ES2368070T3 - Derivados del ácido fenoxiacético de utilidad en el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Derivados del ácido fenoxiacético de utilidad en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Download PDF

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ES2368070T3 ES05807437T ES05807437T ES2368070T3 ES 2368070 T3 ES2368070 T3 ES 2368070T3 ES 05807437 T ES05807437 T ES 05807437T ES 05807437 T ES05807437 T ES 05807437T ES 2368070 T3 ES2368070 T3 ES 2368070T3
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Roger Victor Bonnert
Lilian Alcaraz
Rukhsana Tasneem Mohammed
Anthony Ronald Cook
Stephen Thom
Timothy Jon Luker
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R 1 y R 2 significan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o un grupo alquilo C1-6, en donde los últimos cuatro grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, NR 9 R 10 , OR 8 , S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2); o R 1 y R 2 pueden formar juntos un anillo de 3-8 miembros que contiene, opcionalmente, uno o múltiples átomos seleccionados de O, S, NR 11 y que, en sí mismo, está sustituido opcionalmente con uno o múltiples alquilos C1-C3 o halógenos; W es halógeno, ciano, nitro, SO2R 7 , SO2NR 9 R 10 , OR 8 , o alquilo C1-6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR 8 y NR 7 R 8 , S(O)nR 5 , en donde n es 0, 1 o 2.

Description

Derivados del ácido fenoxiacético de utilidad en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para su 5 preparación. Los documentos EPA 1 170 594 y WO 2004 089886 describen métodos para identificar compuestos, y compuestos que, en sí mismos, son de utilidad para el tratamiento de estados patológicos mediados por la prostaglandina D2, un ligando del receptor huérfano CRTH2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos de los que se afirma que poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha encontrado que ciertos ácidos fenoxiacéticos son activos a nivel del receptor CRTH2 y, en consecuencia, se espera que sean
10 potencialmente útiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, incluidas el asma y la EPOC. En un primer aspecto, por lo tanto, la invención ofrece un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que:
15 R1 y R2 significan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o un grupo alquilo C1-6, en donde los últimos cuatro grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, NR9R10, OR8, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2);
o
20 R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3-8 miembros que contiene, opcionalmente, uno o múltiples átomos seleccionados de O, S, NR11 y que, en sí mismo, está sustituido opcionalmente con uno o múltiples alquilos C1-C3 o halógenos;
W es halógeno, ciano, nitro, SO2R7, SO2NR9R10, OR8, o alquilo C1-6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y
25 NR7R8, S(O)nR5, en donde n es 0, 1 o 2.
R3 es uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R7, OR8, SR7, SOR7, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NR11SO2R7, NR11CO2R7, NR11COR7 o alquilo C1-6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y NR9R10, S(O)nR7, en donde n es 0, 1 o 2;
30 X significa un enlace, o alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR6 y NR7R8, S(O)nR5, en donde n es 0, 1 o 2;
Y significa una diamina del tipo siguiente:R4 y R5 significan independientemente hidrógeno, SO2R7, C(O)R7, CO2R7 y alquilo C1-C6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, heteroarilo, halógeno, OR8 y NR9R10, S(O)nR7, en donde n es 0, 1 o 2; R4 y R5 están unidos entre sí, o uno de R4 y de R5 están unidos a P o Q para formar un anillo heterocíclico de 3-10 miembros con 1 o 2
5 átomos de nitrógeno endocíclico;
P y Q significan independientemente alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de (=O), halógeno, OR8 y NR9R10, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo, en donde estos dos últimos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y
10 NR9R10, CONR9R10, S(O)nR7 , en donde n es 0,1 o 2;
Z significa un enlace, (CR12)n-C(O), (CR12)n-S(O)n, C(O)(CR12)n, o S(O)2(CR12)n, S(O)2N(CR12)n, en donde n= 0, 1 o 2;
HET significa arilo o heteroarilo;
R6 significa uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN,
15 nitro, COR7, CO2R8, SO2R7, OR8, SR8, SOR7, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NR8SO2R7, NR8CO2R8, NR8COR7, NR8CONR9R10, NR8SO2NR9R10, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, en donde los cuatro últimos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, CN, OR8, NR9R10, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2), CONR9R10, NR8COR7, SO2NR9R10 y NR8SO2R7;
20 R7 significa un alquilo C1-C6, un arilo o un grupo heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con átomos de halógeno, OR8, NR14R15;
R8 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, un arilo o un grupo heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con átomos de halógeno, OR8, NR14R15;
R9 y R10 significan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, en donde los dos últimos
25 grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR6 y NR14R15, S(O)nR6 (en donde n = 0, 1 o 2), CONR7R8, NR6COR7, SO2NR7R8 y NR6SO2R5;
o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado
30 de 3-8 miembros, que contiene opcionalmente uno o múltiples átomos seleccionados de O, S(O)n (en donde n = 0, 1 o 2), NR13, y en sí mismo está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3;
R11 significa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 , un arilo o un grupo heteroarilo (en donde estos tres últimos pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno);
R12
significa uno o múltiples átomos de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6, en donde este último está 35 sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, NR14R15, OR8, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2);
R13 significa hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, en donde Y es O o NR7; y
R14 y R15 significan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4
o
R14
40 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros, que contiene opcionalmente uno o múltiples átomos seleccionados de O, S(O)n (en donde n = 0, 1 o 2), NR13, y en sí mismo está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3;
Ejemplos de anillos monocíclicos saturados, según se definen para Y, incluyen piperizina, piperizina sustituida con alquilo (tal como metil, etil o propil-piperizina), piperazinona, imidazolidina, homopiperazina, aminopirrolidina,
aminoazetidina y aminopiperidina. Ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. Heteroarilo se define como un anillo aromático de 5-7 miembros, o puede ser un anillo bicíclico 6,6 o 6,5 fusionado que contiene, opcionalmente, uno o múltiples heteroátomos seleccionados de N, S y O. El anillo bicíclico puede estar enlazado a través de carbono o nitrógeno, y puede estar unido a través del anillo de 5 o 6 miembros, y puede estar completa o parcialmente 5 saturado. Ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona y 1,2-metilenodioxi benceno. En el contexto de la presente descripción, salvo que se especifique lo contrario, los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con R6. En el 10 contexto de la presente descripción, salvo que se especifique lo contrario, un grupo alquilo, o alquenilo, o un radical alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente, pueden ser lineales o ramificados. Anillos heterocíclicos, según se definen para R14 y R15, significa heterociclos saturados, ejemplos de los cuales incluyen morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina y piperazina. Preferentemente, W es halógeno, CF3, CN o alquilo C1-C6; más preferentemente, W es halógeno, metilo, CN o CF3; preferentemente, R1 y R2 son, 15 independientemente, hidrógeno o metilo. Preferentemente, R3 es hidrógeno o halógeno, más preferentemente, R3 es hidrógeno; preferentemente, X es un enlace o CH2, más preferentemente, X es CH2; preferentemente, el grupo Y (junto con los dos átomos de nitrógeno a los que está unido) es piperizina, piperazinona, homopiperazina o aminopirrolidina; más preferentemente, el grupo Y es piperizina u homopiperazina, que pueden estar sustituidas opcionalmente con alquilo C1-4. De forma muy especialmente preferida, el grupo Y es piperazina, que está sustituida 20 opcionalmente con alquilo C1-4. Preferentemente, el grupo Z es SO2, SO2CH2, C(O)CH2 C(O)C(Me)2, C(O) o C(O)CH2CH2, más preferentemente, el grupo Z es SO2, SO2CH2 o C(O)CH2. Preferentemente, HET es arilo o heteroarilo, más preferentemente HET es fenilo o heteroarilo; de forma muy especialmente preferida, HET es fenilo. Preferentemente, R6 es uno o múltiples sustituyentes seleccionados de halógeno, hidrógeno, alquilo C1-C6 (sustituido opcionalmente con uno o múltiples átomos de halógeno), alcoxi (el grupo alquilo está opcionalmente
25 sustituido con átomos de halógeno), nitro, ciano o SO2-alquilo; más preferentemente, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, O-alquilo, OCF2, OCF3, CN o SO2Me. Compuestos preferidos de la invención incluyen:
Ácido [2-[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[[4-(fenil-sulfonil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[4-[[(4-cianofenil)sulfonil]-1-piperacinilmetil]]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
30 Ácido [2-[[4-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[[4-[(2-metilfenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[[4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[hexahidro-4-[[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
35 Ácido [2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [2-[[4-[(4-cianofenil)sulfonil]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
40 Ácido [4-cloro-2-[[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; 4
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(2-nitrofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-3-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [3-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Sal trifluoroacetato del ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]etil]fenoxi]acético; Sal trifluoroacetato del ácido [2-[-1-(4-benzoil-1-piperacinil)etil]-4-clorofenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [2-[(4-benzoil-1-piperacinil)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-(2-tienil acetil)-1-piperacinil]metil] -4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-fluorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-metilfenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-metilfenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(2-piridinilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-piridinilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(3-piridinilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-cianofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; c) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3
metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[(4-benzoil-3-metil-1-piperacinil)metil]-4-clorofenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-2-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilacetil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-[(fenilacetil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilacetil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-metil-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)-fenoxi]acético; Ácido [4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[2(4-clorofenil)-2-metil-1-oxopropil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
5 Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico;
10 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]-propa
noico;
15 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-[[4-(1-metiletil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico; Ácido [2-[(3S)-3-metil4-(fenilacetil)-1-piperacinil]-4-(trifluorometil)metilfenoxi]acético; Ácido 2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metilfenoxi]-2-metil-propanoico;
20 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]-propanoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos compuestos de la fórmula (I) tienen la capacidad de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, 25 incluidos los racematos. Los tautómeros y sus mezclas forman también un aspecto de la presente invención. El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente una sal de adición de bases tales como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína,
o una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato,
30 citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. El experto en la técnica observará que en los procedimientos de la presente invención ciertos grupos funcionales de los reactivos iniciales o en el compuesto intermedio necesitan estar protegidos con grupos protectores. De este modo, la preparación del compuesto de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J.W. F.
35 McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective grupos in Organic Synthesis', 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (II): En donde R15 es metilo, etilo o butilo terciario, y se puede eliminar bajo condiciones ácidas o básicas, por ejemplo, por agitación en ácido trifluoroacético o en hidróxido sódico diluido, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, THF o metanol. R1, R2, R3, R6, W, X, Y y Z son como se han definido en los compuestos de la
5 fórmula (I) o derivados protegidos de los mismos. Los compuestos de la fórmula (II) se preparan a partir de compuestos de la fórmula (III) tal como se describe en la Vía A.
Cuando Z es SO2, o C(O) los compuestos de la fórmula (III) se hacen reaccionar con cloruros de sulfonilo o cloruros ácidos de la fórmula (IV), en la cual L=cloro. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, hidrógeno-carbonato sódico acuoso o carbonato de potasio en un disolvente orgánico adecuado tal
10 como diclorometano. Cuando Z es alquilo, los compuestos de la fórmula (III) se hacen reaccionar con cloruros de alquilo, usando una base apropiada tal como trietilamina o hidruro sódico en un disolvente orgánico adecuado tal como DMF o diclorometano. Cuando L=OH y Z=C(O), la reacción se lleva a cabo usando un reactivo de acoplamiento tal como HATU en un disolvente orgánico polar apropiado tal como DMF o NMP.
15 Vía A: En donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R15, P, Q, W, X, Y y Z son como se han definido en los compuestos de la fórmula (III) o derivados protegidos de los mismos. Los compuestos de la fórmula (IV) están disponibles en el comercio o pueden ser preparados fácilmente por el experto en la técnica. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (V), por reacción con un compuesto de diamina de la fórmula (VI), por una aminación de reducción usando triacetoxi-borohidruro en un disolvente orgánico adecuado, por
20 ejemplo, NMP, THF o diclorometano.
En donde R1, R2, R3, R4, R5, R15, P, Q, W, X, Y y Z son como se han definido en los compuestos de la fórmula (II) o derivados protegidos de los mismos. R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6 según se ha definido para X en los compuestos de la fórmula (I). El compuesto de diamina de la fórmula (VI) está monoprotegido con un grupo protector de amina apropiado tal como BOC (terc-butil carbonilo). Este grupo protector se retira subsiguientemente bajo condiciones ácidas, por ejemplo, TFA. Los compuestos de la fórmula (VIa), en los que la amina está monoprotegida con el grupo protector BOC, se encuentran disponibles en el comercio, o pueden ser protegidos por reacción con compuestos de la fórmula (VI) con anhídrido de BOC en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente orgánico apropiado tal como diclorometano.
Determinados compuestos de la fórmula (VIa) se preparan a partir de compuestos de la fórmula (VIb).
en donde P2 es un grupo bencilo o tritilo. El grupo protector bencilo se retira selectivamente por condiciones de hidrogenación convencionales, utilizando paladio sobre carbón como catalizador, en un disolvente tal como etanol. 15 El grupo protector tritilo se puede retirar selectivamente por reacción con un ácido tal como HCl diluido, en un disolvente orgánico adecuado tal como etanol. Los compuestos de la fórmula (VIb) se pueden formar del modo
descrito en la Via B:
Vía B En donde R4, R5, P, Q y P2 son como se han definido anteriormente para los compuestos de la fórmula (1) o derivados protegidos de los mismos. P2 es como se ha definido para los compuestos de la fórmula (VIb). Algunos 20 compuestos de fórmula (VIb) se preparan del modo descrito en la Vía C (según el método del documento W003022835)
Vía C Los compuestos de fórmulas (VId) y (VIe) se hacen reaccionar entre sí en presencia de un reactivo de
acoplamiento tal como diciclohexano-carbodiimida, en un disolvente orgánico adecuado tal como diclorometano a
0°C. Los compuestos de la fórmula (VIf) se hacen reaccionar con un ácido fuerte tal como TFA en un disolvente
5 adecuado tal como diclorometano, para dar compuestos de la fórmula (VIg). Las dicetopiperazinas de la fórmula
(VIg) se pueden reducir utilizando hidruro de litio-aluminio a 0°C en un disolvente adecuado tal como THF, para dar
compuestos de la fórmula (VIh). Los compuestos de la fórmula (VIh) se vuelven a proteger con el grupo BOC, tal
como se ha descrito anteriormente, para dar compuestos de la fórmula (VIb). Los compuestos de la fórmula (V) se
pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VII), haciendo reaccionar el compuesto fenólico de la fórmula 10 (V) con L2C(R1,R2)CO2R15 en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal
como DMF.
en donde R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6, según se ha definido para X en los compuestos de la fórmula (I). R1, R2 y W son como se han definido en los compuestos de la fórmula (I) o derivados protegidos de los mismos. L2 es un
15 grupo saliente tal como tosilato o un átomo de halógeno, de manera apropiada bromo o cloro. Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VIII), por medio de ortolitiación usando una base adecuada tal como butil-litio. La reacción se lleva a cabo a -78°C en un disolvente anhidro tal como THF.
en donde W y R3 son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I). R17 es un grupo protector 20 alcohólico apropiado, por ejemplo, tetrahidropirano o bencilo. De forma alternativa, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar del modo descrito en la vía D:
Vía D En donde R1, R2, R3, R4, R5, R15, P, Q, W y X son como se han definido en los compuestos de la fórmula (II) o derivados protegidos de los mismos. L3 es un grupo saliente adecuado tal como mesilato o halógeno, preferentemente cloro. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico apropiado tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina. La secuencia de cualquiera de las reacciones descritas anteriormente se puede invertir. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (II) también se pueden preparar del modo descrito en la vía E:
Los compuestos de la fórmula (VV) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (V) por aminación de
10 reducción, tal como se ha descrito anteriormente. En donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R15, P, Q, W, X, Z y HET son como se han definido en los compuestos de la fórmula (II) o derivados protegidos de los mismos. Los compuestos de la fórmula (VV) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VI) por reacción con un compuesto de la fórmula (IV), tal como se ha descrito anteriormente en la vía A.
15 Puede ser necesario proteger el grupo amino de los compuestos de la fórmula (VI) antes de la reacción con compuestos de la fórmula (IV). Grupos protectores apropiados son BOC, tritilo o bencilo, que se pueden retirar fácilmente usando los procedimientos descritos anteriormente. Algunos compuestos protegidos de la fórmula (VI) están disponibles en el comercio.
En un aspecto adicional, la presente invención ofrece el uso de un compuesto de la fórmula (I), un profármaco, una
20 sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para ser usado en terapia. Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad como productos farmacéuticos, en especial como moduladores de la actividad del receptor CRTh2, y se pueden utilizar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de enfermedades en seres humanos y en animales, que sufren una exacerbación o están causadas por la producción excesiva o no regulada de PGD2 y sus metabolitos. Los ejemplos de dichas dolencias/enfermedades incluyen:
25 (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o al polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); bronquitis (que incluye bronquitis eosinófila); rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica (tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta,
30 rinitis sicca), rinitis medicamentosa, rinitis membranosa (que incluye rinitis crupal, fibrinosa y pseudomembranosa), rinitis escrofulosa, rinitis alérgica perenne, rinitis estacional (que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora); poliposis nasal; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; fibrosis quística; actividad antitusiva; tratamiento de tos crónica asociada con la inflamación o iatrogénica inducida;
(2)
(huesos y articulaciones) artritis, incluidas las de tipo reumático, infeccioso, autoinmune, seronegativo, espondiloartropatías (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjögren o esclerosis sistémica;
(3)
(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, úlceras cutáneas crónicas, uveítis, alopecia areata, úlceras corneales y conjuntivitis vernal y ulcerosa;
(4)
(tracto gastrointestinal) Enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable; alergias relacionadas con los alimentos, que tienen efectos lejos del intestino (tales como migraña, rinitis y eccema);
(5)
(sistema nervioso central y periférico) Enfermedades neurodegenerativas y trastornos por demencia (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia corporal de Lewy y demencia vascular), polineuropatías (tal como el síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal), plexopatías, desmielinización del SNC (tales como esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerótica subaguda), trastornos neuromusculares (tal como miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton), trastornos espinales (tal como paraparesis espástica tropical, y síndrome de la persona rígida), síndromes paraneoplásicos (tal como degeneración del cerebelo y encefalomielitis), traumatismo del SNC, migraña e ictus.
(6)
(enfermedad sistémica y de otros tejidos) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso; lupus sistémico, eritematoso; tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de híper-IgE, lepra lepromatosa, púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, sepsis y daño isquémico/por reperfusión en el corazón, cerebro, hepatitis límbica periférica (alcohólica, esteatohepatitis y vírica crónica), glomerulonefritis, trastornos renales, insuficiencia renal crónica y de otros órganos.
(7)
(rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; y enfermedad crónica del injerto contra el hospedador.
(8)
Enfermedades asociadas con niveles altos de PGD2 o de sus metabolitos.
