本明細書中で提供されるのは、PIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3によって調節される疾患、状態および/または障害の治療で有用である可能性のある化合物、およびそれらの製剤処方である。
「(1−6C)アルキル」、「(1−4C)アルキル」および「(1−3C)アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、それぞれ1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、および1〜3個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、および3,3−ジメチル−2−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「フルオロ(1−6C)アルキル」、「ヒドロキシ(1−6C)アルキル」、「シアノ(1−6C)アルキル」、「アミノ(1−6C)アルキル」および「(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される(1−6C)アルキル基であって、水素原子のうちの1つがそれぞれフッ素またはヒドロキシ、シアノ(N≡C−)、アミノまたは(1−3C)アルコキシ基で置換されているものを指す。
「ジフルオロ(1−6C)アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される(1−6C)アルキル基であって、水素原子の2つがそれぞれフッ素で置換されているものを指す。
「トリフルオロ(1−6C)アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される(1−6C)アルキル基であって、水素原子の3つがそれぞれフッ素で置換されているものを指す。
「ジ(1−3Cアルコキシ)(1−6C)アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される(1−6C)アルキル基であって、アルキル部分上の水素原子の2つがそれぞれ(1−3C)アルコキシ基で置換されているものを指す。
「(1−6C)アルコキシ」および「(1−4C)アルコキシ」および「(2−6C)アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、それぞれ1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または2〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、「アルキル」という用語は、前記定義のとおりであり、このラジカルは酸素原子上にある。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
「フルオロ(1−6C)アルコキシ」、「ジフルオロ(1−6C)アルコキシ」、およびトリフルオロ(1−6C)アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、アルコキシ基の水素原子の1、2、または3個がそれぞれフッ素によって置換されている、本明細書中で定義される(1−6C)アルコキシ基を指す。
「ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ」、「シアノ(1−6C)アルコキシ、」および「(1−3Cアルコキシ)(2−6C)アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、アルコキシ基の水素原子の1つが、それぞれヒドロキシ、シアノ(N≡C−)、または(1−3C)アルコキシ基によって置換されている、本明細書中で定義される(2−6C)アルコキシ基および(1−6C)アルコキシ基を指す。
「(3−6Cシクロアルキル)メトキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、水素原子のうちの1つが本明細書中で定義される(3−6Cシクロアルキル)によって置換されているメトキシラジカルを指す。
「(1−6Cアルキル)スルファニル」、「(1−4Cアルキル)スルファニル」および(1−3Cアルキル)スルファニルという用語は、本明細書中で用いられる場合、それぞれ、(1−6Cアルキル)S−、(1−4Cアルキル)S−または(1−3Cアルキル)S−基を指し、このラジカルは硫黄原子上にあり、(1−6Cアルキル)部分は前記定義のとおりである。例としては、メチルスルファニル(CH3S−)、エチルスルファニル(CH2CH2S−)およびイソプロピルスルファニル((CH3)2CHS−)が挙げられる。
「(1−3Cアルキルスルファニル)(2−6C)アルコキシ」および「(1−3Cアルキルスルファニル)(2−4C)アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、アルコキシ基の炭素原子が本明細書中で定義される(1−3Cアルキル)スルファニル基で置換された、それぞれ本明細書中で定義される(2−6C)アルコキシ基または(2−4C)アルコキシ基を指す。
「ヒドロキシ(2−6Cアルキル)スルファニル」という用語は本明細書中で用いられる場合、水素原子のうちの1つがヒドロキシによって置換されている、本明細書中で定義される(2−6Cアルキル)スルファニル基を指す。
1つの実施形態では、式Iの化合物は、実施例1〜328のいずれか1つまたはその薬剤的に許容される塩から選択される。1つの実施形態において、実施例1〜328の化合物の塩は、塩酸塩および二塩酸塩である。
本発明によるある特定の化合物は1以上の不斉中心を含む可能性があり、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性体的に純粋な形態で、調製し、単離することができると理解される。
式Iの化合物またはそれらの塩は溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることがさらに理解される。例えば、式Iの化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
式Iの化合物は、それらの薬剤的に許容される塩を含む。加えて、式Iの化合物はさらに、そのような化合物の他の塩も含み、これらは必ずしも薬剤的に許容される塩である必要はなく、式Iの化合物の調製および/もしくは精製のため、ならびに/または式Iの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用であり得る。塩の特定の例としては、式Iの化合物の塩酸塩および二塩酸塩が挙げられる。
「薬剤的に許容される」という用語は、その物質または組成物が、処方を構成する他の成分、および/またはそれで治療されるほ乳動物と、化学的におよび/または毒性学的に適合性であることを意味する。
本発明の化合物はさらに、そのような化合物を構成する1以上の原子で自然ではない割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、特に、式Iによる化合物に関して言及される場合、自然発生的または合成的に産生された原子の全ての同位体および同位体混合物を自然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで含む。例えば、水素について言及する場合、1H、2H、3Hまたはそれらの混合物を指すと理解され;炭素について言及する場合、11C、12C、13C、14Cまたはそれらの混合物を指すと理解され;窒素について言及する場合、13N、14N、15Nまたはそれらの混合物を指すと理解され;酸素について言及する場合、14O、15O、16O、17O、18Oまたはそれらの混合物を指すと理解され;そしてフルオロについて言及する場合、18F、19Fまたはそれらの混合物を指すと理解される。本発明による化合物は、したがって、1以上の原子の1以上の同位体を有する化合物、および1以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の1つによって置換された放射性化合物を含むそれらの混合物も含む。放射性標識化合物は、治療薬、例えばガン治療薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断薬、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
方法(a)に関して、有機超原子価ヨウ素試薬は、複素環の形成に適した任意の超原子価ヨウ素試薬を指す。例としては、ヨードベンゼンジアセテートおよび、ヨードベンゼンジアセテートをアセトニトリル中p−トルエンスルホン酸一水和物で処理することによって調製することができる[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼン(HTIB)が挙げられる。ヨードベンゼンジアセテートを使用する場合の好適な溶媒系には、メタノール性水酸化カリウムが含まれる。HTIBを使用する場合の好適な溶媒系としては、中性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジオキサンが挙げられる。反応は80〜110℃の範囲の温度で実施することができる。
方法(c)に関して、好適な金属触媒としては、銅およびパラジウム触媒が挙げられる。一例はヨウ化銅(I)である。好適な塩基としては、アルカリ金属塩基、例えばリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩が挙げられる。好適な溶媒としてはトルエンなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は高温、例えば90℃で都合よく実施される。
方法(d)に関して、好適な塩基としては、アミン塩基、例えば第3アミン塩基、例えばDIEA(ジイソプロピルエチルアミン)およびトリエチルアミンが挙げられる。便利な溶媒としては、エーテル(例えば、テトラヒドロフランもしくはp−ジオキサン)またはトルエンなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、高温、例えば150℃で都合よく実施される。
方法(e)および(f)に関して、好適なカップリング試薬としては、HATU、HBTU、TBTU、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DIEC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、または当業者に周知の任意の他のアミドカップリング試薬が挙げられる。好適な塩基としては、DIEAまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基が挙げられる。便利な溶媒としては、DCM、エーテル(例えば、テトラヒドロフランもしくはp−ジオキサン)、トルエン、DMF、またはDMEなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は周囲温度で都合よく実施される。
方法(g)に関して、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、もしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3アミン、またはアルカリ金属水素化物もしくは炭酸塩であってよい。好適な溶媒としては、DCM、DCE、THF、およびDMFが挙げられる。反応は周囲温度で実施することができる。
方法(h)に関して、好適なカップリング試薬としては、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、およびDIEC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)が挙げられる。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)もしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3アミン、またはアルカリ金属水素化物もしくは炭酸塩であってよい。好適な溶媒としては、DCM、DCE、THF、およびDMFが挙げられる。
方法(i)に関して、塩基は、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3アミンであってよい。好適な溶媒としては、DCM、DCE、THF、およびDMFが挙げられる。反応は周囲温度で実施することができる。
方法(j)に関して、保護されたアルデヒドの一例はトリメチルオルトホルメートである。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3アミンであってよい。好適な還元剤としては、Na(OAc)3BHおよびNaCNBH3が挙げられる。好適な溶媒としてはメタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は0℃と周囲温度との間の温度で都合よく実施される。
方法(k)に関して、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3アミンであってよい。好適な還元剤としては、Na(OAc)3BHおよびNaCNBH3が挙げられる。好適な溶媒としてはメタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は0℃と周囲温度との間の温度で都合よく実施される。
方法(l)に関して、好適なルイス酸の一例はテトライソプロポキシチタンである。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの第3アミンであってよい。好適な還元剤としては、Na(OAc)3BHおよびNaCNBH3が挙げられる。好適な溶媒としては、メタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は周囲温度で都合よく実施される。
式Iの化合物は、PIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3の阻害剤であることが判明し、PIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3キナーゼが関与する疾患をはじめとする、PIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3キナーゼ阻害剤で治療することができる疾患および障害を治療するために有用である。したがって、本発明の別の態様は、ほ乳動物においてPIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3キナーゼが関与する疾患または障害を治療する方法であって、前記ほ乳動物に1以上の式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記疾患または障害を治療のに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
したがって、非常に強力なPIM−1/PIM−3二重阻害剤であり、PIM−2よりもPIM−1およびPIM−3について非常に選択的な式Iの化合物も本明細書中で提供され、ここで、PIM1について非常に選択的である化合物は、実施例AおよびBで記載される酵素アッセイで試験する場合、PIM−2のIC50値よりも少なくとも10倍少ないPIM−1のIC50値を有する化合物として定義され、そしてPIM3に対して非常に選択的である化合物は、実施例BおよびCで記載される酵素アッセイで試験する場合、PIM−2のIC50値よりも少なくとも10倍少ないPIM−3のIC50値を有する化合物として定義される。
式Iの化合物を使用して治療することができる疾患および障害の例としては、移植片拒絶反応ならびに自己免疫および炎症性疾患および障害が挙げられる。自己免疫疾患および障害の例としては、多発性硬化症(MS)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、グレーブス病、関節炎(関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎を含む)、重症筋無力症、血管炎、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎(アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む)、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主疾患(GVHD)、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、IgA腎症、真性糖尿病(I型)および喘息が挙げられる。
式Iの化合物で治療することができる疾患および障害の特定例としては、T細胞およびB細胞機能が関与する疾患および障害をはじめとする炎症性疾患が挙げられる。そのような疾患の特定例としては、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、乾癬および関節リウマチが挙げられる。
したがって、本発明のさらなる実施形態は、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療を、それを必要とするほ乳動物において行う方法であって、それを必要とするほ乳動物に式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。1つの実施形態において、疾患は関節リウマチである。1つの実施形態において、疾患は狼瘡である。1つの実施形態において、疾患は多発性硬化症である。1つの実施形態において、疾患は炎症性腸疾患である。1つの実施形態において、疾患は乾癬である。
免疫細胞におけるPIMキナーゼの発現は、免疫応答中に存在するサイトカインによって誘導することができる。免疫細胞は、正常および病原性免疫応答中のエフェクター機能の分化および発生に対して、サイトカインに決定的に依存する。したがって、本発明の化合物は、異常なサイトカイン産生および応答ならびに/または異常な免疫細胞活性化によって特徴づけられる疾患および障害を治療するために有用であり得る。
したがって、本発明の別の態様は、異常なサイトカイン産生および応答ならびに/または異常な免疫細胞活性化を特徴とする疾患および障害の治療を、それを必要とするほ乳動物において行う方法であって、それを必要とするほ乳動物に式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態は、ほ乳動物における異常なサイトカイン産生および応答ならびに/または異常な免疫細胞活性化を特徴とする疾患および障害の治療で使用するための式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。そのような疾患および障害の例には、自己免疫および炎症性疾患が含まれる。
実施例Eは、インビトロでの式Iの化合物がT細胞の増殖を阻害する能力、ならびにT細胞受容体により刺激されるT細胞およびサイトカインによるサイトカイン産生を阻害する能力を測定するための方法を記載する。IL−4産生およびIL−22産生に対する化合物の影響は、これらのサイトカインが関与することが示されている疾患の治療における式Iの化合物の有用性を裏付ける。そのような疾患の特定例としては、喘息、MSおよび炎症性腸疾患(IBD)、狼瘡、乾癬および関節リウマチが挙げられる。
インビトロデータの延長として、実施例Fは、エクスビボの増殖およびサイトカイン産生によって評価される、インビボで抗原に対するT細胞応答の生成を式Iの化合物が阻害する能力を測定する方法を記載する。T細胞活性化または増殖およびサイトカイン産生は多くの場合、自己免疫疾患の重要な要素であるので、実施例Fで記載されるアッセイによって提供されるデータは、本明細書中で記載されるものなどの自己免疫疾患をはじめとするT細胞増殖およびサイトカイン産生に関連する疾患の治療における式Iの化合物の有用性を裏付ける。
B細胞も、アイソタイプスイッチングと称するプロセスにおいて、抗体(Ab)アイソタイプと呼ばれる特定のタイプの免疫グロブリンの産生についてサイトカインに決定的に依存する。時間とともに、アイソタイプスイッチングは、タンパク質で免疫化されて抗体を産生するマウスにおいて観察され得、これをその後定量化することができる(Shi et al, 1999 Immunity 10:197-206)。実施例Gは、タンパク質免疫化に反応してサイトカインで刺激されたAbアイソタイプの産生を阻害する式Iの化合物の能力を測定する方法を記載する。B細胞に影響を及ぼす式Iの化合物の能力は、病原性B細胞およびAb応答に一部関連すると考えられる疾患を含む自己免疫および炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を支持する。そのような疾患の例としては、狼瘡、多発性硬化症および関節リウマチが挙げられる。
実施例Hは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のT細胞媒介性マウスモデルにおける式Iの化合物の有効性を測定する方法を説明する。さらに、実施例Iは、疾患が中枢神経系(CNS)タンパク質に対する免疫応答を生じることに起因する第2のEAEモデルにおける式Iの化合物の有効性を測定する方法を説明する。EAEは多発性硬化症(MS)の病理学的特徴の多くを模倣し、これらのモデルは、ヒト疾患およびその治療のモデルとするために広く使用される。
T細胞は自己免疫疾患である炎症性腸疾患(IBD)にも関与する。実施例Jは、この疾患のT細胞媒介性モデルにおける式Iの化合物の有効性を測定する方法を説明する。
狼瘡は、異常なTおよびB細胞応答によって特徴付けられる自己免疫疾患である。特に、狼瘡患者は、サイトカインレベルの上昇および抗核抗体(Ab)の量の増加を示し得る。狼瘡では、Abは腎臓で堆積し得、組織損傷を媒介し、腎炎をもたらし得る。実施例Kは狼瘡のマウスモデルを説明し、抗DNA Abの産生を減少させ、また腎障害の測定基準であるタンパク尿を減少させる式Iの化合物の有効性を測定する方法を提供する。
本発明の特定の化合物はPIM−1の阻害剤であり、したがって、ガン、例えば、血液ガンおよび固体腫瘍(例えば、乳ガン、結腸ガン、グリオーマ)などの、PIM−1によって媒介される疾患および障害の治療で有用である。
血液ガンの例としては、限定されるものではないが、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、および多発性骨髄腫(MM)が挙げられる。血液ガンのさらなる例としては、骨髄増殖性障害(MPD)、例えば真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板減少症(ET)および突発性原発性骨髄線維症(IMF/IPF/PMF)が挙げられる。式Iの化合物で治療することができるある特定のガンは、血液学的起源のガン、例えば限定されないが、T細胞またはB細胞由来のガンである。
したがって、本発明のさらなる実施形態は、ガンを治療することを、それを必要とするほ乳動物において行う方法であって、それを必要とするほ乳動物に式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。1つの実施形態において、ガンは血液学的起源のものである。1つの実施形態において、ガンはT細胞由来である。1つの実施形態において、ガンはB細胞由来である。
腫瘍内科学の分野で、各ガン患者を治療するために異なる治療形態の組み合わせを使用することが通常の慣行である。腫瘍内科学では、本発明の組成物以外のそのような共同治療の他の要素(複数可)は、例えば、外科手術、放射線治療、化学療法、シグナル変換阻害剤および/または単クローン性抗体であってよい。式Iの化合物は、したがって、ガン治療に対するアジュバントとしても有用であり得、すなわち、1以上のさらなる薬物と、例えば、同じまたは異なる作用機序によって機能する化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
したがって、本発明のさらなる態様は、ガンを治療する方法であって、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンチセンスDNAまたはRNA、挿入抗生物質(intercalating antibiotics)、成長因子阻害剤、シグナル変換阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体修飾薬、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、細胞分裂阻害剤抗アンドロゲン薬、標的抗体、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される1以上の薬剤と組み合わせた1以上の式Iの化合物を投与することを含む方法を含む。
本発明の化合物は、同一または異なる作用機序によって機能する1以上のさらなる薬物、例えば抗炎症化合物、免疫抑制化合物または免疫除去剤(immunodepleting agent)と組み合わせて用いることもできる。
本発明の化合物は、共に、単一医薬組成物で、又は別々に投与し得、別々に投与される場合は、同時または任意の順序で順次に起こり得る。そのような順次投与は時間が接近していても、離れていてもよい。
本明細書中で用いられる場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療または緩和または方策を指す。有益または望ましい臨床結果としては、限定されるものではないが、障害もしくは状態と関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の縮小、疾患の安定化された(すなわち、悪化していない)状態、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解(部分的であるかまたは全体的であるかを問わない)が挙げられ、検出可能であるか、または検出可能でないかを問わない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比較して、延長した生存も意味し得る。
ある実施形態において、式Iの化合物は、本明細書中で定義される疾患および障害(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびガン)を予防するために有用である。本明細書中で用いられる「予防する」という用語は、本明細書中で記載される疾患もしくは状態、またはその症状の発症、再発または拡散の全体的または部分的な予防を意味する。
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とするほ乳動物に投与される場合に、(i)PIM−1および/もしくはPIM−2および/もしくはPIM−3キナーゼが関与する特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1以上の症状を減弱、改善、または除去する、あるいは(iii)本明細書中で記載される特定の疾患、状態、または障害の1以上の症状の発症を予防または遅延するのに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Iの化合物の量は、特定の化合物、病状およびその重篤度、治療を必要とするほ乳動物が何であるか(例えば、体重)など要因に依存して変化するが、それでも当業者が規定通りに決定することができる。
本明細書中で用いられる場合、「ほ乳動物」という用語は、本明細書中で記載される疾患を有するかまたは発症する危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトをはじめとする霊長類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、任意の便利な経路によって、例えば、胃腸管(例えば、経直腸または経口的に)、鼻、肺、筋肉組織もしくは血管系中に、または経皮的もしくは皮膚に投与することができる。化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、医薬品における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調節剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤を含んでもよい。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態である。そのような組成物は本発明のさらなる態様を形成する。好適な経口投薬形態の一例は、約25mg、50mg、100mg、250mg、または500mgの本発明の化合物を、約90〜30mgの無水ラクトース、約5〜40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5〜30mgのポリビニルピロリドン(「PVP」)K30、および約1〜10mgのステアリン酸マグネシウムと混合して含む錠剤である。粉状成分をまず一緒に混合し、次いでPVPの溶液と混合する。結果として得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来の装置を用いて錠剤形態に圧縮する。エアロゾル処方は、例えば5〜400mgの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸塩緩衝液中に溶解させ、等張剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を所望により添加することによって調製することができる。溶液を典型的には、例えば0.2ミクロンフィルターを用いてろ過して、不純物および汚染物質を除去する。
別の処方は、本明細書中で記載される化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製することができる。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;およびRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005で詳細に記載されている。処方はさらに、1以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味矯臭剤、希釈剤および薬物(すなわち、本明細書中で記載される化合物もしくはその医薬組成物)の美しい体裁を提供する他の公知の添加剤または医薬品(すなわち、医薬)の製造における助剤も含んでもよい。
別の態様によれば、本発明は、PIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3キナーゼ介在性状態の治療などの療法における使用のための式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる態様によると、本発明は、本明細書中で前記定義のような、PIM−1および/またはPIM−2および/またはPIM−3キナーゼ介在性状態の治療で使用するための式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様は、炎症性および自己免疫疾患の治療で使用するための本発明の化合物を提供する。1つの実施形態において、疾患は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、乾癬および関節リウマチから選択される。
本発明の別の態様は、ガンの治療で使用するための本発明の化合物を提供する。1つの実施形態において、ガンは血液学的起源のものである。1つの実施形態において、ガンはT細胞由来である。1つの実施形態において、ガンはB細胞由来である。
本発明の別の態様は、炎症性および自己免疫疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。1つの実施形態において、疾患は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、乾癬および関節リウマチから選択される。
以下の実施例は本発明を例示説明する。後述する実施例において、別段の指示がない限り、全ての温度は摂氏度で記載する。別段の指示がない限り、試薬をAldrich Chemical Company、Acros、Lancaster、TCIまたはMaybridgeなどの商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM、塩化メチレン)、トルエン、およびジオキサンはAldrichからSure sealビンに入ったものを購入し、別段の指示がない限り、受け取ったままの状態で使用した。
後述する反応は一般的に窒素もしくはアルゴンの正圧下または乾燥管を使用して(特に記載しない限り)無水溶媒中で実施し、反応フラスコには基質および試薬をシリンジにより導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具をオーブン乾燥および/または加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム(製造業者:Dyax Corporation)またはシリカSepPakカートリッジ(Waters)上でカラムクロマトグラフィーを実施した。別段の指示がない限り、キラルクロマトグラフィーは、Chiraltech(登録商標)カラム上で実施した。
実施例A
酵素PIM−1アッセイ
PIM−1活性を測定するためのアッセイは、[γ−33P]ATPからPIM2tide基質への[33P]PO4の取り込みおよびWhatman P81(ホスホセルロース)フィルタープレート上への放射標識ペプチドの捕獲に基づく。放射標識産物の量を次いで液体シンチレーションカウンティイングによって測定する。最終緩衝液条件は次のとおりであった:20mMのK+MOPS、pH7.4、10mMのMgCl2、0.005%Tween−20、1mMのDTT。アッセイ混合物は、35μM[γ−33P]ATP(20μCi/mL)、7.5μMのPIM2tideおよび0.25nMのPIM−1を50μLの合計重量中に含んでいた。インキュベーションを60分間22℃で実施し、75μLの200mM H3PO4でクエンチし、Whatman P81プレートを通してろ過し、200mMのH3PO4で洗浄した(1×200μLおよび5×100μL)。50μLの液体シンチレーションカクテルを次いでウェルごとに添加し、プレートをTopCount NXTを用いて30s/ウェルでカウントした。
IC 50 測定:
化合物を500μMの中間体希釈からの3倍段階希釈を実施することによりDMSO中50×最終濃度で調製して、10μMの高用量を有する10点投薬曲線(10-point dosing curve)を得た。これらの1μLアリコートを次いで前記アッセイ混合物に移して、2%のDMSOの最終濃度を得た。各アッセイプレート中には、そのプレートを検証するために、標準または参照化合物が典型的に含まれていた。各プレートについて、対照に対するパーセント(POC)値を各ウェルについて算出した。標準的4パラメータロジスティックモデルを用いてPOC値からIC50値を推定した。IC50は、POCが適合曲線の50に等しい阻害剤の濃度と定義される。このアッセイで試験された化合物の平均IC50値を表1に記載する。
実施例B
PIM−2アッセイ
実施例Aで記載されているようにして、4μM[γ−33P]ATP(20μCi/mL)、1.0μM PIM2tideおよび1.5nM GST標識組換え完全長ヒトPim−2をPIM−1の代わりに使用して、アッセイを実施した。このアッセイで試験した化合物の平均IC50値を表1に記載する。
実施例C
PIM−3アッセイ
実施例Aで記載されているようにして、30μMの[γ−
33P]ATP(20μCi/mL)、3.75μMのPIM2tideおよび0.5nMの組換えラットPIM−3をPIM−1の代わりに使用して、アッセイを実施した。このアッセイで試験した化合物の平均IC
50値を表1に記載する。
実施例D
細胞増殖アッセイ
JAK2駆動型細胞系(JAK2-driven cell line)における複数のPIM阻害剤の抗増殖活性測定のためのアッセイを次のようにして実施する。細胞を96ウェルプレートに95μL中10,000細胞/ウェルの初期密度で蒔く。3倍段階希釈を実施することによってDMSO中20×最終濃度で化合物を調製して、1000μMの高用量を有する10点投薬曲線を得る。これらの希釈物のアリコート(5μL)を次いで、細胞を含む96ウェルプレートの適切なウェルに移して、0.5%の最終DMSO濃度を得る。細胞を次いで化合物とともに72時間37℃、5%CO2にてインキュベートする。CelltiterBlue試薬(Promega、カタログ番号:G8080)を次いで添加し(20μL/ウェル)、37℃、5%CO2にて、分析される細胞系に応じて1〜8時間インキュベートする。プレートを次いで、蛍光プレートリーダー(モデル:Gemini [Molecular Devices];設定:560nm(Ex)/590nm(Em)570nm(カットオフ)[CellTiter Blue Assay]を用いて定量化する。
各ウェルの値を次いで未処理対照に対するパーセント(POC)に変換する。これらのPOC値を次いで化合物濃度の関数としてプロットする。4パラメータ曲線フィッティング分析を各化合物希釈度について実施し、IC
50値をこの曲線から算出する。アッセイで用いることができる細胞の例を以下に記載する(全てATCC(登録商標)から商業的に入手可能である)。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例E
T細胞インビトロ機能アッセイ
本発明の化合物の効果を評価するために使用することができるインビトロアッセイを、下記アッセイA、B、CおよびDで説明する。CD4+T細胞を、C57Bl/6Jマウス(Jackson Laboratories、カタログ番号000664)の赤血球を除去した脾細胞から、CD4+T細胞単離キット(Miltenyi、カタログ番号130−090−860)を使用して単離する。
アッセイ(A)で、精製したCD4+T細胞を96ウェルプレート中、90μL中90000細胞/ウェルで蒔く。化合物の希釈系列をDMSO中100×最終濃度で調製し、次いで完全培地中に10倍希釈する(10×ストック)。10μLの10×化合物ストックを、細胞を含む96ウェルプレートの適切なウェルに添加し、1時間、37℃、5%CO2にてインキュベートする。細胞/化合物混合物を次いで抗CD3mAb(1μg/mL;BD Pharmingen、カタログ番号553057)でコーティングされた96ウェルプレートに移し、可溶性抗CD28mAb(1μg/mL;BD Pharmingen、カタログ番号553294)を添加した。プレートを37℃、5%CO2で40時間培養する。20μLの培養物を、製造業者のプロトコルにしたがって、CellTitre-Glo(商標)発光アッセイ(Promega、カタログ番号G7571)を使用した増殖の測定のために取り出す。プレートを、発光プロトコルを用いてPackard TopCount装置で定量化し、Prismソフトウェアを用いてデータを分析する。
アッセイ(B)で、精製されたCD4+細胞を化合物で処理し、アッセイ(A)について記載したようにして刺激する。40時間後、上清を、R&DデュオセットELISAキット(カタログ番号DY402)を用いてIL−2について分析する。ELISAプレートを、Molecular Devices Versamax Reader(450nM)およびSoftmax Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化する。
アッセイ(C)で、1,000,000細胞/mLの精製されたCD4+T細胞を1μg/mLの抗CD28、10ng/mLのIL−4(R&D Systemsカタログ番号404−ML−010/CF)および2μg/mLの抗IFNγ(R&D Systemsカタログ番号AB−485−NA)と混合し、1μg/mLの抗CD3でコーティングされたプレート中に入れる。5日後、細胞を収集し、洗浄し、一晩、37℃、5%CO2でインキュベートする。翌日、50,000細胞を96ウェルプレートの各ウェル中に蒔く。希釈系列の化合物をDMSO中200×最終濃度で調製し、次いで細胞培養培地中に希釈することによって10×ストックを調製する。10μLの10×ストックを96ウェルプレート中の細胞に添加し、2時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞/化合物混合物を次いで、0.1μgの抗CD3でコーティングされたウェルに移し、37℃、5%CO2でインキュベートする。培養上清を18時間後に取り出し、ELISA(R&D Systemsカタログ番号DY404)によってIL−4レベルについて試験する。ELISAプレートを、Molecular Devices Versamax Reader(450nM)およびSoftmax Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化する。
アッセイ(D)で、1,000,000細胞/mLの精製されたCD4+T細胞を1μg/mLの抗CD28、50ng/mLのIL−6(R&D Systemsカタログ番号406−ML−025/CF)、1ng/mLのTGFβ(R&D Systemsカタログ番号303−B2−002)、2μg/mLの抗IL−4(R&D Systemsカタログ番号AB−404−NA)、2μg/mLの抗IFNγ(R&D Systemsカタログ番号AB−485−NA)と混合し、1μg/mLの抗CD3でコーティングされたプレートに入れる。4日後、細胞を収集し、洗浄し、100,000細胞を96ウェルプレート中に蒔く。希釈系列の化合物をDMSO中200×最終濃度で調製し、次いで10×ストックを、細胞培養培地中に希釈することによって調製する。10μLの10×ストックを96ウェルプレート中の細胞に添加する。2時間後、50ngのIL−23(R&D Systemsカタログ番号1887−ML−010/CF)を各ウェルに添加し、18時間後、上清を取り出し、ELISA(R&D Systemsカタログ番号M2200)によってIL−22レベルについて試験する。ELISAプレートを、Molecular Devices Versamax Reader(450nM)およびSoftmax Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例F
T細胞インビボ機能アッセイ
T細胞応答に対する式Iの化合物の効果は、次の実験によって測定することができる。第0日に、C57BL/6(Jackson Laboratories #000664、6〜8週令)を、しっぽの付け根で100μgのニワトリ卵リゾチーム(HEL;Sigma#L7773)と完全フロイントアジュバント(CFA;Sigma#F5881)で免疫化する。第0日に始め、第7日まで継続して、マウスにビヒクル(水)または式Iの化合物(200mg/kg)を経口投与により1日2回投与する。第7日に、膝窩リンパ節を取り出し、単細胞懸濁液を調製し、200μL中500,000細胞を、表示された用量のHELペプチドを含む96ウェルプレート中で活性化する。72時間、37℃、5%CO2でインキュベーションした後、上清をIFNγELISA(R&D Systemsカタログ番号MIF00)のために収集し、CellTitre-Glo(商標)発光アッセイ(Promega、カタログ番号G7571)を用いて増殖を評価し、両アッセイは製造業者のプロトコルにしたがって実施する。ELISAプレートをMolecular Devices Versamax Reader(450nM)およびSoftmax Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化し;増殖は発光プロトコルを用いてPackard TopCount装置で定量化することができ、エクセルソフトウェアを用いてデータを分析する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例G
B細胞インビボ機能アッセイ
式Iの化合物のB細胞応答に対する効果は、以下の実験で測定することができる。第0日に、C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratories #000664、6〜8週令)をしっぽの付け根で、20μgのニワトリ卵リゾチーム(HEL;Sigma#L7773)と完全フロイントアジュバント(CFA;Sigma#F5881)で免疫化する。マウスを第7日に20μgのミョウバン中HEL(Pierceカタログ番号77161)で再免疫化する。第0日に開始し、第28日まで継続して、マウスにビヒクル(水)または式Iの化合物(200mg/kg)を1日1回経口投与によって投与する。血清を第0、7、14、21、および28日に集め、捕捉ELISAによってHEL特異的全IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b、およびIgG3抗体産生について分析する(抗体はInvitrogenから購入、カタログ番号M30007、M32107、M32307、M32507およびM32607)。ELISAプレートを、Molecular Devices Versamaxリーダーを450nMで使用して定量化する。各抗体検体の群平均力価をビヒクル対照(=100%)に対するパーセントに変換する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例H
養子移入実験的自己免疫性脳脊髄炎
T細胞によって誘発される自己免疫疾患に対する式Iの化合物の効果は、ヒト多発性硬化症の動物モデルである養子移入EAEモデルを用いて測定することができる(Brain (2006), 129, 1953-1971)。このモデルは、EAEの動物由来のT細胞を無病宿主動物に注射することに依存する。この細胞注射は養子移入として当業者に知られている。動物に活性化された脳炎惹起性(encephalogenic)T細胞を注射することによって、このモデルはEAE自己免疫疾患の病原性段階に焦点を合わせる。第14日に、C57BL/6マウス(Taconic Farms;10週齢)を、完全フロイントアジュバント中MOG(35−55)ペプチド(病原性タンパク質)(Hooke Laboratories、カタログ番号EK−0113)で免疫化する。第3日に、脾臓を収集し、単細胞懸濁液を調製し、次いで5,000,000細胞/mLを20μg/mLのMOG(33−55)ペプチド(Open Biosystems)、30ng/mLのIL−12(R&D Systemsカタログ番号419−ML−010)、10μg/mLの抗IFNγ抗体(BD Biosciencesカタログ番号554408)で、37℃、5%CO
2にて刺激する。第0日に、1,500,000のこれらの細胞をC57BL/6レシピエントマウスの尾静脈に静脈内注射する。レシピエントマウスをビヒクル(蒸留水;10ml/kg)または式Iの化合物(200mg/kg)の処置群に分け、どちらにも1日2回、26日間、経口胃管栄養法によって投与する。レシピエントマウスを、第0日から第26日まで表2に示す臨床採点システムを用いて毎日採点する。本明細書中で記載される化合物は、このモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例I
MOG(35−55)によって誘発された実験的自己免疫性脳脊髄炎
T細胞およびサイトカインに関連する自己免疫疾患に対する式Iの化合物の効果を測定するさらなる方法は、MOGによって誘発された実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルを使用する。MOGによって誘発されたEAEは、ヒト多発性硬化症の動物モデルである(Brain (2006), 129, 1953-1971)。
第0日に、C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratories #000664、6〜8週令)に、(a)8mg/mLのヒト結核菌(m. tuberculosis)H37RA(Difco、カタログ番号231141)を含有する不完全フロイントアジュバント(Difco、カタログ番号263910)および(b)1mg/mLのMOG(35−55)ペプチド(California Peptide Research Inc)を含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)の1:1エマルジョンとして調製された100μLの完全フロイントアジュバント(CFA)を皮下注射する。第0日および第2日に、マウスに200ngの百日咳毒素(List Biological Laboratories、カタログ番号181)を静脈内注射する。第7日にマウスを処置群に無作為割り当てし、これらに第7日から第27日まで毎日2回、経口胃管栄養法によってビヒクル(蒸留水)または式Iの化合物(200mg/kg)を投与する。マウスを、表3に示す臨床採点システムを用いて第7日から第37日まで毎日採点する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例J
CD4+CD45RBhi養子移入炎症性腸疾患
炎症性腸疾患(IBD)の以下の養子移入モデルを実施して、T細胞およびサイトカインに関連する自己免疫疾患であるIBDに対する式Iの化合物の効果を測定することができる。
第0日に、CD4+T細胞を、実施例Eで記載されているようにして、メスBalb/cAnNCrlマウス(Charles River Laboratories;12週齢)の脾臓から単離する。結果として得られた細胞をCD4およびCD45マーカーに対する蛍光抗体で標識し、蛍光に基づいてCD4+CD45RBhi細胞についてフローサイトメトリーによって分類する。400,000CD4+CD45RBhi細胞を次いでC.B17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrlマウス(Charles River Laboratories血統コード(strain code)236;12週齢)に腹腔内注射する。この細胞注射は当業者に「養子移入」として知られている。第21日に、マウスを、ビヒクル(1%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)/0.5%Tween801日1回;CMC、Sigmaカタログ番号C9481、Tween80 Sigmaカタログ番号P1754)または式Iの化合物(200mg/kg;1日2回)での経口強制飼養処置のための群に無作為割り当てする。処置を第42日まで継続した。
研究の最後に、マウスを屠殺し、それらの結腸の遠位半分を10%中性緩衝ホルマリン(Richard Allen Scientificカタログ番号53120−1)中に入れ、パラフィン包埋し、4μmの薄片にし、有資格獣医病理学者による分析のためにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色する。
それぞれのH&E染色された切片について、この変化の程度の最も代表的なものと考えられる非正接領域で粘膜筋層から表層筋層の内部境界までの距離を測定することによって粘膜下浮腫を定量化する。粘膜厚さをさらに、全体的な粘膜厚さを最もよく表す切片の非正接領域でも測定する。このパラメータは腺伸長および粘膜過形成を示す。炎症の程度(マクロファージ、リンパ球および多形核白血球(PMN)浸潤)は、表4で提供される基準により重篤度スコアを割り当てる。
上皮細胞消失/損傷を反映するパラメータは、関与する領域(%)採点法を用いて個々に採点される。採点方法を表5に記載する。
関与のパーセントを用いて採点されるパラメータは以下のものを含んでいた:結腸腺上皮喪失(これは腺窩上皮ならびに残りの腺上皮喪失を含む)、結腸びらん(これは、表面上皮の喪失を反映し、一般的に粘膜出血(臨床的および剖検で見られる出血を反映する)を伴う)。3つの採点されたパラメータ(炎症、腺上皮喪失、およびびらん)を最終的に合計して、組織病理学スコアの合計を得、これは全体的な損傷を示し、15の最大スコアを有する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
実施例K
MRL/lpr狼瘡モデル
MRL/lprは、自己免疫疾患である全身性紅斑性狼瘡(SLE)の動物モデルと見なされる(Cohen and Maldonado 2003, Current Protocols in Immunology Chapter 15, Unit 15.20)。MRL/lprマウスは、活性化リンパ球のアポトーシスにおいて欠陥があり、時間とともに、膨張したリンパ器官によって特徴付けられる自発的で重篤なリンパ増殖性障害、自己抗体産生およびタンパク尿をもたらす腎臓疾患を発症する。SLE患者はさらに自己抗体を示し、一部の患者は腎臓疾患を発症する。このSLEモデルにおける式Iの化合物の効果を判定するために、以下の実験を実施することができる。
MRL/MpJ-Fas<lpr>および年齢を一致させたMRL/MpJ対照マウス(Jackson Laboratories、それぞれカタログ番号000485および000486)をビヒクル(1%CMC/0.5%Tween80)で1日1回、または式Iの化合物(200mg/kg)で1日2回、10週間処置する。体重、リンパ節膨張および尿タンパクレベルを毎週モニターする。尿タンパクレベルをBayer Albustix計量棒(Bayerカタログ番号2191)で測定し、表6で提供する尺度にしたがって採点する。
抗ds−DNA抗体の血清レベルをELISA(Alpha Diagnostic、カタログ番号5120)によって第28日および実験終了時に測定する。ELISAプレートを、Molecular Devices Versamaxプレートリーダーを使用して450nMで定量化し、力価を、Softmax Proソフトウェアで適合させた4パラメータ曲線を使用して標準曲線に対して計算する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
調製例A
(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートおよび(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート
ステップA:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップA〜Dで記載されているようにして調製した。
ステップB:鏡像異性体(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートおよび(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ピロリジン−1−カルボキシレートの分離:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートのラセミ混合物(14.5g、43.3ミリモル)を以下の条件下で分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した:カラム:IC20mm×250mm;流速:65mL/分;移動相A:90%超臨界CO2;移動相B:10%イソプロピルアルコール;UV検出波長:214nm。ピーク1:保持時間:4.6分;回収:(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(5.97g、17.87ミリモル)。ピーク2:保持時間:6.8分;回収:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(5.98g、17.89ミリモル)。
ステップC:(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:WO2009/140320A1、実施例D、ステップEで記載されているようにして、(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートをラセミベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
ステップD:(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップEで記載されているようにして、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートをラセミベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
調製例B
(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートおよび(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート
ステップA:1−ベンジル3−メチル3−メチルピロリジン−1,3−ジカルボキシレートの調製:Mendiola, et al., Organic Process Research & Development (2009) 13, 292-296によって記載されているようにして、メチルメタクリレートをメチルアクリレートの代わりに使用し、調製した。
ステップB:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップC〜Dで記載されているようにして調製した。
ステップC:鏡像異性体(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートおよび(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの分離:調製例A、ステップBで記載されているようにして分離した。
ステップD:(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップEで記載されているようにして、(R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートをラセミベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
ステップE:(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップEで記載されているようにして、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートをラセミベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
調製例C
(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート
ステップA:(R)−3−メタクリロイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンの調製:(R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(65.00g、398.3ミリモル)の無水THF(612.8mL)中溶液に−78℃で、n−BuLi(167.3mL、418.3ミリモル)を急速に滴加し、そして混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。この冷撹拌溶液に、メタクリロイルクロリド(40.86mL、418.3ミリモル)のTHF(60mL)中溶液を急速に滴加し、混合物を周囲温度まで温め、0.5時間撹拌した。水(300mL)を添加し、懸濁液を1時間撹拌し、次いでろ過して、所望の生成物を硬質固体ケーキ(66g)として得た。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体残留物を得、これをEt2O(400mL)中に溶かし、そしてろ過して、さらなる純粋な所望の生成物(9g)を得た。生成物を合わせて、(R)−3−メタクリロイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(75g、81%収率)を得た。
ステップB:(R)−3−((S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−カルボニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンの調製:(R)−3−メタクリロイル−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(135.00g、583.79ミリモル)およびTFA(4.497mL、58.379ミリモル)の無水トルエン(50mL)中溶液に、10℃未満でN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(194.16mL、758.93ミリモル)を急速に滴加し、そして混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を4N HClで抽出した(3×250mL)。水性層を酢酸エチル(250mL)で洗浄し、次いで固体K2CO3で塩基性にしてpH10にした。塩基性中性層を酢酸エチル(4×400mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、(R)−3−((S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−カルボニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(145g、399ミリモル、68%収率)を暗色油状物として得た。
ステップC:(R)−ベンジル3−メチル−3−((R)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(R)−3−((S)−1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−カルボニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(145.50g、399.25ミリモル)およびNaHCO3(33.54g、399.25ミリモル)の無水DCE(1000mL)中懸濁液に周囲温度でベンジルクロロホルメート(134.87mL、958.19ミリモル)のDCE(100mL)中溶液を滴加し、反応物を周囲温度で24時間撹拌した。反応物を1N HCl(500mL)で希釈し、層を分離した。有機層を1M HCl(250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、濃厚黄色残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/DCM)によって精製して、(R)−ベンジル3−メチル−3−((R)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(85.1g、208.35ミリモル、52.2%収率)を得た。
