-2 -基]_ 2，N，N-三甲基-苯甲醢胺 131655.doc -122- 200904814 〇°
Rt=0.934 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM 下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2°/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 533 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-2-甲基-苯基]-嗎啉-4-基-曱酮[類似於步驟1.5 但利用[2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3，2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮代替3,4,5-三曱氧基苯基關酸所 製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當麵 酸或酯衍生物產生以下實例。 實例57 : (4-{8-丨4-(1,1-二氧離子基-硫嗎啉_4_基甲基）-3-甲 基-苯基】-喹噁啉-2-基}-2-甲基-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮
Rt=0.939 min(Acquity UPLC BEH C18, 2,1x50 mm，1.7微 131655.doc •123- 200904814 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 571 (M+l)+。 實例58 : {4-[8-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2-基】-2 -甲基-苯基嗎淋-4 -基-甲明
Rt=0.844 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 20/〇 CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 527 (M+l)+。 實例59 : {4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2 -基】-2 ·甲基-苯基}-嗎琳-4 ·基-甲嗣
Rt=0.844 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 131655.doc -124- 200904814 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 545 (M+l)+。 實例60 ·· {2-曱基-4-丨8-(3-甲基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基）-喹 嗔琳-2 -基】-苯基卜嗎琳-4 -基-甲嗣
Rt=0.868 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0,1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 523 (M+1)+。 實例61 : (4-{8-[3-氯-4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基曱 基）·苯基]-喹噁啉-2-基}-2-甲基-苯基）-嗎啉-4·基-甲酮
Rt=1.016 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 131655.doc -125 - 200904814 流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 591 (M+l)+。 實例62 : (4-{8-[4-(1,1-二氧離子基·硫嗎琳_4_基甲基）_3_ 氟-本基】-啥鳴琳-2-基}-2-甲基-苯基）_嗎琳_4_基-甲嗣
Rt=0,924 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1o/o TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 575 (M+1)+。 實例63 : (4-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基曱基）-苯 基]-喹噁啉-2-基}-2-甲基-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮
Rt=0.869 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 557 (M+l)+。 131655.doc -126- 200904814 實例64 : (4-{8-【4-(l，l-二氧離子基·硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基】-喹噁啉-2-基}-2_甲基·苯基）-嗎啉-4-基-甲酮
Rt=0.995 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 593 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用[4_(8_溴_ 啥°惡琳-2 -基）-2 -曱基-苯基]比》各。定[基-甲酮[類似於步驟 1.5但利用[2-甲基_4_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼戊烷-2- 基）-笨基]比咯啶-1-基-曱酮代替3,4,5-三甲氧基苯基S明酸 所製備]代替8-溴-2-(3，4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當 _酸或酯衍生物產生以下實例。 實例65 : {4-[8_(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基_苯基）_喹噁啉_2_ 基]·2-甲基-苯基}_«比洛咬基-甲綱
131655.doc -127- 200904814 1^=0.897 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 511 (M+l)+。 實例66 : {4-丨8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2-基]-2-甲基-苯基}-咐•咯啶-1-基-甲酮
Rt=〇.897 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 529 (M+1)+。 實例67 : (4-{8_[3-氣-4-(1,1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基曱 基）-苯基】-哇嗔琳-2 -基} - 2 -甲基-苯基）-洛咬-1 -基-甲嗣
Rt=1.072 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 131655.doc -128- 200904814 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1·5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 575 (M+l)+。 實例68 : (2-曱基-4-{3-[3-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基）_苯基]-喹噁啉-5-基}•苯基）-啦咯啶-1-基-甲酮
Rt=l.160 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 505 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-(3-曱基-4-嗎啉-4-基曱基-苯基）-喹噁啉[類似於步驟1.5但利用 4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷_2-基）-苯甲 基]-嗎琳代替3,4,5-三曱氧基苯基自明酸所製備]代替8_溴_2_ (3,4,5_三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當蝴酸或酯衍生物產生 以下實例。 實例69 : 1-(1,1-二氧離子基-硫嗎琳_4_基）_2_{2_氟-4-[3·(3_ 甲基-4-嗎淋-4-基甲基-苯基）-喹噁琳基卜苯基}-乙明 131655.doc •129· 200904814
Rt =0.885 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 589 (M+l)+。 實例70 : 8-[4·(1，1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3-甲基-苯基]-2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉
Rt =0.827 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0-l% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 557 (M+1)+。 實例71 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基喹噁啉 131655.doc • 130· 200904814
Rt =0.720 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1·5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 531 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2_(4-咪唑-1-基曱基-3-甲基-苯基）-喹噁啉[類似於步驟1·5但利用 1-[2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯甲 基]-1Η-咪唑代替3,4,5-三甲氧基苯基晒酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當酬酸或酯衍生物 產生以下實例。 實例72 : 1·(1，1-二氧離子基·硫嗎啉-4-基）-2-{2-氟-4-【3-(4· 咪唑-1-基甲基-3-甲基-苯基）-喹噁啉-5-基】·苯基}-乙酮
Rt =0.905 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 131655.doc • 131 - 200904814 2〇/〇至 100〇/〇 CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0,1% TFA 0.4 min，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 570 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-[4-(3-嗎淋-4-基-丙氧基）-苯基]-喹噁琳[類似於步驟1.5但利用 4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯氧基]-丙基}-嗎啉代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適當酬酸或酯衍生物產 生以下實例。 實例73 : (1,1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基）-(2-氟-4_{3-[4-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-苯基]-嗓嚼琳-5-基}-苯基）-甲嗣
Rt=0.897 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 605 (M+1)+。 實例74 : 1·嗎啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3_嗎啉-4-基-丙氧基）-苯 基]-喹噁啉-5-基}-苯基）-乙酮 131655.doc •132· 200904814 〇0
Rt=0.929 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1o/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 553 (M+l)+。 實例75 : (2-氟-4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-苯基】-喹噁 琳-5 -基}-苯基）-嗎琳-4 -基-甲綱
Rt=〇.929 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0·1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 557 (M+l )+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-[3-曱基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）_苯基]-喹噁啉[類似於步驟1.5 但利用4-{3-[2-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯氧基]_丙基}_嗎啉代替3,4,5-三曱氧基苯基蝴酸所 131655.doc •133· 200904814 製備]代替8-溴-2-(3，4,5-三甲氧基-苯基）_噎鳴淋及適當蝴 酸或酯衍生物產生以下實例。 實例76 : 2-(2-氧-4·{3-[3-甲基-4-(3-嗎琳-4-基-丙氧基）-苯 基]-啥"惡琳-5-基}-苯基）_ι•嗎琳_4·基-乙嗣
Rt=〇.982 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 585 (M+l)+。 實例77 : 4-[8-(4-乙烷磺醢基-苯基）-喹噁啉-2-基]-2-甲氧 基-苯紛 n
C
Rt=1.079 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1><50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2°/。CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 131655.doc • 134- 200904814 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 421 (M+l)+。 實例78 : 2_{4-[7_氟-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉-5-基】-苯基}-1-嗎琳-4-基-乙酮
Rt=1.164 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，h20 中 2% CH3CN 0·1 min，H20 中 2% 至 1000/〇 CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 518 (M+l)+。 起始物質可如下製備： a) 8-溴-6·氟-2-(3,4，S-三甲氧基·苯基）_喹噁啉