(1)
(aparato respiratorio) -enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, que incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, de esfuerzo, causada por fármacos (que incluye causada por aspirina y antiinflamatorios no esteroides (AINE)) y causada por el polvo, tanto intermitente como persistente, y de cualquier gravedad, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis de pulmón, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica, e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura del pulmón, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con dolencias inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común, e infección debida a virus sincitiales respiratorios, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.
(2)
(huesos y articulaciones) artritis asociadas con, o que incluyen, artrosis, tanto primaria como secundaria, por ejemplo, displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de la parte baja de la espalda y del cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos de los huesos tales como
tuberculosis, que incluyen enfermedad de Pott y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales, aguda y crónica, que incluye gota por urato, enfermedad de depósito de pirofosfato de calcio, e inflamación de los tendones, bursal y sinovial relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behçet; síndrome de Sjögren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad del tejido conectivo no diferenciada; miopatías inflamatorias, que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil, que incluye artritis inflamatorias idiopáticas del cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección vírica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor de la parte baja de la espalda; fiebre familiar mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hibernal, enfermedad de Kikuchi; artralgias causadas por fármacos, tendinitis y miopatías.
(3)
(piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito-y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenosa, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosas como no infecciosas; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos causados por fármacos, que incluyen erupciones debidas a fijación de un fármaco.
(4)
(ojos) blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen las de origen vírico, fúngico y bacteriano.
(5)
(tracto gastrointestinal) glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, que incluye reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del colon irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema).
(6)
(abdominal) hepatitis, incluidas autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica.
(7)
(genitourinario) nefritis que incluye intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como en mujeres).
(8)
(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea, o después de una transfusión de sangre; o enfermedad crónica del injerto frente al huésped;
(9)
(sistema nervioso central (SNC)) enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades demenciales que incluyen enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de las articulaciones y de los huesos, dolor producido por el cáncer y la invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático, que incluyen neuropatías diabéticas, post-herpéticas y asociadas con el HIV; neurosarcoidosis; complicaciones en el sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes.
(10)
Otros trastornos autoinmunes y alérgicos, que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinófila, síndrome de híper-IgE, síndrome antifosfolípido.
(11)
Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos.
(12)
(Cardiovascular); aterosclerosis, que afecta a la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes, que incluyen sarcoide miocárdico; lesiones por
reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis, incluida la infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas, que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas.
(13)
(Oncología) tratamiento de cánceres comunes, incluidos de próstata, mama, pulmón, ovárico, de páncreas, de intestino y colon, de estómago, piel y tumores cerebrales, y cánceres que afectan a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluida la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos.
(14)
Enfermedades asociadas con niveles aumentados de PGD2 o sus metabolitos.
De esta forma, la presente invención ofrece un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente para uso terapéutico. Preferentemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimiocinas pertenece a la subfamilia de receptores CRTh2. Las enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras afecciones en las que los niveles de PGD2 o sus metabolitos se encuentran elevados. Se prefiere utilizar los compuestos de la invención para tratar el asma.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para ser usado en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención ofrece el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento de uso terapéutico, en combinación con medicamentos utilizados para tratar asma y rinitis (tales como esteroides inhalados u orales, agonistas inhalados del receptor β2 y antagonistas orales del receptor de leucotrienos).
La invención se refiere, adicionalmente, a terapias de combinación en las que un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo, farmacéuticamente aceptables, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), se administra de manera concurrente o secuencial, o en forma de una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos para el tratamiento de una o múltiples de las enfermedades enumeradas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, EPOC, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención pueden estar combinados con agentes tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), inhibidores tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, Remicade, CDP-870 y adalimumab) y moléculas de inmunoglobulina del receptor TNF (tales como Enbrel); inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa (COX)-1 / COX-2 si se aplican por vía tópica o sistémica (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); glucocorticosteroides (si se administran por vías tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular); metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u otras preparaciones parenterales u orales de oro.
La presente invención se refiere, todavía de forma adicional, a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de la 5-lipooxigenasa (5-LO) o el antagonista de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP) tales como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenilhidrazonas; metoxitetrahidropiranos, tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo, tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina, tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
Todavía adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un antagonista del receptor para leucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionados del grupo consistente en las fenotiazinas 3-1 tales como L-651,392; compuestos de amidina tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidaminas tales como BIII. 284/260, y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tales como las metilxantinas, incluidas teofilina y aminofilina; e inhibidores selectivos de la isoenzima PDE, incluidos los inhibidores de PDE4 y los inhibidores de la isoforma PDE4D, e inhibidores de PDE5.
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor de histamina tipo 1 tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclicina y mizolastina, administrados por vía oral, tópica o parenteral.
Adicionalmente todavía, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un antagonista del receptor de histamina tipo 2, de carácter gastroprotector.
Así mismo, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas del receptor de histamina de tipo 4.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un agente agonista de los receptores adrenérgicos alfa-1/alfa-2, de acción vasoconstrictora y simpatomimética tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con agentes anticolinérgicos, incluidos los antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3) tales como atropina, hioscina, glicilpirrolato, bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un agonista del receptor beta-adrenérgico (incluidos los subtipos de receptor 1-4) tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol.
La presente invención se refiere, aun adicionalmente, a la combinación de un compuesto de la invención con una cromona, incluidos cromoglicato sódico y nedocromil sódico.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención con un mimético de un factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-1).
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un glucocorticosteroide inhalado tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de las metaloproteinasas de matriz (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; en especial colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMY-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con moduladores de la función del receptor de quimiocinas tales como los antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); de CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente invención se refiere, aun adicionalmente, a la combinación de un compuesto de la invención con una citoquina o un modulador de la función de la citoquina, incluidos los interferones alfa, beta y gamma; interleuquinas (IL) incluidas IL-1 a IL-15, y antagonistas o inhibidores de interleuquinas, incluidos los agentes que actúan sobre las vías de señalización de las citoquinas.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con una inmunoglobulina (Ig) o una preparación de Ig, o un antagonista o anticuerpo modulador de la función de Ig tales como anti-IgE (omalizumab).
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con otros agentes antiinflamatorios de administración sistémica o tópica, incluidos talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con un agente antibacteriano, incluidos los derivados de la penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactámicos, fluoroquinolonas y aminoglucósidos de inhalación; y agentes antivirales que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirin; zanamavir y oseltamavir; inhibidores de proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos tales como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como nevirapina, efavirenz.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores de receptor beta-adrenérgico, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), antagonistas del receptor de angiotensina-2; agentes reductores de lípidos tales como estatinas, y fibratos; moduladores de la morfología celular de la sangre tal como pentoxifilina; trombolíticos y anticoagulantes, incluidos inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere, aun adicionalmente, a la combinación de un compuesto de la invención con un agente con acción sobre el SNC tal como los antidepresivos (tales como sertralina), medicamentos contra el Parkinson (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la MAO-B tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y medicamentos contra el Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con agentes para el tratamiento del dolor agudo y crónico, incluidos analgésicos de acción central y periférica tales como análogos de opioides y derivados, carbamazepina, fenitoína, valproato sódico, amitriptilina y otros agentes antidepresivos, y agentes antiinflamatorios no esteroides.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con agentes anestésicos locales de administración parenteral o tópica tales como lignocaína.
Aun adicionalmente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de la invención con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP quinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6fosfato-deshidrogenasa; (ix) antagonistas de receptor kinina-B.sub1.-y B.sub2. ; (x) agentes antigotosos, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFβ); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor del crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor del crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.sub1. y NK.sub3. de taquiquinina, seleccionados del grupo consistente en NKP-608C, SB-233412 (talnetant), y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo consistente en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS)
o (xxiii) molécula de homólogo de receptor de quimiotaxina expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2)
(xxiv) inhibidores de P38.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar igualmente en combinación con agentes contra la osteoporosis, incluidos los agentes hormonales tales como raloxifeno, y bifosfonatos tales como alendronato.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Agentes apropiados que se usan en combinación incluyen antiinflamatorios no esteroides convencionales (en lo sucesivo, AINEs) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos, y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y derivados del ácido hialurónico, y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para usar en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecinas);
(ii)
agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5α-reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo antierbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vasculares bevacizumab, compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan con otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función αvβ3 de integrina y angiostatina);
(vi)
agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/9222, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas indicadas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales, tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia
o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
estrategias de inmunoterapia que incluyen, por ejemplo, estrategias ex-vivo e in-vivo para elevar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias dirigidas a reducir la anergia de células T, estrategias que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención ofrece el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en este documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos humanos en los que la modulación de la actividad del receptor de CRTh2 resulta beneficiosa.
En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye también "profilaxis", salvo que se indique expresamente lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben interpretar en consonancia.
Aun adicionalmente, la invención ofrece un compuesto para ser usado en un método para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos, en donde el prostanoide se une a su receptor (especialmente el receptor de CRTh2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como se ha definido anteriormente en este documento.
La invención proporciona igualmente un compuesto para usar en un método para tratar una enfermedad inflamatoria, en especial psoriasis, en un paciente afectado de o en riesgo de sufrir esa enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como se ha definido anteriormente en este documento.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación variará, evidentemente, con el compuesto utilizado, la forma de administración, el tratamiento deseado y el trastorno que constituye la indicación.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosificación administrada variará, evidentemente, con el compuesto utilizado, la forma de administración, el tratamiento deseado y el trastorno que constituye la indicación.
El compuesto de la fórmula (I), sus profármacos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden usar por sí mismos, pero por lo general se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está asociado a un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la forma de administración, la composición farmacéutica
5 comprenderá, preferentemente, de 0,05 a 99 % en peso (porcentaje en peso), más preferentemente de 0,05 a 80 % en peso, todavía más preferentemente de 0,10 a 70% en peso y, de forma aun más preferida, de 0,10 a 50 % en peso del ingrediente activo, en donde todos los porcentajes en peso se basan en la composición total.
La presente invención ofrece, así mismo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha definido anteriormente en este
10 documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, al pulmón y/o vías respiratorias, o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones secas en polvo; o por vía sistémica, por ejemplo, por administración oral en la forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por
15 administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferentemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
A continuación, la invención se ilustrará por los siguientes ejemplos no limitantes en los que, excepto que se indique lo contrario:
(i) cuando se ofrecen, los datos de RMN de 1H se indican en forma de valores delta para los protones
20 diagnósticos principales, expresados en partes por millón (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(ii) espectro de masas (MS): de manera general, solo se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el ión de masa citado es el ión de masa positiva -(M+H)+;
(iii) los compuestos del título de los ejemplos y métodos se denominaron usando el ACD/nombre y el grupo 25 ACD/nombre de carga (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
(iv)
a menos que se indique de otro modo, la HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) de fase inversa se realiza usando una columna de sílice en fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra;
(v)
los disolventes se secaron con MgSO4 o Na2SO4
(vi)
se usan las siguientes abreviaturas:
30 EtOAc Acetato de etilo
DCM Diclorometano
NMP N-metilpirrolidina
DMF N,N-dimetilformamida
THF Tetrahidrofurano
35 Mcpba Ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich 77% max)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano
TA Temperatura ambiente
RP-HPLC Cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa
H Horas
40 HCl Ácido clorhídrico
BOC terc-butil-carbonilo
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Ejemplo 1
Ácido [2-[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
a) Tetrahidro-2-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2H-pirano Se agregó, gota a gota, una solución de 4-(trifluorometil)-fenol (40 g) en diclorometano (100 ml) a 0°C a una solución de dihidropirano (53 g) en diclorometano (100 ml) y HCl acuoso (200 µl). Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y, seguidamente, se extinguió con bicarbonato sódico saturado (x1). La capa orgánica se separó y se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (81 g).
RMN de 1H (CDCl3): δ 7,53 (2H, d); 7,13 (2H, d); 5,48 (1H, t); 3,9 (1H, td); 3,63 (1H, dt); 2,15 (6H, m).
b) 2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-5-(trifluorometil)-benzaldehido Durante 15 minutos se agregó n-BuLi [hexanos 2,5 M] (31 ml) a -78°C bajo nitrógeno a una solución del producto de la etapa (a) (20,8 g) en THF anhidro (200 ml). Después de agitar durante 30 min, se agregó DMF (9 ml) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (x2), salmuera (x1), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (22,75 g).
RMN de 1H (CDCl3): δ 10,55 (1H, s); 8,11 (1H, d); 7,77 (1H, dd); 7,37 (1H, d); 5,66 (1H, s); 3,9-3,65 (2H, m), 2,1-1,5 (6H, m).
c) 2-hidroxi-5-(trifluorometil)-benzaldehído Se disolvió el producto de la parte (b) (22,75 g) en THF (40 ml) y se trató con HCl 2 M (85 ml). Después de 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (18 g).
MS: APCI (-vo): 189 (M-1)
d) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [2-formil-4-(trifluorometil)fenoxi]acético Se agregó carbonato de potasio (12 g) a una solución de fenol (11 g) y bromoacetato de terc-butilo (11,5 ml) en NMP (40 ml). La reacción se agitó durante 2 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (19 g).
RMN de 1H (CDCl3): δ 10,55 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,78 (1H, dd); 6,96 (1H, d); 4,72 (2H, s), 1,5 (9H, s).
e) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [2-(1-piperacinil-metil)-4-(trifluorometil)fenoxi]acético Se disolvieron el producto de la parte d) (1 g) y BOC piperidina (900 mg) en NMP (10 ml) y se agregó borohidruro triacetoxi sódico (1,7 g) y se agitó durante 1,5 horas. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,75 g).
RMN de 1H (CDCl3): δ 7,68 (1H, s); 7,47 (1H, d); 6,76 (1H, d), 4,57(2H, s), 3,65(2H,s), 3,45 (4H,t), 2,46 (4H,s), 1,48 (9H,s), 1,45 (9H,s).
El material en bruto (1,1 g) se disolvió en DCM (30 ml) y se trató con TFA (2 ml), y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (1,1 g).
RMN de 1H (CDCl3): δ 7,68 (1H, s); 7,44 (1H, dd); 6,76 (1H, d), 4,57 (2H, s), 3,64 (2H, s), 2,94 (2H, s), 2,52 (4H, t), 1,48 (9H, s).
f) Ácido [2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético El producto de la parte
(e) (210 mg) se disolvió en DCM (15 ml) y se trató con trietilamina (500 µl) y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (150 mg); la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró al vacío y, luego, se disolvió nuevamente en acetato de etilo, se lavó con NaHCO3, salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando resina SCX (lavada con MeOH y eluida con amoniaco). El producto resultante se disolvió en DCM y TFA (2 ml) y se agitó durante la noche, para concentrarlo entonces al vacío. El producto se purificó adicionalmente por purificación dirigida con LCMS para dar el compuesto del título (90 mg)
MS: APCI (-vo): 475 (M-1).
Se sintetizaron los siguientes compuestos a partir del producto del Ejemplo 1 parte e), usando el método del Ejemplo 1 parte (f)
Ejemplo nº
Ejemplo R' m/z
2
Ácido [2-[[4-(fenil-sulfonil)-1-piperacinil]metil]-4(trifluorometil)fenoxi]acético; 457 [M-H]
3
Ácido [2-[4-[[(4-cianofenil)sulfonil]-1-piperacinilmetil]]-4-(trifluorometil) fenoxi]acético; 482 [M-H]
4
Ácido [2-[[4-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil) fenoxi]acético; 475 [M-H]
5
Ácido [2-[[4-[(2-metilfenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil) fenoxi]acético; 471 [M-H]
6
Ácido [2-[4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil) fenoxi]acético; 438 [M-H]
Síntesis del Intermedio 7a (usado para la síntesis de los Ejemplos (7-10) 7a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [2-[(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 parte (f), usando BOC-homopiperazina (éster terc.-butílico del ácido [1,4]diazepano-1-carboxílico) y el producto del Ejemplo 1 parte (d)
RMN de 1H (CDCl3): δ 7,75 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,75 (1H, d), 4,57 (2H, s), 3,76 (2H,s), 3,6-3,45 (4H,m), 2,83-2,6 (4H, m), 1,95-1,8 (2H, m), 1,48 (18H, s). El intermedio se disolvió en DCM (100 ml) y se trató con TFA (30 ml) para dar el compuesto del subtítulo.
MS: APCI (+vo): 389 (M+1) RMN de 1H (CDCl3): δ 7,58 (1H, s); 7,49 (1H, d); 4,6 (2H, s), 3,81 (2H,s), 3,29 (4H,m), 3,21 (2H, t), 2,93 (2H, t), 2,81 (2H, t), 2,10-1,9 (2H, m), 1,48 (9H, s).
Los siguientes ejemplos (7-10) se sintetizaron usando el intermedio 7a, mediante el método del Ejemplo 1 parte (f) a) Éster etílico del ácido [4-cloro-2-(1-piperacinilmetil)fenoxi]acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 parte (e) a partir del éster etílico del ácido (4-cloro-2-formilfenoxi)-acético. El compuesto del subtítulo se utilizó directamente en la reacción de la etapa siguiente.
Ejemplo nº
Ejemplo R" M/Z [M+H]
7
Ácido [2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4(trifluorometil)fenoxi]acético; 491,6
8
Ácido [2-[hexahidro-4-[[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4(trifluorometil)fenoxi]acético; 503,6
9
Ácido [2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; 473,6
10
Ácido [2-[[4-[(4-cianofenil)sulfonil]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; 498,6

Ejemplo 11 Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético;
b) Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinilmetil]fenoxi]acético El producto del Ejemplo 11 parte (b) (300
5 mg) se disolvió en THF (10 ml) y trietilamina (0,28 ml). Se agregó cloruro de sulfonilo (1,1 equivalentes) y se agitó durante 3 horas. Se agregó NaOH 1 M (3 ml) y se agitó durante 2 horas. Se agregó ácido acético (5 ml) y, a continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por RP-HPLC para dar el compuesto del subtítulo (0,19 g).
MS: APCI (-vo): 423 (M-1)
10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,77-7,72 (3H, m), 7,66 (2H, m), 7,22 (2H, d), 4,58 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,97 -2,90 (4H, m), 2,57-2,50 (4H, m)
Ejemplo 12
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
15 El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 11 parte (a) y cloruro de 4-fluorobenceno-sulfonilo, por el método del Ejemplo 11 parte (b)
MS: APCI (-vo): 441 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,81 (2H, m), 7,49 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,24 (1H, m), 6,94 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,00-2,90 (4H, m), 2,61-2,51 (4H, m).
20 Síntesis de Intermedio Ejemplo 13b Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (4-cloro-2-(1-piperacinilmetil)fenoxi]acético
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (4-cloro-2-formil-fenoxi)-acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 parte d), usando 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (40 g), carbonato de potasio (40 g), acetona
25 (400 ml) y bromoacetato de terc-butilo (37 ml) (rendimiento = 45,5 g).
