JP2015502399A - ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用 - Google Patents

ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のフェニル−置換ヘテロシクリル誘導体
【化１】
Figure 2015502399

（式中、Ｚ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は明細書中に記載した通りである。）、様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節因子、特にプロスタグランジンＤ２受容体調節因子としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のヘテロシクリル誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンＤ２受容体（「ＤＰ受容体」）調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用してもよい。
発明の背景
アレルギー状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴｓ）及びプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のようなメディエータを放出する。これらのメディエータは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性により、例えば好酸性及び好塩基性白血球が組織内に過剰に浸潤し、アレルギー応答が増幅される。
現在のアレルギー性疾患の治療には、そのような相互作用を遮断し、又はさもなければ妨害する薬剤、例えば抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ベータ−アドレナリン受容体作動薬及びコルチコステロイドが含まれる。一般に、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗薬を用いた治療は、効果が限られ、またコルチコステロイドの長期間の使用には、しばしば望ましくない副作用が伴う。
ＰＧＤ２は、二種のＧタンパク質共役受容体、ＰＧＤ２受容体ＤＰ１及び最近同定されたＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−類似分子）受容体（「ＤＰ２受容体」とも称される。）に作用することが知られている作動薬である。
上昇したＰＧＤ２レベルは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に認められるような炎症作用を引き起こすと考えられる。従って、ＰＧＤ２のその受容体との相互作用を遮断することは、そのような疾患を治療するための有用な治療的方策であると考えられる。
ＧＢ２３８８５４０には、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎等のアレル
ギー性疾患の予防及び治療のためのラマトロバン（（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオン酸）、すなわち、ＣＲＴＨ２に対する追加の拮抗活性を伴うＴｘＡ２受容体（「ＴＰ受容体」とも称される。）拮抗薬の使用が開示されている。Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕｋａら、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇ Ｒｅｖ．２００４、２２（２）、７１−９０には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている。さらに、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンＤ２誘導好酸球遊走を阻害する作用が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０５（１）、ｐ．３４７−３５２（２００３））。近年、別種のＣＲＴＨ２受容体拮抗薬が、アレルギー性鼻結膜炎（Ｆ．Ｈｏｒａｋら、Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１２、６７（１２）、１５７２−９）及び喘息（Ｎ．Ｂａｒｎｅｓら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１２、４２（１）、３８−４８）の治療に臨床効果を持つことが記述されている。
ビフェニル−酢酸部分を含むＣＲＴＨ２受容体拮抗薬が、例えば、ＷＯ２００９／０９９９０１、ＷＯ２００９／０９９９０２、ＷＯ２００９／１０８７２０、ＷＯ２０１０／０４２６５２及びＷＯ２０１１／０１７２０１に記載されている。ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬としてのビフェニルオキシ−酢酸誘導体が、ＷＯ２００９／０８９１９２に開示されている。フェニル−置換ヘテロシクリル誘導体が、ＷＯ２０１２／００４７２２に記載されている。
本発明の記述
１） 本発明は、式（Ｉ）のフェニル−置換ヘテロシクリル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 2015502399
 式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つは、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルボキシ−シクロプロピル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し、他の２つは、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−メトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、メトキシ−エトキシ、
ジ−［（Ｃ１−Ｃ２）アルキル］−アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表すか；
又はＲ６及びＲ７は一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
Ｒ８は、
− （Ｃ２−Ｃ５）アルキル；
− （Ｃ１−Ｃ５）アルキルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＮＲ９Ｒ１０、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群より独立に選択される、上記（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
− （Ｃ３−Ｃ５）アルケニル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；
− （Ｃ３−Ｃ５）アルキニル；
− （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１，２，３又は４個のメチルにより置換され；１個のオキソにより置換され；１個の任意に置換されたアリールにより置換され；又は１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は
− １個のオキソにより任意に置換されたヘテロシクリル；
を表し；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１０は、任意に置換されたジフェニルメチルを表し；
ｎは、１又は２を表し；
ｍは、１又は２を表し；そして
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す。
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
特に、式（Ｉ）の化合物はアトロプ異性体として存在してもよく、すなわち、それらは、式（ＩＳｔ１）において表され、又は式（ＩＳｔ２）において表されるようなコンフォメーションを有してもよい。アトロプ異性体は、十分に高い回転障壁を有するため、ｒｔ付近の温度において、コンフォメーション的に安定である。そのような場合、アトロプ異性体の混合物は、単独の異性体に分離してもよい。式（Ｉ）は、アトロプ異性体の混合物（特にラセミ体）並びに分離された式（ＩＳｔ１）及び式（ＩＳｔ２）のアトロプ異性体を包含するものと解される。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は、アキラルであるか又はアトロプ異性体の混合物として存在する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、アキラルであるか又は式（ＩＳｔ１）のアトロプ異性体である。なお別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、アキラルであるか又は式（ＩＳｔ２）のアトロプ異性体である。
Figure 2015502399
本特許出願においては、可変的に結合した結合（ｂｏｎｄｓ）が、置換基又は基に対して用いられるかもしれない。そのような場合は、可変的に結合した結合として描かれる結合によってつながれる原子のいずれかに置換基又は基が結合することを意味する。例えば、式（Ｉ）は、下記の２つの式を包含する：
Figure 2015502399
以下の段落では、本発明の化合物（独自の定義を持つ式ＩＰの化合物を除く）の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義を与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−５）アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む。（Ｃ１−５）アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルが挙げられる。アルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義
した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
「Ｒ８」が「（Ｃ２−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ５）アルキル基を意味する。当該基の例は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルである。好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルである。
「Ｒ８」が、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びイソブチルである。
「Ｒ９」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
「カルボキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、アルキル基に１から３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置換されている。カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例は、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル、１−カルボキシ−プロピル、２−カルボキシ−プロピル及び３−カルボキシ−プロピルを含む。好ましくは、カルボキシ−メチル及び１−カルボキシ−エチルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、
ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基の例は、エテニル及びプロペニルを含む。好ましくは、エテニルである。（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基は、明示的に定義するように置換される。（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル基は、３〜５個の炭素原子を含む。（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル基の代表的な例は、プロペニル、ブテニル及びペンテニルを含む。好ましくは、３−メチル−２−ブテニル及び３−メチル−３−ブテニルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ５）アルキニル基は、３〜５個の炭素原子を含む。（Ｃ３−Ｃ５）アルキニル基の代表的な例は、プロピニル、ブチニル及びペンチニルを含む。好ましくは、３−ブチニルである。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
「Ｒ８」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するアリール基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の例は、アリール−メトキシ、１−アリール−エトキシ及び２−アリール−エトキシである。好ましくは、アリール−メトキシである。
「カルボキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、アルコキシ基に１から３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置換されている。カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基の代表的な例は、
カルボキシ−メトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、２−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロポキシ、２−カルボキシ−プロポキシ及び３−カルボキシ−プロポキシを含む。好ましくは、カルボキシ−メトキシである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。
「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ基を意味する。当該基の代表的な例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシである。
「アルキルスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルスルフォニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキルスルフォニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルスルフォニル基の代表的な例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルを含む。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくは、メチルスルフォニルである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくは、メチルスルフォニルである。
「ジ−［（Ｃ１−Ｃ２）アルキル］−アミノ」という用語は、前記部分で定義した２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、当該２個の（Ｃ１−Ｃ２
）アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。ジ−［（Ｃ１−Ｃ２）アルキル］−アミノ基の例は、ジメチルアミノ、メチル−エチル−アミノ及びジエチルアミノを含む。好ましくは、ジメチルアミノである。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「Ｒ１」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ又はブロモ；そして好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「Ｒ２」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ又はクロロ；そして好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ３」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ又はクロロ；そして好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ又はクロロ；そして好ましくはクロロを意味する。
「Ｒ５」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ又はクロロ；そして好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ６」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ又はブロモ；そして好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「Ｒ７」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ又はブロモ；そして好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「ハロゲン」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード；好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「オキソ」という用語は、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。４、５又は６個の炭素原子を含むシクロアルキル基は、任意に、ベンゼン環又はピリジン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよく、当該ベンゼン環は、１個のメトキシにより任意に置換される。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。シクロアルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「Ｒ８」が「任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であるか又は１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；ヒドロキシ；又は未置換であるか若しくは１個のハロゲン（特にフルオロ）により置換されたフェニル、により置換される。任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の好ましい例は、シクロプロピル、１−フェニル−シクロプロピル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、シクロペンチル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、シクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルである。
「Ｒ８」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び芳香族部分において未置換であるか又は１個のメトキシにより置換された、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、シクロプロピルである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「カルボキシ−シクロプロピル」という用語は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置き換えられた、シクロプロピル基を意味する。カルボキシ−シクロプロピル基の例としては、１−カルボキシ−シクロプロピル及び２−カルボキシ−シクロプロピルが挙げられる。好ましくは、１−カルボキシ−シクロプロピルである。
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−メトキシ」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で置き換えられた、メトキシ基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−メトキシ基の代表的な例は、シクロプロピル−メトキシ、シクロブチル−メトキシ、シクロペンチル−メトキシ及びシクロヘキシル−メトキシである。好ましくは、シクロプロピル−メトキシである。
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ」という用語は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基が前記部分で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。好ましくは、シクロプロピルオキシである。
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又はいかなる組み合わせで使用される場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくは、フェニル基である。「任意に置換されたアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリール基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロ−アルコキシからなる群より独立に選択される、上記の基
を意味する。好ましくは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択されるフェニル基である。
そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−５−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル及び２−メトキシ−フェニルである。好ましい態様において、Ｚが−ＮＨ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択されるフェニル基を意味する。別の好ましい態様において、Ｚが−Ｏ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択されるフェニル基（好ましくは、未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基）を意味する。なお別の好ましい態様において、Ｚが結合を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択されるフェニル基（好ましくは、未置換であるか又は１個の、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたフェニル基）を意味する。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニルである。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、フェニル基である。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル及び２−トリフルオロメチル−フェニルである。
「任意に置換されたジフェニルメチル」という用語は、２個のフェニル基により置換されたメチル基を意味し、当該フェニル基は、独立に、未置換であるか又は１個のハロゲンにより置換される。例は、１−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−メチルである。
「アリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アリール基が前記部分で定義した通りのアリール−Ｏ−基を意味する。「任
意に置換されたアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリールオキシ基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリールオキシ」という用語は、フェニルオキシ又はナフチルオキシ基であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、上記のフェニルオキシ又はナフチルオキシ基を意味する。好ましくは、未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニルオキシ基である。そのような任意に置換されたアリールオキシ基の例は、フェノキシ及び４−フルオロ−フェノキシである。
「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、当該アリール基が、未置換であるか、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義したアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、上記の基であって、「アリール」という用語がフェニル又はナフチル基を意味する上記の基を意味する。アリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましいアリール基は、未置換の、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニル基である。そのようなアリール基の例は、２−クロロ−フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の、単環式又は二環式芳香環を意味する。好ましくは、１個の窒素原子及び酸素、窒素及び硫黄から選択されるさらに１個の任意のヘテロ原子を含む５−〜１０−員の単環式又は二環式芳香環である。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。「任意に置換されたヘテロアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリール基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル及びベンズイソキサゾリルである。好ましい例は、Ｚが−Ｎ−を表す場合には、ピリジル（特にピリジン−２−イル）である。Ｚが−Ｏ−を表す場合には、好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−５−イル）及びピラジニル（特にピラジン−
２−イル）である。Ｚが結合を表す場合には、好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）及びベンズイソキサゾリル（特にベンズイソキサゾール−３−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、チアゾール−２−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３−メチル−インドール−１−イル、１−メチル−インドール−３−イル、２−メチル−インドール−３−イル、５−メトキシ−インドール−３−イル、インダゾール−１−イル、３−メチル−インダゾール−１−イル、５−フルオロ−インダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル及び５−メトキシ−ベンズイソキサゾール−３−イルである。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましいヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル及びベンゾチアゾール−２−イルである。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、ピリジル（特にピリジン−２−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましいヘテロアリール基は、未置換である。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、ピリジン−２−イルである。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリール基が前記部分で定義した通りのヘテロアリール−Ｏ−
基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリールオキシ基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたヘテロアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子をヘテロアリール部分に含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリールオキシ基である。そのようなヘテロアリールオキシ基の例は、フラニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ及びピラジニルオキシである。そのようなヘテロアリールオキシ基の好ましい例は、ピリジルオキシ（特にピリジン−３−イルオキシ）である。ヘテロアリールオキシ基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましいヘテロアリール基は、未置換である。そのような任意に置換されたヘテロアリールオキシ基の例は、ピリジン−３−イルオキシである。
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和単環基を意味し、ヘテロシクリル基は、２個の硫黄原子を含まないものとする。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、スルフォキシド又はスルフォニル等の酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基は、任意に、ベンゼン環又はピリジン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよく、当該ベンゼン環は、１個のフルオロにより任意に置換される。「任意に置換されたヘテロシクリル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロシクリル基を意味する。
「Ｒ８」が、「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、上記の基を意味する。好ましくは、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）した、窒素及び酸素（好ましい）から選択される１個のヘテロ原子を含む５又は６員環のヘテロシクリル基である。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロ−イソベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニルである。好ましい例は、クロマニル（特にクロマン−２−イル、クロマン−３−イル及びクロマン−４−イル）及びイソクロマニル（特にイソクロマン−１−イル及びイソクロマン−３−イル）である。ヘテロシクリル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。好ましいヘテロシクリル基は、未置換である。そのような任意に置換されたヘテロシクリル基の例は、クロマン−２−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル及びイソクロマン−３−イルである。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、ベンゼン環又はピリジン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）した、窒素及び酸素か
ら選択される１個のヘテロ原子を含む５又は６員環のヘテロシクリル基であり、当該ベンゼン環は、１個のフルオロにより任意に置換される。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニルである。好ましい例は、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル）、インドリニル（特にインドリン−１−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（特にジヒドロベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロイソベンゾフラニル（特にジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）、クロマニル（特にクロマン−３−イル及びクロマン−４−イル）、イソクロマニル（特にイソクロマン−１−イル及びイソクロマン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル（特に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）である。ヘテロシクリル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、インドリン−１−イル、ジヒドロベンゾフラン−３−イル、ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、クロマン−３−イル、クロマン−４−イル、６−フルオロ−クロマン−４−イル、７−フルオロ−クロマン−４−イル、８−フルオロ−クロマン−４−イル、２，２−ジメチル−クロマン−４−イル、イソクロマン−１−イル、イソクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル及び２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルである。
以下の段落では、式ＩＰの化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、これらの化合物に適用されることを意図している。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から５個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。（Ｃ２−Ｃ５）アルキル基の代表的な例は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルが挙げられる。アルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくは、メチルである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくは、メチルである。
「Ｒ８」が「（Ｃ２−Ｃ５）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ５）アルキル基を意味する。当該基の例は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イル、３−メチル−ブタ−２−イル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルである。好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチル−プロパ−１−イルである。
「Ｒ８」が、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｓｅｃ−ブチルであり；最も好ましくは、メチル及びエチルである。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、明示的に定義するように置換される。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル及びエチルであり；最も好ましくは、メチルである。
「カルボキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１から３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置換されている。カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の代表的な例は、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−エチル、１−カルボキシ−プロピル、２−カルボキシ−プロピル及び３−カルボキシ−プロピルを含む。好ましくは、カルボキシ−メチル及び１−カルボキシ−エチルであり、最も好ましくは、カルボキシ−メチルである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部
分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２から３個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基の代表的な例としては、エテニル及びプロペニルが挙げられる。好ましくは、エテニルである。（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル基は、明示的に定義するように置換される。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ６」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びイソブトキシである。より好ましくは、メトキシ、エトキシ及びｎ−プロポキシであり、最も好ましくはメトキシである。
「Ｒ８」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくは、エトキシである。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
「アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するアリール基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の例は、アリール−メトキシ、１−アリール−エトキシ及び２−アリール−エトキシである。好ましくは、アリール−メトキシである。
「カルボキシ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１から３個の炭素原子を含み、１個の水素原子が−ＣＯＯＨで置換されている。カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基の代表的な例としては、カルボキシ−メトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、２−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロポキシ、２−カルボキシ−プロポキシ及び３−カルボキシ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、カルボキシ−メトキシ及び３−カルボキシ−プロポキシであり、そして最も好ましくはカルボキシ−メトキシである。
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシである。
「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ」が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシである。
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルスルフォニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキルスルフォニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルスルフォニル基の代表的な例としては、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルが挙げられる。
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくはメチルスルフォニルである。
「Ｒ７」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソプロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくは、メチルスルフォニル及びエチルスルフォニルであり；最も好ましくはメチルスルフォニルである。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「Ｒ１」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；より好ましくはフルオロ又はクロロ；そして最も好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ２」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ又はクロロ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ３」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ又はクロロ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ又はクロロ、そして最も好ましくはクロロを意味する。
「Ｒ５」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ又はクロロ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ６」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；より好ましくはフルオロ又はクロロ；そして最も好ましくはフルオロを意味する。
「Ｒ７」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；より好ましくはフルオロ又はクロロ；そして最も好ましくはクロロを意味する。
「ハロゲン」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基に対する置換基である場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード；好ましくは、フルオロ及びクロロ；そして最も好ましくはフルオロを意味する。
「オキソ」という用語は、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。４、５又は６個の炭素原子を含むシクロアルキル基は、任意に、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよい。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。シクロアルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「Ｒ８」が「任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；より好ましくは、インダニル及びシクロヘキシルであり；そして最も好ましくはインダニル（特にインダン−２−イル）である。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であるか又は１個の、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はヒドロキシ（好ましくはヒドロキシ）で置換される。
「Ｒ８」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくは、シクロプロピル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；より好ましくは、シクロプロピル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；そして最も好ましくはシクロプロピルである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又はいかなる組み合わせで使用
される場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくは、フェニル基である。「任意に置換されたアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリール基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より、そして最も好ましくは、ハロゲンより独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル及び２−メトキシ−フェニルである。好ましい態様において、Ｚが−ＮＨ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、フェニル基であって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特に、フルオロ、クロロ又はメトキシ）から選択される、上記のフェニル基を意味する。別の好ましい態様において、Ｚが−Ｏ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、フェニル基であって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より、そして好ましくはハロゲン（特にフルオロ）より独立に選択される、上記のフェニル基を意味する。なお別の好ましい態様において、Ｚが結合を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、フェニル基であって、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より、そして好ましくはハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから（特にフルオロ、クロロ及びメチルから）独立に選択される、上記フェニル基を意味する。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは未置換であり）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニルである。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル及び２−トリフルオロメチル−フェニル（そして特にフェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル及び２−トリフルオロメチル−フェニル）である。
「アリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アリール基が前記部分で定義した通りのアリール−Ｏ−基を意味する。「任意に置換されたアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリールオキシ基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリールオキシ」という用語は、上記の基（好ましくは、フェノキシ）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基はハロゲン（特にフルオロ）から独立に選択される。そのような任意に置換されたアリールオキシ基の例は、フェノキシ及び４−フルオロ−フェノキシである。
