ES2236217T3 - Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina. - Google Patents
Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: R1 es hidrógeno, alquilo inferior, Cl; Cada R2 y R4 es, de manera independiente, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; y n es 1, y en el que el término ¿alquilo¿ o ¿alq¿ se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, el término ¿alquilo inferior¿ se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo es un tipo de alquilo que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre los átomos de carbono, y que puede contener entre 1 y 4 anillos, el término ¿arilalquilo¿, tal como se usa en el presente documento, denota un anillo aromático enlazado mediante un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente, el término ¿arilo¿ se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos y así estos contienen al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta cinco de los mencionados anillos, que contienen hasta 22 átomos en el mismo, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. el término ¿heteroarilo¿ se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 ó 6 átomos, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S, ó N en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de enlace, y en el que están reemplazados de manera opcional uno o dos átomos adicionales de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el que están reemplazados de manera opcional 1 a 3 átomos más de carbono por heteroátomos de nitrógeno, estando el mencionado grupo heteroarilo sustituido de manera opcional. el término ¿heterocicloalquilo¿ se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, S ó N, y en el que pueden estar reemplazados hasta tres átomos más de carbono por los mencionados heteroátomos; de manera adicional, el azufre se puede oxidar a sulfona (-SO2-) o sulfóxido (-SO-), y el nitrógeno puede ser cuaternario.
Description
Uso de 5-tio, sulfinil- y
sulfonilpirazolo 3,4-b]-piridinas
como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.
La presente invención se refiere a inhibidores de
la quinasa dependiente de la ciclina y a su uso en el tratamiento
de enfermedades proliferativas.
La proliferación celular normal está regulada
rigurosamente por una serie de proteínas que constituyen la
maquinaria del ciclo celular. Las proteínas que juegan un papel
clave en el control de la progresión del ciclo celular son las
quinasas dependientes de la ciclina (CDK). Las CDK son las proteínas
quinasas serina / treonina que son la fuerza impulsora que respalda
el ciclo celular y la proliferación celular. El enzima CDK activo
es una multisubunidad compleja compuesta de al menos una subunidad
catalítica (CDK) y una subunidad regulatoria (ciclina).
Véase, Brooks y La Thangue, (DDT, 4,
455-464 (1999). Se ha encontrado que los
inhibidores de la actividad de la CDK son efectivos para el
tratamiento de las enfermedades proliferativas (por ejemplo,
cáncer). Véase Webster y Kimball, Emerging Drugs, 5,
45-99 (2000). El Documento US-A
3.903.096 describe las pirazolo [3,4-b] piridinas
que tienen actividad antiinflamatoria.
La presente invención se dirige al uso de
compuestos de fórmula
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos como inhibidores de las quinasas
dependientes de la ciclina. Tal como se usa en la fórmula I, y en
toda la memoria, los símbolos tienen los siguientes
significados:
R_{1} es hidrógeno, arilo o alquilo
inferior;
R_{2} y R_{4} son cada uno de manera
independiente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 1.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de
las proteínas quinasas y son útiles en el tratamiento y prevención
de las enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer y artritis.
Pueden ser útiles también en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades víricas y enfermedades
fúngicas.
La presente invención proporciona un
procedimiento para usar los compuestos de fórmula I como inhibidores
de las quinasas dependientes de la ciclina, que son activos en el
tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como por ejemplo,
pero no se limitan a, cáncer, enfermedad de Alzheimer, artritis, y
enfermedad cardiovascular. La presente invención contempla también
las composiciones farmacéuticas que emplean los mencionados
compuestos.
Se relacionan a continuación las definiciones de
diversos términos usados para describir los compuestos de la
presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos
tal como se usan en toda la memoria (a no ser que se delimite de
otra forma en los ejemplos específicos) bien individualmente o como
parte de un grupo más grande.
Se deberá señalar que para cualquier heteroátomo
que tenga valencias sin satisfacer se asume que tiene átomos de
hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
El anión carboxilato se refiere a un grupo
-COO^{-} cargado negativamente.