圓底燒瓶裝有1.03 g(5 mmol)3 -漠-5 -氟 於30 ml EtOH中。接著添加！ 15 g(5 〇2 ^ 苯基乙二酿單水合物且將混合物加熱至
c，歷時1 h。冷 析法（矽膠，己 二標題化合物。 ))-/臭-5-氟-苯_ι，2_二胺且溶 15 g(5.02 mm〇I)3,4,5-三甲基 物加熱至8〇t，歷時} h。 -三甲基 131655.doc -135· 200904814 實例79 : {4-[7-甲基_3_(3,4,5-三甲氧基-苯基）_喹噁啉-5-基卜苯基}-嗎琳-4-基-甲明
Rt=1.198 min(ACquity UPLC BEH C18, 2,1x50 mm, 1.7微 米 ’ 215 nM下偵測 ’ h2〇 中 2% ch3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100〇/〇 CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 500 (M+l)+。 起始物質可如下製備： a) 8-溴-6-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉
圓底燒瓶裝有1 g(4.97 mmol)3-溴-5-曱基-苯_ι,2_二胺且 溶於 27 ml Et〇H 中。接著添加 l23 g(4 97 mm〇1)3,4,5·三甲 基苯基乙二醛單水合物且將混合物加熱至6〇它，歷時1 h。 冷部至0 C後，標題化合物藉由過濾來收集且未經進一步 純化而用於下一步中。 實例SO : (4-乙基-哌嗪-1-基）_(2_甲基_4·{8_【3_曱基_4(1_曱 基-1-嗎啉-4-基-乙基）_苯基]_喹噁啉_2_基卜苯基卜甲酮 131655.doc -136- 200904814
微波管裝有[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-2-曱基-苯基]-(4-乙 基-哌嗪-1-基）-甲酮（步驟 80.1，49 mg, 0.112 mmol)、4-{1· 曱基- l-[2-曱基·4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基]-乙基}-嗎琳（4〇·4 mg，約0.117111111〇1)、8-Phos(4.25 mg, 0.01 mm〇i)、κ3Ρ04(72·5 mg，0.33 mmol)及 Pd(OAc)2(〇.75 mg，0.0033 mmol)。在進行數次真空/氬淨 化之循環後，添加由12 ml 1,2-二曱氧基-乙烷中28 μΐ去離 子水組成之3 ml混合物。接著將反應混合物加熱至i〇5°C， 歷時5 h 30 min。冷卻後，將反應混合物用CH2C12稀釋， 傾倒至飽和Na2C03溶液上，且用CH2C12萃取3次。將經合 併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且將濾 液在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法（矽膠， CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1 自 1:0 => 〇:1)純化，以產 生呈淺黃色發泡體狀之標題化合物，Rt=1.777 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測， H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 578 (M+l)+。 131655.doc • 137- 200904814 起始物質可如下製備： 步麻80.1 :丨4-(8-澳·喹噁啉_2_基）_2甲基苯基】_(4乙基哌 嗪-1-基）-甲酮 r
微波管裝有8-溴-2-氣-喹噁啉（步驟14，298 mg，i226 mmol)、（4-乙基-旅嗪基）_[2_甲基·4_(4 4 5,5_四曱基_ [1，3,2]二氧侧戊燒·2_基）_苯基]-曱酮（439 mg，1.226 mmol)、Κ3Ρ〇4(532 mg，2.450 mmol)及 Pd(PPh3)4(43.8 mg， 0.0368 mmol)。在進行數次真空/氬淨化之循環後，添加$ ml無水DMA。接著將反應混合物加熱至1 〇5t;，歷時4 h。 冷卻後’將懸浮液傾倒至70 ml去離子水上且過濾、。渡餅 再溶於EtOAc中’用飽和鹽水洗滌且經ν&28〇4乾燥。過濾 後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法（石夕 膠，CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1 自 1:〇 => 0:1)純化， 以產生至淺褐色發泡體狀之標題化合物，0.833 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1·7微米，215 ηΜ下 4貞測，Η20 中 2% CH3CN 0·1 min，Η2〇 中 2%至 100。/。 CH3CN 1·5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速 率 1.0 ml/min) ; MS: 439 (M+l，79Br)+。 131655.doc -138- 200904814 使用與實例80中所述相同之合成方法，[4_(8_溴-喹噁啉_ 2-基）-2-曱基-苯基]乙基-哌嗪_1_基）·甲酮與適當_酸或 酯衍生物之反應引導以下實例。 實例81 :【4-(8-{4-[1-(1，1_二氧離子基-硫嗎啉_4—基分^甲 基-乙基】-3-甲基-苯基}_喹噁啉_2_基）·2_甲基·苯基】-(4-乙 基-略嘹-1-基）-甲明
Rt=1.040 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1·5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 626 (M+1 )+。 實例82 : {4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2-基】-2-曱基-苯基}-(4-乙基-略唤-1-基）-甲嗣
Rt=0.716 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 131655.doc •139· 200904814 米 ’ 215 nM下偵測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 572 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-[3-曱氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-苯基]-喹噁啉[類似於步驟 1.5但利用4-{3-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 戊烷-2-基）-苯氧基]-丙基}-嗎啉代替3,4,5-三甲氧基苯基麵 酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適 當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例83 : 2-(4-{3-[3-甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-苯基】-喹噁啉-5-基卜苯基）-1-嗎啉-4-基-乙酮
Rt =0.938 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1·7 微米，215 ηΜ下偵測，Η20 中2% CH3CN 0.1 min，Η20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0_4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 583 (M+l)+。 實例84 : 8_(3,5_二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[3-甲氧基· 4-(3-嗎啉_4-基-丙氧基）-苯基]-喹噁啉 131655.doc -140- 200904814 〇°
Rt =0.776 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 591 (M+l)+。 實例85 : 8_[4·(1，1·二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3-氟-苯 基】- 2- [3 -甲氧基- 4- (3-嗎淋-4-基-丙氧基）-苯基】-啥嗔淋
Rt =0.882 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 62 1 (M+1)+。 實例86 : 8-[4-(1，1·二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基甲氧基-4 - ( 3 -嗎琳-4 -基-丙氣基）-苯基】-啥嗔琳 131655.doc • 141 - 200904814
微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 639 (M+1)+。 實例87 : 8-(3,5-二氟-4_嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基）-苯基]·喹噁啉
微波管裝有8-溴-2-[4-(4-甲基-旅唤-1-基）-苯基]_啥嗔琳 (2.6 g，6.783 mmol)、4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[ι，3,2] 二氧硼戊烷-2-基）-苯曱基]-嗎啉（步驟87.1, 2.68 g, 7.12 mmol)、S-Phos(258 mg, 0.611 mmol)、Κ3Ρ〇4(4,41 g，20.4 mmol)及 Pd(OAc)2(45.68 mg，0.203 mmol)。在進行數次真 空/氬淨化之循環後，添加370 μΐ去離子水於30 ml丨，2_二 131655.doc -142- 200904814 曱氧基-乙烷中之混合物。接著將反應混合物加熱至 105°C，歷時12 h。冷卻後，將反應混合物用CH2C12稀釋， 傾倒至飽和NaHC〇3溶液上，且用CH2C12萃取3次。將經合 併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且將濾 液在真空中濃縮。將殘餘物藉由層析法（矽膠， CH2Cl2/CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1 4:6)純化，以產生呈黃色 固體狀之標題化合物’ Rt=〇,742 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，1〇〇% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 516 (M+l)+。 起始物質可如下製備： 步驟87.1 : 8-溴-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_苯基卜喹噁啉
微波管裝有8-溴-2-氯-喹噁啉（步驟丨.4，2.5 g，10.267 mmol)、1-曱基-4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷 _2-基）-苯基]-派唤（2.88 g, 9·24 mmol)、Κ3Ρ〇4(6.67 g，30.8 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(221 mg，0.308 mmol)。在進行數次真 空/氬淨化之循環後，添加2i mi DMA與56〇 μ1去離子水之 此合物。接著將反應混合物加熱至1 〇5 ，歷時4 h。冷卻 後，將懸浮液傾倒至去離子水上且用Et0Ac稀釋。分離各 131655.doc -143 - 200904814 相且用EtOAc再萃取水相2次。將經合倂之有機相用飽和鹽 水洗務且經Na2S〇4乾燥。過滤後，將混合物在真空中濃 縮。將殘餘物藉由層析法（石夕膠，CH2Cl2:EtOH:NH3 9 5:4.5:0 · 5自1 ·· 〇 => 〇: 1)純化，以產生呈撥黃色固體狀之標 題化合物，Rt=〇.930 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1_7微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min， H20 中 2〇/〇至 100% CH3CN 1.5 min ’ 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 ι·〇 nil/min) ; MS: 383 (M+l，79Br)+。 使用與實例87中所述相同之合成方法，8-溴-2-[4-(4-甲 基-哌嗪-1 -基）-苯基]-喹噁啉與適當S朋酸酯衍生物之反應引 導以下實例。 實例88 . 2-(2-氣-4-{3-[4-(4-甲基-旅嗓-1-基）-苯基】-啥鳴 琳-5 -基}-苯基）_ _嗎琳_ 4 -基-嗣 〇
微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 526 (M+l)+。 實例89 : (2,6-二氟-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基】-喹噁 啉-5-基}-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮 131655.doc -144- 200904814
Rt =0.939 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1χ50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2°/〇 CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 530 (M+l)+。 實例90 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二 氟-苯基]-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]-喹噁啉
Rt =0.913 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1·5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 564 (M+l)+。 實例91 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-苯基】-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基卜喹噁啉 131655.doc -145- 200904814
Rt =0.794 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，h20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1〇/o TFA 0.4 min ’ 流動速率 i.o ml/min) ; MS: 528 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8_溴_2_[4_ (4-乙基-派嗓-1 _基甲基）_3 _曱基-苯基]-喧喔琳[類似於步驟 1.5但利用1-乙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧 侧戊貌-2-基）-苯甲基]_0底喚代替3,4,5-三甲氧基苯基關酸所 製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當酉朋 酸或酯衍生物產生以下實例。 實例92 · 8-(3,5-二氣-4-嗎啦-4-基曱基苯基）-2-[4-(4 -乙基_ 哌嗪-1-基曱基）-3-甲基-苯基】-喹噁啉