「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アリール基が、未置換であるか又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義したアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、「アリール」という用語がフェニル又はナフチル基（好ましくはフェニル基）を意味する、上記の基を意味する。アリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、最も好ましくは１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基はハロゲン（特にクロロ）から独立に選択される。そのようなアリール基の例は、２−クロロ−フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子（好ましくは、１、２又は３個のヘテロ原子、より好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５−〜１０−員の、単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル及びピリミジン−５−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）、ベンズイソキサゾリル（特にベンズイソキサゾール−３−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）である。「任意に置換されたヘテロアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリール基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル及びピリミジン−５−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）及びベンズイソキサゾリル（特にベンズイソキサゾール−３−イル）である。最も好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−３−イル）及びインダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）である。Ｘが−Ｏ−を表す場合には、好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）及びピリミジル（特にピリミジン−５−イル）である。Ｘが結合を表す場合には、好ましい例は、ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−３−イル）、インダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）及びベンズイソキサゾリル（特にベンズイソキサゾール−３−イル）であり；Ｘが結合を表す場合には、最も好ましくは、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−３−イル）及びインダゾリル（特にインダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、２−メチル−チアゾール−４−イル（好ましい）、２−メチル−チアゾール−５−イル（好ましい）、４−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル（好ましい）、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、３−メチル−インドール−１−イル、１−メチル−インドール−３−イル（好ましい）、２−メチル−インドール−３−イル（好ましい）、５−メトキシ−インドール−３−イル、インダゾール−１−イル、３−メチル−インダゾール−１−イル、５−フルオロ−インダゾール−１−イル（好ましい）、インダゾール−３−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル及び５−メトキシ−ベンズ
イソキサゾール−３−イルである。
「Ｒ８」が、「１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チアゾリル（特にチアゾール−５−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−５−イル）、ピリジル（特にピリジン−３−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）である。最も好ましい例は、ベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル、ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル及びベンゾチアゾール−２−イル（好ましい）である。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリール基が前記部分で定義した通りのヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリールオキシ基を意味する。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたヘテロアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）をヘテロアリール部分に含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリールオキシ基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリールオキシ基の例は、フラニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ及びピラジニルオキシである。そのようなヘテロアリールオキシ基の好ましい例は、ピリジルオキシ（特にピリジン−３−イルオキシ）である。ヘテロアリールオキシ基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリールオキシ基の例は、ピリジン−３−イルオキシである。
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和単環基を意味し、ヘテロシクリル基は、２個の硫黄原子を含まないものとする。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、スルフォキシド又はスルフォニル等の酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基は、任意に、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよい。「任意に置換されたヘテロシクリル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロシクリル基を意味する。
「Ｒ８」が、「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、上記の基を意味する。好ましくは、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）した、窒素及び酸素（好ましい）から選択される１個のヘテロ原子を含む５又は６員環のヘテロシクリル基である。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル及びジヒドロベンゾジオキシニルである。好ましい例は、クロマニル（特にクロマン−２−イル及びクロマン−３−イル）である。ヘテロシクリル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロシクリル基の例は、クロマン−２−イル及びクロマン−３−イルである。
「Ｒ８」が、「任意に置換されたヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）した、窒素（好ましい）及び酸素から選択される１個のヘテロ原子を含む５又は６員環のヘテロシクリル基である。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル及びジヒドロベンゾジオキシニルである。好ましい例は、インドリニル（特にインドリン−１−イル）及びテトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）である。ヘテロシクリル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン、オキソ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロシクリル基の例は、インドリン−１−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルである。
２） 本発明のさらなる態様は、式（ＩＰ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2015502399
 式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フ
ルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つは、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し、他の２つは、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシ−エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表すか；
又はＲ６及びＲ７は一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
Ｒ８は、
− （Ｃ２−Ｃ５）アルキル；
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群より独立に選択される、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；
− （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１、２、３又は４個のメチルにより置換され；１個のオキソにより置換され；又は１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は
− １個のオキソにより任意に置換されたヘテロシクリル；
を表し；
ｎは、１又は２を表し；
ｍは、１又は２を表し；そして
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す。
３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ２が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の別の１つが、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の３つ目が、水素を表し；
Ｒ６が、水素、メトキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はメチルスルフォニルを表すか；
又はＲ６及びＲ７が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表し；
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、１又は２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ２が、水素又はハロゲン（好ましくは水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル又はカルボキシ−メトキシ）を表し、他の２つが、水素を表し；
Ｒ６が、水素、メトキシ又はハロゲン（好ましくは水素、フルオロ又はクロロ）を表し；Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はメチルスルフォニル（好ましくは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン）を表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表し；
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、１又は２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ又はシアノを表し；
Ｒ２が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル又はカルボキシ−メトキシを表し、他の２つが、水素を表し；
Ｒ６が水素を表し；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル−メトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシ−エトキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− シクロプロピルであって、１個の任意に置換されたアリールにより置換され；又は１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記シクロプロピル；
を表し；
ｎが１を表し；
ｍが、１又は２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が、水素を表し；
Ｒ４及びＲ５の一方が、カルボキシ−メチルを表し、他方が水素を表し；
Ｒ７が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル−メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表し；
Ｒ８が、メチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し、これらの基は、独立に、１個の
− フェニルであって、未置換であるか、又は１個のフルオロ、クロロ若しくはメトキシにより置換された、上記フェニル；又は
− ピリジン−２−イルであって、未置換であるか、又は１個のメチルにより置換され、又はメチル及びフルオロの２個により置換された、上記ピリジン−２−イル；
により置換され；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；そして
Ｚが、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素又はハロゲン（好ましくは水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メチル、カルボキシ−メトキシ又はカルボキシ−プロポキシ）を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が、水素又はハロゲン（好ましくはフルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ７が、水素又はメトキシ（特に水素）を表し；
Ｒ８が、１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）を表し；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合（好ましくは−Ｏ−）を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表し；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ６が、水素を表し；
Ｒ３が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｒ５が、カルボキシ−メチル又は１−カルボキシ−エチルを表し；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− シクロプロピルであって、１個のフェニル又はピリジルにより置換された、上記シクロプロピル；
を表し；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ２が、水素又はフルオロ（好ましくは水素）を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メチル又はカルボキシ−メトキシ）を表し；
Ｒ６が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン（好ましくは水素、メトキシ又はハロゲン）を表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表し；
ｎが、１又は２（好ましくは１）を表し；
ｍが、１又は２（好ましくは２）を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素又はハロゲン（好ましくはフルオロ）を表し；
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メチル又はカルボキシ−メトキシ）を表し；
Ｒ６が、水素、フルオロ又はクロロ（好ましくは水素又はクロロ）を表し；
Ｒ７が、水素、メトキシ又はハロゲン（好ましくは水素、メトキシ、フルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ８が、１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）を表し；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；そして
Ｚが、−Ｏ−又は結合（好ましくは−Ｏ−）を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、水素を表し；
Ｒ５が、カルボキシ−メチル又は１−カルボキシ−エチルを表し；
Ｒ７が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表し；
Ｒ８が、メチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し、これらの基が、独立に、１個の
− フェニルであって、未置換であるか、１個のフルオロ、クロロ、メチル若しくはメトキシにより置換され、２個のフルオロにより置換され、又はフルオロ及びクロロの２個により置換された、上記フェニル；又は
− ピリジン−２−イルであって、未置換であるか、１個のメチルにより置換され、又は、メチル及びフルオロの２個により置換された、上記ピリジン−２−イル；
により置換され；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；そして
Ｚが、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ又はシアノを表し；
Ｒ２が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル、カルボキシ−シクロプロピル又はカルボキシ−メトキシを表し；
Ｒ５が、水素、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ６が、水素、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピル−メトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシ−エトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロ、クロロ又はメチル−スルフォニルを表すか；
又はＲ６及びＲ７が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
Ｒ８が、
− ｎ−ブチル、イソブチル、２−メチル−ブタ−１−イル及び３−メチル−ブタ−１−イル；
− （Ｃ１−Ｃ５）アルキルであって、１個の、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
− ３−メチル−２−ブテニル及び３−メチル−３−ブテニル；
− エテニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記エテニル；
− ３−ブチニル；又は
− シクロプロピルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表し；
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、１又は２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ２が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ４が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシ−エトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表すか；
又はＲ６及びＲ７が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；
− （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１、２、３又は４個のメチルにより置換され；１個のオキソにより置換され；又は１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は
− ヘテロシクリル；
を表し；
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、１又は２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン又はシアノ（好ましくは水素、フルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ２が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル又はカルボキシ−メトキシを表し；
Ｒ５が、水素、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ６が、水素、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ７が、水素、メチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシ−エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ又はメチルスルフォニルを表すか；
又はＲ６及びＲ７が一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表し；
ｎが、１又は２を表し；
ｍが、１又は２を表し；そして
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、フルオロ、クロロ又はシアノを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、水素を表し；
Ｒ４が、カルボキシ−メチル又は１−カルボキシ−エチルを表し；
Ｒ７が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル−メトキシ、メトキシ−エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表し；
Ｒ８が、メチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し、これらの基が、独立に、１個の
− フェニルであって、未置換であるか、１個のフルオロ、クロロ若しくはメトキシにより置換され、２個のフルオロにより置換され、又はフルオロ及びクロロの２個により置換された、上記フェニル；又は
− ピリジン−２−イルであって、未置換であるか、１個のメチルにより置換され、又はメチル及びフルオロの２個により置換された、上記ピリジン−２−イル；
により置換され；
ｎが１を表し；
ｍが２を表し；そして
Ｚが、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン又はシアノを表す；
態様１）、２）、１３又は１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、フルオロ又はクロロを表す；
態様１）〜５）、７）、９）、１０）又は１２）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ１がフルオロを表す；
態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素又はフルオロを表す；
態様１）〜５）、１３）又は１６）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表す；
態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（好ましくはカルボキシ−メチル又は１−カルボキシ−エチル、そして最も好ましくはカルボキシ−メチル）を表す；
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ４がカルボキシ−メチルを表す；
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ５がカルボキシ−メチルを表す；
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メトキシ又は３−カルボキシ−プロポキシ、そして最も好ましくはカルボキシ−メトキシ）を表す；
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ４がカルボキシ−メトキシを表す；
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル又はカルボキシ−メトキシを表す；
態様１）〜５）、７）、９）、１０）、１２）〜１４）又は１６）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メチル、カルボキシ−メトキシ又は３−カルボキシ−プロポキシ）を表す；
態様１）〜５）又は１６）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキ
シ（好ましくはカルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル又はカルボキシ−メトキシ）を表す；
態様１）〜５）又は１６）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（好ましくはカルボキシ−メチル又はカルボキシ−メトキシ、そして最も好ましくはカルボキシ−メチル）を表す；
態様１）〜５）又は１６〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ又は２つが、水素を表す；
態様１）〜２９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン（好ましくはメトキシ、フルオロ又はクロロ）を表す；
態様１）〜３）、１３）又は１６）〜３０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、水素、メトキシ、フルオロ又はクロロ（そして好ましくはメトキシ）を表す；
態様１）〜４）、１３）又は１６）〜３１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が水素を表す；
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はメチルスルフォニルを表す；
態様１）〜４）、１３）又は１６）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメトキシ（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ又はトリフルオロメトキシ）を表す；
態様１）〜５）、８）、１２）〜１４）又は１６）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン（好ましくは水素、メトキシ、フルオロ又はクロロ）を表す；
態様１）〜４）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が水素を表す；
態様１）〜４）、７）、９）、１０）、１２）〜１４）又は１６）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３８） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが−ＮＨ−を表し、かつＲ８が、１個の任意に置換されたアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）を表すか；又は
Ｚが−Ｏ−を表し、かつＲ８が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）であって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）を表すか；又は
Ｚが結合を表し、かつＲ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；又は
− （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、又は１個の任意に置換されたアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表す；
態様１）、２）、１３）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３９） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが−Ｏ−を表し、かつＲ８が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）であって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）を表すか；又は
Ｚが結合を表し、かつＲ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−メトキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表す；
態様１）〜３）、５）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換された（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
− （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表す；
態様１）〜３）、１３）、１４）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表す；
態様１）〜５）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、
− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
− １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
を表す；
態様１）〜５）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された（好ましくは、１個の任意に置換されたアリールにより置換された）上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
を表す；
態様１）〜５）、８）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜３９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、１個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピルを表す；
態様１）〜５）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ８が、１個の２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル又はイソクロマニル基により置換されたメチルを表し、これらの置換基が、芳香族部分において、１個のフッ素により任意に置換され、かつ、非芳香族部分において、２個のメチルにより任意に置換された；
態様１）〜３）、５）、８）、１２）〜１４）又は１６）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４６） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１を表す；
態様１）〜４５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４７） 本発明のさらなる態様は、
ｎが２を表す；
態様１）〜４）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜４５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４８） 本発明のさらなる態様は、
ｍが１を表す；
態様１）〜５）、９）、１２）〜１４）又は１６）〜４７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
４９） 本発明のさらなる態様は、
ｍが２を表す；
態様１）〜４７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５０） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが、−ＮＨ−又は−Ｏ−を表す；
態様１）〜５）、７）〜９）、１２）〜１４）、１６）〜３８）又は４０）〜４９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５１） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが、−Ｏ−又は結合を表す；
態様１）〜４９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５２） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが−ＮＨ−を表す；
態様１）〜５）、７）〜９）、１２）〜１４）、１６）〜３８）又は４０）〜４９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５３） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが−Ｏ−を表す；
態様１）〜４９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５４） 本発明のさらなる態様は、
Ｚが結合を表す；
態様１）〜４９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
５５） 態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
（３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［トランス−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］
−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−４−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−５−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−５−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
６−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−９−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸 ベンジルエステル；
４−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メタンスルフォニル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−メタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−クロロ−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メタンスルフォニル−フェニル｝−酢酸；
８−（２−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛３−［６−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［７−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［９−フルオロ−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［７−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５，７−ジフルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；｛３−［２−（２−エトキシ−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
［３−（２−シクロプロパンカルボニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
｛３−［２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−
４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；（３−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−クロロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−クロロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−クロロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−クロロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−クロロ−２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−クロロ−２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
［３−（２−シクロプロパンカルボニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
｛４−メトキシ−３−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５，６−ジフルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［（Ｅ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アクリロイル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（（Ｅ）−３−ベンゾチアゾール−２−イル−アクリロイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛２−［（Ｅ）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロイル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリミジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［トランス−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［８−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［８−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［８−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［８−フルオロ−２−（３−フェノキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛８−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（インダン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−インダン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（インダン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（クロマン−３−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（クロマン−２−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
２−｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸；
｛３−［２−（２−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−インダン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（２−シクロヘキシル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
［３−（５−フルオロ−２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
｛３−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
［３−（２−ベンジルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
［３−（５−フルオロ−２−プロピルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル；
８−［５−（１−カルボキシ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 エチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 イソブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 イソプロピルエステル；
８−（３−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピリミジン−５−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
５−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェノキシ｝−酢酸；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（６−カルボキシメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（７−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［５−（１−カルボキシ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（４−｛５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；（４−｛５−フルオロ−２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（４−｛５−フルオロ−２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛４−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−プロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−イソブトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；及び
８−［５−カルボキシメチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあっても、又は（Ｚ）−配置にあってもよいと解され；特に、アトロプ異性体に分離することができる上記のいずれの化合物についても、化合物は、式（ＩＳｔ１）の各アトロプ異性体、式（ＩＳｔ２）の各アトロプ異性体又はそれらのいかなる混合物であってもよいと解される。
５６） 態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
｛４−［２−（（Ｓ）−２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；｛４−［２−（（Ｒ）−２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；８−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−イソクロマン−１−イル−ア
セチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−プロピル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−イソプロピル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛２−［２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−クロマン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（３−シクロプロピル−ブチリル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（８−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロブチル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
［３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（２−｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−メチル−アミノ｝−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−シクロプロピル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−３−フェニル−ペンタノイル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−３−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−４−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（クロマン−４−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（イソクロマン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（イソクロマン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピラジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−チアゾール−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（３−｛２−［２−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−エトキシ−フェニル）−酢酸；
［４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［４−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
｛３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
［３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
［３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（３−シクロプロピル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［２−（３−シクロプロピル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）
−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−酢酸；
｛４−［２−（２−クロマン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（３−｛２−［２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−エトキシ−フェニル）−酢酸；
｛３−［２−（２−クロマン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢
酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
［４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；｛４−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
（４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−［２−（２−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
