CN103517903B - 作为mps1抑制剂的吡咯并吡啶氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些吡咯并吡啶氨基衍生物(下文称为“PPA衍生物”)尤其是1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶‑6‑氨基衍生物直接或间接通过与Mps激酶自身的相互作用来抑制单极纺锤体1(Mps1‑也称为TTK)激酶的纺锤体检查点功能的用途。特别是，本发明涉及PPA衍生物，其用作用于治疗和/或预防增殖疾病例如癌症的治疗剂。本发明还涉及制备PPA衍生物的方法以及含有它们的药物组合物。

Description

作为MPS1抑制剂的吡咯并吡啶氨基衍生物
引言
本发明涉及某些吡咯并吡啶氨基衍生物(下文称为“PPA衍生物”)尤其是吡咯并[3,2-c]吡啶-6-氨基衍生物直接或间接通过与Mps1激酶自身的相互作用来抑制单极纺锤体1(Mps1-也称为TTK)激酶的纺锤体检查点功能的用途。特别是，本发明涉及PPA衍生物，其用作治疗和/或预防增殖疾病(例如癌症)的治疗剂。本发明还涉及制备这些PPA衍生物的方法以及含有它们的药物组合物。
发明背景
癌症由失控和无管制的细胞增殖引起。近几十年，具体什么导致细胞变为恶性并以失控和无管制的方式增殖一直是紧张研究的焦点。该研究已经靶向于监控机制，例如用抗癌药物负责调节细胞周期的那些。例如，公开专利申请WO 2009/103966 (CANCERRESEARCH TECHNOLOGY LIMITED)涉及在癌症治疗中用双环芳基-芳基-胺化合物抑制检查点激酶1(CHK1)激酶功能。
细胞周期的主要作用是无差错地进行DNA复制、染色体分离和胞质分裂。监控机制(所谓的检查点通路)在几个阶段监测有丝分裂的通道。最具特色之一是纺锤体组装检查点，其防止细胞分裂后期开始直至着丝粒达到合适的张力和附着(HARDWICK KG，1998，“Thespindle checkpoint”，Trends Genet 14，1-4)。大部分涉及检查点的蛋白质通过蛋白结合相互作用发挥它们的功能，而仅少数激酶涉及该相互作用(MUSACCHIO A等，2007，“Thespindle-assembly checkpoint in space and time”，Nature Reviews，Molecular and Cell Biology，8，379-393)。含有三个检查点蛋白(Mad2、BubR1/Mad3、Bub3)和APC/C辅因子，CDC20 的有丝分裂检查点复合体(MCC)聚集在着丝粒上并作为纺锤体检查点效应物起作用。放大检查点信号所需的其他核心蛋白包括Mad1和激酶Bub1、Mps1(也称为TTK )和Aurora-B (MUSACCHIO，上面提到的) 。
纺锤体组装检查点信号的第一组件之一(通过芽殖酵母的基因筛选所确定)，由于单极纺锤体是由Mps1突变细胞所产生而称为Mps1(单极纺锤体1 )(WEISS E，1996，“TheSaccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of amitotic checkpoint”，J Cell Biol 132，111-123)，但是，它在高等真核生物中仍然是研究最少的检查点组件之一。随后，显示Mps1基因编码从酵母到人类保存(MILLS等，1992，“Expression of TTK，a novel human protein kinase，is associated with cellproliferation”，J Biol Chem 267，16000-16006)所必需的双特异性激酶( LAUZE等，1995，“Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes an essential dualspecificity protein kinase”，EMBO J 14，1655-1663和POCH等，1994，“RPK1，anessential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset ofmitosis，shows homology to mammalian dual-specificity kinases”Mol Gen Genet 243，641-653)。Mps1活性在G2/M过渡期达到高峰且在诺考达唑激活纺锤体检查点时提高(STUCKE等，2002，“Human Mps1 kinase is required for the spindle assemblycheckpoint but not for centrosome duplication”，EMBO J 21，1723-1732和LIU等，2003，“Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss ofCENP-E from kinetochores”，Mol Biol Cell 14，1638-1651)。活化环中Thr676处的Mps1的自身磷酸化已被确定且为Mps1功能所需(MATTISON等，2007，“Mps1 activation loopautophosphorylation enhances kinase activity”，J Biol Chem 282，30553-30561)。
考虑到Mps1在纺锤体检查点激活中的重要性，Mps1抑制剂的开发将是一笔资产，不仅作为一种工具以进一步探讨其细胞周期相关的功能，而且也作为抗癌治疗的一种形式。已经描述了第一代Mps1抑制剂。Cincreasin，在酵母细胞中引起染色体错误分离和死亡(DORER等，2005，“A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes”，Curr Biol 15，1070-1076)和SP600125，JNK(c-Jun氨基末端激酶)抑制剂，也通过抑制Mps1以JNK非依赖方式破坏纺锤体检查点功能(SCHMIDT等，2005，“Ablation of the spindle assemblycheckpoint by a compound targeting Mps1”，EMBO Rep 6，866-872)。最近，三个Mps1小分子抑制剂被确认(KWIATOWSKI等，2010，“Small-molecule kinase inhibitors provideinsight into Mps1 cell cycle function”，Nat Chem Biol 6，359-368；HEWITT等，2010，“Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to theMad1-C-Mad2 core complex”，J Cell Biol 190，25-34；和SANTAGUIDA等，2010，“Dissecting the role of MPS1 in chromosome biorientation and the spindlecheckpoint through the small molecule inhibitor reversine”，J Cell Biol 190， 73-87)。Mps1的化学抑制诱导有丝分裂过早退出、总非整倍性和人类癌细胞系的死亡(上述KWIATOWSKI)。Mps1抑制剂AZ3146和reversine严重损害Mad1、Mad2和CENP-E对着丝粒的补充(上述HEWITT和SANTAGUIDA)。
有丝分裂检查点的失调被认定为恶性转化过程的特征。肿瘤中有丝分裂检查点功能障碍为开发利用小分子的治疗策略提供了机会。这是基于已受损的有丝分裂检查点的药理中断可选择性地敏化肿瘤的推论。该观察导致以下假设：Mps1的抑制可能具有治疗益处。
发明概述
一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。
一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物，用于治疗增殖疾病状态。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物，用于治疗癌症。在一个特定实施方案中，所述癌症为人类癌症。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物，用于产生Mps1激酶抑制效果。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗增殖疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。合适地，所述药物用于治疗人类癌症。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于产生Mps1激酶抑制效果的药物中的用途。
另一方面，本发明提供体外或体内抑制Mps1激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
另一方面，本发明提供体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
另一方面，本发明提供在需要这样治疗的患者中治疗增殖病症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物，用于治疗。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物。
本发明进一步提供合成如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法。
另一方面，本发明提供通过如本文中所定义的合成方法可得到的或得到的或直接得到的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的新颖的中间体，其适合用于本文中所示的任一种合成方法。
本发明的任一特定方面的优选、合适和任选的特征也是任何另一方面的优选、合适和任选的特征。
发明详述
定义
除非另外说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面列出的下列含义。
应理解，提及“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括疾病状态的已确定症状的预防以及延缓。状态、病症或疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”因此包括：(1)预防或延迟在人类中发展的状态、病症或疾病状态的临床症状的出现，所述人类可能受到或易受所述状态、病症或疾病状态折磨，但尚未经历或显示所述状态、病症或疾病状态的临床或亚临床症状，(2)抑制状态、病症或疾病状态，即防止、降低或延迟发展疾病或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)解除或缓解疾病，即引起状态、病症或疾病状态或其至少一种临床或亚临床症状的衰退。
“治疗有效量”是指化合物的数量，当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以对疾病的这种治疗起作用。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而改变。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提及各烷基例如“丙基”具体仅为直链形式而提及各支链烷基例如“异丙基”具体仅为支链形式。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的规则适用于其它基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
单独或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是位于两个其它化学基团之间并用于连接它们的烷基、烯基或炔基。因此，“(1-6C)亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“(2-6C)亚烯基”是指含有至少一个双键的2至6个碳原子的直链二价烃基或3至6个碳原子的支链二价烃基，例如，亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基等。
“(2-6C)亚炔基”是指含有至少一个三键的2至6个碳原子的直链二价烃基或3至6个碳原子的支链二价烃基，例如，亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等。
“(3-8C)环烷基”是指含有3至8个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”是指含有至少一个双键的烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如3-环己烯-1-基，或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”是指与(1-6C)亚烷基共价连接的(3-8C)环烷基，两者均在本文中定义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文使用的术语“氟烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子替换的烷基。氟烷基的实例包括–CHF2、–CH2CF3或全氟烷基例如–CF3或–CF2CF3。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指非芳香族的饱和或部分饱和单环、稠合、桥接或螺双环杂环体系。单环杂环的环内含有约3至12(合适地，3至7)个环原子，具有1至5(合适地，1、2或3)个选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环的环内含有7至17个成员原子，合适地为7至12个成员原子。双环杂环可以是稠合、螺或桥接环体系。杂环基团的实例包括环醚如氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二噁烷基和取代的环醚。含氮杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。通常含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻庚英(hexahydrothiepine)。其它杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。就含硫杂环而言，还包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。具有1或2个氧代(=O)或硫代(=S)取代基的杂环基的合适例(value)为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3到7元杂环基，例如氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。正如技术人员会了解的，任何杂环可通过任何合适原子例如通过碳或氮原子与另一基团相连。然而，本文中提及哌啶子基或吗啉代是指通过环氮相连的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
“桥接环体系”是指其中两个环共享多于两个原子的环体系，参见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第四版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥接杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
“杂环基(1-6C)烷基”是指与(1-6C)亚烷基共价连接的杂环基，两者均在本文中定义。
术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指结合有一个或多个(例如1-4，尤其是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族单-、双-或多环。杂芳基的实例为含有5至12个环成员，且更通常5至10个环成员的单环和双环基。杂芳基可为例如5-或6-元单环或9-或10-元双环，例如由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。各环可含有多达约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常杂芳环会含有多达3个杂原子，更通常多达2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳环含有至少一个环氮原子。杂芳环中的氮原子可为碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或在吲哚或吡咯氮的情况下基本上为非碱性的。总体而言，杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的任意氨基取代基)的数目将少于5。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基，苯并呋咱基(benzofurazanyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌嗪基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还包括部分芳香族双-或多环环体系，其中至少一个环是芳香族环而一个或多个其它环是非芳香族饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳香族杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可为例如选自如下的基团：
a) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；
b) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；
c) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；
d) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；
e) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；
f) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡嗪环；
g) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；
h) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噁唑环；
i) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噁唑环；
j) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；
k) 与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；
l) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；
m) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呋喃环；
n) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元杂芳环稠合的环己环；和
o) 与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元杂芳环稠合的环戊环。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
“杂芳基(1-6C)烷基”是指与(1-6C)亚烷基共价相连的杂芳基，两者均在本文中定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环状或多环芳香族环。术语芳基包括单价类和双价类。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在一个特定实施方案中，芳基为苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”是指与(1-6C)亚烷基共价相连的芳基，两者均在本文中定义。芳基-(1-6C)烷基的实例包括苄基、苯基乙基等。
本说明书还使用几个复合术语来描述包含多于一个官能团的基团。这类术语被本领域技术人员所理解。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选取代的”是指被取代的基团、结构或分子或没有被取代的那些。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括选自特定基团之一的所有取代基或选自特定基团的两个或更多个的取代基。
短语“本发明化合物”是指本文中公开的那些化合物，包括一般公开和具体地公开的那些化合物。
吡咯并吡啶氨基(PPA)衍生物
(i) 用于治疗涉及Mps1激酶活性的疾病和/或疾病状态(例如增殖疾病状态)的吡 咯并吡啶氨基(PPA)衍生物
本发明提供用于治疗涉及Mps1激酶活性的疾病和/或疾病状态的化合物。
一方面，本发明提供用于治疗增殖疾病状态(例如癌症)的下面所示的式I化合物：
其中：
R1为氢、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra、
-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基或杂芳基-(1-4C)烷基，且其中R1取代基中存在的任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基任选被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨甲酰基或氨磺酰基取代；
R2为芳基、芳基(1-2C)烷基、5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂芳基(1-2C)烷基，
其中R2任选被一个或多个选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、
或式：
L-L0-Rb的基团的取代基取代
其中
L不存在或为式–[CRgRh]n-的连接基团，其中n为选自1、2、3或4的整数，且Rg和Rh各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L0不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rc)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(ORc)、C(O)N(Rc)、N(Rc)C(O)、N(Rc)C(O)N(Rd)、SO2N(Rc)或N(Rc)SO2，其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Rb为(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；
且其中Rb任选被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NReRf、(1-5C)烷基、(1-5C)烷氧基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)磺酰基或芳基的取代基进一步取代；且其中Re和Rf各自独立地选自氢或(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基；或Re和Rf可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环、杂芳基或碳环；
R3为H、(1-3C)烷基、卤素或CF3；
R4为H、氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基、卤素、(1-3C)烷酰基、C(O)NRiRj或S(O)2NRiRj；其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-3C)烷基；
X为CH或CR5；
W、Y和Z各自独立地选自N、CH或CR5；
R5为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，
或R5为式：
-L1-L2-R7的基团
其中
L1不存在或为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为选自1、2、3或4的整数，且R8和R9各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、N(R10)C(O)N(R11)、S(O)2N(R10)或N(R13)SO2，其中R10和R11各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
R7为(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R7任选被一个或多个独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR12R13、(1-4C)烷氧基、(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-5C)烷基、芳基、芳基-(1-5C)烷基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-5C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-5C)烷基、CONR12R13和SO2NR12R13的取代基进一步取代；
R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环或杂芳基环；
或W和Z、W和Y或Z和X 均为CR5且相邻碳原子上的R5基团与其连接的碳原子一起连接形成稠合的4-7元杂环、杂芳基或碳环；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供用于治疗增殖疾病状态(例如癌症)的式I化合物；
其中：
R1为氢、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra、-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、芳基或杂芳基；
R2为芳基或5-或6-元杂芳基，
其中R2任选被一个或多个选自卤素、氟烷基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨甲酰基或氨磺酰基的取代基取代，
或R2被式：
L-L0-Rb的基团取代
其中
L不存在或为式–[CRgRh]n-的连接基团，其中n为选自1、2、3或4的整数，且Rg和Rh各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L0不存在或选自O、S、SO、SO2、N(Rc)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(ORc)、C(O)N(Rc)、N(Rc)C(O)、N(Rc)C(O)N(Rd)、SO2N(Rc)或N(Rc)SO2，其中Rc和Rd各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
Rb为(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；
且其中Rb任选被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NReRf、(1-5C)烷基、(1-5C)烷氧基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)磺酰基或芳基的取代基进一步取代；且其中Re和Rf各自独立地选自氢或(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基；或Re和Rf可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环、杂芳基或碳环；
R3为H、(1-3C)烷基、卤素或CF3；
R4为H、氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基、卤素、C(O)NRiRj或S(O)2NRiRj；其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-3C)烷基；
W、X、Y和Z各自独立地选自N、CH或CR5；
R5为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，
或R5为式：
-L1-L2-R7的基团
其中
L1不存在或为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为选自1、2、3或4的整数，且R8和R9各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、N(R10)C(O)N(R11)、S(O)2N(R10)或N(R13)SO2，其中R10和R11各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；和
R7为(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R7任选被一个或多个独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR12R13、(1-4C)烷氧基、(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-5C)烷基、芳基、芳基-(1-5C)烷基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)烷基磺酰基、杂环基、杂环基-(1-5C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-5C)烷基、CONR12R13和SO2NR12R13的取代基进一步取代；
R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环或杂芳基环；
或W和Z、W和Y或Z和X 均为CR5且相邻碳原子上的R5基团与其连接的碳原子一起连接形成稠合的4-7元杂环、杂芳基或碳环；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的特定化合物包括例如式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另外说明，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、X、Y、Z、L1或L2具有上文中或下文第(1)至(70)段任一中定义的任何含义：-
(1) R1为氢、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra、-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基或杂芳基-(1-2C)烷基，且其中R1取代基中存在的任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基任选被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、羟基或氨基取代；
(2) R1为氢、(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、-S(O)2-Ra、-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-2C)烷基，且其中R1取代基中存在的任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基任选被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、羟基或氨基取代；
(3) R1为氢或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-2C)烷基，且其中任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-2C)烷基任选被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、羟基或氨基取代；
(4) R1为氢或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，且其中任何(1-5C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基任选被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、羟基或氨基取代；
(5) R1为氢或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基；
(6) R1为-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基；
(7) R1为H、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra、-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基；