131655.doc -146· 200904814 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 558 (M+l)+。 實例93 : 2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）-3-甲基-苯基】-8-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉
Rt =0.741 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，h20 中2% CH3CN 0.1 min，h20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 i.o ml/min) ; ms: 540 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用4-(8-溴-喹 ( 噁啉_2_基）-N-(2-二曱基胺基-乙基）-2，N-二甲基-苯甲醯胺 [類似於步驟1.5但利用N_(2_二甲基胺基_乙基）_2，N_二曱基_ 4-(4,4,5,5-四甲基my二氧硼戊烷_2•基）_苯曱醯胺代替 3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替8_溴_2_(3,4,5_三甲氧 基-苯基）-喹噁啉及適當蝴酸或酯衍生物產生以下實例。 實例94 : 4-[8-(3,5-二氟_4_嗎啉_4_基甲基_苯基）啥噁啉_2_ 基】-Ν·(2-二甲基胺基·乙基）_2，N二甲基苯甲醯胺 I31655.doc •147· 200904814 Ο
Rt =0.750 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2〇/〇至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 560 (M+1)+。 實例95 : N_(2-二甲基胺基-乙基）-4-{8-【4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基】-喹噁啉-2-基}-2，]\-二甲 基-苯甲醢胺
Rt =0.893 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 i ·〇 ml/min) ; MS: 608 (M+1)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-臭-2-( 1 -°底σ定-4-基- ΙΗ-吼嗤-4-基°惡淋[在步驟96.2中製備]代替 131655.doc -148- 200904814 8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適當I朋酸或酯衍生 物產生以下實例。 實例96 : 8-[4-(1，1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二 氣-苯基]-2 - (1 -旅咬-4 -基-1Η -β比嗤-4 -基）-啥°惡琳
Rt =0.819min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2°/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 539 (M+l)+。 起始物質可如下製備： 步驟96.1 : 4-[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-吡唑-1-基卜哌啶-1-甲 ( 酸第三丁酯 131655.doc
微波管裝有8-溴-2-氣-喹噁啉（步驟1.4，1 g，4.11 mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧删戊烧-2-基）-口比 唑-1-基]-哌啶-1-曱酸第三丁酯（1.74 g，3.70 mmol)、 K3P04(2.67 g，12.3 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(88.2 mg，0.123 -149- 200904814
mmol)。在進行數次真空/氬淨化之循環後，添加5 DMA與22G μΐ去離子水之混合物。接著將反應混合物加熱 至80 C歷日^ 3 h。冷卻後，將懸浮液傾倒至去離子水上且 用EtOAc稀釋。分離各相且用Et0Ac再萃取水相之次。將經 合併之有機相用飽和鹽水洗滌且經Na2S〇4乾燥。過濾後， 將此σ物在真空中濃縮。藉由C〇mbifiash c〇mpani〇nTM (Is⑶Inc.)設備上80 g矽膠管柱上之層析法（梯度己 烧：EtOAc自1A => 0:1)純化殘餘物以產生呈黃色發泡體狀 之軚題化合物，Rt=l 350 min(Acquity UPLC BEH C18,
2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測，h20 中 2% Ci^CN 0.1 min，h2〇 中 2% 至 1〇〇0/〇 ch3Cn h5 min，1〇〇% CH3CN+0.1% TFA ο] min ’流動速率 1 〇 m1/min) ; MS: 458 (M+l，79Br)+。 步驟96.2 : 8-溴-2-(1-哌啶吡唑_4基）喹噁啉
NH 將HC1於EtOH(60 ml，72 mmol)中之1·2 Μ溶液添加至4- [4-(8- /臭-啥噁琳_2_基）_吡唑基]_派啶_丨_甲酸第三丁酯 (步驟96.1, 1.98 g，4.32 mmol)中且將反應混合物在5〇。〇下 加熱12 h。冷卻後，將黃色懸浮液在真空下濃縮，且將殘 餘物用CHsCh稀釋’傾倒至飽和NaHC〇3溶液上，且用 CHzC〗2萃取3次。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經 NajO4乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。殘餘物未經進 131655.doc -150- 200904814 一步純化而用於下一步中，且產生呈淡橙色固體狀之標題 化合物，Rt=0.802 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min， H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 l.O ml/min) ; MS: 358 (M+l，79Br)+。 實例97 : {2,6-二氟-4-【3-(l•哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-喹噁 啉-5-基】-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮
Rt =0.848 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1·5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 l.o ml/min) ; MS: 505 (M+l)+。 實例98 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4_基甲基-苯基）-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑·4-基）-喹噁啉
131655.doc -151 - 200904814
Rt =0.682 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 491 (M+l)+。 實例99 : 8-(3-氟-4-甲烷磺醢基-苯基）-2-(1-哌啶-4-基-1H-"Λ峻-4-基）-啥嗔琳
Rt =0.841 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 452 (M+l)+。 實例100 : {2-甲基-4-[3-(l-哌啶-4-基-1H-吡唑_4-基）-喹噁 琳-5 -基]-苯基}-嗎琳-4 -基-甲明
Rt =0.883 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 131655.doc • 152· 200904814 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 483 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用4-(8-溴-喹 噁啉-2-基）-2-曱基-苯基]-(4-二曱基胺基-哌啶-1-基）-曱酮 [類似於步驟1.5但利用（4-二甲基胺基-哌啶-1-基）-[2-甲基· 4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基]-曱酮代 替3,4,5-三甲氧基苯基_酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲 氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例101 : {4-[8_(3,5-二氟-4-嗎啉-4_基甲基-苯基）-喹噁啉-2_基]-2-甲基-苯基} -(4 -二甲基胺基-旅咬-1 -基）-甲嗣
Rt =0.729 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2〇/〇至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 586 (M+l)+。 實例102 : (4-二曱基胺基-哌啶-1-基）-(4_{8-[4-(l，l-二氧離 子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-喹噁啉-2-基}-2-甲 基-苯基）-甲明 131655.doc -153- 200904814 o?〇
Rt =0.881 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1o/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 634 (ΜΉ)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-[4-(4-乙基-哌嗓-1 -基）_3-甲基-苯基]_喹噁琳[類似於步驟1 5但 利用1-乙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊 院-2-基）-苯基]•哌嗪代替3,4,5_三曱氧基苯基蝴酸所製備] 代替8-溴-2-(3，4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酯 衍生物產生以下實例。 實例103 : 8-(3,5·二氟_4_嗎啉基甲基-苯基）-2_[4_(4_乙 基-哌嗪-1-基）-3-甲基_苯基卜喹噁啉 131655.doc
Rt=〇.804 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7微 -154- 200904814 米 ’ 215 nM下偵測 ’ H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 20/〇 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 544 (M+l)+。 使用與實例1令所述相同之合成方法，但利用8-溴-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-基苯基]·喹噁啉[類似於步驟1.5 但利用1-[2-曱氧基-4-(4,4,5，5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基]-4-甲基-哌嗪代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製 備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸 或酯衍生物產生以下實例。 實例104 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[3-甲氧 基-4_(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基卜喹噁啉
Rt =0.750 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0_1% TFA 0.4 min，流動速率 l.o ml/min) ; MS: 546 (M+l)+。 實例105 : (4-{3-丨3-甲氧基-4-(4-曱基-旅嗪-1-基）-苯基】-喹 噁啉-5-基}-2-甲基-苯基）_嗎啉_4_基-甲酮 131655.doc -155 - 200904814 Ο
Rt =0.912 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 1〇〇〇/0 CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1 ·〇 mi/min) ; MS: 538 (M+l)+。 使用與實例l中所述相同之合成方法，但利用8_溴-2_(2_ 曱氧基-α比啶-4-基）-喹噁啉[類似於步驟1.5但利用2_甲氧灵 。比啶4-_酸代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替8_淳 2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酯衍生物產 生以下實例。 實例106: 8-[4-(1，1-二氧離子基·硫嗎琳_4_基甲基_ 氣-苯基】-2-(2-甲氣基比咬-4-基）-啥嚼琳
川，1,7 min，H2〇 中
Rt =1.058 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 131655.doc -156- 200904814 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100。/。CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率[ο ml/min) ; ms: 497 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8_溴_2_[6_ (4-曱基-派嗪_ 1_基）_吡啶_3_基]_喹噁啉[類似於步驟1 5但利 用1-曱基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-吡 咬_2-基]-旅嗪代替3,4,5_三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替8_ /臭-2-(3,4,5-二甲氧基_苯基）_喧。惡琳及適當_酸或酯衍生物 產生以下實例。 實例107 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[6-(4-甲 基-哌嗪-1-基）-»比啶_3·基】-喹噁啉