（３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピラジン−２−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロペンチルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ６−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 フェネチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブタ−２−エニルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 イソブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブタ−３−エニルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−ブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ブタ−３−イニルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピラジン−２−イルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ６−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロペンチルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［４−カルボキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［５−カルボキシメチル−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［５−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［５−（１−カルボキシ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（２−カルボキシメチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（２−カルボキシメトキシ−６−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（２−カルボキシメチル−６−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−ジメチルアミノ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［５−カルボキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［５−カルボキシメチル−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（３−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（４−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−エトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
［３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
｛４−（２−フルオロ−エトキシ）−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
１−｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
８−（５−カルボキシメチル−２−シクロプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
８−（５−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
｛３−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
［３−（２−ベンジルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−エトキシ−フェニル］−酢酸；
［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−プロピルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
［４−（２−ベンジルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−３−エトキシ−フェニル］−酢酸；
［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−プロピルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
（３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；及び
（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあっても、又は（Ｚ）−配置にあってもよいと解され；特に、アトロプ異性体に分離することができる上記のいずれの化合物についても、化合物は、式（ＩＳｔ１）の各アトロプ異性体、式（ＩＳｔ２）の各アトロプ異性体又はそれらのいかなる混合物であってもよいと解される。
当然ながら、本発明は、態様１）に係る；又は態様１）に従属する態様の特徴により限定された態様１）に係る；又は一連の従属態様の特徴により限定された態様１）（例えば、「態様１）に従属する態様２）に従属する態様９）」の形式）に係る化合物に関する。ある態様が１つを超える他の態様に従属している場合は、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。また、ある態様が１つを超える他の態様に従属し、当該他の態様自身の１つ又はそれ以上が、１つ又はそれ以上のさらなる他の態様に従属している場合は、当該所与の従属関係及び多項従属関係において可能とされるものであれば、それぞれの組み合わせが具体的に開示されているものと解される。特に、互いに従属する３つを超える態様の連なりから得られる態様は、所与の従属関係及び多項従属関係に基づいて解釈されてよく、従って具体的に開示されるものであることが意図されている。以上に開示した態様１）から５６）の従属関係に基づき可能とされる態様の代表例、つまり意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される態様の代表例は：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、６＋１、７＋１、７＋２＋１、８＋１、９＋１、９＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋１４＋１、１７＋１４＋２＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋３＋１、１８＋３＋２＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋２＋１、１８＋５＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋１０＋１、１８＋１０＋２＋１、１８＋１２＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１８＋１４＋１、１８＋１４＋２＋１、１８＋１５＋１、１８＋１５＋２＋１、１９＋１、
２０＋１、２０＋２＋１、２０＋１４＋１、２０＋１４＋２＋１、２０＋１８＋１、２０＋１８＋２＋１、２０＋１８＋３＋１、２０＋１８＋３＋２＋１、２０＋１８＋４＋１、２０＋１８＋４＋２＋１、２０＋１８＋５＋１、２０＋１８＋９＋１、２０＋１８＋９＋２＋１、２０＋１８＋１０＋１、２０＋１８＋１０＋２＋１、２０＋１８＋１２＋１、２０＋１８＋１３＋１、２０＋１８＋１３＋２＋１、２０＋１８＋１４＋１、２０＋１８＋１４＋２＋１、２０＋１８＋１５＋１、２０＋１８＋１５＋２＋１、２１＋１、２１＋２＋１、２１＋３＋１、２１＋３＋２＋１、２１＋４＋１、２１＋４＋２＋１、２１＋５＋１、２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋３＋２＋１、２２＋４＋１、２２＋４＋２＋１、２２＋５＋１、２２＋６＋１、２２＋１２＋１、２２＋１３＋１、２２＋１３＋２＋１、２２＋１４＋１、２２＋１４＋２＋１、２２＋１５＋１、２２＋１５＋２＋１、２２＋１８＋１、２２＋１８＋２＋１、２２＋１８＋３＋１、２２＋１８＋３＋２＋１、２２＋１８＋４＋１、２２＋１８＋４＋２＋１、２２＋１８＋５＋１、２２＋１８＋９＋１、２２＋１８＋９＋２＋１、２２＋１８＋１０＋１、２２＋１８＋１０＋２＋１、２２＋１８＋１２＋１、２２＋１８＋１３＋１、２２＋１８＋１３＋２＋１、２２＋１８＋１４＋１、２２＋１８＋１４＋２＋１、２２＋１８＋１５＋１、２２＋１８＋１５＋２
＋１、２２＋２０＋１、２２＋２０＋２＋１、２２＋２０＋１４＋１、２２＋２０＋１４＋２＋１、２２＋２０＋１８＋１、２２＋２０＋１８＋２＋１、２２＋２０＋１８＋３＋１、２２＋２０＋１８＋３＋２＋１、２２＋２０＋１８＋４＋１、２２＋２０＋１８＋４＋２＋１、２２＋２０＋１８＋５＋１、２２＋２０＋１８＋９＋１、２２＋２０＋１８＋９＋２＋１、２２＋２０＋１８＋１０＋１、２２＋２０＋１８＋１０＋２＋１、２２＋２０＋１８＋１２＋１、２２＋２０＋１８＋１３＋１、２２＋２０＋１８＋１３＋２＋１、２２＋２０＋１８＋１４＋１、２２＋２０＋１８＋１４＋２＋１、２２＋２０＋１８＋１５＋１、２２＋２０＋１８＋１５＋２＋１、
２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋３＋２＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２３＋５＋１、２３＋６＋１、２３＋８＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋２＋１、２３＋１０＋１、２３＋１０＋２＋１、２３＋１１＋１、２３＋１１＋２＋１、２３＋１８＋１、２３＋１８＋２＋１、２３＋１８＋３＋１、２３＋１８＋３＋２＋１、２３＋１８＋４＋１、２３＋１８＋４＋２＋１、２３＋１８＋５＋１、２３＋１８＋９＋１、２３＋１８＋９＋２＋１、２３＋１８＋１０＋１、２３＋１８＋１０＋２＋１、２３＋１８＋１２＋１、２３＋１８＋１３＋１、２３＋１８＋１３＋２＋１、２３＋１８＋１４＋１、２３＋１８＋１４＋２＋１、２３＋１８＋１５＋１、２３＋１８＋１５＋２＋１、２３＋２０＋１、２３＋２０＋２＋１、２３＋２０＋１４＋１、２３＋２０＋１４＋２＋１、２３＋２０＋１８＋１、２３＋２０＋１８＋２＋１、２３＋２０＋１８＋３＋１、２３＋２０＋１８＋３＋２＋１、２３＋２０＋１８＋４＋１、２３＋２０＋１８＋４＋２＋１、２３＋２０＋１８＋５＋１、２３＋２０＋１８＋９＋１、２３＋２０＋１８＋９＋２＋１、２３＋２０＋１８＋１０＋１、２３＋２０＋１８＋１０＋２＋１、２３＋２０＋１８＋１２＋１、２３＋２０＋１８＋１３＋１、２３＋２０＋１８＋１３＋２＋１、２３＋２０＋１８＋１４＋１、２３＋２０＋１８＋１４＋２＋１、２３＋２０＋１８＋１５＋１、２３＋２０＋１８＋１５＋２＋１、２４＋１、２４＋２＋１、２４＋３＋１、２４＋３＋２＋１、２４＋４＋１、２４＋４＋２＋１、２４＋５＋１、
２５＋１、２５＋２＋１、２５＋３＋１、２５＋３＋２＋１、２５＋４＋１、２５＋４＋２＋１、２５＋５＋１、２５＋１２＋１、２５＋１３＋１、２５＋１３＋２＋１、２５＋１４＋１、２５＋１４＋２＋１、２６＋１、２７＋１、２８＋１、２８＋２＋１、２８＋３＋１、２８＋３＋２＋１、２８＋４＋１、２８＋４＋２＋１、２８＋５＋１、２９＋１、２９＋２＋１、２９＋３＋１、２９＋３＋２＋１、２９＋４＋１、２９＋４＋２＋１、２９＋５＋１、３０＋１、３１＋１、３２＋１、３３＋１、３３＋２＋１、３３＋３＋１、３３＋３＋２＋１、３３＋４＋１、３３＋４＋２＋１、３３＋９＋１、３３＋９＋２＋１、３３＋１０＋１、３３＋１０＋２＋１、３３＋１１＋１、３３＋１１＋２＋１、３３＋１２＋１、３３＋１３＋１、３３＋１３＋２＋１、３３＋１４＋１、３３＋１４＋２＋１、３３＋２０＋１、３３＋２０＋２＋１、３３＋２０＋１４＋１、３３＋２０＋１４＋２＋１、３３＋２０＋１８＋１、３３＋２０＋１８＋２＋１、３３＋２０＋１８＋３＋１、３３＋２０＋１８＋３＋２＋１、３３＋２０＋１８＋４＋１、３３＋２０＋１８＋４＋２＋１、３３＋２０＋１８＋５＋１、３３＋２０＋１８＋９＋１、３３＋２０＋１８＋９＋２＋１、３３＋２０＋１８＋１０＋１、３３＋２０＋１８＋１０＋２＋１、３３＋２０＋１８＋１２＋１、３３＋２０＋１８＋１３＋１、３３＋２０＋１８＋１３＋２＋１、３３＋２０＋１８＋１４＋１、３３＋２０＋１８＋１４＋２＋１、３３＋２０＋１８＋１５＋１、３３＋２０＋１８＋１５＋２＋１、
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５４＋１、５４＋２＋１、５４＋３＋１、５４＋３＋２＋１、５４＋４＋１、５４＋４＋２＋１、５４＋５＋１、５４＋６＋１、５４＋７＋１、５４＋７＋２＋１、５４＋８＋１、５４＋９＋１、５４＋９＋２＋１、５４＋１０＋１、５４＋１０＋２＋１、５４＋１１＋１、５４＋１１＋２＋１、５４＋１２＋１、５４＋１３＋１、５４＋１３＋２＋１、５４＋１４＋１、５４＋１４＋２＋１、５４＋１５＋１、５４＋１５＋２＋１、５４＋２２＋１、５４＋２２＋２＋１、５４＋２２＋３＋１、５４＋２２＋３＋２＋１、５４＋２２
＋４＋１、５４＋２２＋４＋２＋１、５４＋２２＋５＋１、５４＋２２＋６＋１、５４＋２２＋１２＋１、５４＋２２＋１３＋１、５４＋２２＋１３＋２＋１、５４＋２２＋１４＋１、５４＋２２＋１４＋２＋１、５４＋２２＋１５＋１、５４＋２２＋１５＋２＋１、５４＋２２＋１８＋１、５４＋２２＋１８＋２＋１、５４＋２２＋１８＋３＋１、５４＋２２＋１８＋３＋２＋１、５４＋２２＋１８＋４＋１、５４＋２２＋１８＋４＋２＋１、５４＋２２＋１８＋５＋１、５４＋２２＋１８＋９＋１、５４＋２２＋１８＋９＋２＋１、５４＋２２＋１８＋１０＋１、５４＋２２＋１８＋１０＋２＋１、５４＋２２＋１８＋１２＋１、５４＋２２＋１８＋１３＋１、５４＋２２＋１８＋１３＋２＋１、
５４＋２２＋１８＋１４＋１、５４＋２２＋１８＋１４＋２＋１、５４＋２２＋１８＋１５＋１、５４＋２２＋１８＋１５＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１、５４＋２２＋２０＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１４＋１、５４＋２２＋２０＋１４＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋３＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋３＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋４＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋４＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋５＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋９＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋９＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１０＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１０＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１３＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１３＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１４＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１４＋２＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１５＋１、５４＋２２＋２０＋１８＋１５＋２＋１、
５４＋２３＋１、５４＋２３＋２＋１、５４＋２３＋３＋１、５４＋２３＋３＋２＋１、５４＋２３＋４＋１、５４＋２３＋４＋２＋１、５４＋２３＋５＋１、５４＋２３＋６＋１、５４＋２３＋８＋１、５４＋２３＋９＋１、５４＋２３＋９＋２＋１、５４＋２３＋１０＋１、５４＋２３＋１０＋２＋１、５４＋２３＋１１＋１、５４＋２３＋１１＋２＋１、５４＋２３＋１８＋１、５４＋２３＋１８＋２＋１、５４＋２３＋１８＋３＋１、５４＋２３＋１８＋３＋２＋１、５４＋２３＋１８＋４＋１、５４＋２３＋１８＋４＋２＋１、５４＋２３＋１８＋５＋１、５４＋２３＋１８＋９＋１、５４＋２３＋１８＋９＋２＋１、５４＋２３＋１８＋１０＋１、５４＋２３＋１８＋１０＋２＋１、５４＋２３＋１８＋１２＋１、５４＋２３＋１８＋１３＋１、５４＋２３＋１８＋１３＋２＋１、５４＋２３＋１８＋１４＋１、５４＋２３＋１８＋１４＋２＋１、５４＋２３＋１８＋１５＋１、５４＋２３＋１８＋１５＋２＋１、
５４＋２３＋２０＋１、５４＋２３＋２０＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１４＋１、５４＋２３＋２０＋１４＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋３＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋３＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋４＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋４＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋５＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋９＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋９＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１０＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１０＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１３＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１３＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１４＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１４＋２＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１５＋１、５４＋２３＋２０＋１８＋１５＋２＋１、
５４＋４３＋１、５４＋４３＋２＋１、５４＋４３＋３＋１、５４＋４３＋３＋２＋１、５４＋４３＋４＋１、５４＋４３＋４＋２＋１、５４＋４３＋５＋１、５４＋４３＋８＋１、５４＋４３＋９＋１、５４＋４３＋９＋２＋１、５４＋４３＋１２＋１、５４＋４３＋１３＋１、５４＋４３＋１３＋２＋１、５４＋４３＋１４＋１、５４＋４３＋１４＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋３＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋３＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋４＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋４＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋９＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋９＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１０＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１０＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１１＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１１＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１３＋１
、５４＋４３＋３５＋３３＋１３＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１４＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋１４＋２＋１、
５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１４＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１４＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋３＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋３＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋４＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋４＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋５＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋９＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋９＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１０＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１０＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１３＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１３＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１４＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１４＋２＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１５＋１、５４＋４３＋３５＋３３＋２０＋１８＋１５＋２＋１、
５４＋４４＋１、５４＋４４＋２＋１、５４＋４４＋３＋１、５４＋４４＋３＋２＋１、５４＋４４＋４＋１、５４＋４４＋４＋２＋１、５４＋４４＋５＋１、５４＋４４＋９＋１、５４＋４４＋９＋２＋１、５４＋４４＋１２＋１、５４＋４４＋１３＋１、５４＋４４＋１３＋２＋１、５４＋４４＋１４＋１、５４＋４４＋１４＋２＋１、５４＋４５＋１、５４＋４５＋２＋１、５４＋４５＋３＋１、５４＋４５＋３＋２＋１、５４＋４５＋５＋１、５４＋４５＋８＋１、５４＋４５＋１２＋１、５４＋４５＋１３＋１、５４＋４５＋１３＋２＋１、５４＋４５＋１４＋１、５４＋４５＋１４＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋３＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋３＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋４＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋４＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋９＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋９＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１０＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１０＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１１＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１１＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１３＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１３＋２＋１、
５４＋４５＋３５＋３３＋１４＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋１４＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１４＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１４＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋３＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋３＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋４＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋４＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋５＋１、
５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋９＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋９＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１０＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１０＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１３＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１３＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１４＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１４＋２＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１５＋１、５４＋４５＋３５＋３３＋２０＋１８＋１５＋２＋１、５５＋１、５６＋１である；
ここで上記のリストは、以上に開示する態様１）から５６）の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「９＋２＋１」は、態様９）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「９＋２＋１」は、態様２）及び９）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
特に明示しない限り、前記及び下記部分で使用する一般的な用語及び名称は、本開示の文脈内において、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾病等をも意味することが意図されている。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
好ましい態様において、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹及び湿疹。
別の好ましい態様において、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患。
なお別の好ましい態様において、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
より好ましい態様において、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、アレルギー性鼻炎。
別のより好ましい態様において、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして好酸球性食道炎の予防及び／又は治療に適している。
なお別のより好ましい態様において、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そしてアトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療に適している。
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
本発明に従う医薬組成物は、活性成分としての態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、態様１）〜５６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法にも関する。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体
標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
式（Ｉ）、（ＩＰ）、（ＩＳｔ１）、（ＩＳｔ２）、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の化合物に対する本明細書におけるいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＰ）の化合物、式（ＩＳＴ１）の化合物、式（ＩＳＴ２）の化合物、式（Ｉ−１）の化合物及び式（Ｉ−２）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＰ）の、式（ＩＳＴ１）の、式（ＩＳＴ２）の、式（Ｉ−１）の及び式（Ｉ−２）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用においても同様に扱われる。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ｒ．ｔ．）という用語は、約２５℃の温度を表す。
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
前述したように、式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２活性化を調節する。そのような化合物の生物学的作用は、様々なインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイにて試験してもよい。式Ｉの化合物のＣＲＴＨ２受容体に結合する能力は、文献（各々、Ａｒｉｍｕｒａ Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９８（２）、４１１−４１９；及びＳａｗｙｅｒ Ｎ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、１３７、１１６３−１１７２）に記載されているものと同様の方法、及び以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定してもよい。
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、下記のスキーム中に概略した反応シークェンスに従って製造することができ、ここでＺ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部において定義する。場合によっては、包括的な基Ｚ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記のスキームに図示した構成と適合しないかもしれず、そのため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性官能基は、最終生成物中に所望される場合、これらを保護して望ましくない反応への関与を回避する必要があるかもしれない。保護基の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照。）。それらの保護基は、必要に応じて、定位置に存在すると想定される。以下の記載において、例えば、アミノ保護基として使用される場合、「ＰＧ」は好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又はベンジル、最も好ましくはベンジルオキシカルボニルのような基を指す。さらに、「Ｌ」は、（例えば、メシレート、トシレート、活性化エステル等
の）活性化ヒドロキシ基、（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において使用されるような）ｉｎ−ｓｉｔｕ活性化ヒドロキシ基又はハロゲン、特にクロロ若しくはブロモのような脱離基を意味する。さらに、「Ｒ」は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
概して、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般的に、式（Ｉ）の化合物（又は、式（ＩＰ）の化合物）は、構造１のエステル（式中、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣの１つは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル−シクロプロピル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し、他の２つは、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す。）から、通常の手順を用いて、エステル基の加水分解により得られる。例えば、構造１のメチル−又はエチル−エステル誘導体は、（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の）アルコール、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の有機共溶剤中の、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を用いてけん化することができる；あるいは、構造１のｔ．−ブチル−エステル誘導体は、ＴＦＡ等の酸を用いて開裂することができる。
Figure 2015502399
構造１の中間体は、例えば、構造２の中間体又は塩酸塩等のその塩を、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−メチルピペリジン又はピリジン等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、式Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｒ８の試薬（式中、Ｚ及びＲ８は式（Ｉ）（又は式（ＩＰ））に対して定義した通りであり、Ｌはハロゲン（特に、クロロ）等の脱離基を表す。）と反応させることにより得られる。出発物質、Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ｒ８は、クロロギ酸エステル；アシル無水物；又は酸塩化物若しくは酸ブロミド等のハロゲン化アシルであってもよい。ハロゲン化アシルは、市販されているか、当該技術分野において周知であるか、又は対応する市販の又は周知のカルボン酸から、当業者に既知の条件下における塩化オキサリル又はオキシ塩化リン等のハロゲン化試薬との反応において、ｉｎ ｓｉｔｕで得ることができる。
Figure 2015502399
別の側面において、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、市販の又は周知のイソシアネートと反応し、構造１の中間体を生成する。
さらなる側面において、構造２の中間体は、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等のカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下で、市販の又は周知のカルボン酸と縮合し、構造１の中間体を生成する。
別の側面において、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、炭酸エステル３（式中、ＲＤは、任意に置換されたアリールを表す。）と反応し、構造１−Ａの中間体を与える（スキーム１）。ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ベンジルアルコール４の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルとの反応により、炭酸エステル３が製造される。
Figure 2015502399
あるいは、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルと縮合し、カーバメート５を与える（スキーム２）。次いで、カーバメート５を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、アルコール、ＲＥＯＨ（式中、ＲＥは、（Ｃ２−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであって、１個の、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）アルケニル；又は（Ｃ３−Ｃ５）アルキニルを表す。）で処理することにより、式（Ｉ−Ａ）の化合物を与える。これら特定の条件下においては、同じ反応の間に、ＲＡ、ＲＢ又はＲＣのエステル基のけん化及び置換が起こる。
Figure 2015502399
構造２の中間体は、当業者に既知の反応条件を適用した、構造６の中間体からの保護基（ＰＧ）の除去の後に得られる。好ましくは、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等の基である。ベンジルオキシカルボニル保護基は水素化分解又は酸処理により除去される；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸性条件下で開裂する。ＰＧは、ベンジル保護基であってもよく、これは水素化分解により開裂する。
Figure 2015502399
構造６の中間体は、下記の合成経路の１つにより得られる。例えば、構造６の中間体は、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＯＡｃ）２等
のパラジウム触媒及び（Ｓ）−Ｐｈｏｓの存在下、構造７の化合物（式中、ＲＦは、ブロモ、クロロ又はトリフレートを表す。）とボロン酸又はボロン酸エステル誘導体８（式中、ＲＧは、ヒドロキシ又はピナコールを表す。）の間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を介して得られる（スキーム３）。市販されていない場合には、ボロン酸エステル誘導体８は、酢酸カリウム等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロン１０で処理することにより、対応する化合物９（式中、ＲＨは、クロロ、ブロモ又はトリフレート（好ましくはブロモ）を表す。）から得ることができる。あるいは、構造７の化合物は、酢酸カリウム等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロン１０で処理することにより、ボロン酸エステル誘導体１１に変換することができる。得られたボロン酸エステル１１は、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒及び（Ｓ）−Ｐｈｏｓの存在下、化合物９（式中、ＲＨは、クロロ、ブロモ又はトリフレート（好ましくはブロモ）を表す。）とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を行うことができ、構造６の化合物を与える。
Figure 2015502399
あるいは、構造７の化合物は、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒及び（Ｓ）−Ｐｈｏｓの存在下、ボロン酸１２（式中、ＲＩ、ＲＪ及びＲＫの１つは、ヒドロキシを表し、他の２つは、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す。）と、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により反応することができる。次いで、得られたフェノール１３は、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、求電子試薬Ｌ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｌは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の炭素原子に結合した、ブロミド又はトシルなどの脱離基である。）を用いてアルキル
化することができ、構造６−Ａの中間体を与える（スキーム４）。
Figure 2015502399
別の側面において、構造２−Ａの化合物（式中、ｎは１を表し、ｍは２を表す。）（テトラヒドロイソキノリン）は、白金触媒の存在下、水素雰囲気下にて、イソキノリン１４の触媒的水素化により得ることができる（スキーム５）。イソキノリン１４は、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒及び（Ｓ）−Ｐｈｏｓの存在下、イソキノリン１５とボロン酸又はボロン酸エステル誘導体８の間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により得られる。
Figure 2015502399
構造７の中間体（式中、ｎは１を表し、かつｍは２を表すか、又はｎは２を表し、かつｍは１を表す。）（テトラヒドロイソキノリン）は、下記の合成経路の１つにより得られる（スキーム６〜９）。例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン１６（式中、ＲＬは、クロロ又はブロモを表す。）は、例えばＮａＢＨ４を用いて還元することができ、テトラヒドロイソキノリン１７を与え、この化合物は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡの存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は（クロロギ酸ベンジル等の）クロロギ酸エステル等の保護基前駆体ＰＧＬで処理することができ、構造７−Ａの化合物を与える。必要な３，４−ジヒドロイソキノリン１６は、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応の変法を用いて、対応するフェネチルアミン１８（又は、対応する塩酸塩）から製造される。従って、フェネチルアミン１８のギ酸エチルとの反応は、対応するホルムアミドを与え、この化合物は、塩化オキサリル及び塩化鉄（ＩＩＩ）による処理により、オキサゾロ中間体に変換される。硫酸等の酸の存在下にて、オキサゾロ誘導体をメタノールで処理することにより、所望の３，４−ジヒドロイソキノリン１６が生成する。市販されていない場合には、フェネチルアミン１８は、対応するα，β−不飽和ニトロ誘導体１９の還元により合成してもよく、この化合物は、アルデヒド２０から、Ｈｅｎｒｙ反応を介して製造される（スキーム６）。
Figure 2015502399
あるいは、対応するアルデヒド２２から、スキーム６に表すシークエンスに従って得られるフェネチルアミン２１は、ホルムアミドに変換され、次いで、この化合物は、ＰＰＡ等の強酸中で加熱することにより、３，４−ジヒドロイソキノリン２３を与える（スキーム７）。次いで、化合物２３は、塩化アルミニウムの存在下、脱メチル化することができ、次いで、ＮａＢＨ４で還元し、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は（クロロギ酸ベンジル等の）クロロギ酸エステル等の保護基前駆体ＰＧＬで処理することにより、テトラヒドロイソキノリン２４を与える。パラジウム触媒及びポリ（メチルヒドロシロキサン）の存在下、シアン化亜鉛による処理により、ブロミド２４をニトリルに変換することができ、次いで、この化合物は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理により、構造７−Ｂのトリフレートに変換することができる。
Figure 2015502399
別の側面において、スキーム６に表す合成シークエンスに従って得られるブロミド２５は、ＣｕＩ等の銅触媒及びプロリナート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）等のリガンドの存在下、スルフィナート誘導体ＭｅＳ（Ｏ）ＯＮａを用いて、対応する構造７−Ｃのスルホンに変換することができる（スキーム８）。
Figure 2015502399
対応するアルデヒド２６を出発物質とした以外は、スキーム６に表す合成経路に従って、構造７−Ｄの中間体（式中、ｎは２を表し、ｍは１を表す。）（テトラヒドロイソキノリン）を製造することができる（スキーム９）。
Figure 2015502399
構造７−Ｅの中間体（式中、ｎは１を表し、ｍは１を表す。）（イソインドリン）は、スキーム１０に表す合成経路により得ることができる。従って、ジメチルベンゼン誘導体２７（式中、ＲＭは、ブロモ又はクロロを表す。）は、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤の存在下、例えば、ＮＢＳを用いて臭素化され、ジブロミド２８を与える。次いで、ジブロミド２８は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ベンジルアミン等の保護された第１級アミンと反応することができ、構造７−Ｅのイソインドリン（式中、ＰＧはベンジルを表す。）を与える。
Figure 2015502399
構造７−Ｆの中間体（式中、ｎは２を表し、ｍは２を表す。）（ベンズアゼピン）は、下記の合成経路（スキーム１１）により得ることができる。従って、スキーム６に表すシークエンスに従って得られるフェネチルアミン２９は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、グリオキサールジメチルアセタールと縮合する。次いで、得られたイミンは、ＮａＢＨ４の存在下、還元され、アミン３０を与える。無水トリフルオロ酢酸を用いたアミン３０の保護、ＴＦＡ介在環化及び続く触媒的水素化により、ベンズアゼピン３１が得られる。ＢＢｒ３を用いた脱メチル化、次いで、ＮａＯＨ等の塩基を用いたトリフルオロアセタミド部分の開裂は、ベンズアゼピン３２を与え、この化合物は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル等の保護基前駆体ＰＧＬで処理することができ、ベンズアゼピン３３を与える。得られたフェノール３３は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理により、構造７−Ｆのトリフレートに変換することができる。
Figure 2015502399
イソキノリン１５は、スキーム１２に記載の通りに製造される。ＲＮがブロモ、クロロ又はメトキシを表すアルデヒド３４は、アミン３５により還元的アミノ化されて、第２級アミン３６を与え、この化合物は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、塩化トシルを用いて、スルホンアミド３７に変換することができる。ＲＮがブロモ又はクロロを表す場合には、スルホンアミド３７は、塩化アルミニウムによる処理により、イソキノリン１５−Ａに変換される。ＲＮがメトキシを表す場合には、イソキノリン３８は、３７の塩化アルミニウムによる処理により得られる。次いで、イソキノリン３８は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理により、トリフレート１５−Ｂに変換される。
Figure 2015502399
市販されていない場合には、ＲＯがクロロ又はブロモを表すハロゲン化誘導体９−Ａは、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ同族体化により、ＲＰ、ＲＱ及びＲＲの１つが、カルボキシを表し、他の２つが、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す、対応する安息香酸３９から製造される。安息香酸誘導体３９は、触媒量のＤＭＦの存在下、例えば、塩化オキサリルによる処理により、まず、塩化アシルに変換される（スキーム１３）。次いで、得られた塩化アシルは、トリメチルシリルジアゾメタンによる処理により、ジアゾエタノン誘導体に変換される。次いで、ジアゾエタノン誘導体は、ＥｔＯＨ等のアルコール、ＮＥｔ３等の塩基及び安息香酸銀等の銀塩の存在下、Ｗｏｌｆｆ転移することができ、ＲＡ、ＲＢ又はＲＣが、各アルコキシ−カルボニル−メチル部分を表すハロゲン化化合物９−Ａを与える。
Figure 2015502399
あるいは、ハロゲン化誘導体９−Ｂは、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｌが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基のいずれかの炭素原子に結合したブロミド又はトシル等の脱離基である、求電子試薬Ｌ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯ２Ｒを用いて、ＲＳ、ＲＴ及びＲＵの１つがヒドロキシを表し、他の２つが、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表す、フェノール４０のアルキル化により製造することができる（スキーム１４）。
