ES2236217T3 - Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina. - Google Patents

Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.

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ES2236217T3 ES01927052T ES01927052T ES2236217T3 ES 2236217 T3 ES2236217 T3 ES 2236217T3 ES 01927052 T ES01927052 T ES 01927052T ES 01927052 T ES01927052 T ES 01927052T ES 2236217 T3 ES2236217 T3 ES 2236217T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que: R1 es hidrógeno, alquilo inferior, Cl; Cada R2 y R4 es, de manera independiente, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; y n es 1, y en el que el término ¿alquilo¿ o ¿alq¿ se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, el término ¿alquilo inferior¿ se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo es un tipo de alquilo que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre los átomos de carbono, y que puede contener entre 1 y 4 anillos, el término ¿arilalquilo¿, tal como se usa en el presente documento, denota un anillo aromático enlazado mediante un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente, el término ¿arilo¿ se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos y así estos contienen al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta cinco de los mencionados anillos, que contienen hasta 22 átomos en el mismo, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. el término ¿heteroarilo¿ se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 ó 6 átomos, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S, ó N en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de enlace, y en el que están reemplazados de manera opcional uno o dos átomos adicionales de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el que están reemplazados de manera opcional 1 a 3 átomos más de carbono por heteroátomos de nitrógeno, estando el mencionado grupo heteroarilo sustituido de manera opcional. el término ¿heterocicloalquilo¿ se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, S ó N, y en el que pueden estar reemplazados hasta tres átomos más de carbono por los mencionados heteroátomos; de manera adicional, el azufre se puede oxidar a sulfona (-SO2-) o sulfóxido (-SO-), y el nitrógeno puede ser cuaternario.

Description

Uso de 5-tio, sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b]-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina.
La presente invención se refiere a inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina y a su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
La proliferación celular normal está regulada rigurosamente por una serie de proteínas que constituyen la maquinaria del ciclo celular. Las proteínas que juegan un papel clave en el control de la progresión del ciclo celular son las quinasas dependientes de la ciclina (CDK). Las CDK son las proteínas quinasas serina / treonina que son la fuerza impulsora que respalda el ciclo celular y la proliferación celular. El enzima CDK activo es una multisubunidad compleja compuesta de al menos una subunidad catalítica (CDK) y una subunidad regulatoria (ciclina). Véase, Brooks y La Thangue, (DDT, 4, 455-464 (1999). Se ha encontrado que los inhibidores de la actividad de la CDK son efectivos para el tratamiento de las enfermedades proliferativas (por ejemplo, cáncer). Véase Webster y Kimball, Emerging Drugs, 5, 45-99 (2000). El Documento US-A 3.903.096 describe las pirazolo [3,4-b] piridinas que tienen actividad antiinflamatoria.
La presente invención se dirige al uso de compuestos de fórmula
1
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina. Tal como se usa en la fórmula I, y en toda la memoria, los símbolos tienen los siguientes significados:
R_{1} es hidrógeno, arilo o alquilo inferior;
R_{2} y R_{4} son cada uno de manera independiente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 1.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de las proteínas quinasas y son útiles en el tratamiento y prevención de las enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer y artritis. Pueden ser útiles también en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades víricas y enfermedades fúngicas.
La presente invención proporciona un procedimiento para usar los compuestos de fórmula I como inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina, que son activos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como por ejemplo, pero no se limitan a, cáncer, enfermedad de Alzheimer, artritis, y enfermedad cardiovascular. La presente invención contempla también las composiciones farmacéuticas que emplean los mencionados compuestos.
Se relacionan a continuación las definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se usan en toda la memoria (a no ser que se delimite de otra forma en los ejemplos específicos) bien individualmente o como parte de un grupo más grande.
Se deberá señalar que para cualquier heteroátomo que tenga valencias sin satisfacer se asume que tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
El anión carboxilato se refiere a un grupo -COO^{-} cargado negativamente.