ステップD:(R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸の調製:2N LiOH−H2Oの溶液(26.43g、629.8ミリモル)に、30%H2O2(51.94mL、503.9ミリモル)を0℃で添加した。この撹拌冷混合物に、(R)−ベンジル3−メチル−3−((R)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(102.9g、251.9ミリモル)のTHF(350mL)中溶液を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物に、亜硫酸ナトリウム(79.38g、629.8ミリモル)の水(150mL)中溶液を添加した。反応物を周囲温度まで温め、30分間撹拌した。酢酸エチル(500mL)を添加した。水性層を分離し、固体硫酸水素カリウムで酸性化してpH3未満にし、酢酸エチルで抽出し(3×500mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、固体残留物(60g)を得た。固体を酢酸エチル/ヘキサンの混合物(250mL/800mL)中に還流加熱しながら溶解させた。完全に溶解させた後、混合物を一晩冷却して、白色粒状結晶を得た。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、再度結晶化条件に付して、5gのさらなる固体を得た。酢酸エチル/ヘキサン(200ml/600mL)を使用して合わせた固体を再度結晶化条件に付して、(R)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸を得た(40g、163.7ミリモル、65%収率;>99%e.e.)。キラルHPLC方法:100A、ISO Col 2 ADH(10.525分(R);12.110分(S))。
ステップE:(S)−ベンジル3−カルバモイル−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(S)−1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸(32.87g、124.8ミリモル)、Boc2O(29.97g、137.3ミリモル)の酢酸エチル(200mL)中混合物に、ピリジン(12.62mL、156.1ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。28〜30%w/wのNH4OH/水溶液(21.79mL、162.3ミリモル)を添加した。反応物を周囲温度で5時間撹拌した。水(50mL)を添加した。有機層を分離し、1N HCl(50mL)およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、(S)−ベンジル3−カルバモイル−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(31.30g、119.3ミリモル、95.6%収率)を油状物として得た。
ステップF:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製:1:1MeCN/H2O(100mL)中(S)−ベンジル3−カルバモイル−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(35.61g、135.8ミリモル)に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(58.38g、135.8ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間、次いで86℃(浴)で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、濃HCl(14.85g、407.3ミリモル)およびエーテル(200mL)を添加した。水性層を分離し、K2CO3(46.91g、339.4ミリモル)によって塩基性化した。結果として得られた溶液に、THF(150mL)およびBoc2O(37.04g、169.7ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(42.30g、126.5ミリモル、93.2%収率)を油状物として得た。
ステップG:(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(29.35g、87.77ミリモル)および10%Pd/C(4.670g、4.388ミリモル)のエタノール(50mL)中混合物に水素(1気圧)を装入し、そして周囲温度で一晩撹拌した。触媒をろ過によって除去し、エタノールで洗浄した(2×50mL)。ろ液を減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(17.13g、85.53ミリモル、97.45%収率)を油状物として得た。MS APCI(+)m/z201(M+1)が検出された。
調製例D
(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート
調製例Cで記載されているようにして、ステップAで(S)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンを(R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンの代わりに使用して調製した。
調製例E
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1および3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2の調製
ステップA:ピロリジン−3−オン塩酸塩の調製:tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(12.50g、67.49ミリモル)のDCM(90mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(84.36mL、337.4ミリモル)を周囲温度で添加した。反応物を3時間撹拌した。沈殿物をろ過して、ピロリジン−3−オン塩酸塩(7.4g、60.9ミリモル、90.2%収率)を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
ステップB:1−ベンジルピロリジン−3−オンの調製:ピロリジン−3−オン塩酸塩(7.40g、60.9ミリモル)のDCE(122mL)中溶液に、酢酸エチル(23.9mL、137ミリモル)、続いて塩化ベンジル(8.63g、68.2ミリモル)を周囲温度で添加した。反応物を70℃まで2時間加熱した。反応物を冷却し、DCM(100mL)、水(100mL)で希釈し、層を分離し、そして有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、1−ベンジルピロリジン−3−オン(10.01g、57.2ミリモル、93.9%収率)を得た。
ステップC:(+/−)1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オールの調製:−20℃の1−ベンジルピロリジン−3−オン(9.98g、57.0ミリモル)のTHF(57.0mL)中溶液に1.4MのMeMgBr(85.4mL、120ミリモル)を添加した。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応物を周囲温度まで温め、次いで水(200mL)でクエンチした。混合物を飽和NH4Cl(200mL)および酢酸エチル(300mL)で希釈し、5分間激しく撹拌した。微粒子を有する分離できないエマルジョンが形成した。反応混合物を真空下でろ過し、層を分離した。水性層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%メタノール/DCM)によって精製して、(+/−)1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オール(6.10g、31.9ミリモル、56.0%収率)を得た。
ステップD:(+/−)3−メチルピロリジン−3−オールの調製:1−ベンジル−3−メチルピロリジン−3−オール(5.80g、30.3ミリモル)および10%Pd/C(9.68g、9.10ミリモル)のメタノール(35mL)中溶液をギ酸アンモニウム(19.1g、303ミリモル)で処理した。結果として得られた黒色懸濁液を一晩穏やかに還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却させ、Celite(登録商標)床を通して濾過した。ろ液を真空中で蒸発させて、(+/−)3−メチルピロリジン−3−オールを暗色油状物として得た。
ステップE:1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オールの調製:3−メチルピロリジン−3−オール(1.41g、13.9ミリモル)、(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(4.30g、12.5ミリモル)およびK2CO3(1.93g、13.9ミリモル)のTHF(69.7mL、13.9ミリモル)中混合物を密封管中で50℃まで一晩加熱した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮し、そして残留物を分取HPLC(C18、300g、25カラム体積にわたり10%MeCN/水→95%MeCN/水)によって精製して、1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オール(2.01g、48.9%収率)を得た。
ステップF:1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オールのジアステレオマー1および2の分離:1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オール(2.01g)のジアステレオマー混合物を以下の条件下で分取キラル超臨界流体クロマトグラフ分離に付した:カラムADH20mm×250mm;流速:50mL/分移動相A:超臨界CO2;移動相B:メタノールと0.5%ジエチルアミン;勾配:10%移動相Bアイソクラチック;UV検出波長:214nm。ピーク1(ジアステレオマー1):保持時間:8.3分;(0.643g)。ピーク2(ジアステレオマー2):保持時間9.2分(0.696g)。
ステップH:3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1の調製:1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オールのジアステレオマー1(0.550g、1.866ミリモル)のsec−ブタノール(10mL)中溶液に、ヒドラジン(0.8786mL、27.99ミリモル)を添加し、そして125℃で一晩攪拌した。反応物をメタノール(3×30mL)から濃縮して、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1(0.580g、1.998ミリモル、107.1%収率)を得た。
ステップI:3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2の調製:ステップHで記載されるようにして、ステップGからのジアステレオマー2をジアステレオマー1の代わりに使用して調製して、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2(0.628g、2.163ミリモル、110.9%収率)を得た。
調製例F
3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1および3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2の調製
調製例Eで記載されているようにして、ステップEで(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。
実施例1
(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの調製:6−クロロニコチンアルデヒド(5.93g、41.9ミリモル)およびCsF(1.27g、8.38ミリモル)のDME(350mL)中溶液に、THF(30mL)中トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(9.82mL、62.8ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。水中1N HCl(50mL)を添加し、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(8.8g、99.3%)を油状物として得た。
ステップB:1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製:1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(4.00g、17.96ミリモル)およびトリエチルアミン(2.75mL、19.76ミリモル)のDCM(30mL)中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.17mL、18.86ミリモル)を−40℃で添加し、反応物を−40℃で1時間攪拌した。ヘキサン(150mL)および水(40mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮して、1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(6.0g、97.2%)を黄色固体として得た。
ステップC:tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.55g、1.60ミリモル)、K2CO3(0.33g、2.40ミリモル)、および(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(0.42g、2.24ミリモル)のTHF(8mL)中溶液を50℃で20時間撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.45g、74.0%)を白色固体として得た。
ステップD:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:密封管中のtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(5.74g、15.11ミリモル)および無水ヒドラジン(4.74mL、151.1ミリモル)のi−BuOH(20mL)中溶液を130℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水(10mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(5.34g、94.1%)を白色泡状固体として得た。
ステップE:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.20g、0.53ミリモル)および8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.105g、0.53ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.189g、0.59ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)によって精製して、tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.27g、93.4%)を灰白色固体として得た。
ステップF:(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.050g、0.092ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、IPA中5N HCl(2.30mL、9.22ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をACN(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。形成した固体をろ過により集めて、二塩酸塩としての(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.043g、90.5%)を明黄色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
実施例2
(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップA〜Eにおいて記載したようにして調製して、ステップEで7−ブロモキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ステップB:(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例1、ステップFにおいて記載したようにして、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 491(M+H)。
実施例3
(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例2、ステップA;0.25g、0.42ミリモル)、Pd(OAc)2(0.0048g、0.021ミリモル)、P(Cy)3(0.013g、0.047ミリモル)、およびシクロプロピルボロン酸(0.073g、0.85ミリモル)のトルエン(4mL)および水(0.4mL)中溶液を100℃で6時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.224g、95.9%)を固体として得た。
ステップB:(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例1、ステップFにおいて記載したようにして、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例4
(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例2、ステップA;0.18g、0.30ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.127g、0.61ミリモル)、PdCl2(dppf)*dcm(0.0249g、0.030ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.064mL、0.46ミリモル)のIPA(3mL)中溶液を100℃で3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、残留物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 25Mカラム、10〜90%CH3CN/水勾配;30CV)によって直接精製して、tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.15g、83.2%)を固体として得た。
ステップB:(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩の調製:実施例1で記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 493(M+H)。
実施例5
(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの調製:密封フラスコ中の2−メチルキノリン−8−オール(10.0g、62.82ミリモル)、(ブロモメチル)シクロプロパン(17.0g、125.6ミリモル)、およびK2CO3(17.80g、128.8ミリモル)のアセトン(50mL)中溶液を88℃で2日間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、アセトンを減圧下で除去した。DCM(100mL)および水(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリン(13.2g、98.5%)を固体として得た。
ステップB:8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリン(3.00g、14.1ミリモル)のジオキサン(100mL)および水(1.0mL)中溶液に、SeO2(1.87g、16.9ミリモル)を添加した。反応混合物を還流で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:4ヘキサン/DCM)によって精製して、8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(3.1g、97.0%)を固体として得た。
ステップC:(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例1、ステップE〜Fで記載されるようにして、8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに用いて、調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例6
8−メトキシ−2−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン
実施例1、ステップA〜Eで記載されるようにして、ステップCでピロリジンを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 428(M+H)。
実施例7
(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール
実施例1、ステップA〜Eで記載されているようにして、ステップCで(S)−ピロリジン−3−オールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 444(M+H)。
実施例8
(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:鏡像異性体的に純粋なtert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(混合物を実施例1、ステップA〜Eにおいてと同様にして調製した)からキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離した。分析クロマトグラフィーの条件:(S,S)ジアステレオマーの保持時間=6.53分;(R,S)ジアステレオマーの保持時間=7.02分;OD−H、Chiral Technologies 4.6mm×250mm、20%MeOHと0.1%DEA(3.0mL/分)。出口圧力:100バール。分取クロマトグラフィーの条件:OD−H、Chiral Technologies 20mm×250mm、20%MeOHと0.1%DEA(50mL/分)。出口圧力:100バール。
ステップB:(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.074g、0.14ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、IPA中5N HCl(2.73mL、13.6ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をACN(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集めて、2HCl塩としての(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.066g、93.9%)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
実施例9A
方法A:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:鏡像異性体的に純粋なtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例1、ステップA〜Eにおいてと同様に調製)からキラルSFCによって分離した(分析クロマトグラフィーの条件:(S,S)ジアステレオマーの保持時間=6.53分;(R,S)ジアステレオマーの保持時間=7.02分;OD−H、Chiral Technologies 4.6mm×250mm、20%MeOHと0.1%DEA(3.0mL/分)。出口圧力:100バール。分取クロマトグラフィーの条件:OD−H、Chiral Technologies 20mm×250mm、20%MeOHと0.1%DEA(50mL/分)。出口圧力:100バール)。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.061g、0.11ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、IPA中5N HCl(2.25ml、11.2ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をACN(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集めて、二塩酸塩としての(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.052g、89.7%)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
実施例9B
方法B:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製
ステップA:1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンの調製:メチル6−クロロニコチネート(150.0g、874.2ミリモル)およびCsF(1.73g、11.36ミリモル)のDME(480mL)中溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(138.9mL、939.8ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水中4N HCl(655.7mL、2623ミリモル)を添加し、そして混合物を周囲温度で18時間撹拌した。酢酸エチル(500mL)を添加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をベンゼン(200mL)中に溶解させ、次いでディーン・スターク装置中、水/ベンゼンによって脱水した。18時間後、混合物を減圧下で蒸留して、1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(171g、93.3%)を白色固体として得た。
ステップB:(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの調製:オートクレーブ中で、1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(46.8g、223.3ミリモル)および1.0M KOtBu(4.47mL、4.47ミリモル)のIPA中t−BuOH(136mL)およびトルエン(34mL)中溶液に、ジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル][(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミン(0.273g、0.22ミリモル)(Strem Chemicals)を添加した。反応混合物を3サイクルの真空−窒素での充填によって脱気した。水素をオートクレーブ中に300psi(約2068kPa)の圧力で導入し、次いで停止弁をゆっくり解放することによって20psi(約138kPa)に減じた。この手順を3回繰り返した後、オートクレーブを水素で300psi(約2068kPa)まで加圧した。反応混合物を周囲温度で4日間激しく撹拌した(内部圧力が200psiより低くなったら、300psi(約2068kPa)まで圧力を再度加えた)。圧力を解放し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(300mL)および10%クエン酸溶液(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1DCM/酢酸エチル)によって精製して、(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(46.76g、99.0%)を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン:10%(1:1MeOH/EtOH)(1.0mL/分)、86.4%e.e.(S)鏡像異性体)によって測定した。(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(97.8g、462ミリモル、76%e.e.)を還流加熱しながら4.5%酢酸エチル/ヘキサン(v/v)(2170mL)中に溶解させた。完全に溶解させた後、周囲温度まで一晩ゆっくりと冷却した。結果として得られた固体をろ過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(62.5g、63.9%)を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン:10%(1:1MeOH/EtOH)(1.0mL/分)、98.8%e.e.(S)−鏡像異性体)によって測定した。
ステップC:(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製:(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(50.0g、236.3ミリモル)およびルチジン(33.03mL、283.6ミリモル)のDCM(500mL)中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(43.74ml、260.0ミリモル)をゆっくりと−40℃で添加した。反応混合物を−40℃で3時間撹拌した。水(200mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(79.8g、98.3%)を白色固体として得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(79.8g、232ミリモル)、(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(51.9g、279ミリモル)、およびK2CO3(44.9g、325ミリモル)のTHF(500mL)中溶液を56℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、濃厚な油状物を得た。油状物をエーテル(200mL)中に溶解させ、ヘキサン(500mL)を添加した。溶液を約200mLまで濃縮し、周囲温度で1時間撹拌した。ヘキサン(300mL)を添加し、結果として得られた固体をろ過により集めて、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(68.2g、77.3%)を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン/10%(1:1MeOH/EtOH)(1.0mL/分)、>99%d.e.(R,S)−ジアステレオマー)によって測定した。
ステップE:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(68.5g、180.4ミリモル)および無水ヒドラジン(56.61mL、1804ミリモル)のi−BuOH(80mL)中溶液を106℃にて密封したフラスコ中で16時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(800mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(68.1g、95.6%)を白色泡状固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLCによって決定した(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン/10%(1:1MeOH/EtOH)(1.0mL/分)、>99%d.e.(R,S)−ジアステレオマー)。
ステップF:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.279g、0.67ミリモル)および8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.125g、0.67ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.259g、0.80ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(20:1酢酸エチル/MeOH)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.140g、38.6%)を固体として得た。
ステップG:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.140g、0.26ミリモル)のDCM(1.0mL)中溶液に、IPA中5N HCl(5.16ml、25.80ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。固体をACN(5mL)中に懸濁させ、10分間撹拌した。固体をろ過により集め、乾燥して、二塩酸塩としての(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.104g、78.2%)を固体として得た。比旋光度:[α]24 D=−1.01°(c=1.01、MeOH)。
実施例10
(S)−1−((S)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例8で記載されているようにして、ステップAでtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例5、ステップA〜Cにおいてと同様に調製)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、キラル分離中にピーク1を単離して調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例11
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9Aで記載されているようにして、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例5、ステップA〜Cにおいてと同様に調製)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップAのキラル分離中にピーク2を単離して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例12
(S)−1−((S)−1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
実施例8、ステップA〜Bで記載されているようにして、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例3、ステップA)でtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップAのキラル分離中にピーク1を単離して調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例13
(S)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
実施例8、ステップA〜Bで記載されているようにして、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例3、ステップA)でtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップAのキラル分離中にピーク2を単離して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例14
(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
実施例8、ステップA〜Bで記載されているようにして、tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例4、ステップA)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップAのキラル分離中にピーク1を単離し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 493(M+H)。
実施例15
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
実施例9A、ステップA〜Bで記載されているようにして、tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例4、ステップA)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップAでキラル分離中にピーク2を単離して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 493(M+H)。
実施例16
(3R)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドと置換して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例17
(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
ステップA:メチル6−ヒドラジニルニコチネートの調製:メチル6−フルオロニコチネート(13.9g、89.60ミリモル)およびヒドラジン(5.625ml、179.2ミリモル)のTHF(200mL)中溶液を56℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、水(200mL)を添加した。懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した。固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、メチル6−ヒドラジニルニコチネート(13.4g、89.5%)を固体として得た。
ステップB:(E)−メチル6−(2−((8−tert−ブチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ニコチネートの調製:メチル6−ヒドラジニルニコチネート(1.00g、5.98ミリモル)および8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒド(1.28g、5.98ミリモル)の無水エタノール(20mL)中溶液を周囲温度で4時間撹拌した。形成した固体をろ過によって集め、エタノール(10mL)、エーテル(100mL)で洗浄し、乾燥して、(E)−メチル6−(2−((8−tert−ブチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ニコチネート(1.78g、82.1%)を固体として得た。
ステップC:3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボン酸の調製:(E)−メチル6−(2−((8−tert−ブチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ニコチネート(1.78g、4.91ミリモル)のDCM(40mL)中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート(1.90g、5.89ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を除去し、結果として得られた残留物を1:1ヘキサン/エーテル(50mL)中に懸濁させ、周囲温度で10分間撹拌した。形成した固体をろ過によって集めた。固体を次いで1:1THF/H2O(50mL)中に懸濁させ、LiOH−H2O(0.82g、19.6ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。THFを減圧下で除去した。結果として得られた水溶液を飽和硫酸水素カリウムで酸性化してpH約3〜4にした。形成した固体をろ過によって集め、水、1:1ヘキサン/エーテル(50mL)で洗浄し、乾燥して、3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボン酸(1.55g、91.1%)を固体として得た。
ステップD:3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−N−メトキシ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボキサミドの調製:3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボン酸(0.60g、1.73ミリモル)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.25g、2.60ミリモル)およびDIEA(0.91mL、5.20ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(1.15g、3.03ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水(10mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボキサミド(0.54g、80.6%)を固体として得た。
ステップE:1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エタノンの調製:3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−カルボキサミド(0.54g、1.40ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、THF中1N MeMgBr(2.00mL、2.79ミリモル)を−78℃で添加した。添加後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、周囲温度で20時間撹拌した。水(10mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1DCM/酢酸エチル)によって精製して、1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エタノン(0.385g、80.0%)を固体として得た。
ステップF:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(0.502g、2.69ミリモル)、1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エタノン(0.464g、1.35ミリモル)のTHF(20mL)中溶液に、テトライソプロポキシチタン(0.79mL、2.69ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。エタノール(2mL)およびNaBH4(0.204g、5.39ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水(10mL)、濃水酸化アンモニウム(2mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 25Mカラム、0〜90%CH3CN/水勾配;25CV)によって精製して、tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.485g、69.9%)を固体として得た。
ステップG:(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩の調製:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.028g、0.0544ミリモル)のDCM(2mL)中溶液に、IPA中5N HCl(0.33ml、1.63ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン3HCl塩(0.027g、94.7%)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 415(M+H)。
実施例18
(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(ピリジン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
実施例4、ステップA〜Bで記載されているようにして、ステップAで3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 490(M+H)。
実施例19
(3S,4S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例1、ステップA〜Eで記載されているようにして、ステップCで(3S,4S)−ピロリジン−3,4−ジオールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 460(M+H)。
実施例20
(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:氷浴上で0℃まで冷却された(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(6.0g、32.2ミリモル)およびDIEA(12.5g、16.8mL、96.6ミリモル)のジクロロメタン(60mL)中溶液に、ベンジルクロロホルメート(8.7g、7.2mL、48.3ミリモル)を添加し、結果として得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、順次、冷10%HCl水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル(Biotage、65M;20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(10g、97%)を得た。
ステップB:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:氷浴上で0℃まで冷却した水素化ナトリウムの鉱油中60%分散液(1.5g、37.5ミリモル)の無水DMF(20mL)中懸濁液に、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(10g、31.2ミリモル)の無水DMF(100mL)中溶液を滴加した。結果として得られた混合物を0℃で1時間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。混合物を続いて0℃まで冷却し、ヨードメタン(2.1mL、34.3ミリモル)で滴加処理し、そして混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、18時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残油をカラムクロマトグラフィー(Biotage、65M;10〜20%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(7.2g、69%)を得た。
ステップC:(S)−tert−ブチルメチル(ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:5%Pd/C(4.60g、2.16ミリモル)のエタノール(40mL)中懸濁液に、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(7.2g、21.6ミリモル)のメタノール(20mL)中溶液をゆっくりと添加した。混合物を排気し、水素で再充填し、次いで排気し、水素で再充填し、次いで水素雰囲気下で2時間撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを通してろ過し、メタノール(60mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチルメチル(ピロリジン−3−イル)カルバメート(4.3g、99%)を得た。
ステップD:tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメートの調製:実施例1、ステップCにおいて記載したようにして、1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.50g、4.37ミリモル)および(S)−tert−ブチルメチル(ピロリジン−3−イル)カルバメート(1.2g、6.11ミリモル)を使用し調製して、tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(1.15g、67%)を得た。
ステップE:tert−ブチルメチル((3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例1、ステップDにおいて記載したようにして、tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(1.15g、2.92ミリモル)を使用して調製し、tert−ブチルメチル((3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(1.0g、88%)を得た。
ステップF:(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.14g、0.62ミリモル)およびtert−ブチルメチル((3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(0.20g、0.51ミリモル)のエタノール(10mL)中溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.20g、0.62ミリモル)で処理し、周囲温度で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4、C−18 25M;10〜90%CH3CN/水勾配)によって精製した。残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解させ、TFA(4mL)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4、C−18 25M;10〜70%CH3CN/水勾配)によって精製した。TFA塩をメタノール(0.50mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル中2N HCl(4mL)で処理し、10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をMeCN(5mL)中に懸濁させ、10分間撹拌した。固体をろ過により集めて、(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−メチルピロリジン−3−アミン(0.129g、44%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例21
((3R)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて、調製した。MS APCI(+)m/z 497(M+1)が検出された。
実施例22
(R)−1−((R)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
実施例9A、ステップA〜Bで記載されているようにして、ステップAでtert−ブチル(3R)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、キラル分離中にピーク2を単離して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例23
(R)−1−((S)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
実施例8、ステップA〜Bで記載されるようにして、tert−ブチル(3R)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップAでキラル分離中にピーク1を単離して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例24
((3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されるようにして、ステップCで(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 497(M+1)が検出された。
実施例25
2−(6−(1−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1R,4R)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。MS APCI(+)m/z 495(M+1)が検出された。
実施例26
(1R,5S,6S)−3−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンサン−6−アミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCでtert−ブチル(1R,5S,6S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンサン−6−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 495(M+1)が検出された。
実施例27
1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(+/−)tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製して、生成物の混合物を得た。生成物を半分取HPLCによって分離して、標記生成物を得た。MS APCI(+)m/z 497(M+1)が検出された。
実施例28
2−(6−(1−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−オール二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(+/−)tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製し、生成物の混合物を得た。生成物を半分取HPLCによって分離して、標記化合物を得た。MS APCI(+)m/z 443(M+1)が検出された。
実施例29
(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:2−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリンの調製:3−(トリフルオロメチル)アニリン(12.43mL、99.92ミリモル)の水中6N HCl(50mL)中溶液に、(E)−ブト−2−エナール(18.77mL、229.8ミリモル)を還流で滴加した。反応物を還流で3時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(200mL)を添加した。水性層を分離し、水酸化アンモニウムで塩基性化して約pH9にし、そしてDCMで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層を乾燥し、(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、2−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン(6.1g、28.9%)を固体として得た。
ステップB:((3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例5、ステップA〜Cで記載されているようにして、ステップBで2−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリンを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 481(M+H)。
実施例30
2−(6−(1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
ステップA:2−メチルキノリン−7−カルボン酸の調製:2−メチル−7−(トリフルオロメチル)キノリン(5.2g、24.6ミリモル)および80%H2SO4(18.1g、148ミリモル)の混合物を230℃で20分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を6N NaOHで塩基性化して約pH12にした。結果として得られた固体をろ過によって除去した。ろ液を2N HClによって酸性化して、約pH3にし、3:1DCM/IPA(2×50mL)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、2−メチルキノリン−7−カルボン酸(3.3g、71.6%)を固体として得た。
ステップB:メチル2−メチルキノリン−7−カルボキシレートの調製:2−メチルキノリン−7−カルボン酸(1.00g、5.34ミリモル)およびK2CO3(2.36g、17.1ミリモル)のDMA(10mL)中溶液に、MeI(0.35mL、5.61ミリモル)を周囲温度で滴加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。水(30mL)および酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、メチル2−メチルキノリン−7−カルボキシレート(0.99g、92.1%)を固体として得た。
ステップC:メチル2−ホルミルキノリン−7−カルボキシレートの調製:メチル2−メチルキノリン−7−カルボキシレート(0.99g、4.92ミリモル)のジオキサン(60mL)および水(0.6mL)中溶液に、SeO2(0.66g、5.90ミリモル)を添加し、混合物を還流で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:4ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、メチル2−ホルミルキノリン−7−カルボキシレート(0.75g、70.8%)を固体として得た。
ステップD:2−(6−(1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボン酸の調製:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例1、ステップD;0.46g、1.03ミリモル)およびメチル2−ホルミルキノリン−7−カルボキシレート(0.22g、1.03ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.40g、1.24ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をTHF(5mL)中に溶解させ、2N LiOH(5.15mL、10.30ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で6時間撹拌した。エーテル(20mL)を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化して約pH3にした。結果として得られた固体をろ過により集めて、2−(6−(1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボン酸(0.45g、78.5%)を固体として得た。
ステップE:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(イソプロピルカルバモイル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:2−(6−(1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボン酸(0.075g、0.135ミリモル)、HATU(0.062g、0.16ミリモル)およびプロパン−2−アミン(0.057ml、0.67ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、DIEA(0.047mL、0.27ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 25Mカラム、0〜90%CH3CN/水勾配;30CV))によって直接精製して、tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(イソプロピルカルバモイル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.023g、28.6%)を固体として得た。
ステップF:2−(6−(1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩の調製:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(イソプロピルカルバモイル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.023g、0.039ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、IPA中5N HCl(0.39mL、1.92ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、2−(6−(1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩(0.023g、95.7%)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例31
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップA〜Bで記載されているようにして、ステップAで2−ヨードプロパンを(ブロモメチル)シクロプロパンの代わりに使用し、調製した。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップFで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。比旋光度:[α]20 D=+2.83°(c=1.07、MeOH)。