Figure 2015502399
別の側面において、化合物９−Ｃは、炭酸カリウム等の塩基の存在下、Ｌが、ヨージド、ブロミド、クロリド又はトリフレート等の脱離基を表し、ＲＶが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はメトキシ−エチルを表す、Ｌ−ＲＶを用いて、フェノール４１のアルキル化により製造することができる（スキーム１５）。同様に、フェノール４２は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、Ｌ−ＲＶを用いて、そのヒドロキシ基及びカルボキシ基の両方をアルキル化し、続けて、ＴＨＦ又はＥｔＯＨ等の共溶剤の存在下、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨの水溶液を用いて、得られたエステルをけん化することにより、安息香酸３９−Ａを与える。あるいは、酸４２を、例えばＥｔＯＨ等の溶媒中、ＨＣｌによる処理により、選択的にエステル化してもよい。次いで、得られたフェノールは、炭酸カリウム等の塩基の存在下、Ｌ−ＲＶを用いて、アルキル化することができる。最後に、ＴＨＦ又はＥｔＯＨ等の共溶剤の存在下、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨの水溶液を用いてけん化するにより、安息香酸３９−Ａが生成される。
Figure 2015502399
構造２の化合物とのアミドカップリングに用いられる酸誘導体は、市販されているか、当該技術分野において周知であるか、又はスキーム１６、１７、１８又は１９に従って得ることができる。ＲＷ及びＲＸが、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はハロゲンを表す、桂皮酸４３は、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、ＥＤＣ等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）４４に変換される。Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙシクロプロパン化によりシクロプロパン（±）−４５が得られ、これを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を用いて、対応するカルボン酸（±）−４６に加水分解する（スキーム１６）。
Figure 2015502399
光学的に純粋なフェニルシクロプロピルカルボン酸（Ｒ，Ｒ）−４７は、スキーム１７
に表す合成シークエンスに従って製造することができる。ＲＷ及びＲＸが、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はハロゲンを表す、スチレン誘導体４８は、ＡＤ−ｍｉｘ−αを用いたＳｈａｒｐｌｅｓｓ−ジヒドロキシル化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、５７、２７６８−２７７１）により、エポキシド（Ｓ）−４９に変換され、次いで、得られたジオールを、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２、４８、１０５１５−１０５３０）により開発されたプロトコルを用いて、各エポキシドに変換する。エポキシド（Ｓ）−４９は、ホスホノ酢酸トリエチル及びｎＢｕＬｉ等の塩基の存在下、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓシクロプロパン化によりエステル（Ｒ，Ｒ）−５０を与え、この化合物は、対応するフェニルシクロプロピルカルボン酸（Ｒ，Ｒ）−４７に加水分解される（スキーム１７）。
Figure 2015502399
ピリジンカルボン酸（±）−５２は、合成スキーム１８に従って製造することができる。ピリジン誘導体５３（式中、ＲＹは、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、ＲＺ及びＲＡＡは、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）と（ベンジルオキシカルボニル）メチルホスホン酸ジメチルの間のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化は、ＮａＨ等の塩基の存在下、α，β−不飽和エステル５４を与える。シス−及びトランス−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離してもよく、又は、次の触媒的水素化において混合物として使用してもよい。従って、Ｈ２−雰囲気下、ＴＨＦ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃによる処理により、α、β−不飽和エステル５４は、ラセミ体カルボン酸（±）−５２に変換される（スキーム１８）。同様に、例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン等の、シクロヘキサノンに環付加（ａｎｎｅｌｅｔｅｄ）した置換ピリジンを出発物質として、例えば、（±）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）酢酸等の対応するカルボン酸誘導体を得てもよい。
Figure 2015502399
カルボン酸誘導体（±）−５５の合成を、スキーム１９に示す。ケトン５６（式中、ＲＡＢ及びＲＡＣは、独立に、水素又はハロゲンを表し、Ｑ及びＴの１つは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し、他の１つは、存在しないか、又は−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｍｅ）２−を表す。）とホスホノ酢酸トリエチル等のホスホノ酢酸エステルの間のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化は、ＮａＨ等の塩基の存在下、α、β−不飽和エステル５７を与える。シス−及びトランス−異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離してもよく、又は、次の触媒的水素化において混合物として使用してもよい。ラセミ体酸（±）−５５は、α、β−不飽和エステル５７を、Ｐｄ／Ｃの存在下、Ｈ２−雰囲気下、ＥｔＯＨ等の溶媒中で触媒的水素化し、続いて、ＴＨＦ又はＥｔＯＨ等の共溶剤中、ＮａＯＨの水溶液を用いて、エステル加水分解することにより得られる（スキーム１９）。
Figure 2015502399
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマー又はジアステレオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ（５μｍ）カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（５μｍ）カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ（５μｍ）カラム若しくはＲｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ又はＤＣＭ。ＮＥｔ３及び／又はジエチルアミン等の塩基の、又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
実験の部
（本明細書で使用する）略語
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
Ｂｄｇ 結合
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ｎ−ブチル
ｃａ． ｃｉｒｃａ（ラテン語）−約
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｃｏｍｂ． 合わせた
ｃｏｎｃ． 濃縮した
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ ジメチルアセタミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｍ 分当たりの壊変数
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドｅｅ 鏡像体過剰率
ｅｑ． 当量
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＳＩ−ＭＳ 電子スプレーイオン化質量分析
Ｇｈｏｓｅｚ試薬 １−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ ヒト血清アルブミン
ｈｖ 高真空
ｉＰｒ イソプロピル
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ モル濃度［ｍｏｌ Ｌ−１］
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｍｅｌ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
メシル メタンスルフォニル
Ｍｅｔｈ． 方法
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析又はモレキュラー・シーヴ
ＭＷ 分子量
Ｎ 溶液の規定度
ＮＢＳ Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機性
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ 保護基
Ｐｈ フェニル
ＰＧＤ２ プロスタグランジンＤ２
（Ｓ）−Ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ
ビフェニル
ＰＭＳＦ フッ化フェニルメチルスルフォニル
ＰＰＡ ポリリン酸
ｐｒｅｐ． 分取用
ｒ．ｔ． 室温
ｓ 秒
ｓａｔ． 飽和
Ｓｉ−炭酸塩 ポリマー支持炭酸塩
Ｓｉ−ＤＥＡ ポリマー支持ジエチルアミン
ｓｏｌｎ． 溶液
ｓｕｂｓｔ． 置換された
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ． 第三
Ｔｆ トリフレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシリル
トシル トルエンスルフォニル
ｔＲ 保持時間
トリス トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液
Ｔｓ トシル
化学
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、室温（ｒｔ）で行われる。
混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で提供される（ｖ／ｖ）。
以下の実施例で使用される分析ＨＰＬＣ条件：
ＬＣ−ＭＳ１
ＬＣ−ＭＳ−条件：分析。ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ カラム Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃にて温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｍｍ ２．１×５０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ。方法：勾配：２．００ｍｉｎに渡って２％Ｂ
から９８％Ｂへ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸
ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ
ＬＣ−ＭＳ２〜ＬＣ−ＭＳ４
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＲＳ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ＲＳ ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ ＭＳＱ＋質量分析計を備えたＵｌｔｉｍａｔｅ ３０００ＲＳ Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣ装置上で行う。
ＬＣ保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られる：
−ＬＣ−ＭＳ２：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ３：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標） ＳＢ−ＡＱカラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ４：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラム（４．６×３０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
ＬＣ−ＭＳ５〜ＬＣ−ＭＳ１２（キラル分析）
−ＬＣ−ＭＳ５：分析ＨＰＬＣ、カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、８０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、２０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ６：分析ＨＰＬＣ、カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、５０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、５０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ７：分析ＨＰＬＣ、カラム、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、７０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速１．６ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ８：分析ＨＰＬＣ、カラム、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、５０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、５０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ９：分析ＨＰＬＣ、カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、８０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、２０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ１０：分析ＨＰＬＣ、カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、８０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、２０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ１１：分析ＨＰＬＣ、カラム、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、８０％ヘプタン及び溶出液Ｂ、２０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
−ＬＣ−ＭＳ１２：分析ＨＰＬＣ、カラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ、９５％ヘプタン及び溶出液Ｂ、５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
ＬＣ−ＭＳ１３
Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（５×２．１ｍｍ、２．７μｍ、Ｓｕｐｅｌｃｏ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの２．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速１．８ｍＬ／ｍｉｎ、２１４及び２５４ｎｍで検出。
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３／３３４ポンプ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ ＭＳ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３カラムを用いて、水／ギ酸０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（酸性条件）又は水／アンモニア０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（塩基性条件）の直線勾配で行う。
式（Ｉ）の化合物の合成：
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。包括的な構造１、２、３等が実験の部において使用される場合は、先述の式（Ｉ）の化合物の製造の一般的記載におけるそれぞれの構造を意味する。
式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的方法：
けん化
（±）−（３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステルをＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（ｃａ．１ｍＬ）で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造１の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
アミドカップリング及びその後のけん化
方法Ａ：３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＣＭ／ＤＭＦ、１：１（１．００ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＳｉ−ＤＥＡ（２３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）でリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造２の化合物及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解したものを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理し、得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．６ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｃ：（Ｒ）−３−フェニル酪酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）とＴＢＴＵ（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶液を注意深くギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を得た。
対応する構造２の化合物と対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表４に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｄ：２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。次いで、［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮＥｔ３（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶液を注意深くギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を得た。
対応する構造２の化合物と対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表５に記載する。
Figure 2015502399
尿素の形成及びその後のけん化
［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン（６３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中に溶解したものに、２−フルオロベンジルイソシアネート（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中に溶解したものを添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を
白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物と対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表６に記載する。
Figure 2015502399
カーバメートの形成及びその後のけん化
方法Ａ：［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル ３−フルオロ−ベンジルエステル（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸ｓｏｌｎ．（１．５ｍＬ）でクェンチした。層分離器により層を分離した。水相をＤＣＭ
（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物と対応する炭酸エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表７に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、クロロギ酸エチル（１２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸ｓｏｌｎ．（１．５ｍＬ）でクェンチした。層分離器により層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２のアミンと対応するクロロギ酸エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表８に記載する。
Figure 2015502399
カーバメートの形成及びそれに伴うけん化
８−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と２−フルオロベンジルアルコール（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）中に溶解したものに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１：１（１．０ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．２ｍＬ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を薄黄色のフォームとして得た。
対応するニトロフェニルカーバメート５と対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表９に記載する。
Figure 2015502399
Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリング及びその後のけん化
方法Ａ：８−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（２０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（１０．０ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（２．２ｍ
Ｌ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．６ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造７の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１０に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：［５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（５３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−酢酸 エチルエステル（４３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）を、トルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（１．９ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に再溶解し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１１に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｃ：５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（５２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−酢酸 エチルエステル（４３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）を、トルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（１．９ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に再溶解し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１２に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｄ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（８６．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）及びリン酸カリウム（４２．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（０．３ｍＬ）と水（２０μＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。（７−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−酢酸 エチルエステル（２４．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトルエン（０．３ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１００℃にて６６時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物ををｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１３に記載する。
Figure 2015502399
実施例１６９：８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５、ＭＷ＝４５６．１７）
５−シアノ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（４．４ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、トリエチルアミン（９９μＬ、０．７１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６１μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらにｒ．ｔ．にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。トリフレート、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）をトルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（４．８ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、１２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を２７個、ヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ １ＦＡ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３。
実施例１７０：８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ５、ＭＷ＝４３１．１７）
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮＥｔ３（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらにｒ．ｔ．にて４５ｍ
ｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。トリフレート、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）をトルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（２．５ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を１００℃にて１７時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ、８：２から７：３へ）で部分精製して、黄色のオイルを得た。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて６８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＴＨＦ、３：１（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３。
実施例１７１：（±）−８−［５−（１−カルボキシ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４６３．１８）
５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（±）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステル（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（４ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。先の残渣をＤＭＦ（０．９ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）中に再溶解した。水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．７１ｅｑ．）を添加し、混合物を５０℃にて１８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。溶液をＤＣＭで希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、１９ｘ３０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、酸を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３。
実施例１７２：８−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２２ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４３５．１５）
８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（７２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（
１２７．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ．）をトルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（４ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を添加し、混合物を、還流下、１００℃にて７２時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、無色のオイルを得た。無色のオイルとＫ２ＣＯ３（８２．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解したものに、ブロモ酢酸エチル（６６μＬ、０．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．５４ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。得られた酸性の混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
アルキル化及びその後のけん化
方法Ａ：８−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、ブロモ酢酸エチル（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを水（１ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＴＨＦ、２：１（３ｘ６ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応するフェノール１３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１４に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：５−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解したものに、ブロモ酢酸エチル（３６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水で希釈した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものを水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．３ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、１９ｘ３０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応するフェノール１３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１５に記載する。
Figure 2015502399
アミドカップリング及びその後のけん化
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＴＢＴＵ（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、エチル ２−（４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−３−メトキシフェニル）アセテート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶液を注意深くギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を得た。
対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の
実施例を下記の表１６に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング及びその後のけん化
５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（３−ブロモ−４−エトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）をトルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（３ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１：１（２ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に再溶解し、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を得た。
対応する化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１７に記載する。
Figure 2015502399
けん化
方法Ａ：｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸 エチルエステル（エナンチオマー１）（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（０．３ｍＬ）で中和し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造１の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１８に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｂ：ＴＦＡ（０．４９ｍＬ）を、８−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−プロピル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（０．５５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を加熱せずに真空濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中に再溶解した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を薄黄色のオイルとして得た。
対応する構造１の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１９に記載する。
Figure 2015502399
実施例２１８：８−（４−カルボキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ６Ｆ、ＭＷ＝４７９．１７）
８−（４−エトキシカルボニルメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ
ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（６８μＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．１ｍＬ）。得られた酸性の溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、１９ｘ３０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３。
アミドカップリング及びその後のけん化
方法Ａ：（±）−インダン−１−イル−酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＣＭ／ＤＭＦ、１：１（１．００ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とＳｉ−ＤＥＡ（２３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）でリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造２の化合物及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って
製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２０に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｂ：（±）−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）と［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解したものを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理し、得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１．０ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２１に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｃ：（±）−クロマン−４−イル−酢酸（７．５ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と［４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−３−イソプロポキシ−フェニル］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解したものを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．２ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．３ｍｇ、５９μｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。粗製混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（０．１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。混合物を加熱せずに真空濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に再溶解し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２２に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｄ：３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−酪酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）とＴＢＴＵ（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を室温にて３０分間撹拌した。次いで、［４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−３−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶液を注意深くギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造２の化合物及び対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２３に記載する。
Figure 2015502399
実施例３６３：（３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ４Ｆ２、ＭＷ＝４９３．２１）
３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−酪酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて２分間撹拌した。次いで、［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。溶液を注意深くギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３。
カーバメートの形成及びそれに伴うけん化
８−（２−エトキシ−５−エトキシカルボニルメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と（Ｒ）−（＋）−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに
、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。反応混合物をギ酸（６ｅｑ．）でクェンチし、フラスコを開放状態にし、ｒ．ｔ．にて放置して溶媒を蒸発させた（２日間）。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１：１（１ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応するニトロフェニルカーバメート５及び対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２４に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
カーバメートの形成及びその後のけん化
方法Ａ：［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸 ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル ４−フルオロ−ベンジルエステル（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸ｓｏｌｎ．（３ｍＬ）でクェンチした。層分離器で層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．９ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物及び対応する炭酸エステル３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２５に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｂ：［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（３．６ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、懸濁液をｒ．ｔ．にて４８時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。得られた酸性の溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させた。先のエステルをＤＭＦ（３．６ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１．８ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。得られた酸性の溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応する構造２の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２６に記載する。
Figure 2015502399
Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング及びその後のけん化