El término "alquilo" o "alq" se refiere
a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que
contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, a no ser que se defina
otra cosa. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo es un grupo
hidrocarburo saturado, lineal, ramificado o cíclico sustituido de
manera opcional. Cuando se sustituyen, los grupos alquilo se pueden
sustituir con hasta cuatro grupos sustituyentes, R tal como se ha
definido, en cualquier punto de unión disponible. Cuando se dice
que el grupo alquilo se va a sustituir con un grupo alquilo, esto
se usa de manera intercambiable con un "grupo alquilo
ramificado". Los ejemplos de los mencionados grupos no
sustituidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo,
4,4-dimetilfenilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo y similares. Los ejemplos de sustituyentes pueden incluir
pero no se limitan a uno o más de los siguientes grupos: halo (tal
como F, Cl, Br o I), haloalquilo (tal como CCl_{3} o CF_{3}),
alcoxilo, ariloxilo, alquil S(O)_{m} (m = 0, 1, 2),
aril S(O)_{m} (m = 0, 1, 2), hidroxilo, carboxilo
(-COOH), alquiloxicarbonilo (-COOR'), alquilcarboniloxilo (-OCOR'),
amino (-NH_{2}), nitrógeno cuaternario, carbamoílo (-NHCOOR'- o
-OCONHR'-), urea (-NHCONHR'-), tiol (-SH), ciano o nitro. Los
grupos alquilo tal como se han definido pueden comprender también
uno o más dobles enlaces carbono-carbono o uno o
más triples enlaces carbono-carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo, lineal, ramificado o cíclico que contiene
entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono.
Cicloalquilo es un tipo de alquilo que contiene
entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o
resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener entre 1 y 4
anillos. Los ejemplos no sustituidos de los mencionados grupos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Los ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más de los siguientes
grupos: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquilo, hidroxilo, amino,
nitro, ciano, tiol y/o alquiltio.
Los términos "alcoxilo" o "alquiltio",
tal como se usan en el presente documento, denotan un grupo alquilo
tal como se ha descrito anteriormente enlazado mediante un enlace
de oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
El término "alquiloxicarbonilo", tal como se
usa en el presente documento, denota un grupo alcoxilo enlazado
mediante un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se
representa mediante la fórmula -C(O)OR, en la que el
grupo R es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un
grupo alquilo enlazado mediante un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxilo", tal como
se usa en el presente documento, denota un grupo alquilcarbonilo
que está enlazado mediante un enlace de oxígeno.
El término arilalquilo, tal como se usa en el
presente documento, denota un anillo aromático enlazado mediante un
grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente.
El término "arilo" se refiere a anillos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, fenilo, fenilo
sustituido y similares, así como grupos que están fusionados, por
ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene
de esta manera al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos,
estando presentes hasta cinco de tales anillos, que contienen hasta
22 átomos de los mismos, con dobles enlaces alternantes
(resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos
adecuados. Los grupos arilo se pueden sustituir de manera opcional
con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, halógeno,
alquilo, alcoxilo, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo,
alquiloxicarbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, cicloalquilo,
ciano, alquil S(O)_{m} (m = 0, 1, 2), o tiol.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 ó
6 átomos, o a un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos,
que contiene al menos un heteroátomo, O, S, ó N, en el que un átomo
de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o dos
átomos de carbono adicionales están reemplazados de manera opcional
por un heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el que entre 1 y
3 átomos de carbono adicionales están reemplazados de manera
opcional por heteroátomos de nitrógeno, estando el mencionado grupo
heteroarilo sustituido de manera opcional tal como se describe en
el presente documento. Los átomos de nitrógeno adicionales se
pueden presentar junto con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes: tienilo,
furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinal,
triazinilacepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzoxadiazolilo, benzofurazanilo y tetrahidropiranilo. Ejemplos de
sustituyentes incluyen uno o más de los siguientes: halo, alquilo,
alcoxilo, hidroxilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquil
S(O)m (m = 0, 1, 2), o tiol. El término
"heteroarilalquilo" tal como se usa en el presente documento
denota un anillo heteroarilo enlazado mediante un grupo alquilo, tal
como se ha descrito en el presente documento anteriormente.
El término "heteroarilio" se refiere a los
grupos heteroarilo que tienen un átomo de nitrógeno cuaternario y
de esta manera, una carga positiva.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de
carbono del anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado
entre O, S ó N, y en el que pueden estar reemplazados hasta tres
átomos adicionales de carbono por los mencionados heteroátomos. De
manera adicional, el azufre se puede oxidar a sulfona (-SO_{2}-)
o sulfóxido (-SO-), y el nitrógeno puede ser cuaternario.
