KR20220024096A - 신규한 egfr 억제제 - Google Patents

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KR20220024096A
KR20220024096A KR1020217041503A KR20217041503A KR20220024096A KR 20220024096 A KR20220024096 A KR 20220024096A KR 1020217041503 A KR1020217041503 A KR 1020217041503A KR 20217041503 A KR20217041503 A KR 20217041503A KR 20220024096 A KR20220024096 A KR 20220024096A
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코시모 돌렌테
아닉 괴르글러
데이비드 스티븐 휴윙스
게오르크 얘슈케
베른트 쿤
이포네 알리체 나겔
로저 데이비드 노르크로스
크리스타 울리케 오브스트-잔더
안토니오 리치
다니엘 뤼허
잔드라 슈타이너
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

신규한 EGFR 억제제
본 발명은 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S의 선택적 다른자리 입체성(allosteric) 억제제인 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 치료 활성 물질로서의 이의 사용을 제공한다.
본 발명은:
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-1-옥소-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[6-[2-[4-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드; 및
2-[6-[2-[4-[(4-히드록시아제판-1-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
로부터 선택되는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
HER 군 수용체 티로신 키나아제는 세포 성장, 분화 및 생존의 매개체이다. 상기 수용체 군은 4개의 별개의 구성요소, 즉 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ErbB1 또는 HER1) HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 및 HER4(ErbB4)를 포함한다. 리간드 결합 시, 수용체는 동형 및 이형이량체를 형성하고, 이후의 고유 티로신 키나아제 활성의 활성화는 수용체 자가 인산화 및 하류 신호전달 분자의 활성화를 유도한다(Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37). 과발현 또는 돌연변이에 의한 EGFR의 탈조절은 결장직장암, 췌장암, 신경교종, 두경부암 및 폐암, 특히 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함한 많은 유형의 인간 암과 관련이 있으며 여러 EGFR 표적 제제는 수년에 걸쳐 개발되었다(Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174). EGFR 티로신 키나아제의 가역적 억제제인 에를로티닙(타쎄바(Tarceva)®)은 재발성 NSCLC의 치료용으로 여러 국가에서 승인되었다.
EGFR 티로신 키나아제 억제제의 특별한 단일 작용제 활성은 종양이 체세포 키나아제 도메인 돌연변이를 수반하는 NSCLC 환자의 하위 집합에서 관찰되는 반면, 야생형 EGFR 환자의 임상적 이점은 크게 감소한다(Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500)). EGFR의 가장 흔한 체세포 돌연변이는 가장 흔한 돌연변이인 델타 746-750을 갖는 엑손 19 결실 및 가장 흔한 돌연변이인 L858R로의 엑손 21 아미노산 치환이다(Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81).
치료 내성은 주로 수용체의 ATP 부위 내 2차 T790M 돌연변이로 인해 자주 발생한다. 일부 개발된 돌연변이체 선택적 비가역적 억제제는 T790M 돌연변이체에 대해 높은 활성을 나타내지만, 핵심 공유 결합을 형성하는 시스테인 잔기인 C797S의 후천적 돌연변이에 의해 그 효능이 손상될 수 있다(Thress, K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)). C797S 돌연변이는 T790M을 표적으로 하는 EGFR 억제제에 대한 내성의 주요 기전인 것으로 Wang에 의해 추가로 보고되었다(Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59). 오시머티닙(Osimertinib)에 대한 내성을 유발하는 추가 돌연변이는 NSCLC 치료에서 EGFRL858R/T790M 및 EGFRL858R/T790M/C797S 내성 돌연변이의 표적화에 관한 리뷰 기사의 보고에서 Yang에 의해, 예를 들어 L718Q.(Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310) Lu et al.(Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32)로 기재되었다.
대부분의 입수 가능한 EGFR 티로신 키나아제 억제제는 키나아제의 ATP 부위를 표적으로 하기 때문에, 예를 들어 약물 내성 EGFR 돌연변이체를 표적으로 하여 다르게 작용하는 새로운 치료제가 필요하다.