実施例32
(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−イソプロピルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン(実施例5;0.15g、0.27ミリモル)、DIEA(0.14mL、0.81ミリモル)およびトリメチルオルトホルメート(0.59mL、5.40ミリモル)のメタノール(6mL)中溶液に、アセトン(0.30mL、0.41ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶液を氷浴上で0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.02g、0.54ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)中に注ぎ、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4、C−18 25M;10〜70%CH
3CN/水勾配)によって精製した。残留物をメタノール(0.20mL)中で撹拌し、ジエチルエーテル中2N HCl(2mL)で処理し、30分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(0.50mL)中に溶解させ、ジクロロメタン(0.50mL)およびヘキサン(0.50mL)で処理し、減圧下で濃縮して、(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−イソプロピルピロリジン−3−アミン(0.49g、30%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
実施例33
(3S)−1−(1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
実施例1、ステップD〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
実施例34
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例9B、ステップA〜E)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例35
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例9B、ステップA〜E)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEでジメチルアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 484(M+H)。
実施例36
(S)−N−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチルメチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例20で記載されているようにして、(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。
ステップB:(S)−N−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチルメチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例37
(S)−1−((R)−1−(3−(8−エチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−エチル−2−メチルキノリンの調製:2−エチルアニリン(4.00g、33.0ミリモル)の6N HCl(40mL)中溶液に(E)−ブト−2−エナール(6.20ml、75.9ミリモル)を還流で滴加した。反応物を3時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(40mL)を添加した。水性層を分離し、水酸化アンモニウムで塩基性化して約pH9にし、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/DCM)によって精製して、8−エチル−2−メチルキノリン(3.34g、59.1%)を固体として得た。
ステップB:8−エチルキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:8−エチル−2−メチルキノリン(3.34g、19.5ミリモル)のジオキサン(150mL)および水(1.5mL)中溶液にSeO2(2.60g、23.4ミリモル)を添加し、混合物を還流温度で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって集め、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/DCM)によって精製して、8−エチルキノリン−2−カルボアルデヒド(3.1g、85.8%)を固体として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(8−エチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップFで8−エチルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 441(M+H)。
実施例38
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−エチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEでエチルアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 484(M+H)。
実施例39
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例37、ステップA〜Cで記載されているようにして、ステップAで2−シクロプロピルアニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例40
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例37で記載されているようにして、ステップAで2−(トリフルオロメトキシ)アニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例41
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例37、ステップA〜Cで記載されているようにして、ステップAで2−イソプロピルアニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 455(M+H)。
実施例42
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−メチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEでメチルアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 470(M+H)。
実施例43
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−N−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップFで、tert−ブチルメチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの代わりに使用し、8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例44
N−(2−(6−(1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)イソブチルアミド
ステップA:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップA〜Eにおいて記載したようにして、ステップEで7−ブロモキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ステップB:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−イソブチルアミドキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(50mg、0.085ミリモル)、イソブチルアミド(18.4mg、0.211ミリモル)、K3PO4(53.8mg、0.254ミリモル)、およびCu(I)I(1.61mg、0.0085ミリモル)を40mLのTeflon(登録商標)製キャップ付きバイアル中に量り入れた。バイアルをN2でパージし、続いてトルエン(20mL)およびN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(4.55μL、0.042ミリモル)を添加した。反応物を密封し、一晩90℃まで加熱し、その後、TLCによると反応は完了した。粗反応物を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCMで溶出)によって精製して、所望の生成物(55mg、97%収率)を得た。
ステップC:N−(2−(6−(1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)イソブチルアミドの調製:tert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−イソブチルアミドキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(56mg、0.094ミリモル)を100mLの一口丸底フラスコ中に量り入れ、そして5mLのクロロホルム中に溶解させ、続いてHCl(937μL、3.7ミリモル)を添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、この時点で脱保護は完了しており、明黄色沈殿が形成した。反応物を真空下で濃縮し、N−(2−(6−(1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)イソブチルアミド(32mg、69%収率)を明黄色半固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 498.2(M+H)。
実施例45
(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例37、ステップA〜Cで記載されているようにして、ステップAで2−tert−ブチルアニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 469(M+H)。
実施例46
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−tert−ブチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEでtert−ブチルアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
実施例47
(R)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップDで(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例48
2−(6−((S)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
ステップA:(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの調製:オートクレーブ中の1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(実施例9B、ステップA;85.0g、406ミリモル)および1.0MのKOtBu(8.11mL、8.11ミリモル)のIPA中t−BuOH(200mL)およびトルエン(50mL)中溶液に、ジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミン(0.991g、0.81ミリモル)(Strem Chemicals)を添加した。反応混合物を3サイクルの真空−窒素での充填によって脱気した。水素をオートクレーブ中に300psi(約2068kPa)の圧力で導入し、次いで停止弁をゆっくり解放することによって20psi(約138kPa)に減じた。この手順を3回繰り返した後、オートクレーブを水素で520psiまで加圧した。反応混合物を周囲温度で2日間激しく撹拌した(内部圧力が200psi(約1369kPa)より低くなったら圧力を520psi(約3585kPa)まで加えた)。圧力を解放し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(300mL)および10%クエン酸溶液(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1DCM/酢酸エチル)によって精製して、(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(83.5g、97.3%)を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン:10%(1:1MeOH/EtOH)、1.0mL/分、77.2%e.e.(R)鏡像異性体)によって測定した。(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(171g、808ミリモル、77.2%e.e.)を還流加熱しながら4.5%酢酸エチル/ヘキサン(v/v)(3410mL)中に溶解させた。完全に溶解させた後、それをゆっくりと周囲温度まで一晩冷却した。結果として得られた固体をろ過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(97.1g、56.8%)を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン:10%(1:1MeOH/EtOH)、1.0mL/分、98.9%e.e.(R)鏡像異性体)によって測定した。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9B、ステップC〜Eで記載されているようにして、ステップCで(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに使用して調製した。
ステップC:2−(6−((S)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩の調製:実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例49
2−(6−((R)−1−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例1、ステップA〜Dの手順にしたがって調製)をtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例50
N−((3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド
(3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン(実施例5;0.15g、0.27ミリモル)、DIEA(0.14mL、0.81ミリモル)および無水酢酸(0.038mL、0.41ミリモル)のジクロロメタン(4mL)中溶液を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(15mL)と水(5mL)との間で分配した。有機層を分離し、水性1N HCl(5mL)、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、N−((3S)−1−(1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド(0.076g、54%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
実施例51
(S)−1−((S)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップC〜Gで記載されているようにして、ステップCで(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル−2,2,2−トリフルオロエタノールを(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル−2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップFで8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例52
2−(6−((S)−1−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−7−カルボキサミド
実施例30、ステップA〜Eで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例53
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−7−カルボキサミド二塩酸
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで1−メチルシクロプロパンアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 510(M+H)。
実施例54
2−(6−((R)−1−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−tert−ブチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEでtert−ブチルアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
実施例55
2−(6−((R)−1−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−(1−メチルシクロプロピル)キノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで1−メチルシクロプロパンアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 510(M+H)。
実施例56
(R)−1−((S)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:8−シクロプロピルキニリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37、ステップA〜Bにしたがって、ステップAで2−シクロプロピルアニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。
ステップB:(R)−1−((S)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップFで8−シクロプロピルキニリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、ステップFでtert−ブチル(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 453.2(M+H)。
実施例57
N−イソプロピル−2−(6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−((S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド
実施例30、ステップA〜Eで記載されているようにして、tert−ブチルメチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(イソプロピルカルバモイル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
実施例58
N N−tert−ブチル−2−(6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−((S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド
実施例30、ステップA〜Eで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチルメチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートでtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(イソプロピルカルバモイル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップEでtert−ブチルアミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 526.3(M+H)。
実施例59
2−(6−((R)−1−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−tert−ペンチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
実施例30で記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル(R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで2−メチルブタン−2−アミンをプロパン−2−アミンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 526(M+H)。
実施例60
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:実施例37、ステップAで記載されているようにして、2−ブロモ−3−フルオロアニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。
ステップB:8−シクロプロピル−7−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:8−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルキノリン(1.00g、4.17ミリモル)、Pd(OAc)2(0.047g、0.21ミリモル)、P(Cy)3(0.13g、0.46ミリモル)、K3PO4(3.09g、14.6ミリモル)およびシクロプロピルボロン酸(0.72g、8.33ミリモル)のトルエン(20mL)および水(2mL)中溶液を100℃で8時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/DCM)によって精製して、8−シクロプロピル−7−フルオロ−2−メチルキノリン(0.78g、92.7%)を油状物として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37で記載されているようにして、ステップBで8−シクロプロピル−7−フルオロ−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例61
(R)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(R)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップFで7−ブロモキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。
ステップB:(R)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例3、ステップA〜Bで記載されているようにして、ステップAでtert−ブチル(R)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
実施例62
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−tert−ブチルキノリン
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。MS APCI(+)m/z 481(M+1)が検出された。
実施例63
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−7−フルオロキノリン二塩酸塩
ステップB:実施例1、ステップA〜Fにおいて記載したようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップEで7−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒド(実施例1、ステップA〜Eで記載されるようにし、3−フルオロアニリンを使用して調製)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。MS APCI(+)m/z 443(M+1)が検出された。
実施例64
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−7−クロロキノリン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップEで7−クロロキノリン−2−カルボアルデヒド(実施例1、ステップA〜Eで記載されているようにし、3−クロロアニリンを用いて調製)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 459(M+1)が検出された。
実施例65
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−シクロプロピルキノリン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップEで8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 465(M+1)が検出された。
実施例66
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−エチルキノリン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップEで8−エチルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 453(M+1)が検出された。
実施例67
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップEで8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 495(M+1)が検出された。
実施例68
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−7−ブロモキノリン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップCで(1S,4S)−tert−ブチル2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップEで7−ブロモキノリン−2−カルボアルデヒド(実施例1、ステップA〜Eで記載されているようにして、3−ブロモアニリンを使用して調製)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。MS APCI(+)m/z 504(M+1)が検出された。
実施例69
(S)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピル−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−ブロモ−8−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:7−ブロモ−2−メチルキノリン−8−オール(4.10g、14.64ミリモル)およびCs2CO3(11.92g、36.59ミリモル)のNMP(20mL)中溶液に、ヨードメタン(1.01mL、16.10ミリモル)を0℃で添加した。反応物を周囲温度まで温め、周囲温度で40分間撹拌した。水(30mL)を添加し、DCM(30mL)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、7−ブロモ−8−メトキシ−2−メチルキノリン(3.62g、91.23%)を油状物として得た。
ステップB:7−シクロプロピル−8−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:7−ブロモ−8−メトキシ−2−メチルキノリン(1.00g、3.97ミリモル)、Pd(OAc)2(0.045g、0.198ミリモル)、P(Cy)3(0.122g、0.44ミリモル)およびシクロプロピルボロン酸(0.68g、7.93ミリモル)のトルエン(4mL)および水(0.4mL)中溶液を100℃で6時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮して、7−シクロプロピル−8−メトキシ−2−メチルキノリン(0.84g、99%)を油状物として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピル−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37、ステップA〜Cで記載されているようにして、ステップBで7−シクロプロピル−8−メトキシ−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例70
N−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)イソブチルアミド
実施例44、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例9B、ステップA〜E)でtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて、調製した。LCMS APCI(+)m/z 498.2(M+H)。
実施例71
N−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)ピバルアミド
実施例44、ステップB〜Cで記載されるようにして、ステップBで、tert−ブチルアミドでイソプロピルアミドを置き換え、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて、調製した。LCMS APCI(+)m/z 512.2(M+H)。
実施例72
(3R,4R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDで(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップFで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 488(M+H)。
実施例73
(3R,4R)−1−((R)−1−(3−(8−エチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDで(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップFで8−エチルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 458(M+H)。
実施例74
(3R,4R)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDで(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップFで8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 486(M+H)。
実施例75
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−イソプロポキシキノリン−7−カルボニトリル二塩酸塩
ステップA:7−ブロモ−8−イソプロポキシ−2−メチルキノリンの調製:7−ブロモ−2−メチルキノリン−8−オール(1.00g、4.20ミリモル)、K2CO3(1.74g、12.6ミリモル)、および2−ヨードプロパン(0.84ml、8.40ミリモル)のアセトン(20mL)中溶液を88℃にて密封管中24時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(50mL)および水(30mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、7−ブロモ−8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン(1.13g、96.0%)を油状物として得た。
ステップB:8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン−7−カルボニトリルの調製:7−ブロモ−8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン(1.13g、4.03ミリモル)、PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.165g、0.202ミリモル)、亜鉛(0.063g、0.97ミリモル)およびジシアノ亜鉛(0.31g、2.62ミリモル)のDMA(5mL)中溶液を100℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン−7−カルボニトリル(0.83g、91.1%)を固体として得た。
ステップC:2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−イソプロポキシキノリン−7−カルボニトリル二塩酸塩の調製:実施例37で記載されているようにして、ステップBで8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン−7−カルボニトリルを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 496(M+H)。
実施例76
2−(6−((S)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン二塩酸塩
実施例67で記載されているようにして、(1S,4S)−tert−ブチル5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを(1S,4S)−tert−ブチル5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 495(M+H)。
実施例77
2−(6−((S)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−7−シクロプロピルキノリン二塩酸塩
ステップA:(1S,4S)−tert−ブチル5−((S)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートの調製:実施例68の方法にしたがって、(1S,4S)−tert−ブチル−5−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートで(1S,4S)−tert−ブチル−5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを置き換えて、調製した。
ステップB:2−(6−((S)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−7−シクロプロピルキノリン二塩酸塩の調製:実施例3の方法にしたがって、(1S,4S)−tert−ブチル5−((S)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートでtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて、調製した。LCMS APCI(+)m/z 465(M+H)。
実施例78
(3R,4R)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDで(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップFで、8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて、調製した。LCMS APCI(+)m/z 470(M+H)。
実施例79
(S)−1−((R)−1−(3−(8−エトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
実施例31で記載されているようにして、ステップAでヨードエタンを2−ヨードプロパンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例80
(S)−N−(2−フルオロエチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(2−フルオロエチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.3g、7.1ミリモル)および1−フルオロ−2−ブロモエタンの無水DMF(15mL)中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60%分散液(0.43g、10.7ミリモル)を添加した。混合物を50℃にて18時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;10〜20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(2−フルオロエチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.77g、35%)を得た。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル(2−フルオロエチル)カルバメートの調製:5%Pd/C(1.4g、2.2ミリモル)のエタノール(12mL)中懸濁液に、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(2−フルオロエチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.44g、21.6ミリモル)のメタノール(5mL)中溶液をゆっくりと添加した。混合物を排気し、窒素で再充填し、次いで排気し、水素で再充填し、次いで水素雰囲気下で2時間撹拌した。懸濁液を、Celiteのパッドを通してろ過し、メタノール(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル2−フルオロエチル(ピロリジン−3−イル)カルバメートを得た。(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.97g、2.82ミリモル)の無水THF(5mL)中溶液に、(S)−tert−ブチル2−フルオロエチル(ピロリジン−3−イル)カルバメート(0.92g、3.95ミリモル)およびK2CO3(0.59g、4.23ミリモル)を添加した。結果として得られた混合物を撹拌しながら50℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水(12mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M;10%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル(2−フルオロエチル)カルバメート(0.58g、48%)を得た。
ステップC:tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例9B、ステップEで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル(2−フルオロエチル)カルバメート(0.58g、1.36ミリモル)で置き換えて調製し、tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(0.523g、92%)を得た。
ステップD:tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(0.10g、0.237ミリモル)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの代わりに使用し、8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.044g、0.237ミリモル)を使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 589(M+H)。
ステップE:(S)−N−(2−フルオロエチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップGで記載されているようにして、tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例81
(S)−N−(2−フルオロエチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(0.10g、0.237ミリモル)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.051g、0.237ミリモル)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 617(M+H)。
ステップB:(S)−N−(2−フルオロエチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップGで記載されているようにして、ステップGでtert−ブチル2−フルオロエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートで置き換えて、調製した。LCMS APCI(+)m/z 517(M+H)。
実施例82
(3R,4R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3,4−ジオール
実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDで(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 488(M+H)。
実施例83
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−tert−ブチル−8−シクロプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩
ステップA:2−シクロプロピル−3−ニトロ安息香酸の調製:2−ブロモ−3−ニトロ安息香酸(1.17g、4.28ミリモル)、Pd(OAc)2(0.048g、0.21ミリモル)、P(Cy)3(0.132g、0.471ミリモル)、K3PO4(3.18g、15.0ミリモル)およびシクロプロピルボロン酸(0.735g、8.56ミリモル)のトルエン(4mL)および水(1mL)中溶液を100℃で6時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)および水(5mL)中溶液を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化して約pH3〜4にした。結果として得られた固体をろ過により集めて、2−シクロプロピル−3−ニトロ安息香酸(0.63g、71.0%)を固体として得た。
ステップB:3−アミノ−2−シクロプロピル安息香酸の調製:2−シクロプロピル−3−ニトロ安息香酸(0.63g、3.04ミリモル)および5%Pt/C(0.59g、0.152ミリモル)のメタノール(10mL)中溶液に40psi(約276kPa)の水素を装入し、3時間振とうした。触媒をろ過によって除去し、メタノール(10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、3−アミノ−2−シクロプロピル安息香酸(0.51g、94.1%)を固体として得た。
ステップC:8−シクロプロピル−2−メチルキノリン−7−カルボン酸の調製:3−アミノ−2−シクロプロピル安息香酸(0.507g、2.86ミリモル)の6N HCl(8mL)中溶液に(E)−ブト−2−エナール(0.47mL、5.72ミリモル)を還流で滴加した。反応混合物を還流で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化して約pH12にし、DCM(20mL)を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化して約pH3〜4にした。水性層を次いで3:1CHCl3/IPA(2×30mL)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、8−シクロプロピル−2−メチルキノリン−7−カルボン酸(0.18g、27.7%)を固体として得た。
ステップD:N−tert−ブチル−8−シクロプロピル−2−メチルキノリン−7−カルボキサミドの調製:8−シクロプロピル−2−メチルキノリン−7−カルボン酸(0.050g、0.220ミリモル)および2−メチルプロパン−2−アミン(0.116mL、1.10ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(0.125g、0.33ミリモル)を周囲温度で添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 25Mカラム、0〜90%CH3CN/水勾配;25カラム体積)によって直接精製して、N−tert−ブチル−8−シクロプロピル−2−メチルキノリン−7−カルボキサミド(0.033g、53.1%)を固体として得た。
ステップE:2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−tert−ブチル−8−シクロプロピルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩の調製:実施例37で記載されているようにして、ステップBでN−tert−ブチル−8−シクロプロピル−2−メチルキノリン−7−カルボキサミドを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 552(M+H)。
実施例84
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボニトリル
実施例31、ステップA〜Bで記載されているようにして、ステップBで、7−シアノキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシ−2−カルボアルデヒドを置き換え、調製した。LCMS APCI (−) m/z 436 (M1−H)。
実施例85
2−(6−((S)−1−((R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−カルボン酸
実施例30で記載されているようにして、tert−ブチル(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて、調製した。LCMS APCI (−) m/z 555(M1−H)。
実施例86
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オールの調製:還流6N HCl(50mL)中2−アミノ−5−フルオロフェノール(5.0g、39ミリモル)に、10分にわたって(E)−ブト−2−エナール(5.5g、79ミリモル)を滴加した。反応物を3時間還流加熱し、次いで冷却し、NH4OHの添加によって中和した(pH=7〜8)。水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オール(5.7g、82%収率)を暗色油状物として得、これは静置すると凝固した。
ステップB:6−フルオロ−8−イソプロポキシ−2−メチルキノリンの調製:6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オール(1.0g、5.6ミリモル)のアセトン(20mL)中溶液に、2−ヨードプロパン(1.9g、11ミリモル)およびK2CO3(2.3g、17ミリモル)を添加した。反応物を密封管中70℃まで20時間加熱し、次いで冷却した。水を添加し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6−フルオロ−8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン(1.1g、89%収率)を暗色油状物として得た。
ステップC:6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:周囲温度のジオキサン/水(3.5ml/0.3mL)中6−フルオロ−8−イソプロポキシ−2−メチルキノリン(1.1g、5.02ミリモル)に二酸化セレン(0.668g、6.02ミリモル)を添加し、反応物を2〜3時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒド(410mg、35.0%収率)を黄褐色固体として得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(100mg、0.266ミリモル)および6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒド(62.1mg、0.266ミリモル)をエタノール(5mL)中で72時間、周囲温度にて撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(157mg、99.8%収率)を黄色ペーストとして得た。
ステップE:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM(10mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(157mg、0.266ミリモル)にヨードソベンゼンジアセテート(94.2mg、0.292ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(124mg、79.3%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップF:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(120mg、0.204ミリモル)に、TFA(2mL)を添加し、反応物を30分間撹拌した。濃縮乾固後、残留物をメタノール中に溶解させ、エーテル中2N HClに添加した。結果として得られた固体をろ過し、そして高真空下で乾燥して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(105mg、105%収率)塩酸塩をベージュ色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。比旋光度:[α]26 D=+1.43°(c=0.93、MeOH)。
実施例87
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピルキノリン−8−カルボキサミド二塩酸塩
実施例83、ステップC〜Eで記載されているようにして、ステップCで2−アミノ安息香酸を3−アミノ−2−シクロプロピル安息香酸の代わりに使用し、ステップDで、プロパン−2−アミンで2−メチルプロパン−2−アミンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例88
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩
ステップA:2−メチルキノリン−8−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製:2−メチルキノリン−8−オール(10.0g、62.8ミリモル)および2,6−ルチジン(10.2mL、88ミリモル)の無水ジクロロメタン(200mL)中溶液を−20℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(12.7mL、75.4ミリモル)で処理した。結果として得られた混合物を−20℃で1時間撹拌し、次いで水(50mL)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、2−メチルキノリン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート(18g、98%)を得た。
ステップB:2−メチルキノリン−8−カルボニトリルの調製:2−メチルキノリン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート(3.0g、10.3ミリモル)のアセトニトリル(26mL)中溶液に、シアン化ナトリウム(1.0g、20.6ミリモル)を添加した。溶液を窒素下で10分間脱気し、続いてヨウ化銅(I)(0.20g、1.03ミリモル)およびPd(PPh3)4(0.60g、0.52ミリモル)を窒素下で添加した。混合物を2時間還流加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;20%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、2−メチルキノリン−8−カルボニトリル(1.70g、98%)を得た。
ステップC:2−ホルミルキノリン−8−カルボニトリルの調製:2−メチルキノリン−8−カルボニトリル(1.70g、10.1ミリモル)の1,4−ジオキサン(50mL)および水(1mL)中溶液に、二酸化セレン(2.80g、25.3ミリモル)を添加し、結果として得られた混合物を7時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、形成した固体を、Celite(登録商標)のパッドを通したろ過によって除去し、酢酸エチル/ジクロロメタンの1:1混合物(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;1%MeOH:ジクロロメタン)によって精製して、2−ホルミルキノリン−8−カルボニトリル(1.51g、82%)を得た。
ステップD:2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートおよび2−ホルミルキノリン−8−カルボニトリルを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 438(M+H)。
実施例89
2−(6−((R)−1−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩
実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップFで(1S,4S)−tert−ブチル5−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、2−ホルミルキノリン−8−カルボニトリルを8−メトキシキニリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 450(M+H)。
実施例90
(R)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例8で記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドと置換して調製した。MS APCI(+)m/z 485(M+1)が検出された。
実施例91
(R)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1で記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 485(M+1)が検出された。
実施例92
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップCにおいて記載したようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップB:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップDにおいて記載したようにしてtert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップC:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((8−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.30g、3.34ミリモル)のエタノール(25mL)中溶液に、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.719g、3.34ミリモル)を添加し、そして周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(C18、300g、25カラム体積にわたって10%MeCN/水→95%MeCN/水)によって精製して、tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((8−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.33g、2.27ミリモル、67.9%収率)を得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((8−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.33g、2.27ミリモル)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(0.949g、2.95ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水性NaHCO3との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(1:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.30g、98%)を得た。
ステップE:(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.30g、2.22ミリモル)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4N HCl(5.56mL、22.2ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。ジエチルエーテル(100mL)を反応混合物に添加した。懸濁液を10分間撹拌した。固体をろ過により集めて、(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(1.20g、97%)を得た。MS APCI(+)m/z 485(M+1)が検出された。比旋光度:[α]20 D=−2.14°(c=0.97、MeOH)。
実施例93
(S)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドと置換して調製した。MS APCI(+)m/z 485(M+1)が検出された。
実施例94
(R)−1−((S)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Eで記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて、実施例8、ステップAで記載されるキラルクロマトグラフィー条件にしたがって鏡像異性体を分離し、続いて実施例8、ステップBにしたがってHCl塩を調製することによって調製した。MS APCI(+)m/z 467(M+1)が検出された。
実施例95
(R)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1で記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 467(M+1)が検出された。
実施例96
(S)−1−((S)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1、ステップA〜Eで記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換え、そして実施例8、ステップAで記載されたキラルクロマトグラフィー条件にしたがって鏡像異性体を分離し、続いて実施例8、ステップBにしたがってHCl塩を調製することによって調製した。MS APCI(+)m/z 467(M+1)が検出された。
実施例97
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例1で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 467(M+1)が検出された。
実施例98
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86で記載されているようにして、ステップBで2−ヨードプロパンを1−ブロモ−2−メトキシエタンで置き換えて調製した(32mg、64%収率)。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例99
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)−2−メチルプロパンニトリル二塩酸塩