Rt =0.702 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 5 1 7 (M+1)+。 實例l〇8 : S-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5_二 氟-苯基]-2-丨6-(4-甲基-派嗓-1-基比咬-3-基】-啥嚼琳 131655.doc -157· 200904814
Rt =0.839 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 565 (M+l)+。 實例109 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-苯基卜 2 -【6 - ( 4 -甲基-旅唤-1 -基）-吼咬-3 -基]-啥嗔琳
Rt =0.716 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1,0 ml/min) ; MS: 529 (M+1)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用5-(8-溴-喹 噁啉-2-基）-吡啶-2-甲酸（2-二甲基胺基-乙基）-甲基-醯胺 [類似於步驟1.5但利用5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊 131655.doc -158- 200904814 烷-2-基）-吡啶-2-曱酸（2-二曱基胺基-乙基甲基_醯胺代替 3,4,5-三甲氧基苯基_酸所製備]代替8_溴_2_(3,4,5_三甲氧 基-苯基）-喹鳴琳及適當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例110 : 5-[8-(3,5-二氟-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-啥嗔嚇-2-基]比啶-2-甲酸（2-二甲基胺基-乙基）_甲基·醢胺
Rt =0.674 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 547 (M+l)+。 實例111 : 5-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-—氧-苯基]-啥鳴淋-2 -基} - 0比咬-2 -甲酸（2 -二甲基胺基-乙 基）-甲基-醯胺
Rt =0.809 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 131655.doc -159- 200904814 微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 l.o ml/min) ; MS: 595 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用5-(8-溴-喹 噁啉-2-基）-3-曱基-吼啶-2-甲酸（2-二曱基胺基-乙基）-甲基-醯胺[類似於步驟1.5但利用3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-吡啶-2-甲酸（2-二甲基胺基-乙 基）-曱基-醯胺代替3,4,5-三曱氧基苯基蝴酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）·喹噁啉及適當_酸或酯衍生物 產生以下實例。 實例112 : 5-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2-基]-3-甲基-吼啶-2-甲酸（2-二甲基胺基-乙基）-甲基-醯胺
Rt =0.697 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM 下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1o/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 561 (M+1)+。 實例113 : 5-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-喹噁啉-2-基}-3-甲基比啶-2-甲酸（2-二甲基胺 131655.doc -160- 200904814 基-已基）-甲基-醢胺
Rt =0.832 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+〇.l% TFA 0.4 min，流動速率 l_〇 ml/min) ; MS: 609 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-溴 (3-嗎琳-4-基-丙基）-111-1¾°坐-4-基]-嗜惡嘛[類似於步驟1.5 但利用4-{3-[4·(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-。比 。坐-1-基]-丙基}-嗎啉代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備] 代替8-溴-2·(3,4,5·三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酸 衍生物產生以下實例。 實例114 : (2-甲基-4-{3-[1-(3-嗎啉-4-基-丙基）-lH-吡唑 基】-喹噁啉-5-基}-苯基）_嗎啉_4_基-甲酮
131655.doc • 161 · 200904814
Rt =0.838 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1 7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，h2〇_ 2〇/〇至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1〇/o tFa 〇4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 527 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法’但利用8-演-2-[ 1 _ (2-甲氧基-乙基）-1 Η-吡唑-4-基]-喹噁啉[類似於步驟丨5但 利用1-(2-曱氧基-乙基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴戊 烧-2 -基）-1Η-°比嗤代替3,4,5-三曱氧基苯基自朋酸所製備]代 替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-啥°惡琳及適當蝴酸或g旨衍 生物產生以下實例。 實例115 : 8-(3,5-二氟-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）_2_[1_(2_甲 氧基-乙基）-1Η-吡唑-4-基】-喹噁啉
Rt =0.805 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x5〇 mm> { 7 微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, h2〇 中 2% 至 100。/。CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+〇,i% TFA 〇4 min，流動速率 ι·〇 mi/min) ; ms: 466 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用2_(卜吖環 丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基）-8-溴·喹噁啉[類似於步驟％」及 131655.doc -162- 200904814 96.2但使用3-[4-(4,4,5,5-四曱基-Π，3,2]二氧硼戊烷_2_基）_ 吡唑-1-基]-吖環丁烷-1-甲酸第三丁酯所製備]代替8_漠_2_ (3,4,5 -三曱氧基-苯基）-喧°惡淋及適當棚酸或g旨衍生物產生 以下實例。 實例 116 : 2-(1-吖環丁烷-3-基-1H-吡唑-4·基）_8_(3,5_二氟 _ 4-嗎咐^-4-基甲基-苯基）-啥嗯淋
Rt =0.664 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x5〇 mm ^ η 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，h2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% tFa 〇4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 463 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8-漠_2-[ i _ (四氫-"底喃-4-基）-1 Η-°比嗤-4-基]-喹°惡琳[類似於步驟} 5作 利用1-(四氫-哌喃-4-基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴 戊烷-2-基）-lH-吼唑代替3,4,5-三曱氧基苯基_酸所製備] 代替8-漠-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酉旨 衍生物產生以下實例。 實例117 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-[1_(四氣-旅喃-4-基）-iH-吡唑-4-基】-喹噁啉 131655.doc » 163- 200904814 Ο
Rt =0.823 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 492 (M+l)+。 實例118 : 4_(2,6-二氟-4-{3-丨1-(四氩-哌喃-4-基）-1Η-吡唑_ 4-基】-喹噁啉-5-基}-苯甲基）-哌嗪-2-酮
Rt =0.795 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 505 (M+1)+。 實例 119 : (2,6-二氟-4-{3-[l-(四氩-哌喃-4-基）-1Η-吡唑-4-基】-喹噁啉-5-基}-苯基）-嗎啉-4-基-甲嗣 131655.doc -164- 200904814
Rt =1.042 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，h20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 ίο ml/min); MS: 5 06 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用4_(8_、;臭_啥 °惡琳-2-基）-N-(2-羥基-乙基）_2-甲基-苯曱醯胺[類似於步驟 1.5但利用N-(2-經基-乙基）-2-甲基-4_(4,4,5,5-四甲基 [1，3,2]二氧硼戊烷_2_基）_苯曱醯胺代替3,4,5_三甲氧基笨 基_酸所製備]代替8_溴_2_(3,4,5-三曱氧基-苯基）_喹„惡淋 及適當Μ酸或酯衍生物產生以下實例。 實例120 : 4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基_苯基）-喹噁啉_ 2-基】-Ν-(2-羥基-乙基）_2_甲基-苯f醯胺
Rt =0.769 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1 7 131655.doc -165- 200904814 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 lo ml/min) ; MS: 519 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用l-{4-[4-(8-7臭-啥°惡嘛-2 -基）-α比嗤-1 -基]-旅β定- l-基}-乙嗣[類似於步驟 1.5 但利用 ι_{4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-吡唑-1-基]-哌啶-l-基}-乙酮代替3,4,5-三甲氧基苯基_ 酸所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適 當_酸或酯衍生物產生以下實例。 實例121 : 1-(4-{4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹 噁啉_2_基卜吡唑基卜哌啶基）_乙酮
Rt =0.792 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，h20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1,5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min ’ 流動速率 i 〇 ml/min) ; MS: 533 (M+l)+。 將2_氯乙基甲基醚（13.5 μΐ，0.143 mmol)逐滴添加至8-(3,5_二氟嗎啉-4-基曱基-苯基）-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-喧嗔琳（如實例98中所獲得，67 mg, 0.137 mmol)、 131655.doc -166- 200904814
Cs2C03(24 mg，0.075 mmol)於 DMF(0.5 ml)中之溶液中。將 所传混合物在Ar下在95C下加熱17 h。兩個產物以i.i之比 率形成，如藉由實例122及實例123所鑑別。將反應用水中 止，且用EtOAc萃取數次。將經合併之有機層用鹽水洗 蘇，經NaJCU乾燥，過濾且將濾液在真空中濃縮。藉由 Combiflash CompanionTM(Isco Inc.)設備上 40 g矽膠管柱上 之層析法（梯度 CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1)自 1:〇 => 〇: 1)純化殘餘物以產生實例1 22及實例1 23。 實例122 : 4-{4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_喹噁 啉-2-基卜吡唑_1_基卜哌啶-l甲酸2_甲氧基-乙酯
Rt =0.871 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 1000/〇 CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 593 (M+l)+。 實例123 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-{l-【l-(2-甲氧基-乙基）-哌啶-4-基]-1H-«比唑-4-基}-喹噁啉 131655.doc •167· 200904814
Ο
Rt =0.702 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1·5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 549 (M+l)+。 實例124 : 4-{4-[8-(3,5二氟-4-嗎啉·4-基甲基-苯基）喹噁 啉-2-基卜5-甲基-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