최근의 연구에 따르면, 의도적으로 다른자리 입체성 부위를 표적으로 하는 것은 돌연변이체 선택적 억제제로 이어질 수 있다(Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitoRS, June 2016, Nature 534, 129-132).
암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 유용한 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S, 특히 EGFR 돌연변이체를 함유하는 T790M 및 C797S를 특이적으로 억제하는 선택적 분자의 생성이 필요하다.
WO 2009/158369는 특정 헤테로고리 항균제를 기재한다. WO 2016/183534는 EBNA1 억제제로서 적합한 특정 헤테로고리 화합물을 기재한다. WO 2011/128279는 mGluR5 조절제로서 적합한 특정 헤테로고리 화합물을 기재한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른식으로도 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성과 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 비제한적으로, 자연 발생적 치환된 아민, 고리 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등을 비롯한 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 같다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 같다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 같다.
본 발명의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 한 구현예는 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화합물이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은:
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-1-옥소-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[6-[2-[4-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드; 및
2-[6-[2-[4-[(4-히드록시아제판-1-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 공정이 또한 본발명의 목적이다.
해당하는 산과의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 본 발명의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 디옥산 또는 테트라히드로푸란에 용해하고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득할 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물을 염기와 함께 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것은 상기 화합물을 상기 염기로 처리하여 실시할 수 있다. 상기 염을 형성하는 한 가지 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대, 예를 들어, M(OH)n(여기서, M = 금속 또는 암모늄 양이온 및 n = 수산화 음이온)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라히드로푸란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 첨가하고 상기 용매를 증발 또는 동결 건조에 의해 제거하는 것이다. 특정 염은 염산 염, 포름산 염 및 트리플루오로아세트산 염이다.
이들의 제조가 실시예에 기재되어 있지 않은 한, 본 발명의 화합물 및 모든 중간 생성물은 유사한 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하고, 당업계에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 보조 물질에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여함으로써 암, 특히 비소세포 폐암의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓고 있는 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 결정하는 단계 이후에 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓고 있는 EGFR 돌연변이 T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R 및/또는 L858R/C797S를 갖는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 결정하는 단계 이후에 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예는 암, 특히 비소세포 폐암을 앓고 있는 코바스(cobas)® EGFR 돌연변이 시험 v2로 결정되는 바와 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 환자의 치료적 및/또는 예방적 치료에서 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 환자에서 EGFR 활성화 돌연변이 상태를 결정하는 단계 이후에 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 적용 가능한 경우 본 발명의 화합물의 상응하는 중수소화된 형태의 모든 치환기를 포함한다.
또한, 본 발명은 적용 가능한 경우 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 호변 이성질체 뿐만 아니라 이의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별 부분입체 이성질체로서 발생할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가적인 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 내 및 순수 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체가 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본 발명은 상기 화합물의 상기 모든 이성질체 형태를 수반하는 것으로 의도된다. 상기 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론을 적절히 변형하여 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이의 절대 입체화학은 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유한 시약을 사용하여, 필요에 따라, 유도된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체에 대한 x-선 결정학으로 결정할 수 있다. 필요에 따라, 상기 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 상기 분리는 당업계에 일반적으로 공지된 방법들, 예컨대 화합물들의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후에, 표준 방법들, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체 이성질체를 분리하는 방법에 의해 실시할 수 있다.
광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 구현예들에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 화합물이 90 중량% 초과의 바람직한 이성질체, 특히 95 중량% 초과의 바람직한 이성질체, 또는 더욱 특히 99 중량% 초과의 바람직한 이성질체를 함유함을 의미하고, 상기 중량 퍼센트는 상기 화합물의 이성질체(들)의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄성 순수 또는 키랄성 농축 화합물은 키랄성 선택적 합성에 의해 또는 거울상 이성질체의 분리에 의해 제조할 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물 또는 대안적으로 적합한 중간체에서 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 구현예는 기재된 공정 중 어느 하나에 따라서 제조된 경우 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물들이다.