ステップA:8−(ブロモメチル)−2−メチルキノリンの調製:2,8−ジメチルキノリン(3.00g、19.1ミリモル)の四塩化炭素(50mL)中溶液に、過酸化ベンゾイル(0.0139g、0.057ミリモル)およびN−ブロモスクシンイミド(3.57g、20.0ミリモル)を添加した。反応混合物を18時間還流加熱した。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(100mL)中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、8−(ブロモメチル)−2−メチルキノリン(1.50g、33.3%)を固体として得た。
ステップB:2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセトニトリルの調製:8−(ブロモメチル)−2−メチルキノリン(1.50g、6.35ミリモル)のDMSO(20mL)中溶液に、NaCN(0.62g、12.7ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌した。水(100mL)およびエーテル(100mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセトニトリル(0.75g、58.3%)を固体として得た。
ステップC:2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパンニトリルの調製:20〜35℃の60%NaH(0.33g、8.15ミリモル)のDMSO(15mL)中混合物に、2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセトニトリル(0.75g、3.70ミリモル)およびヨードメタン(0.58mL、9.26ミリモル)のTHF(5mL)中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。ブライン(40mL)およびエーテル(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(30:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパンニトリル(0.17g、22.1%)を固体として得た。
ステップD:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)−2−メチルプロパンニトリル二塩酸塩の調製:実施例37、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパンニトリルを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 480(M+H)。
実施例100
2−((S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール二塩酸塩
ステップA:(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(2−tert−ブトキシエチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:氷浴中で0℃に冷却した(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.50g、7.80ミリモル)の無水DMF(20mL)中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中60%分散液(0.47g、11.7ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。2−tert−ブトキシエチルメタンスルホネート(2.3g、11.7ミリモル)を添加し、混合物を氷浴中で0℃にて撹拌し、次いで周囲温度までゆっくりと温め、18時間撹拌した。混合物を水(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。層を分離し、1N HCl水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(2−tert−ブトキシエチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.87g、88%)を得た。
ステップB:(S)−tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル(ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例20で記載されているようにして、ステップCで(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(2−tert−ブトキシエチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.87g、6.82ミリモル)を(S)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用して調製し、所望の生成物を定量的収率で得た。
ステップC:tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル((S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例9B、ステップDで記載されているようにして(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.50g、4.37ミリモル)および(S)−tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル(ピロリジン−3−イル)カルバメート(2.0g、6.98ミリモル)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(1.69g、81%)の代わりに使用して調製した。
ステップD:tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例9B、ステップEで記載されているようにして、tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル((S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(1.69g、3.52ミリモル)をtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した(1.55g、93%)。
ステップE:2−((S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
実施例101
2−((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール二塩酸塩
実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキニリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 515(M+H)。
実施例102
2−((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール二塩酸塩
実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル2−tert−ブトキシエチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキニリン−2−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
実施例103
(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール
ステップA:8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップA〜Bで記載されているようにして、ステップAで2−ヨードプロパンを(ブロモメチル)シクロプロパンの代わりに使用して調製した。
ステップB:(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オールの調製:実施例9B、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップFで(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 472.1(M+H)。
実施例104
(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール
実施例103で記載されているようにして、8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 470.1(M+H)。
実施例105
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:ジエチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)マロネートの調製:8−ブロモ−2−メチルキノリン(2.00g、9.01ミリモル)、Pd(PtBu3)2(0.23g、0.45ミリモル)、Cs2CO3(11.74g、36.02ミリモル)およびジエチルマロネート(2.73mL、18.01ミリモル)のジオキサン(25mL)中溶液を118℃にて密封管中1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(30mL)および水(15mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(7:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、ジエチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)マロネート(2.24g、82.54%)を油状物として得た。
ステップB:2−(2−メチルキノリン−8−イル)酢酸の調製:ジエチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)マロネート(2.34g、7.77ミリモル)、水中6N HCl(7.77mL、46.6ミリモル)、および酢酸(7.77mL)の溶液を106℃で18時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、2−(2−メチルキノリン−8−イル)酢酸(1.56g、99.8%)を固体として得た。
ステップC:メチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートの調製:2−(2−メチルキノリン−8−イル)酢酸(1.45g、7.21ミリモル)の無水MeOH(100mL)中溶液に、クロロトリメチルシラン(1.82mL、14.4ミリモル)を0℃で滴加した。添加後、反応混合物を還流で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム(20mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、メチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテート(1.35g、87.0%)を油状物として得た。
ステップD:メチル2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパノエートの調製:20〜35℃でNaH(0.58g、14.43ミリモル)のDMSO(15mL)中混合物に、メチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテート(1.35g、6.272ミリモル)およびヨードメタン(1.08ml、17.25ミリモル)のTHF(5mL)中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。ブライン(20mL)およびエーテル(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパノエート(1.44g、100%)を油状物として得た。メチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパノエート(1.44g、6.28ミリモル)をTHF(10mL)中に溶かし、THF中1Nリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(12.56mL、12.56ミリモル)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で40分間撹拌した。ヨードメタン(0.78mL、12.56ミリモル)を滴加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。水(10mL)およびエーテル(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(8:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、メチル2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパノエート(0.67g、43.9%)を油状物として得た。
ステップE:2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパン−1−オールの調製:メチル2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパノエート(0.57g、2.3ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、THF中1N LAH(5.9mL、5.9ミリモル)を0℃で添加し、そして0℃で6時間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物(2.0g)を添加し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパン−1−オール(0.43g、85%)を油状物として得た。
ステップF:8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メチルキノリンの調製:2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパン−1−オール(0.43g、2.00ミリモル)およびヨードメタン(0.37mL、5.99ミリモル)のDMSO(10mL)中溶液に、NaH(0.16g、3.99ミリモル)を周囲温度で添加し、そして周囲温度で30分間撹拌した。水(10mL)およびエーテル(40mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メチルキノリン(0.43g、93.0%)を油状物として得た。
ステップG:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 499(M+H)。
実施例106
N−(2−(6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)イソブチルアミド
ステップA:(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オールの調製:実施例30、ステップA〜Fで記載されているようにして、ステップDで(S)−ピロリジン−3−オールをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップB:N−(2−(6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)イソブチルアミドの調製:実施例44、ステップB〜Cで記載されているようにして、(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オールでtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 499.1(M+H)。
実施例107
N−(2−(6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)ピバルアミド
実施例44、ステップB〜Cで記載されているようにして、(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オールでtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、tert−ブチルアミドでイソプロピルアミドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 513.3(M+H)。
実施例108
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−フルオロ−8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86で記載されているようにして、ステップAで2−アミノ−6−フルオロフェノールを2−アミノ−5−フルオロフェノールの代わりに使用し、ステップBで1−ブロモ−2−メトキシエタンを2−ヨードプロパンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例109
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86で記載されているようにして、ステップAで2−アミノ−6−フルオロフェノールを2−アミノ−5−フルオロフェノールの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例110
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(1,3−ジメトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例105で記載されているようにして、ステップDでジエチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)マロネートをメチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 529(M+H)。
実施例111
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例105で記載されているようにして、ステップDでメチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートをメチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例112
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:メチル1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロパンカルボキシレートの調製:メチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテート(0.78g、3.62ミリモル)のDMSO(10mL)およびTHF(5mL)中溶液に、60%NaH(0.72g、18.12ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。1−ブロモ−2−クロロエタン(0.90mL、10.87ミリモル)をゆっくりと添加し、そして反応混合物を周囲温度で40時間撹拌した。水(10mL)およびエーテル(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(7:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、メチル1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.416g、47.6%)を油状物として得た。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例105で記載されているようにして、ステップEでメチル1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロパンカルボキシレートをメチル2−メチル−2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパノエートの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例113
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:還流6N HCl(20mL)中4−フルオロ−3−メトキシアニリン(1.0g、7.1ミリモル)に、(E)−ブト−2−エナール(0.99g、14ミリモル)を滴加し、そして反応物を24時間還流加熱した。冷却後、反応物を水酸化アンモニウムで中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリンを褐色固体として得た。
ステップB:6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(10ml/1mL)中6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(1.4g、7.3ミリモル)に周囲温度で二酸化セレン(0.97g、8.8ミリモル)を添加し、反応物を2〜3時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(1.1g、73%収率)を黄褐色固体として得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:エタノール(5mL)中6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(54.7mg、0.266ミリモル)にtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(100mg、0.266ミリモル)を添加し、そして反応物を24時間周囲温度で撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次のステップでそのまま使用した。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM(5mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(150mg、0.267ミリモル)に、ヨードベンゼンアセテート(112mg、0.347ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(109mg、72.9%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップE:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(109mg、0.194ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、エーテル中4N HCl溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(67mg、74.8%収率)塩酸塩を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。比旋光度:[α]20 D=+1.07°(c=0.96、MeOH)。
実施例114
(1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノール二塩酸塩
ステップA:8−(1−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)シクロプロピル)−2−メチルキノリンの調製:(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノール(0.050g、0.234ミリモル)およびトリエチルアミン(0.065mL、0.47ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に、TBSOTf(0.065mL、0.28ミリモル)を周囲温度で添加し、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(10mL)およびDCM(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(10:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、8−(1−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)シクロプロピル)−2−メチルキノリン(0.071g、92.5%)を油状物として得た。
ステップB:((1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノール二塩酸塩の調製:実施例37、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで8−(1−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)シクロプロピル)−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例115
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:6−フルオロ−8−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:還流6N HCl(5mL)中4−フルオロ−2−メトキシアニリン(370mg、2.62ミリモル)に、(E)−ブト−2−エナール(367mg、5.24ミリモル)を滴加した。反応物を2時間還流加熱し、次いで冷却し、NH4OHで中和した。水性相をDCMで抽出し、そして合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、6−フルオロ−8−メトキシ−2−メチルキノリン(500mg、99.8%収率)を褐色固体として得た。
ステップB:6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(5ml/0.5mL)中6−フルオロ−8−メトキシ−2−メチルキノリン(500mg、2.62ミリモル)に周囲温度にて、二酸化セレン(348mg、3.14ミリモル)を添加し、反応物を2〜3時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(423mg、78.8%収率)を黄褐色固体として得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(200mg、0.533ミリモル)および6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(109mg、0.533ミリモル)をエタノール中、周囲温度で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM(5mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(300mg、0.533ミリモル)にヨードソベンゼンジアセテート(206mg、0.640ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(189mg、63.2%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップE:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(189mg、0.337ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(77mg、49.6%収率)を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。比旋光度:[α]20 D=−0.15°(c=0.97、MeOH)。
実施例116
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−イソプロポキシ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:2,8−ジメチルキノリン−7−オールの調製:還流6N HCl(100mL)中3−アミノ−2−メチルフェノール(5.0g、41ミリモル)に(E)−ブト−2−エナール(5.7g、81ミリモル)を滴加し、反応物を24時間還流加熱した。冷却後、反応物を水酸化アンモニウムで中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,8−ジメチルキノリン−7−オール(9.0g、51%収率)を褐色固体として得た。
ステップB:7−イソプロポキシ−2,8−ジメチルキノリンの調製:アセトン(15mL)中2,8−ジメチルキノリン−7−オール(1.0g、2.31ミリモル)、2−ヨードプロパン(0.785g、4.62ミリモル)および炭酸カリウム(0.957g、6.93ミリモル)を密封管中70℃まで18時間加熱した。冷却後、水(20mL)を添加し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、7−イソプロポキシ−2,8−ジメチルキノリン(120mg、24.1%収率)を油状物として得た。
ステップC:7−イソプロポキシ−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(5mL/0.5mL)中7−イソプロポキシ−2,8−ジメチルキノリン(120mg、0.557ミリモル)に周囲温度にて二酸化セレン(74.2mg、0.669ミリモル)を添加し、反応物を24時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、7−イソプロポキシ−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒド(45mg、35.2%収率)を黄褐色固体として得た。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−イソプロポキシ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:実施例86ステップD、E、およびFで記載されているようにして、ステップDで6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを7−イソプロポキシ−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例117
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:7−(2−メトキシエトキシ)−2,8−ジメチルキノリンの調製:アセトン(15mL)中1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.64g、4.6ミリモル)、2,8−ジメチルキノリン−7−オール(1.0g、2.3ミリモル)および炭酸カリウム(0.96g、6.9ミリモル)を密封管中70℃まで18時間加熱した。冷却後、水(20mL)を添加し、水性相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、7−(2−メトキシエトキシ)−2,8−ジメチルキノリン(90mg、17%収率)を油状物として得た。
ステップB:7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(5mL/0.5mL)中7−(2−メトキシエトキシ)−2,8−ジメチルキノリン(90mg、0.39ミリモル)に周囲温度にて、二酸化セレン(52mg、0.47ミリモル)を添加し、そして反応物を1時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒド(67mg、70%収率)を黄褐色固体として得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(98.0mg、0.261ミリモル)および7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒド(64mg、0.261ミリモル)をエタノール中、周囲温度で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM(5mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(157mg、0.261ミリモル)にヨードソベンゼンジアセテート(101mg、0.313ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(93mg、59.4%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップE:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(93mg、0.15ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(87mg、112%収率)を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例118
(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:THF(5mL)中2−メチルキノリン−8−オール(1.0g、6.28ミリモル)に、PPh3(6.92g、26.4ミリモル)、DEAD(1.58ml、10.1ミリモル)および1−メトキシプロパン−2−オール(0.736g、8.17ミリモル)を添加した。反応物を24時間周囲温度にて撹拌し、次いで水を添加した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、逆クロマトグラフィー(SP4、40M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(1.0g、68.8%収率)を透明液体として得た。
ステップB:8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(10/1mL)中8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(1.0g、4.32ミリモル)に、二酸化セレン(0.576g、5.19ミリモル)を添加し、反応物を24時間還流加熱した。反応物を濃縮乾固し、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(874mg、82.4%収率)を固体として得た。
ステップC:(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:実施例86ステップD、E、およびFで記載されているようにして、ステップDで6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例119
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:還流6N HCl(50mL)中4−フルオロ−3−メトキシアニリン(4.0g、28ミリモル)に、(E)−ブト−2−エナール(4.0g、57ミリモル)を滴加した。反応物を2時間還流加熱し、次いで冷却し、NH4OHで中和した。有機相をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(5.2g、96%収率)を暗褐色ペーストとして得た。
ステップB:6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オールの調製:6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(5.2g、19ミリモル)を48%HBr水溶液中で48時間還流加熱した。冷却後、反応物をNH4OHの添加によって塩基性にした(pH8)。結果として得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(4.5g、93%収率)を黒色固体として得た。
ステップC:6−フルオロ−7−イソプロポキシ−2−メチルキノリンの調製:アセトン(5mL)中6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(800mg、3.16ミリモル)に、2−ヨードプロパン(1075mg、6.32ミリモル)および炭酸カリウム(1310mg、9.48ミリモル)を添加した。反応物を70℃にて密封管中、18時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈した。水性相をDCMで抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6−フルオロ−7−イソプロポキシ−2−メチルキノリン(270mg、39.0%収率)を油状物として得た。
ステップD:6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(5mL/0.05mL)中6−フルオロ−7−イソプロポキシ−2−メチルキノリン(270mg、1.23ミリモル)に、二酸化セレン(164mg、1.48ミリモル)を添加し、反応物を24時間還流加熱した。冷却および濃縮後、残留物をクロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを固体として得た。
ステップE:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:エタノール(5mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(451mg、1.20ミリモル)および6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒド(280mg、1.20ミリモル)を周囲温度で24時間撹拌した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップF:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(700mg、1.19ミリモル)に、ヨードベンゼンアセテート(496mg、1.54ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、25カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(280mg、40.1%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップG:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(280mg、0.476ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(150mg、64.6%収率)塩酸塩を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例120
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例119においてと同様に、ステップCで2−ヨードプロパンを1−ブロモ−2−メトキシエタンで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例121
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イル)−2−メチルプロパン−1−オール二塩酸塩
ステップA:2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イル)−2−メチルプロパン−1−オールの調製:実施例105で記載されているようにして、ステップAで8−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを8−ブロモ−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップB:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イル)−2−メチルプロパン−1−オール二塩酸塩の調製:実施例114で記載されているようにして、ステップAで2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノールの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例122
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルアセテート塩酸塩
ステップA:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルアセテートの調製:実施例119(ステップA〜F)においてと同様にして、ステップCで2−ヨードプロパンを2−ブロモエチルアセテートで置き換えて調製した。
ステップB:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルアセテートの調製:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルアセテート(40mg、0.063ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルアセテート(27mg、80%収率)塩酸塩を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例123
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エタノール塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:MeOH(5mL)中2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルアセテート(250mg、0.395ミリモル)(実施例122、ステップA)に、2N LiOH(1mL)を添加し、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、25カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(210mg、90.0%収率)を白色固体として得た。
ステップB:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エタノール塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(200mg、0.339ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エタノール(128mg、77.1%収率)塩酸塩を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 491(M+H)。
実施例124
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例117においてと同様にして、ステップAで1−ブロモ−2−メトキシエタンをヨードメタンで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例125
(1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノール二塩酸塩
実施例114で記載されるようにして、ステップAで、2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノールの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例126
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩
ステップA:(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オールの調製:実施例1、ステップA〜Eにおいてと同様に、ステップCで、(S)−ピロリジン−3−オールを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し調製した。
ステップB:8−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:実施例114、ステップAにしたがって、2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノールの代わりに使用して調製した。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(1−(ヒドロキシルメチル)シクロプロピル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩の調製:実施例114、ステップBで記載されるようにして、(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オールおよび8−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−6−フルオロ−2−メチルキノリンを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 502(M+H)。
実施例127
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86においてと同様に、ステップAで4−フルオロ−2−メトキシアニリンを2−アミノ−5−メチルフェノールで置き換え、ステップBで2−ヨードプロパンをヨードメタンで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例128
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86においてと同様にして、ステップAで4−フルオロ−2−メトキシアニリンを2−アミノ−5−メチルフェノールで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例129
(3S,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
ステップA:(3S,4S)−tert−ブチル3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3S,4S)−ピロリジン−3,4−ジオール(2.49g、24.1ミリモル)(実施例19)のメタノール(70mL)中撹拌溶液に周囲温度にて、トリエチルアミン(6.7mL、48.3ミリモル)を添加し、続いてDMAP(0.12g、0.97ミリモル)およびBoc2O(7.90g、36.2ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M;5%MeOH/ジクロロメタン)によって精製して、(3S,4S)−tert−ブチル3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.79g、57%)を得た。
ステップB:(3S,4S)−tert−ブチル3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3S,4S)−tert−ブチル3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.79g、13.7ミリモル)の無水ピリジン(144mL)中溶液に、4,4’−(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(5.43g、15.2ミリモル)を添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応物をメタノール(10mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(150mL)中で撹拌し、沈殿した固体をろ過によって集めた。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;1%メタノール:ジクロロメタン)によって精製して、(3S,4S)−tert−ブチル3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(4.48g、65%)を得た。
ステップC:(3S,4S)−tert−ブチル3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−4−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:氷浴中0℃の(3S,4S)−tert−ブチル3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(3.50g、6.92ミリモル)およびDMAP(4.23g、34.61ミリモル)のジクロロメタン(60mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.69mL、34.61ミリモル)を滴加した。結果として得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷浴中で0℃まで冷却し、水(15mL)でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(60mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、(3S,4S)−tert−ブチル3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−4−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(4.01g、99%)を得た。
ステップD:(3R,4S)−tert−ブチル3−アジド−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3S,4S)−tert−ブチル3−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)−4−(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(4.0g、6.85ミリモル)の無水DMSO(70mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(1.78g、27.4ミリモル)を添加した。結果として得られた混合物を100℃で18時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、水(150mL)中に注ぎ、分離した固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、(3R,4S)−tert−ブチル3−アジド−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.37g、93%)を得た。
ステップE:(3R,4S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3R,4S)−tert−ブチル3−アジド−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.0g、5.65ミリモル)の無水THF(70mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(2.97g、11.3ミリモル)を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にメタノール(35mL)および0.5N水酸化ナトリウム溶液(35mL)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで水(35mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage40M;2.5%MeOH:ジクロロメタン)によって精製した。(3R,4S)−tert−ブチル3−アミノ−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.85g、5.65ミリモル)の1,4−ジオキサン/水(20mL)の50%混合物中溶液に、炭酸ナトリウム(0.72g、6.78ミリモル)を添加し、混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート(1mL、6.78ミリモル)を滴加し、混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(20mL)とジエチルエーテル(100mL)との間で分配し、層を分離した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M 25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、(3R,4S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.18g、60%)を得た。
ステップF:ベンジル(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(3R,4S)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−(ビス(4−メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.18g、3.14ミリモル)の溶液を10%TFA/ジクロロメタン溶液(30mL)中で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(15mL)中に溶解させ、2N HCl−ジエチルエーテル(30mL)で1時間処理した。結果として得られた沈殿をろ過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、灰白色固体を得た。固体を50%MeOH:ジクロロメタン溶液(30mL)中に溶解させ、固体炭酸ナトリウム(5g)とともに2.5時間撹拌した。固体をろ過によって集め、50%MeOH/ジクロロメタン溶液で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、ベンジル(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(0.80g、99%)を得た。
ステップG:ベンジル(3R,4S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップDで(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.06g、3.08ミリモル)およびベンジル(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(0.802g、3.39ミリモル)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した(1.16g、88%)。
ステップH:tert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:氷浴中で0℃まで冷却したベンジル(3R,4S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(1.16g、2.7ミリモル)のアセトニトリル(2mL)中溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.22mL、8.10ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度まで1時間昇温させた。反応混合物を1N HCl水溶液(15mL)中に注ぎ、10分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を5N水酸化亜ナトリウム溶液でpH10に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物(0.512g、1.29ミリモル)を密封管中でi−BuOH(3mL)中無水ヒドラジン(0.81mL、25.87ミリモル)と合わせ、撹拌しながら100℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を水(15mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.44g、86%)を得た。
ステップI:(3S,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩の調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロキシキノリン−2−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例130
(3S,4R)−4−アミノ−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例131
(3S,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 477(M+H)。
実施例132
(3S,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例133
(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:7−エトキシ−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:アセトン(10mL)中の6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(500mg、1.41ミリモル)(実施例119、ステップB)、炭酸カリウム(585mg、4.23ミリモル)およびブロモエタン(308mg、2.82ミリモル)を70℃にて密封管中で20時間撹拌した。水(50mL)で希釈後、反応物をDCMで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、7−エトキシ−6−フルオロ−2−メチルキノリン(190mg、65.6%収率)を固体として得た。
ステップB:7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(5mL/0.05mL)中7−エトキシ−6−フルオロ−2−メチルキノリン(180mg、0.877ミリモル)に二酸化セレン(136mg、1.23ミリモル)を添加し、反応物を24時間還流加熱した。冷却後、DCMを添加し、続いてMgSO4を添加した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−((E)−2−((7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:エタノール(5mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(240mg、0.639ミリモル)および7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒド(140mg、0.639ミリモル)を周囲温度で24時間撹拌した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート:DCM中tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−((E)−2−((7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(368mg、0.638ミリモル)にヨードベンゼンアセテート(267mg、0.830ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(265mg、72.3%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップE:(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(265mg、0.461ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン(186mg、85.0%収率)塩酸塩を灰白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。比旋光度:[α]24 D=1.84°(c=1.03、MeOH)。
実施例134
(S)−1−((R)−1−(3−(7−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップAでブロモエタンを(ブロモメチル)シクロプロパンで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例135
(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86においてと同様に、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例136
(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例113においてと同様に、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。
実施例137
(3S,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 459(M+H)。
実施例138