RMN de 1H (CDCl3): 810,5 (1H, s); 7,81 (1H, d); 7,47 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 4,64 (2H,s), 1,48 (9H, s).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-(1-piperacinilmetil)fenoxi]acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 parte (e), usando el producto de la parte (a).
Síntesis de los Ejemplos 13-28
30 Los Ejemplos 13-28 se sintetizaron usando el siguiente procedimiento:-
El producto del Ejemplo 13 parte (b) (300 mg) se disolvió en THF (10 ml) y trietilamina (0,28 ml). Se agregó cloruro de sulfonilo (1,1 equivalentes) y se agitó durante 3 horas. Se agregó NaOH 1 M (3 ml) y se agitó durante 2 horas. Se agregó ácido acético (5 ml) y, a continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por RP-HPLC.
Ejemplo nº
Ejemplo R' M/Z [MH]
13
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]-acético; 457
14
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil] fenoxi]acético; 491
15
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil] fenoxi]acético; 509
16
Ácido [4-cloro-2-[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil] fenoxi]acético; 501
17
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]-acético; 441
18
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético; 491
19
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-clorofenil)sulfonil]-1piperacinil]metil]fenoxi]acético; 457
Ejemplo nº
Ejemplo R' M/Z [MH]
20
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético; 507
21
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético; 489
22
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético; 474
23
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-1piperacinil]metil]fenoxi]acético; 492
24
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1piperacinil]metil]fenoxi]acético; 459
25
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; 437
26
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(2-nitrofenil)metil]sulfonil]-1piperacinil]metil]fenoxi]acético; 482
27
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético; 471
28
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi] -acético; 471
Ejemplo 29 Ácido [2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
[0114] Se agregaron el producto del Ejemplo 1 parte (e) (0,1 mmol) en NMP (100 µl) y HATU (0,1 mmol) en NMP
5 (100 µl) a ácido fenilacético (0,1 mmol) y se agitó durante 24 horas. Se agregó metanol (100 µl), se agitó durante 5 minutos y se evaporó al vacío hasta sequedad. Se agregó TFA/DCM [1:1] (400 µl) y se mezcló por vórtice durante 96 horas, seguido de evaporación por centrifugación hasta sequedad. El producto se purificó por purificación dirigida con LCMS para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 435 (M-1)
10 Ejemplo 30
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
El producto del Ejemplo 1 parte (e) (300 mg) se disolvió en THF (10 ml) y se trató con trietilamina (280 µl), seguido de cloruro de 4-clorobencenoacetilo (180 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se trató con NaOH 1
15 M (3 ml) y se agitó durante 3 h. La reacción se acidificó con HCl 2 M, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (170 mg).
MS: APCI (-vo): 435 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,35 (4H, m), 7,23 (2H, m), 7,06 (1H, d), 4,63 (2H, s), 3,73 (4H, s), 3,56 (4H, m), 2,59 (4H, 20 m)
Ejemplo 31
Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-3-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 1 parte (e) y 25 cloruro de bencenopropanoilo.
MS: APCI (-vo): 415 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,38 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,25 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,08 (1H, m), 4,63 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,53 (4H, m), 2,80 (3H, t), 2,63 (3H, t), 2,59 (4H, m)
Ejemplo 32 Ácido [3-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
El producto del Ejemplo 11 parte (a) (300 mg) se disolvió en DMF (10 ml) y se trató con HATU ((570 mg), seguido de
5 ácido 3-clorobencenoacético (190 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se trató con NaOH 1 M (3 ml) y se agitó durante 3 h. La reacción se acidificó con HCl 2 M, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (110 mg).
MS: APCI (-vo): 435 (M-1)
10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,39 (1H, d), 7,31 (4H, m), 7,18 (1H, m), 7,07 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,75 (4H, s), 3,58 (4H, m), 2,62 (4H, m)
Ejemplo 33
Ácido [2-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
15 Se preparó usando el producto del Ejemplo 11 parte (a) y ácido 2-clorobencenoacético por el método del Ejemplo 32, para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 435 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,41 (2H, m), 7,30 (4H, m), 7,06 (1H, d), 4,64 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,75 (2H, s), 3,60 (4H, m), 2,64 (4H, m)
20 Ejemplo 34 Sal trifluoroacetato del ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]etil]fenoxi]acético;
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2-acetil-4-clorofenoxi)-acético Una mezcla de 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)etanona (2 g), carbonato de potasio (1,62 g) y bromoacetato de terc.-butilo (1,73 ml) en DMF (5 ml) se agitó a
25 temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron éter dietílico y agua, y se separó la capa orgánica, se lavó con agua, solución acuosa de carbonato de potasio, salmuera, se secó (Na2SO4), y se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,84 g).
RMN de 1H (CDCl3): 7,73 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 4,60 (2H, s), 2,71 (3H, s), 1,49 (9H, s).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-(1-hidroxietil)fenoxi]acético Al producto de la etapa (a) (2,49 g)
30 en metanol (10 ml) se agregó, a 0ºC, borohidruro sódico (0,33 g) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se agregaron éter dietílico y agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,40 g).
RMN de 1H (CDCl3): 7,34 (1H, d), 7,17 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 5,11 (1H, quinteto), 4,58 (1H, d), 4,53 (1H, d), 3,29 (1H, d), 1,53 (3H, d), 1,48 (9H, s).
c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-(1-cloroetil)fenoxi]acético Al producto de la etapa (b) (0,34 g) en DCM (5 ml) se agregó base de Hünig (1 ml), seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,46 ml), y la reacción se agitó a
5 temperatura ambiente durante 2 h, seguido de calentamiento a 45°C durante 2 h. Después de enfriar a 0°C se retiró la masa de sustancias volátiles al vacío. Se agregaron éter dietílico y agua y se separó la capa orgánica, que se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (Na2SO4), y se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite rojo (0,43 g).
RMN de 1H (CDCl3): 7,53 (1H, d), 7,19 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 5,60 (1H, q), 4,57 (1H, d), 4,53 (1H, d), 1,80 (3H, d), 10 1,47 (9H, s).
d) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]etil]fenoxi]acético El producto de la etapa (c) (0,23 g), carbonato de potasio (0,14 g), yoduro sódico (catalizador) y 1-(fenilsulfonil)-piperazina (0,23 g) en DMF (2 ml) se calentaron a 90°C durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron éter dietílico y agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se purificó haciéndola pasar a través de resina SCX,
15 eluyendo con MeCN, MeOH seguido de NH3 7 M en MeOH para dar el producto. La purificación adicional por cromatografía de columna (SiO2, 40% éter dietílico en isohexano como eluyente) dio el producto del subtítulo.
MS: APCI (+vo): 495.6 (M+1)
e) Sal trifluoroacetato del ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]etil]fenoxi]acético;
El producto de la etapa d) (0,12 g) se disolvió en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) y la reacción se agitó durante 64 h; a continuación, se concentró al vacío, y se trituró el sólido resultante con éter dietílico, y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blancuzco (88 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,77 (3H, m), 7,68 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,09 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,77 (1H, d), 4,63 (1H, 25 s), 3,89 -2,73 (8H, m), 1,52 (3H, d).
MS: APCI (+vo): 437 (M+1)
Ejemplo 35
Sal trifluoroacetato del ácido [2-[1-(4-benzoil-1-piperacinil)etil]-4-clorofenoxi]acético;
30 Preparada a partir del producto del Ejemplo 34 etapa (c) y 1-benzoil-piperazina, según los métodos descritos en el
Ejemplo 34 etapas (d) y (e), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (35 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,54 (1H, d), 7,51-7,43 (6H, m), 7,13 (1H, d), 4,84 (2H, s), 4,74 (1H, q), 4,19-2,86 (8H, m), 1,62 (3H, d).
MS: APCI (-vo): 401 (M-H) 35 Ejemplo 36 Ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético;
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinil]-carbámico A una solución/suspensión de éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-pirrolidinil-carbámico (0,5 g) y trietilamina (0,38 ml) en diclorometano (30 ml) a 0°C se agregó cloruro de benceno-metanosulfonilo (0,51 g). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y después
5 se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,6 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,39 (5H, m), 7,15 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,00-3,92 (1H, m), 3,38 (1H, dd), 3,27 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,00 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,39 (9H, s).
b) Sal del ácido trifluoroacético de 1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinamina Se disolvió el producto de la parte 10 (a) (0,25 g) en diclorometano (5 ml).
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dando el compuesto del subtítulo como un sólido (0,23 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,10 (3H, s), 7,40 (5H, m), 4,49 (2H, s), 3,80 (1H, s),1,90 (1H, m), 2,17 (1H, m), 3,24 (2H, 15 m), 3,37 (1H, m), 3,48 (1H, m).
c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético
A una solución del producto de la parte (b) (0,22 g) en THF (10 ml) y ácido acético (3 ml) se agregó el producto del Ejemplo 13 parte (a) (0,17 g) y un tamiz molecular 3A. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó borohidruro triacetoxi sódico (0,3 g) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla se concentró
20 al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 (acuoso), salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para dar un material en bruto. La purificación por cromatografía de columna (sílice, hexano:EtOAc(1:1) como eluyente) dio el compuesto del subtítulo en forma de aceite (0,15 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,45 -7,32 (5H, m), 7,22 -7,15 (2H, m), 6,66 (1H, d), 4,53 (2H, d), 4,26 (2H, s), 3,74 (2H, dd), 3,43-3,17 (4H, m), 3,06 (1H, dd), 2,04-1,93 (1H, m), 1,79-1,67 (1H, m), 1,47 (9H, d).
25 d) Ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinil]amino]metil] fenoxi]acético A una solución del producto de la parte (c) (0,15 g) en diclorometano (3 ml) se agregó ácido trifluoroacético (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido (0,12 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,51 (1H, d), 7,44 -7,34 (6H, m), 7,11 (1H, d), 4,76 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,15 (2H, dd), 30 3,79 (1H, q), 3,60-3,52 (1H, m), 3,44 -3,32 (2H, m), 3,29 -3,19 (1H, m), 2,32 -2,20 (1H, m), 2,05 (1H, m).
MS: APCI (-vo): 437 (M-1)
Ejemplo 37
Ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético
35 a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]-carbámico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 36 parte (a) usando cloruro de bencenosulfonilo.
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,83 (2H, dt), 7,65 -7,60 (1H, m), 7,55 (2H, dt), 4,48 (1H, s), 4,09 (1H, s), 3,46 -3,32 (2H, m), 3,21 (2H, s), 2,04 (1H, dq), 1,75 (1H, s), 1,41 (9H, s)
b) Sal del ácido trifluoroacético de 1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinamina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 36 parte (b), usando el producto de la parte (a).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,14 (3H, s), 7,84 -7,80 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,67 (2H, t), 3,71 (1H, ddd), 3,35 (2H, m), 3,14 (2H, m), 2,05 (1H, m), 1,80 (1H, m).
5 c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 36 parte (c), usando el producto de la parte (b).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,83 (2H, dt), 7,60 -7,49 (3H, m), 7,15 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 6,63 (1H, d), 4,51 (2H, s), 3,68 (2H, s), 3,46 (1H, dd), 3,39 -3,19 (3H, m), 3,06 (1H, dd), 2,03 -1,93 (1H, m), 1,72 -1,62 (1H, m), 1,47 (9H, s).
d) Ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético El compuesto del título se 10 preparó por el método del Ejemplo 36 parte (d), usando el producto de la parte (c).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,80 (2H, m), 7,72 -7,58 (3H, m,), 7,39 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,66 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,59 -3,28 (3H, m), 3,25 -3,12 (2H, m), 2,09 (1H, m), 1,88 (1H, m).
MS: APCI (-vo): 423 (M-1)
Ejemplo 38
15 Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético;
a) 4-cloro-2-(1-piperacinil)-fenol Se calentó hidrocloruro de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-piperazina (8 g) en una solución de HBr acuoso al 48% (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 99 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el compuesto del subtítulo se utilizó directamente, sin purificación adicional.
20 MS: APCI (+vo): 213 (M+1)
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 4[5-cloro-2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)fenil]-1-piperazinocarboxílico El material en bruto de la parte (a) se disolvió con cuidado en solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico (200 ml), se agregó dioxano (80 ml), seguido de anhídrido de BOC (10 g). La reacción se agitó durante 18 horas y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (agua), se secó (MgSO4), y se concentró al
25 vacío. Se disolvió el residuo en DMF (80 ml) y se añadió carbonato de potasio (10 g) seguido por bromoacetato de etilo (1,3 ml). Después de 2 horas, la mezcla se distribuyó entre acetato de etilo/agua, se separaron los elementos orgánicos, se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, (15-20% EtOAc/isohexano como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (6,3 g).
MS: APCI (+vo): 399/401 (M+1)
30 c)Sal hidrocloruro del éster etílico del ácido [4-cloro-2-(1-piperacinil)fenoxi]acético Se agitaron el producto de la parte (c) (6,3 g), HCl 4M en dioxano (15 ml) y etanol (30 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas; a continuación, el sólido se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del subtítulo (5,8 g).
MS: APCI (+vo): 299/301 (M+1)
d) Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético
A una mezcla del producto de la etapa (c) (0,34 g) y cloruro de bencenosulfonilo (0,11 ml) en THF (3 ml) se agregó, gota a gota, trietilamina (0,42 ml). Después de 5 min, se agregó THF adicional (3 ml) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en HCL 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó (Na2SO4), y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se agitó en THF (2 ml) y NaOH 4 M (4 ml) durante 16 h. Después de acidificar a pH 3, se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se eliminó el disolvente al vacío. La purificación por RP-HPLC (columna de simetría) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,12 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,72 (5H, m), 6,91 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 6,73 (1H, d), 4,39 (2H, s), 3,11 (4H, m), 3,00 (4H, m).
MS: APCI (-vo): 408 (M-1)
Ejemplo 39
Ácido [4-cloro-2-[4-[(fenilmetil)sulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético
10 Preparado a partir del producto del Ejemplo 38 etapa (c) y cloruro de benceno-metanosulfonilo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 38 etapa (d), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,45 -7,34 (5H, m), 6,90 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,46 (2H, s), 4,23 (2H, s), 3,26 (4H, m), 3,07 (4H, m). 15 MS: APCI (-vo): 423 (M-1)
Preparado a partir del producto del Ejemplo 38 etapa (c) y cloruro de bencenoacetilo, según el método del Ejemplo 20 38 etapa (d), para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,31 (2H, t), 7,25 (2H, d), 7,22 (1H, t), 6,88 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,19 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,60 (4H, t), 2,96 (4H, s).
MS: APCI (-vo): 387 (M-1)
Ejemplo 41 25 Ácido [2-[(4-benzoil-1-piperacinil)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 32 utilizando el producto del Ejemplo 1, parte (e).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,89 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,47-7,37 (5H, m), 7,17 (1H, d), 4,75 (2H, s), 3,79 (2H, s), 3,73,3 (5H, m), 2,7-2,56 (4H, m).
MS: APCI (-vo): 421 (M-H).
Ejemplo 42 Ácido [2-[[4-(2-tienilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 29 utilizando el producto del Ejemplo 1, parte (e). MS: APCI (-vo): 441 (M-H)
Ejemplo 43 Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-fluorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
10 Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y cloruro de 4-fluorobenceno metano sulfonilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (+vo): 457 (M+1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,46 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,23 (2H, m), 7,01 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,66 (2H, s), 3,19 (4H, m), 2,56 (4H, m)
15 Ejemplo 44 Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-metilfenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y cloruro de 4-metilbencenometanosulfonilo para dar el compuesto del título.
20 MS: APCI (+vo): 453 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,34 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,18 (2H, m), 7,00 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,37 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,21 -3,13 (4H, m), 2,58 -2,50 (4H, m), 2,30 (3H, s)
Ejemplo 45
Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-metilfenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
El producto del Ejemplo 13 parte (b) (350 mg) se disolvió en THF (20 ml) y se trató con trietilamina (430 µl), seguido
5 de cloruro de 3-metilbenceno-metanosulfonilo (190 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, se trató con NaOH 1 M (2 ml) y se agitó durante 20 h. Se agregó ácido acético (5 ml), se evaporó la mezcla al vacío y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (80 mg)
MS: APCI (-vo): 451 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,35 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,00 (1H, d), 4,67 (2H, s), 4,38 (2H, s), 3,65 (2H, 10 s), 3,22 -3,15 (4H, m), 2,58 -2,52 (4H, m), 2,32 (3H, s)
Ejemplo 46
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(2-piridinilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 45, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y cloruro de 215 piridinilmetanosulfonilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 438 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,60 (1H, d), 7,89 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,43 (3H, m), 7,08 (1H, d), 4,59 (2H, s), 4,49 (2H, s), 3,42 -3,33 (4H, m), 3,02 -2,91 (4H, m).
Ejemplo 47 20 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-piridinilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Preparado por el método del Ejemplo 45, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y cloruro de 3piridinilmetanosulfonilo para dar el compuesto del título.
25 MS: APCI (-vo): 438 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ-8,56 (2H, m), 7,90 (1H, d), 7,49 (3H, m), 7,21 (1H, d), 4,59 (2H, s), 4,57 (2H, s), 3,51 -3,44 (4H, m), 3,17 -3,10 (4H, m)
Ejemplo 48
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Se disolvieron el producto del Ejemplo 13 parte (b) (200 mg) y ácido 4-metilbencenoacético (63 mg) en DMF (3 ml),
5 se agregó base de Hünig (0,3 ml), seguida de EDCI (100 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se diluyó con MeOH (3 ml), se trató con NaOH 1M (2 ml) y se agitó durante 20 h. Se agregó ácido acético (5 ml), se evaporó la mezcla al vacío y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (120 mg)
MS: APCI (-vo): 415 (M-1)
10 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,31 (1H, d), 7,23 (1H, t), 4,38 (2H, d), 7,09 (5H, m), 6,89 (1H, d), 3,64 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,59 -3,43 (4H, m), 2,51 -2,41 (4H, m).
Ejemplo 49
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
15 Preparado por el método del Ejemplo 45, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y cloruro de 4-fluorobencenoacetilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 419 (M-1) RMN de 1H (DMSO d6) δ 7,39 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,24 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,07 (1H, d), 4,63 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,62 -3,52 (4H, m), 2,63 -2,58 (4H, m)
20 Ejemplo 50 Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Se disolvieron el producto del Ejemplo 13 parte (b) (150 mg) y ácido 4-metoxi-bencenoacético (60 mg) en THF (10
25 ml), se agregó base de Hünig (0,23 ml), seguida de Pybrop (130 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se trató con NaOH 1M (2 ml) y se agitó durante 20 h. Se agregó HCl concentrado (0,1 ml), se evaporó la mezcla al vacío y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (110 mg)
MS: APCI (-vo): 431 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,52 -3,46 (m, 4H), 2,43 -2,35 (m, 4H)
Ejemplo 51 Ácido [4-cloro-2-[[4-(3-piridinilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
5 Preparado por el método del Ejemplo 50, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y ácido 3-piridinoacético para dar el compuesto del título. MS: APCI (-vo): 431 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s; 10 3H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,52, 3,46 (m, 4H), 2,43 -2,35 (m, 4H)
Ejemplo 52
Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-cianofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 50, usando el producto del Ejemplo 13 parte (b) y ácido 415 cianobencenoacético para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 426 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,75 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,57 -3,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,45 -2,38 (m, 4H)
Ejemplo 53 20 Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
a) Éster fenílico del ácido 4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-3-metil-1-piperazinocarboxílico
Se agitaron éster fenil-metílico del ácido 3-metil-1-piperazino-carboxílico (380 mg), el producto del Ejemplo 13 parte
25 (a) (400 mg) y MgSO4 en THF (30 ml) durante 20 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (510 mg) y se agitó durante 2 h. La mezcla se extinguió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 20% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (500 mg).