(8) R1为H、(1-5C)烷基、苄基、-S(O)2-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-4C)烷基；
(9) Ra为(1-5C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基；
(10) Ra为(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基；
(11) Ra为异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；
(12) Ra为异丙基、叔丁基或环丁基；
(13) Ra为甲基或叔丁基；
(14) R1为H、甲基、苄基、-S(O)2-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-4C)烷基；
(15) R1为H；
(16) R2为芳基或5-或6-元杂芳基，
其中R2任选被一个或多个选自三氟甲基、氰基、氨基或式：
L-L0-Rb的基团的取代基取代
其中
L不存在或为式–[CRgRh]n-的连接基团，其中n为1或2，且Rg和Rh各自独立地选自氢；
L0不存在或选自O、SO2、N(Rc)、C(O)O、C(O)N(Rc)或SO2N(Rc)，其中Rc选自氢或(1-2C)烷基；和
Rb为(1-4C)烷基、杂芳基或杂环基-(1-4C)烷基；
且其中Rb任选被一个或多个独立地选自氧代和NReRf的取代基进一步取代；且其中Re和Rf可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环；
(17) R2为任选被上述第(16)段中所定义的取代基取代的5-或6-元杂芳基；
(18) R2为任选被(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基或(1-4C)烷氧基取代的5-或6-元杂芳基；
(19) R2为任选被(1-4C)烷基N-取代的含氮5-或6-元杂芳基；
(20) R2为任选被甲基取代的5-或6-元杂芳基；
(21) R2为任选被甲基N-取代的含氮5-或6-元杂芳基；
(22) R2为任选如上文中所定义取代的5-元杂芳基；
(23) R2为选自包括以下结构的基团的5-元杂芳基：
或R2为选自以下任一的6-元杂芳基：
其中R14为H、(1-5C)烷基或(1-5C)氟烷基；
(24) R2为选自包括以下结构的基团的5-元杂芳基：
其中R14为H或(1-3C)烷基或(1-3C)氟烷基；
(25) R2为选自包括以下结构的基团的5-元杂芳基：
其中R14为H、甲基或三氟甲基；
(26) R2为具有以下结构的5-元杂芳基：
其中R14为H或(1-3C)烷基或(1-3C)氟烷基；
(27) R2为具有以下结构的5-元杂芳基：
其中R14为甲基；
(28) R14为H或CH3；
(29) R14为CH3；
(30) R2为选自以下任一的 6-元杂芳基：
(31) R2为选自以下任一的6-元杂芳基：
(32) R3为H或卤素；
(33) R3为H或氯；
(34) R3为H；
(35) R4为H、氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)全氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基或卤素；
(36) R4为(1-3C)烷基、CF3、(1-3C)烷氧基、-OCF3或Cl；
(37) R4为OCH3或Cl；
(38) R4为CH3；
(39) R4为OCH3；
(40) R4为Cl；
(41) X为CH；
(42) W、Y或Z中一个或两个为N且其余为CH或CR5；
(43) W、Y或Z中一个为N且其余为CH或CR5；
(44) Z为CH；
(45) W或Y中任一个为CH同时另一个为N或CR5；
(46) W或Y中任一个为CH或N同时另一个为CR5；
(47) W或Y中任一个为CH同时W或Y中另一个为CR5；
(48) W和Y均为CH；
(49) W、X、Y和Z均为CH；
(50) Y为N；
(51) Y为CH；
(52) W为CR5且X、Y和Z均为CH；
(53) Z为CR5且X、Y和W均为CH；
(54) Y为CR5且X、W和Z均为CH；
(55) R5为卤素、三氟甲基、氰基、羟基，或R5为式：
-L1-L2-R7的基团
其中
L1不存在或为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为1，且R8和R9各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
L2不存在或选自O、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)或S(O)2N(R10)或N(R13)SO2，其中R10选自氢或(1-2C)烷基；和
R7为(1-6C)烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R7任选被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13、(1-4C)烷氧基、(1-5C)烷基或(1-5C)烷酰基的取代基进一步取代；且其中R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环；
(56) W和Z或W和Y均为CR5且相邻碳原子上的R5基团与其连接的碳原子一起连接形成稠合的5或6-元杂环；
(57) L1为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为选自1或2的整数，且R8和R9各自为氢；
(58) L1不存在；
(59) L2为O；
(60) R7为(1-6C)烷基；
(61) R7为杂环基；
(62) R7被一个或多个(1-5C)烷基进一步取代；
(63) R7被(1-5C)烷基在杂原子上进一步取代；
(64) R7被(1-5C)烷基在氮原子上进一步取代；
(65) R5为-L1-L2-R7；其中L1不存在；L2为O；且R7为杂环基，其中R7任选被(1-5C)烷基进一步取代；
(66) R5选自包括以下结构的基团：
其中R6为独立地选自包括氢、(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-5C)烷基、芳基、芳基-(1-5C)烷基、(1-5C)烷酰基、(1-5C)磺酰基的基团；
(67) R5具有以下结构：
(68) R6为H或(1-5C)烷基；
(69) R6为CH3；或
(70) R5选自：
其中R6独立地为H或甲基。
合适地，R2为任选如本文中所定义取代的吸电子芳基或5-或6-元杂芳基，特别是吸电子5-元杂芳基。
在特定一组本发明化合物中，R1为H，Y为CH，且W为CR5，即化合物具有下面所示的结构式IIa：
其中R2、R3、R4、R5、X和Z具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一组本发明化合物中，R1为H，W为CH，且Y为CR5，即化合物具有下面所示的结构式IIb：
其中R2、R3、R4、R5、X和Z具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一组本发明化合物中，R1为H；X、Y和Z为CH；且W为CR5，即化合物具有下面所示的结构式IIIa：
其中R2、R3、R4和R5具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在特定一组本发明化合物中，R1为H；W、X和Z为CH；且Y为CR5，即化合物具有下面所示的结构式IIIb：
其中R2、R3、R4和R5具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在特定一组本发明化合物中，R1为H，且R2为任选取代的吡唑基团。在一个特定实施方案，化合物具有下面所示的结构式IV：
其中R3、R4、R14、W、X、Y和Z具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在特定一组本发明化合物中，R1为H，且R2为任选取代的吡唑基团，且X和Z为CH。在一个特定实施方案中，化合物具有下面所示的结构式V：
其中R3、R4、R14、W和Y具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在特定一组本发明化合物中，R1为H，R2为任选取代的吡唑基团，X和Z为CH，W或Y中任一个为CH且W或Y中另一个为CR5。在一个特定实施方案中，化合物具有下面所示的结构式VI：
其中W或Y中任一个为CH同时W或Y中另一个为CR5，且R3、R4、R5和R14具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。R5可合适地为H(即W和Y均为CH)。
在特定一组本发明化合物中，R1为H，R2为N-甲基取代的吡唑基团，R3为H，X和Z为CH，W或Y中任一个为CH且W或Y中另一个为CR5。在一个特定实施方案中，化合物具有下面所示的结构式VII：
其中W或Y中任一个为CH同时W或Y中另一个为CR5，且R4和R5具有本文定义的任一含义，或其药学上可接受的盐。
在特定一组化合物中，R1如上述第(1)至(6)段的任一段中所定义。合适地，R1如上述第(5)或(6)段的任一段中所定义。
在特定一组化合物中，R2如上述第(16)至(27)段的任一段中所定义。合适地，R2如上述第(25)、(26)或(27)段的任一段中所定义。
合适地，R3为氢或氯，特别是氢。
在特定一组本发明化合物中，R4为如上文中所定义的除氢以外的取代基。特别地，R4为除氢以外的选自上述第(35)、(36)、(38)、(39)或(40)段的任一段中所定义的取代基。合适地，R4为氯或甲氧基。
合适地，X为CH。
合适地，W、X、Y和Z中仅一个为CR5。
合适地，W、X、Y和Z中仅一个CR5且其余为CH。
在特定一组化合物中，W为CR5，且X、Y和Z均为CH或Y和Z中一个为N且其余为CH。在另一组化合物中，W为CR5，且X为CH且Y和Z均为CH或Y和Z中一个为N且另一个为CH。
在特定一组化合物中，Z为CR5，且W、X和Y均为CH或W和Y中一个为N且其余为CH。在另一组化合物中，Z为CR5，X为CH，W和Y均为CH或W和Y中一个为N且另一个为CH。
在特定一组化合物中，W为CR5且X、Y和Z均为CH。
在另一组化合物中，Z为CR5且W、X和Y均为CH。
合适地，R5具有上文中所示的任一定义。在特定一组化合物中，R5具有上述第(55)至(71)段中所示的任一定义。在特定一组化合物中，R5如上述第(71)段中所定义。
特定一组化合物具有结构式VIII：
其中：
R1具有本文中所示的任一定义，且特别是如上述第(5)或(6)段中所定义；
R2具有本文中所示的任一定义，且特别是如上述第(25)、(26)或(27)段中所定义；
R4具有本文中所示的任一定义，且特别是如上述第(35)、(36)、(38)、(39)或(40)段中所定义(且特别是氯或甲氧基)；
W、Y和Z中一个为CR5且其余选自CH或N；
R5具有本文中所示的任一定义，且特别是如上述第(55)至(71)段中所定义，且特别是如上述第(71)段中所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在特定一组式VIII化合物中：
R1如上述第(5)段中所定义；
R2如上述第(25)、(26)或(27)段的任一段中所定义；
R4为氯或甲氧基；
W、Y和Z中一个为CR5且其余选自CH或N；
R5具有本文中所示的任一定义，且特别是如上述第(55)至(71)段中所定义，且特别是如上述第(71)段中所定义。
在另一组式VIII化合物中：
R1如上述第(5)段中所定义；
R2如上述第(25)、(26)或(27)段的任一段中所定义；
R4为氯或甲氧基；
W、Y和Z中一个为CR5且其余选自CH或N；
R5如上述第(71)段中所定义。
在另一组式VIII化合物中：
R1如上述第(5)段中所定义；
R2如上述第(25)、(26)或(27)段的任一段中所定义；
R4为氯或甲氧基；
W、Y和Z中一个为CR5且其余为CH；
R5特别是如上述第(71)段中所定义。
本发明的特定化合物包括本申请中举例说明的任一化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和/或任一以下化合物：
N-(3-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酰胺；
1-苄基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2- c]吡啶-6-胺；
N 1-(1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-N 3,N 3-二甲基苯-1,3-二胺；
1-苄基-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-(6-((2,4-二甲氧基苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
1-苄基-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
5-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-2-甲氧基苯酚；
3-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯酚；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酰胺；
1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-2-(吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-N-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-((1-苄基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
1-苄基-N-(4-吗啉代苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)吗啉；
1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-((1-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(4-异丙氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-(3-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酮；
N-(4-异丙基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N 1,N 1-二甲基-N 3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯-1,3-二胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-苯氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N 1-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-N 3, N 3-二甲基苯-1,3-二胺；
N-(3-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-(6-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(6-((3-(甲基磺酰胺基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(6-((3-羟基苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(6-((3-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-苄基-6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(1-苄基-6-吗啉代-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(3-异丙氧基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-(3-((1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酮；
N-(4-异丙基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(间甲苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-((2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(3-氨基苯基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-((1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酰胺；
1-甲基-N-(3-(甲磺酰基)苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N 1,N 1-二甲基-N 3-(1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)苯-1,3-二胺；
1-甲基-N-苯基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-甲基-2-(吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(甲基硫基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N,N-二甲基-4-((1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-异丙基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-(3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)乙酮；
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-吗啉代苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
通常选择组成本发明化合物的各官能团和取代基使得化合物的分子量不超过1000。更通常地，所述化合物的分子量将小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选地，所述分子量小于525且例如为500或更小。
(ii) 新颖的吡咯并吡啶氨基(PPA)衍生物
另一方面，提供如本文中所定义的式I化合物。
另一方面，本发明涉及如上文中所定义的式I化合物，其中R1为如上述第(5)或(6)段中所定义的取代基，且R2、R3、R4、X、W、Y和Z各自具有上文中所示的任一定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明涉及如上文中所定义的式I化合物，其中R4为如上文中所定义的除氢以外的取代基；且R1、R2、R3、X、W、Y和Z各自具有上文中所示的任一定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明涉及如上文中所定义的式I化合物，其中R2为如上述第(25)、(26)或(27)段的任一段中所定义的取代基；且R1、R3、R4、X、W、Y和Z各自具有上文中所示的任一定义，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本方面的化合物也可通过与本发明较早方面相关的上述式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V、VI、VII和VIII定义。
特定一组新颖的化合物为上述式VIII化合物。
在一个特定方面中，本发明提供本文举例说明的任一化合物或其药学上可接受的盐。
在一个特定方面中，本发明提供任一以下新颖的化合物：
6-((4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-((4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-((2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-((2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-((2-氯-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸丙酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸乙酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯；
6-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(噻唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(嘧啶-5-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-环戊基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
6-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基) 甲酮；
6-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(S,S-二氧代-硫代吗啉代)甲酮；
(3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N-乙基-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
6-(2-氯-4-(乙基(甲基)氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(S,S-二氧代-硫代吗啉代)甲酮；
6-(2-氯-4-(S,S-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯苯基)-1-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-氯-N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-氯-N-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-4-(1-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-环戊基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(3-氯-1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(3-氯-1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3,5-二氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2,6-二氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-4-(1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
3-氯-4-(1-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-(4-氟苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-(环戊磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(3-氯-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
6-(2-甲氧基苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-(2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
6-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯氧基)乙腈；
6-(3-(氰基甲氧基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-4-(1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(4-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-甲氧基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氰基苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-乙酰基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯磺酰胺；
6-(2-氯-4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(4-(6-(2,4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基-4-(硫代吗啉代甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺-S,S-二氧化物；
(3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(硫代吗啉代)甲酮-S,S-二氧化物；
N-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-甲氧基-N,N-二甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
3-氯-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-甲氧基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-(4-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-(硫代吗啉代甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺-S,S-二氧化物；
4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苄腈；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
N-(2-乙氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(1H-吡唑-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟苯基)-1-(甲磺酰基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(对甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(硫代吗啉代甲基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯-S,S-二氧化物；
6-(2-甲氧基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯-S,S-二氧化物；
6-(2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-氟苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
任何本发明化合物的合适或优选特征也可以是任何其它方面的合适特征。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为例如本发明化合物的酸加成盐，其为足够碱性的，例如，与例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐、碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
具有相同分子式但其原子结合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”而相互为不能重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心，例如，其与四个不同基团结合，可能形成一对对映异构体。对映异构体的特征为其非对称中心的绝对构型并通过Cahn和Prelog的R-和S-次序原则描述，或通过分子围绕偏振光平面旋转的方式描述并命名为右旋物或左旋物(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物制备。除非另外指出，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名意图包括各对映异构体和其混合物(外消旋的或其它的)。确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry”，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，2001的第4章中的讨论)，例如通过采用光学活性起始材料合成或通过外消旋形式分解。某些本发明化合物可具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解本发明包括具有Mps1激酶抑制活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明也包括包含一个或多个同位素取代的如本文中所定义的本发明化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；以及O可以是任何同位素形式，包括160和180；等。
还应理解某些本发明化合物可以溶剂化和未溶剂化的形式存在，例如水合的形式存在。应理解本发明包括具有Mps1激酶抑制活性的所有这种溶剂化形式。
还应理解某些本发明化合物可展示多形性，以及本发明包括具有Mps1激酶抑制活性的所有这些形式。
本发明化合物可存在多种不同的互变异构体形式且提及本发明化合物包括所有这些形式。为了避免引起怀疑，当化合物可以几种互变异构体形式中的一种存在而仅特定描述或显示一种时，本发明化合物仍然包括所有其它形式。互变异构体形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化形式，如，以例如以下互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸硝基。
含有胺官能团的本发明化合物还可形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能团的式I化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来制备，参见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，页。更具体地，N-氧化物可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。
本发明化合物可以前药的形式给予，所述前药在人类或动物体内破碎以释放本发明化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明化合物含有改性基团可附着的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物(可在本发明化合物的羧基或羟基处形成)和体内可裂解的酰胺衍生物(可在本发明化合物的羧基或氨基处形成)。
因此，当可通过有机合成获得和通过其前药裂解在人类或动物体内获得时，本发明包括如上文中所定义的那些式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的那些式I化合物及通过前体化合物的代谢在人类或动物体内产生的那些化合物，即式I化合物可为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药为根据合理的医学判断是适合给药至人类或动物体而无不良药理学活性且无不当毒性的那种。
各种形式的前药已在例如以下文献中描述：
a) Methods in Enzymology，Vol. 42, p. 309-396，K.Widder等编辑(AcademicPress，1985)；
b) Design of Pro-drugs，H. Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c) A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；