El término "nitrógeno cuaternario" se
refiere a un átomo de nitrógeno tetravalente cargado positivamente
que incluye, por ejemplo, el nitrógeno cargado positivamente de un
grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio,
N-metilpiridinio), el nitrógeno cargado
positivamente en especies de amonio protonado (por ejemplo,
trimetilhidroamonio, N-hidropiridinio), el
nitrógeno cargado positivamente en N-óxidos de amina (por ejemplo
N-óxido de N-metil-morfolino,
N-óxido de piridina), y el nitrógeno cargado positivamente en un
grupo N-amino-amonio (por ejemplo,
N-aminopiridinio).
El término "heteroátomo" significa O, S, P o
N, seleccionado de forma independiente.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "PMB" se refiere a
para-metoxibencilo.
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", esto significa que el grupo es una forma
modificada que imposibilita reacciones secundarias no deseadas en
el emplazamiento protegido. Los grupos protectores adecuados para
los compuestos de la presente invención se reconocerán en la
presente aplicación teniendo en cuenta el nivel de la persona
experta en la técnica y con referencia a los libros estándar, tales
como Greene, T. W. y col., Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Los ejemplos adecuados de las sales de los
compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u
orgánicos son clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato. Se
incluyen también las sales que son inadecuadas para usos
farmacéuticos, pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el
aislamiento o purificación de los compuestos I libres o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la
presente invención se contemplan, bien en premezcla o en forma pura
o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de acuerdo
con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus
mezclas. Abarca muy particularmente las formas racémicas y los
isómeros ópticos aislados que tengan la actividad especificada. Las
formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos,
tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o
cristalización de derivados diasterómeros o separación mediante
cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales
se pueden obtener a partir de racematos mediante procedimientos
convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un
ácido ópticamente activo seguido por cristalización.
Deberá comprenderse que la presente invención
incluye formas de profármaco de los compuestos de fórmula I. Son
bien conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Se
proporcionan ejemplos de tales derivados de profármaco en las
siguientes referencias:
(a) Design of Prodrugs, editado por H.
Bundgaard (Elsevier, 1985); y Methods in Enzimology, Vol
42, pp. 309-396, editado por K. Widder y
col., (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and
Developement, editado por Krosgaard-Larsen y H.
Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs,"
por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery
Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaard y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
(e) N. Kayeka y col., Chem. Phar. Bull.,
32, 692 (1984).
Deberá entenderse que los solvatos (por ejemplo,
hidratos) de los compuestos de fórmula I están también dentro del
alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación
son generalmente conocidos en la técnica. De acuerdo con esto, los
compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o
de hidrato, y se pueden obtener mediante los procedimientos
ejemplificados por los siguientes esquemas.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I
para uso como inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
con una base tal como hidróxido de
sodio o carbonato de sodio para dar una base libre de fórmula II
a
El compuesto IIa se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula III
a temperatura elevada,
preferiblemente de aproximadamente 130ºC, bajo presión reducida para
obtener los compuestos de fórmula
IV
El compuesto de partida de fórmula II, en el que
R_{1} es hidrógeno, se prepara haciendo reaccionar acrilonitrilo
con hidrato de hidrazina en un solvente tal como THF, seguido por
adición de p-metoxibenzaldehído. El compuesto que
resulta de esta reacción se hace reaccionar a continuación con una
mezcla de n-butóxido de sodio en
n-butanol seguido por HCl para proporcionar el
primer intermedio clave de fórmula II.