MS: APCI (+vo): 490 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,34 (m, 6H), 7,23 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,08 (dd, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (m, 5 1H), 3,34 (m, 2H), 3,21 -3,08 (m, 1H), 3,05 -2,81 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,46 (m,1H), 2,14 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,03 (d, 3H)
b) Hidrocloruro del ácido [4-cloro-2-[(2-metil-1-piperacinil)metil]fenoxi]acético
El producto de la parte (a) (500 mg) se disolvió en DCM (10 ml), se agregó TFA (5 ml) y se agitó durante 20 h, y a continuación, se evaporó al vacío. Se agregó HCl concentrado (20 ml) y se calentó a 80°C durante 20 h. Se evaporó 10 la mezcla al vacío y se sometió a azeotropía con tolueno al vacío, para dar el compuesto del subtítulo (330 mg).
MS: APCI (+vo): 299 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,66 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,63 -4,40 (m, 2H), 4,29 -3,96 (m, 1H), 3,77 -3,11 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 1,46 (d, 2H)
c) Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
15 Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto de la parte (b) y cloruro de bencenosulfonilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 437 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,70 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,63 (dd, 2H), 3,91 (d, 1H), 3,48 3,18 (m, 3H), 2,83 -2,27 (m, 4H), 1,10 (d, 3H)
20 Ejemplo 54
Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 53 parte (b) y cloruro de bencenometanosulfonilo para dar el compuesto del título.
25 MS: APCI (-vo): 451 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,45 -7,34 (m, 6H), 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,61 (dd, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,54 -3,23 (m, 3H), 3,11 -2,24 (m, 4H), 1,12 (d, 3H)
Ejemplo 55
30 Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; a) 3-metil-1-[(fenilmetil)sulfonil]-(3R)-piperazina
Se disolvió 2-metil-(2R)-piperazina (500 mg) en DCM (20 ml), se agregó trietilamina (3,5 ml), seguida de cloruro de benceno-metanosulfonilo (860 mg). La reacción se agitó durante 20 h, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía sobre sílice con 5% (0,1% NH3-MeOH)/DCM como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (230
5 mg).
MS: APCI (+vo): 255 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,38 (m, 5H), 4,38 (s, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,83 (d, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 0,92 (d, 3H)
b) Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
10 Se agitaron el producto de la parte (a) (200 mg), el producto del Ejemplo 13 parte (a) (210 mg) y MgSO4 en THF (30 ml) durante 20 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (340 mg) y se agitó durante 2 h. La mezcla se extinguió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml), se agregó NaOH 1 M (5ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla se trató con AcOH (5 ml), se agregó DMSO (3 ml), se evaporó a -3 ml y se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del
15 título (290 mg).
MS: APCI (+vo): 453 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,38 (m, 6H), 7,28 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,63 (dd, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,88 -2,67 (m, 2H), 2,46 -2,24 (m, 1H), 1,11 (d, 3H)
Ejemplo 56
20 Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[(3-metil-1-piperacinil)metil]fenoxi]acético
Se agitaron 2-metil-1-piperazina (600 mg), el producto del Ejemplo 13 parte (a) (810 mg) y MgSO4 en THF (50 ml) durante 20 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (2 x 850 mg) y se agitó durante 2 h. La mezcla se extinguió
25 con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 20% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (850 mg).
MS: APCI (+vo): 355 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 30 4H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,03, 0,90 d, 3H)
b) Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto de la parte (a) y cloruro de benceno-metanosulfonilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 451 (M-1)
35 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,37 (m, 6H), 7,25 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,39 (dd, 2H), 3,82 -3,73 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,23 -3,09 (m, 1H), 2,74 -2,53 (m, 2H), 2,14 -1,96 (m, 3H), 1,24 (d, 3H)
Ejemplo 57 Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 56, parte (a) y cloruro de bencenosulfonilo 5 para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 437 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,79 (d, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,90 (d 1H), 4,66 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,09 (d, 3H)
Ejemplo 58 10 Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 56, parte (a) y cloruro de bencenoacetilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (+vo): 417 (M+1)
15 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,58 -7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,26 -7,16 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,91 -4,66 (m, 1H), 4,53 -3,88 (m, 3H), 3,78 -2,88 (m, 3H), 1,16 (d, 3H)
Ejemplo 59 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
20 a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-(3S)-1-piperazino-carboxílico
Se disolvió éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-(3S)-1-piperazino-carboxílico (1,0 g) en DCM (30 ml) y se trató con trietilamina (2,1 ml), seguida de cloruro de bencenosulfonilo (0,77 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se extinguió con agua, se extrajo con DCM, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 25% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (1,6
25 g).
MS: APCI (-vo): 341 (M-1) RMN de 1H (CDCl3) δ 7,81 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 4,18 -3,58 (m, 4H), 3,16 -2,68 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,01 (d, 3H)
b) Sal trifluoroacetato de 2-metil-1-(fenilsulfonil)-(2S)-piperazina
El producto de la parte (a) se disolvió en DCM (10 ml), se trató con TFA (3 ml) y se agitó durante 3 h. Se agregó tolueno (20 ml) y la mezcla se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,7 g).
5 MS: APCI (-vo): 241 (M-1)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,81 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 1,22 (d, 3H)
c) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 55 parte (b), usando el producto de la parte (b) (500 mg) y el producto del 10 Ejemplo 13 parte (a) (490 mg) para dar el compuesto del título (490 mg).
MS: APCI (-vo): 439 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,79 (d, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,09 (d, 1H)
Ejemplo 60
15 Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 59 partes (a) a (c), usando éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-(3R)-1piperazino-carboxílico para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 439 (M-1)
20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,79 (d, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,09 (d, 3H)
Ejemplo 61 Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
25 Preparado por el método del Ejemplo 59 partes (a) a (c), usando éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-(3R)-1piperazino-carboxílico y cloruro de benceno-metanosulfonilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 451 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,37 (m, 6H), 7,25 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,39 (dd, 2H), 3,84 -3,08 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,75 -2,51 (m, 2H), 2,16 -1,93 (m, 2H), 1,24 (d, 3H)
Ejemplo 62 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
a) Éster 1-(9H-fluoren-9-il-metílico) del ácido 2-metil-4-(1,1-dimetiletil)-(2S)-1,4-piperazino-dicarboxílico
5 A una mezcla vigorosamente agitada de éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-(3S)-1-piperazino-carboxílico (350 mg) y NaHCO3 (840 mg) en DCM (10 ml) y agua (10 ml), se agregó, gota a gota, cloruro de FMOC (500 mg) durante 5 min. Después de 2 h, se separaron las capas, la orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 20% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (540 mg).
10 MS: APCI (+vo): 423 (M+1)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,77 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,31 -3,70 (m, 4H), 4,24 (t, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,02 -2,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,09 (d, 3H)
b) Éster 9H-fluoren-il-metílico del ácido 2-metil-(2S)-1-piperazino-carboxílico, sal trifluoroacetato
El producto de la parte (a) se disolvió en DCM (5 ml), se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 3 h. Se agregó 15 tolueno (20 ml) y la mezcla se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (520 mg).
MS: APCI (+vo): 423 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,30 -9,14 (m, 1H), 8,80 -8,60 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (t, 2H), 4,46 (d, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,25 -4,15 (m, 1H), 3,87 -3,80 (m, 1H), 3,23 -2,97 (m, 4H), 2,90 -2,78 (m, 1H), 1,09 (d, 3H)
20 c) Éster 1-(9H-fluoren-9-il-metílico) del ácido 4-[[2-(carboximetoxi)-5-clorofenil]metil]-2-metil-(2S)-1piperazino-carboxílico,
Se agitaron el producto de la parte (b) (500 mg), el producto del Ejemplo 13 parte (a) (350 mg) y MgSO4 en THF (50 ml) durante 20 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (480 mg) y se agitó durante 2 h. La mezcla se extinguió con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El
25 residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 20% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (510 mg).
MS: APCI (+vo): 578 (M+1)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,76 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,28 -4,17 (m, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,90 -3,81 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,80 (d, 30 1H), 2,65 (d, 1H), 2,23 (dd, 1H), 2,10 (td, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (d, 1H)
d) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El producto de la parte (c) (500 mg) se disolvió en DCM (5 ml), se agregó pirrolidina (1,0 ml) y se agitó durante 20 h. Se agregó tolueno y se evaporó al vacío. Se purificó por cromatografía sobre sílice con 5 -10% (0,1% NH3MeOH)/DCM como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (300 mg).
35 MS: APCI (+vo): 355 (M+1)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,36 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H). 4,50 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,11 -2,94 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,17 (d, 3H)
e) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Durante 5 min se agregó, gota a gota, cloruro de benceno-metanosulfonilo (100 mg) a una mezcla vigorosamente 40 agitada del producto de la parte (d) (150 mg) y NaHCO3 (110 mg) en DCM (10 ml) y agua (10 ml). Después de 2 h, se separaron las capas, la orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (140 mg).
MS: APCI (-vo): 451 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,43 -7,32 (m, 6H), 7,23 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (dd, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,24 (d, 3H)
Ejemplo 63 Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 59 partes (a) a (c), usando éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-(3R)-110 piperazino-carboxílico y cloruro de bencenoacetilo para dar el compuesto del título (130 mg).
MS: APCI (-vo): 415 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,35 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,80 -2,62 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,17 (d, 3H)
Ejemplo 64 15 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]acético;
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-4-(fenilacetil)-(3S)-1-piperazino-carboxílico
Se disolvieron éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-metil-(3S)-1-piperazino-carboxílico (250 mg), ácido bencenoacético (210 mg) y base de Hünig (450 µl) en DMF (10 ml) y se agregó HATU (720 mg) en porciones durante 2 min. La
20 mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 25% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (330 mg).
MS: APCI (+vo): 319 (M+1)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,27 (m, 5H), 4,87 -4,38 (m, 1H), 4,18 -3,49 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,26 -2,49 (m, 4H), 1,44 (s, 25 9H), 1,11 (m, 3H)
b) Sal trifluoroacetato de 2-metil-1-(fenilacetil)-(2S)-piperazina
El producto de la parte (a) se disolvió en DCM (10 ml), se trató con TFA (3 ml) y se agitó durante 3 h. Se agregó tolueno (20 ml) y la mezcla se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (330 mg). MS: APCI (+vo): 219 (M+1) 30 RMN de 1H (CDCl3) δ 7,28 (m, 5H), 5,27 -4,20 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 3,57 -2,45 (m, 4H), 1,30 (d, 3H)
c) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
Preparado por el método del Ejemplo 55 parte (b), usando el producto de la parte (b) (300 mg) y el producto del Ejemplo 13 parte (a) (300 mg) para dar el compuesto del título (400 mg).
MS: APCI (-vo): 415 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,79 -2,64 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,17 (d, 3H)
Ejemplo 65
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
10 Preparado por el método del Ejemplo 62 parte (e), usando el producto del Ejemplo 62 parte (d) y cloruro de 4clorobencenoacetilo para dar el compuesto del título.
MS: APCI (-vo): 449 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,40 -7,32 (m, 3H), 7,28 -7,19 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,19 (m, 3H)
15 Ejemplo 66 Ácido [2-[(4-benzoil-3-metil-1-piperacinil)metil]-4-clorofenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 30, usando el producto del Ejemplo 56, parte (a) y cloruro de benzoilo para dar el compuesto del título.
20 MS: APCI (-vo): 401 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,49 3,10 (m, 3H), 2,89 -2,65 (m, 2H), 2,24 -2,03 (m, 2H), 1,30 (d, 3H)
Ejemplo 67 Ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
a) 2,5-dimetil-1-(fenilacetil)-piperazina
Se agregó diisopropiletilamina (0,38 ml) a una solución de trans-2,5-dimetilpiperazina (1,50 g), ácido fenilacético (0,59 g) y HATU (1,55 g) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua y se extrajo entonces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron
5 (MgSO4) y, a continuación, se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,8 g).
MS: APCI (+vo): 233 (M+1)
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Se disolvió el producto de la etapa (a) (370 mg) en THF (50 ml) y se agregó el producto del Ejemplo 13 parte (a) (430 mg), seguido de MgSO4 y se agitó la suspensión durante 3 h bajo nitrógeno. Se agregó borohidruro triacetoxi
10 sódico (340 mg) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y, después, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4), y se concentró entonces al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 50% éter dietílico/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (240 mg).
MS: APCI (+vo): 487 (M+1)
15 c) Ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
Se agitaron el producto de la parte (b) (0,24 g), TFA (5 ml) y diclorometano (10 ml) durante 16 h a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (40 mg).
MS: APCI (+vo): 431 (M+1)
20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,39 (1H, s), 7,29-7,16 (6H, m), 6,90 (1H, d), 4,59 (2H, s), 4,37 (1H, s), 3,8 (1H, d), 3,733,49 (4H, dd), 3,24 (1H, d), 2,95 (1H, s), 2,7-2,26 (2H, dd), 1,15 (3H, d), 0,87 (3H, d).
Ejemplo 68
Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-2-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
25 a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 4-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)-1-piperazino-carboxílico
A N-BOC-piperazina (0,373 g) en DMF (10 ml) se agregó HATU (1,14 g), seguido de ácido 2-fenilpropiónico (0,30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, seguido por 60°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó entonces con éter dietílico, se lavó con agua (x3), HCl 2M (x2), NaHCO3 acuoso saturado (ac) (x 2), se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,25 g).
30 RMN de 1H (CDCl3) δ 7,49 -7,22 (5H, m), 3,85 (1H, q), 3,82 (1H, m), 3,66 -3,14 (6H, m), 2,70 (1H, m), 1,45 (3H, d), 1,42 (9H, s).
b) Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-2-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
El producto del Ejemplo 68 parte (a) (250 mg) se disolvió en DCM (5 ml) y TFA (5 ml) y se agitó durante 1 h, y seguidamente la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (5 ml), el producto del 35 Ejemplo 13 parte (b) (179 mg) y se agregó MgSO4 (xs) y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (0,62 g) y se agitó la reacción durante 16 h. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. La capa orgánica se purificó haciéndola pasar a través de resina SCX, eluyendo con MeCN, MeOH seguido por NH3 7 M en MeOH. Tratamiento con TFA (10 ml) durante 16 h y purificación por RP-HPLC para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,103
40 g) MS: APCI (+vo): 417 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) 7,34-7,19 (7H, m), 6,94 (1H, d), 4,47 (2H, s), 4,09 (1H, q), 3,57 (2H, s), 3,55 (4H, m), 3,29 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,09 (1H, m), 1,27 (3H, d).
Ejemplo 69 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; a) (3S)-3-etil-1-(fenilmetil)-2,5-piperazinadiona
A una solución de DCC (5,07 g) en DCM (140 ml) a 0°C se agregó ácido N-BOC-L-gamma-aminobutírico (5 g), seguido de N-bencilglicinato etílico (4,6 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 h y a
10 temperatura ambiente durante 1 h, se filtró y, entonces, se concentró para dar un aceite. Este se disolvió en DCM (100 ml) y TFA (100 ml) y se agitó durante 1 h. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó en NaHCO3 acuoso saturado (125 ml) y EtOAc (125 ml) durante 6 h. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), y se concentró para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco. (5,68 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,37 -7,31 (3H, m), 7,26 (2H, m), 6,80 (1H, s), 4,70 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,05 (1H, s), 3,87 15 (1H, d), 3,80 (1H, d), 1,93 (2H, m), 0,98 (3H, t).
b) (3S)-3-etil-1-(fenilmetil)-piperazina
A una solución del producto del Ejemplo 69 parte (a) (5,68 g) en THF (30 ml) at 0°C se agregó, gota a gota, LAH (100 ml, 1,0 M en THF). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extinguió por la adición secuencial cuidadosa de agua (3,8 ml), NaOH acuoso al 15%
20 (3,8 ml), y agua (11,4 ml). La solución que precipitó se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El residuo se lavó con EtOAc (3 x 100 ml) y los elementos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM, se filtró a través de Celite y se eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite amarillo (4,74 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,41 -7,19 (5H, m), 3,53 (1H, d), 3,46 (1H, d), 2,99 -2,61 (5H, m), 2,01 (1H, dt), 1,69 (1H, t), 25 1,35 (2H, quinteto d), 0,90 (3H, t).
c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-etil-4-(fenilmetil)-1-piperazino-carboxílico
A una solución del producto del Ejemplo 69 parte (b) (4,74 g) en DCM (150 ml) se agregó (BOC)2O (5,52 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía (sílice, (0-10% EtOAc/isohexano como eluyente)), para dar el compuesto del
30 subtítulo en forma de aceite incoloro (6,09 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,33 -7,22 (5H, m), 3,89 (2H, m), 3,53 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,04 (1H, t), 2,71 (2H, dd), 2,02 (2H, ddd), 1,83 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,45 (9H, s), 0,80 (3H, t).
d) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-etil-1-piperazino-carboxílico
Se hidrogenó a 3,8 bar durante 16 h una solución del producto del Ejemplo 69 parte (c) (6,09 g) y 10% Pd/C (1,14 g)
35 en EtOH (85 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (3,65 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 3,87 (2H, m), 2,87 (4H, m), 2,68 (1H, td), 1,76 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,46 (9H, s), 0,89 (3H, t).
e) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-2-etil-1piperazino-carboxílico
Se agitaron el producto del Ejemplo 69 parte (d) (1 g), el producto del Ejemplo 13 parte (b) (1,263 g) y MgSO4 (xs) en THF (50 ml) durante 16 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (3,96 g) y se agitó la reacción durante 16 h. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía (sílice, (20% EtOAc/isohexano como eluyente)), para dar el compuesto del
5 subtítulo en forma de un aceite incoloro (2,03 g).
MS: APCI (+vo): 469 (M+1)
f) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético, sal trifluoroacetato
A una solución del producto del Ejemplo 69 parte (e) (2 g) en diclorometano (100 ml) se agregó ácido trifluoroacético
10 (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó tolueno (100 ml) y se concentró la reacción (temperatura del baño <40 °C) al vacío para dar el compuesto del subtítulo, en forma de un aceite amarillo (3,10 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,55 (1H, d), 7,44 (1H, m), 7,06 (1H, d), 4,80 (2H, m), 4,17 (2H, m), 3,65 -3,07 (5H, m), 2,95 (1H, m), 2,77 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,44 (9H, s), 0,92 (3H, t).