該標題化合物係使用與實例1中所述相同之合成方法， 但利用4-[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-5-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-曱酸第三丁酯[類似於步驟96.；!但利用4-[5-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-吡唑-l-基]-哌啶-l-甲酸 第三丁酯所製備]代替8·溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁 啉及適當蝴酸或酯來製備。
Rt =1.037 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 131655.doc -168 - 200904814 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0，1 min，h20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+〇.l% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 605 (M+l)+。 實例125 : 8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-(5·甲基· 1-哌啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-喹噁啉
將 HC1於 EtOH(5 ml, 6.26 mmol)中之 1.2 5 Μ溶液添加至 4-{4-[8-(3,5 -二氟-4-嗎琳-4-基甲基-笨基）-喧鳴琳_2_基]_5 -甲 基-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（實例m，239 mg， 0.368 mmol)中且將反應混合物在60°C下加熱4 h。冷卻 後’將黃色懸浮液在真空下濃縮，且將殘餘物用Et〇 Ac稀 釋’傾倒至飽和NaHC〇3溶液上，且用EtOAc萃取3次。將 經合併之有機層用NaHCCb、鹽水洗滌，經Na2S04乾燥， 過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2C12中且藉 由 Combiflash CompanionTM(Isco Inc.)設備上 40 g矽膠管柱 上之層析法（梯度 CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH3 85:13.5:1.5)自 1 :〇=> 1:9)純化以產生呈淡橙色發泡體狀之標題化合物。
Rt =0,703 min(Acquity UPLC BEH C18，2·1χ50 mm，1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1o/〇 TFA 0.4 min， 131655.doc -169- 200904814 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 505 (M+l)+。 實例126 : 4-{4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-喹噁 啉-2-基卜3-曱基-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
該標題化合物類似於實例124但使用4-[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-丨_曱酸第三丁酯來獲得。Rt = 1.030 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 605 (M+1)+。 實例127 : 8-(3,5-二氟_4-嗎啉-4-基曱基-苯基）-2-(3-甲基-I 1-旅咬-4-基-1H-*比吐-4-基）-啥兔琳
該標題化合物類似於實例125但使用4·{4_[8_(3,5_二氟-4-嗎琳-4-基甲基-苯基喹噁啉_2_基]_3_甲基_吡唑基丨_哌 131655.doc -170- 200904814 啶-1-曱酸第三丁酯（如實例126中所獲得）來獲得。匕 = 0.690 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm 丄 7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，η2〇$2% 至 100% CH3CN 1_5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 〇 4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 505 (M+l)+。 實例128 . 2-[l-(l-環丙基-旅咬-4-基唾基】_8_ (3,5-一氣-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-喧0惡琳
該標題化合物係使用與實例1中所述相同之合成方法， 但利用8-溴-2-[ 1-(1-環丙基-旅啶-4-基）-iH-吡唑-4-基]•喧 惡琳代替8-溴-2-(3，4,5-三曱氧基-苯基）-喧。惡琳及適當國酸 或 S曰來獲得。Rt =〇·968 min(Acquity UPLC BEH C18
2.1x50 mm, 1.7微米，215 nM下偵測，：9：2〇中2% CH3CN 〇·1 min, h20 中 2% 至 100〇/〇 CH3CN 1.5 min， 100〇/〇 CH3CN+〇.l% TFA 0·4 min，流動速率 l.o ml/min) ; Ms: 53 1 (M+l)+。 實例129 ·環丙基_(4_{4·丨s_(3,5_二氟_4-嗎琳_4基甲基-苯 基）-喹噁啉-2-基]-吡唑-1-基卜哌啶_1_基）_甲酮 131655.doc 171 - 200904814
在〇c下攪拌下將環丙烷甲醯氣（23 〇 245 mm〇i)逐滴 添加至8-(3,5-二氟嗎啉_4_基甲基-苯基）_2(1_哌啶_4_基_ 1H-吡唑-4-基）-喹噁啉（如實例98中所獲得，12〇 mg，〇245 mmol)、Et3N(l〇3 μΐ，0.734 mmol)於 CH2C12 中之溶液中。 接著將冷卻浴移除且將反應混合物在RT下再攪拌3〇 min。 接著將混合物用去離子水稀釋且分離各相。將有機相用去 離子水洗滌數次且將水層用CHWh再萃取。將經合併之有 機層用鹽水洗滌’經NajO4乾燥，過濾且將濾液在真空中 濃縮。將殘餘物溶於CH2C12中且藉由Combiflash CompanionTM(Isco Inc.)設備上12 g矽膠管柱上之層析法（梯 度 CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1.1)自 1:0 => 1:9)純化以 產生呈淺黃色發泡體狀之標題化合物。Rt =0.852 min (Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米，215 nM下 偵測，H20 中 2% CH3CN 0·1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+O· 1% TFA 0.4 min，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 559 (M+l)+。 實例130 : 4-{4·[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基喹噁 啉_2-基]-吡唑-1-基卜哌啶-1-甲酸曱酯 131655.doc •172· 200904814
在〇°c下攪拌下將二碳酸二甲酯（27 μ1，〇 245 mm〇丨）逐滴 添加至8-(3,5·二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_2_(1_哌啶_4_基_ 1H-吡唑-4-基）_喹噁啉（如實例98中所獲得，12〇 mg，〇245 mmol)於THF中之溶液中。接著將冷卻浴移除且將反應混 合物在RT下再攪拌3〇 mil^接著將混合物用去離子水稀釋 且刀離各相。將有機相用去離子水洗務數次且將水層用 CH2Cl2再萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S04 乾％’過遽且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2C12 中且藉由 Combiflash Companion™(Isco Inc.)設備上 12 g石夕 膠管柱上之層析法（梯度CH2Cl2/(CH2Cl2:EtOH:NH3 90:9:1.1)自1:〇 => 1:9)純化以產生呈淺黃色發泡體狀之標 題化合物。Rt=〇.865 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1.7微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min， H20 中 2%至 l〇〇〇/0 CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 549 (M+l)+。 實例131 : 1·(4-{4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹 嗯琳-2-基]-3 -甲基-0比峻-1-基}-旅咬-1-基）-2 -甲基··丙-1·明 131655.doc -173- 200904814 c°
該標題化合物係類似於實例129但使用8_(3,5_二氟_4_嗎 啉-4-基曱基-苯基）_2_(3_甲基_1_哌啶_4_基·1H_咣唑_4_基）_ 喹噁啉（如實例127中所獲得）及異丁醯氣來獲得，心 =0.885 min(ACqUity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 17微 米 ’ 215 nM下偵測，h2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, h2c^2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 575 (M+l)+。 實例132 . 4-{4-[8-(3,5-二氟-4-嗎淋-4-基曱基·笨基）_啥鳴 啉-2-基]-吡唑-1·基甲基卜哌啶甲酸第三丁酯
NO 使用與實例1中所述相同之合成方法5但利用4-[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-吡唑-1 -基曱基]-哌啶-1 -曱酸第三丁酯[類似 於步驟96.1但利用4-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼戊烷_ 2-基）-吡唑-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如製備101中 所獲得）所製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉 131655.doc 174· 200904814 及適當_酸或酯來製備標題化合物。
Rt =1.020 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，h2〇 中 2% CH3CN 0_1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 605 (M+l)+。 實例133 : 8-(3,5-二氟_4_嗎啉_4_基甲基_苯基）哌咬_ 4-基甲基·1Η·吡唑-4_基）_喹噁啉
該標題化合物係類似於實例125但使用4-{4-[8-(3,5-二 氣-4-嗎琳-4-基曱基-苯基）_喧嗔淋_2_基]-吼〇坐_1_基曱基卜 派咬-1-曱酸第三丁酯（如實例132中所獲得）來獲得。& = 0.681 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm，1-7微 米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H2〇t2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1〇/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 505 (M+1)+。 實例134 :(外消旋）_3_{4-[8-(3,5·二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯 基）-喹噁啉-2-基卜吡唑-1-基甲基}-哌啶-ΐ_曱酸第三丁 _ 131655.doc •175· 200904814
使用與實例4所述相同之合成方法，但利用（夕卜消旋）_ 3-[4-(8-溴-喹噁啉-2·基）-吡唑-1-基曱基]•哌啶甲酸第三 丁酯[類似於步驟96.1但利用（外消旋气4 * $ $四甲 基-[1，3,2]>一氧蝴戍炫!-2 -基）-口比〇坐_1_基_甲其η ώ 丞τ丞l·哌啶_ 1 -甲酸 第三丁酯（如製備100中所獲得）所製備]代替8_溴_2_(3 4 三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當蝴酸或酯來製備標題化人 物。
Rt =1.015 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1 7 微米，215 nM下偵測 ’ H20 中 2% CH3CN O.l min，h2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0,4 min，流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 605 (M+l)+。 實例135 :(外消旋）-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4·基甲基-苯基）-2_ (1-哌啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基）-喹噁啉
該標題化合物係類似於實例125但使用（外消旋）-3_丨4-[8- 131655.doc -176- 200904814 (3，5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉_2_基]-吡唑_^義 曱基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如實例134中所獲得）來獲 得。Rt =0.685 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm 1.7微米，215 nM下偵測 ’ H20 中 2% CH3CN 0.1 min，Η2() 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100〇/〇 CH3CN+0.1% TFA 0,4 min，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 505 (M+l)+。 使用4-[4-(8 -漠-喧°惡琳-2-基）-0比。坐-l-基]-〇辰咬_1_甲酸第 二丁 S旨（如步驟9 6 · 1中所獲得）及適當_酸或醋衍生物來製 備以下實例。 實例136 : 4·{4-[8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁 啉_2_基】-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Rt =1.014 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 591 (M+l)+。 實例137 : 4-{4-[8-(4-甲烷磺醯基·苯基）-喹噁啉-2-基】 唑-l-基}-哌啶-1·甲酸第三丁酯 131655.doc -177- 200904814 Ο I rv 〇=s=o r-Nv