Los compuestos de fórmula IV se hacen reaccionar
a continuación a temperatura elevada, preferiblemente de
aproximadamente 220ºC a 260ºC, en presencia de un solvente tal como
difenil éter, para obtener un compuesto de fórmula V
El compuesto V se hace reaccionar a continuación
con una base acuosa tal como hidróxido de sodio acuoso o hidróxido
de potasio acuoso a elevada temperatura, preferiblemente de
aproximadamente 95ºC para obtener un compuesto de fórmula VI
El compuesto VI se agita a temperatura elevada,
preferiblemente de aproximadamente 230ºC, para obtener un compuesto
de fórmula VII
El compuesto de fórmula VII se hace reaccionar
con bromo en presencia de un solvente tal como etanol,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC, para
obtener un compuesto de fórmula VIII
El compuesto VIII se hace reaccionar a
continuación con oxicloruro de fósforo a una temperatura de entre
aproximadamente 25º a 130ºC para obtener un compuesto de fórmula
IX
El compuesto IX se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula X
(X)MOR_{4}
en la que M es un metal alcalino
tal como sodio o potasio, y R_{4} es tal como se ha descrito
anteriormente en el presente documento en presencia de un solvente
tal como tetrahidrofurano, R_{4}OH y similares, a una temperatura
de entre aproximadamente 25ºC a 90ºC para formar un compuesto de
fórmula
XI
El compuesto de fórmula XI se hace reaccionar con
un reactivo de organolitio, tal como n-butilitio en
un solvente tal como tetrahidrofurano, éter y similares a una
temperatura de entre aproximadamente -90º a -20ºC seguido por
tratamiento con un compuesto de fórmula XII
(XII)R_{2}SSR_{2}
en el que R_{2} es tal como se ha
descrito anteriormente en el presente documento para obtener un
compuesto de fórmula
XIII
Los compuestos de fórmula XIII se hacen
reaccionar a continuación con:
- (1)
- un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA), a una temperatura de entre aproximadamente 25ºC a 90ºC, o
- (2)
- hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio o carbono, para obtener compuestos de fórmula I en los que n es 0
Los compuestos de fórmula I en los que n es 1 ó 2
se pueden preparar oxidando compuestos de fórmula I en los que n es
0 con un agente oxidante tal como ácido
m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) y similares, en
presencia de un solvente tal como diclorometano. Generalmente se usa
un equivalente de agente oxidante para obtener compuestos de
fórmula I en los que n es 1, y se usan dos o más equivalentes de
agente oxidante para obtener compuestos de fórmula I en los que n
es 2.
Los intermedios de esta reacción se pueden
también preparar mediante los procedimientos descritos en las
Patentes de Estados Unidos N^{os} 3.828.057, 3.966.746, 3.979.399
y 3.985.757 que se incorporan en el presente documento como
referencia. De manera más específica, los intermedios de fórmula II
se pueden preparar mediante procedimientos descritos en Hoehn, H.,
Z. Chem. 10, pp. 386-388 (1970).
Los compuestos de fórmulas II y III están
comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante
procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica.
Todos los demás compuestos se pueden preparar
mediante modificación de los procedimientos descritos en el presente
documento.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos en los que:
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es arilo o heteroarilo;
R_{4} es alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo; y
n es 1.
Los compuestos más preferidos de fórmula I son
aquellos en los que
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es fenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
4-cloro-2,6-difluorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo ó
4-metil-2,6-difluorofenilo;
R_{4} es alquilo inferior; y
n es 1.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen
propiedades farmacológicas, de manera particular, los compuestos de
fórmula I son inhibidores de las proteínas quinasas tales como las
quinasas dependientes de la ciclina (cdk), por ejemplo, cdc2
(cdk1), cdk2, y cdk4. Se espera que el compuesto nuevo de fórmula I
sea útil en la terapia de las enfermedades proliferativas tales
como cáncer, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad
cardiovascular. Estos compuestos pueden ser también útiles en el
tratamiento de las infecciones fúngicas tropicales y
sistémicas.
De manera más específica, los compuestos de
fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres,
seleccionados entre:
- carcinoma, que incluye el de vejiga, pecho,
cólon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cerviz,
tiroides, próstata, y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que
incluye leucemia linfocítica aguda, linfoma de las células B, y
linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que
incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores, seleccionados entre melanoma,
seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Debido al papel clave de los cdk en la regulación
de la proliferación celular en general, los inhibidores actuarían
como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el
tratamiento de cualquier proceso de enfermedad con características
de proliferación celular anormal, por ejemplo, neurofibromatosis,
aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis,
glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía
vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad
inflamatoria del intestino, rechazo al transplante, angiogénesis, y
shock endotóxico.