15 g) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
A una solución / suspensión vigorosamente agitada del producto del Ejemplo 69 parte (f) (0,393 g) y bicarbonato sódico sólido (0,342 g) en DCM (3 ml) y agua (3 ml) se agregó, gota a gota, cloruro de bencenosulfonilo (0,21 ml). La mezcla se agitó durante 16 h. Se combinaron la capa orgánica y un extracto adicional de DCM y se purificaron haciéndolos pasar a través de resina SCX, eluyendo con MeCN, MeOH seguido de NH3 7 M en MeOH. Se 20 concentraron las fracciones básicas al vacío, se disolvieron en DCM (3 ml) y se trataron con TFA (20 ml) durante 16
h. La concentración al vacío y la purificación por RP-HPLC dieron el producto del título en forma de una espuma blanca (45 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ (90 °C) 7,81 (2H, d), 7,66 (1H, t), 7,59 (2H, t), 7,24 (1H, d), 7,18 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,73 (1H, m), 3,64 (1H, d), 3,33 (2H, s), 3,19 (1H, m), 2,61 (2H, d), 1,74 (2H, dt), 1,69 (1H, q), 1,62 (1H, q),
25 0,78 (3H, t).
MS: APCI (-vo): 451 (M-H).
Ejemplo 70
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
30 Preparado a partir del producto del Ejemplo 69 parte (f) y cloruro de fenilacetilo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,34 -7,19 (7H, m), 6,86 (1H, d), 4,50 (2H, s), 3,48 (2H, s), 4,39 -3,12 (5H, m), 2,78 (2H, q), 1,94 (2H, m), 1,82 -1,56 (2H, m), 0,73 (3H, t).
MS: APCI (-vo): 429 (M-H).
Ejemplo 71 Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[(2,3-dimetil-1-piperacinil)metil]fenoxi]acético
5 Se agitaron en THF (3 ml) durante 2 h (cis)-2,3-dimetilpiperazina (0,115 g), el producto del Ejemplo 13 parte (b) (0,260 g) y MgSO4 (1 g). Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (0,65 g) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (Na2SO4), y se concentró al vacío. La capa orgánica se purificó haciéndola pasar a través de resina SCX, eluyendo con MeCN, MeOH, seguido de NH3 7 M en MeOH. Se concentraron las fracciones básicas al vacío para dar el producto del subtítulo en
10 forma de un aceite amarillo (0,188 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,39 (1H, s), 7,21 (1H, d), 6,87 (1H, d), 4,68 (2H, s), 3,53 (4H, m), 3,08 -2,33 (3H, m), 2,23 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,00 (3H, d), 0,91 (3H, m).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1piperacinil]metil]fenoxi]acético
15 A una solución / suspensión vigorosamente agitada del producto del Ejemplo 71 parte (a) (0,189 g) y bicarbonato sódico sólido (0,215 g) en DCM (2 ml) y agua (2 ml) se agregó, gota a gota, cloruro de fenilacetilo (0,14 ml). La mezcla se agitó durante 2 h. Se combinaron la capa orgánica y un extracto adicional de DCM, se secaron (Na2SO4), y se purificaron haciéndolos pasar a través de resina SCX, eluyendo con MeCN, MeOH seguido de NH3 7 M en MeOH. Se concentraron las fracciones básicas al vacío para dar el producto del subtítulo en forma de una espuma
20 blanca (0,205 g).
MS: APCI (+vo): 487 (M+H)+ .
c) Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
El producto del Ejemplo 71 parte (b) tratado con TFA (10 ml) durante 16 h. La concentración al vacío y la purificación por RP-HPLC dieron el producto del título en forma de una espuma blanca (39 mg).
25 RMN de 1H (DMSO-d6) (90 °C) δ 7,37 (1H, d), 7,31 -7,16 (6H, m), 6,90 (1H, d), 4,55 (2H, s), 4,21 (1H, bs), 3,89 (2H, d), 3,70 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,19 (1H, d), 2,99 (1H, bs), 2,69 (1H, d), 2,38 (1H, m), 2,00 (1H, td), 1,09 (3H, d), 1,03 (3H, d).
MS: APCI (-vo): 429 (M-H).
Ejemplo 72
30 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; a) (3S)-1-(fenilmetil)-3-propil-2,5-piperazinadiona
Preparada a partir de N-BOC-L-norvalina (2,5 g) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (a) para el análogo etílico, para dar el compuesto del subtítulo, en forma de un sólido blanco (2,42 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,33 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,16 (1H, s), 4,66 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,06 (1H, td), 3,86 (1H, d), 3,79 (1H, d), 1,85 (2H, m), 1,42 (2H, sexteto), 0,95 (3H, t).
b) (3S)-1-(fenilmetil)-3-propil-piperazina
Preparada a partir del Ejemplo 72 parte (a) (2,4 g) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (b) para el análogo etílico, para dar el compuesto del subtítulo, en forma de un aceite amarillo (1,81 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,33 -7,22 (5H, m), 3,52 (1H, d), 3,46 (1H, d), 2,95 (1H, dt), 2,89 (1H, td), 2,76 (2H, m), 2,00 (1H, td), 1,70 (1H, t), 1,42 -1,26 (5H, m), 0,89 (3H, t).
c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-(fenilmetil)-2-propil-1-piperazino-carboxílico
Preparado a partir del Ejemplo 72 parte (b) (1,8 g) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (c) para el análogo etílico, para dar el compuesto del subtítulo, en forma de un aceite incoloro (1,95 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,32 -7,21 (5H, m), 4,02 (1H, s), 3,86 (1H, d), 3,53 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,05 (1H, td), 2,74 (1H, d), 2,66 (1H, d), 2,06 (1H, dd), 2,01 (1H, td), 1,76 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,21 (2H, sexteto), 0,91 (3H, t).
d) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-propil-1-piperazino-carboxílico
Preparado a partir del Ejemplo 72 parte (c) (1,9 g) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (d) para el análogo etílico, para dar el compuesto del subtítulo, en forma de un aceite oscuro (1,38 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 4,01 (1H, s), 3,84 (1H, d), 2,93 (2H, t), 2,84 (2H, d), 2,67 (1H, td), 1,73 (1H, m), 1,56 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,29 (2H, m), 0,94 (3H, t).
e) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-2-propil-1piperazino-carboxílico
Preparado a partir del Ejemplo 72 parte (d) (0,68 g) y el producto del Ejemplo 13 parte (b) (0,812 g), según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (e) para el análogo etílico, para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido oleoso blanco (1,43 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,43 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 4,49 (2H, s), 4,04 (1H, s), 3,88 (1H, d), 3,54 (2H, s), 3,08 (1H, t), 2,74 (2H, t), 2,14 (2H, dt), 1,73 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,27 (1H, m), 0,94 (3H, t).
f) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético, sal trifluoroacetato
Preparada a partir del Ejemplo 72 parte (e) (1,43 g) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (f) para el análogo etílico, para dar el compuesto del subtítulo, en forma de un aceite amarillo (1,43 g).
MS: APCI (+vo): 327 (M+H-tBu).
g) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Preparado a partir del Ejemplo 72 parte (f) (0,70 g) y cloruro de bencenosulfonilo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 69 parte (g), para el análogo etílico, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,154 g).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,80 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,59 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,55 (2H, s), 3,81 (1H, s), 3,63 (1H, d), 3,35 (2H, s), 3,19 (1H, dt), 2,61 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,18 (2H, m), 0,84 (3H, t).
MS: APCI (+vo): 467 (M+H)+ .
Ejemplo 73 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilacetil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Preparado a partir del producto del Ejemplo 72 parte (f) (0,70 g) y cloruro de fenilacetilo, según el procedimiento 5 descrito en el Ejemplo 69 parte (g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (214 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6) (90 °C) δ 7,36 -7,12 (7H, m), 6,88 (1H, d), 4,48 (2H, s), 3,70 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,48 (2H, s), 3,06 (1H, s), 2,75 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,73 (1H, s), 1,55 (1H, s), 1,15 (2H, m), 0,85 (3H, t).
MS: APCI (+vo): 445 (M+H)+ .
Ejemplo 74 10 Ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperazino-carboxílico
Preparado por el método del Ejemplo 67 parte (a), usando éster 1,1-dimetil-etílico del ácido -metil-(3R,5S)-3,5dimetil-1-piperazino-carboxílico y cloruro de fenilacetilo para dar el compuesto del subtítulo.
15 MS: ESI (+vo): 333 (M+H)+ .
b) (2R,6S)-2,6-dimetil-1-(fenilacetil)-piperazina
Se agregó TFA (10 ml) a una solución del producto de la parte (a) (2,25 g) en DCM (20 ml), se agitó durante 18 h y, entonces, se evaporó al vacío. El residuo se trituró con y éter y se filtró para dar el compuesto del subtítulo (700 mg)
MS: ESI (+vo): 233 (M+H)+ .
20 c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
Se agregó trietilamina (0,25 ml) a una mezcla del producto del Ejemplo 13 parte (b) (500 mg), y el producto de la parte (b) (700 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Después de 1 h se agregó borohidruro triacetoxi sódico (530 mg) y se agitó la reacción durante 20 h adicionales. La mezcla se distribuyó entre EtOAc y NaHCO3 acuoso. La fase orgánica
25 se separó y se lavó con agua, se secó (MgSO4), y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, con 20% EtOAc/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo (600 mg).
MS: ESI (+vo): 489 (M+H)+ .
d) Ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 67 parte (c) usando el producto de la parte (c). 30 MS: ESI (-vo): 429 (M-H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,64 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,3-7,18 (5H, m), 7,04 (1H, d), 4,74 (2H, s), 4,5 (2H, s), 4,07 (2H, s), 3,71 (2H, s), 3,1 (2H, d), 2,76 (2H, s), 1,31 (6H, d).
Ejemplo 75 Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético
a) Éster 4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenil]metil]hexahidro-1,1-dimetil-etílico del ácido 1H-1,4diazepin-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 13 parte a), N-(terc-butoxicarbonil) homopiperazina (0,74 g) y MgSO4 (2 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó en porciones borohidruro
10 triacetoxi sódico (2,35 g) durante 4 h y la mezcla de reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo (x3), se lavó con salmuera (x1), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de 20-100% EtOAc en isohexano) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (1,01 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 4,49 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,57 -3,41 (4H, 15 m), 2,76 -2,62 (4H, m), 1,93 -1,71 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,47 (9H, s).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 4-cloro-2-[(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)metil]fenoxi]acético
Se agregó ácido trifluoroacético (20 ml) a una solución agitada del producto de la etapa (a) (1,01 g) en DCM (80 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h, se diluyó con tolueno (50 ml) y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo (1,67 g) que se utilizó directamente en la etapa siguiente, sin purificación adicional.
20 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 4,81 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,64 -3,42 (4H, m), 3,31 -3,21 (4H, m), 2,14 -2,03 (2H, m), 1,44 (9H, s).
c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1il]metil]fenoxi]acético
Durante 2 min se agregó, gota a gota, cloruro de bencenosulfonilo (0.49 ml) a una mezcla vigorosamente agitada del
25 producto de la etapa (b) (0,56 mg) y NaHCO3 (0,34 mg) en DCM (3 ml) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2,5 días y, entonces, se diluyó con DCM, se lavó con agua (x1), después salmuera (x1), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando resina SCX (lavado con MeOH y eluido con amoniaco metanólico) para dar un aceite de color amarillo pálido (0,23 g).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (2H, dd), 7,59 -7,50 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,13 (1H, dd), 6,63 (1H, d), 4,48 (2H, 30 s), 3,69 (2H, s), 3,41 (4H, t), 2,79 -2,68 (4H, m), 1,90 -1,79 (2H, m), 1,47 (9H, s).
d) Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético
Se agregó ácido trifluoroacético (15 ml) al producto de la etapa (c) y se agitó la mezcla de reacción durante 14 h. Se agregó tolueno (15 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del título (158 mg) como un sólido blanco.
35 MS: APCI (+vo): 439 (M+).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (2H, dd), 7,74 -7,59 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 4,51 (2H, s), 4,48 (2H, s), 3,47 -3,41 (2H, m), 3,30 (2H, t), 2,99 -2,90 (4H, m), 1,98 -1,88 (2H, m).
Los Ejemplos 75 a 77 se sintetizaron a partir del producto del Ejemplo 75 parte (b) usando el método del Ejemplo 75 partes (c) y (d)
Ejemplo nº
Ejemplo R m/z
76
Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-[(fenilacetil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-1il]metil]fenoxi]acético; 453 [M+].
77
Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilacetil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil] fenoxi]acético; 417 [M+]

Ejemplo 78 Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
a) 2-clorometil-4-fluoro-1-metoxi-benceno
5 Una solución de 4-fluorometoxibenceno (5,04 g), formalina (3,6 ml) en ácido clorhídrico concentrado (28 ml) y ácido clorhídrico 4 M en dioxano (16 ml) se agitó a 50°C durante 18 h. La mezcla se extrajo con éter (x3) y la parte orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso y luego salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para formar un aceite incoloro que solidificó (6,0 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,10 (1H, dd), 6,99 (1H, m), 6,81 (1H, dd), 4,61 (2H, s), 3,86 (3H, s).
10 b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 4-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-1-piperazino-carboxílico
Una mezcla del producto de la parte (a), 1-BOC-piperazina (5,3 g) y carbonato de potasio anhidro (7,1 g) se agitó en etanol (20 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó agua a la reacción y se extrajo con diclorometano (x3), se secó (Na2SO4), y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (8,6 g).
MS: APCI (+vo): 268 (M+H-56).
15 c) 1-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-piperazina
Se disolvió el producto de la parte (b) (8,6 g) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (20 ml) para agitar a 40°C durante la noche. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida, usando tolueno como azeótropo. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo y se agitó con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Las partes orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para
20 dar un sólido (8,3 g).
MS: APCI (+vo): 225 (M+H)+ .
d) 1-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-4-(fenilacetil)-piperazina
Se disolvió el producto de la parte (c) (1,6 g) en diclorometano (60 ml) y se enfrió a 0°C; se agregaron, gota a gota, cloruro de fenilacetilo (1,1 g) y trietilamina (1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 4 h y después se vertió sobre agua, se extrajo con diclorometano (x3), se secó (Na2SO4), y se evaporó para dar una goma anaranjada (2,2 g).
MS: APCI (+vo): 343 (M+H)+ .
e) 1-[(5-fluoro-2-hidroxifenil)metil]-4-(fenilacetil)-piperazina
Se disolvió el producto de la parte (d) (1,0 g) en diclorometano anhidro (30 ml), se enfrió a 0°C y se agregó
10 tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (16 ml). La mezcla de reacción se extinguió después de 50 minutos con agua helada y se separó la capa orgánica. Se basificó la capa acuosa con carbonato de potasio acuoso y después de extrajo con acetato de etilo (x3), las partes orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron (Na2SO4) para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco (0,61 g).
MS: APCI (+vo): 365 (M+H)+ .
15 f) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-fluoro-2-[[4-(fenilacético)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Se suspendió el producto de la parte (e) (0,33 g) en acetonitrilo (20 ml), y se agregó a esto carbonato de potasio anhidro (0,15 g) y bromoacetato de t-butilo (0,22 g); la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se agregó agua. Se ajustó el pH a 6 por adición de cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo (x3), se lavó con salmuera, se secó
20 (Na2SO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,29 g).
MS: APCI (+vo): 443 (M+H)+ .
g) Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Se disolvió el producto de la parte (f) (0,22 g) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida, usando tolueno como azeótropo, y el residuo se purificó
25 por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (44 mg).
MS: APCI (-vo): 385 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,22 a 7,37 (5H, m), 7,08 (1H, dd), 6,99 (1H, m), 6,83 (1H, dd), 4,73 (2H, s), 3,90 (2H, bs), 3,71 (2H, s), 3,68 (2H, t), 3,65 (2H, s), 2,75 (2H, bs),
2,44 (2H, s ancho).
30 Ejemplo 79
Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) 2-[[(4-fenil)sulfonil]-piperacinil]-4-fluoro-1-metoxi-benceno
Se disolvió el producto del Ejemplo 43 parte (c) (1,6 g) en diclorometano (60 ml) a temperatura ambiente, antes de
35 agregar cloruro de bencenosulfonilo (1,3 g) y trietilamina (1,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en agua, se extrajo con diclorometano (x3), se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,1 g).
MS: APCI (+vo): 365 (M+H)+ .
b) 2-[[(4-fenil)sulfonil]-piperacinil]-4-fluoro-fenol
Se disolvió el producto de la parte (a) (2,1 g) en diclorometano anhidro (50 ml), y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (12 ml). Después de 50 minutos, se extinguió la reacción con agua helada y se separaron los componentes orgánicos. Se basificó la capa acuosa con carbonato de potasio
5 acuoso y después de extrajo con acetato de etilo (x3), las partes orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron (Na2SO4) para dar el compuesto del subtítulo (1,4 g).
MS: APCI (+vo): 351 (M+H)+ .
c) Éster t-butílico del ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)sulfonil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Se agregaron carbonato de potasio anhidro (0,23 g) y bromoacetato de terc.-butilo (0,33 g) a una suspensión del
10 producto de la parte (b) (0,53 g) en acetonitrilo (30 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregó agua y se ajustó el pH a 6 por adición de cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo (x3), se agitó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar una goma (0,37 g).
MS: APCI (+vo): 465 (M+H)+ .
15 d) Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
Se disolvió el producto de la parte (c) (0,27 g) en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó bajo nitrógeno durante 48 horas. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida, usando tolueno como azeótropo, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (0,14 mg).
MS: APCI (-vo): 407 (M-1).
20 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,73 (2H, d), 7,62 (1H, t), 7,54 (2H, t), 7,06 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 4,67 (2H, s), 3,73 (2H, s), 3,34 (4H, bs), 2,85 (4H, bs).
Ejemplo 80
Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
25 a) 1-[(5-fluoro-2-metoxifenil)metil]-4-[(fenilmetil)sulfonil]-piperazina
Se agregaron, gota a gota, cloruro de fenil-metanosulfonilo (0,7 g) y trietilamina (0,6 ml) a una solución del producto del Ejemplo 43 parte (c) (0,8 g) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en agua, se extrajo con diclorometano (x3), se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío para dar un sólido (0,98 g).
30 MS: APCI (+vo): 379 (M+H)+ .
b) 1-[(5-fluoro-2-hidroxifenil)metil]-4-[(fenilmetil)sulfonil]-piperazina
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 78 parte (e) a partir del producto de la parte (a).
MS: APCI (+vo): 365 (M+H)+ .