方法Ａ：（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）をトルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（２．０ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８ｍｇ、５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。ＤＭＦ（１ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させた。得られたエステルをＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に再溶解し、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加し、得られた酸性の溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２７に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｍｇ、２μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．７ｍｇ、４μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（８２．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びリン酸カリウム（８４．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）をトルエン（０．６ｍＬ）と水（３５μＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。（２−ブロモ−３−メトキシ−フェノキシ）−酢酸 エチルエステル（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトルエン（０．６ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に再溶解し、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて６０時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を白色のフォームとして得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２８に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｃ：酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４ｍｇ、２μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．６４ｍｇ、４μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、［５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（９５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びリン酸カリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（０．６ｍＬ）と水中にて混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エ
トキシ）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（６８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトルエン（０．６ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１００℃にて４８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ（１．３ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した粗製残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させた。先のエステルをＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、１９ｘ３０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の酸を無色のオイルとして得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２９に記載する。
Figure 2015502399
実施例４３０：８−（５−カルボキシメチル−２−シクロプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２８Ｈ２６ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４７５．１８）
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｍｇ、２μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．７ｍｇ、４μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（８２．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びリン酸カリウム（８４．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（０．６ｍＬ）と水（３５μＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトルエン（０．６ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させた。トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ）を、先のｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（０．２３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１．５時間撹拌した。混合物を加熱せずに真空濃縮し、残渣をＤＭＦ（１．３ｍＬ）中に再溶解した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ １ＦＡ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．４。
実施例４３１：８−（５−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５、ＭＷ＝４８４．２０）
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１ｍｇ、０．９μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、［４−イソプロポキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３４ｍｇ、９４．３μｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びリン酸カリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（０．３ｍＬ）と水（０．０４ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。８−クロロ−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（３２．１ｍｇ、９４．３μｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトルエン（０．３ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１００℃にて４８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）中に再溶解し、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、表題化合物を白濁したオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．４。
尿素の形成及びその後のけん化
方法Ａ：［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−フルオロベンジルイソシアネート（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造２の化合物及び対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３０に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｂ：２−（アミノメチル）ピリジン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を４５℃にて３時間撹拌した。［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を添加し、混合物を７０℃にて１８時間加熱した。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で部分精製し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液をギ酸（１．００ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応する構造２の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３１に記載する。
Figure 2015502399
前駆体と中間体の合成
ニトロスチレン１９の合成の一般的方法
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．７５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をニトロメタン（３０ｍＬ）中に溶解した。モレキュラー・シーヴ（４Ａ ９６１ｍｇ）、ブチルアミン（０．５９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ．）及び酢酸（０．５８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）を添加し、混合物を９５℃にて１時間撹拌した。混合物を新しいフラスコに移し、モレキュラー・シーヴを除いた。溶媒を真空除去した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋１２％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のニトロスチレンを茶色のオイルとして得た。
対応するベンズアルデヒド２０、２２又は２６を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したニトロスチレン１９を下記の表３２に記載する。
Figure 2015502399
フェネチルアミン（又は対応する塩酸塩）１８の製造の一般的方法
硫酸（１．７８ｍＬ）を、ＬｉＡｌＨ４（２．６６ｇ、６６．５５ｍｍｏｌ、４．４６ｅｑ．）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、撹拌しながら氷冷下で滴下した。２０ｍｉｎ攪拌した後、４−クロロ−２−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．０２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中に溶解したものを、氷冷下、２０ｍｉｎ以内に滴下した。１０ｍｉｎ後、冷却浴を除き、そしてヒートガンを用いて、混合物が穏やかに沸騰するまで、混合物を穏やかに温めた。５ｍｉｎ後、混合物を０℃に再び冷却し、ｉＰｒＯＨ（１１ｍＬ）、次いで２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（８．２ｍＬ）の滴下により、注意深く加水分解した。得られた懸濁液をろ過し、フィルターケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮して、所望のフェネチルアミンを得た。
遊離のアミンを、Ｅｔ２Ｏ（５４ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（２．１ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ ｓｏｌｎ．中の２Ｍ ＨＣｌ（２９ｍＬ）で酸性化した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＥｔ２Ｏでリンスした。得られた白色の固形物をｈ．ｖ．下で乾燥した。ＨＣｌ塩をさらに精製することなく使用した。
対応するニトロスチレン１９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェネチルアミン１８又はフェネチルアミン塩酸塩１８を下記の表３３に記載する。
Figure 2015502399
３，４−ジヒドロイソキノリン１６の合成の一般的方法
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（７．６５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とギ酸エチル（２．９１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の混合物を７０℃にて６時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を水（１ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、対応するホルムアミドを得た。
ホルムアミドをＤＣＭ（２７２ｍＬ）中に溶解した。塩化オキサリル（２．５９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで−１０℃に冷却した。塩化鉄（ＩＩＩ）無水物（５．３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、冷混合物に添加した。得られた混合物をゆっくりとｒ．ｔ．に温め、ｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。反応を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（２７２ｍＬ）でクェンチし、二相系をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。層を分離した。水相をＤＣＭ（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、オキサゾロ中間体を得た。
オキサゾロ中間体を、ＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）とｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（１６．４ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を１８時間還流した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。３つの酸性水相を合わせたものを２５％ ＮＨ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望の３，４−ジヒドロイソキノリンを黄色のオイルとして得た。
対応するフェネチルアミン１８又はフェネチルアミン塩酸塩１８を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した３，４−ジヒドロイソキノリン１６を下記の表３４に記載する。
Figure 2015502399
５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（Ｃ１０Ｈ１０ＮＯＢｒ、ＭＷ＝２３９．００）の合成
２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（１．５０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ．）をギ酸エチル（２８ｍＬ）中に混合したものを、２時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を水（１ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、所望のホルムアミドを得た。残渣をポリリン酸（２２ｇ）中で、１４０℃にて３時間撹拌した。ｒ．ｔ．に冷却した後、混合物を２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を２３個、ヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋７０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を、自然に固化するオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２。
テトラヒドロイソキノリン（又は対応する塩酸塩）１７の合成の一般的方法
８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（３．５６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１５６ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（１．２２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。混合物を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水とＡｃＯＥｔの間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、所望のテトラヒドロイソキノリンを得た。
遊離のアミンを、ジオキサン（６０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌに溶解した。得られた固体沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ｈ．ｖ下で乾燥して、テトラヒドロイソキノリン塩を白色の固体として得た。
対応する３，４−ジヒドロイソキノリン１６を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したテトラヒドロイソキノリン１７及びテトラヒドロイソキノリン塩酸塩１７を下記の表３５に記載する。
Figure 2015502399
Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリン７−Ａの合成の一般的方法
８−クロロ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（９０８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＣＭ（１１．５ｍＬ）中に溶解したものに、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８２１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）をＤＣＭ（１１．５ｍＬ）中に溶解したものを、Ｎ２下、添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水の間で分画した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、Ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリンを、自然に固化する黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応するテトラヒドロイソキノリン１７（又は対応する塩酸塩）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したＢｏｃ保護テトラヒドロイソキノリン７−Ａを下記の表３６に記載する。
Figure 2015502399
Ｃｂｚ保護テトラヒドロイソキノリン７−Ａの合成の一般的方法
８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２８４ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、懸濁液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸 ｓｏｌｎ．（２６５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を２５個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、Ｃｂｚ保護テトラヒドロイソキノリンを薄黄色のオイルとして得た。
対応するテトラヒドロイソキノリン（又は対応する塩酸塩）１７を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したＣｂｚ保護テトラヒドロイソキノリン７−Ａを下記の表３７に記載する。
Figure 2015502399
８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３、ＭＷ＝２８３．１）の合成
８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（７４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（０．８３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。溶液を、０℃にて１時間、さらにｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸 ｓｏｌｎ．（５０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（６ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて６８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。得られた水層を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．で酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ、８：２から７：３へ）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１。
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ３Ｂｒ、ＭＷ＝３６１．０３）の合成
５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン（３１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をクロロベンゼン（１８．４ｍＬ）中に溶解したものを、塩化アルミニウム（５２０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、１３０℃にて１時間撹拌した。ｒ．ｔ．に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥ
ｔ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を２５個、ＡｃＯＥｔ＋１０％ＭｅＯＨ）で部分精製して、黄色のオイルを得た。残渣をＭｅＯＨ（１３．１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水とＡｃＯＥｔの間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣とトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（３６ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．２１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、懸濁液をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸 ｓｏｌｎ．（３６ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を２７個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。得られた水層を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．で酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２。
５−シアノ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３、ＭＷ＝３０８．１２）の合成
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（１２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＡＣ（０．６２ｍＬ）中に溶解したものに、シアン化亜鉛（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．２ｍｇ、７μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４．７ｍｇ、８μｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（６μＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１０ｇ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍＬの画分を２５個、ヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１。
８−クロロ−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｃｌ、ＭＷ＝３２６．０８）の合成
５−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（３８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＡＣ（２ｍＬ）中に溶解したものに、シアン化亜鉛（５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（２０μＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却した。先の混合物に、シアン化亜鉛（５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（２０μＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１５
０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水を添加した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を４０個、ヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０。
８−クロロ−５−メタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４ＣｌＳ、ＭＷ＝３７９．０７）の合成
５−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、メタンスルフィン酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｌ−プロリン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、マイクロ波照射下、１５０℃にて１時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１。
（８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯＢｒＦ、ＭＷ＝３７３．０５）の合成
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（３８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＴＢＴＵ（７７１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（５３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．０。
スルホンアミド３７の合成の一般的方法
工程１：２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．１８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（５０ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて２．５時間撹拌しつつ、Ｈ２Ｏを除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）。混合物を真空濃縮し、ｈ．ｖ下で乾燥した。残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクェンチした。混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。Ｌ
Ｃ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２。
工程２：（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（４．９０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮＥｔ３（８．３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁したものに、塩化ｐ−トルエンスルフォニル（４．１５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ヘプタンからヘプタン＋４５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のスルホンアミドを無色のオイルとして得た。
対応するアルデヒド３４を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したスルホンアミド３７を下記の表３８に記載する。
Figure 2015502399
イソキノリン１５−Ａの合成の一般的方法
塩化アルミニウム（３．３２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁したものに、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解したものを、ｒ．ｔ．にて滴下した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をアイス（３００ｇ）上に注いだ。混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のイソキノリンを茶色の固体として得た。
対応するスルホンアミド３７を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したイソキノリン１５−Ａを下記の表３９に記載する。
Figure 2015502399
５，７−ジフルオロ−イソキノリン−８−オール（Ｃ９Ｈ５ＮＯＦ２、ＭＷ＝１８１．０３）の合成
塩化アルミニウム（３．８５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に懸濁したものに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ｒ．ｔ．にて滴下した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をアイス（３００ｇ）上に注いだ。混合物をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）でリンスした。固形物をｈ．ｖにて乾燥した。表題化合物を黄色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２。
８−ブロモ−７−フルオロ−イソキノリン（Ｃ９Ｈ５ＮＢｒＦ、ＭＷ＝２２４．９６）の合成
２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．１８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をトルエン（５０ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１時間撹拌しつつ、Ｈ２Ｏを除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）。混合物を真空濃縮し、ｈ．ｖ下で乾燥した。得られたイミンを、２０ｍｉｎに渡って、熱Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に、１４０℃にて滴下した。添加完了後すぐに、混合物を１３０℃にてさらに３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、アイス（１ｋｇ）上に注いだ。セライトによるろ過により、多少の黒色のタールを除去した。ろ液を、３２％ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．の添加により塩基性化した。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１。
３−ブロモ−４−イソプロポキシ−安息香酸（Ｃ１０Ｈ１１Ｏ３Ｂｒ、ＭＷ＝２５７．９９）の合成
工程１：３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（５．４９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に混合したものに、２−ヨードプロパン（４．０５ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を添加した。混合物を８０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、３−ブロモ−４−イソプロポキシ−安息香酸 イソプロピルエステルを得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
工程２：３−ブロモ−４−イソプロポキシ−安息香酸 イソプロピルエステル（５．３２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（８０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃にて１８時間加熱し、次いで真空濃縮した。得られた水層を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎで注意深く酸性化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、３−ブロモ−４−イソプロポキシ−安息香酸を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．３。
３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｃ８Ｈ４Ｏ２ＢｒＦ３、ＭＷ＝２６７．９４）の合成
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．７０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、臭化銅（ＩＩ）（２．７８ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、ｒ．ｔにて、少しずつ添加した。ゆっくりとしたガスの発生が始まった。反応混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ（１５０ｍＬ）でクェンチし、反応混合物をｒ．ｔ．にて１０ｍｉｎ撹拌した。青色の懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトを水でリンスした。ろ液を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（１５０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を得た。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；非イオン化。
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−安息香酸（Ｃ８Ｈ４Ｏ３ＢｒＦ３、ＭＷ＝２８３．９３）の合成
３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、過酸化水素（３０％ｗｔ水溶液、１４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を１５％ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１４ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応混合物を、０℃にて１時間、さらにｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をｃｏｎｃ．ＨＣｌの添加により酸性化した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＨ２Ｏでリンスした。得られた白色の固形物ｈ．ｖ．下で乾燥した。表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。
酸３９のＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ同族体化の一般的方法
工程１：３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．５１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を−５℃に冷却したＤＣＭ（２５ｍＬ）中に混合したものに、塩化オキサリル（０．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）と４滴のＤＭＦ添加した。反応混合物を、２０時間に渡って、ｒ．ｔ．にゆっくりと温めた。混合物を真空濃縮した。得られたオイルをＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、−５℃に冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２．０Ｍ、７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ．）を添加し、混合物を、１８時間に渡って、ｒ．ｔ．に温めた。混合物を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を６０個、ヘプタンからヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、１−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−ジアゾ−エタノンを黄色の固体として得た。
工程２：１−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−ジアゾ−エタノン（８７７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、安息香酸銀（４６４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ．）をトリエチルアミン（７．
０ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。得られた黒色の溶液をｒ．ｔ．にて１９時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。生成物をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を６０個、ヘプタンからヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−酢酸 メチルエステルを黄色の固体として得た。
対応する酸３９及び対応するアルコール（工程２）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェニル酢酸エステル９−Ａを下記の表４０に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
酸のエステル化の一般的方法
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、エタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（１３ｍＬ）に溶解したものを、ｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）と１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のエステルを薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェニル酢酸エステル９を下記の表４１に記載する。
Figure 2015502399
エステルのトランスエステル化の一般的方法
（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−酢酸 メチルエステル（１．０４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、エタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解したものをｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。生成物をさらに精製する
ことなく使用した。
対応するエステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェニル酢酸エステル９を下記の表４２に記載する。
Figure 2015502399
１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（Ｃ１３Ｈ１５Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝２５４．０７）の合成
工程１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁したものに、トシルメチルイソシアニド（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃にて添加した。混合物を−７８℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（８７９ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。得られた混合物を−７８℃にて１．５時間撹拌した。冷却した反応混合物に、メタノール（５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を、還流下、３０ｍｉｎ加熱した。溶媒を真空除去した。残渣を水（２０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）の間で分画した。水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を５０個、ヘプタンからヘプタン＋２５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルを、自然に固化する薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（３２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．５１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、３．４０ｅｑ．）及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）の混合物を、７０℃にて加熱した。５０％ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を７０℃にて１８時間撹拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２６ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、１．７２ｅｑ．）とスパチュラの先ほどのベンジルトリエチル塩化アンモニウムを再び添加し、混合物を７０℃にて３時間撹拌した。５０％ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１．５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を添加し、次いで混合物を１３０℃まで加熱し、この温度にて１８時間攪拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で１回、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出した。塩基性の水層をｃｏｎｃ．ＨＣｌ（ｐＨ＜１）で酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎで洗浄した。次いで、フィルターケークをＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ ｓｏｌｎ（２ｘ２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を黄色の固体として得た。生成物をさらに精
製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（２．４ｍＬ）中に溶解したものを、ｒ．ｔ．にて２時間、さらに５０℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．２。
（±）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステル（Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３Ｂｒ、ＭＷ＝２８６．０２）の合成
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（１．４５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２２５ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。ヨードメタン（０．３４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。水を注意深く添加した。ＴＨＦを真空除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を２５個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２。
（８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯＢｒＦ、ＭＷ＝３７３．０５）の合成
８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解したものを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３６７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（７０ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３ｘ３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、所望の化合物を薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．０。
３−ブロモ−４−イソプロポキシ−フェノール（Ｃ９Ｈ１１Ｏ２Ｂｒ、ＭＷ＝２２９．９９）の合成