분석 절차
HTRF 포스포 EGFR TMLRCS 분석(세포)
세포주 및 배지
BaF3-TMLRCS 세포주는 크라운바이오(Crownbio, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 입수하였다.　　세포를 RPMI ATCC(Gibco 31870) + 2 mM 글루타민 + 10% 소태아혈청(FBS)이 보충된 0.5 μg/ml 퓨로마이신(Gibco) 중에서 37℃, 5% CO2로 유지하였다.
프로토콜
플레이트를 (용량 반응으로) 시험할 화합물들의 DMSO 용액 또는 DMSO 단독의 12.5 nl로 미리 채운 후, 세포를 상기와 같이 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), Nr. 784-08 미세 역가 플레이트로 12.5 μL의 성장 배지/웰 중 20000개 세포/웰로 옮겼다. 상기 플레이트를 300 x g에서 30초 동안 회전시킨 후, 상기 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 4시간 동안 배양하였다. 상기 세포를 보충된 용해 완충액(시스-바이오(Cis-bio), 포스포(Phospho)-EGFR HTRF 키트, 64EG1PEH)의 화합물 믹스 4 μL/웰에 첨가함으로써 용해시킨 후, 진탕(400 rpm)하면서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그런 다음, 상기 플레이트를 동결하고 -80℃에서 밤새 보관하였다. 다음 날 및 상기 플레이트를 해동한 후, 제공된 검출 완충액 중 제조된 항-포스포-EGFR 크립테이트(Cryptate) 및 항-포스포-EGFR-d2 항체 용액의 혼합물 4 μL를 각 웰에 첨가하였다. 그런 다음, 뚜껑이 있는 플레이트를 실온에서 4시간 동안 배양한 후 엔비전(Envision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 616 및 665 nm에서 형광 방출을 판독하였다. 665 대 616 신호의 정규화 비율에 10000을 곱하여 상기와 같은 유사한 방식으로 데이터를 분석하였다.
결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서(예컨대 약학적 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 약제학적 제제는, 예컨대 경구(예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강(예컨대 비강 스프레이 형태), 직장(예컨대 예를 들어 좌약 형태) 또는 국소 안구(예컨대 용액, 연고, 겔 또는 수용성 중합체 삽입물의 형태)로 내부 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 근육 내, 정맥 내 또는 안구 내(예컨대 멸균 주사 용액의 형태로)와 같이 비경구적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 화학물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 생산를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리할 수 있고, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르 산 또는 이의 염을, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 보조제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제제에 적합한 보조제는, 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 증점제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 유용한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
복용량은 넓은 한계 내에서 가변될 수 있으며 물론 각각의 특정한 경우에서 개별 요구 사항에 맞추게 된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 1 인당 약 300 mg)이며, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 중량% 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있으며 필요한 용량은 0.1 내지 25 mg일 수 있으며 1 일 또는 주당 단일 용량으로 또는 주당 일일 다중 용량(2 내지 4 회), 또는 1일 다중 용량으로, 또는 주당 다중 용량으로 투여할 수 있다. 하지만, 지시되는 것으로 제시될 때에는 본원에 주어진 상한 또는 하한을 초과할 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조
하기 조성의 정제는 일반적인 방식으로 제조된다.
Figure pct00003
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분간 혼합한 후; 적합한 압력으로 가압한다.
하기 조성의 캡슐이 제조된다.
Figure pct00004
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
본 발명의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 일단 혼합기 내에서 및 이후 분쇄기 내에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 다시 옮긴 후; 탈크를 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 기계에 의해 채운다.
하기 조성물의 주사 용액이 제조된다:
Figure pct00005
본 발명은 제한적인 특징이 없는 실시예에 의해 이하에서 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 수득될 수 있다.