35 c) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 78 parte (f) a partir del producto de la parte (b). MS: APCI (+vo): 479 (M+H)+ .
d) Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 78 parte (g) a partir del producto de la parte (c). MS: APCI (-vo): 407 (M-1). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,35 a 7,44 (5H, m), 7,28 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,10 (1H, dd), 4,78 (2H, s), 4,52 (2H, s),
4,19 (2H, s), 3,32 (4H, bs), 3,09 (4H, bs).
Ejemplo 81
Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]-propanoico
10 Se suspendió el producto del Ejemplo 78 parte (e) (0,44 g) en THF anhidro (5 ml). Se agregaron (+)-D-lactato de terc-butilo (0,22 g) y trifenilfosfina (0,42 g) y la reacción se enfrió a 0°C. Se agregó, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (0,35 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice, usando 10:1 diclorometano/metanol como eluyentes para dar el compuesto del subtítulo en forma de goma (0,31 g).
15 MS: APCI (+vo): 401 (M+1-56)
b) Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 78 parte (g) usando el producto de la parte (a).
MS: APCI (+vo): 401 (M+1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,40 (1H, bs), 7,33 (2H, t), 7,27 (1H, t), 7,22 (2H, d), 7,03 (2H, m), 6,86 (1H, m), 4,95
20 (1H,q), 4,29 (1H, d), 3,97 (1H, bs), 3,89 (1H, bs), 3,79 (2H, bs), 3,69 (2H, t), 3,17 (1H, d), 2,83 (2H, bs), 2,62 (2H, bs), 1,62 (3H, d)
Ejemplo 82
Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 81 parte (a) usando el producto del Ejemplo 79 parte (b).
MS: APCI (+vo): 479 (M+1)
b) Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 78 parte (g) usando el producto de la parte (a). MS: APCI (-vo): 421 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,72 (2H, d), 7,63 (1H, t), 7,54 (2H, t), 7,02 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,88 (1H, m), 4,88
(1H,m), 4,23 (1H, d), 3,04 (1H, d), 2,82 (4H, bs), 2,82 (4H, bs), 1,62 (3H, d).
Ejemplo 83
Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]10 1piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 81 parte (a) usando el producto del Ejemplo 80 parte (b).
MS: APCI (+vo): 492 (M+1)
b) Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
15 El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 78 parte (g) usando el producto de la parte (a). MS: APCI (-vo): 437 (M-1) RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,41 (5H, m), 7,06 (1H, m), 6,99 (1H, m), 6,86 (1H, dd), 4,893 (1H,q), 4,23 (4H, m), 3,31
(4H, bs), 2,71 (4H, bs), 1,65 (3H, d).
Ejemplo 84
20 Ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético, trifluoroacetato (a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]-carbámico
A una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (0,7 g) en THF (20 ml), enfriada a 0°C, se agregó trietilamina (0,52 ml), seguida de la adición, gota a gota, de cloruro de bencenosulfonilo (0,48 ml) durante 5 minutos.
25 Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se vertió en agua y se extrajeron los componentes orgánicos con éter. Se combinaron las extracciones de éter, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar el material en bruto. La trituración con éter dio el compuesto del subtítulo en forma de sólido incoloro (0,9 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,85 -7,82 (2H, m), 7,65 -7,60 (1H, m), 7,58 -7,53 (2H, m), 4,48 (1H, s), 4,09 (1H, s), 3,45 30 3,33 (2H, m), 3,21 (2H, s), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, s), 1,41 (9H, s).
(b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido metil [1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]-carbámico
A una suspensión agitada de hidruro de sodio, (dispersión al 60% en aceite mineral) (49 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó el producto de la parte (a) (400 mg) como una solución en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 30 minutos se agregó yoduro metílico (90 µl) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajeron los componentes orgánicos con éter. Se combinaron las extracciones de éter, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía de columna (eluyente EtOAc al 20%/hexano) proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de aceite (235 mg).
MS: APCI (+vo): 341 (M+H+)
(c) Trifluoroacetato de N-metil-1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinamina
A una solución del producto de la parte (b) (231 mg) en diclorometano (5 ml) se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (220 mg).
RMN de 1H (d6-DMSO) δ 8,79 (2H, s), 7,84 -7,64 (5H, m), 3,67 (1H, m), 3,40 -3,31 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,10 (1H, m), 1,88 (1H, m)
MS: APCI (+vo): 241 (M+H+)
(d) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-(hidroximetil)fenoxi]acético
A una solución de éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (4-cloro-2-formilfenoxi)-acético (2,1 g) en etanol (20 ml) se agregó borohidruro sódico (0,29 g). Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se concentró al vacío y se agregó agua al residuo. Los componentes orgánicos se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (2 g).
RMN de 1H (CDCl3) 7,29 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 4,68 (2H, s), 4,57 (2H, s), 2,04 (1H, s), 1,48 (9H, s)
(e) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[(metilsulfonil)oxi]metil]fenoxi]acético
Una solución del producto de la parte (d) (1 g) y trietilamina (0,51 ml) en diclorometano (10 ml) se enfrió a 0ºC. A continuación, se agregó, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml) y se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, NaHCO3 (ac), salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (1,13 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,40 (1H, s), 7,29 (1H, d) 6,71 (1H, d), 5,31 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,05 (3H, s), 1,47 (9H, s)
(f) éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino] metil]fenoxi]acético
Se agitó una solución del producto de la parte (c) (217 mg), parte (e) (213 mg) y trietilamina (0,17 ml) en DMF (5 ml) durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua, se ajustó el pH a 9 usando NaHCO3 (ac) y se extrajeron los componentes orgánicos con éter. Se combinaron las extracciones de éter, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para dar un material en bruto. La purificación mediante cromatografía de columna (eluyente EtOAc al 33%/hexano) proporcionó el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (93 mg).
Usado sin caracterización en la etapa (g)
(g) Ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético, trifluoroacetato
A una solución del producto de la parte (f) (93 mg) en diclorometano (3 ml) se agregó ácido trifluoroacético (3 ml). Después de 2 horas, la reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg).
RMN de 1H (d6-DMSO a 90°C) δ 7,82 (2H, d), 7,73 -7,60 (3H, m), 7,41 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,69 (2H, s), 3,93 (2H, s), 3,59 -3,09 (5H, m), 2,40 (3H, s), 2,16 (1H, m), 1,99 (1H, m)
MS: APCI (-vo): 437 (M-H)
Ejemplo 85 Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (4-ciano-2-formilfenoxi)acético
Preparado por el método del Ejemplo 1 parte (d), usando 3-formil-4-hidroxi-benzonitrilo para dar el compuesto del 5 título (1,4 g). MS: APCI (+vo): 262 (M+1) RMN de 1H (CDCl3) δ 10,51 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 4,73 (2H, s), 1,49 (9H, s)
b) Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
Preparado por el método del Ejemplo 55 parte (b), usando el producto de la parte (a) (250 mg) y el producto del 10 Ejemplo 64 parte (b) (330 mg) para dar el compuesto del título (90 mg).
MS: APCI (-vo): 406 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,73 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,30 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,04 (1H, d), 4,73 (2H, s), 4,61 4,51 (1H, m), 4,26 -4,12 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,29 -3,16 (1H, m), 2,93 -2,72 (1H, m), 2,72 -2,62 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,18 (3H, d)
15 Ejemplo 86
Ácido [4-metil-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
a) Ácido (2-formil-4-metilfenoxi)acético
Preparado por el método del Ejemplo 1 parte (d), usando 2-hidroxi-5-metil-benzaldehído para dar el compuesto del 20 título. MS: APCI (+vo): 251 (M+1) RMN de 1H (CDCl3) δ 10,54 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 4,61 (2H, s), 2,32 (3H, s), 1,48 (9H, s)
b) Ácido (4-metil-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
Preparado por el método del Ejemplo 55 parte (b), usando el producto de la parte (a) (240 mg) y el producto del 25 Ejemplo 64 parte (b) (330 mg) para dar el compuesto del título (100 mg).
MS: APCI (-vo): 397 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,31 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,14 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 4,56 (2H, dd), 4,30 4,16 (1H, m), 3,85 -3,48 (2H, m), 3,69 (2H, s), 3,57 (2H, s), 2,90 -2,72 (2H, m), 2,28 -2,16 (1H, m), 2,12 -1,98 (1H, m), 1,17 (3H, d).
Ejemplo 87 Ácido [2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)-fenoxi]acético;
Preparado por el método del Ejemplo 55 parte (b), usando el producto del Ejemplo 1 parte (d) (300 mg) y el producto 5 del Ejemplo 64 parte (b) (330 mg) para dar el compuesto del título (130 mg).
MS: APCI (-vo): 451 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,71 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,05 (1H, d), 4,72 (2H, s), 4,56 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,81 -3,52 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,23 (1H, m), 2,93 -2,59 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,17 (3H, d).
10 Ejemplo 88
[4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1piperacinil]metil]fenoxi]-acetate sódico
a) Carboxilato de 1,1-dimetil-etil 4-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-1-piperazina
Se agitó durante 20 h una mezcla de 2-(clorometil)-1-metoxi-4-(1-metiletil)benceno (2,55 g), carboxilato de 1,1
15 dimetiletil 1-piperazina (2,41 g) y carbonato de potasio (3,.17 g) en etanol (20 ml). Se agregó agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (2,17 g).
MS: APCI (+vo): 349 (M+H+)
b) 1-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-piperazina
20 Durante 2 h se agitó una solución del producto de la etapa (a) (1,98 g) en TFA (4 ml) y diclorometano (2 ml). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a azeotropía con tolueno. Se agregó carbonato de potasio acuoso y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,79 g).
MS: APCI (+vo): 249 (M+H+)
25 c) 1-[[2-metoxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-4-(fenilsulfonil)-piperazina
Se agregó cloruro de fenilsulfonilo (0,24 ml) a una solución del producto de la etapa (b) (396 ml) y trietilamina (0,44 ml) en diclorometano (3 ml), y la mezcla se agitó durante 3 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (431 mg).
30 MS: APCI (+vo): 389 (M+H+)
d) 1-[[2-hidroxi-5-(1-metiletil)fenil]metil]-4-(fenilsulfonil)-piperazina
Se agregó tribromuro de boro (2,3 ml, 1 M en DCM) a una solución del producto de la etapa (c) (431 mg) en DCM a 0°C. Después de 20 min se agregó bicarbonato sódico acuoso y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del subtítulo (553 mg).
MS: APCI (+vo): 375 (M+H+)
e) [4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]-acetato de etilo
Una mezcla del producto de la etapa (d) (244 mg), bromoacetato etílico (0,1 ml) y carbonato de potasio (185 mg) en acetona se calentó a reflujo durante 2 días. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos 5 orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (113 mg).
MS: APCI (+vo): 461 (M+H+)
f) [4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]-acetato sódico
Una solución del producto de la etapa (e) (113 mg) en NaOH (0,25 ml, 1M), THF (1,5 ml) y MeOH (1 ml) se agitó 10 durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (97 mg)
MS: APCI (-vo): 431 (M-1)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,61-7,64 (5H, m), 6,99 (1H, s), 6,97 (1H, d), 6,67 (1H, d), 4,09 (2H, s), 3,49 (2H, s), 2,91 (4H, s), 2,76 (1H, hepteto), 2,52 (4H, s), 1,12 (6H, d).
Ejemplo 89
15 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; a) (3S)-3-metil-1-(trifenilmetil)-piperazina
Se disolvió (S)+-2-metilpiperazina (10 g) en acetonitrilo (140 ml) y se enfrió a 5-10°C, tras lo que se agregó trietilamina (35 ml), seguida de la adición, gota a gota, de una solución de cloruro de tritilo (27,9 g) en DCM (80 ml).
20 La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió a aproximadamente 0°C y se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (sílice, 1-4% MeOH/ DCM como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (29 g).
b) Éster 2-metil-4-(trifenilmetil)-1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-1-piperazino-carboxílico
A una solución del producto de la parte (a) (29 g) en metanol (350 ml) se agregó trietilamina (24 ml). A continuación,
25 se agregó anhídrido de BOC (18,9 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y salmuera saturada. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (41 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,49-7,16 (15H, m), 4,13 (1H, t), 3,74 (1H, d), 3,33 (1H, t), 2,97 (4H, m), 1,68 (3H, dd) y 1,33 (9H, s).
30 c) Éster -1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-2-metil-1-piperazino-carboxílico
Se agregó, gota a gota, HCl 2 M (50 ml) a una solución del producto de la parte (b) (31,8 g) en etanol (1500 ml), se agitó la reacción durante 1,5 h. Se agregó hidrógeno-carbonato sódico sólido (8,4 g) y se agitó durante 1 h y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 0-2-5% MeOH/ DCM como eluyente) para eliminar los productos secundarios, luego se eluyó con 10% MeOH/DCM para dar el compuesto del
35 subtítulo (9,3 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 4,51 (1H, t), 4,05 (1H, d), 3,41 (2H, m), 3,20 (1H, d), 3,09 (1H, dd), 2,87 (1H, t) y 1,44 (12H, m).
d) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-2-metil-1piperazino-carboxílico
En un matraz se cargaron el producto del Ejemplo 13 parte (a) (9,1 g), el producto de la parte (c), MgSO4 (18 g) y THF anhidro (350 ml) y se agitó durante la noche. Se agregó en porciones borohidruro triacetoxi sódico (11,7 g) y la
5 mezcla se agitó durante la noche y, luego, se concentró al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 80% isohexano/acetato de etilo como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (9,2 g).
MS: ESI (+vo): 455 (M+1)
10 RMN de 1H (CDCl3) δ 7,44 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 4,49 (2H, s), 4,2 (1H, s), 3,8 (1H, d) 3,55 (2H, s), 3,1 (1H, t), 2,65 (1H, d), 2,25 (1H, d), 2,21 (1H, d), 2,09 (1H, t) y 1,28 (3H, d).
e) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-2-metil-1piperazino-carboxílico, sal TFA
Se agregó TFA (13 ml) a una solución del producto de la etapa (d) (3,8 g) en DCM (40 ml) y se agitó durante 50 min. 15 Se agregó tolueno y la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo.
MS: ESI (+vo): 355 (M+H)
RMN de 1H NMR (CDCl3) δ 7,41 (2H, m), 7,25-6,98 (4H, m), 6,78 (1H, d), 4,66 (2H, d), 4,05 (1H, s ancho), 3,77 (3H, s ancho), 3,66 (3H, s ancho), 2,36 (1H, t), 2,65 (1H, d), 2,25 (1H, d), 2,21 (1H, d), 2,09-(1H, t) y 1,28 (1H, d).
f) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi20 acético
Se disolvió el producto de la parte (e) (0,39 g) en DCM (10 ml) y se agregó una solución de hidrógeno-carbonato sódico (0,42 g) en agua (10 ml). Se agregó, gota a gota, cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0,18 g) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (0,18 g).
25 g) Ácido [4-cloro-2-1-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
En un matraz se cargaron el producto de la parte (f) (180 mg) y TFA (2 ml) y se agitó durante 5 h. Se agregó tolueno y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (60 mg).
MS: APCI (+vo): 435 (M+H)
30 RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 7,28 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,9 (1H, d), 4,59 (2H, d), 4,5 (1H, s ancho), 3,91 (1H, s ancho), 3,69 (1H, d), 3,66 (2H, s), 3,44 (1H, s ancho), 3,40 (1H, s ancho), 2,38 (1H, d), 2,09 (1H, t) y 1,33 (3H, d).
Ejemplo 90
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 2,4-difluoro-bencenoacetilo
En un matraz se cargaron ácido 2,4-difluoroacético (0,3 g) y DCM (10 ml). Se agregó cloruro de oxalilo (0,2 ml), seguido de DMF (cantidad catalítica), y se agitó durante 1 h.
Se agregó tolueno y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo -usado directamente sin caracterización.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el 5 producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 453 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 7,33-7,21 (3H, m), 7,16 (1H, d), 6,95 (1H, d), 6,83 (2H, m), 4,6 (1H, s ancho), 3,71 (1H, d), 3,64 (2H, s), 3,52 (1H, d), 3,45 (1H, s ancho), 3,01 (1H, d), 2,88 (1H, d), 2,44 (1H, d), 2,19 (1H, t) y 1,34 (3H, d).
Ejemplo 91 10 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 3-fluoro-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3-fluorofenil-acético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
15 El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 435 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 7,33-7,27 (2H, m), 7,16 (1H, d), 7,00-6,86 (4H, m), 3,73 (1H, d), 3,7 (2H, s), 3,55 (1H, d), 3,46 (1H, s ancho), 3,01 (1H, d), 2,92 (1H, d), 2,41 (1H, d), 2,15 (1H, t) y 1,34 (3H, d).
20 Ejemplo 92
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 3-cloro-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3-clorofenil-acético.
25 b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e). MS: APCI (+vo): 451 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 7,39-7,15 (6H, m), 6,92 (1H, dd), 4,8 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,57 (1H, s ancho), 4,01 (1H, s ancho), 3,86 (2H, s), 3,72 (1H, d), 3,51 (1H, d), 3,44 (1H, s ancho), 3,01 (1H, d), 2,94 (1H, d), 2,47 (1H, d), 2,19 (1H, t) y 1,33 (3H, d).
Ejemplo 93 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 2-cloro-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 2-clorofenil-acético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
10 El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 451 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 7,32-7,23 (4H, m), 7,14 (1H, d), 7,1 (1H, t), 6,9 (1H, d), 4,79 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,50 (1H, s ancho), 3,97 (1H, s ancho), 3,67 (2H, s), 3,67 (1H, d), 3,49 (1H, d), 3,4 (1H, s ancho), 2,96 (1H, d), 2,88 (1H, 15 d), 2,37 (1H, d), 2,1 (1H, t) y 1,31 (3H, d).
Ejemplo 94
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
a) Cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometil)-bencenoacetilo
20 El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 2-fluoro-4trifluorometilfenil-acético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
25 MS: APCI (+vo): 503 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 9,65 (1H, s ancho), 7,39 (2H, m), 7,3 (1H, d), 7,24 (2H, m), 6,84 (1H, d), 4,6 (2H, q), 4,51 (1H, s ancho), 3,99 (1H, d), 3,72 (2H, s), 3,65 (2H, q), 3,38 (1H, t), 2,99 (1H, d), 2,46 (1H, d), 2,26 (1H, t), y 1,33 (3H, d).
Ejemplo 95 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 3,4-dicloro-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3,4-diclorofenil-acético.
5 b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 485 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 9,45 (1H, m), 7,32 (1H, d), 7,24 (2H, m), 7,06 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 4,6 (2H, q), 4,51 10 (1H, s ancho), 3,97 (1H, s ancho), 3,67 (2H, q), 3,64 (2H, s), 3,39 (1H, s ancho), 3,03 (1H, d), 2,51 (1H, d), 2,27 (1H, t), y 1,32 (3H, d).