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:7−メトキシ−2,6−ジメチルキノリンの調製:還流6N HCl(50mL)中3−メトキシ−4−メチルアニリン(1.0g、7.29ミリモル)に、(E)−ブト−2−エナール(1.02g、14.6ミリモル)を滴加した。反応物を2時間還流加熱し、次いで冷却し、NH4OHで中和した。有機相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗色残留物が残った。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、7−メトキシ−2,6−ジメチルキノリン(580mg、29.7%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップB:7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:ジオキサン/水(15/0.015mL)中7−メトキシ−2,6−ジメチルキノリン(580mg、3.10ミリモル)に二酸化セレン(447mg、4.03ミリモル)を添加し、反応物を5時間還流加熱した。冷却後、DCMを添加し、続いてMgSO4を添加した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:エタノール(5mL)中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(187mg、0.497ミリモル)および7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−カルボアルデヒド(100mg、0.497ミリモル)を周囲温度で24時間撹拌した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:DCM中tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(278mg、0.498ミリモル)にヨードソベンゼンジアセテート(208mg、0.647ミリモル)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、25カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(130mg、46.9%収率)をベージュ色固体として得た。
ステップE:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(154mg、0.277ミリモル)をTFA(3mL)中で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、4N HClのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシ−6−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(109mg、86.3%収率)塩酸塩を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例139
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例113の方法にしたがって、3−メトキシアニリンで4−フルオロ−3−メトキシアニリンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
実施例140
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−8−オール(1.0g、6.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(5.2mL、6.3ミリモル)中溶液に、トリフェニルホスフィン(6.9g、26ミリモル)、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.6mL、10ミリモル)、および(S)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.80mL、8.2ミリモル)を添加し、結果としての混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0−80% アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.46g、28%)を得た。
ステップB:(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(0.45g、1.9ミリモル)のジオキサン(35mL)および水(0.35mL)中溶液に、二酸化セレン(0.26g、2.3ミリモル)を添加し、結果としての混合物を2時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過して、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.42g、88%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.33g、0.87ミリモル)および(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.21g、0.87ミリモル)のエタノール(4.3mL、0.87ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(4.3mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.31g、0.95ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(25〜100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.38g、73%)を得た。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.37g、0.61ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩酸(2−プロパノール中5〜6M;8.7mL、0.61ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた固体をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.31g、87%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。比旋光度:[α]25 D=0.48°(c=1.03、MeOH)。
実施例141
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((S)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例140の方法にしたがって、(R)−1−メトキシプロパン−2−オールで(S)−1−メトキシプロパン−2−オールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例142
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例119の方法にしたがって、ステップAで、3−メトキシアニリンで4−フルオロ−3−メトキシアニリンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例143
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−シクロプロピル−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:実施例37、ステップAにしたがって、2−ブロモ−3−メトキシアニリンで2−エチルアニリンを置き換えて調製した。
ステップB:8−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例60、ステップBにしたがって、8−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルキノリンを8−シクロプロピル−7−メトキシ−2−メチルキノリンで置き換えて調製した。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩:実施例9Bで記載されているようにして、ステップFで8−シクロプロピル−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
実施例144
(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチル−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−シクロプロピル−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:実施例60の方法にしたがって、2−ブロモ−3−メトキシアニリンで2−ブロモ−3−フルオロアニリンを置き換えて調製した。
ステップB:2,8−ジメチル−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリンの調製:8−シクロプロピル−7−メトキシ−2−メチルキノリン(0.53g、2.5ミリモル)の臭化水素酸(48%;9.9mL、2.5ミリモル)中溶液を3日間還流加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化アンモニウムの添加によりpH8まで中和し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。C18上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.39g、79%)を得た。
ステップC:(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチル−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37、ステップBおよびCの方法にしたがって、ステップBで2,8−ジメチル−8,9−ジヒドロフロ[2,3−h]キノリンで8−エチル−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 469(M+H)。
実施例145
(3R,4R)−4−アミノ−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
ステップA:(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3R,4R)−tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(4.40g、21.76ミリモル)およびNa2CO3(2.77g、26.11ミリモル)のジオキサン(50mL)および水(50mL)中溶液に、Cbz−Cl(3.87mL、26.11ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(4.91g、67.1%)を油状物として得た。
ステップB:ベンジル(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(4.91g、14.60ミリモル)のDCM(20mL)中溶液に、TFA(11.25mL、146.0ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水中6N HCl(10mL)を添加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで約pH8まで中和した。これをDCM:IPA=4:1(50mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、ベンジル(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(2.45g、71.0%)を固体として得た。
ステップC:ベンジル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.50g、7.28ミリモル)、ベンジル(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(2.41g、10.2ミリモル)およびK2CO3(1.51g、10.9ミリモル)のTHF(40mL)中溶液を56℃で12時間撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(40mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(20:1酢酸エチル/MeOH)により精製して、ベンジル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(1.85g、59.2%)を固体として得た。
ステップD:ベンジルtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:ベンジル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(1.85g、4.30ミリモル)のACN(20mL)中溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.85mL、12.9ミリモル)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で1時間撹拌した。ACNを減圧下で除去した。1NのHCl(10mL)およびエーテル(20mL)を添加した。水性層を分離し、固体NaOHで塩基性化して、約pH12にした。THF(15mL)およびBoc2O(1.88g、8.61ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で20時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメート(0.67g、39.3%)を固体として得た。
ステップE:(3R,4R)−4−アミノ−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩の調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例146
(3R,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例147
(3R,4R)−4−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例148
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−7−オール(0.20g、1.3ミリモル)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.24mL、2.5ミリモル)および炭酸カリウム(0.52g、3.8ミリモル)のアセトン(5.0mL、1.3ミリモル)中混合物を70℃で12時間加熱した。冷却した反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.16g、60%)を得た。
ステップB:7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(0.16g、0.76ミリモル)のジオキサン(15mL)および水(0.15mL)中溶液に、二酸化セレン(0.10g、0.91ミリモル)を添加し、結果としての混合物を2時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.12g、70%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.20g、0.53ミリモル)および7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.12g、0.53ミリモル)のエタノール(2.7mL、0.53ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(2.7mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.19g、0.59ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物(0.20g、63%)を得た。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.20g、0.33ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩酸(2−プロパノール中5〜6M;8.3mL、0.61ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.17g、91%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例149
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(R)−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−7−オール(0.20g、1.3ミリモル)のテトラヒドロフラン(1.1mL、1.3ミリモル)中溶液に、トリフェニルホスフィン(0.82g、3.1ミリモル)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.32mL、2.0ミリモル)、および(S)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.16mL、1.6ミリモル)を添加し、結果としての混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。C18上逆相クロマトグラフィー(0−80%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.22g、66%)を得た。
ステップB:(R)−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(R)−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(0.22g、0.96ミリモル)のジオキサン(7mL)および水(0.07mL)中溶液に、二酸化セレン(0.13g、1.2ミリモル)を添加し、結果としての混合物を2時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.11g、46%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.17g、0.44ミリモル)および(R)−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.11g、0.44ミリモル)のエタノール(2.2mL、0.44ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(2.2mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.16g、0.49ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物(0.11g、42%)を得た。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.11g、0.18ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に塩酸(2−プロパノール中5〜6M;9.2mL、0.18ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた固体をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.084g、77%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例150
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((S)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例149の方法にしたがって、(R)−1−メトキシプロパン−2−オールで(S)−1−メトキシプロパン−2−オールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例151
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:実施例144、ステップBの方法にしたがって、8−ブロモ−2−メチルキノリン−7−オールの調製:8−ブロモ−7−メトキシ−2−メチルキノリンで8−シクロプロピル−7−メトキシ−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。
ステップB:8−ブロモ−7−イソプロポキシ−2−メチルキノリンの調製:8−ブロモ−2−メチルキノリン−7−オール(0.093g、0.39ミリモル)、2−ヨードプロパン(0.078mL、0.78ミリモル)および炭酸カリウム(0.16g、1.2ミリモル)のアセトン(1.6mL、0.39ミリモル)中混合物を70℃で12時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカ上順相クロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物を得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例143,ステップBおよびCの方法にしたがって、8−ブロモ−7−イソプロポキシ−2−メチルキノリンで8−シクロプロピル−7−メトキシ−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 511(M+H)。
実施例152
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例151の方法にしたがって、ステップBで1−ブロモ−2−メトキシエタンで2−ヨードプロパンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 527(M+H)。
実施例153
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:3−ブロモ−4−フルオロアニリン(10.00g、52.63ミリモル)の6N HCl(150mL)中溶液に(E)−ブト−2−エナール(7.524mL、92.10ミリモル)を10分にわたって106℃にて滴加した。反応物を106℃で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化アンモニウムで塩基性化して約pH12にし、DCM(2×100mL)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル5:1)によって精製して、7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリン(3.26g、25.8%)を固体として得た。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例105で記載されているようにして、ステップAで7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを8−ブロモ−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。比旋光度: [α]26 D=0.73°(c=1.10、MeOH)。
実施例154
(S)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:エチル2−(フルオロメチル)アクリレートの調製:−78℃に冷却した、エチル2−(ヒドロキシメチル)アクリレート(3.0g、23.1ミリモル)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、DAST(3.32mL、25.4ミリモル)を添加した。反応混合物を−78℃で30分間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。反応物を水(40mL)でクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル2−(フルオロメチル)アクリレート(2.54g、83%)を得た。
ステップB:エチル1−ベンジル−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボキシレートの調製:氷浴中で0℃まで冷却した、エチル2−(フルオロメチル)アクリレート(2.54g、19.2ミリモル)およびN−ベンジル−N−(メトキシメチル)トリメチルシリルメチルアミン(5.1mL、19.2ミリモル)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、ジクロロメタン中TFAの1M溶液(1.8mL)を添加し、結果として得られた混合物を0〜2℃で75分間撹拌した。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M;10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、エチル1−ベンジル−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボキシレート(2.98g、58%)を得た。
ステップC:エチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボキシレートの調製:エチル1−ベンジル−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボキシレート(2.98g、11.2ミリモル)およびギ酸アンモニウム(3.54g、56.2ミリモル)のエタノール(100mL)中溶液を窒素で15分間フラッシュした。10%Pd/C(1.2g、1.12ミリモル)を添加し、混合物を30分間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、エタノール(50mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、エチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボキシレート(1.86g、95%)を得た。
ステップD:1−ベンジル3−エチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレートの調製:エチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボキシレート(1.86g、10.62ミリモル)の1,4−ジオキサン/水の1:1混合物(18mL)中溶液に、炭酸ナトリウム(1.35g、12.74ミリモル)を添加し、混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート(1.79mL、12.74ミリモル)を滴加し、結果として得られた混合物を0℃で30分間、次いで周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水とエーテルとの間で分配し、そして層を分離した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Biotage 25M;15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、1−ベンジル3−エチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート(3.3g、100%)を得た。
ステップE:1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボン酸の調製:氷浴中で0℃まで冷却した1−ベンジル−3−エチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート(3.3g、10.7ミリモル)の無水THF(30mL)中溶液に、LiOH−H2O(1.79g、42.7ミリモル)、続いて水(6mL)を添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、次いで1M HCl水溶液で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボン酸(2.77g、92%)を得た。
ステップF:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:1−(ベンジルオキシカルボニル)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−カルボン酸(2.77g、9.85ミリモル)の無水t−BuOH(30mL)中溶液に、トリエチルアミン(6.86mL、49.24ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(3.29mL、14.77ミリモル)を添加した。混合物を16時間窒素雰囲気下で還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M、20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.27g、65%)を得た。
ステップG:tert−ブチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:エチルベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.27g、6.44ミリモル)およびギ酸アンモニウム(3.03g、32.2ミリモル)のエタノール(60mL)中溶液を窒素で15分間フラッシュした。10%Pd/C(0.69g、0.644ミリモル)を添加し、混合物を30分間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、エタノール(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.4g、100%)を得た。
ステップH:tert−ブチル1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップDで(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.10g、3.20ミリモル)およびtert−ブチル3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.70g、3.21ミリモル)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した(1.03g、78%)。
ステップI:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(フルオロメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.0g、2.43ミリモル)で置き換えて調製した(0.980g、99%)。
ステップJ:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 603(M+H)。
ステップK:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの立体異性体(S):ステップJからのラセミ物質をキラルHPLC(OD−H、Chiral Technologies)10%EtOH:90%ヘキサンによって精製して、モッシャーアミドのプロトンNMR分析により(S)立体異性体と指定される単一立体異性体(99%ee)として第1溶出ピークを得た。
ステップL:(S)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップGで、tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例155
(R)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの立体異性体(R)の調製:実施例154、ステップJからのラセミ物質をキラルHPLC (OD−H, Chiral Technologies)によって精製し、10%EtOH/90%ヘキサンで溶出して、モッシャーアミドの1H NMR分析によって(R)と指定される単一立体異性体(99%ee)として2番目に溶出されるピークを得た。
ステップB:(R)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップGで(R)−tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例156
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップAでヨードエタンを4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピランで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 531(M+H)。
実施例157
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−オール塩酸塩
(S)−1−((R)−1−(3−(7−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(実施例134;50mg、0.1ミリモル)を60℃までIPA中6NのHCl中で3日間加熱した。濃縮後、残留物を1mLのMeOH中に溶解させ、次いでエーテル中2N HClに添加した。結果として得られた固体を高真空下で乾燥して、2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−オール塩酸塩(39mg、87%収率)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
実施例158
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例86と同様に、ステップBで2−ヨード−プロパンを(ブロモメチル)シクロプロパンで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例159
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(R)−6−フルオロ−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オール(0.50g、2.8ミリモル)のテトラヒドロフラン(2.4mL、2.8ミリモル)中溶液に、トリフェニルホスフィン(2.6g、9.9ミリモル)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.91mg、4.5ミリモル)、および(S)−1−メトキシプロパン−2−オール(0.33mg、3.7ミリモル)を添加し、結果としての混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上順相クロマトグラフィー(0〜2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標記化合物を得、これをさらに精製することなくその後のステップへと移し、残存するトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されているが、理論的収量(0.70g、100%)が得られたとみなされた。
ステップB:(R)−6−フルオロ−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(R)−6−フルオロ−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(0.70g、2.8ミリモル)のジオキサン(55mL)および水(0.55mL)中溶液に、二酸化セレン(0.38g、3.4ミリモル)を添加し、結果としての混合物を2時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.66g、89%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.16g、0.43ミリモル)および(R)−6−フルオロ−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.11g、0.43ミリモル)のエタノール(2.2mL、0.43ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(2.2mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.15g、0.47ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物(0.12g、44%)を得た。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.12g、0.19ミリモル)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、塩酸(2−プロパノール中5−6M;9.5mL、0.61ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.89g、79%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。比旋光度:[α]24 D=2.44°(c=0.97、MeOH)。
実施例160
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例149の方法にしたがって、ステップAで6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オールで2−メチルキノリン−7−オールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例161
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例140の方法、ステップB〜Dにしたがって、ステップBで8−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボアルデヒドで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 481(M+H)。
実施例162
(3R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:500mLの丸底フラスコにtert−ブチル6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(15.42g、83.25ミリモル)、(1S,2S)−(−)−[1,2−シクロヘキサンジアミノ−N,N’−ビス(3,5−ジ−t−ブチルサリチリデン)]クロム(III)クロリド(1.18g、1.67ミリモル)およびアジドトリメチルシラン(12.8mL、91.58ミリモル)を装入し、結果として得られた混合物を周囲温度にて窒素雰囲気下で48時間撹拌した。暗赤褐色混合物をクロロホルム(250mL)で希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(830mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(11.51g、83.25ミリモル)で処理し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。メタノール溶液を、セライトのパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水性物をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M;20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(18g、95%)を得た。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(AD−H、Chiralcel、10%EtOH:90%ヘキサン(0.80mL/分)、94.5%e.e)によって測定した。
ステップB:(3R,4R)−4−アジドピロリジン−3−オールの調製:(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(3.6g、16.0ミリモル)をジクロロメタン中10%TFA(100mL)中で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を10%MeOH/ジクロロメタン 溶液(50mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(20g)で処理し、懸濁液を周囲温度で2時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、10%MeOH:ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して、(3R,4R)−4−アジドピロリジン−3−オールを定量的収率で得た。
ステップC:(3R,4R)−4−アジド−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オールの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップDで(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(5.06g、14.7ミリモル)および(3R,4R)−4−アジドピロリジン−3−オール(2.08g、16.2ミリモル)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した(2.44g、52%)。
ステップD:5−((1R)−1−((3R)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−クロロピリジンの調製:−78℃の(3S,4R)−4−アジド−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オール(2.4g、7.5ミリモル)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.17mL、8.95ミリモル)を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、40M;10〜25%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、5−((1R)−1−((3R)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−クロロピリジン(1.02g、42%)を得た。
ステップE:tert−ブチル(3R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−フルオロピロリジン−3−イルカルバメートの調製:5−((1R)−1−((3R)−3−アジド−4−フルオロピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−2−クロロピリジン(1.0g、3.15ミリモル)の無水THF(40mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.65g、6.30ミリモル)を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(20mL)および0.5M水酸化ナトリウム溶液(20mL)中に溶解させた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を6N HCl水溶液でpH3に調節し、ジクロロメタンで洗浄した。水性層を5N NaOHで塩基性化し、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗アミンを酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、DIEA(1.10mL、6.30ミリモル)を添加した。混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、Boc2O(0.83g、3.78ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機層を1N HCl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M; 10〜20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、tert−ブチル(3R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−フルオロピロリジン−3−イルカルバメート(0.584g、47%)を得た。
ステップF:tert−ブチル(3R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9B、ステップEで記載されているようにして、tert−ブチル(3R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−フルオロピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した(0.565g、98%)。
ステップG:(3R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル(3R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
実施例163
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−オール塩酸塩
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(実施例158; 200mg、0.400ミリモル)を密封管中で、IPA中5〜6N HCl(2mL)中で60℃にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−オール塩酸塩(128mg、71.8%収率)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
実施例164
(1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イル)シクロプロピル)メタノール二塩酸塩
実施例114で記載されているようにして、ステップAで(1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イル)シクロプロピル)メタノールを(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノールの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例165
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(1−(メトキシメチル)シクロプロピル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例112で記載されているようにして、ステップAでメチル2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イル)アセテートをメチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 515(M+H)。
実施例166
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル3−ブロモ−2−フルオロフェニルカルバメートの調製:3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(6.86g、31.32mm l)、トリエチルアミン(5.24mL、37.59ミリモル)およびDPPA(7.45mL、34.46ミリモル)のt−BuOH(30mL)中溶液を20時間還流下で撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル3−ブロモ−2−フルオロフェニルカルバメート(6.0g、66.0%)を油状物として得た。
ステップB:7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:tert−ブチル3−ブロモ−2−フルオロフェニルカルバメート(6.0g、20.7ミリモル)のジオキサン中4N HCl(30mL)中溶液を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を6N HCl(100mL)中に溶解させ、(E)−ブト−2−エナール(2.96ml、36.2ミリモル)を106℃で滴加した。反応物を106℃で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化アンモニウムで塩基性化して約pH12にし、DCM(2×100mL)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリン(2.99g、60.2%)を固体として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例105で記載されているようにして、ステップAで7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリンを8−ブロモ−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例167
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸の調製:2−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸(12.0g、76.9ミリモル)および炭酸カリウム(23.4g、169ミリモル)のアセトン(154mL)中懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物に硫酸ジメチル(21.8mL、231ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで4時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を無水THF(154mL)中に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。この溶液にLiOH−H2O(12.9g、307ミリモル)を添加し、続いて水(30mL)を添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。水性層を1N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(12.31g、94%)を得た。
ステップB:tert−ブチル2−フルオロ−3−メトキシフェニルカルバメートの調製:2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸(2.50g、14.69ミリモル)およびDIEA(3.07mL、17.63ミリモル)の、トルエン(12mL)およびt−BuOH(12mL)の混合物中溶液4Åモレキュラシーブ(3g)上で1時間、周囲温度にて撹拌し、続いてジフェニルホスホリルアジド(3.9mL、17.63ミリモル)を添加し、混合物を18時間還流加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、1N HCl溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M;2.5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、tert−ブチル2−フルオロ−3−メトキシフェニルカルバメート(2.27g、64%収率)を得た。
ステップC:8−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:tert−ブチル2−フルオロ−3−メトキシフェニルカルバメート(2.27g、9.41ミリモル)のメタノール(5mL)中溶液を1,4−ジオキサン中4N HCl(30mL)で2時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を6N HCl水溶液(20mL)中06℃で撹拌した。クロトンアルデヒド(1.56mL、18.8ミリモル)のn−BuOH(2mL)中溶液を滴加漏斗から20分にわたって滴加し、結果として得られた混合物をさらに2時間還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、混合物を水酸化アンモニウムで慎重にpH9に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M;10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、8−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(1.20g、6.28ミリモル、67%)を得た。
ステップD:8−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37、ステップBで記載されているようにして、8−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(0.60g、3.14ミリモル)を8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した(0.43g、79%)。
ステップE:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用し、8−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。
実施例168
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップFで8−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 431(M+H)。
実施例169
(S)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例154;0.20g、0.491ミリモル)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートおよび8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.092g、0.491ミリモル)の代わりに使用して調製した(0.229g、81%)。LCMS APCI(+)m/z 575(M+H)。
ステップB:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチルピロリジン−3−イルカルバメートの立体異性体(S)の単離:ステップAからのラセミ物質をキラルHPLC(IC, Chiral Technologies)20%EtOH:80%ヘキサンによって精製して、最初に溶出するピークを単一の立体異性体(99%e.e.)として得、モッシャーアミドのプロトンNMR分析によって(S)と指定した。
ステップC:(S)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFで(S)−tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例170
(R)3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの立体異性体(R)の単離:実施例169からのラセミ物質をキラルHPLC(Chiral Technologies)IC20%EtOH:80%ヘキサンによって精製して、2番目に溶出するピークを単一の立体異性体(99%ee)として得、これはモッシャーアミドのプロトンNMR分析によって(R)と指定された。
ステップB:(R)−3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−(フルオロメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例171
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
ステップA:8−フルオロ−2−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリンの調製:7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリン(0.15g、0.63ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.26g、1.25ミリモル)、PdCl2(dppf)*DCM(0.051g、0.063ミリモル)、CsF(0.247g、1.62ミリモル)およびトリエチルアミン(0.13mL、0.94ミリモル)のIPA(3mL)中溶液を密封管中100℃にて6時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、8−フルオロ−2−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン(0.132g、87.6%)を固体として得た。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩の調製:実施例37、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで8−フルオロ−2−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 511(M+H)。
実施例172
(S)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピル−8−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−シクロプロピル−8−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリン(0.15g、0.63ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.072g、0.063ミリモル)および0.5Mシクロプロピル亜鉛(II)ブロミド(2.50ml、1.25ミリモル)のTHF中溶液を還流で12時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル2:1)によって精製して、7−シクロプロピル−8−フルオロ−2−メチルキノリン(0.10g、80.3%)を固体として得た。
ステップB:(S)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピル−8−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで7−シクロプロピル−8−フルオロ−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例173
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
実施例171で記載されているようにして、ステップAで7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 511(M+H)。
実施例174
(S)−1−((R)−1−(3−(8−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:8−クロロ−2−メチルキノリン−7−オールの調製:2−メチルキノリン−7−オール(200mg、1.26ミリモル)を1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(168mg、1.26ミリモル)および塩化ジルコニウム(IV)(14.6mg、0.0628ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に添加し、反応物を周囲温度で24時間撹拌した。反応物をクロロホルム(30mL)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶液をろ過し、減圧下で濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN90:10→0:100の勾配で溶出、30カラム体積)によって精製して、8−クロロ−2−メチルキノリン−7−オール(134mg、55.1%収率)を濃厚油として得た。
ステップB:8−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンの調製:アセトン(10mL)中の8−クロロ−2−メチルキノリン−7−オール(80mg、0.41ミリモル)、炭酸カリウム(171mg、1.2ミリモル)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(115mg、0.83ミリモル)を70℃にて密封管中、20時間撹拌した。水(50mL)で希釈後、反応物をDCMで抽出した。DCM相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4、25M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、20カラム体積)によって精製して、8−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンを固体として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(8−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:実施例117のステップB〜Eにしたがって、ステップBで、2,8−ジメチルキノリン−7−オールを8−クロロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 521(M+H)。
実施例175
(S)−1−((R)−1−(3−(8−クロロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例174においてと同様にして、ステップBで1−ブロモ−2−メトキシエタンをヨードメタンでおきかえて調製した。LCMS APCI(+)m/z 477(M+H)。
実施例176
(S)−1−((R)−1−(3−(7−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例172で記載されているようにして、ステップAで7−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例177