Rt =1.216 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 534 (M+l)+。 實例138 : 4-{4-[8_(3·氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2-基]-吡唑-l-基}-哌啶-1-曱酸第三丁酯
Rt =1.004 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1〇/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 573 (M+1)+。 實例139 : 4-{4_丨8-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）·喹噁琳_ 2_基]-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯 131655.doc •178- 200904814
Rt =1.024 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 569 (M+l)+。 實例140 : 4-{4-[8-(2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-喹噁啉-2_基]-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Rt =1.021 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 569 (M+1)+。 實例141 : 4-(4-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-苯基]-喹噁啉-2-基卜吡唑-1-基）-哌啶-1_曱酸第三丁酯 131655.doc •179· 200904814
Rt =1.026 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 603 (M+l)+。 實例142 : 4-(4-{8-[4-(1，1·二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-2-甲基-苯基]-喹噁啉-2_基}-吡唑-1-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Rt =1.044 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1o/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 617 (M+l)+。 實例143 : 4-{4-【8-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉-2-基】-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯 131655.doc -180- 200904814
Rt =0.994 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測 ’ h2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1,5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 l,〇 ml/min) ; MS: 555 (M+l)+。 以下化合物係類似於實例125但使用來自實例137至143 之適當起始物質來獲得： 實例I44 : 8-(4-甲烷磺醯基苯基哌啶_4_基-1H_吡 嗤-4-基）-喧嗔琳
Rt =0.807 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM 下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100。/。CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 434 (M+l)+。 實例145 : 8-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）喹噁啉 131655.doc -181 - 200904814 Ο
Rt =0.676 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1·5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 473 (M+l)+。 實例146 : 8-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-2-(1-哌啶-4-基-1Η-®Λ嗤-4-基）-啥嚼琳
Rt =0.699 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0,4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 469 (M+1)+。 實例147 · 8-(2 -甲基-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-2-(1 -旅咬-4_ 基-111-»比嗤-4-基）-啥嚼琳 131655.doc -182- 200904814
Rt =0.726 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 469 (M+l)+。 實例148 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-苯基]-2 - (1 -旅咬-4 -基-1Η - 嗤-4 -基）-啥嗔琳 0
Rt =0.700 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 503 (M+1)+。 實例149 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉_4·基甲基）-2-甲基-苯基】- 2- (1-旅咬-4_基-1H-B比嗤-4-基）-啥β惡嚇· 131655.doc -183- 200904814
Rt =0.724 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0·4 min，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 517 (M+l)+。 實例150. 8-(4_嗎琳-4 -基甲基-苯基）-2 - (1 -旅咬-4 -基-1H -峻-4-基）-啥嗔琳
Rt =0.670 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 455 (M+l)+。 使用4-[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-3,5-二甲基-吡唑-1-基]-哌 啶-1-曱酸第三丁酯[類似於步驟96.1但利用4-[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-吡唑-1-基]-哌 131655.doc -184· 200904814 以下實例。 實例 151 ·· 4-{4-[8-(3，S- 咬小曱酸第三丁醋所製備]及適當蝴酸或醋衍生物來製備 二氟-4-嗎咕-4-基甲基_苯基）_喹嗔 啉基】-3,5-二甲基“比唑小基}_旅咬小甲睃第三丁酯
Rt =1.072 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米 ’ 215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 619 (M+l)+。 實例152 : 4-{3,5·二甲基-4-丨8-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹 噁啉-2-基】-吡唑-l-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Rt =1.053 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 131655.doc -185- 200904814 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 l_〇 ml/min) ; MS: 583 (M+l)+。 實例153 : 4-(4-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉_4_基曱基）-苯基】-喹噁啉-2-基}-3,5-二甲基-吡唑-1-基）-哌啶-1-曱酸第 三丁酯
Rt =1.095 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1^50 mm, 1.7 微米，215 nM 下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 631 (M+l)+。 實例154 : 4-{3,5-二曱基-4-[8-(3-甲基-4-嗎啉-4-基曱基-苯 基）-啥嚼琳·2 -基]比吐-1-基}-旅唆-1-曱酸第二丁靡
Rt =1.083 min(Acquity UPLC BEH C18? 2.1x50 mm5 1.7 131655.doc -186- 200904814 微米 ’ 215 nM下偵測，h2〇 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1°/〇 TFA 0.4 min，流動速率 i 0 ml/min) ; ms: 597 (M+l)+。 以下化合物係類似於實例i 25但使用來自實例1 5丨至154 之適當起始物質來獲得： 實例155 : 8-(3,5-二氟-4·嗎啉-4-基甲基苯基）-2-(3,5-二甲 基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-喹噁啉
Rt =0.725 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min, H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 519 (M+l)+。 實例 156 : 2·(3,5-二甲基-1_哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-8-(4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-喧嚼琳
131655.doc -187- 200904814
Rt =0.728 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.1% TFA 0·4 min，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 483 (M+l)+。 實例 157 : 2-(3,5-二甲基l-哌啶_4-基_lH-吡唑-4-基）-8-[4-(l，l-二氧離子基_硫嗎啉_4-基甲基）-苯基】-喹噁啉
Rt =0.766 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm，1·7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN + 0.1% TFA 0.4 min，流動速率 l.〇ml/min) ; MS: 531 (M+l)+。 實例 158 : 2-(3,5-二甲基 _1-哌啶-4-基 _1H-吡唑-4-基）-8-(3-甲基_4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-喹噁啉
Rt =0.751 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 131655.doc -188- 200904814 微米 ’ 215 nM下偵測，h20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min, 100% CH3CN+0.10/〇 TFA 0.4 min ’ 流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 497 (M+l)+。 實例159 :(外消旋）_3·{4_[8_(3,5_二氟_4•嗎啉基曱基_苯 基）-啥嚼淋-2-基]-他吐-i-基}-旅咬-i_甲酸第三丁醋
該標題化合物係使用與實例1中所述相同之合成方法， 但利用（外消旋）-3-[4-(8-溴-喹噁啉-2-基）-吡唑-i_基]_哌咬_ 1 -甲酸第三丁酯[類似於步驟96· 1但利用（外消旋）_3·[4_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）·吼唑-ΐ_基]-哌咬_ 1-曱酸第三丁酯（如製備103中所獲得）所製備]代替8_漠_2_ (3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酯來製備。
Rt =1.046 min(Acquity UPLC BEH C18，2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，h2〇 中 2%至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+O.I% TFA 0.4 min ’ 流動速率 l.〇nil/min) ; MS: 591 (M+l)+。 實例160 :(外消旋）-8-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基_苯基）_2_ (1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4·基）-喹噁啉 131655.doc -189· 200904814 Ο
該標題化合物係類似於實例125但使用（外消旋）-3-{4-[8-(3,5-·—氣-4 -嗎琳-4-基甲基-苯基）-啥°惡琳-2-基]-0比0坐-1-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（如實例159中所獲得）來獲得。Rt = 0.697 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7微 米，215 nM下偵測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1o/〇 TFA 0.4 min， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 491 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用8_溴_2_[4_ 曱氧基-3-(4-甲基底嗓-i_基）_苯基]_喹嗯琳[類似於步驟ι,5 但利用1-[2-曱氧基_5·(4,4,5,5_四甲基二氧硼戊烷_ 2-基）-苯基]-4-甲基-哌嗪代替3,4,5-三甲氧基苯基_酸所製 備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-喹嗔琳及適當_酸 或酯衍生物產生以下實例。 實例161 : 8-[4_(1，1-二氧離子基-硫嗎啉_4_基甲基）·苯基卜 2_[4_甲氧基·3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基】-喹噁啉