El término "alquilo" o "alq" se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, a no ser que se defina otra cosa. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo es un grupo hidrocarburo saturado, lineal, ramificado o cíclico sustituido de manera opcional. Cuando se sustituyen, los grupos alquilo se pueden sustituir con hasta cuatro grupos sustituyentes, R tal como se ha definido, en cualquier punto de unión disponible. Cuando se dice que el grupo alquilo se va a sustituir con un grupo alquilo, esto se usa de manera intercambiable con un "grupo alquilo ramificado". Los ejemplos de los mencionados grupos no sustituidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilfenilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Los ejemplos de sustituyentes pueden incluir pero no se limitan a uno o más de los siguientes grupos: halo (tal como F, Cl, Br o I), haloalquilo (tal como CCl_{3} o CF_{3}), alcoxilo, ariloxilo, alquil S(O)_{m} (m = 0, 1, 2), aril S(O)_{m} (m = 0, 1, 2), hidroxilo, carboxilo (-COOH), alquiloxicarbonilo (-COOR'), alquilcarboniloxilo (-OCOR'), amino (-NH_{2}), nitrógeno cuaternario, carbamoílo (-NHCOOR'- o -OCONHR'-), urea (-NHCONHR'-), tiol (-SH), ciano o nitro. Los grupos alquilo tal como se han definido pueden comprender también uno o más dobles enlaces carbono-carbono o uno o más triples enlaces carbono-carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo, lineal, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.
Cicloalquilo es un tipo de alquilo que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener entre 1 y 4 anillos. Los ejemplos no sustituidos de los mencionados grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Los ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más de los siguientes grupos: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquilo, hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio.
Los términos "alcoxilo" o "alquiltio", tal como se usan en el presente documento, denotan un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente enlazado mediante un enlace de oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
El término "alquiloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, denota un grupo alcoxilo enlazado mediante un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se representa mediante la fórmula -C(O)OR, en la que el grupo R es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo enlazado mediante un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxilo", tal como se usa en el presente documento, denota un grupo alquilcarbonilo que está enlazado mediante un enlace de oxígeno.
El término arilalquilo, tal como se usa en el presente documento, denota un anillo aromático enlazado mediante un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente.
El término "arilo" se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y similares, así como grupos que están fusionados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene de esta manera al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta cinco de tales anillos, que contienen hasta 22 átomos de los mismos, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. Los grupos arilo se pueden sustituir de manera opcional con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, carboxilo, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, ciano, alquil S(O)_{m} (m = 0, 1, 2), o tiol.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 ó 6 átomos, o a un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S, ó N, en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o dos átomos de carbono adicionales están reemplazados de manera opcional por un heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el que entre 1 y 3 átomos de carbono adicionales están reemplazados de manera opcional por heteroátomos de nitrógeno, estando el mencionado grupo heteroarilo sustituido de manera opcional tal como se describe en el presente documento. Los átomos de nitrógeno adicionales se pueden presentar junto con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes: tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinal, triazinilacepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofurazanilo y tetrahidropiranilo. Ejemplos de sustituyentes incluyen uno o más de los siguientes: halo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquil S(O)m (m = 0, 1, 2), o tiol. El término "heteroarilalquilo" tal como se usa en el presente documento denota un anillo heteroarilo enlazado mediante un grupo alquilo, tal como se ha descrito en el presente documento anteriormente.
El término "heteroarilio" se refiere a los grupos heteroarilo que tienen un átomo de nitrógeno cuaternario y de esta manera, una carga positiva.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, S ó N, y en el que pueden estar reemplazados hasta tres átomos adicionales de carbono por los mencionados heteroátomos. De manera adicional, el azufre se puede oxidar a sulfona (-SO_{2}-) o sulfóxido (-SO-), y el nitrógeno puede ser cuaternario.
El término "nitrógeno cuaternario" se refiere a un átomo de nitrógeno tetravalente cargado positivamente que incluye, por ejemplo, el nitrógeno cargado positivamente de un grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio, N-metilpiridinio), el nitrógeno cargado positivamente en especies de amonio protonado (por ejemplo, trimetilhidroamonio, N-hidropiridinio), el nitrógeno cargado positivamente en N-óxidos de amina (por ejemplo N-óxido de N-metil-morfolino, N-óxido de piridina), y el nitrógeno cargado positivamente en un grupo N-amino-amonio (por ejemplo, N-aminopiridinio).
El término "heteroátomo" significa O, S, P o N, seleccionado de forma independiente.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "PMB" se refiere a para-metoxibencilo.
