JP2022537772A - 新規egfr阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、本明細書に記載の一般式(I)TIFF2022537772000021.tif60170を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、EGFR突然変異体を含むT790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797Sの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、および治療的活性物質としてのそれらの使用を提供する。
受容体チロシンキナーゼのHERファミリは、細胞増殖、分化、および生存のメディエータである。この受容体ファミリには、4つの異なるメンバ、すなわち、上皮増殖因子受容体(EGFR、ErbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)、およびHER4(ErbB4)が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体およびヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性を活性化することにより、受容体の自己リン酸化および下流シグナル伝達分子が活性化される(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001 Feb;2(2):127-37)。過剰発現または突然変異によるEGFRの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、および肺がんを含む多くの種類のヒトがん、特に非小細胞肺がん(NSCLC)に関係しており、いくつかのEGFR標的化剤が長年にわたって開発されている((Ciardiello,F.,およびTortora,G.(2008).EGFR antagonists in cancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160-1174)。EGFRチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、再発NSCLCの治療薬として数多くの国で承認されている。
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するNSCLC患者の一部では、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型EGFR患者における臨床的有益性は大幅に低下する(Paez,J.ら(2004)EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497-1500)。EGFRの最も一般的な体細胞変異は、最も一般的な突然変異であるデルタ746~750によるエキソン19欠失、および最も高頻度な変異であるL858Rによるエキソン21アミノ酸置換である(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007 Mar;7(3):169-81)。
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のATP部位内の二次的T790M変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異選択的不可逆性阻害剤はT790M変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるC797Sの後天性変異によって損なわれる可能性がある(Thress,K.S.ら.Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560-562(2015))。C797S変異は、T790M標的化EGFR阻害剤に対する耐性の有力なメカニズムであることがWangによってさらに報告された(Wangら.EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer,J Hematol Oncol.2016;9:59)。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす更なる突然変異は、Yangによって説明されており、たとえば、NSCLC処置におけるEGFRL858R/T790MおよびEGFRL858R/T790M/C797S耐性変異の標的化に関する総説におけるL718Qの報告がある(Yang ら,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)Luら(Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797Sresistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018;1-32)。
最も利用可能なEGFRチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのATP部位を標的とするので、例えば薬剤耐性EGFR変異体を標的とすることによる、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
最近の研究では、意図的にアロステリック部位を標的にすることにより、変異選択的阻害剤につながる可能性があることが示唆されている(JiaらOvercoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selective allosteric inhibitors,June 2016,Nature534,129-132)。
がんの治療処置および/または予防処置に有用なEGFR変異体を含有するT790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S、特にEGFR突然変異体を含有するT790MおよびC797Sを特異的に阻害する選択的分子の生成が、まさに必要とされている。
国際公開第WO2009158369号には、ある特定の複素環式抗菌剤が記載されている。国際公開第WO2016183534号には、EBNA1阻害剤として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。国際公開第WO2011128279号には、mGluR5修飾物質として好適なある特定の複素環式化合物が記載されている。
「薬学的に許容される塩」との用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸(特に塩酸)等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステインなどの有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基や有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級および第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。式(I)の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩である。
略語のuMはマイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
略語のuLはマイクロリットルを意味し、記号μLに相当する。
略語のugはマイクログラムを意味し、記号のμgに相当する。
式(I)の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
Cahn-Ingold-Prelog則によれば、不斉炭素原子は、「R」または「S」立体配置のものであり得る。
また、本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩であり、より詳細には本明細書に記載の式(I)の化合物である。
本明細書に記載の式(I)の化合物を製造するための工程も本発明の対象である。
本発明における式Iの化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻し得る誘導体を提供し得ることが、理解されるであろう。