d) H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e) H. Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f) N. Kakeya等，Chem. Pharm. Bull.，32，692(1984)；
g) T. Higuchi和V. Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和
h) E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基的式I化合物的合适药学上可接受的前药为例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的体内可裂解的酯为例如药学上可接受的酯，其在人类或动物体内裂解来产生母体酸。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯如甲酯、乙酯和叔丁酯、C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、3-酞基酯、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰基氧基甲酯和1-环己基羰基氧基乙酯、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲酯如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯。
具有羟基的式I化合物的合适药学上可接受的前药为例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚为例如药学上可接受的酯或醚，其在人类或动物体内裂解来产生母体羟基化合物。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。羟基的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、C1-10烷氧基羰基如乙氧基羰基、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药为例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺如氨、C1-4烷基胺如甲胺、(C1-4烷基)2胺如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。
具有氨基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药为例如其体内可裂解的酰胺衍生物。从氨基得到的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内功效可部分通过给予式I化合物后在人类或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上文中所述，式I化合物的体内功效还可通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
还应理解式I化合物也可与其它基团例如溶解部分(例如，PEG聚合物)、使其结合到固体支持物的部分(例如，含有生物素的部分)和靶向配体(例如抗体或抗体片段)(在任何合适的位置)共价连接。
合成
下面描述的合成方法的描述中以及用于制备起始材料的提及的合成方法中，应理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、试验和运行(workup)步骤的时间)可通过本领域技术人员来选择。
有机合成领域技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所使用的试剂和反应条件相匹配。
可通过标准有机化学方法获得必需起始材料。结合以下代表性方法变体并在所附实施例中对这类起始材料的制备进行描述。或者，可通过与那些例示的普通有机化学技术人员已知的方法的类似方法获得必需起始材料。
应理解，在以下所定义的方法中合成本发明化合物期间或在合成某些起始材料期间，某些取代基可能需要保护以防止其不需要的反应。熟练的化学家将理解何时需要这种保护以及如何将这种保护基置于合适位置和随后除去。
保护基的实例参见有关该主题的许多普通教材之一，例如，Theodora Green的“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版商：John Wiley & Sons)。保护基可通过文献中描述的或熟练的化学家已知的适合除去所讨论的保护基的任何方便的方法除去，选择这种方法以实现除去所述保护基并最小程度地影响分子中其它位置的基团。
因此，如果反应物包括例如基团，如氨基、羧基或羟基，在本文中提及的某些反应中可能希望保护所述基团。
例如，氨基或烷基氨基的合适保护基为例如酰基，例如烷酰基如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基例如苯甲酰基。以上保护基的脱保护条件必然随着保护基的选择而变化。因此，例如酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基如叔丁氧羰基可通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，并且芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可通过例如在催化剂如钯碳上氢化或通过用Lewis酸例如BF3.OEt2处理来除去。伯氨基的合适的替代保护基为例如可通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理来除去的邻苯二甲酰基。
羟基的合适保护基为例如酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。以上保护基的脱保护条件必然随着保护基的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水等水解来除去。或者，芳基甲基如苄基可通过例如在催化剂如钯碳上氢化来除去。
羧基的合适保护基为例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可通过例如用碱如氢氧化钠水解而除去，或例如叔丁基，其可通过例如用酸例如有机酸如三氟乙酸处理而除去，或例如苄基，其可通过例如在催化剂如钯碳上氢化而除去。
还可用树脂作为保护基。
一个特定方面，本发明提供合成式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，所述方法包括：
a) 使式A中间体：
其中R1、R2和R3各自具有如上文中所定义的任一含义，且LGA为合适的离去基团；
与式B中间体反应：
其中R4、X、Z、W和Y 具有上文中所示的任一定义；和
b) 任选随后，和如果必要的话：
i)除去存在的任何保护基；
ii)将式I化合物转化为另一式I化合物；和/或
iii)形成其药学上可接受的盐或溶剂合物。
LGA可以是任何合适的离去基团。合适地，LGA为卤素或任何其它合适的离去基团(例如三氟甲基磺酸酯等)。合适地，LGA可以是氯或溴。
合适地，中间体A和中间体B之间的偶联反应可在合适的溶剂存在下进行。任何合适的溶剂或溶剂混合物可用于该反应。本领域技术人员将知道如何选择用于这些反应中的合适溶剂或溶剂混合物。合适溶剂的实例为二噁烷或DMA。
本领域技术人员将能够选择适当的反应条件来使用以促进该反应。合适地，该反应在无水条件下和在惰性气氛例如氩气或氮气存在下进行。该反应还可在升高温度，例如在40至120 ℃范围内，更合适地为60至100 ℃下进行合适的时间段，例如2小时至7 天，或更合适地2至10小时。
合适地，中间体A和中间体B之间的偶联反应可在催化剂(合适地钯衍生的催化剂，例如Pd2(dba)3)存在下进行。
合适地，中间体A和中间体B之间的偶联反应可在有机磷化合物(合适地为作为催化剂的合适配体的有机磷化合物)存在下进行。有机磷化合物可合适地为膦衍生物，例如Xantphos。
合适地，中间体A和中间体B之间的偶联反应可在碱(例如金属碳酸盐，例如碳酸铯)存在下进行。
可使用本领域中熟知的技术将得到的式I化合物分离和纯化。
本文中所定义的方法可进一步包括将式I化合物进行盐交换的步骤，尤其在式I化合物以不同盐形式的混合物形成的情况下。盐交换合适地包括将式I化合物固定到合适的固体支持物或树脂上，并用适当的酸洗脱化合物以得到式I化合物的单一盐。
式A中间体可通过本领域中已知的方法制备，合适地通过本文中描述的方法并参照实施例制备。
式B中间体可通过本领域中已知的方法制备，合适地通过本文中描述的方法并参照实施例制备。
在一个特定实施方案中，式A中间体通过使式C中间体：
其中PGC为合适的保护基团或为R1，其具有如上文中所定义的任一含义，且LGA和LGC各自为合适的离去基团；
与式D中间体反应来制备：
其中R2具有如上文中所定义的任一含义。
合适地，LGC不同于LGA。合适地，LGC在适当的反应条件下比LGA对式D化合物更具反应性，使得式C和D化合物之间的反应对于LGC而言比LGA取代更具有选择性。在一个实施方案中，LGC为比LGA更重的卤素。合适地，LGC为碘。
中间体C和中间体D之间的反应将在合适的溶剂存在下进行。任何合适的溶剂或溶剂混合物可用于该反应。本领域技术人员将知道如何选择用于这些反应中的合适溶剂或溶剂混合物。合适地，溶剂为极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺。
本领域技术人员还将能够选择适当的反应条件来使用以促进该反应。合适地，该反应在无水条件下和在惰性气氛例如氩气或氮气存在下进行。合适地，该反应还在升高温度，合适地在30至100 ℃范围内，或更合适地为40至80 ℃下进行合适的时间段，例如2小时至7 天，或更合适地2至10小时。
合适地，中间体C和中间体D之间的偶联反应可在催化剂(合适地钯衍生的催化剂，合适地(PPh3)2PdCl2)存在下进行。
合适地，中间体C和中间体D之间的偶联反应可在额外金属化合物(合适地可氧化的金属化合物，合适地碘化铜(I))存在下进行。
合适地，中间体C和中间体D之间的偶联反应可在碱(合适地有机碱，例如胺，合适地三乙胺)存在下进行。
制备式A中间体可合适地额外包含分子内环化步骤以形成氮杂吲哚。环化步骤可包含用碱，合适地有机碱，例如DBU，或碱例如叔丁醇钾(tBuOK)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)或六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)，处理中间体C和中间体D之间的反应的产物。
可使用本领域中熟知的技术将得到的式A化合物分离和纯化。
通过式A、B、C和D定义的中间体合适地与式I、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IV、V、VI、VII和VIII 相关的以上所示的中间体结构一致，且可相应地选择R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、X、Y和Z。
本发明的另一方面，提供通过如本文中所定义的方法可获得的式I化合物。
本发明的另一方面，提供通过如本文中所定义的方法获得的式I化合物。
本发明的另一方面，提供通过如本文中所定义的方法直接获得的式I化合物。
例如，式I化合物(其中R1、R3和R4为H；R2为吡唑-4-基；且W、X、Y和Z中一个为CR5且其余为CH)是基于以下方案I中列举的合成方法来合成，其中中间体4按照方案II制备。
在另一方法中，式I化合物是基于方案IIIa和IIIb中列举的合成方法来合成，同样其中中间体4按照方案II制备。
在另一方法中，式1化合物(其中R2为1-甲基吡唑-4-基)是基于以下方案IV中列举的中间体23的合成方法来合成，其中中间体1按照方案II制备且中间体8按照方案IIIa制备。
在另一方法中，式1化合物(其中R1为基团–C(O)-O-Ra且R2为1-甲基吡唑-4-基)是基于以下方案V中列举的式E中间体的合成方法来合成，其中中间体5按照方案IIIa制备且中间体20按照方案IV制备。
生物活性
可以使用下列生物试验来测量本发明化合物的药理作用。
MPS1激酶抑制作用的测量
酶反应(总体积10μl)在含有全长度MPS1(12.5nM或3nM)、荧光标记的肽[称为H236，具有序列：5FAM-DHTGFLTEYVATR-CONH2](5μM)、ATP(10μM)、或者DMSO(1% v/v)或者测试化合物(1% DMSO中范围为0.25nM-100μM)和测定缓冲液(50mM HEPES(pH 7.0)、0.02%NaN3、0.01% BSA、0.1mM Orthovandate、10μM MgCl2、1μM DTT、罗氏蛋白酶抑制剂)的黑色384孔低容量板上进行。反应在室温下进行60分钟并通过加入含有20mM EDTA、0.05% (v/v)Brij-35，于0.1M HEPES-缓冲盐水中(游离酸，Sigma，UK)的缓冲液(10µl)停止。板在Caliper EZ读取器II (Caliper Life Sciences)上进行读取。
读取器提供了软件包(‘Reviewer’)，其通过测量产物和底物峰值将峰高转换成转变%，并且还允许选择分别代表0%和100%抑制的对照孔。相对于选定的对照孔的均值，计算化合物的抑制%。IC50通过测定0.25 nM-100μM的浓度范围的化合物来确定。然后将每个浓度下的抑制%拟合到4个参数逻辑拟合(parameter logistic fit)：
其中a= asym min，b= asym max，c=IC50和d=希尔系数。
一般来说，式I化合物所具有的活性可在抑制试验中通过小于15 µM的IC50值证明。合适地，化合物具有小于10 µM的IC50值，合适地小于1 µM，合适地小于0.1 µM，以及合适地小于0.01 µM(即小于10nM)。
在上述试验中本发明化合物的活性示于所附的实施例部分。未显示实施例编号的命名化合物购自BioFocus DPI (A Galapagos Company)的化合物库(库SFK01-57、FFK01-03和SFK58-60)。
药物组合物
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的如上文中所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明组合物可为适合于用于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮剂、乳剂、可分散粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或悬浮剂)、吸入给药(例如作为细分散粉剂或液体气雾剂)、吹入给药(例如作为细分散粉剂)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或作为用于直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可采用本领域中熟知的常规药物赋形剂通过常规方法获得。因此，预期用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗增殖疾病的本发明化合物的有效量是足够症状性地缓解温血动物，特别是人类的感染症状、减慢感染进程或减少具有感染症状的患者中恶化风险的量。
与一种或多种赋形剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和特定的给药路径而变化。例如，预期用于口服给药至人类的制剂将通常含有例如0.5mg至0.5g (更合适地0.5至100mg，例如1至30mg)的与合适和方便量的赋形剂混合的活性剂，所述赋形剂可从约5%变化至约98%，以总组合物的重量计。
用于治疗或预防用途的式I化合物的剂量大小将自然地按照熟知的药物原则根据疾病状态的性质和严重度、动物或患者的年龄与性别和给药路径而变化。
在采用本发明化合物用于治疗或预防目的中，假如需要分开的剂量，将通常给药以使得接受的日剂量范围为例如0.1mg/kg至75mg/kg体重。一般而言，当采用肠胃外路径时将给予较低剂量。因此，例如，就静脉内或腹膜内给药而言，将通常使用的剂量范围为例如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，就吸入给药而言，将采用的剂量范围为例如0.05mg/kg至25mg/kg体重。口服给药也是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。
治疗用途和应用
一方面，本发明提供如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物，用于治疗。
本发明化合物能够抑制Mps1激酶活性。因此，另一方面，本发明提供在细胞中抑制Mps1激酶活性的方法，所述方法包括向所述细胞给予如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供体外或体内抑制Mps1激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
另一方面，本发明提供在需要这样抑制的人类或动物受试者中抑制Mps1激酶活性的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗与Mps1激酶活性相关的疾病或疾病状态。
另一方面，本发明提供如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗与Mps1激酶活性相关的疾病或疾病状态的药物中的用途。
又一方面，本发明提供在人类或动物受试者中治疗增殖病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗可接受量的如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
又一方面，本发明提供如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗增殖病症。
又一方面，本发明提供如本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗增殖病症的药物中的用途。
术语“增殖病症”在本文中可交换使用并且是指过量或异常细胞(不是所需要的)的不希望或失控的细胞增殖，例如肿瘤性(neoplastic)或增生性(hyperplastic)生长，无论是体外或体内。增殖疾病状态的实例包括但不限于恶化前和恶化的细胞增殖，包括但不限于恶性肿瘤以及肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖病症(例如，结缔组织)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑和皮肤。
本发明化合物的抗增殖作用具有借助其Mps1激酶抑制特性而治疗人类癌症的特定应用。
抗癌作用可通过一种或多种机制产生，包括但不限于细胞增殖的调节、血管生成(新血管的生成)的抑制、转移(肿瘤从其起源的扩散)的抑制、侵袭(肿瘤细胞向邻近正常结构的扩散)的抑制或细胞凋亡(程序性细胞死亡)的促进。
因此，另一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物，用于治疗癌症。
又一方面，本发明提供如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
又一方面，本发明提供在需要这样治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的如本文中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。
本发明进一步提供治疗人类或动物体的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的活性化合物，优选以药物组合物形式。
给药途径
可通过任何方便的给药途径无论系统地/外围地还是局部地(即在期望作用的位点上)，将本发明化合物或包含活性化合物的药物组合物给予受试者。
给药途径包括但不限于口服(例如，通过摄食)；口腔；舌下；经皮(包括，例如，通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括，例如，通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼睛(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入或吹入治疗，例如，使用通过气雾剂，例如，通过口或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过阴道栓)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、膜内、脊柱内、囊内、囊下、框内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜内和胸骨内；通过植入储库(depot)或储器(reservoir)，例如，皮下或肌内。
联合治疗
上文中所定义的抗增殖治疗可作为单独治疗应用，或除本发明化合物以外，可包括传统的外科疗法或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括以下抗肿瘤试剂目录的一个或多个：
(i) 医学肿瘤学所用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(busulphan)、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲喋呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere)，和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊甙(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；
(ii) 细胞生长抑制剂如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维斯群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和碘多芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺(finasteride)；
(iii) 抗侵袭试剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)，尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶抗体]；
(iv) 生长因子功能抑制剂：例如这种抑制剂，包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等，Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和氯那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora 激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和周期素依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v) 抗血管生成试剂例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、苏尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，化合物如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些和通过其它机理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生成抑制素)]；
(vi) 血管破坏剂例如Combretastatin A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii) 内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii) 反义治疗，例如针对以上列出的靶标的那些，如ISIS 2503，一种抗-ras反义；
(ix) 基因疗法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介导的酶前药治疗)法如采用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法如多药耐药性基因疗法；和
(x) 免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞失活(anergy)的方法，采用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和采用抗独特型抗体的方法。
这种联合治疗可通过同时、依次或分开给予所述治疗的各组分来实现。这种组合产物采用上述剂量范围内的本发明化合物和其批准剂量范围内的其它药物活性剂。
本发明的这个方面提供适合用于治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)的组合，所述组合包含如上文中所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和另一抗肿瘤试剂。
本发明的这个方面提供适合用于治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)的组合，所述组合包含如上文中所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和以上(i)-(ix)中列出的抗肿瘤试剂的任一种。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤试剂组合的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本文中，当使用术语“组合”时，应理解这是指同时、分开或依次给药。本发明的一个方面中，“组合”是指同时给药。本发明的另一方面中，“组合”是指分开给药。本发明的另一方面中，“组合”是指依次给药。当依次或分开给药时，给予第二组分的延迟应不例如丧失组合的有益效果。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤试剂组合的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
实施例
一般试验
市售的起始材料、试剂和干燥溶剂以供应形式使用。快速柱色谱使用Merck硅胶60(0.025-0.04 mm)进行。柱色谱也使用isolute快速二氧化硅柱在FlashMaster个体单位上进行或使用Merck或Biotage快速二氧化硅筒在Biotage SP1纯化系统上进行。制备型TLC在Analtech或Merck板上进行。离子交换色谱使用酸性Isolute快速SCX-II柱、Isolute硅-碳酸盐柱或碱性isolute快速NH2柱进行。制备型HPLC使用Phenomenex Luna柱(5μm，250x21.2mm，C18，Phenomenex，Torrance，USA)进行，使用Gilson GX-281液体处理器系统结合Gilson322 HPLC泵(Gilson，Middleton，USA)，经10：90至100：0的甲醇：水(均用0.1%甲酸改性)以流速为20 mL/min进行15分钟梯度洗脱(Grad15mins20mls.m)或经40：60至100：0的甲醇：水(均用0.1%甲酸改性)以流速为20 mL/min进行15分钟梯度洗脱(Grad15mins20ml.m)。UV-Vis光谱于Gilson 156 UV-Vis检测器(Gilson，Middleton，USA)上在254 nm处获得。通过UV信号触发采集，并使用Gilson GX-281液体处理器系统(Gilson，Middleton，USA)进行收集。原始数据使用Gilson Trilution软件进行处理。1H NMR光谱记录在Bruker Avance-500上。样品在氘代溶剂中被制备成溶液并参考合适的内部非氘代溶剂峰或四甲基甲硅烷。化学位移以四甲基甲硅烷的ppm(δ)低场记录。LC/MS和HRMS分析在Agilent 1200系列 HPLC上和连接到带有双多模APCI/ESI源的6210飞行时间质谱仪的二极管阵列检测器上进行。分析分离在30℃下或者在Merck Chromolith SpeedROD柱(RP-18e，50x4.6 mm)使用2 mL/min的流速进行4分钟的梯度洗脱并在254 nm处检测进行，或者在Merck Purospher STAR柱(RP-18e，30x4 mm)使用1.5 mL/min的流速进行4分钟的梯度洗脱并在254 nm处检测进行。流动相为均含有0.1%甲酸的甲醇(溶剂A)和水(溶剂B)的混合物。梯度洗脱或者为：1：9(A/B)至9：1(A/B)经2.5 min，9：1(A/B)达1 min，然后回归至1：9(A/B)经0.3 min，最后1：9(A/B)达0.2min(默认方法在实验中也称为ESI-HRMS方法B)，或者为1：9(A/B)至9：1(A/B)经1 min，9：1(A/B)达2.5 min，然后回归至1：9(A/B)经0.3 min，最后1：9(A/B)达0.2 min(在实验中也称为ESI-HRMS方法D)。下列参考集(references masses)用于HRMS分析：咖啡因[M+H]+ 195.087652；(六(1H,1H,3H-四氟戊氧基)磷腈[M+H]+ 922.009798)和六(2,2-二氟乙氧基)磷腈[M+H]+ 622.02896或利舍平[M+H]+ 609.280657。LC/MS分析也在Waters Alliance2795分离模块和连接到带有ESI源的Waters/Micromass LCt飞行时间质谱仪上的Waters2487双波长吸光度检测器上进行。分析分离在30℃下，或者在Merck Chromolith SpeedROD柱(RP-18e，50x4.6 mm)使用2 mL/min的流速进行4分钟的梯度洗脱并在254 nm处检测进行，或者在Merck Purospher STAR柱(RP-18e，30x4 mm)使用1.5 mL/min的流速进行4分钟的梯度洗脱并在254 nm处检测进行。流动相为均含有0.1%甲酸的甲醇(溶剂A)和水(溶剂B)的混合物。梯度洗脱如下：1：9(A/B)至9：1(A/B)经2.25 min，9：1(A/B)达0.75 min，然后回归至1：9(A/B)经0.3 min，最后1：9(A/B)达0.2 min(在实验中也称为ESI-HRMS方法A)。LC/MS和HRMS分析也在Agilent 1200系列 HPLC上和连接到带有双多模APCI/ESI源的6520四极-飞行时间质谱仪的二极管阵列检测器上进行。分析分离在30℃下，在Merck PurospherSTAR柱(RP-18e，30x4 mm)上进行，使用1.5 mL/min的流速进行4分钟的梯度洗脱并在254nm处检测。流动相为均含有0.1%甲酸的甲醇(溶剂A)和水(溶剂B)的混合物。梯度洗脱如下：1：9(A/B)至9：1(A/B)经2.5 min，9：1(A/B)达1 min，然后回归至1：9(A/B)经0.3 min，最后1：9(A/B)达0.2 min。下列参考集用于HRMS分析：咖啡因[M+H]+ 195.087652；(六(1H,1H,3H-四氟戊氧基)磷腈[M+H]+ 922.009798)和六(2,2-二氟乙氧基)磷腈[M+H]+ 622.02896或利舍平[M+H]+ 609.280657(在实验中也称为ESI-HRMS方法C)。
中间体的一般合成途径和制备
4-碘吡唑(1)
搅拌碘酸(3.6g 20mmole)、碘(10.2g 40mmole)、30% w/w硫酸(4mL)和乙酸(30mL)的混合物，得到溶液/悬浮液。向该混合物的大约一半中分批加入吡唑(6.8g，100 mmole)的乙酸(60mL)溶液，保持在60℃下。每次加入后，让颜色褪色，然后加入下一等份(aliquot)。一次性加入其余溶液/悬浮液，将混合物在60℃下再搅拌和加热1.75小时。最终的混合物仍具有碘颜色。将反应冷却并加入到饱和碳酸氢钠(100mL)中。小心地加入碳酸钠溶液(200ml的15%溶液)，然后加入固体碳酸钠，直至不再放出二氧化碳。用氯仿(3x60mL)萃取产物并用水洗涤(50mL)合并的萃取物。将萃取物干燥和蒸发，并将得到的固体在真空下经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(17.4g，89%)，其光谱数据与G.Zoppellaro，A.Geiss，V.Enkelmann，M.Baumgarten，Eur.J.Org.Chem.，2004，2367-2374中报道的数据一致。
4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2)
将4-碘吡唑(1)(7.85g 40.4mmole)溶于THF(120mL)并加入三乙胺(8.5mL，6.12g60.5mmole)和二碳酸二叔丁酯(9.7g，44.5mmole)。将反应在r.t.下搅拌3小时。蒸发THF并加入乙酸乙酯(100mL)。用水(2x50mL)和盐水洗涤溶液，然后干燥和蒸发，留下油状物(14.2g)。将粗产物在过滤器(sinter)(直径10cm，厚6cm)中的二氧化硅垫上进行色谱纯化，用10%乙酸乙酯的环己烷(11x90mL)溶液，然后20%乙酸乙酯的环己烷(3x90mL)溶液洗脱，得到保护的吡唑2(11.66g 98%)。
4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3)