Cuando un grupo funcional se denomina "protegido", esto significa que el grupo es una forma modificada que imposibilita reacciones secundarias no deseadas en el emplazamiento protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán en la presente aplicación teniendo en cuenta el nivel de la persona experta en la técnica y con referencia a los libros estándar, tales como Greene, T. W. y col., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Los ejemplos adecuados de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato. Se incluyen también las sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos, pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos I libres o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, bien en premezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Abarca muy particularmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tengan la actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver mediante procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diasterómeros o separación mediante cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de racematos mediante procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización.
Deberá comprenderse que la presente invención incluye formas de profármaco de los compuestos de fórmula I. Son bien conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Se proporcionan ejemplos de tales derivados de profármaco en las siguientes referencias:
(a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985); y Methods in Enzimology, Vol 42, pp. 309-396, editado por K. Widder y col., (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Developement, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);
(d) H. Bundgaard y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
(e) N. Kayeka y col., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Deberá entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I están también dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. De acuerdo con esto, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o de hidrato, y se pueden obtener mediante los procedimientos ejemplificados por los siguientes esquemas.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I para uso como inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
2
con una base tal como hidróxido de sodio o carbonato de sodio para dar una base libre de fórmula II a
3
El compuesto IIa se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III
4
a temperatura elevada, preferiblemente de aproximadamente 130ºC, bajo presión reducida para obtener los compuestos de fórmula IV
5
El compuesto de partida de fórmula II, en el que R_{1} es hidrógeno, se prepara haciendo reaccionar acrilonitrilo con hidrato de hidrazina en un solvente tal como THF, seguido por adición de p-metoxibenzaldehído. El compuesto que resulta de esta reacción se hace reaccionar a continuación con una mezcla de n-butóxido de sodio en n-butanol seguido por HCl para proporcionar el primer intermedio clave de fórmula II.
Los compuestos de fórmula IV se hacen reaccionar a continuación a temperatura elevada, preferiblemente de aproximadamente 220ºC a 260ºC, en presencia de un solvente tal como difenil éter, para obtener un compuesto de fórmula V
6
El compuesto V se hace reaccionar a continuación con una base acuosa tal como hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso a elevada temperatura, preferiblemente de aproximadamente 95ºC para obtener un compuesto de fórmula VI
7
El compuesto VI se agita a temperatura elevada, preferiblemente de aproximadamente 230ºC, para obtener un compuesto de fórmula VII
8
El compuesto de fórmula VII se hace reaccionar con bromo en presencia de un solvente tal como etanol, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC, para obtener un compuesto de fórmula VIII
9
El compuesto VIII se hace reaccionar a continuación con oxicloruro de fósforo a una temperatura de entre aproximadamente 25º a 130ºC para obtener un compuesto de fórmula IX
10
El compuesto IX se hace reaccionar con un compuesto de fórmula X
(X)MOR_{4}
en la que M es un metal alcalino tal como sodio o potasio, y R_{4} es tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento en presencia de un solvente tal como tetrahidrofurano, R_{4}OH y similares, a una temperatura de entre aproximadamente 25ºC a 90ºC para formar un compuesto de fórmula XI
11
El compuesto de fórmula XI se hace reaccionar con un reactivo de organolitio, tal como n-butilitio en un solvente tal como tetrahidrofurano, éter y similares a una temperatura de entre aproximadamente -90º a -20ºC seguido por tratamiento con un compuesto de fórmula XII
(XII)R_{2}SSR_{2}
en el que R_{2} es tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento para obtener un compuesto de fórmula XIII
12
Los compuestos de fórmula XIII se hacen reaccionar a continuación con:
(1)
un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA), a una temperatura de entre aproximadamente 25ºC a 90ºC, o
(2)
hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio o carbono, para obtener compuestos de fórmula I en los que n es 0
13
Los compuestos de fórmula I en los que n es 1 ó 2 se pueden preparar oxidando compuestos de fórmula I en los que n es 0 con un agente oxidante tal como ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) y similares, en presencia de un solvente tal como diclorometano. Generalmente se usa un equivalente de agente oxidante para obtener compuestos de fórmula I en los que n es 1, y se usan dos o más equivalentes de agente oxidante para obtener compuestos de fórmula I en los que n es 2.