工程１：ヒドロキノン（３．３７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と２−ヨードプロパン（２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、０．６６ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を水（６ｍＬ）中に溶解したものを添加した。暗茶色の溶液を１８時間還流した。溶媒を真空除去し、残った水相を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．で酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を１００個、ヘプタンからヘプタン＋３５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、４−イソプロポキシ−フェノールをオレンジ色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：４−イソプロポキシ−フェノール（８００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２２ｍＬ）中に溶解したものに、塩化アセチル（０．４５ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下した。反応混合物をｒ．ｔ．にて４日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、酢酸 ４−イソプロポキシ−フェニルエステルを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：酢酸 ４−イソプロポキシ−フェニルエステル（１．０４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９５３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水とＥｔ２Ｏの間で分画した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、酢酸 ３−ブロモ−４−イソプロポキシ−フェニルエステルをオレンジ色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程４：酢酸 ３−ブロモ−４−イソプロポキシ−フェニルエステル（１．４４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＫＯＨ（３０３ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ．）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解したものを添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて４５ｍｉｎ撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．で酸性化し、次いでＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．１。
フェノール４０のアルキル化の一般的方法
３−ブロモ−４−イソプロポキシ−フェノール（１．２２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１７．５ｍＬ）中に混合したものに、ブロモ酢酸エチル（０．８１ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水とｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、所望の生成物を無色のオイルとして得た。
対応するフェノール４０及び対応するブロミドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェノキシ酢酸エステル９−Ｂを下記の表４３に記載する。
Figure 2015502399
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（Ｃ１０Ｈ１１Ｏ３Ｂｒ、ＭＷ＝２５７．９０）の合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、塩化チオニル（０．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ３０撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．３。
フェノールのアルキル化の一般的方法
方法Ａ：（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中に溶解したものに、ヨードエタン（６１μＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。混合物を６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。
対応するハロゲンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した化合物９−Ｃを下記の表４４に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：［３−ブロモ−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ１２Ｈ１３Ｏ３ＢｒＦ２、ＭＷ＝３２２．００）の合成：水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（５６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（９．４ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に少しずつ添加した。氷浴を除き、混合物をｒ．ｔ．に温め、３０ｍｉｎ撹拌した。２，２−ジフルオロエチル
トリフルオロメタンスルホネート（９６１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り、水を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
方法Ｃ：［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３ＢｒＦ３、ＭＷ＝３３９．９９）の合成：１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（４５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水で希釈した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋ＡｃＯＥｔ ２０％へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
（±）−２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸 メチルエス
テル（Ｃ１１Ｈ１３Ｏ４Ｂｒ、ＭＷ＝２８８．００）の合成
４−ブロモ−３−メトキシフェノール（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に溶解した。（±）−２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピオン酸 メチルエステル（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加し、混合物を、６５℃にて６時間、さらにｒ．ｔ．にて４日間撹拌した。混合物を水とＥｔ２Ｏの間で分画した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．０。
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ１５Ｈ２１Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝２８４．１２）の合成
工程１：５−ブロモ−２−クロロフェノール（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＭｅＣＮ（１９ｍＬ）中に溶解したものに、２−ヨードプロパン（１．５３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を５０℃まで加熱し、この温度にて２．５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼンを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼン（２．４８ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５０１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）をジオキサン（８４ｍＬ）中に溶解したものに、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛をＥｔ２Ｏ（３５．３ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）中に溶解した０．５Ｍ溶液を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて２日間撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋８％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
（３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ１５Ｈ１９Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝２８２．１０）の合成
工程１：炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）とｐ−トルエンスルホン酸２−クロロエチル（５．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、４−ブロモ−２−クロロフェノール（４．１９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、順番に添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、この温度にて４時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＥｔ（２９０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を水（４ｘ１２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゼンを、自然に固化する無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−クロロ−エトキシ）−ベンゼン（５．８
４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（２２ｍＬ）中に溶解したものに、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（１．４０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をｒ．ｔ．にて少しずつ添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、有機層を水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（２２ｍＬ）中に溶解したものに、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（１．４０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をｒ．ｔ．にて少しずつ添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて４８時間撹拌した。混合物を水（７０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、有機層を水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔへ）で精製し、４−ブロモ−２−クロロ−１−ビニルオキシ−ベンゼンを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０Ｍ）（８．２５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ、２．７５ｅｑ．）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ、２．６０ｅｑ．）をゆっくりと添加した（ガスの発生）。添加完了後すぐに、混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。ヨウ化メチレン（０．７ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ、２．９０ｅｑ．）を滴下し、混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。４−ブロモ−２−クロロ−１−ビニルオキシ−ベンゼン（７００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、さらにｒ．ｔ．にて１時間撹拌し、次いで、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシ−ベンゼンを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程４：４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシ−ベンゼン（６１０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）と２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（ジエチルエーテル中０．５Ｍ）（８．９ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた混合物を、ｒ．ｔ．にて１８時間、さらに６０℃にて４時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ヘプタンからヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
（３−ブロモ−４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｂｒ、ＭＷ＝２８５．０４）の合成
工程１：エチル ４−アミノフェニルアセテート（１．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をゆっくりと添加した。混合物をｒ．ｔ．にて７２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分画した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−酢酸 エチルエステルをオレンジ色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．９。
工程２：（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（２．５６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をギ酸（１．８９ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）中に溶解したものに、３７％ｗｔ ホルムアルデヒド水溶液（１．７ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を添加した。混合物を９０℃にて４時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）とＤＣＭ（７５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）、９５：５からＨｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）、８：２へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１。
（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸 メチルエステル（Ｃ１０Ｈ１１Ｏ３Ｂｒ、ＭＷ＝２５７．９９）の合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．７４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）をトルエン（５４ｍＬ）中に溶解したものに、臭素（０．４７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、０．８４ｅｑ．）を−３０℃にて滴下した。混合物を−３０℃にて１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、メチル ２−（２−ヒドロキシフェニル）アセテート（１．８２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したものをゆっくりと添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸 メチルエステルを、自然に固化する薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸 メチルエステル（８６６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）中に溶解したものに、ヨードメタン（０．６７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水で希釈した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１。
（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（Ｃ１１Ｈ１３Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝２２８．０６）の合成
工程１：２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とメチル（メチルスルフィニル）メチルスルフィド（１．７２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解したものに、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウムのメタノール溶液（２．３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた溶液を１８時間還流した。溶媒を真空除去した。残渣をＡｃＯＥｔ中に取り、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋６５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、２−クロロ−１−（（Ｅ）−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−３−メトキシ−ベンゼンを薄オレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ
＋Ｈ］＋＝２７７．１。
工程２：２−クロロ−１−（（Ｅ）−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニル−ビニル）−３−メトキシ−ベンゼン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、エタノール中の１．２５Ｍ塩化水素（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２時間還流した。溶媒を真空除去した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を３５個、ヘプタン１００％からＨｅｐｔ．＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
（３−ヒドロキシ−４−プロピル−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ１５Ｈ２２Ｏ３、ＭＷ＝２５０．１６）の合成
工程１：エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．４４ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をトルエン（６０ｍＬ）中に懸濁したものに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６０ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。得られた赤色の混合物をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。得られた溶液をゆっくりとｒ．ｔ．に温め、ｒ．ｔ．にて２０時間さらに撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクェンチした。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ、８：２へ）で精製して、５−ブロモ−２−（プロペニル）−フェノールを、Ｅ−及びＺ−異性体の分離不可能な混合物（ｃａ．８５：１５）として、黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：５−ブロモ−２−（プロペニル）−フェノール（Ｅ−及びＺ−異性体の混合物、ｃａ．８５：１５）（１．１０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものを、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（２６１ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）に、０℃にて、Ｎ２下、ゆっくりと添加した。添加完了後すぐに、混合物をｒ．ｔに温めた。ベンジルブロミド（０．６１ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ＡｃＯＥｔを添加し、反応液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。水を混合物に添加した。層を分離し、有機相を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（プロペニル）−ベンゼンを、Ｅ−及びＺ異性体の分離不可能な混合物（ｃａ．９／１）として、薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（１２．２ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）の溶液を、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（プロペニル）−ベンゼン（Ｅ−及びＺ−異性体の混合物、ｃａ．９：１）（１．１７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）をジオキサン（２７ｍＬ）中に溶解したものに添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、フィルターケークをジオキサンでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１２％ＡｃＯＥｔへ）で精製し
て、［３−ベンジルオキシ−４−（プロペニル）−フェニル］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１。
工程４：［３−ベンジルオキシ−４−（プロペニル）−フェニル］−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（３９ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０％ｗｔ．、１２１ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過し、フィルターケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を５０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ１５Ｈ２２Ｏ３、ＭＷ＝２５０．１６）の合成
工程１：２−イソプロピルフェノール（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解したものに、臭素（０．５２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ｒ．ｔ．にて、１０ｍｉｎに渡って添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とアイスの混合物中に注いだ。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、水（２５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、４−ブロモ−２−イソプロピル−フェノールを薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：４−ブロモ−２−イソプロピル−フェノール（１．９８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２７ｍＬ）中に溶解したものを、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（４７６ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）に、０℃にて、Ｎ２下、ゆっくりと添加した。添加完了後すぐに、混合物をｒ．ｔに温めた。ベンジルブロミド（１．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。ＡｃＯＥｔを添加し、反応液を３０ｍｉｎ撹拌した。水を混合物に添加した。層を分離し、有機相を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をジオキサン（７５ｍＬ）中に溶解したものに、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（３３．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７３９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）の溶液を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、フィルターケークをジオキサンでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１２％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：（４−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（９９ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％ ３０４ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて２日間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過し、フィルター
ケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
ピナコールボロン酸エステル８又は１１の合成の一般的方法
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（１０．９０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．４１ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）、酢酸カリウム（１１．８７ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を９５℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を９０個、ヘプタンからヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のピナコールボロン酸エステルを黄色のオイルとして得た。
対応するブロミド９又は構造７を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したピナコールボロン酸エステル８又は１１を下記の表４５に記載する。
Figure 2015502399
構造６のエステルの合成の一般的方法
５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（３−ブロモ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）をトルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（５ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、１００℃にて４８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を５０個、ヘプタンからヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望の化合物を無色のオイルとして得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造６のエステルを下記の表４６に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
構造１のエステルの合成の一般的方法
［５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）をトルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（３ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６ｍｇ、５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を順番に添加した。混合物を１８時間還流した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条
件）で精製し、真空濃縮して、所望のエステルを得た。
対応するハロゲン化化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１のエステルを下記の表４７に記載する。
Figure 2015502399
トリフレートの形成及びその後のＳｕｚｕｋｉクロスカップリングの一般的方法
方法Ａ：８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮＥｔ３（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらにｒ．ｔ．にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られたトリフレート、２−ベンジルオキシ−５−フルオロベンゼンボロン酸（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（２．５ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を１００℃にて１４時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ、８：２）で精製し、生成物を黄色のオイルとして得た。
対応するフェノール及びボロン酸又はボロン酸エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した中間体を下記の表４８に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：（３−ヒドロキシ−４−プロピル−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、３．９０ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．９０ｅｑ．）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、先のトリフレート及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の混合物を、Ｎ２下、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／トルエン（９：１：１、０．７ｍＬ）中に溶解した。２Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３ ｓｏｌｎ．（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃にて３時間撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の生成物を茶色のオイルとして得た。
対応するフェノール及びボロン酸又はボロン酸エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した中間体を下記の表４９に記載する。
Figure 2015502399
構造６のエステルの合成の一般的方法
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、９．４μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（５２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）及びリン酸カリウム（４０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（１．９ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。８−クロロ−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（３５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望の生成物を薄黄色のオイルとして得た。
対応する構造７の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造６の化合物を下記の表５０に記載する。
Figure 2015502399
構造６のエステルの合成の一般的方法
［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（１０ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて４８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。
対応する化合物９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造６のエステルを下記の表５１に記載する。
Figure 2015502399
８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ３２Ｈ３６ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝５３３．２６）の合成
（４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、１１０℃にて、２日間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。
８−（３−エトキシカルボニルメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ４Ｆ、ＭＷ＝４４７．１９）の合成
８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（３−エトキシカルボニルメチル）フェニルボロン酸 ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（４ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ
、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、溶出液：Ｈｅｐｔ．／ＡｃＯＥｔ、８：２）で精製し、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１。
５−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４７７．２０）の合成
５−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（５２９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（６５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（６１６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（２９ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を４０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
８−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４４３．２１）の合成
８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１．６９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（１．５９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（７５ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を、還流下、１００℃にて７０時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋２５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のエステルを薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。
［３−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ３Ｃｌ、ＭＷ＝３５９．１３）の合成
８−ブロモ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（５６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエス
テル（９０１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（４０ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を、還流下、１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ＡｃＯＥｔ＋ＭｅＯＨ１０％）で精製して、表題の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
（±）−８−［５−（１−エトキシカルボニル−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４９１．２１）の合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ、５μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、（±）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 エチルエステル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びリン酸カリウム（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、トルエン（１．９ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２。
８−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２３Ｈ２０ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３７７．１４）の合成
８−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、２１ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて６時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過し、ろ液を真空濃縮し、ベージュ色のフォームを得た。残渣とトリエチルアミン（９３μＬ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（６７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに、混合物を、０℃にて１時間、さらにｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸ｓｏｌｎ．（１０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて６４時間撹拌した。有機溶媒を真空除去し、水層を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ、７：３）で精製し、表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．１。
（±）−５−フルオロ−８−［２−メトキシ−４−（１−メトキシカルボニル−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２８Ｈ２８ＮＯ６Ｆ、ＭＷ＝４９３．１９）の合成
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｍｇ、２μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．７ｍｇ、４μｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びリン酸カリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（０．６ｍＬ）と水（０．０３５ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。（±）−２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェノキシ）−プロピオン酸 メチルエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトルエン（０．６ｍＬ）中に溶解したものを添加し、混合物を１００℃にて２日間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮した。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）とギ酸（０．２ｍＬ）中に再溶解した粗製残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３。
フェノール１３の合成の一般的方法
８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニルボロン酸（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（８ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を、還流下、１００℃にて４８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１０ｇ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋３２％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のフェノールを薄黄色のフォームとして得た。
対応する構造７の化合物及び対応するボロン酸誘導体を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェノール１３を下記の表５２に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
［５−フルオロ−８−（５−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝４１７．１７）の合成
（８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノン（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（３２４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（１５ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて６２時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を２８個、ヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題の生成物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．９。
フェノール１３のアルキル化の一般的方法
ブロモ酢酸エチル（５４μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、８−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、所望のエステルを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応するフェノール１３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造６−Ａのエステルを下記の表５３に記載する。
Figure 2015502399
構造２の中間体の製造の一般的方法
８−（３−クロロ−５−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｘ）で濃縮（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）し、所望の塩を薄黄色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応する構造６のＢｏｃ保護エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２の化合物を下記の表５４に記載する。
Figure 2015502399
構造２の中間体の製造の一般的方法
方法Ａ：８−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（４ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解したものを、Ｈ−Ｃｕｂｅ（設定：カートリッジ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、流速＝１ｍＬ／ｍｉｎ、モード フルＨ２、ｒ．ｔ．）を通して水素化した。溶液を、閉路（ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ）で１８時間処理した。溶媒を真空除去し、構造２の中間体を薄オレンジ色のオイルとして得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
対応する構造６のＣｂｚ保護エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２の化合物を下記の表５５に記載する。
Figure 2015502399
方法Ｂ：８−（４−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（７７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ−活性炭素（１０ｗｔ．％、８０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＡｃＯＥｔでリンスした。ろ液を真空濃縮し、所望の構造２の化合物を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応する構造６のＣｂｚ保護エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２の化合物を下記の表５６に記載する。
Figure 2015502399
［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−イソプロポキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３７１．１９）の合成
８−（５−エトキシカルボニルメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１．６５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１５．５ｍＬ）中に溶解したものに、
Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、１６５ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて２４時間、さらに５０℃にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ＡｃＯＥｔから（ＡｃＯＥｔ＋１０％ＮＥｔ３へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１。
［３−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３４３．１６）の合成
５−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（７６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、７６ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて７２時間、さらに４０℃にて３時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を５０個、ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ＋１２％ＭｅＯＨへ）で精製した。所望の生成物をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで真空濃縮した。塩をＥｔＯＨ中に溶解し、真空濃縮して（３回）、表題の塩を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１。
［４−メトキシ−３−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ３Ｆ３、ＭＷ＝３９３．１６）の合成
８−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（４２６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、４３ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、真空濃縮して（３回）、表題の塩を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．３。
（±）−エチル ２−（３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−４−メトキシフェニル）プロパノエート（Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３５７．１７）の合成
（±）−８−［５−（１−エトキシカルボニル−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、３．２ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、５０℃にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、表題の生成物を黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１。
エチル ２−（４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−３−メトキシフェニル）アセテート（Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３４３．１６）の合成
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ．）、５−フルオロ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１．２０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びリン酸カリウム（１．２４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸 エチルエステル（７９７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、８−（４−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３。
工程２：８−（４−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（７７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＡｃＯＥｔ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、８０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＡｃＯＥｔでリンスした。ろ液を真空濃縮し、エチル ２−（４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−３−メトキシフェニル）アセテートを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１。
イソキノリン１４の合成の一般的方法
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、５１μｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３．２９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）及びリン酸カリウム（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を、トルエン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）中に混合したものを、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて２ｍｉｎ撹拌した。８−クロロ−５，６−ジフルオロ−イソキノリン（１．１１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を添加し、混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋５％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋４５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のイソキノリンを黄色のオイルとして得た。
対応するイソキノリン１５を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したイソキノリン１４を下記の表５７に記載する。
Figure 2015502399
［３−（５，７−ジフルオロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３Ｆ２、ＭＷ＝３５７．１２）の合成
５，７−ジフルオロ−イソキノリン−８−オール（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、ＮＥｔ３（０．４６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらにｒ．ｔ．にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られたトリフレート、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸
エチルエステル（３５４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（４６８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（１０ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を１００℃にて１８時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．０。
イソキノリン１４の触媒的水素化の一般的方法
［３−（７−フルオロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、酸化白金（ＩＶ）水和物（８０−８２％Ｐｔ）（４３ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＡｃＯＥｔでリンスした。ろ液を真空濃縮し、所望のテトラヒドロイソキノリンを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応するイソキノリン１４を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したテトラヒドロイソキノリン２−Ａを下記の表５８に記載する。
Figure 2015502399
ニトロフェノールカーバメート５の合成の一般的方法
［３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（３６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４１ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）中に溶解したものに、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸ｓｏｌｎ．（１０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色のフォームとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応する構造２の化合物（又は対応する塩）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したニトロフェノールカーバメート５の例を下記の表５９に記載する。
Figure 2015502399
１−ブロモ−２，３−ビス−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（Ｃ８Ｈ６Ｂｒ３Ｆ、ＭＷ＝３５７．８０）の合成
６−ブロモ−３−フルオロ−ｏ−キシレン（２．０３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をトリフルオロメチルベンゼン（４０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）と過酸化ベンゾイル（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を８５℃にて１８時間加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ろ過し、固形物をヘプタンでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望の化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
［３−（２−ベンジル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝４１９．１９）の合成
１−ブロモ−２，３−ビス−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（３．０６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２．５８ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をトルエン（３５０ｍＬ）中に混合したものに、ベンジルアミン（０．９４ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を１８時間還流した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で部分精製した。
残渣（３０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）をトルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を順番に添加した。混合物を１８時間還流した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３。
［３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３２９．１４）の合成
［３−（２−ベンジル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（２４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（２０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、所望の生成物を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．３。
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−９−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２Ｆ４、
ＭＷ＝２９１．０９）の合成
工程１：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（４．３０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、グリオキサールジメチルアセタール（６０％水溶液、５．７３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。得られた黄色の溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。黄色の溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。冷却浴を除き、黄色の溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを水（１ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェネチル）−２，２−ジメトキシエタンアミンを得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１。
工程２：Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェネチル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、トリフルオロ酢酸無水物（５．２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ．）に、−１５℃にて、滴下した。反応混合物をｒ．ｔ．に温め、２５ｍｉｎ撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（９．２ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ、１０．３ｅｑ．）を添加し、得られた溶液を４０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ、１：１（６０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、４００ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−オール（Ｃ１０Ｈ１２ＮＯＦ、ＭＷ＝１８１．０９）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−９−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−エタノン（１．２２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（８．３８ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。反応を、２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（５０ｍＬ）で注意深くクェンチし、ｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．４。
６−フルオロ−９−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３１５．１３）の合成
９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−オール（５５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、ＤＭＦ／ＤＣＭ、１：２混合物（３０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．５０ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。次いで、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．
にて１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．３。
６−（５−エトキシカルボニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−９−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸 ベンジルエステル（Ｃ２９Ｈ３０ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４９１．２１）の合成
６−フルオロ−９−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸 ベンジルエステル（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁した氷冷懸濁液に、ＮＥｔ３（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらにｒ．ｔ．にて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られたトリフレート、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（２２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）を、トルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（１０ｍＬ）中に混合したものに、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を１００℃にて１７時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦ中に取り、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．４。
［３−（９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル塩酸塩（Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝３５７．１７）の合成
６−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−９−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸 ベンジルエステル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、エタノール中の１．２５Ｍ塩化水素（１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ−活性炭素（１０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、所望の塩を無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．３。
シクロプロパンカルボン酸誘導体（±）−４６の合成の一般的方法
工程１：２−クロロ桂皮酸（１．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９９５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解したものを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．８９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、得られた溶液をｒ．ｔ．にて６２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１Ｌ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（３ｘ４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ４００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアミドを薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋
＝２２６．２。
工程２：水浴によりｒ．ｔ．に保たれた、トリメチルスルホキソニウム（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液に、Ｎ２下、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、１０ｍｉｎに渡って少しずつ添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．１４ｇｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解したものを添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて１９時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ）で精製し、所望のシクロプロピルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２。
工程３：（±）−（トランス）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５４ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、５．４ｅｑ．）とＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、溶液をｃｏｎｃ．ＨＣｌで注意深く酸性化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、所望の酸を、自然に固化する無色のオイルとして得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
対応するα，β−不飽和酸４３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したシクロプロピル酸（±）−４６を下記の表６０に記載する。
Figure 2015502399
（±）−（トランス）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（Ｃ９Ｈ９ＮＯ２、ＭＷ＝１６３．０６）の合成
工程１：（Ｅ）−３−（ピリジン−２−イル）アクリル酸（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９７５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したものに、４−ジメチルアミノピリジン（４．８９ｍｇ、４０ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；１９３．４。
工程２：水浴によりｒ．ｔ．に冷却された、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．８９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ２下、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（７０７ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、１０ｍｉｎに渡って少しずつ添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド（１．７０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解したものを添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋８０％ＡｃＯＥｔ
へ）で精製して、（±）−（トランス）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸 メトキシ−メチル−アミドを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；２０７．４。
工程３：（±）−（トランス）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸
メトキシ−メチル−アミド（９５０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）とＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ．）を再び添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）とギ酸（３ｍＬ）中に溶解した。溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件、強極性法）により直接精製し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；１６４．２。
シクロプロパンカルボン酸誘導体（Ｒ，Ｒ）−４７の合成の一般的方法
工程１：ＡＤ−ｍｉｘ−アルファ（７．０ｇ）をｔＢｕＯＨ（２３ｍＬ）と水（２３ｍＬ）中に混合したものを、ｒ．ｔ．にて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、４−クロロスチレン（０．６４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた不均一なスラリーを０℃にて３時間激しく撹拌した。亜硝酸ナトリウム（７．５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１１．９ｅｑ．）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に温め、この温度にて１時間撹拌した。ＤＣＭ（４５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解した。オルト酢酸トリメチル（０．８５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加し、混合物を０℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．８３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を滴下し、反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ，中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ）で処理し、ｒ．ｔ．にて１８時間激しく撹拌した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、水を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を２８個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−オキシランを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；非イオン化。
工程２：ホスホノ酢酸トリエチル（１．１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＤＭＥ（１１ｍＬ）中に溶解したものに、ｒ．ｔ．にて、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２．２ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、８．９ｅｑ．）を、５ｍｉｎに渡って滴下した（内部温度は３０℃未満とする）。１５ｍｉｎ後、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−オキシラン（５６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＥ（１ｍＬ）中に溶解したものを一度に添加した。１５ｍｉｎ後、反応混合物を１３０℃まで加熱し、この温度にて１８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した（２５ｍＬ）。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を２８個、ヘプタン１００％からヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
エチルエステル（４７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（６．３ｍＬ）とＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（３ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水相を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎで酸性化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、所望の酸を灰白色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応するスチレン４８を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したシクロプロピル酸（Ｒ，Ｒ）−４７を下記の表６１に記載する。
Figure 2015502399
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（Ｃ１０Ｈ１０Ｏ２、ＭＷ＝１６２．０７）の合成
工程１：ホスホノ酢酸トリエチル（０．６７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＤＭＥ（６．６ｍＬ）中に溶解したものに、ｒ．ｔ．にて、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１．３５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、８．９ｅｑ．）を５ｍｉｎに渡って滴下した（内部温度は３０℃未満とする）。１５ｍｉｎ後、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−スチレンオキシド（０．１９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を一度に添加した。１５ｍｉｎ後、反応混合物を１３０℃まで加熱し、この温度にて１８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した（１５ｍＬ）。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステルを無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（０．６８ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．１８ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水相を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎで酸性化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；非イオン化。
カルボン酸（±）−５５の一般的合成
工程１：水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、ホスホノ酢酸トリエチル（４．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴下した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。４−クロマノン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を少しずつ添加した。混合物をｒ．ｔ．までゆっくりと温め、ｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した（氷浴を放置して終了させた）。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋ＡｃＯＥｔ２０％へ）で精製して、クロマン−（４Ｅ）−イリデン−酢酸 エチルエステルを無色のオイル（ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；２１９．２）として、クロマン−（４Ｚ）−イリデン−酢酸 エチルエステル（ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；２１９．３）を無色のオイルとして得た（Ｅ／Ｚ比 ｃａ．３：１）。
工程２：クロマン−（４Ｅ）−イリデン−酢酸 エチルエステルとクロマン−（４Ｚ）−イリデン−酢酸 エチルエステル（１．６８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（９１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、１６８ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、４５℃にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、（±）−クロマン−４−イル−酢酸 エチルエステルを灰色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；２２１．３。
工程３：（±）−クロマン−４−イル−酢酸 エチルエステル（１．７４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（２４ｍＬ）とＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１１．３ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。有機溶媒を真空除去した。得られた水相を６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎで酸性化した。得られた懸濁液を４℃に４時間維持した。得られた懸濁液をろ過した。固形物を水でリンスし、ｈ．ｖ下で乾燥した。所望の酸を灰色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
対応するカルボニル誘導体５６を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したカルボン酸（±）−５５を下記の表６２に記載する。
Figure 2015502399
（±）−イソクロマン−１−イル−酢酸（Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３、１９２．０８）の合成
工程１：フェネチルアルコール（１．２１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とエチル
３，３−ジエトキシ−プロピオネート（２．５９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、四塩化チタンの１Ｎ ＤＣＭ溶液（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下した。混合物を、０℃にて１時間、さらにｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。混合物をアイス及び２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ｓｏｌｎ．（３０ｍＬ）上に注いだ。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ヘプタンからヘプタン／ＡｃＯＥｔ、８５：１５へ）で精製して、（±）−イソクロマン−１−イル−酢酸 エチルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；２２１．２。
工程２：（±）−イソクロマン−１−イル−酢酸 エチルエステル（１．９０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（４０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ ｓｏｌｎ．（１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。薄黄色の溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌し、次いで、有機溶媒を真空除去した。水層をＡｃＯＥｔ（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化した。得られたエマルジョンをＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を、自然に固化する無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；非イオン化。
ピリジンカルボン酸（±）−５２の一般的合成
工程１：水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、（ベンジルオキシカルボニル）メチルホスホン酸ジメチル（２．１４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。２−アセチルピリジン（１．１４ｍＬ、１０
ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒ．ｔ．までゆっくりと温め、ｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した（氷浴を放置して終了させた）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクェンチした。混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−ブタ−２−エン酸 ベンジルエステルを白色の固体（ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；２５４．３）として、（Ｚ）−３−ピリジン−２−イル−ブタ−２−エン酸 ベンジルエステル（ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；２５４．３）を無色のオイルとして得た（Ｅ／Ｚ比 ｃａ．５５：１３）。
工程２：（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−ブタ−２−エン酸 ベンジルエステル（１．４０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と（Ｚ）−３−ピリジン−２−イル−ブタ−２−エン酸 ベンジルエステル（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２３ｅｑ．）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、２００ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、５０℃にて１６時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＴＨＦでリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びギ酸（０．５ｍＬ）中に溶解した。溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件、強極性法）により直接精製し、真空濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。
対応するカルボニル誘導体５３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したピリジンカルボン酸（±）−５２を下記の表６３に記載する。
Figure 2015502399
（±）−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２、Ｍ
Ｗ＝１６５．０８）の合成
工程１：２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．９６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（１７ｍＬ）中に溶解したものに、（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（６．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）をトルエン（２４ｍＬ）中に溶解したものを添加した。得られた混合物を８０℃にて１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を最少量の水に懸濁し、ＤＣＭを添加した。生成物を５％ＨＣｌ ｓｏｌｎで抽出した。水相を０℃に冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。次いで、生成物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４５個、ヘプタン１００％からヘプタン＋２５％ＡｃＯＥｔへ）で精製した。得られたα，β−不飽和酸エステルをＴＨＦ（２１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、３３ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、４５℃にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：２５ｇ、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍＬの画分を３０個、ヘプタン１００％からヘプタン＋ＡｃＯＥｔ３０％）で精製して、（±）−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸 エチルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；１９４．３。
工程２：（±）−２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸 エチルエステル（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジオキサン（８ｍＬ）中に溶解したものに、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、温度を３０℃未満に保ちつつ、少しずつ添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びギ酸（０．５ｍＬ）中に溶解した。溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件、強極性法）により直接精製し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；１６６．２。
炭酸エステル３の合成の一般的方法
４−フルオロベンジルアルコール（６３１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＭＡＰ（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）をＭｅＣＮ／ＤＣＭ、１：１（１５ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸Ｎ’，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１ｘ１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨから再結晶した。
対応するベンジルアルコール４を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した炭酸エステル３を下記の表６４に記載する。
Figure 2015502399
カーバメートの形成により構造１の中間体を与える一般的方法
［３−（５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とトリエチルアミン（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５．５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジル（３３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。添加完了後すぐに冷却浴を除き、懸濁液をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．クエン酸 ｓｏｌｎ．（５．５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望のエステルを無色のオイルとして得た。
対応する構造２の中間体を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１の中間体を下記の表６５に記載する。
Figure 2015502399
８−（２−エトキシ−４−エトキシカルボニルメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル（Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ５Ｆ２、ＭＷ＝５０９．２０）の合成
［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１．４９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．５６ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸 ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル ４−フルオロ−ベンジルエステル（１．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を１００個、ヘプタン１００％からヘプタン＋４０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；５１０．２。
アミドカップリングにより構造１の中間体を与える一般的方法
方法Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）とＴＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［３−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸 エチルエステル（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉ
ｓ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮して、所望のアミドを黄色のオイルとして得た。
対応する構造２の中間体及び対応するカルボン酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１の中間体を下記の表６６に記載する。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