실험 부분
참조 화합물 1을 사용한 일반 합성
(2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[(4-히드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00006
단계 1: 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-아세테이트
Figure pct00007
200 ml의 1,4-디옥산에 용해된 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트(20.0 g, 102.97 mmol)의 용액에 이산화셀레늄(22.85 g, 205.94 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다.　조 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 2:1 내지 에틸 아세테이트:에탄올 10:1 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-아세테이트(정량적 수율)를 연갈색 오일 MS:m/e = 209.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-히드록시이미노-아세테이트
Figure pct00008
145 ml의 에탄올에 용해된 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-아세테이트(참조 화합물 1, 단계 1)(17.5 g, 84.05 mmol)의 용액에 히드록실아민 염산 염(6.42 g, 92.45 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산 나트륨(13.79 g, 168.1 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물로 추출한 다음, 에탄올/THF/에틸 아세테이트 1:1:8의 혼합물로 5회 추출하였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 원하는 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-히드록시이미노-아세테이트(15 g, 80% 수율)를 황색 고체 MS:m/e = 224.1(M+H+)로서 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 에틸 (2 RS )-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트
Figure pct00009
225 ml의 에탄올 및 120 ml의 THF에 용해된 에틸 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-히드록시이미노-아세테이트(참조 화합물 1, 단계 2)(15.0 g, 67.2 mmol)의 용액에 Pd/C(30.0 g, 67.2 mmol, 1 당량, 10%)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 H2로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 원하는 (2RS)-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트(정량적 수율)를 갈색 오일 MS:m/e = 210.1(M+H+)로서 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: 에틸 (2 RS )-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트 염산 염
Figure pct00010
HCl/EtOH(300 ml, 1200 mmol, 14.5 당량, 2.5 mol/L) 중 에틸 (2RS)-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트(참조 화합물 1, 단계 3)(15.0 g, 82.79 mmol)의 용액을 25℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃ 미만의 진공하에 농축시켜 잔류물을 갈색 오일로서 수득하였다. 150 ml의 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하고, 침전된 황색 고체를 수집한 후 25℃ 미만의 진공하에 건조시켜 원하는 에틸 (2RS)-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세트산 염산 염(정량적 수율)을 황색 고체 MS:m/e = 210.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 5: 5-요오도-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure pct00011
2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산(3.4 g, 16.9 mmol)을 황산 20 ml에 용해시켰다. 1,3-디요오도-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온(3.35 g, 8.82 mmol, 0.52 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 건조하여 원하는 생성물(5.6 g, 정량적 수율)을 연황색 고체 MS:m/e = 329.1(M-H+)로 수득하였다.
단계 6: 메틸 5-요오도-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00012
5-요오도-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산(5.6 g, 16.6 mmol)을 40 ml의 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(4.6 g, 33.3 mmol, 2 당량) 및 요오도메탄(1.09 ml, 2.48 g, 17.5 mmol, 1.05 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 50:50 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물(4.5 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 메틸 2-(브로모메틸)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00013
메틸 5-요오도-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(참조 화합물 1, 단계 6)(4.8 g, 11.8 mmol)를 60 ml 트리플루오로톨루엔 및 N-브로모숙신이미드(2.34 g, 13.1 mmol, 1 당량) 및 AIBN(200 mg, 1.2 mmol, 0.1 당량)에 용해시키고 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 추출한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 30:70 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(4.94 g, 75% 순도, 75% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8: 에틸 (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2 -일]아세테이트
Figure pct00014
에틸 (2RS)-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세트산 염산 염(참조 화합물 1, 단계 4)(930 mg, 3.78 mmol, 1 당량)을 1.5 ml의 DMF에 용해시켰다. 메틸 2-(브로모메틸)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(참조 화합물 1, 단계 7)(1.6 g, 3.78 mmol) 및 트리에틸아민(1.6 ml, 11.3 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 식염수로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(1.13 g, 56% 수율)을 진한 갈색 오일 MS:m/e = 520.0(M+H+)로서 수득하였다.
단계 9: (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2- 일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00015
에틸 (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2 -일]아세테이트(참조 화합물 1, 단계 8)(550 mg, 1.06 mmol)를 메탄올 20 ml 및 THF 20 ml에 용해시켰다. LiOH(물 중 1 M)(1.27 ml, 1.27 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 20 ml의 DMF에 용해시켰다. 티아졸-2-아민(138 mg, 1.38 mmol, 1.3 당량), 휴니그 염기(0.92 ml, 5.3 mmol, 5당량) 및 HATU(480 mg, 1.27 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(420 mg, 68% 수율)을 주황색 반고체 MS:m/e = 574.0(M+H+)로서 수득하였다.