14
Los intermedios de esta reacción se pueden también preparar mediante los procedimientos descritos en las Patentes de Estados Unidos N^{os} 3.828.057, 3.966.746, 3.979.399 y 3.985.757 que se incorporan en el presente documento como referencia. De manera más específica, los intermedios de fórmula II se pueden preparar mediante procedimientos descritos en Hoehn, H., Z. Chem. 10, pp. 386-388 (1970).
Los compuestos de fórmulas II y III están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica.
Todos los demás compuestos se pueden preparar mediante modificación de los procedimientos descritos en el presente documento.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que:
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es arilo o heteroarilo;
R_{4} es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y
n es 1.
Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en los que
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es fenilo, 4-bromo-2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo ó 4-metil-2,6-difluorofenilo;
R_{4} es alquilo inferior; y
n es 1.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas, de manera particular, los compuestos de fórmula I son inhibidores de las proteínas quinasas tales como las quinasas dependientes de la ciclina (cdk), por ejemplo, cdc2 (cdk1), cdk2, y cdk4. Se espera que el compuesto nuevo de fórmula I sea útil en la terapia de las enfermedades proliferativas tales como cáncer, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Estos compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de las infecciones fúngicas tropicales y sistémicas.
De manera más específica, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, seleccionados entre:
- carcinoma, que incluye el de vejiga, pecho, cólon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluye leucemia linfocítica aguda, linfoma de las células B, y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores, seleccionados entre melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Debido al papel clave de los cdk en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores actuarían como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad con características de proliferación celular anormal, por ejemplo, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al transplante, angiogénesis, y shock endotóxico.
Los compuestos de fórmula I pueden ser también útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer tal como sugieren el hallazgo reciente de que la cdk5 esta implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I pueden actuar también como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo, de la proteína quinasa C, her2, rafl, MEK1, quinasa MA, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, quinasa PI3, quinasa weel, Scr, Abl, VEGF, y lck, y de esta manera ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Los compuestos de fórmula I también inducen o inhiben la apóptosis, un proceso fisiológico de muerte celular crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. La alteraciones de las vías apópticas contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como moduladores de la apóptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apóptosis que incluyen cánceres (seleccionados entre linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores del pecho dependientes de hormonas, próstata y ovario dependientes de hormonas, lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar), infecciones víricas (seleccionadas entre virus del herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), enfermedades autoinmunes (seleccionadas entre lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis inmuno mediada, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, y diabetes mellitus autoinmune), transtornos neurodegenerativos (seleccionados entre enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, daño isquémico asociado con infarto de miocardio, daño por ataque y reperfusión, arritmia, aterosclerosis, transtornos del hígado inducidos por el alcohol o inducidos por toxinas, enfermedades hematológicas (seleccionadas entre anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (seleccionadas entre osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón, y dolor de cáncer.
Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos tales como la terapia por radiación o con agentes citostáticos y citotóxicos, tales como, por ejemplo, pero no limitados a, agentes interactivos con el ADN, tales como cisplatino o doxorubicina; inhibidores de la farnesil proteína transferasa, tales como los que se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.011.029, inhibidores de la topoisomerasa II, tales como etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como CPT-11 o topotecano; agentes estabilizantes de la tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o los epotilones; agentes hormonales tales como tamoxifeno; inhibidores de la timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo; y antimetabolitos, tales como metoxtrexato; agentes antiangiogénicos, tales como angiostatina o endostatina; e inhibidores de la quinasa, tales como anticuerpos específicos de her2. Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden ser también útiles en combinación con moduladores de la transactivación p53. De manera adicional, los compuestos de fórmula I se pueden usar en el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia o mucocitis inducida por quimioterapia. En el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, el compuesto de fórmula I se aplica preferiblemente de manera tópica en forma de un medicamento tal como un gel, champú, aerosol, polvo, crema, pomada, solución, dispersión o pasta.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor cdc2 de la olomucina actúa de manera sinérgica con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apóptosis (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Los compuestos de fórmula I se pueden usar de manera secuencial con agentes citotóxicos o anticancerígenos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada.