方法Ｂ：アミン ［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸 エチルエステル（１８５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−イソクロマン−４−イル−酢酸（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解したものを、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、得られた溶液をｒ．ｔ．にて２．５時間撹拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。得られた酸性の溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、蒸発させて、所望の構造１の中間体を無色のオイルとして得た。
対応する構造２の中間体及び対応するカルボン酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１の中間体を下記の表６７に記載する。
Figure 2015502399
キラル分離
キラル固定相上のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離したエナンチオマーの混合物を表６８に記載する。分離の条件は下記の通りである：
方法ＣＳ１：カラム ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ８０％ヘプタンと溶出液Ｂ ２０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
方法ＣＳ２：カラム ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ８０％ヘプタンと溶出液Ｂ ２０％ＥｔＯＨ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
方法ＣＳ３：カラム ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ９０％ヘプタンと溶出液Ｂ １０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１：２）、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。２１８ｎｍで検出。
方法ＣＳ４：カラム Ｒｅｇｉｓ （Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ５０％ヘプタンと溶出液Ｂ ５０％ＥｔＯＨ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
方法ＣＳ５：カラム Ｒｅｇｉｓ （Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ２５％ヘプタンと溶出液Ｂ ７５％ＥｔＯＨ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。２１０ｎｍで検出。
方法ＣＳ６：カラム Ｒｅｇｉｓ （Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ７０％ヘプタンと溶出液Ｂ ３０％ＡｃＯＥｔ＋１％ＤＥＡ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。２７３ｎｍで検出。
方法ＣＳ７：カラム ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ ５０％ＤＣＭと溶出液Ｂ ５０％ヘプタン、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。２８１ｎｍで検出。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
生物学的アッセイ：
ｈＣＲＴＨ２受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ：
まず、組み換えＨＥＫ２９３−ｈＣＲＴＨ２細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、５ｍｌバッファーＡ／プレート（バッファーＡ：５ｍＭ トリス、１ｍＭ
ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ ｐＨ＝７．４）中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、４００ｇにて５分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−８０℃で凍結した。細胞を融かし、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション（３０秒）により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を３０００ｇで２０分間遠心し、そしてバッファーＣ中に再懸濁した（バッファーＣ：７５ｍＭ トリス、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ サッカロース、ｐＨ７．４）。膜画分を小分けして−２０℃にて保存した。
結合試験を、最終試験容積２５０μｌで行った。まず、前もって結合バッファー（結合バッファー：５０ｍＭ トリス−塩基、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼフリー）、０．０１％ＮａＮ３、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．０）で希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファーを添加した後、５０μｌの放射性リガンド３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を各ウェルに添加した。結合試験は、１００μｌのＣＲＴＨ２膜画分の添加により開始し、最終濃度を２０μｇ／ウェルとした。非特異的結合については、反応混合物にＰＧＤ２を、最終濃度が１０ｍＭとなるように添加した。この試験混合物を室温にて９０分間インキュベートし、次いで、予め０．５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に３時間浸したＧＦ／Ｃフィルター９６−ウェルプレートでろ過した。フィルター−ウェルを氷冷結合バッファーで３回洗浄した。次いで４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、そ
して残った放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。
例示化合物の拮抗活性を下記の表に示す。
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
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Figure 2015502399
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Figure 2015502399
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Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
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Figure 2015502399
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Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
ヒト血漿を用いた好酸球形態変化試験
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。（好酸球、好塩基球及
び好中球を含む）多形核白血球をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ（登録商標）法（Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ）を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ勾配（密度、１．１１３ｇ／ｍｌ）上に積層し、そして５００ｇで３０ｍｉｎ遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
多形核細胞を、５×１０６細胞／ｍｌにて、試験バッファー（０．１％のＢＳＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのブドウ糖を添加した、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含む１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、そして抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣ（ＡＰＣ＝アロフィコシアニン）で、ＲＴにて１時間染色した。試験化合物を、種々の濃度で１０ｍｉｎ、（トロンビン阻害剤で抗凝固剤処理した）ヒト血漿中でプレインキュベートした。次いでヒト血漿を多形核細胞に添加して、４×１０６細胞／ｍｌの多形核細胞と合わせて最終試験体積の５０％とした。３７℃にて１０分間インキュベートした後、ＰＧＤ２を最終濃度１００ｎＭとなるように添加することにより、多形核細胞を３７℃にて５ｍｉｎ活性化した。０．５ｍｌのパラホルムアルデヒド（１％）を添加することにより、活性化を停止した。
パラホルムアルデヒドで固定化した後すぐに、サンプルをＦＡＣＳＣａｎｔｏフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、そして標的細胞を、それらの前方散乱（ＦＳＣ）及び側方散乱（ＳＳＣ）特性により同定した。好酸球は、抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣシグナル及びそれらの特徴的な側方散乱（ＳＳＣ）プロファイルにより同定した。好酸球活性化の指標である形態変化反応を、増大した前方散乱を持つ細胞の百分率として定量した。
選択した化合物の拮抗活性を下記の表に示す：
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
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Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
Figure 2015502399
細胞内カルシウム動員試験（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクターｐｃＤＮＡ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の単一挿入由来のサイトメガロウイルスプロモーターの制御下で、ｈＣＲＴＨ２受容体を安定的に発現している細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下（３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中）、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を添加したＤＭＥＭ（低ブドウ糖、Ｇｉｂｃｏ）培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離バッファー（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を培養皿から１分間剥がし、試験バッファー（当量のＨａｎｋ’ｓ ＢＳＳ（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ）及びＤＭＥＭ（低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Ｇｉｂｃｏ））中、２００ｇでｒｔにて５分間の遠心分離により収集する。１μＭ Ｆｌｕｏ−４及び０．０４％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ）並びに２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）の存在下、試験バッファー中で４５分間インキュベーション（３７℃及び５％ＣＯ２）した後、細胞を試験バッファーで洗浄し、試験バッファー中に再懸濁し、次いで３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）上に、各ウェルに６６μｌ、５０，０００細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で濃度１０ｍＭとし、阻害用量応答曲線に必要な濃度に、試験バッファーで段階希釈する。プロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を作動薬として用いる。
ＦＬＩＰＲテトラ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を製造業者の標準的な取扱説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、実験に先立ち試験バッファ
ー中で希釈して所望の最終濃度とした４μｌの試験化合物を加える。次いで０．８％ウシ血清アルブミン（脂肪酸含有量＜０．０２％、Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファー中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）１０μｌを加えて、各々、最終濃度１０ｎＭ及び０．１％とする。試験化合物の添加前及び添加後における蛍光の変化をλｅｘ＝４８８ｎｍ及びλｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターする。プロスタグランジンＤ２添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。ベースライン値（プロスタグランジンＤ２添加せず）の減算後、値を高レベルコントロール（化合物添加せず。）に正規化する。プログラムＸＬｌｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を使用して、データを方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））の単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
細胞内カルシウム動員試験において試験したすべての化合物が、拮抗活性を示した。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
    Figure 2015502399
     式中、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、ハロゲン又はシアノを表し；
    Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つは、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルボキシ−シクロプロピル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し、他の２つは、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−メトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ、メトキシ−エトキシ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ２）アルキル］−アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表すか；
    又はＲ６及びＲ７は一緒にメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；
    Ｒ８は、
    − （Ｃ２−Ｃ５）アルキル；
    − （Ｃ１−Ｃ５）アルキルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＮＲ９Ｒ１０、任意に置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシからなる群より独立に選択される、上記（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；
    − （Ｃ３−Ｃ５）アルケニル；
    − （Ｃ２−Ｃ３）アルケニルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；
    − （Ｃ３−Ｃ５）アルキニル；
    − （Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、未置換であるか、１，２，３又は４個のメチルにより置換され；１個のオキソにより置換され；１個の任意に置換されたアリールにより置換され；又は１個の任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；又は
    − １個のオキソにより任意に置換されたヘテロシクリル；
    を表し；
    Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ１０は、任意に置換されたジフェニルメチルを表し；
    ｎは、１又は２を表し；
    ｍは、１又は２を表し；そして
    Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す。
  2. Ｒ１が、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ２が、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表し、他の２つが、水素を表し；
    Ｒ６が、水素、メトキシ又はハロゲンを表し；
    Ｒ７が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン又はメチルスルフォニルを表し；
    Ｒ８が、
    − （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
    − １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
    を表し；
    ｎが、１又は２を表し；
    ｍが、１又は２を表し；そして
    Ｚが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表す；
    請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  3. Ｒ１がフルオロを表し；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、水素を表し；
    Ｒ５が、カルボキシ−メチル又は１−カルボキシ−エチルを表し；
    Ｒ７が、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表し；
    Ｒ８が、メチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し、これらの基が、独立に、１個の
    − フェニルであって、未置換であるか、１個のフルオロ、クロロ、メチル若しくはメトキシにより置換され、２個のフルオロにより置換され、又はフルオロ及びクロロの２個により置換された、上記フェニル；又は
    − ピリジン−２−イルであって、未置換であるか、１個のメチルにより置換され、又は、メチル及びフルオロの２個により置換された、上記ピリジン−２−イル；
    により置換され；
    ｎが１を表し；
    ｍが２を表し；そして
    Ｚが、−Ｏ−又は結合を表す；
    請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  4. Ｒ１が、フルオロ、クロロ又はシアノを表し；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、水素を表し；
    Ｒ４が、カルボキシ−メチル又は１−カルボキシ−エチルを表し；
    Ｒ７が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル−メトキシ、メトキシ−エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表し；
    Ｒ８が、メチル、エチル又はｎ−プロピル基を表し、これらの基が、独立に、１個の
    − フェニルであって、未置換であるか、１個のフルオロ、クロロ若しくはメトキシにより置換され、２個のフルオロにより置換され、又はフルオロ及びクロロの２個により置換
    された、上記フェニル；又は
    − ピリジン−２−イルであって、未置換であるか、１個のメチルにより置換され、又はメチル及びフルオロの２個により置換された、上記ピリジン−２−イル；
    により置換され；
    ｎが１を表し；
    ｍが２を表し；そして
    Ｚが、−Ｏ−又は結合を表す；
    請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  5. Ｒ１が、水素、フルオロ又はクロロを表す；
    請求項１又は２に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  6. Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、カルボキシ−メチル、１−カルボキシ−エチル又はカルボキシ−メトキシを表す；
    請求項１、２又は５のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  7. Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリフルオロメトキシを表す；
    請求項１、２、５又は６のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  8. Ｚが−Ｏ−を表し、かつＲ８が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか；又は
    Ｚが、結合を表し、かつＲ８が、
    − （Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個の、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−メトキシにより置換された、上記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
    − １個の任意に置換されたアリールにより置換されたシクロプロピル；
    を表す；
    請求項１又は５〜７のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  9. Ｚが結合を表す；
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
  10. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    （３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［トランス−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［トランス−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）
    −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−４−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−５−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−５−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ６−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−９−フルオロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ４−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メタンスルフォニル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−メタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−クロロ−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メタンスルフォニル−フェニル｝−酢酸；
    ８−（２−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛３−［６−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［７−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［９−フルオロ−３−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−６−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［７−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５，７−ジフルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；｛３−［２−（２−エトキシ−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−
    メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［３−（２−シクロプロパンカルボニル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
    ｛３−［２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−クロロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−クロロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−クロロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−クロロ−２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−クロロ−２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−クロロ−２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［３−（２−シクロプロパンカルボニル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
    ｛４−メトキシ−３−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５，６−ジフルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−（３−フェニル−アクリロイル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ア
    クリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［（Ｅ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アクリロイル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（（Ｅ）−３−ベンゾチアゾール−２−イル−アクリロイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛２−［（Ｅ）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロイル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリミジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［トランス−２−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［トランス−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［８−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［８−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［８−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［８−フルオロ−２−（３−フェノキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−４−メトキシ
    −フェニル｝−酢酸；
    （３−｛８−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（インダン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−インダン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（インダン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（クロマン−３−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（クロマン−２−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエン−７−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ２−｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸；
    ｛３−［２−（２−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−インダン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−１Ｈ−インダゾール−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオ
    ニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（２−シクロヘキシル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［３−（５−フルオロ−２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［３−（２−ベンジルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
    ［３−（５−フルオロ−２−プロピルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−［５−（１−カルボキシ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 エチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 イソブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 イソプロピルエステル；
    ８−（３−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピリミジン−５−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ５−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェノキシ｝−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（６−カルボキシメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（７−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−シアノ−３，４−ジヒド
    ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［５−（１−カルボキシ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメトキシ−２−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸；
    （４−｛５−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （４−｛５−フルオロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；（４−｛５−フルオロ−２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （４−｛５−フルオロ−２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛４−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フ
    ェニル｝−酢酸；
    （４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （４−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−プロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−イソブトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；及び
    ８−［５−カルボキシメチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    又はそのような化合物の塩。
  11. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    ｛４−［２−（（Ｓ）−２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；｛４−［２−（（Ｒ）−２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；８−［４−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−プロピル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−イソプロピル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２，６−ジメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプ
    ロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛２−［２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロマン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（３−シクロプロピル−ブチリル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（８−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロブチル）−アセチル］−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ［３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（２−｛［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−メチル−アミノ｝−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−シクロプロピル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−フェニル−シクロプロピル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（４−メチル−３−フェニル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−３−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−４−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェ
    ニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（クロマン−４−カルボニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（イソクロマン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（イソクロマン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    ［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    ［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；（４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピラジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−チアゾール−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛２−［２−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−エトキシ−フェニル）−酢酸；
    ［４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［４−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；｛３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［３−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−［５−フルオロ−２−（２−イソクロマン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ［３−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（３−シクロプロピル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［２−（３−シクロプロピル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−｛２−［２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−エトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛４−［２−（２−クロマン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛２−［２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−エトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロマン−３−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ［４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；｛４−［５−フルオロ−２−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−イソプロポキシ−フェニル｝−酢酸；
    （４−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−３−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ｛４−［２−（２−クロマン−４−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−［５−フルオロ−２−（２−インダン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［５−フルオロ−２−（トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−［２−（２−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸；
    （３−｛５−フルオロ−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒ
    ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピラジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロペンチルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ６−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 フェネチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブタ−２−エニルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 イソブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブタ−３−エニルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−ブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ブタ−３−イニルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メトキシ−３−メチル−ブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピラジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ６−メチル−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロプロピルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロペンチルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−メチル−ブチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ピリジン−２−イルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２−フルオロ−ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエス
    テル；
    ８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；８−（４−カルボキシメチル−２−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［４−カルボキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［５−カルボキシメチル−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［５−（１−カルボキシ−エトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［５−（１−カルボキシ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（２−カルボキシメチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（２−カルボキシメトキシ−６−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（２−カルボキシメチル−６−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−カルボキシメチル−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−ジメチルアミノ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［５−カルボキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［５−カルボキシメチル−２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（３−カルボキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（４−カルボキシメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−［４−（１−カルボキシ−エチル）−２−エトキシ−フェニル］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ［３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸；
    ｛４−（２−フルオロ−エトキシ）−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    １−｛３−［５−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−メトキシ−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−シクロプロポキシ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ８−（５−カルボキシメチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    ｛３−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−４−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛４−エトキシ−３−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ［３−（２−ベンジルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−４−エトキシ−フェニル］−酢酸；
    ［４−エトキシ−３−（５−フルオロ−２−プロピルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    ｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−３−エトキシ−フェニル｝−酢酸；
    ｛３−エトキシ−４−［５−フルオロ−２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−フェニル｝−酢酸；
    ［４−（２−ベンジルカルバモイル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−３−エトキシ−フェニル］−酢酸；
    ［３−エトキシ−４−（５−フルオロ−２−プロピルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−フェニル］−酢酸；
    （３−エトキシ−４−｛５−フルオロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；及び
    （４−エトキシ−３−｛５−フルオロ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル｝−フェニル）−酢酸；
    又はそのような化合物の塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  13. 医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療において使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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