将4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2)(4.67g 15.9mmole)和三甲基甲硅烷基乙炔(2.18g，22.2mmole)溶于DMF(22mL)并置于氩气下。加入二异丙胺(2.9mL，2.08g，20.7mmole)、碘化铜(I)(197mg，1.03mmole)、三苯基膦(832mg，3.18mmole)和乙酸钯(239mg，1.06mmole)并用氩气再次冲洗烧瓶。将反应在60℃下加热1.25小时。将反应冷却并加入到水(220mL)中。用乙醚(3x60mL)萃取产物。用水(3x50mL)和盐水洗涤合并的萃取物，然后干燥和蒸发。粗产物通过快速色谱(二氧化硅，用10%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱)，得到标题化合物(3.88g，92%)。
4-乙炔基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4)
将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3)(3.88g14.69mmole)溶于THF(40mL)并冷却至0-5℃。加入1M的四正丁基氟化铵的THF(16mL，16mmole)溶液并将反应搅拌20分钟。蒸发THF，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)并用水(x2)和盐水洗涤，然后干燥和蒸发。残留物通过快速柱(二氧化硅，用15%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱)纯化，得到标题化合物(1.765g，62%)。
2-溴-5-碘吡啶-4-胺(5)
将4-氨基-2-溴吡啶(22.8g，131.8mmole)和乙酸钠(20.8g 254mmole)在乙酸(82mL)中搅拌并加入一氯化碘溶液(1M的乙酸溶液，134mL，134 mmole)。将混合物在75℃下搅拌和加热3小时。蒸发大多数乙酸并将残留物在水(500mL)与乙酸乙酯(550mL)之间分配。用乙酸乙酯(300mL)再次萃取水溶液。将合并的萃取物用10%碳酸钠溶液(600，300mL)洗涤两次，然后用10%硫代硫酸钠溶液(200mL)、水和盐水洗涤，然后干燥和蒸发。得到40.3g粗产物混合物。将其与从7.5g 4-氨基-2-溴吡啶反应得到的粗产物合并以用于纯化。在5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中制备大的二氧化硅柱(内径9cm，二氧化硅垫28cm)。将粗物质施加到相同溶剂中。用5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液、10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液和20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱该柱，得到所需的异构体5(20.2g，38%)： 随后用1：1乙酸乙酯：二氯甲烷洗脱，得到6不需要的异构体：2-溴-3-碘吡啶-4-胺6(19.3g，37%)。
N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)-N-(甲磺酰基)甲烷氨苯磺胺(7)
将4-氨基-2-溴-5-碘吡啶(5)(3.055g 10.2mmol)在二氯甲烷(34mL)中搅拌并加入三乙胺(6.9mL，4.97g，49.1mmol)。将混合物在冰中冷却。经14分钟向冷溶液中滴加甲磺酰氯(3.2mL 4.66g 40.6mmol)的二氯甲烷(11.5mL)溶液。除去冷浴并将反应在r.t.下搅拌1.5小时。用二氯甲烷稀释反应并用水洗涤两次。将溶液干燥和蒸发。用乙醚研磨，得到固体(5.01g)。将粗产物在5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中通过直径为10cm的过滤器中的2.5cm二氧化硅垫，得到标题化合物(3.01g， 64%)。
N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(8)
将N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(7)(228mg，0.50 mmol)用THF(1.3ml)和10%氢氧化钠的水(1.3mL)溶液在r.t.下搅拌3小时。蒸发THF并用10%柠檬酸溶液中和水溶液。滤除沉淀的白色固体并用水洗涤，然后在真空干燥器中经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(159mg 84%)。
4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9)
向N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(8)(419mg，1.11mmol)和4-乙炔基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4)(277mg，1.44mmol，1.3equiv)的混合物中加入碘化铜(I)(7.4mg0.039mmole)和DMF(4mL)，然后加入三乙胺(0.69mL，497mg，4.92mmol)。将反应用氮气冲洗两次。加入双(三苯基膦)氯化钯(27mg，0.038mmole)并再次将反应用氮气冲洗两次，将其在60℃下加热70分钟。将反应加入到水(40mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用水(3x20mL)和盐水洗涤合并的萃取物，干燥和蒸发。将残留物在四个2mm 20x20cm二氧化硅制备型tlc板上纯化，用3：1乙酸乙酯：环己烷洗脱。产物带用丙酮回收，得到标题化合物(251mg，51%)。
6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10)
将4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9)(1.48g 3.35mmole)在THF(20mL)中搅拌并加入DBU(0.51mL，0.52g 3.4mmole)。将反应在40℃下加热1小时。将反应冷却并蒸发THF。将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)并用水(2x15mL)和盐水洗涤，然后干燥和蒸发。残留物的1H-NMR显示转化不完全。将该物质再溶于THF(20mL)并加入DBU(0.3ml)。将反应在40℃下加热1.5小时。加入甲醇(1mL)并继续加热0.5小时。蒸发溶液并加入乙酸乙酯(60mL)。用水(25mL)洗涤溶液。再次用水和盐水洗涤有机溶液，然后干燥和蒸发。残留物的1H-NMR显示脱甲磺酸盐(demesylated)和完全脱保护的产物。向该物质中加入乙酸乙酯(20mL)、二碳酸二叔丁酯(1.11g 5.1 mmole)，然后加入三乙胺(0.72mL，515mg 5.1mmole)和DMAP的结晶。将反应在r.t.下搅拌1小时，再加入二碳酸二叔丁酯(414mg 1.9mmole)并继续再搅拌2小时。蒸发溶液并将残留物在环境温度下保持过夜。将其于二氯甲烷中吸附到快速二氧化硅上，并填充到于20%乙酸乙酯的环己烷溶液中制备的快速柱上，用该溶剂、然后40%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物(1.2g，77%)。
4-氨基-2-氯-5-碘吡啶(11)
将4-氨基-2-氯吡啶(3.20 g 25 mmole)在乙酸(20 mL)和乙酸钠(4.1 g 50mmol)中搅拌。向混合物中加入一氯化碘(4.1 g 25 mmol)的乙酸(10 mL)溶液并将反应在70 ℃下加热3.5 h。蒸发大多数乙酸并用水(200 mL)稀释反应。用乙酸乙酯(80、70、70 mL)萃取产物。用10%碳酸钠溶液(100 mL)、5%硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤合并的萃取物；然后干燥和蒸发。粗产物通过快速二氧化硅柱色谱纯化；用5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液、10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液和20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，首先得到少量的二碘化产物(618mg，6.5%)；然后得到所需的产物 4-氨基-5-碘-2-氯吡啶(11)(2.64 g，41%)，然后得到异构体4-氨基-2-氯-3-碘吡啶(12)(2.61 g，41%)。4-氨基-5-碘-2-氯吡啶(11) ：4-氨基-2-氯-3-碘吡啶(12)： 。
N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(13)
将4-氨基-2-氯-5-碘吡啶(11)(1.01g，3.97 mmol)溶于二氯甲烷(8.5 mL)并加入三乙胺(2.48 mL，1.78g 17.6 mmol)。将悬浮液在冰/水浴中冷却。滴加甲磺酰氯(1.56 mL，2.31 g，20.1 mmol)的二氯甲烷(4.2 mL)溶液。将反应在室温下搅拌100 min。再将三乙胺(1.25 mL)加入到反应中，然后将其在冰中冷却。向冷却的反应中滴加甲磺酰氯(0.78 mL，1.15 g，10 mmol)的二氯甲烷(2.1 mL)溶液并在室温下继续搅拌16h。用二氯甲烷稀释反应并用水洗涤两次。残留物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷、然后5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(13)(1.188 g 72%)。
N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(14)
将N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(13)(1.1g)与THF(6.8 mL)和10%氢氧化钠(6.8 mL)在室温下搅拌过夜。蒸发THF并用10%柠檬酸溶液使水溶液至pH 约5。产物发生沉淀-将混合物在0-5℃下冷却0.5 h并滤除产物。用少量水洗涤并在真空干燥器中经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(772 mg，83%)。
4-(6-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15)
将双(三苯基膦)二氯化钯(15.53 mg，0.022 mmol)加入到N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(14)(184.0 mg，0.553 mmol)、4-乙炔基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4)(160.0mg，0.830 mmol)、三乙胺(347 μL，2.49 mmol)和碘化铜(6.32 mg，0.033 mmol)的无水DMF(2.0 mL)溶液中。将反应混合物在60℃和微波辐射下加热1 h，然后在水(60 mL)与EtOAc(60 mL)之间分配。再用EtOAc(2 x 60 mL)萃取水层，用盐水(2 x 40 mL)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将得到的残留物吸附到硅胶(2.0 g)上并将自由流动的粉末置于20 g isolute二氧化硅柱上。用二氯甲烷和1%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(108 mg，49%)。
6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(16)
将双(三苯基膦)二氯化钯(23.30 mg，0.033 mmol)加入到N-(2-氯-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(14)(276.0 mg，0.83 mmol)、4-乙炔基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(4)(239.0mg，1.24 mmol)、三乙胺(521 μL，3.73 mmol)和碘化铜(7.90 mg，0.041 mmol)的无水DMF(3.0 mL)溶液中。将反应混合物在60℃和微波辐射下加热1 h(吸收：正常)。向该反应混合物中，加入DBU(0.51 mL，3.36 mmol)并将微波管(vial)置于在100℃下预先加热的油浴中，然后在该温度下搅拌2.5 h。再加入DBU(0.08 mL)并在该温度下继续搅拌另外45 min。将反应混合物倒入1M NH4Cl水溶液(30 mL)中，用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。用盐水(2 x 30 mL)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。用二氯甲烷(8.0 mL)研磨残留物；通过过滤收集沉淀并用二氯甲烷洗涤，得到产物，为浅褐色固体，(0.129 g，71%)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(17)
向6-氯-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(16)(0.068 g，0.31 mmol)的无水乙腈(2.5 mL)混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.170 g，0.78 mmol)，然后加入三乙胺(0.079 g，0.11 mL， 0.78 mmol)和DMAP(1.5 mg)的结晶，几分钟后得到澄清溶液。将反应混合物在室温和氩气下搅拌1.5 h。真空下除去溶剂，将残留物吸附到二氧化硅(1.2 g)上并将自由活动的粉末置于10 g isolute二氧化硅柱上，将其用己烷、然后5%、10%、15%和20%EtOAc的己烷溶液洗脱。得到标题化合物，为油状残留物，静置后发生固化(白色固体；77mg，52%)。
1-甲基-4-碘吡唑(18)
将4-碘吡唑(1)(5.0g 25.7mmole)溶于DMF(50mL)，加入碳酸钾(4.26g30.9mmole) 并搅拌(2 mins)，然后加入碘甲烷(1.76mL，4.01g 28.3mmole)。将反应在r.t.下快速搅拌17 hrs。通过硅藻土垫过滤。采用带有高真空泵和水浴的旋转蒸发仪，将滤液在60℃下蒸发至小体积(约10mL)。将水(120mL)加入到残留物中。用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土垫上过滤的固体并将这些洗涤物用于从水溶液中萃取产物。再用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水溶液。用水(3x30mL)和盐水洗涤合并的有机物；干燥和蒸发，得到标题化合物，为固体4.56g，85%。
1-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(19)
将1-甲基-4-碘-吡唑(18)(5.0g 24.04mmole)溶于DMF(32mL)并加入乙炔基三甲基甲硅烷(4.76mL，3.31g，33.7mmole)，然后加入二异丙胺(4.46mL，3.21g 31.78mmole)、碘化铜(I)(304mg 1.59mmole)和三苯基膦(1.26g 4.81mmole)。将反应用氩气冲洗。加入乙酸钯(351mg 1.56mmole)并再次将反应用氩气冲洗。在60℃下加热60 mins。将反应冷却，加入到水(350ml)中并用乙醚(3x100mL)萃取。将有机溶液过滤除去褐色固体(将其用少量乙醚洗涤)。用水(3x80mL)、盐水洗涤有机溶液，干燥和蒸发。粗产物通过快速色谱(二氧化硅)，使用1：4乙酸乙酯：环己烷、然后1：3乙酸乙酯：环己烷，得到标题化合物，为固体(2.85g67%)。
4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(20)
将1-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(19)(6.86g，38.5mmole)溶于甲醇(77mL)并加入碳酸钾(385mg)。将反应在r.t.下搅拌2小时。将甲醇蒸发至小体积。加入乙酸乙酯(100mL)并用水(70mL，40mL)和盐水洗涤溶液。将各水溶液用40mL单份乙酸乙酯反向洗涤。将乙酸乙酯溶液干燥和蒸发；残留物通过色谱(二氧化硅)并用1：3乙酸乙酯：环己烷和1：1乙酸乙酯：环己烷洗脱，得到标题化合物，为固体(3.18g 77%。
6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，(21)
将4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(20)(4.11g，38.7mmole)溶于DMF(95mL)并加入N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺8(12.18g 32.3mmole)。向溶液中加入三乙胺(19.6mL，14.1g 139mmole)和碘化铜(I)(214mg 1.12mmole)。将反应密封并用氮气冲洗。加入双(三苯基膦)二氯化钯(797mg 1.13mmole)，再次将反应用氮气冲洗并在60℃下加热105分钟。蒸发大多数DMF并将残留物溶于乙酸乙酯(350ml)。用水(3x100mL)和盐水洗涤溶液。将各水性级分用100mL同一批乙酸乙酯反向洗涤。将合并的有机物干燥和蒸发。残留物通过快速色谱(二氧化硅)，用二氯甲烷、1：4乙酸乙酯：二氯甲烷、1：1乙酸乙酯：二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(5.19g 45.9%)。
6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，(22)
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(21)(11.07g 31.2mmole)在25℃下于甲醇(105mL)中搅拌并加入1M氢氧化钠(35.3mL)。将反应在25℃下搅拌6小时。除去溶剂(85mL)并加入水(40mL)。将混合物置于冰-水中冷却约1小时。滤除产物，用水洗涤(x3)并在真空干燥器中经氢氧化钾干燥过夜。将得到的固体与甲苯(100mL)一起共沸，得到标题化合物(8.22g 95%)。
6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(22)还可根据以下方法制备：
将叔丁醇钾(315mg 2.81mmole)溶于NMP(3mL)并将2-溴-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-4-胺(24)(375mg 1.35mmole)加入到搅拌的溶液中。将反应置于氮气下并在50℃加热3小时。将反应冷却并加入10%氯化铵(3mL)。将水(21mL)加热至约60℃并将产物溶液的NMP/水溶液加入到水中；立即析出(crashes out)固体。让悬浮液冷却至r.t.，过滤并用水洗涤固体。在真空干燥器中经KOH干燥3天，得到产物(347mg)，将其与乙醇(2x15mL)和甲苯(2x15mL)一起共沸，得到标题化合物(315mg，84%)。
6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯，(23)
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(22)(7.22g26.1mmole) 在乙酸乙酯(93mL)和三乙胺(5.3mL，3.82g 37.8mmole)中搅拌。向悬浮液中加入DMAP(622mg，5.1mmole)和二碳酸二叔丁酯(8.30g，38.1mmole)。25分钟后，溶液中沉淀出固体并将悬浮液蒸发至干燥。残留物通过色谱(二氧化硅，1：1乙酸乙酯：环己烷、然后3：1乙酸乙酯：环己烷、然后纯乙酸乙酯)，得到所需的产物(8.8g，89%)。
2-溴-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-4-胺，(24)
将4-氨基-2-溴-5-碘吡啶(5)(2.58g 8.63mmole)，碘化铜(I)(164mg 0.86mmole)和双(三苯基膦)二氯化钯(216mg 0.432mmole)称量至100mL烧瓶中并加入DMF(25mL)和三乙胺(22mL)。将混合物在r.t.和氮气下搅拌15分钟。将4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(20)(945mg，100%，8.91mmole)的DMF(10mL)和三乙胺(5mL)溶液加入到烧瓶中。将反应在r.t.下搅拌1.75 hrs。用乙酸乙酯(450mL)稀释反应并用水(3x240mL)、盐水(120mL)洗涤溶液，干燥和蒸发。残留物通过快速色谱(二氧化硅/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.11g，88%)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(对甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(25)
将2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(17)(44mg 0.105mmole)和4-甲基苯胺(13mg 0.12mmole)置于微波管中并加入磷酸钾(53mg 0.25mmole)、XantPhos(10.5mg 0.022mmol)和Pd2(dba)3(10.1mg 0.011mmol)。然后加入含有水(3%)的NMP(1.2mL)并在氩气下将管密封。在80℃下微波1.5 hrs。将反应加入到水(10mL)中并用乙酸乙酯(3x6mL)萃取。用水(3x5mL)和盐水洗涤合并的有机物，干燥和蒸发。将残留物施加到三个1mm 20x20cm二氧化硅制备型tlc板，用1：2乙酸乙酯：环己烷洗脱两次。产物带用丙酮回收，得到产物(17mg)。
6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯，(26)
将2-溴-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)吡啶-4-胺(24)(134mg 0.48mmole)溶于NMP(1.3mL)并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.87mL，0.87mmole，1.8equiv)的1MTHF溶液。将反应置于氮气下并在65℃下加热2.25小时，然后冷却至r.t.。用1M氯甲酸异丙酯的甲苯(0.90mL)溶液淬灭反应并在r.t.下搅拌2小时。用乙酸乙酯(40mL)稀释反应并用水(3x12mL)、盐水洗涤，然后干燥和蒸发。将残留物施加到四个1mm 20x20cm二氧化硅制备型tlc板上，用乙酸乙酯洗脱。产物带用丙酮回收，得到标题化合物(136mg，77%)。
6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯还可根据以下制备方法制备：
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(22，100mg，0.36mmol)溶于干DMF(1ml)。将溶液脱气并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(0.54ml的1MTHF溶液，0.54 mmol)。反应20分钟后，加入氯甲酸异丙酯(0.55ml的1M THF溶液，0.55mmol))。将反应在室温下搅拌3hr，然后用乙酸乙酯和水稀释。萃取有机溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物使用二氧化硅柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱。纯级分得到标题化合物，为白色粉末(110 mg，84%)。
4-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(27)
将DBU(0.193 mL，1.289 mmol)加入到4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(9)(0.517 g，1.172 mmol)和叔丁醇(0.224 mL，2.343mmol)的THF(11.7 mL)溶液中。将反应混合物在40 ℃下搅拌1 hr。然后用水稀释并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物吸附到二氧化硅上并通过Biotage(DCM/EtOAc，95/5至85/15，25+M柱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(271 mg，58%)。
4-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(28)
将氢化钠(60%于矿物油中，7.1 mg，0.178 mmol)在0 ℃下加入到4-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(27)(43 mg，0.118 mmol)的DMF(515 μL)溶液中。然后将反应混合物在0 ℃下搅拌30 min，然后加入碘甲烷(18 μL，0.237 mmol)。搅拌30 min后，用水和EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过Biotage(DCM/EtOAc 99/1至90/10；12+M柱)纯化，得到标题化合物，为白色固体(35 mg，78%)。
4-氨基-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(29)
将HATU(0.296 g，0.778 mmol)加入到4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.1 g，0.598mmol)、DIPEA(0.156 mL，0.897 mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，0.598 mL，1.196 mmol)的THF(1.617 ml)溶液中。将反应混合物搅拌过夜。然后将其在EtOAc与水之间分配。用水洗涤分离的有机相，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发。粗物质通过Biotage(DCM/EtOAc 60/40至40/60；25 g柱)纯化，然后在SCX-2柱上过滤，得到标题化合物，为无色油状物(69 mg，59%)。
3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(30)
将4-碘-1H-吡唑(0.826g，4.26 mmol)(1)、3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(0.75g，4.26 mmol)和碳酸钾(1.18g，8.52 mmol)加入到干DMF(8ml)中并在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(20 ml)稀释反应并用水、盐水洗涤并干燥。在真空下浓缩有机溶液，残留物通过快速二氧化硅色谱(20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。纯级分提供标题化合物，为白色粉末(0.7g，56.8%)。
5-甲基-3-((4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(31)
将3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(30)(0.7g，2.42mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.326g，3.32 mmol)溶于DMF(5 ml)并置于氩气下。加入二异丙胺(0.47 ml，3.3 mmol)、碘化铜(I)(30 mg，0.16 mmol)、三苯基膦(126 mg，0.242 mmol)和乙酸钯(40mg，0.16 mmol)并用氩气冲洗烧瓶。将反应在60℃下加热1小时。冷却至室温并用水(20 ml)和乙酸乙酯(30 ml)稀释。收集有机层，干燥和浓缩。粗产物通过快速二氧化硅色谱纯化，用5%乙酸乙酯的DCM溶液洗脱。纯级分提供标题化合物，为褐色油状物，静置时发生固化(550mg，88%)。
3-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(32)
将5-甲基-3-((4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)异噁唑(31)(0.55g，2.12 mmol)溶于3 ml THF并在RT下搅拌。然后向搅拌的溶液中加入TBAF的1M THF(3 ml，3mmol)溶液。10分钟后，用乙酸乙酯(20 ml)和水(20 ml)稀释反应。收集有机溶液，干燥和浓缩。粗产物在短的二氧化硅柱上纯化，用5%乙酸乙酯的DCM溶液洗脱。纯级分提供标题化合物，为淡褐色固体(278 mg，70%)。
3-((4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(33)
将双(三苯基膦)二氯化钯(46 mg，0.066 mmol)加入到N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(8)(0.5g,1.32mmol)、3-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(32)(0.278g，1.48mmol)、三乙胺(0.7 g，7 mmol)和碘化铜(13mg，0.065 mmol)的DMF(5 ml)溶液中。将反应混合物在60℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温并用水(20 ml)和二氯甲烷(30 ml)稀释。将有机溶液干燥并在真空下浓缩。粗产物通过快速二氧化硅色谱(10至20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到产物，为白色粉末(300mg，51.8%)。
6-溴-2-(1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(34)
将3-((4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑(33)(0.3g，0.688 mmole)在THF(10mL)中搅拌并加入DBU(0.51mL，0.115g，0.75mmole)。将反应在40℃下加热1小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(30 ml)和水(30 ml)稀释。将有机溶液干燥并在真空下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷并在室温下搅拌。加入二碳酸二叔丁酯(218 mg，1 mmole)，然后加入三乙胺(100mg，1 mmol)和DMAP的结晶。将反应在室温下搅拌18小时。将反应在真空下浓缩，残留物通过快速二氧化硅色谱(乙酸乙酯：己烷：三乙胺10：10：1)纯化。纯级分提供标题化合物，为淡白色粉末(140 mg，44.4%，经过2步)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(35)
向6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10)(50mg，0.108mmole)中加入4-甲氧基苯胺(16mg，0.129mmole，1.2eq)，然后加入碳酸铯(70mg，0.216mmole，2eq)和Xantphos(6.2mg，0.0108mmole，10mole%)。加入二噁烷(1.2mL)并用氮气冲洗烧瓶两次。加入Pd2(dba)3复合物(5mg，0.0054mmole，5mole%)并用氮气(x3)再次冲洗烧瓶并在80℃下加热2小时。将反应冷却并用乙酸乙酯(10mL)稀释。用水(3mL)和盐水洗涤溶液，干燥和蒸发，留下胶状物。将其于氯仿中施加到1mm，20x20cm二氧化硅制备板，用9：1 二氯甲烷：乙酸乙酯洗脱。产物带用丙酮回收。蒸发溶液并将残留物与乙醇一起共沸，留下标题化合物(37mg，68%)。
6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基氨基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(36)
使用制备35描述的方法从6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10)(70mg，0.15mmol)和4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺(31.3 mg，0.181 mmol，1.2eq)制备标题化合物并使用硅胶柱色谱，用EtOAc：己烷：三乙胺10：10：1洗脱(12 mg，14.3 %)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(硫代吗啉代甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯-S,S-二氧化物(37)