131655.doc -190- 200904814
Rt=4.81 min(HPLC條件 B) ; MS: 558 (M+l)+。 實例162 : 8·(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基>-2-[4-曱氧 基-3-(4-甲基·哌嗪-1-基）-苯基】-喹噁啉
Rt=4.68 min(HPLC 條件 B) ; MS: 546 (M+l)+。 實例163 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）_3,5_二 氟*苯基】-2-[4-甲氧基-3_(4-甲基-旅唤-1-基）-苯基】-啥噪琳
Rt=5.31 min(HPLC 條件 B) ; MS: 594 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法’但利用[3-(8-溴_ 喹噁啉-2-基）-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1 -基）_甲酮[類似於步驟 1.5但利用（4-曱基-哌嗪-1-基）-[3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二 氧硼戊烷-2-基）-苯基]-甲酮代替3,4,5_三曱氧基苯基_酸所 製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）_喧°惡淋及適當酉明 I31655.doc -191 - 200904814 酸或_衍生物產生以下實例。 實例U4 : {3_丨8-(3,5-二氟_4_嗎啉_4_基甲基_苯基）喹噁啉 2基]-笨基卜(4_甲基-哌嗪q基）·曱酮
Rt、〇.55 min(HPLC條件 A) ; MS: 544 (M+1).。 實例165 : (3-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉·4·基甲基）_苯 基】-啥噁啉-2-基}-苯基）-(4-甲基-哌嗪_1_基）_甲酮
Rt==〇.72 min(HPLC條件 A) ; MS: 556 (M+l)+。 實例U6 : (3-{8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二故-笨基]-喹噁啉-2-基}-苯基)-(4-曱基-哌嗪-1-基）-甲酮
131655.doc -192- 200904814
Rt=〇.87min(HPLC 條件 A); ms:592 (m+i)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用[4_(8_溴. 喹噁啉-2-基）_1_甲基_1H_D比咯_2_基]《心甲基_旅嗪_1_基）. 曱酮[類似於步驟1.5但利用（4_曱基_哌嗪小基Ηι_甲基 (4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊烷吡咯基]. 曱酮代替3,4,5-三甲氧基苯基蝴酸所製備]代替8_溴 (3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉及適當_酸或酯衍生物產生 以下實例。 ί 實例167 · {4-[8-(3,5-二氟_4_嗎啉_4_基甲基_苯基）喹噁啉· 2_基卜1-甲基-1Η-"比咯-2-基}_(4_曱基_哌嗪·^基卜甲_
Rt==4.42 min(HPLC條件 Β) ; MS: 547 (M+l)+。 實例168 : (4_{8-[4-(1，1-二氧離子基-硫嗎啉_4基甲基） 3,5-二氟-苯基]_喹噁啉-2-基}-1-甲基-1H-吡咯·2·基）_(4甲 基-派命-1-基）-曱玥 131655.doc -193· 200904814
Rt=4,98 min(HPLC 條件 B) ; MS: 595 (M+l)+。 使用與實例1中所述相同之合成方法，但利用4_[3_(8_漠_ 喹噁啉-2-基）-苯基]-哌嗪-1-曱酸第三丁酯[類似於步驟1 5 但利用4-[3_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷_2_基）_苯 基]-略嗪-1 -曱酸第三丁酯代替3，4,5-三甲氧基苯基_酸所 製備]代替8-溴-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_喹噁啉及適當_ 酸或酯衍生物產生以下實例。 實例169 : 8-[4-(1，1_二氧離子基·硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二 氟-苯基】-2-(3-旅嗓-1-基-苯基）-啥'^惡琳
在RT下用CH2C12中之TFA將4-(3-{8-[4-(l，l_二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟·苯基]-喹噁啉_2-基}-苯基）-哌 嗪-1-曱酸第三丁酯去保護後獲得該標題化合物。 131655.doc •194- 200904814
Rt=0.95 min(HPLC 條件 A) ; MS: 550 (M+l)+。 實例170 : 8-[4-(l，l-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-二 氟-苯基]-2-[3_(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基】-喹噁啉
在RT下將8-[4-(1，1-二氧離子基-硫嗎啉-4-基甲基）-3,5-一鼠-本基]-2-(3 -旅°秦-1-基-苯基）-喧°惡嚇·（如實例169中所 獲得，79 mg, 0.137 mmol)於 MeOH(3 ml)及 CH2C12(1.5 ml) 中之溶液用 HCHO(41 μΐ， 0.550 mmol， 37% 於 9:1 H2〇/MeOH中）及 NaBH3CN(35 mg, 0.546 mmol)處理2 h。在 減壓下濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC(Waters)純 化殘餘物以產生呈黃色固體狀之標題化合物。
Rt=0.94 min(HPLC條件 A) ; MS: 564 (M+l)+。 實例171 : 4-{8-【4-(1，1·二氧離子基-硫嗎啉-4·基曱基）-3,5- 二氟-苯基】-喹噁啉-2-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
131655.doc •195· 200904814 該標題化合物係使用與實例1中所述相同之合成方法， 但利用4-(8-溴-喹噁啉_2_基）-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇（如步驟 171.1中所獲得）代替8-溴-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-喹噁啉 及適當晒酸或酯來製備。
Rt =0.945 min(Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7 微米，215 nM下偵測，h20 中2% CH3CN 0.1 min, H20 中 20/〇至 100% CH3CN 1.5 min，100% CH3CN+0.1% TFA 0.4 min，流動速率 1.0 ; MS: 472 (M+l)+。 步驟171.1 : 4-(8-溴-喹噁啉_2-基）-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
微波管裝有200 mg(0.821 mmol)8-溴-2-氣-喧°惡琳、159 μ1(1.64 mmol)2-甲基-丁-3-炔-2-醇、231 μ1(1,64 mmol) Et3N、6.26 mg(〇.0329 mmol)CuI及 11·8 mg(0.0164 mmol)
Pd(PPh3)2Cl2。在進行數次真空/氬淨化之循環後，添加5 ml n-BuOH。接著將反應混合物在rt下攪拌30 min。將反 應混合物傾倒至NaHCCh溶液上且用EtOAc稀釋且分離各 相。將有機相用去離子水洗滌數次且將水層用EtOAc再萃 取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾 且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2C12中且藉由層 析法（矽膠’己烷：EtOAc=l: 1)純化，以產生呈棕色油狀之 標題化合物 ’ Rt=l.〇26 min(Acquity UPLC BEH C18, 131655.doc •196- 200904814 2.1x50 mm，Ι·7微米，215 ιιΜ 下债測，H20 中 2% CH3CN 0.1 min，H20 中 2% 至 100% CH3CN 1.5 min , 100% CH3CN + 0.1% TFA 0.4 min，流動速率！ 〇 ml/min) ; MS: 291 (M+l, 79Br)+ ° 實例172 : 可根據本文所述之程序，藉由在8_漠_ 今惡琳之2位 之一者取代： 經以下自朋酸或酯衍生物中
131655.doc -197- 200904814
接著在8位經以下_酸或g旨衍生物_之一者取代·· 131655.doc -198- 200904814
131655.doc -199- 200904814
來獲得其他實例化合物。 實例173 . EPK JAK_家族激酶概況分析（pr〇f丨丨ing)檢定 本發明之化合物作為jAK-家族激酶（JAK1_3及τγκ激酶） 活性抑制劑之功效可如下證明： JAK-豕族激酶之所有四種激酶均用作含有活性激酶域之 經純化之重組GST-融合蛋白。〇8丁-1八尺1(866-1154)、08丁-1八〖3(811-1124)及〇8丁-丁丫〖2(888-1187)在£?1(：生物單元上 表現且藉由親和層析純化。GST_JAK2(8〇8_n32)購自
Invitrogen(Carlsbad，USA, #4288)。 激酶檢定係基於使用LabChip 3000系統之Caliper遷移率 變動檢定。此技術類似於毛細管電泳且使用在微流控晶片 中基質與產物之電荷驅動分離。 所有激酶反應均在384孔微量滴定盤中以18 μι之總反應 體積來執行。將檢定盤用每孔0.1 μ1適當測試濃度之測試 化合物製備’如部分"化合物稀釋液之製備”下所述。藉由 將9 μΐ基質混合物（由肽及ΑΤΡ組成）與9 μ1激酶稀釋液組 s 使反應開始。將反應在3〇C下培育60分鐘，且藉由添 加 70 μΐ 中止緩衝劑（1〇〇 Hepes、5% DMSO、0.1 % 包衣 劑、10 mM EDTA、0.015% Brij)使反應中止。 131655.doc •200- 200904814 在所有反應中，螢光標記之合成肽用作基質。來源於序 列 IRS-1 之肽（IRS-1 肽，FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NH2(SEQ ID ΝΟ:1))用於 JAK1 及 TYK2，且名為 JAK3tide 之 肽（FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2(SEQ ID NO:2))用於 JAK2及JAK3。特定檢定條件描述於表1中： 表1 :個別激酶檢定之檢定條件 激酶 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 緩衝劑 50 mM Hepes 50 mM Hepes 50 mM Hepes 50 mM Hepes pH 7.5, pH 7.5， pH 7.5, pH 7.5, 0.02% Tween 0.02% Tween 0.02% Tween 0.02% Tween 20, 20, 1 mM DTT, 20, 1 mM DTT, 20, 1 mM DTT, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 0.02% BSA, 0.02% BSA, 0.02% BSA, 12 mM MgCb 9 mM MgCl2 1.5 mMMgCl2 9 mM MgCl2 DMSO 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 激酶濃度 50 nM 1.8 nM 6nM 40 nM 基質肽濃度 5 μΜ 2μΜ 2 μΜ 5 μΜ ATP濃度 40 μΜ 20 μΜ 80 μΜ 30 μΜ
將停止之反應轉移至Caliper LabChip 3000讀取器中且藉 由測定基質/產物比率來量測各反應之轉換率（turnover)。 化合物稀釋液之製備 I, 將測試化合物溶於DMSO(10 mM)中且將其藉由個別化 合物套筒（hub)轉移至L4 mL載有獨特2D矩陣晶片之平底 或V形Matrix管中。此等晶片之數目與個別化合物鑑別數 目獨特相連。若未立即使用，則將儲備溶液儲存在_2〇。〇 下。為進行測試程序，將小瓶解凍且藉由掃描器來鑑別， 藉此產生引導後續工作步驟之工作表。 在96孔盤中製備化合物稀釋液。此格式能夠檢定最大4〇 個8種濃度（單點）之個體測試化合物（包括4個參考化合 131655.doc •201· 200904814 物稀釋方案包括產生預稀釋盤、母盤及檢定盤： 預稀釋盤：96聚丙稀孔盤用作預稀釋盤。製備總共4個 預稀釋盤，包括1〇個各在盤位A1_A1〇上之測試化合物、1 個在All上之標準化合物及丨個在A12上之DMs〇對照。所 有稀釋步驟均在HamiltonSTAR自動儀器上進行。 母盤：將100吣個別化合物稀釋液（包括4個，，預稀釋盤，， 之標準化合物及對照）轉移至384"母盤"中，分別包括於 90〇/〇 DMSO中以下濃度 r 82〇、564、182、54 6、18 2、 5.46、1.82及 0,546 μΜ 〇 檢定盤：接著藉由將100 nL母盤之各化合物稀釋液吸取 至3 84孔”檢定盤"中來製備相同檢定盤。隨後，對應於 1:181稀釋步驟’將化合物與9叫檢定組份加9咕酶混合， 刀別使最終濃度為10、3.0' 1.0、0.3、0.1、〇·〇3、〇〇1及 0.003 μΜ。母盤之製備藉由Matrix piateMate Pius自動儀器 來操作且檢定盤之重複藉由HummingBird自動儀器來操 作。 ’、 可發現本發明之式（I)化合物具有在約3 nM至約1 〇 (例 如’約3 ηΜ至約5 μΜ)之範圍内的IC50值。 例示化合物顯示關於JAK家族激酶之抑制活性，1 丹甲 IC5〇值如表2中所示。 基於此等研究’可使用具有尤其針對取決於蛋白激酶之 病症（尤其藉由jAK家族激酶活性介導之增生性疾病）之心 療功效的本發明之化合物。 實例174 : JAK/STAT路徑之抑制 131655.doc -202- 200904814 本發明之化合物作為JAK/STAT路徑之抑制劑的活性可 如下證明： 通常中等產量（96孔格式）、穩固及可重現細胞檢定可用 以基於傑納斯激酶基質信號傳導子及轉錄激活子（STAT)之 核易位來評估傑納斯激酶（JAK)之功能活化作用。可在經 與綠色螢光蛋白（GFP)融合之STAT1穩定轉染之HT1080纖 維肉瘤細胞中監測到核易位。用干擾素-Y(IFN^)刺激導致 STAT1-GFP之JAK1/JAK2依賴性核易位，可使用Cellomics Cyto/NucTrans套裝軟體來定量。使用Hoechst染料來界定 核之邊界，此檢定可用以提供對GFP-STAT1之核-細胞質 差異（NCD)之評估。 STAT1 選殖至PEGFP-N2 : 在 pEGFP-N2(Genebank寄存編號 U57608, Clontech Cat-No. 6081-1) 中 可用綠 色螢光 蛋白同 框選殖 STAT1 cDNA(GenBank寄存編號NM_0073 1 5)以獲得在STAT1之羧 基末端具有同框融合之GFP的最終質體pEGFP-N2 STAT1。 穩定表現GFP-STAT1之HT1080纖維肉瘤細胞的產生： HT1080纖維肉瘤細胞可自ATCC(Cat. No. CCL-121)獲得 且可在具有 10% FCS(Fetalclone II，Gibco，Cat. No. SH60066.03)之 α 改良之 Eagle 培養基（Gibco Cat. No, 41061-029)中培養。根據廠商方案，使用Fugene 6轉染試劑 (Roche Diagnostics, Cat. No. 1 815 091)，可用 pEGFP-N2 STATI轉染細胞（3 μΐ Fugene: 1 pg DNA)。轉染24小時後， 可替換培養基，且在1 mg/ml遺傳黴素（Gibco, Cat. No. 131655.doc -203 - 200904814 103 1-019)中選擇。 J匕合物原料之製備·· 可將化合物溶於DMSO中，至1 0 mM之最終原料濃度， 且以等分試樣形式儲存於4°C下。可將化合物在！ 0〇% DMSO 中預先稀釋為 1〇 mM、3 mM、1 mM、0.3 mM、〇 1 mM、0.03 mM、〇·〇 1 0.003 mM。接著，可將化合物 在培養基中稀釋且添加5〇 μΐ至細胞中。所測試之最終化人 物濃度可為 10 μΜ、3 μΜ、1 μΜ、0.3 μΜ、0.1 μΜ、〇 〇3 μΜ、0.01 μΜ 及 0.003 μΜ，且最終DMSO濃度可為〇.1〇/ο。 STAT-1-GFP細胞刺激之核易位之Cellomics分析及染色以進 行Cellomics 分析： HT1080纖維肉瘤細胞可在具有10〇/〇 FCS(Fetalclone II，