Ensayo de la quinasa cdc2/ciclina B1
Se determinó la actividad de la quinasa cdc2/ciclina monitorizando la incorporación de ^{32}P en la histona HI. La reacción consistió en 50 ng de baculovirus que expresaban GST-cdc2, 75 ng de baculovirus que expresaban GST-ciclina B1, 1 \mug de histona HI (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y a continuación se detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se cosechó sobre placas unifilter GF/C (Packard) usando un cosechador Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo en medio líquido Packard TopCount de 96 pocillos (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J. Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991) incorporado en el presente documento como referencia).
Ensayo de la quinasa cdk2/ciclina E
Se determinó la actividad de la quinasa cdk2/ciclina E monitorizando la incorporación de ^{32}P en la proteína del retinoblastoma. La reacción consistió en 2,5 ng de baculovirus que expresaban GST-cdk2/ciclina, 500 ng de la proteína GST-retinoblastoma (aa 776-928) producida bacterianamente, 0,2 \muCi ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 mM en tampón quinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y se detuvo a continuación mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se cosechó sobre placas unifilter GF/C (Packard) usando un cosechador Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron sobre un contador de centelleo en medio líquido Packard TopCount de 96 pocillos.
Actividad de la quinasa cdk4/ciclina D1
Se determinó la actividad de la quinasa cdk4/ciclina D1 monitorizando la incorporación de ^{32}P en la proteína del retinoblastoma. La reacción consistió en 165 ng de baculovirus que expresaban GST-cdk4, 282 ng de S-tag ciclina D1 expresados bacterianamente, 500 ng de proteína GST-retinoblastoma (aa 776-928) producidos bacterianamente, 0,2 \muCi ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón quinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y se detuvo a continuación mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se cosechó sobre placas unifilter GF/C (Packard) usando un cosechador Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron sobre un contador de centelleo en medio líquido Packard TopCount de 96 pocillos (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D, Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K. R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874, incorporado en el presente documento como referencia).
La materia sujeta adicional de la invención incluye también productos farmacéuticos para uso tal como se ha descrito anteriormente que incluyen controladores del cáncer, inflamación y artritis, que contienen al menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente, o al menos una de sus sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables, y el uso de un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un producto farmacéutico que tenga actividad contra las enfermedades proliferativas tal como se ha descrito anteriormente que incluye contra el cáncer, la inflamación y/o la artritis.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos en vez de limitantes. Deberá entenderse que pueden existir otras formas de realización que entren dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones anexas al presente documento.
Ejemplos Ejemplo 1 1-(4-Butoxi-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-1'-fenilsulfóxido
15
A. Ácido 4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil) metil]-1H-pirazolo [3,4-b] piridina-5-carboxílico
Se agitó a 95ºC durante 18 h una solución de 5,20 g (15,9 nmol) del éster etílico del ácido 4-hidroxi-1[(4-metoxifenil) metil]-1H-pirazolo [3,4-b] piridina-5-carboxílico (véase el Documento WO 99/30710 para la preparación) en 20 mL de etanol y 60 mL de una solución de NaOH aq 1 M. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó hasta pH = 1 mediante adición de una solución de HCl aq 1 M (\sim 70 ml). Se formó un precipitado que se aisló por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó a continuación bajo vacío a 100ºC durante la noche para conseguir 4,48 g (94%) del compuesto de la Parte A en forma de un sólido blanco, pf 220ºC(desc).
B. 1-[(4-metoxifenil) metil -1H-pirazolo [3,4-b] piridin-4-ona
Se calentó una porción de 3,18 g (10,6 mmol) del compuesto de la Parte A bajo argón a 230ºC durante 15 minutos. Tras calentar el sólido fundido se observó un desprendimiento de gas. El material se enfrió a temperatura ambiente para conseguir 2,71 g (100%) del compuesto de la Parte B en forma de un vidrio ámbar.
C. 5-bromo-4-hidroxi-1-[(4-metoxifenil) metil]-1H-pirazolo [3,4-b] piridina
A una solución de 2,70 g (10,6 mmol) del compuesto de la parte B en 60 mL de etanol absoluto enfriado en un baño de hielo se añadió gota a gota una solución de 2,0 g (12 mmol) de bromo en 5 mL de etanol durante 5 min. Se formó un precipitado. La reacción fue incompleta y después de 1 h se añadieron 0,3 mL adicionales de bromo. La mezcla se agitó durante 1 h más y a continuación se añadieron lentamente 50 mL de solución de bicarbonato de sodio aq al 5%. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y después de 15 min se concentró al vacío para dar una suspensión. El material sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y a continuación se secó bajo vacío a 90ºC durante la noche para dar 3,43 g (97%) del compuesto de la Parte C en forma de un sólido beige claro, pf 209ºC (reblandece).