本発明のある特定の実施形態は、治療的活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療および/または予防処置で使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、非小細胞肺がんの治療および/または予防処置で使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんの治療および/または予防処置のための薬品を製造するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容され得る補助物質を含む、医薬組成物に関する。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することによる、がん、特に非小細胞肺がんの治療および/または予防処置のための方法に関する。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したEGFR活性化突然変異を有する患者の治療および/または予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるEGFR活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患したEGFR突然変異T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、および/またはL858R/C797Sを有する患者の治療および/または予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるEGFR活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
本発明のある特定の実施形態は、がん、特に非小細胞肺がんに罹患した、cobas(登録商標)EGFR変異検出キットv2.0で決定されたEGFR活性化突然変異を有する患者の治療および/または予防処置において薬品として使用するための、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、該患者におけるEGFR活性化突然変異状態を決定し、次いで、本明細書に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む。
更に、本発明は、適用可能な場合はいつでも、式Iの化合物の対応する重水素化形態のすべての置換基を含む。
式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオ異性混合物、および個々のジアステレオマとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して2つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体およびジアステレオマの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のそのような異性体形態の全てを包含することを意味する。これらのジアステレオマの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書で開示された方法を適切に修正することで、当技術分野で公知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のX線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離し得る。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化またはクロマトグラフィのような標準的方法によって個々のジアステレオマを分離するような、当該技術分野で公知の方法で行い得る。
一実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体が提供される場合、光学的に純粋な鏡像異性体とは、化合物が所望の異性体を90重量%超、具体的には所望の異性体を95重量%超、またはより具体的には所望の異性体を99重量%超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋なまたはキラルに富む化合物は、キラル選択的合成によって、または鏡像異性体の分離によって調製し得る。鏡像異性体の分離は、最終生成物で、または代替的に好適な中間体上で行い得る。
また、本発明の一実施形態は、記載された工程のいずれか1つにより製造された場合、本明細書に記載された式(I)の化合物である。
アッセイ手順
HTRF Phospho EGFR TMLRCSアッセイ(細胞)
細胞株および培地
BaF3-TMLRCS細胞株を、Crownbio(米国カリフォルニア州サンディエゴ)から得た。 細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)を補充したRPMI ATCC(Gibco 31870)+2mMグルタミン+ピューロマイシン0.5μg/ml中にて、37℃、5%CO2で維持した。
HTRF Phospho EGFR TMLRCSアッセイ(細胞)
細胞株および培地
BaF3-TMLRCS細胞株を、Crownbio(米国カリフォルニア州サンディエゴ)から得た。 細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)を補充したRPMI ATCC(Gibco 31870)+2mMグルタミン+ピューロマイシン0.5μg/ml中にて、37℃、5%CO2で維持した。
プロトコル
プレートが、12.5nlの試験される化合物(用量反応)のDMSO溶液またはDMSOのみで予め充填された後、12.5μlの増殖培地/ウェル中において、20,000細胞/ウェルでGreiner Bio-Oneの第784-08号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを300×gで30秒間回転させた後、細胞を4時間、37℃、5%CO2、湿度95%でインキュベートした。細胞を、4μl/ウェルの補充された溶解緩衝液(Cis-bio、リン酸化EGFR HTRFキット、64EG1PEH)の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら(400rpm)30分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、-80℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化EGFRクリプテートと抗リン酸化EGFR-d2抗体溶液との混合物4μlを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを4時間室温でインキュベートし、その後、Envisionリーダ(Perkin Elmer)を用いて616および665nmでの蛍光発光を読み取った。データは、665対616の信号の正規化された比に10,000を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
プレートが、12.5nlの試験される化合物(用量反応)のDMSO溶液またはDMSOのみで予め充填された後、12.5μlの増殖培地/ウェル中において、20,000細胞/ウェルでGreiner Bio-Oneの第784-08号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを300×gで30秒間回転させた後、細胞を4時間、37℃、5%CO2、湿度95%でインキュベートした。細胞を、4μl/ウェルの補充された溶解緩衝液(Cis-bio、リン酸化EGFR HTRFキット、64EG1PEH)の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら(400rpm)30分間室温でインキュベートした。次いで、プレートを凍結し、-80℃で一晩保存した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化EGFRクリプテートと抗リン酸化EGFR-d2抗体溶液との混合物4μlを、各ウェルに加えた。次いで、蓋をしたプレートを4時間室温でインキュベートし、その後、Envisionリーダ(Perkin Elmer)を用いて616および665nmでの蛍光発光を読み取った。データは、665対616の信号の正規化された比に10,000を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬(例えば薬学的調製物の形態の)として使用し得る。本発明の医薬製剤は、経口投与(例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または懸濁液の形)、経鼻投与(例えば、鼻スプレーの形)、直腸投与(例えば、座薬の形)、または眼局所投与(例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形)などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内などの非経口的に(例えば、滅菌注射液の形で)行い得る。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、注射液または局所製剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントで処理し得る。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用し得る。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注入液のための適切なアジュバントは、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐薬のための適切なアジュバントは、例として、天然または硬化した油、ワックス、油脂、半固体または液体ポリオールなどである。