단계 10: 1-[(4-에티닐페닐)메틸]피페리딘-4-올
Figure pct00016
4-에티닐벤즈알데히드(2.8 g, 21.5 mmol)를 85 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 피페리딘-4-올(2.1 g, 21.5 mmol, 1.0 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로수화물(1.09 ml, 7.75 g, 36.6 mmol, 1.7 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 식염수로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 80:20 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(3.06 g, 66% 수율)을 연황색 고체 MS:m/e = 216.3(M+H+)로서 수득하였다.
단계 11: (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[(4-히드록시-1-피페리딜)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00017
(2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(참조 화합물 1, 단계 9)(210 mg, 0.37 mmol) 및 1-[(4-에티닐페닐)메틸]피페리딘-4-올(참조 화합물 1, 단계 10)(118 mg, 0.55 mmol, 1.5 당량)을 4 ml의 DMF에 용해시켰다. 트리에틸아민(111 mg, 0.15 ml, 1.1 mmol, 3 당량), 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)디클로라이드(13 mg, 0.018 mmol, 0.05 당량), 트리페닐포스핀(10 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량) 및 요오드화구리(I)(3 mg, 0.018 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 식염수로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(144 mg, 59 % 수율)을 백색 고체 MS:m/e = 661.4(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 2
(2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00018
단계 1: 4-(4-브로모페닐)-1-에틸-피페리딘
Figure pct00019
4-(4-브로모페닐)피페리딘(5 g, 20.8 mmol)을 25 ml의 DMF에 용해시켰다. 에틸 요오드화물(3.57 g, 1.85 ml, 22.9 mmol, 1.1 당량) 및 휴니그 염기(5.38 g, 7.3 ml, 41.6 mmol, 2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하였다. 유기층을 취합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올 100:0 내지 80:20 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(4.6 g, 78% 수율)을 황색 액체 MS:m/e = 268.1/270.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: 1-에틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘
Figure pct00020
4-(4-브로모페닐)피페리딘(실시예 2, 단계 1)(4.6 g, 15.4 mmol, 1.0 당량) 및 비스(피나콜라토)디보론(4.31 g, 17 mmol, 1.1 당량)을 10 ml의 디옥산에 용해시켰다. 아세트산 칼륨(4.54 g, 46.3 mmol, 3.0 당량) 및 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(630 mg, 0.77 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 80:20 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(5.6 g, 92% 수율)을 진한 갈색 오일 MS:m/e = 316.2(M+H+)로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소- 4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]아세테이트
Figure pct00021
에틸 (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]아세테이트(참조 화합물 1, 단계 8)(150 mg, 0.29 mmol) 및 1-에틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(실시예 2, 단계 2)(118 mg, 0.37 mmol, 1.3 당량)을 1.5 ml의 THF 및 0.25 ml의 물에 용해시켰다. 탄산 세슘(280 mg, 0.87 mmol, 3.0 당량) 및 PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물(24 mg, 0.029 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 세척했다. 유기층을 취합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물(75 mg, 45% 수율)을 황색 오일, MS:m/e = 581.5(M+H+)로서 수득하였다.