D. 5-bromo-4-cloro-1-[(4-metoxifenil) metil-1H-pirazolo [3,4-b] piridina
Se calentó una mezcla de 2,92 g (8,74 mmol) del compuesto de la Parte C en 20 mL de oxicloruro de fósforo a 110ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y a continuación en un baño de hielo y se añadieron lentamente a 300 g de hielo. Después de 15 min, se añadieron 150 mL de EtOAc y a continuación, lentamente, \sim 50 mL de solución de NaOH al 50% hasta pH = 7. Toda la mezcla se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se separó y extrajo con 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío, y a continuación se secaron bajo vacío a 90ºC para conseguir 2,94 g (95%) del compuesto de la Parte D en forma de un sólido marrón amarillento.
E. 5-bromo-4-butoxi-1-[(4-metoxifenil) metil]-1H-pirazolo [3,4-b] piridina
Se eliminó el aceite de una porción de 660 mg (60% en aceite, 16 mmol) de dispersión de hidruro de sodio mediante tres lavados con hexano y cubriendo a continuación con 30 mL de THF seco. Se calentó la mezcla hasta 50º a continuación en dos porciones, se añadieron un total de 2,3 mL (25 mmol) de n-butanol anhidro. Se agitó la mezcla de reacción hasta que cesó el desprendimiento de gas, \sim 30 min, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 2,92 g (8,28 mmol) del compuesto de la Parte D a la solución resultante y se agitó a 60ºC durante 2 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se repartió entre 50 mL de agua y 50 mL de EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con 50 mL de salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para dar un sólido marrón. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice EtOAc/hexano 1:5) para conseguir 2,75 g (86%) de compuesto de la Parte E en forma de un sólido blanco, pf 81-83ºC.
F. 4-butoxi-5-tiofenil-1-[(4-metoxifenil) metil]-1H-pirazolo [3,4-b] piridina
A una solución de 195 mg (0,50 mmol) del compuesto de la Parte E en 4 mL de THF seco enfriado a -78ºC se añadieron gota a gota 0,30 mL (2,5 M en hexano, 0,75 mmol) de solución de n-butilitio. Después de 0,5 h, se añadió una solución de 218 mg (1,0 mmol) de disulfuro de fenilo en 1 mL de THF. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 6 h, a continuación se detuvo rápidamente mediante la adición de solución de bisulfato de sodio acuoso. Se repartió la mezcla entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía súbita (sílice, EtOAc/hexano 1:19, a continuación 1:4) para dar 60 mg (29%) del compuesto de la Parte F en forma de un aceite amarillo.
G. 4-butoxi-5-tiofenil-1H-pirazolo [3,4-b] piridina
Se calentó una solución de 60 mg (0,15 mmol) del compuesto de la Parte F en 1 mL de ácido trifluoroacético a 65ºC durante 2,5 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio al residuo. El sólido que se formó se recogió mediante filtración y a continuación se recristalizó (EtOAc/hexano) para conseguir 28 mg (62%) del compuesto de la Parte G.
H. 1-(4-butoxi-1HH-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-1'-fenilsulfóxido
A una solución de 9 mg (0,03 mmol) del compuesto de la Parte G en 15 mL de cloruro de metileno enfriado en un baño de hielo se añadieron 6 mg (tech 80%, 0,03 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y a continuación, se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. La cristalización (EtOAc/hexano) del material crudo consiguió 7 mg (74%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
LC-MS: 316 (M + H)^{+}
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS-A, 150 x 6,0 mm, 1,5 mL/min, gradiente 0-100% B durante 20 min, Tampón A = MeOH / agua / ácido fosfórico (10:90:0,2), Tampón B = MeOH / agua / ácido fosfórico (90:10:0,2)) = 18,5 min, 88% del área total del pico a 220 mM.