Los compuestos de fórmula I pueden ser también
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tal como
sugieren el hallazgo reciente de que la cdk5 esta implicada en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117,
741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I pueden actuar también
como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo, de la
proteína quinasa C, her2, rafl, MEK1, quinasa MA, receptor EGF,
receptor PDGF, receptor IGF, quinasa PI3, quinasa weel, Scr, Abl,
VEGF, y lck, y de esta manera ser efectivos en el tratamiento de
enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Los compuestos de fórmula I también inducen o
inhiben la apóptosis, un proceso fisiológico de muerte celular
crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. La alteraciones
de las vías apópticas contribuyen a la patogénesis de una variedad
de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como
moduladores de la apóptosis, serán útiles en el tratamiento de una
variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apóptosis
que incluyen cánceres (seleccionados entre linfomas foliculares,
carcinomas con mutaciones p53, tumores del pecho dependientes de
hormonas, próstata y ovario dependientes de hormonas, lesiones
precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar),
infecciones víricas (seleccionadas entre virus del herpes, poxvirus,
virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y
adenovirus), enfermedades autoinmunes (seleccionadas entre lupus
eritematoso sistémico, glomerulonefritis inmuno mediada, artritis
reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, y
diabetes mellitus autoinmune), transtornos neurodegenerativos
(seleccionados entre enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada
con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica,
retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración
cerebelar), SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica,
daño isquémico asociado con infarto de miocardio, daño por ataque y
reperfusión, arritmia, aterosclerosis, transtornos del hígado
inducidos por el alcohol o inducidos por toxinas, enfermedades
hematológicas (seleccionadas entre anemia crónica y anemia
aplástica), enfermedades degenerativas del sistema
musculoesquelético (seleccionadas entre osteoporosis y artritis)
rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis
múltiple, enfermedades del riñón, y dolor de cáncer.
Los compuestos de esta invención pueden ser
también útiles en combinación con tratamientos anticancerígenos
conocidos tales como la terapia por radiación o con agentes
citostáticos y citotóxicos, tales como, por ejemplo, pero no
limitados a, agentes interactivos con el ADN, tales como cisplatino
o doxorubicina; inhibidores de la farnesil proteína transferasa,
tales como los que se describen en la Patente de Estados Unidos Nº
6.011.029, inhibidores de la topoisomerasa II, tales como
etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como
CPT-11 o topotecano; agentes estabilizantes de la
tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o los epotilones;
agentes hormonales tales como tamoxifeno; inhibidores de la
timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y
antimetabolitos, tales como metoxtrexato; agentes antiangiogénicos,
tales como angiostatina o endostatina; e inhibidores de la quinasa,
tales como anticuerpos específicos de her2. Los compuestos de
fórmula I de esta invención pueden ser también útiles en
combinación con moduladores de la transactivación p53. De manera
adicional, los compuestos de fórmula I se pueden usar en el
tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia,
trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia o mucocitis
inducida por quimioterapia. En el tratamiento de la alopecia
inducida por quimioterapia, el compuesto de fórmula I se aplica
preferiblemente de manera tópica en forma de un medicamento tal como
un gel, champú, aerosol, polvo, crema, pomada, solución, dispersión
o pasta.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el
otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Por ejemplo, se ha encontrado que el
inhibidor cdc2 de la olomucina actúa de manera sinérgica con agentes
citotóxicos conocidos en la inducción de apóptosis (J. Cell
Sci., 108, 2897 (1995)). Los compuestos de fórmula I se pueden
usar de manera secuencial con agentes citotóxicos o
anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación es
inapropiada.
Se determinó la actividad de la quinasa
cdc2/ciclina monitorizando la incorporación de ^{32}P en la
histona HI. La reacción consistió en 50 ng de baculovirus que
expresaban GST-cdc2, 75 ng de baculovirus que
expresaban GST-ciclina B1, 1 \mug de histona HI
(Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de ^{32}P
\gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa (Tris
50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La
reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y a continuación se
detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío
hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante
20 minutos. La reacción se cosechó sobre placas unifilter GF/C
(Packard) usando un cosechador Packard Filtermate Universal, y los
filtros se contaron en un contador de centelleo en medio líquido
Packard TopCount de 96 pocillos (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T.,
Bae, Y. S., Yu, I. J., J. Cellular Biochemistry, 45,
391-400 (1991) incorporado en el presente documento
como referencia).