단계 4: (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00022
표제 화합물을 에틸(2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]아세테이트(실시예 2, 단계 3) 및 티아졸-2-아민에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 635.6(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 3
(2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1 -피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00023
단계 1: [1-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-피페리딜]메탄올
Figure pct00024
4-에티닐벤즈알데히드 및 피페리딘-4-일메탄올로에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 10에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 주황색 오일, MS:m/e = 230.2(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1 -피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00025
표제 화합물을 (2RS)-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(참조 화합물 1, 단계 9) 및 [1-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-피페리딜]메탄올(실시예 3, 단계 1)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 11에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 백색 고체, MS:m/e = 675.4(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 4
(2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로- 5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00026
단계 1: 메틸 5-브로모-3-포르밀-2-메틸-벤조에이트
Figure pct00027
표제 화합물을 메틸 3-포르밀-2-메틸-벤조에이트(CAS 1460037-59-5) 및 NBS에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 6에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트
Figure pct00028
메틸 5-브로모-3-포르밀-2-메틸-벤조에이트(실시예 4, 단계 1)(4.5 g, 17.5 mmol)를 180 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. DAST(14.1 g, 87.52 mmol, 5.0 당량)를 실온 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다.　조 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 20:1 내지 3:1 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물(3.7 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)벤조에이트
Figure pct00029
표제 화합물을 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트(실시예 4, 단계 2)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 7에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸- 1-일)아세테이트
Figure pct00030
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-아미노-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세트산 염산 염(참조 화합물 1, 단계 4) 및 메틸 5-브로모- 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)벤조에이트(실시예 4, 단계 3)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 8에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 자색 고체, MS:m/e = 456.0(M+H+)로서 수득하였다.
단계 5: (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로- 5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00031
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트(실시예 4, 단계 4) 및 1-에틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(실시예 2, 단계 2)에서 출발하여 실시예 2, 단계 3 및 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 자색 고체, MS:m/e = 456.0(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 5
(2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00032
단계 1: (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00033
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트(실시예 4, 단계 4) 및 티아졸-2-아민에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 황색 고체, MS:m/e = 510.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00034
표제 화합물을 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 5, 단계 1) 및 [1-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-피페리딜]메탄올(실시예 3, 단계 1)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 11에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 백색 고체, MS:m/e = 657.4(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 6
(2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00035
단계 1: tert-부틸 (2RS,4R)-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카르보닐)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
디클로로메탄(3.00 L) 중 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산(450.0 g, 1.93 mol, 1.00 당량) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(278.0 g, 1.93 mol, 1.00 당량)의 용액에 DMAP(471.4 g, 3.86 mol, 2.00 당량)를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DCC(398.0 g, 1.93 mol, 390.3 mL, 1.00 당량)를 소량씩 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액을 1M HCl(2.00 L)로 세척한 후 유기층을 진공에서 농축하여 원하는 생성물(1.20 kg, 3.34 mol, 86.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하여 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 (2RS,4R)-2-(3-에톡시-3-옥소-프로파노일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00037
EtOH(2.00 L) 중 tert-부틸 (2RS,4R)-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카르보닐)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(실시예 6 , 단계 1)(650.0 g, 1.81 mol, 1.00 당량)을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 원하는 생성물을 연황색 오일(1.00 kg, 3.30 mol, 91.1% 수율)로서 수득하여 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 에틸 3-[(2RS,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-3-옥소-프로파노에이트 염산 염
Figure pct00038
tert-부틸(2RS,4R)-2-(3-에톡시-3-옥소-프로파노일)-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트(320.0 g, 1.05 mol, 1.00 당량) 및 HCl/EtOAc(4.00 M, 800.0 mL, 3.03 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 원하는 생성물(603.0 g, 2.97 mol, 93.8% 수율)을 적색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 4: 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-3-티옥소-2,5,6,7-테트라히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00039
EtOH(1.20 L) 중 에틸 3-[(2RS,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-일]-3-옥소-프로파노에이트 염산 염(200.0 g, 834.5 mmol, 1.00 당량, HCl)의 용액에, KSCN(89.20 g, 917.9 mmol, 89.2 mL, 1.10 당량)을 첨가하고 혼합물을 90℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 고체를 수득하였다. 조 고체를 EtOAc(5.00 L) 및 H2O(3.00 L)로 세척하고 진공에서 농축하여 화합물 5(555.0 g, 2.27 mol, 90.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00040
AcOH(1.14 L) 중 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-3-티옥소-2,5,6,7-테트라히드로피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(285.0 g, 1.17 mol, 1.00 당량)의 혼합물에 H2O2(529.1 g, 4.67 mol, 448.4 mL, 30% 순도, 4.00 당량)을 0 내지 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(4.00 L)로 희석한 다음, 0℃에서 고체 NaHCO3을 첨가하여 pH = 9로 조정하였다. 혼합물을 DCM(각각 1.00 L)으로 6회 추출하였다. 취합한 유기 층을 포화 NaCl 용액(3.00 L)으로 세척하고 취합한 유기층을 포화 Na2S2O3 용액(각각 2.00 L)으로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 생성물(156.0g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-옥소-아세테이트
Figure pct00041