Ejemplo de referencia 2
1-(4-butoxi-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-1'-fenilsulfona
16
A. 1-(4-butoxi-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-1'-fenilsulfona
A una solución de 28 mg (0,094 mmol) del compuesto de la Parte G del Ejemplo 1 en 25 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente se añadieron 56 mg (tech 80%, 0,26 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se añadió la solución acuosa de bicarbonato de sodio y a continuación, después de 2 h, se secó la mezcla (sulfato de sodio) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. La cristalización (cloruro de metileno/hexano) del material crudo consiguió 24 mg (78%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
LC-MS: 332 (M + H)^{+}
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS-A, 150 x 6,0 mm, 1,5 mL/,in, gradiente 0-100% B durante 20 min, Tampón A = MeOH / agua / ácido fosfórico (10:90:0,2), Tampón B = MeOH / agua / ácido fosfórico (90:10:0,2)) = 18,1 min, 90% del área total del pico a 220 nm.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I
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17
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior, Cl;
Cada R_{2} y R_{4} es, de manera independiente, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 1, y en el que
el término "alquilo" o "alq" se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, el término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo es un tipo de alquilo que contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre los átomos de carbono, y que puede contener entre 1 y 4 anillos,
el término "arilalquilo", tal como se usa en el presente documento, denota un anillo aromático enlazado mediante un grupo alquilo tal como se ha descrito anteriormente,
el término "arilo" se refiere a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos y así estos contienen al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta cinco de los mencionados anillos, que contienen hasta 22 átomos en el mismo, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados.
el término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene un anillo de 5 ó 6 átomos, o un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos, que contiene al menos un heteroátomo, O, S, ó N en el que un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de enlace, y en el que están reemplazados de manera opcional uno o dos átomos adicionales de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el que están reemplazados de manera opcional 1 a 3 átomos más de carbono por heteroátomos de nitrógeno, estando el mencionado grupo heteroarilo sustituido de manera opcional.
el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, S ó N, y en el que pueden estar reemplazados hasta tres átomos más de carbono por los mencionados heteroátomos; de manera adicional, el azufre se puede oxidar a sulfona (-SO_{2}-) o sulfóxido (-SO-), y el nitrógeno puede ser cuaternario.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es arilo o heteroarilo;
R_{4} es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y
n es 1, y en el que arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo son como se han definido anteriormente.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que:
R_{1} y R_{3} son hidrógeno;
R_{2} es fenilo, 4-bromo-2,6-difluorofenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo ó 2,4,6-trifluorofenilo ó 4-metil-2,6-diflurofenilo;
R_{4} es alquilo inferior; y
n es 1.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anti-cancerígeno formulado como una dosis fija.
6. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer seleccionado entre linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores del pecho, próstata y ovario dependientes de hormonas, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar; infecciones víricas seleccionadas entre el virus del herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus; transtornos autoinmunes seleccionados entre lupus eritomatoso sistémico, glomerulonefritis inmuno mediada, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes mellitus autoinmune; transtornos neurodegenerativos seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, y degeneración cerebelar; SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, daño isquémico asociado con infarto de miocardio, daño por ataque y reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por el alcohol o inducidas por toxinas, transtornos hematológicos seleccionados entre anemia crónica y anemia aplástica, transtornos degenerativos del sistema músculoesquelético, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón, y dolor de cáncer.
7. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades proliferativas; artritis; enfermedad de Alzheimer; enfermedad cardiovascular; de infecciones fúngicas tropicales y sistémicas; cánceres, seleccionados entre
- carcinoma, que incluye el de la vejiga, pecho, cólon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérviz, tiroides, próstata, y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores seleccionados entre melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma;
neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonefritis, restenosis seguida de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrizes hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al transplante, angiogénesis, y shock endotóxico, alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia o mucositis inducida por quimioterapia.
8. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades proliferativas, cáncer, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al transplante o artritis.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticancerígeno formulado como una dosis fija para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades proliferativas o cáncer.
10. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, la trombocitopenia inducida por quimioterapia, y la leucopenia o mucositis inducida por quimioterapia.
ES01927052T 2000-04-25 2001-04-13 Uso de 5.tio.,sulfinil- y sulfonilpirazolo 3,4-b)-piridinas como inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina. Expired - Lifetime ES2236217T3 (es)

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