(S)−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例172で記載されているようにして、ステップAで8−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを7−ブロモ−8−フルオロ−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例178
(S)−1−((R)−1−(3−(6,8−ジフルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:6,8−ジフルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例167、ステップA〜Dで記載されているようにして、ステップBで、2,4−ジフルオロ−3−メトキシ安息香酸(5.0g、26.58ミリモル)を2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸の代わりに使用して調製した(0.942g、65%)。
(S)−1−((R)−1−(3−(6,8−ジフルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートおよび6,8−ジフルオロ−7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
実施例179
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:実施例167、ステップA〜Cで記載されているようにして調製した(1.20g、67%)。
ステップB:8−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オールの調製:8−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(0.57g、2.96ミリモル)の溶液をジクロロメタン(5mL)中で撹拌し、BBr3のジクロロメタン中1M溶液(15mL)で処理した。結果として得られた混合物を16時間還流加熱し、次いでクラッシュアイス中に注ぎ、6N NaOH溶液でpH14に塩基性化した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を6N HCl水溶液でpH6に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、8−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オールを定量的収率で得た。
ステップC:8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンの調製:8−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(0.30g、1.69ミリモル)および炭酸カリウム(0.70mg、5.08ミリモル)のアセトン(7mL)中混合物に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.47g、3.39ミリモル)を添加し、混合物を70℃で18時間加熱した。さらなるブロモ−2−メトキシエタン(0.150mL)および炭酸カリウム(0.35g)を添加し、加熱を16時間続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、25M;25%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(0.217g、54%)を得た。
ステップD:8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37で記載されるようにして、ステップBで8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(0.216g、0.918ミリモル)で置き換えて調製した(0.20g、87%)。
ステップE:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートおよび8−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例180
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(R)−8−フルオロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:実施例140、ステップAで記載されているようにして、8−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(0.30g、1.69ミリモル)を2−メチルキノリン−8−オールの代わりに使用し、(S)−1−メトキシプロパン−2−オールを使用して調製した(0.196g、46%)。
ステップB:(R)−8−フルオロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37、ステップBで記載されるようにして、(R)−8−フルオロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(0.195g、0.782ミリモル)を使用して、0.141g(69%)の所望の生成物を得た。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−フルオロ−7−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートおよび(R)−8−フルオロ−7−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを使用して調製した。LCMS (APCI) (+) m/z 519(M+H)。
実施例181
(3R,4R)−4−アミノ−1−((R)−1−(3−(8−シクロプロピル−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−オール二塩酸塩
実施例9B、ステップE〜Gで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで6−フルオロ−8−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例182
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−クロロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFで8−クロロキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
実施例183
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:2,8−ジメチルキノリンの調製:実施例37、ステップAで記載されるようにして、o−トルイジン(8.0g、74.7ミリモル)を2−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。(5.72g、49%)。
ステップB:8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37、ステップBで記載されるようにして、ステップBで2,8−ジメチルキノリン(5.72g、36.4ミリモル)を8−エチル−2−メチルキノリンピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した(5.47g、88%)。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドおよびtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用して調製した。APCI(+)m/z 427(M+H)。
実施例184
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:6−フルオロ−2,8−ジメチルキノリンの調製:実施例37、ステップAで記載されるようにして、4−フルオロ−2,メチルアニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用して調製して、6−フルオロ−2,8−ジメチルキノリン(21g、98%)を得た。
ステップB:6−フルオロ−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37、ステップBで記載されるようにして、6−フルオロ−2,8−ジメチルキノリン(5.62g、32.1ミリモル)を8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した(3.08g、51%)。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFで、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用し、6−フルオロ−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒドを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 445(M+H)。
実施例185
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(メトキシメチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:1−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼンの調製:(2−ニトロフェニル)メタノール(5.13g、33.50ミリモル)のDCM(75mL)中溶液に、水中3.35N NaOH(75mL、251.2ミリモル)を周囲温度で添加し、周囲温度で10分間撹拌した。Me2SO4(6.38ml、67.0ミリモル)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.57g、1.68ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で20時間激しく撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼン(5.12g、91.4%)を油状物として得た。
ステップB:2−(メトキシメチル)アニリンの調製:1−(メトキシメチル)−2−ニトロベンゼン(4.30g、25.7ミリモル)およびPtO2(0.29g、1.29ミリモル)のMeOH(30mL)中溶液に1気圧の水素を装入し、周囲温度で1時間撹拌した。木炭(5g)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、2−(メトキシメチル)アニリン(3.42g、96.9%)を固体として得た。
ステップC:8−(メトキシメチル)−2−メチルキノリンの調製:実施例37、ステップAで記載されているようにして、2−(メトキシメチル)アニリンを2−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(メトキシメチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37、ステップB〜Cで記載されているようにして、ステップBで8−(メトキシメチル)−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例186
(R)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩
ステップA:(S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−オールの調製:(S)−プロパン−1,2−ジオール(1.9mL、26ミリモル)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(4.87g、32ミリモル)、およびイミダゾール(4.5g、66ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド(6.6mL、26ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)および水(30mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(5.2g、104%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップB:(R)−8−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−8−オール(0.40g、2.5ミリモル)のテトラヒドロフラン(2.1mL、2.5ミリモル)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.6g、6.3ミリモル)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.63mL、4.0ミリモル)、および(S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−オール(0.62g、3.3ミリモル)を添加した。結果としての混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.33g、40%)を得た。
ステップC:(R)−8−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(R)−8−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(0.33g、1.0ミリモル)のジオキサン(40mL)および水(0.4mL)中溶液に、二酸化セレン(0.13g、1.2ミリモル)を添加し、結果としての混合物を1時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.29g、84%)を得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−((R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例9B、ステップA〜E;0.32g、0.84ミリモル)および(R)−8−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.29g、0.84ミリモル)のエタノール(4.2mL、0.84ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(4.2mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.30g、0.92ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物(0.29g、49%)を得た。
ステップE:(R)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−((R)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.29g、0.41ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0−80% アセトニトリル/水)によって精製した。精製後に単離された材料をメタノール(0.5mL)中に溶解させ、塩酸(ジエチルエーテル中2M;5mL)に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.17g、73%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例187
(S)−1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オール二塩酸塩
ステップA:(S)−1−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オールの調製:2−メチルキノリン−8−オール(0.50g、3.1ミリモル)、炭酸セシウム(3.1g、9.4ミリモル)、およびS−(−)−プロピレンオキシド(0.66mL、9.4ミリモル)のジメチルホルムアミド(3.7mL、3.1ミリモル)中混合物を80℃で12時間激しく撹拌した。冷却した反応混合物を水(30mL)で希釈し、周囲温度で30分間撹拌した。形成した固体を真空ろ過によって集め、標記化合物(0.36g、53%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップB:(S)−8−(2−ヒドロキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(S)−1−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オール(0.15g、0.69ミリモル)のジオキサン(10mL)および水(0.1mL)中溶液に、二酸化セレン(0.092g、0.83ミリモル)を添加し、結果としての混合物を2.5時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー(20〜40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.091g、57%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.16g、0.39ミリモル)および(S)−8−(2−ヒドロキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.91g、0.39ミリモル)のエタノール(2.0mL、0.39ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(2.0mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.14g、0.43ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物(0.11g、49%)を得た。
ステップD:(S)−1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オール二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.11g、0.19ミリモル)のジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0−80% アセトニトリル/水)によって精製した。精製後に単離された材料をメタノール(0.5mL)中に溶解させ、塩酸(ジエチルエーテル中2M;5mL)に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.026g、25%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例188
((R)−3−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メタノール二塩酸塩
ステップA:(S)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエートの調製:N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリンメチルエステル(25.0g、114ミリモル)のDCM(570mL)中溶液を−50℃まで冷却した。ピリジン(23.0mL、285ミリモル)を添加した。CBZ−Cl(18.9mL、125ミリモル)を1時間にわたって滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を次いでDCMで希釈し、10%クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、(S)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(36.0g、89%)を得た。
ステップB:メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アクリレートの調製:(S)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(36.0g、102ミリモル)、K2CO3(28.2g、204ミリモル)およびDMF(204mL)の混合物を65℃で1時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(10:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アクリレート(16.5g、81%)を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップC:メチル1−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−3−カルボキシレートの調製:メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アクリレート(16.5g、82.0ミリモル)およびN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(19.5g、82.0ミリモル)のDCM(400mL)中溶液に、TFA(0.32mL)を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)によって精製して、メチル1−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−3−カルボキシレート(21.7g、79%)を得た。
ステップD:tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:メチル1−ベンジル−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−3−カルボキシレート(21.7g、64.9ミリモル)のTHF(320mL)中溶液に、LiAlH4のTHF中溶液(1.0 M、55.2mL、55.2ミリモル)を−78℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を0℃まで5分間温め、水(2.1mL)を滴加し、続いて15%NaOH(2.1mL)および水(6.3mL)を滴加することによってクエンチした。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いでCelite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)によって精製して、tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(11.2g、56%)を無色油状物として得た。
ステップE:(R)−tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの単離:鏡像異性体的に純粋な(R)−tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(3.95g)をラセミtert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(11.0g、35.9ミリモル)からキラルSFCによって分離した(分析について:(R)鏡像異性体のRt=4.22分;(S)鏡像異性体のRt=6.45分;CHIRALPAK AD−H4.6mm×150mm、85/15ヘプタン/EtOH(0.2%DEA)、1.5mL/分。分取SFCについて:AD−H 21mm×250mm、8%EtOHと0.1%DEA(65mL/分))。
ステップF:3−(ヒドロキシメチル)(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(R)−tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(387mg、1.26ミリモル)、10%Pd/C(134mg、0.126ミリモル)、ギ酸アンモニウム(398mg、6.32ミリモル)およびMeOH(10mL)の混合物を窒素下で3時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM中に溶かし、Celiteを通して彩度ろ過した。溶媒の除去により、3−(ヒドロキシメチル)(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(260mg、95%)を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップG:((R)−3−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メタノール二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで3−(ヒドロキシメチル)(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例189
((R)−3−アミノ−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタノール二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで3−(ヒドロキシメチル)(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 499(M+H)。
実施例190
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−ブロモ−2,8−ジメチルキノリンの調製:実施例37、ステップAで記載されているようにして、3−ブロモ−2−メチルアニリン(8.49g、45.6ミリモル)を2−エチルアニリンの代わりに使用して調製した(5.94g、55%)。
ステップB:2,8−ジメチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリンの調製:7−ブロモ−2,8−メチルアニリン(2.00g、8.47ミリモル)、4−メチル−1H−ピラゾール(1.04g、1.02mL、12.71ミリモル)、Cs2CO3(5.52g、16.94ミリモル)およびCuO(0.067g、0.847ミリモル)およびFe(acac)3(0.90g、2.54ミリモル)の無水DMF(10mL)中混合物を油浴中116℃で24時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水(50mL)とEtOAc(150mL)との間で分配した。固体をろ過によって除去し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 40M;7%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、2,8−ジメチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン(1.96g、97%)を得た。
ステップC:8−メチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37、ステップBで記載されているようにして、2,8−ジメチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン(1.96g、8.26ミリモル)を8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した(1.79g、86%)。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用し、8−メチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 507(M+H)。
実施例191
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:2,8−ジメチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリンの調製:密封管中、7−ブロモ−2,8−ジメチルキノリン(0.60g、2.54ミリモル)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.06g、5.08ミリモル)、PdCl2(dppf)*DCM(0.208g、0.254ミリモル)、CsF(1.00g、6.61ミリモル)およびトリエチルアミン(0.531mL、3.81ミリモル)のイソプロピルアルコール(17mL)中混合物を油浴上、100℃で6時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水(25mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。固体を、セライトのパッドを通したろ過によって除去し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、 乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage 25M;25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、2,8−ジメチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン(0.60g、91%)を得た。
ステップB:8−メチル−7−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例37で記載されているようにして、ステップBで2,8−ジメチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン(0.60g、2.53ミリモル)を8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した(0.507g、80%)。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートおよび8−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 507(M+H)。
実施例192
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンジホルメート
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例140、ステップA〜Cの方法にしたがって、ステップAで、(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールで(S)−1−メトキシプロパン−2−オールを置き換えて調製した。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンジホルメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.032g、0.053ミリモル)をギ酸(0.53mL、0.053ミリモル)中に溶解させ、周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、C18カラム上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.025g、75%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
実施例193
3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー1
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールジアステレオマー1(調製例F)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 458(M+1)が検出された。
実施例194
3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールジアステレオマー2(調製例F)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 458(M+1)が検出された。
実施例195
1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー1
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップF、で3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールジアステレオマー1(調製例F)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 484(M+1)が検出された。
実施例196
1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールジアステレオマー2(調製例F)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−tert−ブチルキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 484(M+1)が検出された。
実施例197
(3−アミノ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メタノール二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例198
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンジホルメート
実施例192の方法にしたがって、2−メチルキノリン−7−オールで2−メチルキノリン−8−オールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
実施例199
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩ジアステレオマー1
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1(調製例E、ステップH)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 486(M+1)が検出された。
実施例200
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩ジアステレオマー1
実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1(調製例E、ステップH)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 508(M+1)が検出された。
実施例201
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2(調製例E、ステップI)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 508(M+1)が検出された。
実施例202
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー1
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー1(調製例E、ステップH)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 504(M+1)が検出された。
実施例203
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2(調製例E、ステップI)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 504(M+1)が検出された。
実施例204
(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例113、ステップA〜Cの方法にしたがって、ステップAで3−ブロモ−4−フルオロアニリンで4−フルオロ−3−メトキシアニリンを置き換えて調製した。
ステップB:tert−ブチル(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.10g、0.16ミリモル)、1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.073g、0.33ミリモル)およびフッ化セシウム(0.065g、0.43ミリモル)の2−プロパノール(3.3mL、0.16ミリモル)中混合物を窒素で脱気した。窒素雰囲気を維持して、トリエチルアミン(0.034mL、0.25ミリモル)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.013g、0.016ミリモル)を添加し、容器を密封し、100℃で17時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.074g、72%)を得た。
ステップC:(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例1、ステップFの方法にしたがって、tert−ブチル(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
実施例205
(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例204の方法にしたがって、ステップBで1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールで1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
実施例206
(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例204の方法にしたがって、ステップBで1,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールで1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
実施例207
3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩ジアステレオマー2
実施例8で記載されているようにして、3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−オールのジアステレオマー2(調製例E、ステップI)をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 486(M+1)が検出された。
実施例208
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−オール二塩酸塩
IPA中5N HCl(0.294mL、1.47ミリモル)中の(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シクロプロピルメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(実施例11;0.040g、0.074ミリモル)を56℃で20時間撹拌した。溶媒を除去し、ACN(5mL)を添加した。結果として得られた固体をろ過により集めて、二塩酸塩としての2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−オール(0.032g、86.7%)を固体として得た。
実施例209
2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−8−メチルキノリン−7−カルボキサミド
ステップA:2,8−ジメチルキノリン−7−カルボン酸の調製:250mLの丸底フラスコに、無水NMP(28mL)中7−ブロモ−2,8−ジメチルキノリン(2.0g、8.47ミリモル)、2−エトキシ−2−オキソ酢酸カリウム(1.98g、12.7ミリモル)およびdcpp−2HBF4(0.311g、0.508ミリモル)を装入し、窒素を混合物中に10分間吹き込み、続いてPd(TFA)2(0.085g、0.254ミリモル)を添加した。混合物を油浴中150℃にて窒素雰囲気下で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、2N NaOH溶液(20mL)で処理し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(180mL)で洗浄した。水性層を6N HClでpH3に調節し、10%IPA−酢酸エチル溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4、40M、C−18;0〜40%MeCN−H2O)によって精製して、2,8−ジメチルキノリン−7−カルボン酸(0.921g、54%収率)を得た。
ステップB:N−イソプロピル−2,8−ジメチルキノリン−7−カルボキサミドの調製:窒素雰囲気下の2,8−ジメチルキノリン−7−カルボン酸(0.20g、0.994ミリモル)、イソプロピルアミン(0.102mL、1.19ミリモル)およびHATU(0.491g、1.29ミリモル)の無水MeCN(5mL)中混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。冷却した混合物に、DIEA(0.69mL、3.98ミリモル)を滴加し、結果として得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、1N HCl水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(Biotage SP4、25M C−18、5〜60%MeCN−H2O)によって精製して、N−イソプロピル−2,8−ジメチルキノリン−7−カルボキサミド(0.223g、93%)を得た。
ステップC:2−ホルミル−N−イソプロピル−8−メチルキノリン−7−カルボキサミドの調製:実施例37、ステップBで記載されているようにして、ステップBでN−イソプロピル−2,8−ジメチルキノリン−7−カルボキサミド(0.219g、0.904ミリモル)を8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した(0.21g、90%)。
ステップD:2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−8−メチルキノリン−7−カルボキサミド二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップFおよびGで記載されているようにして、ステップFで、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用し、2−ホルミル−N−イソプロピル−8−メチルキノリン−7−カルボキサミドで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
実施例210
(3R,4S)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(3R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの(S)立体異性体の単離:実施例162からのラセミ物質をキラルSFC(分析に関して:OD−H、Chiral Technologies 4.6mm×150mm、10〜90%EtOH:ヘキサン、0.80mL/分。分取OD−Hに関して:Chiral Technologies、20mm×250mm、30%EtOH、50mL/分)によって精製した。最初の溶出ピークの単離により単一の立体異性体(99%e.e.)として得られ、プロトンNMR分析によって(S)鏡像異性体と指定された。
ステップB:(3R,4S)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップGで記載されているようにして、tert−ブチル(3R,4S)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートから調製した。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
実施例211
(3R,4R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(3R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの(R)立体異性体の単離:実施例162からのラセミ物質をキラルSFC(分析に関して:OD−H、Chiral Technologies 4.6mm×150mm、10〜90%EtOH:ヘキサン、0.80mL/分。分取OD−Hに関して、Chiral Technologies、20mm×250mm、30%EtOH、50mL/分)によって精製して、1つの立体異性体(99%ee)として第2の溶出ピークを得、これはプロトンNMR分析によって(R)鏡像異性体と指定された。
ステップB:(3R,4R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップGで記載されているようにして、tert−ブチル(3R,4R)−4−フルオロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートから調製した。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
実施例212
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例140の方法にしたがって、(S)−2−メトキシプロパン−1−オールで(S)−1−メトキシプロパン−2−オールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例213
(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.80g、2.13ミリモル)および7−ブロモ−8−メチルキノリン−2−カルボアルデヒド(0.533g、2.13ミリモル)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.01g、79%)を得た。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例191で記載されているようにして、ステップAで、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを7−ブロモ−2,8−ジメチルキノリンの代わりに使用し、1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 621(M+H)。
ステップC:(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップGで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 521(M+H)。
実施例214
(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例191で記載されているようにして、ステップAでtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモ−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを7−ブロモ−2,8−ジメチルキノリンの代わりに使用し、1,5−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 621(M+H)。
ステップC:(3S)−1−((1R)−1−(3−(7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップGで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−メチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 521(M+H)。
実施例215
(S)−1−((R)−1−(3−(7−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(0.30g、1.7ミリモル)のジクロロメタン(2.3mL、1.7ミリモル)中不均一溶液を水酸化カリウム(0.48g、8.5ミリモル)の水(1.4mL、1.7ミリモル)中溶液に0℃で添加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(0.055g、0.17ミリモル)を添加した。0℃で、クロロジフルオロメタンガスを混合物に10分間吹き込み、続いて45分間0℃で撹拌した。このプロセスを3回繰り返した。反応混合物を水(10mL)およびジクロロメタン(20mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を1M水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.12g、30%)を得た。
ステップB:(S)−1−((R)−1−(3−(7−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例140の方法にしたがって、7−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリンで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例216
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例8で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例Aから)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−8−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。MS APCI(+)m/z 503(M+1)が検出された。
実施例217
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例8で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 457(M+1)が検出された。
実施例218
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップCにおいて記載したようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例C)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップB:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップDにおいて記載したようにして、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップC:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.00g、2.57ミリモル)のDCM(15mL)中溶液に、6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒド(0.5269g、2.568ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(C18、300g、25カラム体積にわたって10%MeCN/水→95%MeCN/水)によって精製して、tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.132g、1.963ミリモル、76.45%収率)を得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−((E)−2−((6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.130g、1.960ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(0.6312g、1.960ミリモル)を添加し、そして一晩周囲温度で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(C18、300g、25カラム体積にわたって10%MeCN/水→95%MeCN/水)によって精製して、tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.906g、1.577ミリモル、80.46%収率)を得た。
ステップE:(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.900g、1.57ミリモル)のDCM(8mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(2mL)を添加し、そして反応物を2.5時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー(5% [10%NH4OH]/DCM)によって精製して、(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.690g、1.45ミリモル、92.8%収率)を得た。MS APCI(+)m/z 475(M+1)が検出された。
実施例219
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)エタノール二塩酸塩
ステップA:2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)エチルアセテートの調製:2−メチルキノリン−8−オール(0.30g、1.9ミリモル)、2−ブロモエチルアセテート(0.8.2mL、7.6ミリモル)および炭酸カリウム(1.6g、12ミリモル)のアセトン(7.5mL、1.9ミリモル)中混合物を70℃で12時間加熱した。冷却した反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.29g、63%)を得た。
ステップB:2−(2−ホルミルキノリン−8−イルオキシ)エチルアセテートの調製:2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)エチルアセテート(0.29g、1.2ミリモル)のジオキサン(20mL)および水(0.20mL)中溶液に、二酸化セレン(0.16g、1.4ミリモル)を添加し、結果としての混合物を2時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.30g、99%)を得た。
ステップC:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)エチルアセテートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.48g、1.2ミリモル)および2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)エチルアセテート(0.30g、1.2ミリモル)のエタノール(5.8mL、1.2ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(5.8mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(0.41g、1.3ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム(0〜100%アセトニトリル/水)上逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(0.47g、66%)を得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)エチルアセテート(0.47g、0.76ミリモル)のメタノール(5mL)中溶液に水酸化リチウム(2M;1.9mL、0.76ミリモル)を添加し、そして混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物(0.40g、92%)を得た。
ステップE:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)エタノール二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.40g、0.70ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩酸(2−プロパノール中5〜6M;7.0mL、0.61ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして結果として得られた固体をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。結果として得られた固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.38g、99%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 473(M+H)。
実施例220
(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップCにおいて記載したようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例C)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップB:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップDにおいて記載したようにして、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−((E)−2−((7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例122、ステップAおよびB;5.113g、13.13ミリモル)のエタノール(25mL)中溶液に、7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒド(2.878g、13.13ミリモル)を添加し、そして一晩周囲温度で撹拌した。沈殿をろ過して、所望の生成物を淡黄色固体(5.276g)として得た。ろ液をクロマトグラフィー(C18、300g、75mL/分、25カラム体積にわたって10%MeCN/H2O→95%MeCN)に付し、ろ過した生成物と組み合わせて、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−((E)−2−((7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(6.322g、10.70ミリモル、81.53%収率)を得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(6−((E)−2−((7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)メチレン)ヒドラジニル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(6.320g、10.70ミリモル)およびヨードベンゼンジアセテート(3.447g、10.70ミリモル)のDCM(50mL)中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(4カラム体積にわたって10%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(5.406g、9.18ミリモル、85.83%収率)を得た。
ステップE:(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミンの調製:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(5.406g、9.185ミリモル)のDCM(40mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(22.96mL、91.85ミリモル)を添加し、そして周囲温度で1.5時間撹拌した。ろ過した沈殿物を水中に溶解させ、塩基性化し(1N NaOH)、酢酸エチルで抽出し(3×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下でろ過・濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1カラム体積のDCM、2カラム体積にわたって10%メタノール/DCMまで増大させ、3カラム体積で保持し、次いで7カラム体積について10%[10%NH4OH/メタノール]/DCMに切り替える)によって精製して、(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン(4.13g、8.45ミリモル、92.05%収率)を得た。MS APCI(+)m/z 489(M+1)が検出された。比旋光度:[α]20 D=−0.87°(c=1.02、MeOH)。
実施例221
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例B)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで(R)−6−フルオロ−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 533(M+1)が検出された。
実施例222
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 507(M+1)が検出された。
実施例223
(S)−1−((S)−1−(3−(7−シクロプロピルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−シクロプロピルキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 467(M+1)が検出された。
実施例224
3−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)−3−メチルブタン−1−オール二塩酸塩