디옥산(450.0 mL) 중 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(42.3 g, 199.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 SeO2(44.2 g, 398.6 mmol, 43.3 mL, 2.00 당량)을 첨가하고 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 실리카겔을 첨가하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피 순수한 EtOAc로 정제하여 원하는 생성물(54.0 g, 238.7 mmol, 59.8% 수율)을 흑갈색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-히드록시이미노-아세테이트
Figure pct00042
EtOH(90.0 mL) 중 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-옥소-아세테이트(18.6 g, 82.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaOAc(13.5 g, 164.5 mmol, 2.00 당량) 및 NH2OHHCl(6.30 g, 90.5 mmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 여과한 다음 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 EtOAc: EtOH(20:1)(300.0 mL)로 희석하고 물(200.0 mL) 및 포화 NaCl 용액(200.0 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켜 원하는 생성물(18.0 g, 74.6 mmol, 90.8% 수율)을 흑갈색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 8: 에틸 (2RS)-2-아미노-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00043
THF(90.0 mL) 및 EtOH(180.0 mL) 중 에틸 2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-히드록시이미노-아세테이트(18.0 g, 70.9 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C(36.0 g, 10% 순도)의 용액을 H2(15.0 Psi) 하에서 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc로 세척 하였다. 여액을 농축하여 원하는 생성물(11.0 g, 43.3 mmol, 61.1% 수율, 89.5% 순도)을 녹색 오일로서 수득하였다.
단계 9: 에틸 (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]아세테이트
Figure pct00044
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-아미노-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(실시예 6, 단계 8) 및 메틸 2-(브로모메틸)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(참조 화합물 1, 단계 7)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 8에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 538.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 10: (2RS)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00045
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-요오도-1-옥소- 4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]아세테이트(실시예 6, 단계 9) 및 티아졸-2-아민에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 592.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 11: (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00046
표제 화합물을 (2RS)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 6, 단계 10) 및 [1-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-피페리딜]메탄올(실시예 3, 단계 1)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 11에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 백색 고체, MS:m/e = 693.4(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 7
(2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00047
단계 1: 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트
Figure pct00048
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-아미노-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(실시예 6, 단계 8) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)벤조에이트(실시예 4, 단계 3)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 8에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 주황색 고체, MS:m/e = 473.9(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00049
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(실시예 7, 단계 1) 및 1-에틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘(실시예 2, 단계 2)에서 출발하여 실시예 2, 단계 3 및 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 635.4(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 8
(2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3R,4R)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및 (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3S,4S)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00050
tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(CAS 273727-44-9)(1.060 g, 3.13 mmol)를 24 ml의 THF에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. THF(CAS 14044-65-6)(6.6 ml, 6.6 mmol, 2.11 당량) 중 보란 테트라히드로푸란 착물, 1.0 M 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음 수조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨(물 중 6 M)(1.7 ml, 10.2 mmol, 3.25 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 물(977 mg, 0.88 ml, 10.1 mmol, 3.21 당량) 중 과산화수소, 35 중량% 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Na2S2O3 용액(물 중 10%)을 첨가하여 과량의 과산화물을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 취합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 인솔루트(isolute)® 상에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 30:70 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물(894 mg, 76% 수율, 순도 = 95%)을 미색 고체, MS:m/e = 300.0/302.0(M-tBu+H+)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00051
tert-부틸 (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 8, 단계 1)(0.492 g, 1.31 mmol, 1 당량; 순도=95%)의 혼합물을 13 ml의 디클로로메탄 내에 용해시키고 -76℃로 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물(CAS 202289-38-1)(312 mg, 0.26 ml, 1.41 mmol, 1.07 당량)을 -76℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중지시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 취합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 인솔루트(isolute)® 상에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 0:100 내지 20:80 구배로 용리하는 실리카겔 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물(300 mg, 61% 수율, 순도 = 95%)을 무색 오일, MS:m/e = 302.0/304.0 (M-tBu+H+)로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00052
표제 화합물을 tert-부틸 (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 8, 단계 2)에서 출발하여 실시예 2, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 미색 거품, MS:m/e = 350.0(M-tBu+H+)으로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (3R,4R)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c])이미다졸-1-일)-2-에톡시-2-옥소-에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-에톡시-2-옥소-에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00053
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)아세테이트(실시예 4, 단계 4) 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2)-일)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 8, 단계 3)에서 출발하여 실시예 2, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 갈색 거품, MS:m/e = 653.4(M+H+)으로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 (3R,4R)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00054
표제 화합물을 tert-부틸 (3R,4R)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-에톡시-2-옥소-에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-에톡시-2-옥소-에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 8, 단계 4) 및 티아졸-2-아민의 혼합물에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 혼합물 및 갈색 거품, MS:m/e = 707.4(M+H+)으로서 수득하였다.