Se determinó la actividad de la quinasa
cdk2/ciclina E monitorizando la incorporación de ^{32}P en la
proteína del retinoblastoma. La reacción consistió en 2,5 ng de
baculovirus que expresaban GST-cdk2/ciclina, 500 ng
de la proteína GST-retinoblastoma (aa
776-928) producida bacterianamente, 0,2 \muCi
^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 mM en tampón quinasa
(Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La
reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y se detuvo a
continuación mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA)
frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo
durante 20 minutos. La reacción se cosechó sobre placas unifilter
GF/C (Packard) usando un cosechador Packard Filtermate Universal, y
los filtros se contaron sobre un contador de centelleo en medio
líquido Packard TopCount de 96 pocillos.
Se determinó la actividad de la quinasa
cdk4/ciclina D1 monitorizando la incorporación de ^{32}P en la
proteína del retinoblastoma. La reacción consistió en 165 ng de
baculovirus que expresaban GST-cdk4, 282 ng de
S-tag ciclina D1 expresados bacterianamente, 500 ng
de proteína GST-retinoblastoma (aa
776-928) producidos bacterianamente, 0,2 \muCi
^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón
quinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2
mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y se detuvo a
continuación mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA)
frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo
durante 20 minutos. La reacción se cosechó sobre placas unifilter
GF/C (Packard) usando un cosechador Packard Filtermate Universal, y
los filtros se contaron sobre un contador de centelleo en medio
líquido Packard TopCount de 96 pocillos (Coleman, K. G., Wautlet, B.
S., Morissey, D, Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price,
S., Webster, K. R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved
in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272,
30:18869-18874, incorporado en el presente
documento como referencia).
La materia sujeta adicional de la invención
incluye también productos farmacéuticos para uso tal como se ha
descrito anteriormente que incluyen controladores del cáncer,
inflamación y artritis, que contienen al menos un compuesto de
fórmula I tal como se ha definido anteriormente, o al menos una de
sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, y el
uso de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente para la preparación de un producto farmacéutico que
tenga actividad contra las enfermedades proliferativas tal como se
ha descrito anteriormente que incluye contra el cáncer, la
inflamación y/o la artritis.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos en vez
de limitantes. Deberá entenderse que pueden existir otras formas de
realización que entren dentro del espíritu y alcance de la
invención tal como se define en las reivindicaciones anexas al
presente documento.
Se agitó a 95ºC durante 18 h una solución de 5,20
g (15,9 nmol) del éster etílico del ácido
4-hidroxi-1[(4-metoxifenil)
metil]-1H-pirazolo
[3,4-b]
piridina-5-carboxílico (véase el
Documento WO 99/30710 para la preparación) en 20 mL de etanol y 60
mL de una solución de NaOH aq 1 M. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se acidificó hasta pH = 1 mediante adición
de una solución de HCl aq 1 M (\sim 70 ml). Se formó un
precipitado que se aisló por filtración. El sólido se lavó con agua
y se secó a continuación bajo vacío a 100ºC durante la noche para
conseguir 4,48 g (94%) del compuesto de la Parte A en forma de un
sólido blanco, pf 220ºC(desc).
Se calentó una porción de 3,18 g (10,6 mmol) del
compuesto de la Parte A bajo argón a 230ºC durante 15 minutos. Tras
calentar el sólido fundido se observó un desprendimiento de gas. El
material se enfrió a temperatura ambiente para conseguir 2,71 g
(100%) del compuesto de la Parte B en forma de un vidrio ámbar.
A una solución de 2,70 g (10,6 mmol) del
compuesto de la parte B en 60 mL de etanol absoluto enfriado en un
baño de hielo se añadió gota a gota una solución de 2,0 g (12 mmol)
de bromo en 5 mL de etanol durante 5 min. Se formó un precipitado.
La reacción fue incompleta y después de 1 h se añadieron 0,3 mL
adicionales de bromo. La mezcla se agitó durante 1 h más y a
continuación se añadieron lentamente 50 mL de solución de
bicarbonato de sodio aq al 5%. La reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y después de 15 min se concentró al vacío para
dar una suspensión. El material sólido se recogió mediante
filtración, se lavó con agua y a continuación se secó bajo vacío a
90ºC durante la noche para dar 3,43 g (97%) del compuesto de la
Parte C en forma de un sólido beige claro, pf 209ºC
(reblandece).