使用制备35描述的方法从6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10)(100 mg，0.216mmol)和4-(4΄-氨基苄基)硫代吗啉 1,1-二氧化物(62 mg，0.26mmol，1.2eq)制备标题化合物并使用硅胶柱色谱，用EtOAc：己烷：三乙胺10：10：1洗脱(80 mg，59%)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(38)
使用制备35描述的方法从6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10)(100 mg，0.216mmol)和4-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(58mg，0.26 mmol，1.2eq)制备标题化合物并使用硅胶柱色谱，用EtOAc：己烷：三乙胺10：10：1洗脱(20 mg，15%)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-氰基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(39)
使用制备35描述的方法从6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(10) (50 mg，0.108 mmol)和4-氨基苄腈(15.3 mg，0.13mmol，1.2eq)制备标题化合物并使用硅胶柱色谱，用EtOAc：己烷：三乙胺10：10：1洗脱(9mg，17 %)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(40)
使用制备35描述的方法从化合物10和2-甲氧基苯胺以48%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2,4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(41)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和2,4-二甲氧基苯胺以53%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲基)-苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(42)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和4-三氟甲基苯胺以63%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(43)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和3,4-二甲氧基苯胺以71%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氯-4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(44)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和2-氯-4-甲氧基苯胺以72%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(45)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和2-三氟甲基苯胺以88%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-乙氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(46)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和2-乙氧基苯胺以33%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(47)
使用制备35描述的方法从化合物(10)和4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯胺以86%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(48)
向6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯10 (50mg，0.108mmole)中加入碳酸铯(70mg，0.216mmole，2eq)和Xantphos(6.2mg，0.0108mmole，10mole%)，然后加入2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(30.6mg，0.13mmole，1.2eq)的二噁烷(0.7ml)溶液。加入二噁烷(0.5mL)并用氮气冲洗烧瓶两次。加入Pd2(dba)3复合物(5mg，0.0054mmole，5mole%)并用氮气(x3)再次冲洗烧瓶并在80℃下加热4小时。将反应冷却并用乙酸乙酯(11mL)稀释。用水(4mL)洗涤溶液。用盐水洗涤有机层，干燥和蒸发。将残留物施加到两个1mm 20x20cm二氧化硅制备型tlc板，用10：1乙酸乙酯：2M氨水的甲醇溶液洗脱。产物带用含有少量2M氨水的甲醇溶液的乙醇回收。得到胶状物，60mg，含有(通过NMR)乙醇(35%)和残留苯胺。将该胶状物施加到一个1.5mm氧化铝制备型tlc板(Merck)，用30：1 二氯甲烷：2-丙醇洗脱。产物带用30% 2-丙醇的二氯甲烷溶液回收，得到胶状物，36mg。将残留物用乙醚研磨，得到(除去乙醚后)标题化合物，为固体(22mg，33%)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(49)
将Pd2(dba)3(11.32 mg，0.012 mmol)加入到2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(17)(37mg，0.088mmol)、磷酸钾(62.1mg，0.29 mmol)、4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺(16.68 mg，0.10 mmol)和di-tBuX-Phos(15.75 mg，0.037 mmol)的含有水(3%)的t-BuOH(1.0 mL)混合物中。将反应混合物在80 ℃和微波辐射下加热1 h。再加入钯催化剂(10.0 mg)和di-tBuX-Phos(8.0 mg)并再次将反应混合物在80 ℃和微波辐射下加热70 min。加入最后一批钯催化剂(4.0 mg)并将反应混合物在80 ℃和微波辐射下加热70 min；然后用乙酸乙酯(40 mL)稀释，用水洗涤(2 x 10mL)，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。将残留物吸附到硅胶(0.7 g)上，将自由流动的粉末置于10 g isolute二氧化硅柱上。用60%、70%、80%、90%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.017 g)，其被苯胺起始材料(4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺)以1：1比例污染。
还存在与起始材料4-氨基-N,N-二甲基苯甲酰胺结构一致的以下峰：
。
6-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50)
使用化合物(49)描述的方法从化合物(17)和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯胺以27%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(51)
使用化合物(49)描述的方法从化合物(17)和4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺以27%的收率制备标题化合物。
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(52)
使用化合物(49)描述的方法从化合物(17)和4-(吗啉代甲基)苯胺以19%的收率制备标题化合物。
4-(6-(4-氟苯基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(53)
将Pd2(dba)3(9.2 mg，0.01 mmol)加入到4-(6-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15)(40 mg，0.101 mmol)、碳酸铯(131 mg，0.403mmol)、4-氟苯胺(19 μL，0.202 mmol)和di-tBuX-Phos(17.1 mg，0.040 mmol)的含有水(3%)的t-BuOH(1.1 mL)混合物中。将反应混合物在80 ℃和微波辐射下加热1.5 hr。然后用EtOAc稀释并用水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH，95/5)纯化，得到混有一些起始材料的20 mg标题化合物。该混合物用于下一步骤而不经进一步纯化。
4-(6-(5-氟吡啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(54)
将Pd2(dba)3(9.0 mg，0.01 mmol)加入到4-(6-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15)(39 mg，0.098 mmol)、碳酸铯(128 mg，0.393mmol)、2-氨基-5-氟吡啶(22 mg，0.197 mmol)和di-tBuX-Phos(16.7 mg，0.039 mmol)的含有水(3%)的t-BuOH(1.1 mL)混合物中。将反应混合物在80℃和微波辐射下加热1.5 hr。然后用EtOAc稀释并用水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH，95/5)纯化，得到混有一些2-氨基-5-氟吡啶的17 mg标题化合物。该混合物用于下一步骤而不经进一步纯化。
4-(6-(3,4-二甲氧基苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(55)
将Pd2(dba)3(9.2 mg，0.01 mmol)加入到4-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(28)(38 mg，0.101 mmol)、碳酸铯(66 mg，0.201 mmol)、3,4-二甲氧基苯胺(18.5 mg，0.121 mmol)和Xantphos(11.7 mg，0.020 mmol)的二噁烷(1.1 mL)混合物中。将反应混合物在80 ℃下加热19 hr。然后过滤反应混合物并将溶液在减压下浓缩。残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化，得到标题化合物，为深红色固体(5 mg，11%)。
根据制备29描述的方法使用所需的苯甲酸和胺进行以下制备。所使用的纯化方法如下所述：
方法A：Biotage硅胶柱色谱，用1至10% MeOH/aq NH3 10/1的DCM溶液洗脱。
方法B：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOAc 90/10至70/30洗脱，然后采用第二个Biotage，用环己烷/EtOAc 70/30至50/50洗脱。
方法C：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOAc 90/10洗脱，然后通过SCX-2柱过滤。
方法D：Biotage硅胶柱色谱，用1至10% MeOH/aq NH3 10/1的DCM溶液洗脱。
方法E：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOAc 80/20至60/40洗脱。
方法F：Biotage硅胶柱色谱，用环己烷/EtOAc 50/50至0/100洗脱，然后SCX-2柱过滤。
方法G：通过SCX-2柱过滤，然后通过硅胶柱色谱，用10%(2M氨水的MeOH溶液)的氯仿溶液洗脱。
方法H：硅胶柱色谱，用3-20%之间的甲醇的EtOAc溶液洗脱。
方法I：硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1：1)、然后1%和2.5%甲醇的乙酸乙酯/二氯甲烷(1：1)溶液洗脱。
制备74： 4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯
将四溴化碳(0.543g，1.638mmol)和三苯基膦(0.430g，1.638mmol)加入到(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲醇(0.2g，1.092mmol)的THF(5.46mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩并通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(环己烷/EtOAc 99/1至80/20)洗脱，得到标题产物，为黄色固体(220mg，82%)。
制备 75： 4-(3-甲氧基-4-硝基苄基)硫代吗啉-1,1-二氧化物
将硫代吗啉 1,1-二氧化物(0.242g，1.788mmol)和三乙胺(0.19mL，1.341mmol)加入到4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(制备74，0.22g，0.894mmol)的THF(2.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩并通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOAc 99/1至90/10)洗脱，得到标题产物，为白色固体(242mg，90%)。
制备76： 2-甲氧基-4-(硫代吗啉代甲基)苯胺-S,S-二氧化物
将10% Pd碳(6mg，0.433mmol)加入到4-(3-甲氧基-4-硝基苄基)硫代吗啉-1,1-二氧化物(制备75，130mg，0.433mmol)的EtOH(1mL)溶液中。将反应混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜，然后在硅藻土垫上过滤并将滤液在减压下浓缩。残留物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOH 99/1至95/5，12 g柱)洗脱，得到标题产物，为无色油状物(49mg，42%)。
制备77： 4-氨基-3-氯-N,N-二甲基苯磺酰胺
将4-乙酰胺基-3-氯苯-1-磺酰氯(0.96g，3.58mmol)的二甲胺溶液(2M的MeOH溶液，5.37mL，10.7mmol)的悬浮液在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将残留物溶于MeOH(17.9mL)。加入1M HCl的MeOH(5.37mL，5.37mmol)溶液并将反应混合物回流6小时，然后在减压下浓缩。残留物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(环己烷/EtOAc80/20至60/40)洗脱，得到标题产物，为白色固体(133mg，16%)。
制备78： 6-溴-1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将氢化钠(60%于矿物油中，10.8mg，0.271mmol)加入到6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，50mg，0.180mmol)的DMF(780mL)溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入(溴甲基)环戊烷(44mg，0.271mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜并在60℃下搅拌24小时。加入氢化钠(60%于矿物油中，5mg，0.125mmol)并再将反应在60℃下搅拌7小时。然后用水和EtOAc稀释反应混合物。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOAc 99/1至80/20)洗脱，得到标题产物，为无色油状物(45mg，69%)。
制备79： 6-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将NCS(48mg，0.361mmol)加入到6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，100mg，0.361mmol)的DMF(1.1mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在SCX-2柱上过滤并在真空下浓缩。残留物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOH 99/1至95/5)洗脱，得到标题产物，为白色固体(86mg，76%)。
制备80： 6-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将DMAP(1.0mg，8.34 µmol)加入到6-溴-3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备79，26mg，0.083mmol)、三乙胺(17.5mL，0.125mmol)和二碳酸二叔丁酯(27mg，0.125mmol)的EtOAc(673mL)和DMF(500mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后再加入二碳酸二叔丁酯(27.3mg，0.125mmol)。将反应混合物再搅拌5小时，然后用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOAc 99/1至80/20)洗脱，得到标题产物，为白色固体(25mg，73%)。
制备81： 6-溴-1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将NaHMDS(173mL，0.173mmol)加入到6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，40mg，0.144mmol)的DMF(630mL)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌15分钟，然后加入(溴甲基)环丙烷(21mL，0.217mmol)。然后将反应在60℃下搅拌24小时，然后用水和EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOAc(99/1至80/20)洗脱，得到无色油状标题化合物(29mg，61%)。
制备82：4-氨基-3,5-二氯-N,N-二甲基苯甲酰胺
将NCS(38mg，0.288mmol)加入到4-氨基-3-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺(52mg，0.262mmol)的MeCN(520mL)溶液中。将反应混合物回流1小时，然后在真空下浓缩。残留物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(环己烷/EtOAc 80/20至60/40)洗脱，得到标题产物，为白色固体(57mg，93%)。
制备83： 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
方法B
将PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.040g，0.049mmol)加入到4-溴-2-氯苯胺(0.102g，0.494mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.134g，0.642mmol)和碳酸钠(0.115g，1.087mmol)的THF/H2O(3/1，2.157mL)溶液中。将反应混合物回流过夜。然后用EtOAc稀释并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗混合物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(环己烷/EtOAc 80/20至60/40)洗脱，得到标题产物，为白色固体(62mg，60%)。
制备84： 6-溴-1-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将NaHMDS(1 M的THF溶液，217mL，0.217mmol)加入到6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，50mg，0.180mmol)的DMF(790mL)溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(溴甲基)环己烷(38mL，0.271mmol)并在60℃下搅拌过夜。然后加入NaH(60%于矿物油中)(14.4mg，0.361mmol)和溴甲基环己烷(76mL，0.542mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后用水和EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOAc 99/1至80/20)洗脱，得到标题产物，为无色油状物(40mg，59%)。
制备85： 2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺
方法C
将四(三苯基膦)钯(0.046g，0.039mmol)加入到2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.1g，0.394mmol)、3-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.123g，0.592mmol)和碳酸钠(0.125g，1.183mmol)的DME/H2O 3/1(2.00mL)溶液中。将反应混合物在135℃和微波辐射下加热1小时，然后用EtOAc稀释并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗混合物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(环己烷/EtOAc 80/20至60/40)洗脱，得到标题产物，为黄色固体(60mg，73%)。
制备86： 2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯胺
根据方法C(制备85)使用5-碘-1-甲基-1H-咪唑制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至95/5洗脱，得到标题产物，为白色固体(50 mg，61%)。
制备87：2-氯-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺
将NCS(0.077g，0.574mmol)加入到4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(0.1g，0.574mmol)的DMF(1.1mL)溶液中。将反应混合物在90℃下加热1小时，然后在真空下浓缩。残留物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(DCM/EtOH 99/1至90/10)洗脱，得到标题产物，为白色固体(97mg，81%)。
制备88： 2-氯-4-(吡啶-3-基)苯胺
根据方法C(制备85)使用4-溴-2-氯苯胺和吡啶-3-基硼酸制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至97/3洗脱并在SCX-2柱上过滤，得到标题产物，为黄色油状物(93mg，94%)。
制备89： 2-氯-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
根据方法C(制备85)使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑的DME/MeOH 2/1溶液在150℃和微波辐射下反应10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 80/20至70/30洗脱，得到标题产物，为白色固体(61mg，70%)。
制备90： 2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)
根据方法C(制备85)使用4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑的DME/MeOH 2/1溶液在150℃和微波辐射下反应10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 80/20至70/30洗脱，得到标题产物，为黄色油状物(52mg，60%)。
制备91： 2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺
根据方法C(制备85)使用2-碘-1-甲基-1H-咪唑的DME/MeOH 2/1溶液在150℃和微波辐射下反应10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至97/3洗脱并在SCX-2柱上过滤，得到标题产物，为无色油状物(68mg，83%)。
制备92： 2-氯-4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯胺
根据方法B(制备83)使用4-碘-5-甲基异噁唑和2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的DME/H2O 1/1(1.4mL)溶液制备。将反应混合物在80 ℃下搅拌7小时，然后用EtOAc稀释并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗混合物使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 99/1至80/20洗脱，得到标题产物，为无色油状物(36mg，44%)。
制备93： 2-氯-4-(噻唑-5-基)苯胺
根据方法C(制备85)使用5-溴噻唑的DME/MeOH 2/1溶液在150℃和微波辐射下反应10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 90/10至70/30洗脱，得到标题产物，为无色油状物(65mg，78%)。
制备94： 2-氯-4-(噁唑-5-基)苯胺
将乙酸钯(5.4mg，0.024mmol)加入到4-溴-2-氯苯胺(0.1g，0.484mmol)、噁唑(0.064mL，0.969mmol)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(0.017g，0.048mmol)、新戊酸(0.020g，0.194mmol)和碳酸钾(0.201g，1.453mmol)的DMA(2.4mL)溶液中。将反应混合物在110 ℃下加热过夜，然后用EtOAc稀释并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗混合物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(环己烷/EtOAc 80/20至60/40)洗脱，得到标题产物，为白色固体(35mg，37%)。
制备95： 4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯胺
向微波管中加入5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(230mg，1.31mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(393mg，1.58mmol)、Pd(PPh3)4(152mg，0.13mmol)、CsF(599mg，3.94mmol)和DME/MeOH 3/1(4mL)。将混合物在微波和150℃下加热1小时。然后将反应混合物过滤并浓缩到硅胶中并通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用(EtOAc/MeOH 100/0至96/4)洗脱，得到标题产物，为淡褐色油状物(120mg，42 %)。
制备96 ： 2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
将2-氯-4-碘苯胺(2g，7.9mmol)、1,2,4-三唑(0.62g，9mmol)和碘化铜(0.15g，0.79mmol)的DMF(10 ml)溶液加热至140℃并在干氮气下搅拌72小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(50 ml)稀释。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥和过滤。在真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(1.2g，78%)。
制备97： 2-氯-4-(二氟甲氧基)苯胺
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.84g，6.28mmol)加入到4-(二氟甲氧基)苯胺(1g，6.28mmol)的乙腈(10ml)溶液中。将反应回流3小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为深粉色液体(0.65g，53.4%)。
制备98： 2-溴-N,N-二甲基乙酰胺
将2-溴乙酸(1g，7.2mmol)溶于干二氯甲烷(10ml)。向搅拌的溶液中加入草酰氯(1g，7.92mmol)，然后加入DMF(1滴)并将反应在室温下搅拌1小时。加入二甲胺溶液(5ml的2M THF溶液，10 mmol)。1小时后，将反应在真空下浓缩并施加到SCX-2柱。将柱用30%甲醇的氯仿溶液洗脱。在真空下除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用纯乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.82g，68.6%)。
制备99： 2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将4-碘-1H-吡唑(0.95g，4.94mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(制备98，0.82g，4.94 mmol)溶于干DMF(10ml)。向搅拌的溶液中加入碳酸钾(1g，7.35mmol)并将反应混合物搅拌24小时。过滤固体并用二氯甲烷(50 ml)和水(30 ml)稀释溶液。收集有机溶液，干燥并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱纯化，用纯乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色结晶固体(1.1g，80%)。
制备100 ：N,N-二甲基-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
将2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(制备99，0.68g，2.42mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.326g，3.32mmol)溶于干DMF(5ml)并置于氩气下。加入二异丙胺(0.47ml，3.3mmol)、碘化铜(1)(30mg，0.16mmol)、三苯基膦(126 mg，0.242mmol)和乙酸钯(40mg，0.16mmol)并用氩气冲洗烧瓶。将反应加热至60℃，保持1小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(30ml)稀释。用水、盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥和过滤。在真空下除去溶剂，粗物质在硅胶柱色谱上纯化，用纯乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为浅黄色粉末(0.55g，91%)。
制备101： 2-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将N,N-二甲基-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(制备100，0.55g，2.2mmol)溶于干THF(10ml)。然后向搅拌的溶液中加入TBAF的THF(2.4ml的1MTHF溶液，2.4mmol)溶液。20分钟后，将反应在真空下浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯。用水、盐水洗涤有机溶液并经硫酸钠干燥。然后将有机溶液在真空下浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用纯乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为淡褐色粉末(0.3g，77%)。