단계 6: (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및 (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00055
표제 화합물을 tert-부틸 (3R,4R)-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S )-4-[4-[7-(디플루오로메틸)-2-[(1RS)-1-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-옥소-2-(티아졸-2-일아미노)에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]페닐]-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(실시예 8, 단계 5)에서 출발하여 실시예 6, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 혼합물 및 갈색 오일, MS:m/e = 607.3(M+H+)로서 수득하였다.
단계 7: (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3R,4R)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및 (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3S,4S)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00056
표제 화합물을 (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드 및 (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드의 혼합물(실시예 8, 단계 6)에서 출발하여 실시예 2, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 혼합물 및 미색 거품, MS:m/e = 635.3(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 9
(2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-[4-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00057
단계 1: (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-(4-포르밀페닐)에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00058
표제 화합물을 (2RS)-2-[6-요오도-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 6, 단계 10) 및 4-에티닐벤즈알데히드에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 11에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 594.2(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-[4-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00059
표제 화합물을 (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-(4-포르밀페닐)에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 9, 단계 1) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 염산 염에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 10에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 황색 고체, MS:m/e = 691.3(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 10
(2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00060
단계 1: (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00061
표제 화합물을 에틸 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]아세테이트(실시예 7, 단계 1) 및 티아졸-2-아민에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 9에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 528.1(M+H+)로서 수득하였다.
단계 2: (2RS)-2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00062
표제 화합물을 (2RS)-2-[6-브로모-4-(디플루오로메틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 10, 단계 1) 및 [1-[(4-에티닐페닐)메틸]-4-피페리딜]메탄올(실시예 3, 단계 1)에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 11에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 연갈색 고체, MS:m/e = 675.4(M+H+)로서 수득하였다.
실시예 11
(2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-[4-[[(4RS)-4-히드록시아제판-1-일]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
Figure pct00063
표제 화합물을 (2RS)-2-[(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-2-[6-[2-(4-포르밀페닐)에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드(실시예 9, 단계 1) 및 아제판-4-올에서 출발하여 참조 화합물 1, 단계 10에 기재된 것과 유사한 화학을 사용하여 백색 고체, MS:m/e = 693.3(M+H+)로서 수득하였다.

Claims (12)

  1. 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-1-옥소-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[6-[2-[4-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드; 및
    2-[6-[2-[4-[(4-히드록시아제판-1-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[4-(1-에틸-4-피페리딜)페닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-1-옥소-6-[4-[rac-(3R,4R)-1-에틸-3-플루오로-4-피페리딜]페닐]이소인돌린-2-일]-2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일)-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[6-[2-[4-[(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드;
    2-[4-(디플루오로메틸)-6-[2-[4-[[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드; 및
    2-[6-[2-[4-[(4-히드록시아제판-1-일)메틸]페닐]에티닐]-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일]-2-[rac-(6R)-6-플루오로-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-1-일]-N-티아졸-2-일-아세트아미드
    로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  7. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  8. 비소세포 폐암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 암의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  10. 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  11. 암의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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