Se calentó una mezcla de 2,92 g (8,74 mmol) del
compuesto de la Parte C en 20 mL de oxicloruro de fósforo a 110ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, y a continuación en un baño de hielo y se añadieron
lentamente a 300 g de hielo. Después de 15 min, se añadieron 150 mL
de EtOAc y a continuación, lentamente, \sim 50 mL de solución de
NaOH al 50% hasta pH = 7. Toda la mezcla se transfirió a un embudo
de decantación. La capa acuosa se separó y extrajo con 100 mL de
EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 mL de
salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío,
y a continuación se secaron bajo vacío a 90ºC para conseguir 2,94 g
(95%) del compuesto de la Parte D en forma de un sólido marrón
amarillento.
Se eliminó el aceite de una porción de 660 mg
(60% en aceite, 16 mmol) de dispersión de hidruro de sodio mediante
tres lavados con hexano y cubriendo a continuación con 30 mL de THF
seco. Se calentó la mezcla hasta 50º a continuación en dos
porciones, se añadieron un total de 2,3 mL (25 mmol) de
n-butanol anhidro. Se agitó la mezcla de reacción
hasta que cesó el desprendimiento de gas, \sim 30 min, a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 2,92 g
(8,28 mmol) del compuesto de la Parte D a la solución resultante y
se agitó a 60ºC durante 2 h, a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un sólido. El
sólido se repartió entre 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. Se separó
la capa orgánica, se lavó con 50 mL de salmuera, se secó (sulfato de
sodio) y se concentró al vacío para dar un sólido marrón. El sólido
crudo se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice
EtOAc/hexano 1:5) para conseguir 2,75 g (86%) de compuesto de la
Parte E en forma de un sólido blanco, pf
81-83ºC.
A una solución de 195 mg (0,50 mmol) del
compuesto de la Parte E en 4 mL de THF seco enfriado a -78ºC se
añadieron gota a gota 0,30 mL (2,5 M en hexano, 0,75 mmol) de
solución de n-butilitio. Después de 0,5 h, se añadió
una solución de 218 mg (1,0 mmol) de disulfuro de fenilo en 1 mL de
THF. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 6 h, a
continuación se detuvo rápidamente mediante la adición de solución
de bisulfato de sodio acuoso. Se repartió la mezcla entre
bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica
se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. El
material crudo se purificó mediante cromatografía súbita (sílice,
EtOAc/hexano 1:19, a continuación 1:4) para dar 60 mg (29%) del
compuesto de la Parte F en forma de un aceite amarillo.
Se calentó una solución de 60 mg (0,15 mmol) del
compuesto de la Parte F en 1 mL de ácido trifluoroacético a 65ºC
durante 2,5 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de bicarbonato
de sodio al residuo. El sólido que se formó se recogió mediante
filtración y a continuación se recristalizó (EtOAc/hexano) para
conseguir 28 mg (62%) del compuesto de la Parte G.
A una solución de 9 mg (0,03 mmol) del compuesto
de la Parte G en 15 mL de cloruro de metileno enfriado en un baño de
hielo se añadieron 6 mg (tech 80%, 0,03 mmol) de ácido
m-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se
agitó durante 40 minutos y a continuación, se añadió solución
acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de
metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio) y se
concentró al vacío para dar el producto crudo. La cristalización
(EtOAc/hexano) del material crudo consiguió 7 mg (74%) del
compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
LC-MS: 316 (M +
H)^{+}
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS-A, 150
x 6,0 mm, 1,5 mL/min, gradiente 0-100% B durante 20
min, Tampón A = MeOH / agua / ácido fosfórico (10:90:0,2), Tampón B
= MeOH / agua / ácido fosfórico (90:10:0,2)) = 18,5 min, 88% del
área total del pico a 220 mM.