制备102： 2-(4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将双(三苯基膦)二氯化钯(69mg，0.099mmol)加入到N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(制备8，0.5g，1.98mmol)、2-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(制备101，0.3g，1.7mmol)、三乙胺(1.05g，1.05mmol)和碘化铜(19.5mg，0.098mmol)的DMF(5 ml)溶液中。将反应混合物在60℃下加热1小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机溶液并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用梯度的10至20%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.3g，88%)。
制备103： 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
将1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(0.3g，1.7mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.227g，1.7 mmol)溶于乙腈(10ml)。将反应在回流下搅拌和加热2小时。在真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.16g，44.6%)。
制备104： 4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯
将四溴化碳(1.63g，4.9mmol)和三苯基膦(1.29g，4.9mmol)加入到(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲醇(0.6g，3.3mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后在减压下浓缩并在硅胶柱色谱上纯化，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.67g，95%)。
制备105： 1-(3-甲氧基-4-硝基苄基)吡咯烷
将吡咯烷(0.2g，2.8mmol)和三乙胺(0.28g，2.8mmol)加入到4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(制备104，0.22g，0.894mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为淡黄色粉末(0.18g，94%)。
制备106：2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
将10%Pd碳(12mg，0.866mmol)加入到1-(3-甲氧基-4-硝基苄基)吡咯烷(制备105，180mg，0.76mmol)的EtOH(3mL)溶液中。将反应混合物脱气，然后在室温和氢气氛下搅拌1小时。将反应在硅藻土垫上过滤并将滤液在减压下浓缩。将残留物在硅胶柱色谱上纯化，用5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.12g，76.3%)。
制备107：3-甲氧基-4-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(制备104，0.2g，0.813mmol)的干THF(5ml)搅拌溶液中，加入三乙胺(0.1g，1mmol)，然后加入甲基胺的THF(0.5ml的2M溶液，1mmol)溶液。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去溶剂并将粗产物溶于二氯甲烷(5ml)。然后向搅拌的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.22g，1mmol)。1小时后，在减压下除去溶剂并将粗物质在硅胶柱色谱上纯化，用20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(0.185g，77%)。
制备108：4-氨基-3-甲氧基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将10%Pd碳(12mg，0.866mmol)加入到3-甲氧基-4-硝基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备107，185mg，0.62mmol)的EtOH(3mL)溶液中。将反应混合物脱气，然后在室温和氢气氛下搅拌1小时。将反应在硅藻土垫上过滤并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(0.16g，96%)。
制备109： 1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺
向4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(制备104，0.2g，0.813mmol) 的干THF(5ml)搅拌溶液中，加入三乙胺(0.1g，1mmol)，然后加入二甲胺的THF(0.5ml的2M溶液，1mmol)溶液。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.16g，94%)。
制备110： 4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯胺
将10%Pd碳(12mg，0.866mmol)加入到1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺(制备109，160mg，0.76mmol)的EtOH(3mL)溶液中。将反应混合物脱气，然后在室温和氢气氛下搅拌1小时，然后在硅藻土垫上过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.135g，98%)。
制备111： 3-甲氧基-4-硝基苄基二氨基甲酸二叔丁酯
将4-(溴甲基)-2-甲氧基-1-硝基苯(制备104，246mg，1mmol)、亚氨基二碳酸二叔丁酯(217mg，1mmol)和碳酸钾(280mg，2mmol)加入到干DMF(5ml)中。将反应在室温下搅拌24小时。过滤固体并用乙酸乙酯稀释有机溶液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱纯化，用50%己烷的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(320mg，84%)。
制备112：4氨基- 3-甲氧基苄基二氨基甲酸二叔丁酯
将10%Pd碳(12 mg，0.866mmol)加入到3-甲氧基-4-硝基苄基二氨基甲酸二叔丁酯(制备111，320mg，0.76mmol)的EtOH(3mL)溶液中。将反应混合物脱气，然后在室温和氢气氛下搅拌1小时。将反应在硅藻土垫上过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.29g，98%)。
制备113：2-(3-氨基苯氧基)乙腈
将2-溴乙腈(0.22g，1.83mmol)、3-氨基苯酚(0.2g，1.83mmol)和碳酸钾(0.5g，3.67mmol)在干DMF(10ml)中合并。将反应在室温下搅拌24小时。用水和乙酸乙酯稀释反应。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.16g，58.9%)。
制备114： 6-溴-1-(4-氟苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
方法A
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，50mg，0.18mmol)溶于干DMF(1ml)。将溶液脱气并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(0.27ml的1M THF溶液，0.27mmol)。反应20分钟后，加入1-(溴甲基)-4-氟苯(51mg，0.27mmol)并将反应加热至60℃，保持3小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(50mg，71.9%)。
制备115： 6-溴-1-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
根据方法A(制备114)使用(溴甲基)环己烷制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(52 mg，64.3%)。
制备116： 6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯
根据方法A(制备114)使用氯甲酸环戊酯制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(56mg，80%)。
制备117： 6-溴-1-环戊基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
根据方法A(制备114)使用环戊基溴并将反应加热至80℃而制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(18 mg，28.9%)。
制备118： 6-溴-1-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
根据方法A(制备114)使用2-溴丙烷并将反应加热至80℃而制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(28 mg，48.6%)。
制备119：4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-胺
将四(三苯基膦)钯(30mg，0.026mmol)加入到2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺(41mg，0.257mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(107mg，0.514mmol)和氟化铯(117mg，0.771mmol)的DME/MeOH(2/1，1.6mL)溶液中。将反应混合物在微波辐射和150℃下加热10分钟。然后用EtOAc稀释反应并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗混合物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至90/10洗脱，然后通过SCX-2柱过滤，得到标题产物，为白色固体(49mg，93%)。
制备120：6-溴-2-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-(6-溴-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(制备102，0.3g，0.705mmol)溶于THF(5ml)和DMF(1ml)。向搅拌的溶液中加入DBU(0.21g，1.4 mmol)并将反应搅拌1小时，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.3g，1.4mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(8.5mg，0.07mmol)。将反应在室温下搅拌24小时。在真空下除去溶剂并将残留物在硅胶柱色谱上纯化，用10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.2g，63%)。
制备121：2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯胺
使用方法C(制备85)使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和4-溴-2-氯苯胺的DME/MeOH 2/1溶液在150℃和微波辐射下加热10分钟而制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(77mg，74%)。
制备122： 2-氯-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯胺
使用方法C(制备85)使用5-溴-2,4-二甲基噻唑的DME/MeOH(2/1)溶液在150℃和微波辐射下加热10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 90/10至70/30洗脱，得到标题产物，为白色固体(88 mg，93%)。
制备123： 2-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺
使用方法C(制备85)使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸的DME/MeOH 2/1溶液并在150℃和微波辐射下加热10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 99/1至80/20洗脱，得到标题产物，为白色固体(67 mg，59%)。
制备124：2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯胺
使用方法C(制备85)使用5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑的DME/MeOH 2/1溶液并在150℃和微波辐射下加热10分钟而制备。使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至95/5洗脱，得到标题产物，为白色固体(82mg，94%)。
制备125： 6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备122，100mg，0.36mmol)溶于干DMF(1ml)。将溶液脱气并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(0.54ml的1M THF溶液，0.54mmol)。 反应20分钟后，加入氯甲酸环丁酯溶液[通过将40mg环丁醇与一当量20%光气溶液的甲苯(0.275ml)溶液搅拌3 h而新鲜制备，0.55mmol]。将反应在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(95mg，70.2%)。
制备126： 2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯胺
使用方法C(制备85)使用5-溴-2-甲氧基吡啶的DME/MeOH 2/1溶液并在150℃和微波辐射下加热10分钟而制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(77mg，65.6%)。
制备127：2-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯胺
使用方法C(制备85)使用5-溴-2-甲基吡啶的DME/MeOH 2/1溶液并在150℃和微波辐射下加热10分钟而制备。使用硅胶柱色谱纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(82 mg，75%)。
制备128 ：6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，100mg，0.36mmol)溶于干DMF(1ml)。将溶液脱气并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(0.55ml的1M THF溶液，0.55 mmol)。反应20分钟后，加入氯甲酸甲酯(52mg，0.55mmol)并将反应在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水稀释反应。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱色谱上纯化，用20%己烷的乙酸乙酯溶液、然后2%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(95mg，79%)。
制备129 ：6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸乙酯
根据制备128使用6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22)和氯甲酸乙酯制备。
制备130：6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸丙酯
根据制备128使用6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22)和氯甲酸丙酯制备。
制备131：6-(4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.011mmol)加入到6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(制备23，50mg，0.133 mmol)、碳酸铯(86mg，0.266mmol)、4-氨基-3-甲氧基苄基二氨基甲酸二叔丁酯(制备112，56mg，0.158mmol)和xantphos(12.3mg，0.0212mmol)的二甲基乙酰胺(1.2 mL)的混合物中。将反应混合物在80℃下加热3小时。用二氯甲烷(2ml)稀释反应并施加到SCX-2柱。用50%甲醇的氯仿溶液、然后10%(7M氨水的甲醇溶液)的乙酸乙酯溶液洗涤。将溶液在减压下浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用40%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题产物，为黄色泡沫(30mg，35%)。
制备132： 2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
向3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪酯(pinacol ester)(0.110g，0.434 mmol)、4-溴-1-甲基吡唑(0.087 g，0.54 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)DCM复合物(24 mg，0.029 mmol)的混合物中加入无水DME(2.5 mL)，然后加入1M碳酸钠水溶液(0.99mL，0.99 mmol)。将微波小瓶在150℃和微波辐射下加热20分钟。再加入催化剂(0.005 g)并将小瓶在130℃和微波辐射下加热10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(55 mL)与饱和NaHCO3水溶液(15 mL)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 13 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将该残留物使用制备型TLC纯化，用30%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱。回收产物带并与2% MeOH的乙酸乙酯/CH2Cl2(v/v；1：3)(20 mL)溶液一起搅拌。通过过滤除去二氧化硅，用乙酸乙酯/CH2Cl2(v/v；1：3)(2 x 5 mL)和丙酮(3 x 4 mL)洗涤，得到标题化合物，为米白色固体(0.040 g，44%)。
制备133：2-氯-4-(吡嗪-2-基)苯胺
向4-氨基-3-氯苯基硼酸频哪酯(0.110g，0.434 mmol)、2-溴吡嗪(0.090 g，0.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)DCM复合物(24 mg，0.029 mmol)的混合物中加入无水DME(3.0 mL)，然后加入2M碳酸钠水溶液(0.53 mL， 1.06 mmol)。将微波小瓶在75℃和微波辐射下加热40分钟。再加入催化剂(0.012 g)并将小瓶在90℃和微波辐射下加热25分钟。再加入2-溴吡嗪(0.060g)、催化剂(12 mg)和2M碳酸钠水溶液(0.25 mL) 并将反应混合物在90℃和微波辐射下再加热30分钟。将反应在乙酸乙酯(60 mL)与饱和NaHCO3水溶液(15 mL)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 15 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用7%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱。回收产物带并与2% MeOH的乙酸乙酯/CH2Cl2(v/v；1：10)(20 mL)溶液一起搅拌。通过过滤除去二氧化硅，用乙酸乙酯/CH2Cl2(v/v；1：5)(2x5 mL)和丙酮(3 x 4 mL)洗涤，得到标题化合物，为米白色固体(0.039 g，44%)。
制备134：2-氯-4-(嘧啶-5-基)苯胺
向4-氨基-3-氯苯基硼酸频哪酯(0.110g，0.434 mmol)、5-溴嘧啶(0.090 g，0.56mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)DCM复合物(23 mg，0.028 mmol)的混合物中加入无水DME(3.0 mL)，然后加入2M碳酸钠水溶液(0.53 mL， 1.06 mmol)。将微波小瓶在150℃和微波辐射下加热15分钟。将反应在乙酸乙酯(60 mL)与饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。用饱和NaHCO3水溶液(15 mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用20%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱。回收产物带并与2% MeOH的乙酸乙酯/CH2Cl2(v/v；1：5)(20 mL)溶液一起搅拌。通过过滤除去二氧化硅，用乙酸乙酯/CH2Cl2(v/v；1：1)(2 x 5 mL)和丙酮(3 x 4 mL)洗涤，得到标题化合物，为白色固体(0.075g，84%)。
制备135：3-((6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基异噁唑
向6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，0.060 g，0.217)的无水DMF(0.8 mL)搅拌溶液中加入氢化钠60%(0.013g，7.8 mg，0.325 mmol)。将反应混合物在室温和氩气下搅拌5分钟，然后加入3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(0.057 g，0.325mmol)的无水DMF(0.3 mL)溶液。在室温下继续搅拌1小时50分钟。用乙酸乙酯(40 mL)稀释反应混合物并用水(10 mL)、盐水(2 x 10 mL)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用20%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱。回收产物带并与5% MeOH的乙酸乙酯溶液一起搅拌。通过过滤除去二氧化硅，用5% MeOH的EtOAc(2 x 5 mL)溶液、丙酮(2 x 8 mL)洗涤。得到标题化合物，为米白色固体(0.065 g，80%)。
制备136：6-溴-2-(二乙氧基甲基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
向含有三乙胺(0.64mL，0.46g 4.5mmole)的DMF(3.4mL)中加入丙醛二乙基乙缩醛(propargylaldehyde diethyl acetal)(183uL，163mg，1.27mmole)和N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(制备8，400mg 1.06mmole)，然后加入碘化铜(I)(7.1mg，0.037mmole)。将反应置于氮气下。加入双(三苯基膦)二氯化钯(26.1mg，0.037mmole)并再次将反应用氮气冲洗，然后在60℃下加热2小时。将反应冷却并加入到含有碳酸氢钠溶液(3 mL)的水(35mL)中。用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取反应。用含有碳酸氢钠溶液(3x10 mL)的水、盐水洗涤合并的有机层并在真空下浓缩。将残留物使用硅胶柱色谱纯化，用100%二氯甲烷至5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(207 mg，51%)。
制备137： 6-溴-2-(二乙氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-溴-2-(二乙氧基甲基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备136，202mg，0.54mmole)在甲醇(2.4mL)中搅拌并加入1M氢氧化钠的水(0.62mL，0.62mmole)溶液。将反应在25℃下搅拌6小时。蒸发甲醇并将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)。水和盐水洗涤溶液，将有机层在真空下浓缩，得到标题化合物(142mg，89%)。
制备138： 6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(carbaldehyde)
向6-溴-2-(二乙氧基甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备137，142mg，0.47mmole)的THF(1.4mL)和水(0.28mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(134mg，0.705mmole)并将反应在25℃下搅拌55分钟。将反应在乙酸乙酯(20mL)与碳酸氢钠(5mL)之间分配。分离各层并用乙酸乙酯(7mL)再次萃取水层。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层并在真空下浓缩，得到标题化合物(112mg)。
制备139：5-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑
将6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲醛(制备138，604mg 2.68mmole)、TOSMIC(1047mg，5.37mmole)和碳酸钾(759mg，5.5mmole)的甲醇(30 mL)溶液在65℃下搅拌和加热110分钟。蒸发甲醇并将残留物在乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间分配。分离各层并用水和盐水洗涤有机溶液并在真空下浓缩。将残留物使用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(561mg，79%)。
制备140：6-溴-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑(制备139，152mg，0.58mmole)在乙酸乙酯(2mL)中搅拌。加入三乙胺(140uL，101mg 1.0mmole)，然后加入DMAP的结晶和二碳酸二叔丁酯(190mg，0.87mmole)。将反应在25℃下搅拌60分钟。再加入二碳酸二叔丁酯(54mg)并将反应在室温下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩并将残留物于氯仿中施加到制备型TLC板。产物用1：1乙酸乙酯：环己烷(三次)洗脱，得到标题化合物。
制备141：6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，84mg0.303mmole)和2-溴-5-甲基吡啶(78mg，0.45mmole)溶于DMA(2.1ml)并加入碳酸钾(60mg，0.42mmole)和碘化铜(I)(12mg，0.066mmole)。将反应置于氩气下并在210℃下微波加热60分钟。再加入2-溴-5-甲基吡啶(49mg)和碳酸钾(40mg)并再次将反应在210℃和微波辐射下加热60分钟。将反应溶于乙酸乙酯(30mL)并用水(3x10mL)和盐水洗涤溶液。通过硅藻土过滤水溶液并用乙酸乙酯(10mL)反向洗涤。将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物 52mg(46%)。
制备142：6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，27mg0.10mmole)和2-溴嘧啶(24mg，0.15mmole)溶于DMA(0.7ml)并加入碳酸钾(20mg，0.14mmole)和碘化铜(I)(4.0mg，0.022mmole)。将反应置于氩气下并在210℃下微波加热60分钟。将反应溶于乙酸乙酯(25mL)并用水(3x7mL)和盐水洗涤溶液。将合并的有机层干燥并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(31mg)。
制备143：6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，27mg0.10mmole)和2-溴吡啶(24mg，15uL，0.15mmole)溶于DMA(0.7ml)并加入碳酸钾(20mg，0.14mmole)和碘化铜(I)(4.0mg，0.022mmole)。将反应置于氩气下并在180℃下微波加热60分钟，然后在210℃下微波加热45分钟。将反应溶于乙酸乙酯(25mL)并用水(3x7mL)和盐水洗涤溶液。将水溶液用单份乙酸乙酯反向洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物 17mg(48%)。
制备144：5-(6-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑
将5-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑(制备139，80mg 0.303mmole)溶于DMF(0.8mL)并加入N-氯代琥珀酰亚胺(40.4mg 0.303mmole)。将反应在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应并用水(3x7mL)和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯反向洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到标题化合物(86 mg)。
制备145：6-溴-3-氯-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(6-溴-3-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑(制备144，86mg)在乙酸乙酯(1.7mL)中搅拌1小时。将反应浓缩，残留物使用制备型三乙胺(126uL，91mg，0.9mmole)纯化并加入DMAP的少量结晶，然后加入二碳酸二叔丁酯(131mg，0.6mmole)。将反应在室温下搅拌，TLC用1：2乙酸乙酯：环己烷洗脱，得到标题化合物(86mg)。
制备146：4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
将4-碘-吡唑(582mg，3.0mmole)和碳酸铯(1.96g，6.0mmole)的混合物与DMF(6mL)一起搅拌5分钟。加入三氟甲磺酸三氟乙酯(0.52mL，870mg，3.75mmole)并将反应在室温下搅拌4.5小时。将反应加入到水(60mL)中并用乙醚(3x25mL)萃取。用水(3x20mL)和盐水洗涤合并的有机萃取物；然后干燥(MgSO4)和蒸发，得到标题化合物(857mg，89%)。
制备147：1-(2,2,2-三氟乙基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑
将4-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(制备146，970mg，3.51mmol)溶于DMF(4.9mL)并加入TMS-乙炔(0.7ml，486mg，4.96mmol)；然后加入二异丙胺(0.65mL)、碘化铜(I)(44mg)和三苯基膦(184mg)。将反应用氮气冲洗。加入乙酸钯(52.5mg)并再次将反应用氮气(x3)冲洗，然后在60℃下加热60分钟。将反应冷却并加入到水(50mL)中。用乙醚(3x25mL)萃取产物。用水(3x20mL)和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残留物使用硅胶柱色谱纯化，用1：2乙酸乙酯：环己烷洗脱，得到标题化合物(844mg，97%)。