Ejemplo 96
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
15 a) Cloruro de 2,4-dicloro-bencenoacetilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 2,4-diclorofenil-acético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
20 MS: APCI (+vo): 485 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 9,42 (1H, s ancho), 7,38 (1H, s), 7,26 (4H, m), 6,88 (1H, d), 4,62 (2H, q), 4,59 (1H, s ancho), 3,89 (1H, s ancho), 3,78 (2H, s), 3,73 (2H, q), 3,44 (1H, s ancho), 3,05 (1H, d), 2,94 (1H, d), 2,53 (1H, d), 2,.32 (1H, t) y 1,36 (3H, d).
Ejemplo 97 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
5 a) Cloruro de 4-(trifluorometil)-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 4-trifluorometilfenilacético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el 10 producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 485 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 9,35 (1H, s ancho), 7,58 (2H, d), 7,26 (2H, m), 7,21 (1H, d), 6,88 (1H, d), 4,62 (2H, q), 4,43 (1H, s ancho), 3,95 (1H, s ancho), 3,76 (2H, s), 3,62 (2H, q), 3,4 (1H, s ancho), 3,00 (1H, d), 2,9 (1H, d), 2,46 (1H, d), 2,21 (1H, t) y 1,31 (3H, d).
15 Ejemplo 98
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
a) Cloruro de 4-metil-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 4-metilfenil-acético.
20 b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil] fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 431 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50°C) δ 8,6 (1H, s ancho), 7,26 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,1 (4H, m), 6,87 (1H, d), 3,66 (3H, s 25 ancho), 3,57 (2H, q), 3,35 (1H, s ancho), 2,97 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,41 (1H, s ancho), 2,32 (3H, s), 2,12 (1H, t), y 1,28 (3H, d).
Ejemplo 99 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 4-cloro-2-fluoro-bencenoacetilo
5 El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 4-cloro-2-fluorofenilacético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
10 MS: APCI (+vo): 467 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50 °C) δ 8,96 (1H, s ancho), 7,26 (3H, m), 7,09 (2H, m), 6,9 (1H, d), 4,63 (2H, q), 4,5 (1H, s ancho), 3,97 (1H, s ancho), 3.76 (2H, q), 3,64 (2H, s), 3,44 (1H, s ancho), 3,06 (1H, d), 2,93 (1H, d), 2,53 (1H, d), 2,3 (1H, t) y 1,33 (3H, d).
Ejemplo 100
15 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 3-fluoro-4-metil-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3-fluoro-4-metilfenilacético.
20 b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 449 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50 °C) δ 8,52 (1H, sancho), 7,24 (2H, m), 7,1 (1H, t), 6,87 (3H, m), 4,6 (2H, q), 4,48(1H, s
25 ancho), 3,97 (1H, s ancho), 3,73 (2H, q), 3,64 (2H, s), 3,36 (1H, s ancho), 2,99 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,44 (1H, d), 2,24 (3H, s), 2,2 (1H, t) y 1,29 (3H, d).
Ejemplo 101 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
5 a) Cloruro de 3-fluoro-4-(trifluorometil)-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3-fluoro-4trifluorometilfenil-acético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el 10 producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 449 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50 °C) δ 7,65 (1H, s ancho), 7,54 (1H, t), 7,28 (1H, m), 7,09 (2H, d), 4,6 (2H, q), 6,88 (1H, d), 4,69 (2H, q), 4,5 (1H, s ancho), 3,97 (1H, s ancho), 3,76 (2H, q), 3,72 (2H, s), 3,44 (1H, s ancho), 3,04 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,4 (1H, d), 2,28 (1H, t) y 1,33 (3H, d).
15 Ejemplo 102
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) Cloruro de 4-(trifluorometoxi)-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3-trifluorometoxifenil20 acético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (+vo): 499 (M+H)
25 RMN de 1H (CDCl3 a 50 °C) δ 8,12 (1H, s ancho), 7,24 (6H, m), 6,87 (1H, d), 4,61 (2H, q), 4,49 (1H, s ancho), 3,96 (1H, s ancho), 3,71 (2H, s), 3,61 (2H, q), 3,4 (1H, s ancho), 3,00 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,44 (1H, d), 2,2 (1H, t) y 1,30 (3H, d).
Ejemplo 103 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[2(4-clorofenil)-2-metil-1-oxopropil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
5 a) Cloruro de 4-cloro-α,α-dimetil-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a), usando ácido 4-cloro-α,α-dimetilbencenoacético.
b) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[2(4-clorofenil)-2-metil-1-oxopropil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el 10 producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (e).
MS: APCI (-vo): 477 (M-H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50 °C) δ 8,39 (1H, s ancho), 7,25 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,58 (2H, q), 3,62 (2H, q), 3,4 (1H, s ancho), 3,13 (1H, t), 2,82 (2H, s ancho), 2,45 (1H, ancho), 1,99 (1H, s ancho), 1,48 (6H, 2 x s) y 1,24 (3H, s ancho).
15 Ejemplo 104
Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando el producto del Ejemplo 89, parte (e) y cloruro de 4-metoxi-bencenoacetilo.
20 MS: APCI (-vo): 447 (M-H)
RMN de 1H (CDCl3 a 50 °C) δ 8,36 (1H, s ancho), 7,24 (2H, m), 7,07 (2H, m), 6,82 (3H, m), 4,58 (2H, q), 4,45 (1H, s ancho), 3,95 (1H, s ancho), 3,78 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,59 (2H, q), 3,35 (1H, s ancho), 2,97 (1H, d), 2,87 (1H, d), 2,42 (1H, d), 2,16 (1H, t) y 1,28 (3H, d).
Ejemplo 105
25 Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-[[2-[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetoxi]-5-(trifluorometil)fenil] metil]-2metil-1-piperazino-carboxílico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89 parte (d), utilizando los productos del Ejemplo 1 parte (d) y del Ejemplo 89 parte (c).
5 RMN de 1H (CDCl3) δ 7,59 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 4,76 (2H, s), 4,2 (1H, s ancho), 3,82 (1H, d), 3,61 (2H, s), 3,13 (1H, t), 2,78 (1H, d), 2,62 (1H, d), 2,09 (2H, m), 1,46 (9H, m) y 1,29 (3H, d).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido [2-[[(3S)-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético, sal TFA
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 89 parte (e) usando el producto de la parte 10 (a).
c) Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89 parte (g), usando cloruro de 4-clorofenilacetilo y el producto de la parte (b).
MS: APCI (-vo): 483 (M-H)
15 RMN de 1H (CDCl3) δ 8,87 (1H, s ancho), 7,55 (2H, s), 7,26 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,98 (1H, d), 4,67 (2H, q), 4,48 (1H, s ancho), 4,00 (1H, s ancho), 3,73 (2H, q), 3,66 (2H, s), 3,36 (1H, s ancho), 3,00 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,45 (1H, d), 2,25 (1H, d) y 1,31 (3H, d).
Ejemplo 106
Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (f) y el Ejemplo 89, parte (g), usando cloruro de 4-clorofenilacetilo y el producto del Ejemplo 105, parte (b).
MS: APCI (-vo): 467 (M-H)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,54 (2H, m), 7,37 (1H, s ancho), 7,16 (2H, m), 6,98 (3H, m), 4,66 (2H, q), 4,61 (1H, s ancho), 25 3,87 (1H, s ancho), 3,73 (2H, q), 3,66 (2H, s), 3,36 (1H, s ancho), 3,00 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,45 (1H, d), 2,25 (1H, t) y 1,28 (3H, d).
Ejemplo 107
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico 30 a) Éster metílico del ácido (2S)-2-(4-cloro-2-formilfenoxi)-propanoico
En un matraz se cargaron (R)-(+)-lactato de metilo (3,33 g) y acetonitrilo (16,7 ml) y la solución resultante se enfrió a -5 °C. Se agregó trietilamina (4,9 ml). Se agregó hidrocloruro de trietilamina (0,31 g). Se agregó, gota a gota, a la mezcla de reacción (durante 40 min) una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (5,8 g) disuelto en acetonitrilo (16,7 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de completar la adición, se formó un precipitado que se filtró. Adicionalmente, el filtrado se diluyó con acetonitrilo (55 ml) para dar el éster metílico del ácido (2R)-2(4-metilfenoxi)-propanoico. La solución se trató con carbonato de potasio (5 g) y 5-cloro-2-hidroxi benzaldehido. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 32 h, se enfrió a 20 °C, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con terc.-butil-metil-éter (250 ml). La fase orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 5-20% EtOAc/hexano como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (5,3 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 10,49 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,44 (1H, d), 6,8 (1H, d), 4,87 (1H, q), 3,77 (3H, s), y 1,7 (3H, d).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (2S)-4-[[5-cloro-2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-2-oxoetoxi]fenil]metil]-2-metil-1piperazino-carboxílico
Se disolvieron el producto de la parte (a) y el producto del Ejemplo 89 parte (c) en metanol y se agregó un exceso de MgSO4. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (1,5 g). Después de 2 h se agregó borohidruro triacetoxi sódico adicional (1,5 g) y se agitó durante 1 h. Entonces, se agregó borohidruro triacetoxi sódico (0,5 g) y el metanol se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo (EtOAc x 3), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, usando 3:1 hexano/éter como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (0,85 g).
MS: ESI (-vo): 426 (M-H)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,43 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 4,74 (1H, q), 4,25-4,16 (1H, m), 3,82 (1H, d), 3,74 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,13 (1H, dt), 2,77 (1H, d), 2,63 (1H, d), 2,24 (1H, dd), 2,1 (1H, dt), 1,61 (3H, d), 1,46 (9H, s) y 1,7 (3H, d).
c) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico, sal TFA
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 89 parte (e) usando el producto de la parte (b).
d) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil] metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89 parte (f), usando el producto de la parte (c) y cloruro de 4-clorofenilacetilo.
MS: ESI (+vo): 478 (M+H)
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,4 (1H, s), 7,34-7,25 (2H, m), 7,23-7,07 (3H, m), 6,62 (1H, d), 4,84-4,68 (1H, m), 4,73 (1H, q), 4,43 (1H, d), 4,06 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,33 (1H, t), 3,01 (1H, t), 2,84 (1H, d), 2,78-2,6 (1H, m), 1,6 (3H, d) y 1,28 (3H, d).
e) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico
Se disolvió el producto de la parte (d) (50 mg) en THF (2 ml) y metanol (2 ml). Se agregó NaOH 1 M (0,1 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 días y, a continuación, se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (41 mg).
MS: APCI (+vo): 465 (M+H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,35 (2H, d), 7,3-7,19 (3H, m), 7,11 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,6-4,48 (1H, m), 4,24-4,1 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,46 (2H, s), 3,32-3,25 (1H, m), 2,96-2,66 (2H, m), 2,13-2 (1H, m), 1,94 (1H, t), 1,33 (3H, d) y 1,261,13 (3H, m)
Ejemplo 108
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico a) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1piperacinil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89 parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y cloruro de 4-fluorofenilacetilo.
5 RMN de 1H (CDCl3) δ 7,38 (1H, d), 7,31-7,15 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 7,07-6,94 (2H, m), 6,62 (1H, d), 4,87-4,71 (1H, m), 4,73 (1H, qs), 4,00-3,97 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,65-3,51 (2H, m), 3,43-3,27 (1H, m), 2,92-2,61 (2H, m), 2,16-2,06 (1H, m) 1,59 (3H, d) y 1,27 (3H, d).
b) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a).
10 MS: APCI (+vo): 449 (M+H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,37 (1H, d), 7,24 (3H, dd), 7,12 (2H, t), 6,9 (1H, d), 4,77 (1H, q), 4,63-4,52 (1H, m), 4,274,17 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,62-3,49 (2H, m), 2,88-2,72 (2H, m), 2,21 (1H, dd), 2,11-1,99 (1H, m), 1,46 (3H, d) y 1,25-1,13 (3H, m).
Ejemplo 109
15 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (3S)-3-metil-1-piperazino-carboxílico
Se agregó trietilamina (2,85 ml) a una solución de (S)-2-metil piperazina (1 g) en metanol (25 ml), seguida de la adición en porciones de anhídrido de BOC (2,18 g). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h, y se concentró al 20 vacío. Se distribuyó el residuo entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró entonces al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, acetato de etilo como eluyente, luego una mezcla
90:10:1 de acetato de etilo: metanol: amoniaco) para dar el compuesto del subtítulo (1,3 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 4,03-3,85 (2H, m), 2,95 (1H, d), 2,86-2,65 (3H, m), 2,5-2,3 (1H, m), 1,48 (9H, s) y 1,05 (3H, d).
b) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido (3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperazino-carboxílico
25 Se cargaron en un matraz el producto de la parte (a) (0,734 g), hidrógeno-carbonato sódico (0,769 g), DCM (6 ml) y agua (6 ml), y se agitó vigorosamente. Se agregó, gota a gota, cloruro de fenilacetilo (775 µl) y se agitó durante 4 h, se diluyó con DCM, se lavó con agua y, a continuación, con salmuera. Las fracciones orgánicas se secaron (MgSO4) y a continuación se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,07 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,32 (2H, t), 7,28-7,18 (3H, m), 4,87-4,76 (1H, m), 4,49-4,38 (1H, m), 4,1-3,92 (1H, m), 3,8730 3,68 (2H, m), 3,01-2,81 (2H, m), 2,8-2,68 (1H, m), 2,62-2,5 (1H, m), 1,45 (9H, s) y 1,18-1,05 (3H, m).
c) (2S)-2-metil-1-(fenilacetil)-piperazina
Se agregó TFA (5 ml) a una solución del producto de la parte (b) (1,07 g) en DCM (10 ml) y se agitó durante 1 h. Se agregó tolueno y la mezcla de reacción se concentró al vacío, y entonces se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo (0,99 g).
35 d) Éster metílico el ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 107, parte (b), usando el producto del Ejemplo 107 parte (a) (0,25 g) y el producto de la parte (c) (0,34 g).
MS: ESI (+vo): 445 (M+H)
e) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (d).
MS: APCI (+vo): 431 (M+H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,34-7,17 (6H, m), 7,1 (1H, dd), 6,73 (1H, t), 4,6-4,51 (1H, m), 4,24-4,1 (2H, m), 3,73 (1H, d), 3,47-3,33 (2H, m), 3,24-3,15 (1H, m), 2,91-2,59 (3H, m), 2,04 (1H, dd), 1,91 (1H, t), 1,33 (3H, d) y 1,21-1,14 (3H, m).
Ejemplo 110
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
10 a) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89 parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y cloruro de 4-metilfenilacetilo.
MS: ESI (+vo): 459 (M+H)
15 b) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). El producto se purificó por HPLC de fase inversa.
MS: APCI (+vo): 445 (M+H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,42-7,35 (2H, m), 7,20-7,06 (5H, m), 5-3,9 (3H, m), 3,83-3,67 (3H, m), 3,64-3,39 (2H, m), 20 3,26-3,03 (2H, m), 2,8-2,66 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,58 (2H, s), 3,62-3,49 (2H, m), 2,88-2,72 (2H, m), 2,21 (1H, dd), 2,11-1,99 (1H, m), 1,46 (3H, d) y 1,41-1,25 (3H, m).
Ejemplo 111
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1 piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
25 a) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89 parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y cloruro de 4-metoxifenilacetilo.
MS: ESI (+vo): 475 (M+H)
30 b) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1 piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). El producto se purificó por HPLC de fase inversa.
MS: APCI (-vo): 459 (M-H)
RMN de 1H (CD3OD) δ 7,37 (2H, d), 7,22-7,08 (3H, m), 6,88 (2H, d), 5,03-4,85 (2H, m), 4,59-4,41 (2H, m), 4,02-3,88 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,64-3,37 (2H, m), 3,20-3,01 (2H, m), 2,69 (1H, t), 1,57 (3H, d), y 1,38-1,29 (3H, m).
Ejemplo 112 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1 piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
a) Cloruro de 3,4-diclorofenil acetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 3,4-diclorofenil-acético.
10 b) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89, parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y el producto de la parte (a).
MS: ESI (+vo): 514.9 (M+H)
15 c) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1 piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). El producto se purificó por HPLC de fase inversa. MS: APCI (-vo): 499 (M-H) RMN de 1H (CD3OD) δ 7,49-7,33 (4H, m), 7,22-7,07 (2H, m), 5,03-4,81 (2H, m), 4,59-4,38 (2H, m), 4,03-3,57 (4H,
20 m), 3,54-3,39 (1H, m), 3,13 (2H, d), 2,85-2,68 (1H, m), 1,59 (3H, d), y 1,46-1,33 (3H, m).
Ejemplo 113
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
a) Cloruro de 4-(trifluorometil)-bencenoacetilo
25 El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 4-trifluorometilfenilacético.
b) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1piperacinil]metil]fenoxi]-pronanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89, parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 30 parte (c) y el producto de la parte (a).
MS: ESI (+vo): 513 (M+H)
c) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). El producto se purificó por HPLC de fase inversa.
5 MS: APCI (-vo): 497 (M-H)
RMN de 1H (CD3OD) δ 7,63 (2H, d), 7,50-7,34 (4H, m), 7,11 (2H, d), 5,05-4,87 (2H, m), 4,61-4,4 (2H, m), 4,07-3,82 (3H, m), 3,77 (1H, d), 3,72-3,58 (1H, m), 3,14 (2H, d), 2,84-2,69 (1H,m), 1,59 (3H, d) y 1,46-1,39 (3H, d).
Ejemplo 114
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]-propa10 noico
a) Cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometil)-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 2-fluoro-415 trifluorometilfenil-acético.
b) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1piperacinil]metilfenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89, parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y el producto de la parte (a).
20 MS: ESI (+vo): 531 (M+H)
c) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1piperacinil]metilfenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). MS: APCI (-vo): 515 (M-H)
25 RMN de 1H (CD3OD) δ 7,51-7,36 (5H, m), 7,14 (1H, d), 4,97 (1H, q), 4,67-4,41 (2H, m), 4,11-3,98 (1H, m), 3,95-3,86 (2H, m), 3,85-3,7 (2H, m), 3,54 (1H, d), 3,24-3,16 (2H, m), 2,98-2,82 (1H,m), 1,6 (3H, d) y 1,48-1,37 (3H, m).
Ejemplo 115
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico a) Cloruro de 2,4-dicloro-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 2,4-diclorofenil-acético.
b) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1piperacinil]metilfenoxi]propanoico
5 El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89, parte f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y el producto de la parte (a).
MS: ESI (+vo): 515 (M+H)
c) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). 10 El producto se purificó por HPLC de fase inversa.
MS: APCI (-vo): 499 (M-H)
RMN de 1H (CD3OD) δ 7,50-7,37 (2H, m), 7,37-7,22 (3H, m), 7,08 (1H, d), 4,99-4,83 (1H, m), 4,06-3,91 (1H, m), 3,90-3,61 (4H, m), 3,50-3,34 (1H, m), 3,14 (1H, d), 3,07 (1H, d), 2,86-2,65 (1H,m), 1,59 (3H, d) y 1,46-1,33 (3H, m).