Ejemplo de referencia
2
A una solución de 28 mg (0,094 mmol) del
compuesto de la Parte G del Ejemplo 1 en 25 mL de cloruro de
metileno a temperatura ambiente se añadieron 56 mg (tech 80%, 0,26
mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h, se añadió la solución acuosa de
bicarbonato de sodio y a continuación, después de 2 h, se secó la
mezcla (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para dar el
producto crudo. La cristalización (cloruro de metileno/hexano) del
material crudo consiguió 24 mg (78%) del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
LC-MS: 332 (M +
H)^{+}
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS-A, 150
x 6,0 mm, 1,5 mL/,in, gradiente 0-100% B durante 20
min, Tampón A = MeOH / agua / ácido fosfórico (10:90:0,2), Tampón B
= MeOH / agua / ácido fosfórico (90:10:0,2)) = 18,1 min, 90% del
área total del pico a 220 nm.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en el
que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior, Cl;
Cada R_{2} y R_{4} es, de manera
independiente, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 1, y en el que
el término "alquilo" o "alq" se refiere
a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que
contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, el término "alquilo
inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono,
cicloalquilo es un tipo de alquilo que contiene
entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o
resonantes entre los átomos de carbono, y que puede contener entre
1 y 4 anillos,
el término "arilalquilo", tal como se usa en
el presente documento, denota un anillo aromático enlazado mediante
un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente,
el término "arilo" se refiere a anillos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos y así estos contienen al menos
un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta
cinco de los mencionados anillos, que contienen hasta 22 átomos en
el mismo, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos
de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados.
el término "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 ó
6 átomos, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos,
que contiene al menos un heteroátomo, O, S, ó N en el que un átomo
de carbono o nitrógeno es el punto de enlace, y en el que están
reemplazados de manera opcional uno o dos átomos adicionales de
carbono por un heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el que
están reemplazados de manera opcional 1 a 3 átomos más de carbono
por heteroátomos de nitrógeno, estando el mencionado grupo
heteroarilo sustituido de manera opcional.
el término "heterocicloalquilo" se refiere a
un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de
carbono en el anillo está reemplazado por un heteroátomo
seleccionado entre O, S ó N, y en el que pueden estar reemplazados
hasta tres átomos más de carbono por los mencionados heteroátomos;
de manera adicional, el azufre se puede oxidar a sulfona
(-SO_{2}-) o sulfóxido (-SO-), y el nitrógeno puede ser
cuaternario.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que:
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es arilo o heteroarilo;
R_{4} es alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo; y
n es 1, y en el que arilo, heteroarilo, alquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo son como se han definido
anteriormente.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que:
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es fenilo,
4-bromo-2,6-difluorofenilo,
4-cloro-2,6-difluorofenilo
ó 2,4,6-trifluorofenilo ó
4-metil-2,6-diflurofenilo;
R_{4} es alquilo inferior; y
n es 1.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-3 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y un agente anti-cancerígeno formulado
como una dosis fija.
6. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer seleccionado
entre linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores
del pecho, próstata y ovario dependientes de hormonas, y lesiones
precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar;
infecciones víricas seleccionadas entre el virus del herpes,
poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y
adenovirus; transtornos autoinmunes seleccionados entre lupus
eritomatoso sistémico, glomerulonefritis inmuno mediada, artritis
reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino,
diabetes mellitus autoinmune; transtornos neurodegenerativos
seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada
con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica,
retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, y degeneración
cerebelar; SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica,
daño isquémico asociado con infarto de miocardio, daño por ataque y
reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado
inducidas por el alcohol o inducidas por toxinas, transtornos
hematológicos seleccionados entre anemia crónica y anemia
aplástica, transtornos degenerativos del sistema
músculoesquelético, fibrosis cística, esclerosis múltiple,
enfermedades del riñón, y dolor de cáncer.
7. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
proliferativas; artritis; enfermedad de Alzheimer; enfermedad
cardiovascular; de infecciones fúngicas tropicales y sistémicas;
cánceres, seleccionados entre
- carcinoma, que incluye el de la vejiga, pecho,
cólon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérviz,
tiroides, próstata, y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que
incluyen leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, y linfoma
de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que
incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores seleccionados entre melanoma,
seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma;
neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonefritis, restenosis seguida
de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrizes
hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al
transplante, angiogénesis, y shock endotóxico, alopecia inducida por
quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia,
leucopenia o mucositis inducida por quimioterapia.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades proliferativas,
cáncer, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al
transplante o artritis.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticancerígeno
formulado como una dosis fija para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
proliferativas o cáncer.
10. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 para el tratamiento de la
alopecia inducida por quimioterapia, la trombocitopenia inducida
por quimioterapia, y la leucopenia o mucositis inducida por
quimioterapia.
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|---|---|---|---|
| US19947500P | 2000-04-25 | 2000-04-25 | |
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|---|---|---|---|
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