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、または当技術分野で知られている多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含有し得る。本発明の医薬製剤はさらに、他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重1kgあたり約0.1mg~20mg、好ましくは体重1kgあたり約0.5mg~4mg(例えば、1人あたり約300mg)を1日量として、好ましくは1~3回に分けて個別に投与し、適切であれば、例えば、同量で構成し得る。局所投与の場合、製剤は、0.001重量%~15重量%の薬剤を含み得、0.1~25mgの間であり得る必要量は、1日あたりの単回投与でも、1週間あたりの単回投与でも、1日あたりの複数回の投与(2~4回)でも、1週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
製造手順
1.材料1、2、3、4を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.材料5を加えて3分間混合し、適当なプレス機で圧縮する。
以下の組成のカプセルを製造する。
1.材料1、2、3、4を混ぜ合わせ、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.材料5を加えて3分間混合し、適当なプレス機で圧縮する。
以下の組成のカプセルを製造する。
製造手順
1.材料1、2、3を適当なミキサーで30分間混合する。
2.材料4および5を加えて3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物、乳糖およびコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてまんべんなく混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
1.材料1、2、3を適当なミキサーで30分間混合する。
2.材料4および5を加えて3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物、乳糖およびコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてまんべんなく混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分取例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、純粋な鏡像異性体は、本明細書に記載されている方法、または当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得ることができる。
実施例1
(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:エチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-アセテート
200mlの1,4-ジオキサン中に溶解したエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(20.0g、102.97mmol)の溶液に、二酸化セレン(22.85g、205.94mmol、2当量)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル:酢酸エチル2:1~酢酸エチル:エタノール10:1の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-アセテート(定量収率)を淡褐色油状物として得た。MS:m/e=209.1(M+H+)。
(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:エチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-アセテート
200mlの1,4-ジオキサン中に溶解したエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(20.0g、102.97mmol)の溶液に、二酸化セレン(22.85g、205.94mmol、2当量)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル:酢酸エチル2:1~酢酸エチル:エタノール10:1の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望のエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-アセテート(定量収率)を淡褐色油状物として得た。MS:m/e=209.1(M+H+)。
工程2:エチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシイミノ-アセテート
145mlのエタノール中に溶解したエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-アセテート(実施例1、工程1)(17.5g、84.05mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(6.42g、92.45mmol、1.1当量)および酢酸ナトリウム(13.79g、168.1m
mol、2当量)を室温で加えた。反応混合物を80℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で抽出し、エタノール/THF/酢酸エチル1:1:8の混合物で5回抽出した。有機層を濃縮乾固した。所望のエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシイミノ-アセテート(15g、収率80%)を、黄色固体として得た。MS:m/e=224.1(M+H+)。これは次の工程で直接使用した。
145mlのエタノール中に溶解したエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-アセテート(実施例1、工程1)(17.5g、84.05mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(6.42g、92.45mmol、1.1当量)および酢酸ナトリウム(13.79g、168.1m
mol、2当量)を室温で加えた。反応混合物を80℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で抽出し、エタノール/THF/酢酸エチル1:1:8の混合物で5回抽出した。有機層を濃縮乾固した。所望のエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシイミノ-アセテート(15g、収率80%)を、黄色固体として得た。MS:m/e=224.1(M+H+)。これは次の工程で直接使用した。
工程3:エチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート
225mlのエタノールおよび120mlのTHF中に溶解したエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシイミノ-アセテート(実施例1、工程2)(15.0g、67.2mmol)の溶液に、Pd/C(30.0g、67.2mmol、1当量、10%)を室温で加えた。混合物をH2により24時間45℃にて水素付加(hydogenated)した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。所望のエチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(定量収率)を、褐色油状物として得た。MS:m/e=210.1(M+H+)。これは次の工程で直接使用した。