制备148： 4-乙炔基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
将1-(2,2,2-三氟乙基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(制备147，1.19g)溶于甲醇(7ml)并加入碳酸钾(30mg)。将反应在室温下搅拌3.5小时。蒸发甲醇并将残留物溶于二氯甲烷(20ml)并通过二氧化硅塞过滤，用DCM洗脱，得到标题化合物(326mg，53%)。
制备149：6-溴-1-(甲磺酰基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将4-乙炔基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(制备148，326mg 1.87mmole)溶于DMF(4.9mL)并加入N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(制备8，565mg 1.50mmole)。向溶液中加入三乙胺(0.91mL，655mg 6.5mmole)和碘化铜(I)(10mg 0.052mmole)。将反应密封并用氮气冲洗。加入双(三苯基膦)二氯化钯(37mg 0.052mmole)并再次将反应用氮气冲洗，然后在60℃下加热110分钟。将反应冷却并加入到水(50ml)中。用乙酸乙酯(3x20 ml)萃取反应三次。用水(3x20mL)和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并在真空下浓缩。将残留物使用柱色谱纯化，用100%二氯甲烷、5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至30%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(300mg，47%)。
制备150：6-溴-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将6-溴-1-(甲磺酰基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备149，300mg，0.71mmole)在甲醇(3mL)中搅拌并加入1M氢氧化钠溶液(水溶液，0.8mL，0.8 mmole)并将反应在室温下搅拌2小时20分钟。蒸发甲醇并将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，用水(4mL)和盐水洗涤；然后干燥(MgSO4)和蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(3mL)并加入三乙胺(0.15mL，017mg，1.06mmole)，然后加入DMAP的结晶和二碳酸二叔丁酯(240mg，1.1mmole)。将反应在室温下搅拌2小时，然后蒸发。将残留物使用制备型TLC纯化，用4：1二氯甲烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(251mg，79%)。
制备151：1-(二氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑
将4-碘-1-二氟甲基吡唑(521mg，1.81 mmole)溶于DMF(3mL)。加入TMS-乙炔(0.43ml)，然后加入二异丙胺(395uL)、碘化铜(I)(27mg)和三苯基膦(112mg)。将反应用氮气冲洗。加入乙酸钯(32mg)并再次将反应用氮气(x3)冲洗并在60℃下加热65分钟。将反应冷却并用乙酸乙酯(20mL)稀释。用水(3x10mL)和盐水洗涤溶液，然后干燥并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用1：1 二氯甲烷：环己烷洗脱，得到标题化合物(413mg1.92mmole)。
制备152：1-(二氟甲基)-4-乙炔基-1H-吡唑
将1-(二氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吡唑(制备151，413mg，1.9mmole)与甲醇(4mL)一起搅拌。加入碳酸钾(17mg)并在室温下搅拌50分钟。蒸发溶剂并将残留物在二氯甲烷中通过二氧化硅短垫过滤，得到标题化合物(187mg 1.31mmole 72%)。
制备153：6-溴-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将1-(二氟甲基)-4-乙炔基-1H-吡唑(制备152，187mg 1.31mmole)溶于DMF(4.2mL)并加入N-(2-溴-5-碘吡啶-4-基)甲磺酰胺(制备8，444mg 1.17mmole)。向溶液中加入三乙胺(0.80mL，576mg 5.7mmole)和碘化铜(I)(9mg 0.047mmole)。将反应密封并用氮气冲洗。加入双(三苯基膦)二氯化钯(37.6mg 0.046mmole)并再次将反应用氮气冲洗，然后在60℃下加热140分钟。将反应加入到乙酸乙酯(45mL)中并用水(3x15mL)和盐水洗涤，然后干燥并在真空下浓缩。将残留物使用制备型TLC纯化，用5%乙酸乙酯的氯仿溶液洗脱，得到标题化合物157mg。
制备154：6-溴-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将6-溴-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备153，189mg，0.48mmole)在甲醇(2.1ml)中搅拌并加入1M氢氧化钠的水(0.53mL)溶液。将反应在25℃下搅拌85分钟。蒸发甲醇并将残留物溶于乙酸乙酯(14mL)。用水(3mL)和盐水洗涤溶液；然后干燥并在真空下浓缩。将残留物与乙酸乙酯(2mL)一起搅拌并加入三乙胺(101uL，73mg，0.72mmole)和DMAP的小结晶。加入二碳酸二叔丁酯(157mg 0.72mmole)并将反应在室温下搅拌1.5小时。将溶剂在真空下浓缩并使用制备型TLC纯化，用1：2乙酸乙酯：环己烷洗脱，得到标题化合物(131mg)。
制备155：2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
将2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5g，24.03 mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(3.53g，17.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.38g，0.465mmol)和2M碳酸钠(20 ml)的THF(60 ml)溶液搅拌和加热至60℃，保持24小时。用乙酸乙酯和盐水稀释反应。收集有机溶液，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。将残留物使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用梯度的0至70%乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(2.5g，70%)。
制备156：4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯胺
使用方法C(制备85)在DME/水 3/1中在150℃和微波辐射下保持1小时而制备。使用硅胶柱色谱纯化，用5%(7M氨水的甲醇溶液)的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为紫色粉末(40 mg，46%)。
制备157：6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，100mg，0.36mmole)与甲苯(3mL)一起共沸并溶于DMF(1mL)。向溶液中加入六甲基二硅基氨基钠的1M THF(0.4mL，0.4mmole)溶液并将反应在室温下搅拌20分钟。加入溴乙基甲基醚(65uL，100mg，0.8mmole)并将反应在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯(25mL)稀释反应并用水(3x8mL)和盐水洗涤溶液，干燥和蒸发，得到标题化合物。
制备158：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
将6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备22，100mg，0.36mmole)与甲苯(3mL)一起共沸并溶于DMF(1mL)。向溶液中加入六甲基二硅基氨基钠的1M THF(0.4mL，0.4mmole)溶液并将反应在室温下搅拌20分钟。加入溴甲基环丙烷(78uL，108mg，0.8mmole)并将反应在室温下搅拌6小时。加入乙酸乙酯(25mL)并用水(3x10mL)和盐水(5mL)洗涤溶液，干燥并在真空下蒸发。将粗产物使用制备型TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(98mg，82%)。
制备159：N-(3-氯-4-硝基亚苄基)甲胺
将3-氯-4-硝基苯甲醛(251mg 1.35mmole)溶于二氯甲烷(2mL)并加入甲胺的2MTHF(0.88mL，1.76mmole)溶液和3A分子筛(400mg)。将反应在室温下搅拌18.5小时。将分子筛过滤并再用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液，然而观察到仅部分转化为亚胺。将残留物再溶于二氯甲烷(2mL)并加入甲胺的2M THF(1.0mL，2.0mmole)溶液和粉末3A分子筛(400mg)。将反应在室温下再搅拌16.5小时。将分子筛过滤，洗涤并蒸发滤液，得到标题化合物，为油状物，其迅速发生结晶(199mg)。
制备160：5-(3-氯-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑
将N-(3-氯-4-硝基亚苄基)甲胺(制备159，285mg，1.43mmole)和1-(1-异氰基乙磺酰基)-4-甲基苯(360mg，1.72mmole)溶于THF(6mL)并加入1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(238mg 1.72mmole)。将反应在60℃下加热7小时，然后在室温下静置过夜。蒸发溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)。用水(2x10mL)、盐水(5ml)洗涤溶液，干燥和蒸发，留下胶状物。将胶状物施加到SCX-2柱并将柱用甲醇、然后2M氨水的甲醇溶液洗涤。将溶剂在真空下浓缩并使用制备型TLC纯化，用20：1乙酸乙酯：2M氨水的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(99mg，27%)。
制备161：2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯胺
将5-(3-氯-4-硝基苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑(制备160，99mg 0.39mmole)在乙醇(3.6mL)中搅拌并加入1M连二亚硫酸钠的水(1.2mL，1.2mmole)溶液。将反应在40℃下加热1小时。加入2M盐酸(5mL)并将反应在50℃下加热1小时。将溶液冷却并用无水碳酸钠淬灭并蒸发乙醇。将溶液用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(4x6mL)萃取。将有机层干燥和蒸发，得到标题化合物(62mg，71%)。
制备162：6-溴-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯
将5-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑(制备139，156mg 0.59mmole)与苯(3mL)一起共沸，然后溶于DMF(1.5mL)。将溶液置于氮气下并加入六甲基二硅基氨基钠的溶液(1M的THF溶液，0.9mL，0.9mmole)并在室温下搅拌20分钟。加入氯甲酸异丙酯的溶液(1M的甲苯溶液，0.9mL，0.9mmole)并在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯(25mL)稀释反应并用水(3x10mL)、盐水洗涤溶液，干燥和蒸发至残留物。将其使用制备型TLC纯化，用3：1乙酸乙酯：环己烷洗脱。产物带用丙酮回收，得到标题化合物(154mg，74%)。
制备163：4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯胺
将四(三苯基膦)钯(0.053g，0.046mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.1g，0.456mmol)、5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.088g，0.502mmol)和氟化铯(0.208g，1.369mmol)的DME/MeOH(2/1，2.9mL)溶液中。将反应混合物在150℃和微波辐射下加热10分钟。用EtOAc稀释反应并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。粗混合物使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用1至5% MeOH/aq. NH3(10/1)的DCM溶液洗脱，然后通过SCX-2柱过滤，得到标题产物，为白色固体(48mg，56%)。
制备164：2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-胺
将甲醇钠(0.5M的甲醇溶液，3.7mL，1.829mmol)加入到2,4-二氯嘧啶-5-胺(0.2g，1.220mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中。将反应在室温下搅拌1.5小时。然后用EtOAc稀释反应并用水淬灭。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题产物，为褐色固体(177mg，91%)。
制备165： 2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-((2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
从6-溴-2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(制备10)和2-氯-4-(甲磺酰基)苯胺，使用实施例35描述的方法制备标题化合物。使用制备型TLC纯化，用20%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脱。
实施例1
6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯
方法X
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25 mg，0.027 mmol)加入到6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(制备23，35 mg，0.091 mmol)、碳酸铯(60mg，0.183 mmol)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(制备56，29 mg，0.110mmol)和xantphos(32 mg，0.055 mmol)的DMA(1.0 mL)混合物中并将反应在80℃下加热3小时。然后通过SCX-2柱过滤反应并在真空下浓缩。残留物通过制备型TLC(10% MeOH/aq NH310/1的DCM溶液)纯化，得到标题产物，为白色固体(15 mg，29%)。
以下实施例根据上述方法X(实施例1)使用6-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸酯(制备23)或另外描述的适当制备(preparation)，以及适当的苯胺并在80-90℃下反应3小时而制备。粗反应产物如上述或根据以下方法之一进行纯化：
方法A：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOH 99/1至97/3或95/5洗脱。
方法B：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOH 99/1至90/10洗脱。
方法C：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOH 99/1至90/10洗脱，然后进行制备型TLC(DCM/EtOH 95/5)。
方法D：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOH 99/1至97/3洗脱，然后进行制备型TLC(DCM/EtOH 95/5)。
方法E：Biotage硅胶柱色谱，用1至5% MeOH/aq. NH3(10/1)的EtOAc溶液洗脱。
方法F：制备型TLC(DCM/EtOAc从70/30至55/45)。
方法G：制备型TLC(DCM/EtOAc 80/20)。
方法H：Biotage硅胶柱色谱，使用BiotageKP-NH柱，用环己烷/EtOAc 70/30至40/60洗脱。
方法I：将反应冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥和过滤。在真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用梯度的50-20%己烷的乙酸乙酯溶液至100%乙酸乙酯洗脱。
方法J：将反应冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥和过滤。在真空下除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。
方法K：硅胶柱色谱，用100%乙酸乙酯或3-5% MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法L：硅胶柱色谱，用5%三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法M：硅胶柱色谱，用50%二氯甲烷的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法N：硅胶柱色谱，用15% MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法O：制备型TLC(2%甲醇的乙酸乙酯/DCM溶液)(v/v；1；1)。
方法P：制备型TLC(8%乙酸乙酯/DCM)。
方法Q：将反应冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水、盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥和过滤。在真空下除去溶剂，残留物通过制备型TLC纯化，用4/1 DCM/EtOAc洗脱。
方法R：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用制备型TLC纯化，用10/1 EtOAc/2M氨水的MeOH溶液洗脱，然后进行制备型TLC，用10：1乙酸乙酯：“A” 洗脱；其中“A”为10：1 甲醇：‘880’氨水。
实施例64
3-氯-4-(1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
方法W
将三(二亚苄基丙酮)二钯(5.5mg，5.98mmol)加入到6-溴-1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(制备78，43mg，0.120mmol)、碳酸铯(78mg，0.239mmol)、4-氨基-3-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺(32mg，0.144mmol)和Xantphos(6.9mg，0.012mmol)的DMA(1.3mL)混合物中。将反应混合物在80至90℃下加热5小时。将反应在SCX-2柱上过滤并在真空下浓缩。残留物使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至97/3洗脱，得到标题产物，为白色固体(39mg，68%)。
以下实施例根据上述方法W(实施例64)使用适当的6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和适当的苯胺并在80-90℃的温度下反应1.5-3小时而制备。粗反应产物如上述或根据以下方法之一进行纯化：
方法A：制备型TLC，用(DCM/EtOH 97/3)洗脱。
方法B：BiotageKP-NH柱，用(DCM/EtOAc 99/1至90/10)洗脱。
方法C：硅胶柱色谱，用0-5-10%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法D：硅胶柱色谱，用己烷：二氯甲烷：7M NH3的MeOH溶液(5：15：1)洗脱。
方法E：硅胶柱色谱，用乙酸乙酯：己烷：7M NH3的甲醇溶液(25：5：0.5)洗脱。
方法F：Biotage硅胶柱色谱，用1至5% [MeOH/ aq. NH3(10：1)]的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法G：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用制备型TLC纯化，用35% EtOAc的DCM溶液洗脱。
方法H：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用制备型TLC纯化，用0-5% MeOH的EtOAc溶液洗脱。
方法I：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用制备型TLC纯化，用40/1 EtOAc/2M氨水的MeOH溶液洗脱，然后通过制备型HPLC(参见一般试验)。
方法J：用乙酸乙酯结晶。
方法K：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用制备型TLC纯化，用20/1 EtOAc/EtOH洗脱。然后通过SCX-2柱，用MeOH洗脱。
方法L：SCX-2柱，然后通过制备型TLC，用EtOAc洗脱两次，然后通过制备型HPLC(参见一般试验)
方法M：制备型TLC，用EtOAc洗脱两次，然后通过制备型TLC，用EtOAc/DCM 1/1洗脱两次。
方法N：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷/三乙胺10/10/1洗脱。
方法O：加热后，在真空下除去溶剂并在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后使用制备型TLC纯化，用10/1 EtOAc/2M氨水的MeOH溶液洗脱。
方法P：制备型TLC，用10/1乙酸乙酯：“A” 洗脱；其中“A”为10/1 甲醇：‘880’氨水。
方法Q：加热后，将反应在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后施用到SCX-2柱。将残留物溶于EtOAc并通过硅藻土过滤，然后再使用制备型HPLC(参见一般试验)纯化
方法R：制备型HPLC(参见一般试验)，用水/MeOH 75/25至40/60洗脱。
方法S：Biotage硅胶柱色谱，用DCM/EtOH 99/1至97/3洗脱，然后通过制备型HPLC，用水/MeOH 60/40至0/100洗脱。
实施例110
3-氯-4-(1-(环戊磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
将3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺(实施例127，25mg，0.063mmol)溶于干DMF。将溶液脱气并加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(0.1ml的1M THF溶液，1 mmol)。反应20分钟后，加入环戊基磺酰氯(17mg，0.1mmol)并将反应加热至60℃，保持3小时。将反应冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用5%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(6mg，18%)。
实施例111
3-甲氧基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
方法Y
将6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1，15mg，0.027mmol)的TFA(268μL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩并将残留物溶于MeOH并通过IsoluteFlash NH2 SPE柱过滤。然后将溶液在减压下浓缩并将残留物通过Biotage硅胶柱色谱纯化，用10% MeOH/aq NH3 10/1的DCM溶液洗脱，得到标题产物，为白色固体(12mg，97%)。
以下实施例根据上述方法Y(实施例111)使用适当的前体在室温下反应30分钟至3小时而制备。粗反应残留物如上述和/或根据以下方法之一进行纯化：
方法A：Biotage硅胶柱色谱，用1-10% MeOH/aq NH3 10/1的DCM溶液洗脱。
实施例129 N-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺
方法Z
将6-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例26，16mg，0.033mmol)在2 mL 50% TFA的二氯甲烷溶液中搅拌2小时。在真空下除去溶剂并将残留物溶于二氯甲烷(10 mL)和饱和碳酸氢盐溶液(5 mL)。收集二氯甲烷溶液，经硫酸钠干燥和过滤。在真空下除去溶剂并将残留物使用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯：三乙胺(20：5：1)洗脱，得到标题化合物，为淡褐色固体(4.5 mg，35.3%)。
以下实施例根据上述方法Z(实施例129)使用适当的前体并在室温下反应30分钟至3小时而制备。粗反应残留物如上述和/或根据以下方法之一进行纯化：
方法A：用乙醚研磨。
方法B：硅胶柱色谱，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺(10：1：1)洗脱，然后用乙醚研磨。
方法C：Isolute Flash NH2 SPE柱，用50%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后用乙醚或乙醚/己烷研磨。
方法D：Isolute Flash NH2 SPE柱，用50%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯：甲醇：三乙胺(10：1：0.5)洗脱。
方法E：Isolute硅-碳酸盐柱，用甲醇洗脱，然后通过制备型TLC，用95% EtOAc/DCM洗脱。
方法F：硅-碳酸盐柱-用甲醇洗脱，然后用乙醚研磨。
方法G：Isolute硅-碳酸盐柱，用甲醇洗脱，然后通过制备型TLC，用EtOAc/己烷80/20洗脱。
方法H：Isolute硅-碳酸盐柱，用甲醇洗脱。
方法I：使用EtOAc代替DCM操作，然后用乙醚研磨。
方法J：从反应中除去溶剂后，将残留物使用SCX柱纯化，用0.1-0.5-1M氨水的MeOH溶液洗脱，然后用DCM研磨。
方法K：使用EtOAc代替DCM操作，然后通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/己烷/三乙胺(10/10/2)洗脱。
方法L：制备型HPLC，用1/1 丙酮/环己烷洗脱
方法M：使用EtOAc代替DCM操作，然后用EtOAc研磨。
方法N：Isolute硅-碳酸盐柱，用甲醇洗脱，然后通过制备型TLC，用7% MeOH的EtOAc溶液洗脱。
方法O：使用EtOAc操作，然后通过制备型TLC，用10/1 EtOAc/2M氨水的MeOH溶液至20/1 EtOH/2M氨水的MeOH溶液洗脱。
方法P：Isolute Flash NH2 SPE柱，用MeOH洗脱。
实施例187
N-(4-氟苯基)-1-(甲磺酰基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺
将氢氧化钠水溶液(127 μL，1 M，0.127 mmol)加入到4-(6-(4-氟苯基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备53，20 mg，0.042mmol)(混有一些4-(6-氯-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯)的EtOH(339 μL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物在SCX-2柱上过滤，然后使用制备型TLC纯化，用DCM/MeOH 95/5洗脱，得到标题化合物，为白色固体(7 mg，20 %)。
实施例188
N-(4-氟苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺
将DBU(2 μL，0.016 mmol)加入到N-(4-氟苯基)-1-(甲磺酰基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺(实施例187，3 mg，8.08 μmol)的DMF(54 μL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时并在100℃下搅拌1小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将残留物使用制备型TLC纯化，用DCM/MeOH 90/10洗脱，得到标题化合物，为褐色固体(2 mg，84 %)。
实施例189
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺
将DBU(10.8 μL，0.072 mmol)加入到4-(6-(5-氟吡啶-2-基氨基)-1-(甲磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(制备54，17 mg，0.036 mmol)的DMF(240 μL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌1小时并在100℃下搅拌1小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将残留物使用制备型TLC纯化，用5% MeOH/aq NH3 10/1的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(7 mg，24 %)。
实施例190
3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
方法NCS
将NCS(8.6mg，0.065mmol)加入到3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺(实施例127，14mg，0.043mmol)的DMF(130µL)溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应在SCX-2柱上过滤并在真空下浓缩。残留物使用Biotage硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOH 99/1至90/10洗脱，得到标题产物，为褐色固体(8mg，54%)。
以下实施例根据上述方法NCS(实施例190)使用适当的前体在室温下制备。粗反应残留物如上述或根据以下方法之一进行纯化：
方法A：硅胶柱色谱，用3%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。
方法B：将残留物溶于甲醇并通过Isolute硅-碳酸盐柱，用MeOH洗涤。将得到的产物溶于MeOH并装载到制备型TLC板，用2% MeOH的乙酸乙酯/DCM(85/15)溶液洗脱。

Claims (16)

1.式I化合物
其中：
R1为氢、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、(5-12C)芳基、(5-12C)芳基-(1-4C)烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra、
-C(O)-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基，且其中R1取代基中存在的任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、(5-12C)芳基、(5-12C)芳基-(1-4C)烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-(1-4C)烷基任选被甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素、氰基、羟基、巯基或氨基取代；