Ejemplo 116
15 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico
a) Cloruro de 4-cloro-2-fluoro-bencenoacetilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 4-cloro-2-fluorofenilacético.
20 b) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89, parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 parte (c) y el producto de la parte (a).
MS: ESI (+vo): 497 (M+H)
25 c) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). MS: APCI (-vo): 481 (M-H) RMN de 1H (CD3OD) δ 7,41 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,25 (1H, t), 7,2-7,15 (2H, m), 7,09 (1H, d), 4,98-4,83 (1H, m),
4,6-4,37 (2H, m), 4,04-3,92 (1H, m), 3,89-3,63 (4H, m), 3,49-3,4 (1H,m), 3,19-3,06 (2H, m), 2,89-2,65 (1H, m), 1,59 30 (3H, d) y 1,50-1,33 (3H, m).
Ejemplo 117
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-[[4-(1-metiletil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico
a) Cloruro de 4-(1-metiletil)-bencenoacetilo
5 El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 90 parte (a) usando ácido 4-isopropilfenil-acético, y se utilizó directamente si caracterización adicional.
b) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-[[4-(1-metiletil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 89, parte (f), usando el producto del Ejemplo 107 10 parte (c) y el producto de la parte (a).
MS: ESI (+vo): 487 (M+H)
c) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-[[4-(1-metiletil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (a). El producto se purificó por HPLC de fase inversa.
15 MS: APCI (-vo): 471 (M-H)
RMN de 1H (CD3OD) δ 7,41-7,28 (2H, m), 7,23-7,11 (4H, m), 7,08 (1H, d), 5,02-4,91 (1H, m), 4,59-4,28 (2H, m), 4,00-3,88 (1H, m), 3,82-3,68 (3H, m), 3,63-3,39 (2H, m), 3,13-3,00 (2H, m), 2,92-2,82 (1H, sept), 2,64 (1H, t), 1,57 (3H, d), 1,39-1,27 (3H, m) y 1,22 (6H, d).
Ejemplo 118
20 Ácido [2-[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]-4-(trifluorometil)metilfenoxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89, parte (d), usando el producto del Ejemplo 109 parte
(c) y el producto del Ejemplo 1 parte (d). La hidrólisis del éter se llevó a cabo por el método del Ejemplo 88 parte (f).
MS: APCI (+vo): 451 (M+H)
25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,71 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,05 (1H, d), 4,72 (2H, s), 4,56 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,81-3,52 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,23 (1H, m), 2,93-2,59 (2H, m), 2,02 (2H, m) y 1,17 (3H, d).
Ejemplo 119 Ácido 2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metilfenoxi]-2-metil-propanoico
a) Éster etílico del ácido 2-(4-cloro-2-formilfenoxi)-2-metil-propanoico
5 En un matraz se cargaron 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (0,626 g), 1,2-bromoisobutirato de etilo (0,59 ml), DMF (4 ml) y carbonato de cesio (1,3 g) y se calentó a 90 °C bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, hidrógeno-carbonato sódico, salmuera, y se secó (MgSO4) y concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0,679 g).
RMN de 1H (CDCl3) δ 10,43 (1H, s), 7,8 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 4,24 (2H, q), 1,68 (6H, s) y 1,24 (3H, t).
10 b) Ácido 2-(4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil fenoxi]-2-metil-propanoico
En un matraz se cargaron los productos de la parte (a) (0,242 g), el producto del Ejemplo 59 parte (b) (0,248 g), MgSO4 (0,54 g) y THF (3 ml), y se agitó durante 6 h. Se agregó borohidruro triacetoxi sódico (0,57 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla se distribuyó entre carbonato sódico 2 M y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró entonces al vacío. El residuo se purificó por resina SCX, eluyendo con acetonitrilo y, a 15 continuación, metanol, y por último amoniaco 7 N en metanol. Las fracciones básicas se concentraron y se purificaron adicionalmente por cromatografía (sílice, 50% éter/ isohexano como eluyente para dar un aceite incoloro. El aceite (92 mg) se disolvió en THF (2 ml) y se trató con NaOH 6.25 M (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 días, se extinguió con ácido acético al 15 %, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró entonces al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto
20 del título (38 mg).
MS: APCI (+vo): 467 (M+H).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,8 (2H, d), 7,63 (3H, m), 7,26 (1H, d), 7,17 (1H, dd), 6,75 (1H, d), 3,99 (1H, m), 3,56 (1H, d), 3,42-3,10 (4H, m), 2,68 (1H, d), 2,00 (1H, dd), 1,89 (1H, td), 1,44 (6H, s) y 1,08 (3H, d).
Ejemplo 120
25 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
a) (3S)-3-(1-metiletil)-1-(fenilmetil)-2,5-piperazinadiona
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 69 parte (a) utilizando N-Boc-L-valina. MS: ESI (+vo): 247 (M+H) 30 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,39-7,24 (5H, m), 7,01-6,92 (1H, m), 4,76 (1H, d), 4,46 (1H, d), 3,94 (1H, m), 3,83 (2H, d), 2,47 (1H, m), 1,04 (3H, d) y 0,89 (3H, d).
b) (3S)-3-(1-metiletil)-1-(fenilmetil)-piperazina
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 69 parte (b) usando el producto de la parte (a).
MS: ESI (+vo): 219 (M+H)
c) (2S)-2-(1-metiletil)-1-(fenilacetil)-4-(fenilmetil)-piperazina
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 109 parte (b) usando el producto de la parte (b).
5 d) (2S)-2-(1-metiletil)-1-(fenilacetil)-piperazina
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 69 parte (d) usando el producto de la parte (c). MS: ESI (+vo): 247 (M+H)
e) Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético
10 El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 89, parte (d) y el Ejemplo 88, parte (f), usando el producto del Ejemplo parte (d) y el producto del Ejemplo 13 parte (a).
MS: APCI (+vo): 445 (M+H)
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,36 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,25 (5H, m), 6,9 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,35-4,07 (1H, m), 3,83,44 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,18-2,67 (3H, m), 2,52-2,4 (1H, m), 2,39-2,27 (1H, m), 2,00-1,78 (2H, m), 0,84 (3H, m), y 15 0,70 (3H, m).
Ejemplo 121
Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]-propanoico
a) Éster 1,1-dimetil-etílico del ácido 3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperazino-carboxílico
20 Se agregó hidruro sódico (88 mg, 60% en peso) en porciones a una solución de 4-BOC-piperazinona (400 mg) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, a continuación, se agregó, gota a gota, bromuro bencílico (262 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se extinguió con metanol y se diluyó con agua y, a continuación, se extrajo con EtOAC. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y se purificó el residuo por cromatografía (sílice, 20% éter/ hexano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo
25 (429 mg).
RMN de 1H (CDCl3) δ 7,37-7,24 (5H, m), 4,63 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,58 (2H, t), 3,25 (2H, t) y 1,46 (9H, s).
b) 1-(fenilmetil)-2-piperazinona
Se agitó el producto de la parte (a) (420 mg) en TFA (10 ml) durante 30 min, y seguidamente se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo en forma de un aceite (415 mg).
30 MS: ESI (+vo): 191 (M+H)
c) Éster metílico del ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico
En un matraz, se cargaron el producto del Ejemplo 107 parte (a) (135 mg), el producto de la parte (b) y MgSO4 (xs) en THF (10 ml), y se calentó a 50°C durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó borohidruro triacetoxi sódico (1 equivalente) y, luego, se agregaron 0,5 equivalentes después
35 de 1 hora. La reacción se agitó durante 1 hora más, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (x3), se lavó (salmuera), se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, éter como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (20 mg).
d) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 107 parte (e) usando el producto de la parte (c).
MS: APCI (-vo): 401 (M-H)
RMN de 1H (CD3OD) δ 7,39 (1H, d), 7,37-7,25 (6H, m), 7,04 (1H, d), 4,9-4,84 (1H, m), 4,65 (2H, q), 4,28 (1H, d), 3,82 5 (1H, d), 3,72 (1H, d), 3,59 (1H, d), 3,52-3,4 (2H, m), 3,24-3,10 (2H, m) y 1,60 (3H, d).
Datos Farmacológicos
Ensayo de enlace al ligando
Se adquirió [3H]PGD2 de Perkin Elmer Life Sciences, con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los restantes reactivos químicos tuvieron grado analítico. Las células HEK que expresaron rhCRTh2 / Gα16 se 10 mantuvieron de manera rutinaria en DMEM que contuvo Suero Bovino Fetal al 10% (HyClone), 1mg/ml geneticina, Lglutamina 2 mM y 1% de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se cultivaron hasta la confluencia en fábricas de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, nº de catálogo TKT-170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con disolución 15 salina tamponada con fosfato (PBS, 50 ml por fábrica celular), y se separaron por adición de 50 ml por fábrica celular de tampón de homogeneización de membranas enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, y bacitracina 100 µg/ml]. Las células se sedimentaron por centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C, se volvieron a poner en suspensión en la mitad el volumen original de tampón de homogeneización de membranas fresco y se destruyeron usando un homogeneizador 20 Polytron en rupturas de 2 x 20 segundos manteniendo siempre el tubo en hielo. Las células sin romper se eliminaron mediante centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C y la fracción de las membranas se sedimentó mediante centrifugación a 90000 x g durante 30 minutos a 4 °C. El sedimento final se volvió a poner en suspensión en 4 ml de tampón de homogeneización de membranas por fábrica de células usada y se determinó el contenido de proteínas. Las membranas se almacenaron a -80°C en alícuotas adecuadas. Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas 25 NBS Corning de fondo transparente, blancas y de 96 pocillos (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 se revistieron sobre esferas SPA PVT WGA (Amersham). Para revestir las membranas se incubaron con esferas, de forma típica a 25 µg de proteína de membrana por mg de esferas, a 4 °C con agitación constante durante la noche (Se determinaron las concentraciones óptimas de recubrimiento para cada lote de membranas). Las perlas se aglomeraron por centrifugación (800xg durante 7 minutos a 4°C), se lavaron una vez con 30 tampón de ensayo (HEPES 50mM pH 7,4 que contuvo cloruro de magnesio 5mM) y, por último, se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de perlas de 10 mg/ml. Cada ensayo contuvo 20 µl de [3H]PGD2 6,25 nM, 20 µl de perlas SPA saturadas de membrana tanto en tampón de ensayo como en 10 µl de solución del compuesto o 13,14-dihidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PGD2, para la determinación de fijación inespecífica (Cayman Chemical Company). Los compuestos y DK-PGD2 se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente hasta 100x la
35 concentración final requerida. Se añadió tampón de ensayo para proporcionar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10 veces la concentración final necesaria), y ésta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas y se sometió a recuento en un contador de escintilación líquida Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo). Los compuestos de la fórmula (I) tienen un valor de CI50 menor que (<) 10µM.
40 De manera específica, el Ejemplo 42 tiene un valor de pCI50 de 6,88, el Ejemplo 7 tiene un valor de pCI50 de 7,05, el Ejemplo 57 tiene un valor de pCI50 de 8,3, y el Ejemplo 91 tiene un valor de pCI50 de 7,8.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que:
    5 R1 y R2 significan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o un grupo alquilo C1-6, en donde los últimos cuatro grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, NR9R10, OR8, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2);
    o
    10 R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3-8 miembros que contiene, opcionalmente, uno o múltiples átomos seleccionados de O, S, NR11 y que, en sí mismo, está sustituido opcionalmente con uno o múltiples alquilos C1-C3 o halógenos;
    W es halógeno, ciano, nitro, SO2R7, SO2NR9R10, OR8, o alquilo C1-6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y
    15 NR7R8, S(O)nR5, en donde n es 0, 1 o 2.
    R3 es uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R7, OR8, SR7, SOR7, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NR11SO2R7, NR11CO2R7, NR11COR7 o alquilo C16, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y NR9R10, S(O)nR7, en donde n es 0, 1 o 2;
    20 X significa un enlace, o alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR6 y NR7R8, S(O)nR5, en donde n es 0, 1 o 2;
    Y significa una diamina del tipo siguiente:
    R4 y R5 significan independientemente hidrógeno, SO2R7, C(O)R7, CO2R7 y alquilo C1-C6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, heteroarilo, halógeno, OR8 y NR9R10, S(O)nR7, en donde n es 0, 1 o 2;
    R4 y R5 están unidos entre sí, o uno de R4 y de R5 están unidos a P o Q para formar un anillo heterocíclico 30 de 3-10 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno endocíclico;
    P y Q significan independientemente alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de (=O), halógeno, OR8 y NR9R10, S(O)nR7(en donde n es 0, 1 o 2), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo o heteroarilo (en donde estos dos últimos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OR8 y NR9R10, CONR9R10, S(O)nR7 , en donde n es 0, 1 o 2);
    Z significa un enlace, (CR12)n-C(O), (CR12)n-S(O)n, C(O)(CR12)n, o S(O)2(CR12)n, S(O)2N(CR12)n, en donde n= 0, 1 o 2;.
    HET significa arilo o heteroarilo;
    R6 significa uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, nitro, COR7, CO2R8, SO2R7, OR8, SR8, SOR7, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NR8SO2R7, NR8CO2R8, NR8COR7, NR8CONR9R10, NR8SO2NR9R10, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, en donde los cuatro últimos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, CN, OR8, NR9R10, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2), CONR9R10, NR8COR7, SO2NR9R10 y NR8SO2R7;
    R7 significa un alquilo C1-C6, un arilo o un grupo heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con átomos de halógeno, OR8, NR14R15;
    R8 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, un arilo o un grupo heteroarilo, todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con átomos de halógeno, OR8, NR14R15;
    R9 y R10 significan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, en donde los dos últimos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR6 y NR14R15, S(O)nR6 (en donde n = 0, 1 o 2), CONR7R8, NR6COR7, SO2NR7R8 y NR6SO2R5;
    o
    R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros, que contiene opcionalmente uno o múltiples átomos seleccionados de O, S(O)n (en donde n = 0, 1 o 2), NR13, y en sí mismo está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3;
    R11 significa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 , un arilo o un grupo heteroarilo (en donde estos tres últimos pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno);
    R12 significa uno o múltiples de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6, en donde este último está sustituido opcionalmente con uno o múltiples sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, cicloalquilo C3-C7, NR14R15, OR8, S(O)nR7 (en donde n es 0, 1 o 2);
    R13 significa hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4 en donde Y es O o NR7; y
    R14 y R15 significan independientemente hidrógeno, alquilo C1-4
    o
    R14
    y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico
    saturado de 3-8 miembros, que contiene opcionalmente uno o múltiples átomos seleccionados de O, S(O)n
    (en donde n = 0, 1 o 2), NR13, y en sí mismo está opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3 ;
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es piperizina, piperizina sustituida con alquilo (tal como metil, etil-o propil-piperizina), piperazinona, imidazolidina, homopiperazina, aminopirrolidina, aminoazetidina y aminopiperidina.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que W es halógeno, CF3, CN o alquilo C1-C6.
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es hidrógeno o halógeno.
  6. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es un enlace o CH2;
  7. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el grupo Z es SO2, SO2CH2, C(O)CH2, C(O)C(Me)2, C(O) o C(O)CH2CH2.
    5 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 es uno o múltiples de los sustituyentes seleccionados de halógeno, hidrógeno, alquilo C1-C6 (sustituido opcionalmente con uno o múltiples átomos de halógeno), alcoxi (el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con átomos de halógeno), nitro, ciano o SO2-alquilo.
  8. 9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de:
    10 Ácido [2-[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-(fenil-sulfonil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[4-[[(4-cianofenil)sulfonil]-1-piperacinilmetil]]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-[(2-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-[(2-metilfenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
    15 Ácido [2-[[4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[hexahidro-4-[[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-[(4-cianofenil)sulfonil]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
    20 Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético;
    25 Ácido [4-cloro-2-[4-[[[4-(metilsulfonil)fenil]metil]sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
    30 Ácido [4-cloro-2-[[4-[[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
    Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
    Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(2-nitrofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-clorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-3-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [3-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-cloro-2-[[4-[(4-clorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Sal trifluoroacetato del ácido [4-cloro-2-[1-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]etil]fenoxi]acético; Sal trifluoroacetato del ácido [2-[1-(4-benzoil-1-piperacinil)etil]-4-clorofenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[[1-[(fenilmetil)sulfonil]-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]-acético; Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]fenoxi]acético; Ácido [2-[(4-benzoil-1-piperacinil)metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[4-(2-tienilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-fluorofenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(4-metilfenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[[(3-metilfenil)metil]sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(2-piridinilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(3-piridinilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-fluorofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-metoxifenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
    Ácido [4-cloro-2-[[4-(3-piridinilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-[(4-cianofenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(2R)-2-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(fenilmetil)-sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[(4-benzoil-3-metil-1-piperacinil)metil]-4-clorofenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[2,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[4-(1-oxo-2-fenilpropil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-etil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido (cis)-[4-cloro-2-[[2,3-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilsulfonil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-(fenilacetil)-3-propil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3R,5S)-3,5-dimetil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilsulfonil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-[(fenilacetil)sulfonil]-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[hexahidro-4-(fenilacetil)-1H-1,4-diazepin-1-il]metil]fenoxi]acético;
    Ácido [4-fluoro-2-[4-(fenil)acetil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético;
    Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-fluoro-2-[[4-[(fenilmetil)sulfonil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido [4-cloro-2-[[metil[1-(fenilsulfonil)-3-pirrolidinil]amino]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-ciano-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-metil-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)-fenoxi]acético; Ácido [4-(1-metiletil)-2-[[4-(fenilsulfonil)-1piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-difluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; c) Ácido (4
    cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometoxi)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[2(4-clorofenil)-2-metil-1-oxopropil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético; Ácido [2-[[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)fenoxi]acético;
    Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-clorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[(4-metilfenil)acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico;
    5 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(4-metoxifenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-4-[(3,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[(3S)-3-metil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]acetil]-3-metil-1
    piperacinil]metilfenoxi]propanoico;
    10 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(2,4-diclorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)acetil]-3-metil-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-[[4-(1-metiletil)fenil]acetil]-1-piperacinil]metilfenoxi]propanoico; Ácido [2-[(3S)-3-metil-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]-4-(trifluorometil)-metilfenoxi]acético; Ácido 2-[4-cloro-2-[(3S)-3-metil-4-(fenilsulfonil)-1-piperacinil]metilfenoxi]-2-metil-propanoico;
    15 Ácido [4-cloro-2-[[(3S)-3-(1-metiletil)-4-(fenilacetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]acético; Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[[3-oxo-4-(fenilmetil)-1-piperacinil]metil]fenoxi]propanoico; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  9. 10.
    Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización terapéutica.
  10. 11.
    Un compuesto para usar en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2, que
    20 comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 12. Un compuesto para utilizar en un método de tratamiento de una enfermedad respiratoria tal como asma y rinitis, en un paciente afectado o en riesgo de sufrir dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del
    25 mismo, tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 9.
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