225mlのエタノールおよび120mlのTHF中に溶解したエチル2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-ヒドロキシイミノ-アセテート(実施例1、工程2)(15.0g、67.2mmol)の溶液に、Pd/C(30.0g、67.2mmol、1当量、10%)を室温で加えた。混合物をH2により24時間45℃にて水素付加(hydogenated)した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧濃縮した。所望のエチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(定量収率)を、褐色油状物として得た。MS:m/e=210.1(M+H+)。これは次の工程で直接使用した。
工程4:エチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート塩酸塩
HCl/EtOH(300ml、1200mmol、14.5当量、2.5mol/L)中のエチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(実施例1、工程3)(15.0g、82.79mmol)の溶液を、25℃で36時間撹拌した。反応混合物を25℃未満で減圧濃縮して、残渣を褐色油状物として得た。150mlのアセトニトリルを残渣に加え、沈殿した黄色固体を回収し、25℃未満の真空下で乾燥して、所望のエチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート塩酸塩(定量収率)を黄色固体として得た。MS:m/e=210.1(M+H+)。
HCl/EtOH(300ml、1200mmol、14.5当量、2.5mol/L)中のエチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(実施例1、工程3)(15.0g、82.79mmol)の溶液を、25℃で36時間撹拌した。反応混合物を25℃未満で減圧濃縮して、残渣を褐色油状物として得た。150mlのアセトニトリルを残渣に加え、沈殿した黄色固体を回収し、25℃未満の真空下で乾燥して、所望のエチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート塩酸塩(定量収率)を黄色固体として得た。MS:m/e=210.1(M+H+)。
工程5:5-ヨード2-メチル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2-メチル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(3.4g、16.9mmol)を、20mlの硫酸中に溶解した。1,3-ジヨード-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(3.35g,8.82mmol,0.52当量)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物をフィルタオフした。固体を乾燥させ、淡黄色固体として所望の生成物(5.6g、定量的収率)を得た。MS:m/e=329.1(M-H+)。
2-メチル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(3.4g、16.9mmol)を、20mlの硫酸中に溶解した。1,3-ジヨード-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオン(3.35g,8.82mmol,0.52当量)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物をフィルタオフした。固体を乾燥させ、淡黄色固体として所望の生成物(5.6g、定量的収率)を得た。MS:m/e=329.1(M-H+)。
工程6:メチル5-ヨード-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
5-ヨード-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(5.6g,16.6mmol)を40mlのDMF中に溶解した。炭酸カリウム(4.6g、33.3mmol、2当量)およびヨードメタン(1.09ml、2.48g、17.5mmol、1.05当量)を室温で加えた。混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100~50:50の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物(4.5g、収率71%)を白色固体として得た。
5-ヨード-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(5.6g,16.6mmol)を40mlのDMF中に溶解した。炭酸カリウム(4.6g、33.3mmol、2当量)およびヨードメタン(1.09ml、2.48g、17.5mmol、1.05当量)を室温で加えた。混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100~50:50の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物(4.5g、収率71%)を白色固体として得た。
工程7:メチル2-(ブロモメチル)-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
メチル5-ヨード-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(実施例1、工程6)(4.8g、11.8mmol)を60mlのトリフルオロトルエン中に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(2.34g、13.1mmol、1当量)およびAIBN(200mg、1.2mmol、0.1当量)を室温で加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100~30:70の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(4.94g、純度75%、収率75%)を無色油状物として得た。
メチル5-ヨード-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(実施例1、工程6)(4.8g、11.8mmol)を60mlのトリフルオロトルエン中に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(2.34g、13.1mmol、1当量)およびAIBN(200mg、1.2mmol、0.1当量)を室温で加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン0:100~30:70の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(4.94g、純度75%、収率75%)を無色油状物として得た。
工程8:エチル(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-ヨード-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]アセテート
エチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート塩酸塩(実施例1、工程4)(930mg、3.78mmol、1当量)を、1.5mlのDMF中に溶解した。メチル2-(ブロモメチル)-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(実施例1、工程7)(1.6g、3.78mmol)およびトリエチルアミン(1.6ml、11.3mmol、3当量)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~90:10の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(1.13g、収率56%)を、暗褐色油状物として得た。MS:m/e=520.0(M+H+)。
エチル(2RS)-2-アミノ-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート塩酸塩(実施例1、工程4)(930mg、3.78mmol、1当量)を、1.5mlのDMF中に溶解した。メチル2-(ブロモメチル)-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(実施例1、工程7)(1.6g、3.78mmol)およびトリエチルアミン(1.6ml、11.3mmol、3当量)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~90:10の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(1.13g、収率56%)を、暗褐色油状物として得た。MS:m/e=520.0(M+H+)。