Gibco, Cat. No· SH60066.03)及 400 pg/ml G418(Gibco, Cat. No. 10131-027)之 α 改良之 Eagle 培養基（Gibco Cat. No 41061-029)中培養。 HT1080 STAT1-GFP細胞可以每孔l〇,〇〇〇個細胞之密度 塗在透明底部黑色 96 孔 Packard View-PlatesTM(Cat. No. 6005 182)中。16-24小時後，可將細胞用 loo ng/ml IFN-y(R & D Systems Cat. No. 285-IF)處理 2小時，在預溫熱之pbs 中洗務兩次，且固定於200 μΐ預溫熱之固定溶液（pbs、 3.7%曱搭（Sigma，Cat. No. F-1635))中，歷時1〇 分鐘。可將 培養盤在200 μΐ PBS中洗條2次且在1〇〇 μΐ DNA染色溶液 (PBS、0.5 pg/ml Hoechst-33342(Sigma，Cat. No. Β-2261)) 中培育，避光，歷時1分鐘。接著可將培養盤在PBS中洗滌 131655.doc •204- 200904814 1次，且最終每孔添加200 μ1 PBS。最終經黑色黏著劑覆蓋 之培養盤可直接讀取或儲存在4它下，以隨後進行成像。 適當時，可在用IFN-γ刺激之前3〇min，添加化合物。 藉由Cellomics自動螢光縮微複製成像之STAT1_GFp核易位 量測及分析： 可在裝備有汞-氙白光照明源及Zeiss Axi〇vert倒置顯微 鏡（使用XF1 00二向色/發射過濾器立方體及匹配激發過濾 益’ 10倍放大率及0.3數值孔徑物鏡）之Cellomics®
Airayscanll自動螢光顯微鏡盤讀取器上讀取培養盤。可使 用基於π核易位"Bioapplicati〇n(詳情參見附錄）定製之方案 執行影像獲取及分析。對各孔而言，使用2個通道可獲得 多個影像（晝面（field))，直至計數最少1〇〇〇個細胞：通道 l(Hoechst)=焦點+核遮罩，通道2(GFp)=遮罩區域中信號定 量，如下文所概述。 首先可基於Hoechst染色鑑別核，且對各核而言，產生 遮罩，接著用作產生圓形（向内侵蝕達丨像素）及3像素寬之 項圈樣環（向外偏置達1像素）的模板，其中GFp之核及細胞 質強度分別在相應通道中定量。高含量分析產生每一細胞 之大量量測，且可選擇核與細胞質遮罩之間的GpF強度差 異作為子細胞GFP-STAT1再定位之量測。可求出孔中所有 細胞之所得值的平均值以獲得單一量測加標準偏差。 為產生^:⑼值，未經處理之細胞之核-細胞質 差異可用作基線且以下方程式用以測定核易位增加之百分 比： 131655.doc •205- 200904814 百分比=100 *(經INF-γ刺激且經化合物預處理之NCD-未 處理之NCD/(經INF-γ刺激且經dmSO預處理之NCD-未處理 之 NCD)。 JAK1 -3及TYK激酶抑制活性及JAK/STAT路徑抑制活性
13l655.doc -206* 200904814 43 0.42 0.027 0.87 0.715 1.127 44 0.15 0.00655 0.405 0.24 0.049 45 0.19 0.03 2.2 N.D. 2.4015 46 0.11 0.02 1.6 N.D. 2.8155 47 N.D. 0.038 >10 N.D. 48 0.0099 < 0.003 0.077 N.D. 0.15 49 0.26 0.038 4.4 N.D. 1.225 50 0.038 0.00705 >10 1.6 1.65 51 0.12 0.0315 >10 >10 2.045 52 0.0975 0.032 1.1 0.985 2.95 53 0.012 < 0.003 0.215 0.0935 0.15 54 0.017 < 0.003 0.065 N.D. 0.14 55 1.7 0.09 4.2 N.D. 3.144 56 0.15 0.012 0.57 N.D, 0.471 57 0.08 < 0.003 0.17 N.D. 0.163 58 0.09 0.011 0.32 N.D. 0.2205 59 0.52 0.02 1.95 N.D. 0.635 60 1.6 0.11 3.8 N.D. 4.75 61 0.165 0.015 1.4 N.D. 0.235 62 0.0445 0.0057 0.33 N.D. 0.082 63 0.37 0.0775 4.3 1.45 0.9865 64 0.068 0.00495 0.29 0.165 0.0465 65 0.24 0.0155 0.86 N.D. 2.185 66 0.14 0.00605 0.25 N.D. 1 67 0.0965 <0.003 0.405 N.D. 0.475 68 2.3 0.109 6.85 N.D. 4.89 69 0.075 0.0067 0.89 N.D. 0.53 70 0.36 0.0305 1.75 1.35 0.5635 71 0.16 0.0081 0.79 0.51 2.4795 72 0.11 0.0057 0.67 N.D. 1.115 73 0.19 0.028 0.37 N.D. >10 74 0.31 0.025 1.3 N.D. 2.6095 75 0.41 0.034 1.7 N.D. >10 76 0.69 0.0595 4,1 N.D. 5.99 77 N.D. 0.13 9.8 N.D. 78 N.D. 0.15 >10 N.D. 9.69 79 N.D. 0.52 >10 N.D. 80 3.8 0.075 4.55 N.D. 1.549 81 1.15 0.0165 0.78 N.D. 0.389 82 0.49 0.014 1.25 N.D. 0.9455 83 0.0335 0.00625 0.89 0.27 2.08 84 0.0585 0.0055 0.975 0.27 1.46 85 0.0125 0.00325 0.22 0.115 0.24 86 0.00665 <0.003 0.11 0.038 0.093 87 0.225 0.0335 3.5 0.72 1.32 88 0.027 0.00655 0,84 0.113 0.7 89 0.135 0.034 3.95 0.45 1.336 92 1.385 0.043 4.9 3.65 2.135 93 0.185 0.022 1.25 0.67 3.01 94 0.455 0.027 2.15 0.985 1.53 95 0.018 < 0.003 0.0735 0.04 0.105 96 0.053 <0.003 0.26 0.0505 0.0355 97 0.72 0.0195 9.15 0.51 0.495 98 0.3898 0.011 5.4 0.5434 0.2025 131655.doc -207· 200904814
99 0.87 0.022 4.85 0.805 1.36 100 1.4 0.13 N.D. 1.2 12.6 101 0.575 0.014 1.025 1,45 N.D, 102 1.216 0.074 5.333 2.7275 0.0315 103 1.15 0.0305 3.6 1.2 0.824 104 0.052 < 0.003 0.39 0.13 0.42 105 0.81 0.032 1.8 0.985 0.895 106 0.365 0.082 0.195 1.9725 0.2015 107 1.35 0.0955 9.8 2.95 2.4665 108 0.254 0.0245 2.4 0.417 0.15 109 0.15 0.024 N.D. 0.36 3.065 110 5.55 0.575 >10 9.3 1.588 111 0.92 0.1045 9.3 1.7 1.232 112 5.35 0.32 >10 >10 13.6 113 0.615 0.0285 3.3 1.15 1.935 114 0.25 0.0115 1.65 0.345 6.385 115 0.0725 0.0093 1.6 0,48 1.44 116 0.243 0.008 2.9 0.437 N.D. 117 0.0765 <0.003 1.035 0.125 0.06 118 0.47 0.025 >10 0.955 0.36 119 0.25 0.00985 6.4 0.28 0.34 120 0.13 0.013 N.D. 0.35 1.73 121 0.2 0.0038 N.D. 0.23 N.D. 122 0.475 0.00935 3.25 0.54 N.D. 123 0.135 0.005 1.95 0.17 0.18 125 0.31 <0.003 N.D. 0.21 0.369 127 0.066 <0.003 N.D. 0.038 0.086 128 0,13 <0.003 N.D. 0.16 0.196 129 0.078 <0.003 N.D. 0.096 0.162 130 0.15 0.0034 N.D. 0.2 0.163 131 0.05 <0.003 N.D. 0.033 0.09 133 0.55 0.0054 N.D. 0.75 0.84 135 0.24 0.0061 N.D. 0.51 1.35 136 0.29 0.0046 N.D. 0.26 0.532 144 0.96 0.025 N.D. 0.97 7.655 145 0.25 0.01 N.D. 0.3 0.685 146 0.84 0.0092 N.D 0.57 3.39 147 1.5 0.097 N.D 1 N.D. 148 0.073 0.0034 N.D 0.11 0.73 149 0.65 0.051 N.D 0.9 9.56 150 0.83 0.03 N.D 0.83 4.275 155 3.4 0.063 N.D 7.6 N.D 156 >10 0.95 N.D >10 N.D 157 3.6 0.14 N.D 6.4 N.D 158 >10 0.65 N.D >10 N.D 160 0.36 0.0064 N.D 0.4 N.D 161 0.11 <0.003 N.D 0.48 N.D 162 0.069 0.0057 N.D 0.36 N.D 163 0.077 <0.003 N.D 0.088 N.D 164 0.3 0.05 N.D 2 N.D 165 0.16 0.074 N.D 1.2 N.D 166 0,07 0.011 N.D 0.27 N.D 131655.doc • 208- 200904814
167 〜0.053 0.0081 N.D 0.18 N.D 168 — 0.016 <0.003 N.D 0.03 N.D 169 —0.017 <0.003 N.D 0.026 N.D 170 0.021 0.004 N.D 0.14 0.296 171 0.44 0.07 —~' N.D 2 N.D N.D. =未測定。 實例17S :軟膠囊 各包含0.05 g先前實例中所提及之化合物之一者作為 活性成份的5000個軟明膠膠囊如下製備： 將250 g經磨碎之活性成份懸浮於2L Laur〇glyk〇l®(丙二 醇月桂酸酯，GattefossS S.A·，Saint Priest，France)中且在 濕粉磨機中研磨。接著使用膠囊填充機將〇,419 g混合物部 分引入軟明膠膠囊中。
-209- 131655.doc

Claims (1)

  1. 200904814 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物，
    R4 R1
    ⑴ 2 4 其中
    Rl為碳環基或雜環基，盆中备— ，、甲母一者視情況經】 3、4或5個R7取代； R為芳基或雜芳基’其中每一者 τ ^ 有視情況經1、2 或5個R8取代； R R及R各自獨立地為氫或r9; r6為氫；且 R、R8及R9各自獨立地選自线及無機取代基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 2.如請求項！之式⑴化合物，其中Rl經至少一個R7取代且 R2經至少一個R8取代。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R2為芳基。 4. 如請求項3之式（I)化合物，其中R2為苯基。 5. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R1為雜環基。 6. 如請求項5之式（I)化合物，其中R1為吡啶基或。比π坐義 7. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R3為Η。 8. 如請求項1或2之式（I)化合物’其中該化合物具有 131655.doc 200904814 (II):
    R1 (Π) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 9. 如請求項8之式（I)化合物，其中該化合物具有式（IV).
    其中m及η各自獨立地為1、2、3、4或$ ; 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 10. —種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接 文之鹽或前藥的用途，其係用於製造供治療、預防增生 性或免疫性疾病或延遲其進展之藥劑。 11·如請求項10之用途，其中該疾病為選自以下疾病之增生 I*生疾病·腫瘤疾病、白血病 '真性紅血球增多症、原發 性血小板增多症及伴有骨髓異常增生之骨髓纖維化。 12,如請求項10之用途’其中該疾病為選自以下疾病之免疫 疾病H g移植排斥反應、狼瘡、多發性硬H _ 風濕性關郎炎、牛皮癖、皮炎、古迅因^ 克羅心氏病（Crohn's ease)丨型糖尿病及1型糖尿病之併發症。 131655.doc 200904814 13-如請求項1或2之式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 或前藥，其係用於治療用途。 14. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至9中任一項之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥及醫藥學上可接 受之栽劑或賦形劑。 15. 如請求項14之調配物，其進一步包含一或多種抗增生 性、細胞生長抑制或細胞毒性化合物。 16. 一·、
    131655.doc 200904814 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    i 131655.doc
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