R2为(5-12C)芳基或5-或6-元杂芳基，
其中R2任选被一个或多个选自式：L-L0-Rb的基团的取代基取代，
其中
L不存在或为式–[CRgRh]n-的连接基团，其中n为1且Rg和Rh为氢；
L0不存在或为C(O)N(Rc)，其中Rc选自氢或(1C)烷基；和
Rb为(1-4C)烷基或5-12元杂芳基；
且其中Rb任选被一个或多个独立地选自卤素或(1C)烷基的取代基进一步取代；
R3为H、(1-3C)烷基、卤素或CF3；
R4为氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基或卤素；
X为CH或CR5；
W、Y和Z各自独立地选自N、CH或CR5；
R5为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基，
或R5为式：
-L1-L2-R7的基团
其中
L1不存在或为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为1，且R8和R9为氢；
L2不存在或选自O、S、SO、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)O、OC(O)、CH(OR10)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)、S(O)2N(R10)或N(R13)SO2，其中R10选自氢或(1-2C)烷基；和
R7为(1-6C)烷基、(5-12C)芳基、5-12元杂芳基或具有3-7个环原子的杂环基，
且其中R7任选被一个或多个独立地选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR12R13、(1-4C)烷氧基、(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基或(3-8C)环烷基-(1-5C)烷基的取代基进一步取代；
R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中：
R1为氢、(1-5C)烷基、(1-5C)氟烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基、(5-12C)芳基-(1-4C)烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-(1-4C)烷基、-S(O)2-Ra或-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基，且其中R1取代基中存在的任何(1-5C)烷基、(3-8C)环烷基、(5-12C)芳基、(5-12C)芳基-(1-4C)烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基-(1-4C)烷基基团任选被甲基、三氟甲基或甲氧基取代；
R3为H或卤素；
R4为氰基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基或卤素；
X为CH或CR5；
W、Y和Z各自独立地选自N、CH或CR5；
R5为卤素、三氟甲基，
或R5为式：
-L1-L2-R7的基团
其中
L1不存在或为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为1且R8和R9为氢；
L2不存在或选自O、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)或S(O)2N(R10)，其中R10选自氢或(1-2C)烷基；和
R7为(1-6C)烷基、5-12元杂芳基或具有3-7个环原子的杂环基，
且其中R7任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、氰基、NR12R13、(1-4C)烷氧基或(1-5C)烷基的取代基进一步取代；
R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢或
-C(O)-O-Ra，其中Ra为(1-5C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2为5-元杂芳基，其中R2任选被一个或多个选自式：
L-L0-Rb的基团的取代基取代
其中
L不存在；
L0不存在；且
Rb为(1-4C)烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2为具有以下结构之一的5-元杂芳基：
其中R14为H或甲基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3为H或氯。
7.根据权利要求6的化合物，其中R3为H。
8.根据权利要求1的化合物，其中R4为氰基、(1-3C)全氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基或卤素。
9.根据权利要求8的化合物，其中R4为氯或甲氧基。
10.根据权利要求1的化合物，其中X为CH，且W、Y或Z选自N、CH或CR5，条件是W、Y和Z中一个为CR5。
11.根据权利要求1的化合物，其中R5为卤素、三氟甲基，或R5为式：
-L1-L2-R7的基团
其中
L1不存在或为式–[CR8R9]n-的连接基团，其中n为1，且R8和R9为氢；
L2不存在或选自O、SO2、N(R10)、C(O)、C(O)N(R10)、N(R10)C(O)或S(O)2N(R10)，其中R10选自氢或(1-2C)烷基；且
R7为(1-6C)烷基、5-12元杂芳基或具有3-7个环原子的杂环基，
且其中R7任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、氰基、NR12R13、(1-4C)烷氧基或(1-5C)烷基的取代基进一步取代；
R12和R13各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或R12和R13可与其连接的氮原子一起连接形成4-7元杂环。
12.化合物，其选自任一下列化合物：
6-((4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-((4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
N-(2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-((2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-((2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-((2-氯-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸丙酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸乙酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸甲酯；
6-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(噁唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(噻唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(嘧啶-5-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环丁酯；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1-环戊基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
6-((4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸异丙酯；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基) 甲酮；
6-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(S,S-二氧代-硫代吗啉代)甲酮；
(3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N-乙基-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
6-(2-氯-4-(乙基(甲基)氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(S,S-二氧代-硫代吗啉代)甲酮；
6-(2-氯-4-(S,S-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-氯苯基)-1-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-氯-N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-氯-N-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
6-(2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-4-(1-异丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-环戊基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(3-氯-1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(3-氯-1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3,5-二氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
6-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2,6-二氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-4-(1-(环丙基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸环戊酯；
3-氯-4-(1-(环己基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-(4-氟苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-(环戊磺酰基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(3-氯-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
6-(2-甲氧基苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-(2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
6-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯氧基)乙腈；
6-(3-(氰基甲氧基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-4-(1-(环戊基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(4-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-甲氧基-4-((甲基氨基)甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(4-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氰基苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
(3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮；
6-(2-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(噁唑-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-乙酰基苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯磺酰胺；
6-(2-氯-4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(4-(6-(2,4-二甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
3-氯-4-(3-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基-4-(硫代吗啉代甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺-S,S-二氧化物；
(3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)(硫代吗啉代)甲酮-S,S-二氧化物；
N-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-甲氧基-N,N-二甲基-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
3-氯-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-甲氧基-4-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
3-甲氧基-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯甲酰胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
1-(4-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(吗啉代甲基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-(硫代吗啉代甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺-S,S-二氧化物；
4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)苄腈；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
N-(2-乙氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
4-(2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2-(1H-吡唑-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟苯基)-1-(甲磺酰基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-6-(对甲苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(1H-吡唑-4-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(4-氟苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺；
6-(2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(硫代吗啉代甲基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯-S,S-二氧化物；
6-(2-甲氧基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯-S,S-二氧化物；
6-(2-氯-4-(甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(甲基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(二氟甲氧基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基吡啶-3-基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基苯基氨基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(甲磺酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨甲酰基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-氟苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含任意前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的混合物。
14.式I化合物
其中：
R1、R2、R3、W、X、Y和Z如权利要求1或2中所定义且
R4为H、氰基、(1-3C)烷基、(1-3C)氟烷基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)全氟烷氧基、卤素、(1-3C)烷酰基、C(O)NRiRj或S(O)2NRiRj；其中Ri和Rj各自独立地选自H或(1-3C)烷基；
或其药学上可接受的盐；
在制备用于治疗增殖疾病状态的药物中的用途。
15.权利要求14所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症。
16.合成权利要求1或14所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a) 使式A中间体：
其中R1、R2和R3各自具有权利要求1或14中所定义的任一含义，且LGA为合适的离去基团；
与式B中间体反应：
其中R4、X、Z、W和Y具有权利要求1或14中所示的任一定义；和
b) 任选随后，和如果必要的话：
i)除去存在的任何保护基；
ii)将式I化合物转化为另一式I化合物；和/或
iii)形成其药学上可接受的盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
GB201403536D0 (en) * 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
AU2016247476B2 (en) 2015-04-17 2021-12-16 Netherlands Translational Research Center B.V. Prognostic biomarkers for TTK inhibitor chemotherapy
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
WO2017007756A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
GB201522532D0 (en) * 2015-12-21 2016-02-03 Cancer Rec Tech Ltd Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives
US20190367457A1 (en) 2016-12-30 2019-12-05 Mitobridge, Inc. Oxopyridine derivatives useful as aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase (acmsd) inhibitors
EP3570834B1 (en) 2017-01-11 2021-12-22 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
TWI674260B (zh) * 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
EP3641745A1 (en) * 2017-06-20 2020-04-29 The Institute of Cancer Research : The Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
MA49839B1 (fr) 2017-08-07 2022-05-31 Alkermes Inc Inhibiteurs bicycliques de la histone déacétylase
CN107550905B (zh) * 2017-09-11 2020-07-17 浙江永宁药业股份有限公司 多取代吡咯并吡啶类化合物的药物用途及其制备方法
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
KR20200110250A (ko) * 2019-03-13 2020-09-23 보로노이바이오 주식회사 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
US20220281824A1 (en) * 2019-07-30 2022-09-08 Oregon State University Aryl hydrocarbon receptor activators
WO2022146920A1 (en) * 2020-12-28 2022-07-07 Celgene Corporation Heterocyclic compounds and their use for parasitic diseases
CN113248496B (zh) * 2021-05-06 2022-02-11 东南大学 吡咯并吡啶类化合物及其盐及其用途
WO2024054749A2 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Bridge Medicines Inhibitors of enl/af9 yeats and flt3

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009103966A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Cancer Research Technology Limited Bicyclylaryl-aryl-amine compounds and their use

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2697710A (en) 1953-01-02 1954-12-21 Burroughs Wellcome Co Pyrido (2,3-d) pyrimidines and method of preparing same
US3021332A (en) 1954-01-04 1962-02-13 Burroughs Wellcome Co Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making
GEP20012444B (en) 1994-11-14 2001-05-25 Warner Lambert Company Us 6-Aryl Pyrido[2,3-d]Pyrimidines and Naphthyridines, Pharmaceutical Composition on Their Basis and Application for Inhibiting Cellular Proliferation
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CZ291386B6 (cs) 1996-02-13 2003-02-12 Zeneca Limited Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
ES2351699T3 (es) 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
WO2000068203A1 (fr) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes cycliques et leurs utilisations
CA2385592C (en) 1999-09-17 2011-01-11 Bing-Yan Zhu Benzamides and related inhibitors of factor xa
AR030044A1 (es) 2000-01-25 2003-08-13 Warner Lambert Co Pirido (2,3-d ) pirimidin-2,7-diaminas inhibidores de quinasas
US7053070B2 (en) 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US20090124690A1 (en) 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CA2409762A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
CA2410562A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1301497A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
WO2002090360A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
AU2002324450A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyridopyrimidines and uses thereof
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US20040235867A1 (en) * 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
CA2477721A1 (en) 2002-03-07 2003-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
US20040092521A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Altenbach Robert J. Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
CA2505427C (en) 2002-11-12 2012-04-03 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
JP4764823B2 (ja) * 2003-10-06 2011-09-07 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としての１，６−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
US20050256118A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2611295C (en) 2005-06-28 2014-04-22 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
WO2007011759A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
EP2091918B1 (en) * 2006-12-08 2014-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2913963A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
WO2008135232A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
WO2009010871A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as antagonists of adenosine a3 receptor
WO2009010455A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Pyrazole derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
BRPI0816064B8 (pt) 2007-08-29 2021-05-25 Methylgene Inc composto inibidor da atividade de proteína tirosina quinase, seu uso, e composição farmacêutica
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010281265A1 (en) 2009-08-05 2012-03-22 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
CA2791738C (en) 2010-03-01 2020-06-09 Gtx, Inc. Aryl imidazolyl compounds for the treatment of cancer
EP2582674B1 (en) 2010-06-16 2014-10-01 Cymabay Therapeutics, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
ES2377610B1 (es) 2010-09-01 2013-02-05 Institut Químic de Sarriá CETS Fundació Privada Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos.
US9458463B2 (en) * 2010-09-03 2016-10-04 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for treatment of diabetes by a small molecule inhibitor for GRK5
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2012079032A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Trana Discovery, Inc. Compositions and methods of treating drug-resistant retroviral infections
WO2012080727A2 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited Casein kinase 1delta (ck1delta) inhibitors
BR112013013790A2 (pt) 2010-12-17 2016-09-13 Hoffmann La Roche compostos heterocíclos nitrogenosos 6,6-fundidos substituídos e usos dos mesmos
WO2012088438A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
US8883793B2 (en) 2010-12-29 2014-11-11 Development Center For Biotechnology Tubulin inhibitors and methods of using the same
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009032694A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009103966A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Cancer Research Technology Limited Bicyclylaryl-aryl-amine compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
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GB201104267D0 (en) 2011-04-27

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