工程9:(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-ヨード-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
エチル(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-ヨード-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]アセテート(実施例1、工程8)(550mg、1.06mmol)を20mlのメタノールおよび20mlのTHFに溶解した。LiOH(水中1M)(1.27ml、1.27mmol、1.2当量)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を20mlのDMF中に溶解した。チアゾール-2-アミン(138mg、1.38mmol、1.3当量)、ヒューニッヒ塩基(0.92ml、5.3mmol、5当量)、およびHATU(480mg、1.27mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~90:10の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(420mg、収率68%)を橙色半固形物として得た。MS:m/e=574.0(M+H+)。
エチル(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-ヨード-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]アセテート(実施例1、工程8)(550mg、1.06mmol)を20mlのメタノールおよび20mlのTHFに溶解した。LiOH(水中1M)(1.27ml、1.27mmol、1.2当量)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を20mlのDMF中に溶解した。チアゾール-2-アミン(138mg、1.38mmol、1.3当量)、ヒューニッヒ塩基(0.92ml、5.3mmol、5当量)、およびHATU(480mg、1.27mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~90:10の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(420mg、収率68%)を橙色半固形物として得た。MS:m/e=574.0(M+H+)。
工程10:1-[(4-エチニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール
4-エチニルベンズアルデヒド(2.8g、21.5mmol)を、85mlのジクロロメタン中に溶解した。ピペリジン-4-オール(2.1g、21.5mmol、1.0当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.75g、36.6mmol、1.7当量を室温で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~80:20の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(3.06、収率66%)を淡黄色固体として得た。MS:m/e=216.3(M+H+)。
4-エチニルベンズアルデヒド(2.8g、21.5mmol)を、85mlのジクロロメタン中に溶解した。ピペリジン-4-オール(2.1g、21.5mmol、1.0当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.75g、36.6mmol、1.7当量を室温で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~80:20の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(3.06、収率66%)を淡黄色固体として得た。MS:m/e=216.3(M+H+)。
工程11:(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-[2-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]エチニル]-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-ヨード-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程9)(210mg、0.37mmol)および1-[(4-エチニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール(実施例1、工程10)(118mg、0.55mmol、1.5当量)を、4mlのDMF中に溶解した。トリエチルアミン(111mg、0.15ml、1.1mmol、3当量)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリド(13mg、0.018mmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(10mg、0.04mmol、0.1当量)およびヨウ化銅(I)(3mg、0.018mmol、0.05当量)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~90:10の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(144mg、収率59%)を白色固体として得た。MS:m/e=661.4(M+H+)。
(2RS)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-[6-ヨード-1-オキソ-4-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(実施例1、工程9)(210mg、0.37mmol)および1-[(4-エチニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール(実施例1、工程10)(118mg、0.55mmol、1.5当量)を、4mlのDMF中に溶解した。トリエチルアミン(111mg、0.15ml、1.1mmol、3当量)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリド(13mg、0.018mmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(10mg、0.04mmol、0.1当量)およびヨウ化銅(I)(3mg、0.018mmol、0.05当量)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。反応混合物を水で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~90:10の勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物(144mg、収率59%)を白色固体として得た。MS:m/e=661.4(M+H+)。
Claims (12)
- 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- がんの処置または予防において使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
- 非小細胞肺がんの処置または予防において使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
- がんを処置または予防するための、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 非小細胞肺がんを処置または予防するための、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- がんを処置または予防するための医薬を調製するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 非小細胞肺がんを処置または予防するための医薬を調製するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 有効量の請求項1または2に記載の化合物を投与することを含む、がんを処置または予防するための方法。
- 有効量の請求項1または2に記載の化合物を投与することを含む、非小細胞肺がんを処置または予防するための方法。
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