ステップA:(Z)−エチル3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブト−2−エノエートの調製:8−ブロモ−2−メチルキノリン(2.00g、9.01ミリモル)、(E)−エチルブト−2−エノエート(3.36mL、27.0ミリモル)、N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(5.79mL、27.0ミリモル)、およびPd(PtBu3)2(0.23g、0.45ミリモル)のジオキサン(10mL)中溶液を20時間還流下で撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 40Mカラム、0−100%CH3CN/水勾配;30カラム体積)によって精製して、(Z)−エチル3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブト−2−エノエート(0.81g、35.2%)を固体として得た。
ステップB:エチル3−メチル−3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブタノエートの調製:Cu(I)I(2.42g、12.7ミリモル)のエーテル(5mL)中混合物に、1.6MのMeLi(15.9ml、25.4ミリモル)のエーテル中溶液を0℃で添加し、そして混合物を0℃で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、冷DCM(10mL)を添加した。溶媒を減圧下で除去した。冷DCM(40mL)を添加し、混合物を−78℃まで冷却した。TMSCl(1.54mL、12.7ミリモル)を添加し、続いて(Z)−エチル3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブト−2−エノエート(0.81g、3.17ミリモル)のDCM(10mL)中溶液を添加した。反応混合物を0℃まで温め、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(7:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、エチル3−メチル−3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブタノエート(0.66g、76.8%)を油状物として得た。
ステップC:3−メチル−3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブタン−1−オールの調製:エチル3−メチル−3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブタノエート(0.66g、2.43ミリモル)のTHF(3mL)中溶液に、THF中1.0N LAH(3.65mL、3.65ミリモル)を0℃で添加し、そして0℃で3時間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物(2.0g)を添加し、周囲温度で30分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、3−メチル−3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブタン−1−オール(0.56g、100%)を固体として得た。
ステップD:3−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)−3−メチルブタン−1−オール二塩酸塩の調製:実施例114、ステップA〜Bで記載されているようにし、ステップAで、3−メチル−3−(2−メチルキノリン−8−イル)ブタン−1−オールを(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノールの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 499(M+H)。
実施例225
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール
ステップA:メチル2−メチルキノリン−8−カルボキシレートの調製:2−メチルキノリン−8−カルボン酸(0.830g、4.43ミリモル)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン(2.41g、22.2ミリモル)を滴加した。反応混合物を一晩還流加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液の滴加によって塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、メチル2−メチルキノリン−8−カルボキシレート(0.290g、33%)を得た。
ステップB:2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパン−2−オールの調製:メチル2−メチルキノリン−8−カルボキシレート(0.290g、1.44ミリモル)のTHF(1mL)中撹拌溶液に、MeMgBrのエーテル中溶液(3.0M、1.44mL、4.32ミリモル)を−15℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を−15℃で30分間撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/EtOAc)によって残留物を精製して、2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパン−2−オール(0.260g、90%)を得た。
ステップC:8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにし、2−(2−メチルキノリン−8−イル)プロパン−2−オールを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9B、ステップFで記載されているようにし、8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ステップE:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オールの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(56mg、0.098ミリモル)、DCM(1mL)およびジオキサン中4N HCl(0.3mL)の混合物をを周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを逆相分取HPLC(5−95%アセトニトリル/水)によって精製して、生成物をビスTF塩として得た。合わせたフラクションを飽和NaHCO3水溶液によって塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール(14mg、30%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例226
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例119、ステップA〜Gの方法にしたがって、ステップCで1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタンで2−ヨードプロパンを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 529(M+H)。
実施例227
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例148の方法にしたがって、2−メチルキノリン−8−オールで2−メチルキノリン−7−オールを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例228
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オール(0.15g、0.85ミリモル)および炭酸カリウム(4.2g、30ミリモル)のアセトニトリル(3.4mL、0.85ミリモル)および水(3.4mL、0.85ミリモル)中混合物に、2−クロロ−2,2−ジフルオロアセトフェノン(0.62mL、4.2ミリモル)を添加した。容器を密封し、混合物を80℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下、周囲温度で濃縮した。結果として得られた残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製した。生成物を含有する水性フラクションを合わせ、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下、周囲温度で濃縮して、標記化合物を得た。水の存在が認められ、物質はそのままで理論的収率で得られたと見なされた(0.19g、100%)。
ステップB:(S)−1−((R)−1−(3−(8−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例140の方法にしたがって、8−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリンで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例229
3−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例148の方法にしたがって、6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オールで2−メチルキノリン−7−オールを置き換え、(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランで1−ブロモ−2−メトキシエタンを置き換えて調製した。
ステップB:3−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.18g、0.24ミリモル)のジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−80%アセトニトリル/水)によって精製した。精製後に単離された材料をメタノール(0.5mL)中に溶解させ、塩酸(ジエチルエーテル中2M;5mL)に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.12g、84%)を得た。FIA−MS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例230
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩
(R)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩(40mg、0.082ミリモル)のMeOH(0.8mL)中撹拌溶液に、DIEA(43μL、0.25ミリモル)を添加した。シクロプロパンカルボアルデヒド(8.0μL、0.10ミリモル)およびトリメチルオルトホルメート(90μL、0.82ミリモル)を添加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。NaBH
4(6.2mg、0.16ミリモル)を添加した。30分間撹拌した後、NH
4Cl飽和水溶液の添加によって反応物をクエンチした。混合物をDCMと水との間で分配した。水性相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、ビス−TF塩を得た。合わせた画分を飽和NaHCO
3水溶液によって塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、遊離塩基を得、これをジオキサン中4N HClで処理して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩(39mg、88%)を黄色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 541(M+H)。
実施例231
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩
(R)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール(実施例186;36mg、0.074ミリモル)のアセトニトリル(1mL)中撹拌溶液に、アセトン(33μL、0.44ミリモル)を添加した。NaBH
3CN(9.3mg、0.15ミリモル)を添加し、続いて1滴のAcOHを添加した。反応物を周囲温度で15分間撹拌し、次いでNaHCO
3飽和水溶液の添加によってクエンチした。混合物をDCMと水との間で分配した。水性相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、ビス−TF塩を得た。合わせたフラクションを飽和NaHCO
3水溶液によって塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、遊離塩基を得、これをジオキサン中4N HClで処理して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩(26mg、67%)を黄色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 529(M+H)。
実施例232
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例226の方法にしたがって、6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オールで6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オールを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 529(M+H)。
実施例233
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:トリフェニルホスフィン(0.74g、2.8ミリモル)をテトラヒドロフラン(0.94mL、1.1ミリモル)中に溶解させ、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.35mL、1.8ミリモル)、3−メトキシプロパン−1−オール(0.14mL、1.5ミリモル)および6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オール(0.20g、1.1ミリモル)を添加した。容器を密封し、混合物を50℃で12時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー(10−50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.22g、77%)を得た。
ステップB:6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.22g、0.87ミリモル)のジオキサン(20mL)および水(0.2mL)中溶液に、二酸化セレン(0.12g、1.0ミリモル)を添加し、結果としての混合物を5時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite(登録商標)のパッドを通してろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標記化合物(0.20g、89%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.15g、0.36ミリモル)および6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.095g、0.36ミリモル)のエタノール(1.8mL、0.36ミリモル)中溶液を周囲温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(1.8mL)中に溶解させ、そしてヨードソベンゼンジアセテート(0.13g、0.39ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.12g、55%)を得た。
ステップD:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.12g、0.19ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩酸(2−プロパノール中5〜6M;6.5mL、0.19ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をアセトニトリル(3mL)中に懸濁させ、周囲温度で5分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.095g、80%)を得た。FIA−MS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例234
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド二塩酸塩
実施例30で記載されているようにして、ステップCでメチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートをメチル2−メチルキノリン−7−カルボキシレートの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、そしてステップEでジメチルアミンでプロパン−2−アミンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例235
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)−N−エチルアセトアミド二塩酸塩
実施例30で記載されているようにして、ステップCでメチル2−(2−メチルキノリン−8−イル)アセテートをメチル2−メチルキノリン−7−カルボキシレートの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、そしてステップEでエチルアミンでプロパン−2−アミンを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
実施例236
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩
ステップA:1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イル)−2−メチルプロパン−2−オールの調製:メチル2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イル)アセテート(0.650g、2.79ミリモル)のトルエン(14mL)中撹拌溶液に、MeMgBrのエーテル中溶液(3.0M、2.79mL、8.36ミリモル)を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:2ヘキサン/EtOAc)によって精製して、1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(0.202g、31%)を得た。
ステップB:8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにし、1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。
ステップC:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして調製し、ステップFで8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例237
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イル)プロパン−2−オール二塩酸塩
実施例9B、ステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップFで8−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例238
(R)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−((R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例148、ステップA〜Cの方法にしたがい、ステップAで6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オールで2−メチルキノリン−7−オールを置き換え、(S)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン−2−オールで1−ブロモ−2−メトキシエタンを置き換えて調製した。
ステップB:(S)−1−((R)−1−(3−(8−((R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミンの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロポキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.098g、0.12ミリモル)のジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)中溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物(0.045g、52%)を得た。
ステップC:(R)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)プロパン−1−オール二塩酸塩の調製:(S)−1−((R)−1−(3−(8−((R)−1−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン−2−イルオキシ)−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン(0.045g、0.061ミリモル)のテトラヒドロフラン(0.5mL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M;0.18mL)中溶液を周囲温度で90分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0〜100%アセトニトリル/水)によって精製した。精製後に単離された物質をメタノール(0.5mL)中に溶解させ、塩酸(ジエチルエーテル中2M;3mL)に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物(0.010g、30%)を得た。FIA−MS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例239
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(トリフルオロメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例113の方法にしたがって、ステップAで3−(トリフルオロメトキシ)アニリンで4−フルオロ−3−メトキシアニリンを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例240
(R)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例Aから)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 457(M+1)が検出された。
実施例241
(R)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 475(M+1)が検出された。
実施例242
3−エチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー1
ステップA:(+/−)ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップA〜Dで記載されているようにして、ヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用して調製した。
ステップB:鏡像異性体の分離:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレート鏡像異性体1およびベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレート鏡像異性体2:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレート(0.280g、0.8ミリモル)のラセミ混合物を以下の条件下で分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した:カラム:IC20mm×250mm;流速:50mL/分;移動相A:超臨界CO2;移動相B:イソプロピルアルコール;勾配:アイソクラチック 10%イソプロピルアルコール 90%超臨界CO2;UV検出波長:212nm。ピーク1:保持時間:4.34分;回収:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体1(0.120g、0.3ミリモル)。ピーク2:保持時間:8.34分;回収:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体2(0.116g、0.3ミリモル)。
ステップC:tert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体1の調製:国際出願公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップEで記載されているようにして、ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体1をラセミベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用して調製した。
ステップD:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体1を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例243
1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−エチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー1
実施例9、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで、tert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体1(実施例242)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例244
3−エチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー2
ステップA:(+/−)ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製:国際公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップA〜Dで記載されているようにして、ヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用して調製した。
ステップB:鏡像異性体の分離:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレート鏡像異性体1およびベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレート鏡像異性体2:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレート(0.280g、0.8ミリモル)のラセミ混合物を以下の条件下で分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した:カラム:IC20mm×250mm;流速:50mL/分;移動相A:超臨界CO2;移動相B:イソプロピルアルコール;勾配:アイソクラチック10%イソプロピルアルコール90%超臨界CO2;UV検出波長:212nm。ピーク1:保持時間:4.34分;回収:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体1(0.120g、0.3ミリモル)。ピーク2:保持時間:8.34分;回収:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体2(0.116g、0.3ミリモル)。
ステップC:tert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体2の調製:国際出願公開第2009/140320A1号、実施例D、ステップEで記載されているようにして、ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルピロリジン−1−カルボキシレートの鏡像異性体2をラセミベンジル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに使用して調製した。
ステップD:実施例9B、ステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体2(調製例J)で(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例245
1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−エチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9BステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体2(実施例244)で(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップFで7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例246
(S)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例247
(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例248
(S)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例A)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで6−フルオロ−8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例249
(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップFで7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例250
3−エチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー1
実施例9B、ステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体1(調製例Jから)で(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例251
1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−エチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー1
実施例9BステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体1(調製例J)で(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップFで7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例252
3−エチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体2(調製例J)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例253
1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−エチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩のジアステレオマー2
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル3−エチルピロリジン−3−イルカルバメートの鏡像異性体2(調製例Jから)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例254
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)エタノール二塩酸塩
実施例219の方法にしたがって、ステップAで6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オールで2−メチルキノリン−8−オールを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 491(M+H)。
実施例255
(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−エトキシ−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−7−オール(400mg、2.51ミリモル)、Cs2CO3(2.46g、7.54ミリモル)およびNMP(12mL)の撹拌混合物に、ブロモエタン(0.563mL、7.54ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2:1→5:1ヘキサン:EtOAc)によって精製して、7−エトキシ−2−メチルキノリン(416mg、88%)を得た。
ステップB:7−エトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにして、7−エトキシ−2−メチルキノリンを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで7−エトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例256
(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9B、ステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップFで7−エトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例257
7−エトキシ−2−(6−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン二塩酸塩
実施例9B、ステップB〜Gで記載されているようにして、ステップDでtert−ブチル1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキシレートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−エトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例258
7−エトキシ−2−(6−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン二塩酸塩
実施例9B、ステップB〜Gで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップDでtert−ブチル1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボキシレートで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップFで7−エトキシキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
実施例259
1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールホルメート
ステップA:エチル2−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イルオキシ)アセテートの調製:実施例219、ステップAの方法にしたがって、エチル2-ブロモアセテートで2−ブロモエチルアセテートを置き換えて調製した。
ステップB:1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールの調製:エチル2−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)アセテート(0.74g、3.0ミリモル)のジエチルエーテル(15mL、3.0ミリモル)中溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M;2.5mL)を慎重に滴加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム(飽和水溶液;50mL)中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(1×30mL)。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た(0.41g、60%)。
ステップC:1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−8−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールホルメートの調製:実施例140の方法にしたがって、1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例260
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−7−オール(300mg、1.88ミリモル)、Cs2CO3(1.84g、5.65ミリモル)およびNMP(10mL)の撹拌混合物に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.786g、5.65ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2:1→1:2ヘキサン/EtOAc)によって精製して、7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(235mg、57%)を得た。
ステップB:7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(235mg、1.08ミリモル)のジオキサン(3mL)および水(0.03mL)中溶液に、SeO2(132mg、1.19ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって集め、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(195mg、78%)を白色固体として得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(53mg、0.14ミリモル)、7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(30mg、0.13ミリモル)およびEtOH(1.4mL)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(1.4mL)中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート(54mg、0.17ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでシリカゲルカラムに装填し、1:2→3:1EtOAc/ヘキサンで溶出して、tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(72mg、92%)を得た。
ステップD:(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(72mg、0.12ミリモル)、DCM(1mL)およびジオキサン中4N HCl(0.3mL)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(65mg、95%)を黄色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。比旋光度:[α]25 D=−0.89°(c=0.97、MeOH)。
実施例261
(S)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例262
(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例260、ステップC〜Dで記載されているようにして、ステップCで7−エトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例263
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンホルメート
実施例192の方法にしたがって、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−オールで(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 515(M+H)。
実施例264
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−8−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンホルメート
実施例192の方法にしたがって、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−オールで(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノールを置き換え、6−フルオロ−2−メチルキノリン−8−オールで2−メチルキノリン−8−オールを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 533(M+H)。
実施例265
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)エタノール二塩酸塩
実施例114で記載されているようにして、ステップAで2−(2−メチルキノリン−7−イル)エタノールを(1−(2−メチルキノリン−8−イル)シクロプロピル)メタノールの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
実施例266
(S)−1−((R)−1−(3−(7−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例2、ステップA〜Bで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:Pd2dba3−CHCl3(13.1mg、0.0127ミリモル)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(14.7mg、0.0254ミリモル)、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(150mg、0.254ミリモル)、エタンチオール(31.5mg、0.507ミリモル)、DIEA(98.3mg、0.761ミリモル)のジオキサン中混合物をマイクロ波照射下で1時間150℃まで加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、30カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(95mg、65.4%収率)を油状物として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(7−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(7−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(95mg、0.17ミリモル)をTFA中で30分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次いで1mLのメタノール中で希釈し、エーテル中4N HCl中に滴加した。結果として得られた沈殿物をろ過し、そして真空下で乾燥して、(S)−1−((R)−1−(3−(7−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン(56mg、71%収率)塩酸塩を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 473 (M)。
実施例267
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イルチオ)エタノール塩酸塩
実施例266においてと同様に、ステップAで、エタンチオールで2−メルカプトエタノールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例268
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(イソプロピルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例266においてと同様にして、ステップAで、エタンチオールでプロパン−2−チオールを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例269
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例153で記載されているようにして、ステップAで3−ブロモアニリンを3−ブロモ−4−フルオロアニリンの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例270
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)アセトニトリルホルメート
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シアノメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例219、ステップA〜Dの方法にしたがって、ステップAで、2−ヨードアセトニトリルで2−ブロモエチルアセテートを置き換えて調製した。
ステップB:ギ酸2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)アセトニトリルの調製:実施例192の方法にしたがって、ステップAで、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(シアノメトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 468(M+H)。
実施例271
((S)−1−((R)−1−(3−(8−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:8−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−8−オール(4.10g、25.76ミリモル)、PPh3(16.89g、64.39ミリモル)および1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(4.02g、33.48ミリモル)のTHF(20mL)中溶液に、DIAD(8.40mL、41.21ミリモル)を周囲温度で滴加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。4N HCl(7.73mL、水中30.91ミリモル)、水(20mL)、および酢酸エチル(50mL)を添加した。水性層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を水酸化アンモニウムで中和して約pH9にし、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:2ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、8−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリン(6.00g、89.15%)を油状物として得た。
ステップB:(S)−1−((R)−1−(3−(8−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例37、ステップA〜Cで記載されているようにして、ステップBで8−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンを8−エチル−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 531(M+H)。
実施例272
1−(2−(6−((R)−1−((R)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩
実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップDで(R)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例B)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 515(M+1)が検出された。
実施例273
(S)−1−((R)−1−(3−(8−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9B、ステップA〜Gで記載されているようにして、ステップFで8−ブロモキノリン−2−カルボアルデヒド(国際公開第2010/022081号)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:ジオキサン中のPd2dba3・CHCl3(8.75mg、0.00845ミリモル)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(9.78mg、0.0169ミリモル)、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−ブロモキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(100mg、0.169ミリモル)、エタンチオール(31.5mg、0.507ミリモル)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(131mg、1.01ミリモル)をマイクロ波照射下で1時間150℃まで加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(SP4、12M、水/ACN100:0→0:100の勾配で溶出、30カラム体積)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(60mg、62.0%収率)を得た。
ステップC:(S)−1−((R)−1−(3−(8−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(55mg、0.096ミリモル)をTFA中で30分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を1mLのメタノール中に希釈し、エーテル中4N HClに滴加した。結果として得られた沈殿をろ過し、そして真空下で乾燥して(S)−1−((R)−1−(3−(8−(エチルチオ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン(16mg、35%収率)塩酸塩を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 473(M+H)。
実施例274
(S)−1−((R)−1−(3−(7−(2−エトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−(2−エトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例260、ステップA〜Bで記載されているのと同様に、ステップAで1−ブロモ−2−エトキシエタンを1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに使用して調製した。
ステップB:(S)−1−((R)−1−(3−(7−(2−エトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで7−(2−エトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例275
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:7−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例260ステップA〜Bで記載されているのと同様に、ステップAで1−ブロモ−3−メトキシプロパンを1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりに使用して調製した。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで7−(3−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例276
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンホルメート
ステップA:8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:水素化ナトリウム(鉱油中60%;0.013g、0.32ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド(1.4mL、0.22ミリモル)中混合物に、2−メチル−1−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オール(実施例259;0.050g、0.22ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド(1.4mL、0.22ミリモル)中溶液を滴加した。混合物を周囲温度で30分撹拌した後、ヨードメタン(0.054mL、0.86ミリモル)を添加し、結果としての混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上逆相クロマトグラフィー(0−100%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物を得た(0.038g、73%)。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例140、ステップB〜Cの方法にしたがって、ステップBで8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)−2−メチルキノリンで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンホルメートの調製:実施例192、ステップBの方法にしたがって、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 515(M+H)。
実施例277
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(R)−1−(2−メチルキノリン−7−イルオキシ)プロパン−2−オールの調製:2−メチルキノリン−7−オール(0.400g、2.51ミリモル)、Cs2CO3(2.46g、7.54ミリモル)およびDMF(16mL)の撹拌混合物に、(R)−2−メチルオキシラン(0.438g、7.54ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中1%MeOH)により精製して、(R)−1−(2−メチルキノリン−7−イルオキシ)プロパン−2−オール(0.471g、86%)を得た。
ステップB:(R)−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:NaH(油中60%分散液、95mg、2.4ミリモル)のDMF(8mL)中撹拌懸濁液に、(R)−1−(2−メチルキノリン−7−イルオキシ)プロパン−2−オール(344mg、1.58ミリモル)のDMF(4mL)中溶液を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。MeI(0.198mL、3.17ミリモル)を滴加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、(R)−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(185mg、51%)を得た。
ステップC:(R)−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにして、(R)−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップD:((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにし、ステップFで(R)−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例278
1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩
ステップA:2−メチル−1−(2−メチルキノリン−7−イルオキシ)プロパン−2−オールの調製:実施例277、ステップAで記載されているようにし、2,2−ジメチルオキシランを(R)−2−メチルオキシランの代わりに使用して調製した。
ステップB:7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにして、2−メチル−1−(2−メチルキノリン−7−イルオキシ)プロパン−2−オールを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップC:1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例279
((S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例280
((R)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル((R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメートで置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例281
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−(メチルチオ)エトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例275においてと同様に、ステップAで1−ブロモ−3−メトキシプロパンを(2−クロロエチル)(メチル)スルファンで置き換えて調製した。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例282
(R)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(R)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。(LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例283
(R)−1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オールホルメート
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例187の方法にしたがって、R−(+)−プロピレンオキシドでS−(−)−プロピレンオキシドを置き換えて調製した。
ステップB:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンホルメートの調製:実施例192、ステップBの方法にしたがって、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 487(M+H)。
実施例284
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップBでジクロロ{(R)−(+)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2R)−(−)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンをジクロロ{(S)−(−)−2,2’−ビス[ジ(3,5−キシリル)−ホスフィノ−1,1’−ビナフチル}[(2S)−(+)−1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップFで6−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
実施例285
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレート
ステップA:7−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−7−オール(1.54g、8.69ミリモル)、Cs2CO3(8.50g、26.1ミリモル)およびNMP(43mL)の撹拌混合物に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(6.24g、26.1ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、7−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリン(2.75g、94%)を得た。
ステップB:7−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドの調製:7−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−6−フルオロ−2−メチルキノリン(2.74g、8.17ミリモル)のジオキサン(24mL)および水(0.24mL)中溶液に、SeO2(0.997g、8.98ミリモル)を添加した。反応混合物を4時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、7−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒド(2.69g、94%)を得た。
ステップC:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.50g、4.01ミリモル)、7−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒド(1.40g、4.01ミリモル)およびEtOH(30mL)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(30mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(1.68g、5.21ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.45g、51%)を得た。
ステップD:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.37g、1.94ミリモル)のTHF(100mL)中撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物(1.84g、5.83ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液とEtOAcとの間で分配した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中3%MeOH)によって精製して、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(1.01g、88%)を白色固体として得た。
ステップE:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(80mg、0.14ミリモル)のDCM(1mL)およびEt3N(0.057mL、0.41ミリモル)中撹拌溶液に、イソブチリルクロリド(0.036mL、0.34ミリモル)を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレート(75mg、84%)を得た。
ステップF:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレートの調製:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレート(75mg、0.11ミリモル)、DCM(1mL)およびジオキサン中4N HCl(0.3mL)の混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、生成物をビス−TF塩として得た。合わせたフラクションを飽和NaHCO3水溶液によって塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレート(49mg、77%)を白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 561(M+H)。
実施例286
2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルピバレート
ステップA:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例123、ステップA;100mg、0.169ミリモル)およびDMAP(21mg、0.17ミリモル)のピリジン(1mL)中撹拌溶液に、無水ピバル酸(0.063mL、0.34ミリモル)を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、60℃で3時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶かし、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレート(92mg、81%)を得た。
ステップB:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルピバレートの調製:2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルイソブチレート(92mg、0.14ミリモル)、DCM(1mL)およびジオキサン中4N HCl(0.3mL)の混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、生成物をビス−TF塩として得た。合わせたフラクションを飽和NaHCO3水溶液によって塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルピバレート(66mg、84%)を白色固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 575(M+H)。
実施例287
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(S)−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:2−メチルキノリン−7−オール(1.00g、6.28ミリモル)、PPh3(4.12g、15.7ミリモル)および(S)−2−メトキシプロパン−1−オール(0.679g、7.54ミリモル)のTHF(60mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.05mL、10.1ミリモル)を0℃にて窒素下で滴加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を次いで50℃にてさらに2時間加熱した。冷却後、反応に4N HCl(3.1mL)、水(100mL)およびEtOAc(200mL)を添加した。水性層を分離し、EtOAc(100mL)で洗浄した。水性物を水酸化アンモニウムで中和して約pH9にし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製して、(S)−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.738g、51%)を得た。
ステップB:(S)−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにし、(S)−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで(S)−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例288
2−エチルブタン酸2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチル
実施例286で記載されているようにして、ステップAで2−エチルブタノイルクロリドを無水ピバル酸の代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 589(M+H)。
実施例289
2,2−ジメチルブタン酸2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチル
実施例286で記載されているようにして、ステップAでジメチルブタノイルクロリドを無水ピバル酸の代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 589(M+H)。
実施例290
2−アミノ−3−メチルブタン酸(S)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチル
ステップA:2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(S)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例123、ステップA;100mg、0.169ミリモル)および(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(44.1mg、0.203ミリモル)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、DMAP(41.4mg、0.339ミリモル)およびDCC(41.9mg、0.203ミリモル)を窒素下で添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで水中に注いだ。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取HPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(S)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチル(110mg、82%)を得た。
ステップB:2−アミノ−3−メチルブタン酸(S)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルの調製:実施例286、ステップBで記載されるようにして、ステップBでイソ酪酸2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルの代わりに2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(S)−2−(2−(6−((R)−1−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)エチルを使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 590(M+H)。
実施例291
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンホルメート
ステップA:(R)−1−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オールの調製:実施例187、ステップAの方法にしたがって、R−(+)−プロピレンオキシドでS−(−)−プロピレンオキシドを置き換えて調製した。
ステップB:(R)−8−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:実施例276、ステップAの方法にしたがって、(R)−1−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オールで2−メチル−1−(2−メチルキノリン−8−イルオキシ)プロパン−2−オールを置き換えて調製した。
ステップC:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例140、ステップB〜Cの方法にしたがって、ステップBで(R)−8−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンで(R)−8−(1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)−2−メチルキノリンを置き換えて調製した。
ステップD:ギ酸(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例192、ステップBの方法にしたがって、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。FIA−MS APCI(+)m/z 501(M+H)。
実施例292
(R)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例133においてと同様に、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。(LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
実施例293
(R)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(R)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例294
(R)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(R)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートで置き換えて調製した。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例295
((S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル((S)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート(ステップCで(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして調製した)で置き換えて調製した。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例296
((R)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)メタンアミン塩酸塩
実施例133においてと同様にして、ステップCでtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル((R)−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)メチルカルバメート(実施例1、ステップA〜Fで記載されているようにして調製した)で置き換え、ステップCで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルメチルカルバメートを(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
実施例297
1−(2−(6−((S)−1−((S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩
実施例260、ステップC〜Dで記載されているようにして、ステップCで7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 515(M+H)。
実施例298
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例260、ステップC〜Dで記載されているようにして、ステップCで6−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例299
(3R,4R)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メトキシピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.00g、8.76ミリモル)およびMeI(1.64mL、26.3ミリモル)のDMF(20mL)中溶液に、60%NaH(0.701g、17.5ミリモル)を0℃で添加した。混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で1時間撹拌した。水(20mL)およびエーテル(40mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.04g、96.1%)を粘稠性油状物として得た。
ステップB:(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレートの調製:(3R,4R)−tert−ブチル3−アジド−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.04g、8.420ミリモル)およびPtO2(0.096g、0.42ミリモル)のMeOH(100mL)中混合物に水素(1気圧)を充填し、周囲温度で2日間撹拌した。木炭(2g)を溶液に添加した。触媒をろ過によって除去し、MeOH(20mL)で洗浄した。溶媒を除去し、乾燥して、(3R,4R)−tert−ブチル3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレートを得た。これをジオキサン(10mL)および水(10mL)中に溶解させた。Na2CO3(1.34g、12.63ミリモル)を添加し、続いてCbz−Cl(1.87mL、12.63ミリモル)を周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.90g、98.3%収率)を油状物として得た。
ステップC:ベンジルベンジル(3R,4R)−4−メトキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(3R,4R)−tert−ブチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.90g、8.28ミリモル)のDCM(20mL)中溶液に、ジオキサン中4N HCl(20.69mL、82.76ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和重炭酸塩(20mL)およびDCM(50mL)を添加した。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、ベンジル(3R,4R)−4−メトキシピロリジン−3−イルカルバメート(2.0g、96.6%)を油状物として得た。
ステップD:ベンジルtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メトキシピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例145、ステップC〜Dで記載されているようにして、ステップCでtert−ブチル(3R,4R)−4−メトキシピロリジン−3−イルカルバメートをベンジル(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
ステップE:(3R,4R)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メトキシピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例9B、ステップE〜Gで記載されているようにして、ステップEでtert−ブチル(3R,4R)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4−メトキシピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで、7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例300
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9Bで記載されているようにして、ステップCで(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップDで、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップFで、7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例301
1−(2−(6−((S)−1−((S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩
ステップA:1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールの調製:実施例277、ステップAで記載されているようにして2,2−ジメチルオキシランを(R)−2−メチルオキシランの代わりに使用し、6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オールで2−メチルキノリン−7−オールを置き換えて調製した。
ステップB:6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにして、1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オールを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップC:1−(2−(6−((S)−1−((S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩の調製:実施例260、ステップC〜Dで記載されているようにして、ステップCで6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
実施例302
1−(2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−オール二塩酸塩
実施例9B、ステップF〜Gで記載されているようにして、ステップFで6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例303
(S)−N,N−ジメチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
氷浴上で冷却した(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(実施例140;0.200g、0.400ミリモル)、ホルムアルデヒド(水中37重量%、0.565mL、7.59ミリモル)および氷酢酸(0.041mL、0.719ミリモル)のメタノール(2mL)中撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.075g、1.20ミリモル)をゆっくりと添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を1N NaOH溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO
4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage、25M、1%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。単離された生成物を1,4−ジオキサン中4N HCl中で45分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルとともに撹拌し、固体が得られるまで減圧下で蒸発させた。固体をアセトニトリル中で撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥して、(S)−N,N−ジメチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−((R)−1−メトキシプロパン−2−イルオキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩を得た。LCMS APCI(+)m/z 529(M+H)。
実施例304
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例B)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで(S)−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(実施例287、ステップA〜B)を8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 515(M+1)が検出された。
実施例305
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例B)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで(R)−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 515(M+1)が検出された。
実施例306
(S)−1−((S)−1−(3−(7−(2−エトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルピロリジン−3−アミン
実施例9B、ステップD〜Gで記載されているようにして、ステップDで(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例B)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップFで7−(2−エトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを使用して調製した。MS APCI(+)m/z 515(M+1)が検出された。
実施例307
(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:鏡像異性体的に純粋なtert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをラセミ化合物tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例307、ステップA〜Fにおいてと同様にして調製)からキラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)によって単離した。分取クロマトグラフィーの条件: CHIRALPAKIC(Chiral Technologies)20mm×250mm、50%MeOH(50mL/分)。出口圧力:100bar。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H、90%ヘキサン/10%(1:1MeOH/EtOH)(1.0mL/分)、>99%d.e.(R,S)−ジアステレオマー)によって測定した。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート三塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.197g、0.383ミリモル)のDCM(1mL)中溶液に、IPA中4N HCl(1.92mL、7.66ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エーテル(5mL)を添加した。懸濁液を周囲温度で10分間撹拌し、形成された固体をろ過により集めて、(S)−1−((R)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.186g、92.8%)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 415(M+H)。
実施例308
(S)−1−((S)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
ステップA:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:鏡像異性体的に純粋なtert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをラセミ化合物tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(実施例17、ステップA〜Fにおいてと同様にして調製)からキラルSFC(分取クロマトグラフィーについての条件:CHIRALPAK IC、Chiral Technologies 20mm×250mm、50%MeOH at 50mL/分。出口圧力:100bar)によって単離した。鏡像異性体過剰率をキラルHPLC(Chiralcel OD−H, 90%ヘキサン/10%(1:1MeOH/EtOH)(1.0mL/分)、99.2%d.e.(S,S)−ジアステレオマー)によって測定した。
ステップB:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート三塩酸塩の調製:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.203g、0.39ミリモル)のDCM(1mL)中溶液に、IPA中4N HCl(1.97mL、7.89ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エーテル(5mL)を添加した。懸濁液を周囲温度で10分間撹拌し、形成された固体をろ過により集めて、(S)−1−((S)−1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.204g、98.7%)を固体として得た。
実施例309
(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
ステップA:1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エタノンの調製:6−フルオロニコチノニトリル(5.00g、41.0ミリモル)のTHF(50mL)中溶液に、THF中1N メチルマグネシウムブロミド(16.4mL、49.1ミリモル)を0℃で添加した。添加後、混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)およびエーテル(100mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(0.85g、14.9%)を固体として得た。
ステップB:tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(0.94g、5.04ミリモル)、1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エタノン(0.35g、2.52ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、テトライソプロポキシチタン(1.48mL、5.04ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。エタノール(2mL)およびNaBH4(0.38g、10.1ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水(10mL)、濃アンモニウム(2mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル(3S)−1−(1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.343g、44.0%)を固体として得た。
ステップC:tert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例1、ステップD〜Eにおいて記載したようにして調製して、ステップDでtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−フルオロピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップEで、7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。
ステップD:(S)−1−((R)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩の調製:実施例307で記載されているようにして、ステップAでtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 421(M+H)。
実施例310
(S)−1−((S)−1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩
実施例308で記載されているようにして、ステップAでtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートをtert−ブチル(3S)−1−(1−(3−(8−tert−ブチルキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 421(M+H)。
実施例311
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例9Bで記載されているようにして、ステップCで(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップDで、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、そしてステップFで、6−フルオロ−7−(2−メトキシエチル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
実施例312
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例217で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例D)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドを7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 457(M+1)が検出された。
実施例313
安息香酸2−((2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イル)オキシ)エチル
実施例286で記載されているようにして、ステップAで塩化ベンゾイルを無水ピバル酸の代わりに使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 595(M+H)。
実施例314
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−イソプロポキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例217で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例D)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、7−イソプロポキシキノリン−2−カルボアルデヒドを7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 486(M+1)が検出された。
実施例315
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例217で記載されているようにして、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメート(調製例D)を(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートの代わりに使用し、7−(R)−1−(メトキシプロパン−2−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドを7−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。MS APCI(+)m/z 515(M+1)が検出された。
実施例316
(
S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:2−(2−メチルキノリン−7−イル)マロン酸ジエチルの調製:7−ブロモ−2−メチルキノリン(2.00g、9.01ミリモル)、Cu(I)I(0.172g、0.90ミリモル)、ピコリン酸(0.222g、1.80ミリモル)、Cs2CO3(8.80g、27.0ミリモル)およびジエチルマロネート(2.73mL、18.0ミリモル)のジオキサン(25mL)中混合物を100℃で数時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル(30mL)および水(15mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:2ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、2−(2−メチルキノリン−7−イル)マロン酸ジエチル(0.7g、2.32ミリモル、26%収率)を油状物として得た。
ステップB:2−(2−メチルキノリン−7−イル)プロパン−1,3−ジオール)の調製:1.0N LAH(15.3mL、15.3ミリモル)のTHF中溶液に、エーテル(30mL)中2−(2−メチルキノリン−7−イル)マロン酸ジエチル(1.15g、3.82ミリモル)をゆっくりと0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物(2.0g)を添加し、周囲温度で30分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 40Mカラム、0−70%CH3CN/水勾配;30CV)によって精製して、2−(2−メチルキノリン−7−イル)プロパン−1,3−ジオール(0.34g、1.56ミリモル、41.0%収率)を固体として得た。
ステップC:2−メチル−7−(オキセタン−3−イル)キノリンの調製:2−(2−メチルキノリン−7−イル)プロパン−1,3−ジオール(0.100g、0.46ミリモル)およびPPh3(0.241g、0.921ミリモル)のトルエン(10mL)中溶液に、亜鉛(II)ジメチルカルボジチオエート(0.211g、0.690ミリモル)およびDEAD(0.145ml、0.921ミリモル)を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で30時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして水(20mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 25Mカラム、0〜90% CH3CN/水勾配;25CV))によって精製して、2−メチル−7−(オキセタン−3−イル)キノリン(0.020g、0.100ミリモル、22%収率)を固体として得た。
ステップD:7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:2−メチル−7−(オキセタン−3−イル)キノリン(0.020g、0.100ミリモル)をジオキサン(5mL)および水(0.05mL)中に溶解させた。反応物をSeO2(0.013g、0.120ミリモル)で処理し、混合物を2時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、DCMで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.020g、0.0938ミリモル、93.4%収率)を固体として得た。
ステップE:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップFで、7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて調製した。
ステップF:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.015g、0.026ミリモル)のギ酸(0.51ml、13.2ミリモル)中溶液を周囲温度で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.012g、0.026ミリモル、97%収率)をギ酸塩として得た。LCMS APCI(+)m/z 469(M+H)。
実施例317
2−(2−(6−((S)−1−((S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)エタノール
ステップA:2−(2−メチルキノリン−7−イル)酢酸メチルの調製:2−(3−アミノフェニル)酢酸(11.0g、72.8ミリモル)を6N HCl(200mL)中に溶解させ、そして還流加熱した。(E)−ブト−2−エナール(11.9mL、146ミリモル)を10分にわたって滴加した。反応物を2時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化してpH〜12にし、エーテル(100mL)を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化してpH約3〜4にし、3:1CHCl3:IPA(3×300mL)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮して、固体を得た。固体をMeOH(200mL)中に溶解させた。残留物を酢酸エチル(100mL)および飽和重炭酸ナトリウム(50mL)中に懸濁させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5:1DCM:酢酸エチル)によって精製して、2−(2−メチルキノリン−7−イル)酢酸メチルを固体として得た。
ステップB:2−(2−メチルキノリン−7−イル)エタノールの調製:THF(50mL)中メチル2−(2−メチルキノリン−7−イル)アセテート(5.78g、26.9ミリモル)にTHF中1M LAH(40.3mL、40.3ミリモル)を0℃で添加し、続いて0℃で3時間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物(10.0g)を添加し、周囲温度で30分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、2−(2−メチルキノリン−7−イル)エタノール(2.35g、12.6ミリモル、47%収率)を固体として得た。
ステップC:7−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:2−(2−メチルキノリン−7−イル)エタノール(0.220g、1.17ミリモル)をジオキサン(5mL)および水(0.05mL)中に溶解させた。反応物をSeO2(0.156g、1.41ミリモル)で処理し、そして混合物を2時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、DCMで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン5:1)によって精製して、7−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.21g、1.04ミリモル、89%収率)を固体として得た。
ステップE:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(オキセタン−3−イル)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:実施例9Bで記載されているようにして、ステップCで(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを(S)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップDで、(S)−tert−ブチル3−メチルピロリジン−3−イルカルバメートで(S)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを置き換え、ステップFで、7−(2−ヒドロキシエチル)キノリン−2−カルボアルデヒドで8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
実施例318
(3R,4R)−4−メトキシ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例299で記載されているようにして、ステップFで、7−メトキシエトキシ−キノリン−2−カルボアルデヒドで8−7−エトキシ−6−フルオロキノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 517(M+H)。
実施例319
トランス−2−((2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノール二塩酸塩のジアステレオマー1
ステップA:シス−(1S,2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンタノールの調製:シス−シクロペンタン−1,2−ジオール(2.30g、22.5ミリモル)およびイミダゾール(3.07g、45.0ミリモル)のDMF(80mL)中撹拌溶液に、DMF(30mL)中tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.39g、22.5ミリモル)を0℃にて窒素で滴加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、25:1)によって精製して、シス−(1S,2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンタノール(3.02g、62%)を得た。
ステップB:トランス−7−((2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)オキシ)−2−メチルキノリンの調製:実施例140、ステップAで記載されているようにして、シス−(1S,2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロペンタノールを(S)−1−メトキシプロパン−2−オールの代わりとして使用し、2−メチルキノリン−7−オールで2−メチルキノリン−8−オールを置き換えて調製した。
ステップC:トランス−2−((2−メチルキノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノールの調製:粗トランス−7−((2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)オキシ)−2−メチルキノリン(3.0g、8.4ミリモル)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、THF中1.0M TBAF(17mL、17ミリモル)を添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液を反応混合物に添加した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2%EtOAc中MeOH)によって精製して、トランス−2−((2−メチルキノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノール(0.065g、2ステップについて3%)を得た。
ステップD:トランス−7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:実施例5、ステップBで記載されているようにして、トランス−2−((2−メチルキノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノールを8−(シクロプロピルメトキシ)−2−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
ステップE:トランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製:実施例9(方法B)ステップFで記載されているようにして、トランス−7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
ステップF:トランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートのジアステレオマー1の調製:トランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートのジアステレオマー1(26mg、99.64%純度)をトランス−tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(68mg)からキラルSFCによって分離した。分析クロマトグラフィーの条件:Rt=9.915分;Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IC4.6×150mm、70/30ヘプタン/EtOH(0.8mL/分)。分取クロマトグラフィーの条件:Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IB21mm×250mm、15%EtOH(75mL/分))。
ステップG:トランス−2−((2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノール二塩酸塩のジアステレオマー1の調製:実施例9(方法B)ステップGで記載されているようにして、tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりにトランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートのジアステレオマー1を用いて調製した。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
実施例320
トランス−2−((2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノール二塩酸塩のジアステレオマー2
ステップA:トランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートのジアステレオマー2の調製:トランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(30mg、100%純度)のジアステレオマー2をトランス−tert−ブチル1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(68mg)からキラルSFCによって分離した。分析クロマトグラフィーの条件:保持時間=11.294分;Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IC4.6×150mm、70/30ヘプタン/EtOH(0.8mL/分)。分取クロマトグラフィーの条件:Chiral Technologies CHIRALPAK(登録商標)IB21mm×250mm、15%EtOH(75mL/分))。
ステップB:トランス−2−((2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)キノリン−7−イル)オキシ)シクロペンタノール二塩酸塩のジアステレオマー2の調製:実施例9(方法B)ステップGで記載されているようにして、トランス−tert−ブチル((3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(7−((2−ヒドロキシシクロペンチル)オキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートのジアステレオマー2をtert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(8−メトキシキノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの代わりとして使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)
実施例321
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート
2−((2−(6−((R)−1−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−7−イル)オキシ)エタノール(125mg、0.255ミリモル)のDMF(1.5mL)中溶液に、4−ニトロフェニル炭酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル(J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000で記載されている手順にしたがって調製、71.2mg、0.255ミリモル)のDMF(1mL)中溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH、70:1→40:1)によって精製して、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル((S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(131mg、80%)を得た。LCMS APCI(+)m/z 647(M+H)。
実施例322
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−2−メトキシプロピルの調製:(S)−2−メトキシプロパン−1−オール(1.00g、11.1ミリモル)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、Et3N(2.33mL、16.6ミリモル)を添加した。トルエンスルホニルクロリド(2.54g、13.3ミリモル)のDCM(20mL)中溶液を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。反応物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、10:1→4:1)によって精製して、4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−2−メトキシプロピル(2.03g、75%)を得た。
ステップB:(S)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(0.200g、1.13ミリモル)、Cs2CO3(0.552g、1.69ミリモル)およびNMP(2.3mL)の撹拌混合物に、4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−2−メトキシプロピル(0.303g、1.24ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。冷却後、反応物をトルエンと水との間で分配した。水性層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップC:(S)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:粗(S)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.281g、1.13ミリモル)のジオキサン(4mL)および水(0.04mL)中溶液に、SeO2(0.138g、1.24ミリモル)を添加した。反応混合物を3時間還流加熱した。冷却後、混合物を、Celite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンs:EtOAc、4:1)によって精製して、(S)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.251g、2ステップについて85%)を固体として得た。
ステップD:(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例260で記載されているようにして、(S)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの代わりとしてステップBで使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
実施例323
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((S)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9(方法B)で記載されるようにして、ステップFで(S)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりとして使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例324
(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
ステップA:2−メトキシプロパン酸(R)−メチルの調製:2−ヒドロキシプロパン酸(R)−メチル(5.00g、48.0ミリモル)のエーテル(240mL)中撹拌溶液に、Ag2O(33.0g、144ミリモル)および4Åモレキュラシーブ(5g)を添加した。MeI(20.0g、144ミリモル)を混合物に添加した。反応物を周囲温度で5日間撹拌した。Celite(登録商標)を通して混合物をろ過した。ろ液を冷水浴中、減圧下(300mmHg(約40k)で濃縮して、2−メトキシプロパン酸(R)−メチルを無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップB:(R)−2−メトキシプロパン−1−オールの調製:LiAlH4(1.5g、39ミリモル)のエーテル(50mL)中撹拌懸濁液に、粗2−メトキシプロパン酸(R)−メチル(5.7g、48ミリモル)のエーテル(20mL)中溶液を窒素下で滴加した。混合物を1時間還流加熱し、次いで0℃まで冷却した。水(1.5mL)、15%NaOH水溶液(1.5mL)および水(4.5mL)の滴加によって反応物をクエンチした。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌した。Celite(登録商標)を通して混合物をろ過した。ろ液を冷水浴中、減圧下(300mmHg)で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップC:4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−2−メトキシプロピルの調製:粗(R)−2−メトキシプロパン−1−オール(4.30g、47.7ミリモル)のDCM(200mL)中撹拌溶液に、Et3N(10.0mL、71.6ミリモル)を添加した。トルエンスルホニルクロリド(10.9g、57.3ミリモル)のDCM(80mL)中溶液を0℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、10:1→4:1)によって精製して、4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−2−メトキシプロピル(6.43g、3ステップについて55%)を得た。
ステップD:(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:6−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール(0.200g、1.13ミリモル)、Cs2CO3(0.552g、1.69ミリモル)およびNMP(2.3mL)の撹拌混合物に、4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−2−メトキシプロピル(0.303g、1.24ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。冷却後、反応物をトルエンと水との間で分配した。水性層をトルエン(2×)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:1)によって精製して、(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.289g、103%)を得た。
ステップE:(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.281g、1.13ミリモル)のジオキサン(4mL)および水(0.04mL)中溶液に、SeO2(0.138g、1.24ミリモル)を添加した。反応混合物を3時間還流加熱した。冷却後、混合物を、Celite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、4:1)によって精製して、(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.219g、74%)を固体として得た。
ステップF:(S)−3−メチル−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩の調製:実施例260で記載されているようにして、ステップBで(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの代わりとして使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
実施例325
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(6−フルオロ−7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩
実施例9(方法B)で記載されているようにして、ステップFで(R)−6−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを8−メトキシキノリン−2−カルボアルデヒドの代わりとして使用して調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例326
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:(Z)−(1,2−ジメトキシビニルオキシ)トリメチルシランの調製:LHMDS(301.9mL、317.0ミリモル)を500mLのTHF中に溶解させ、そして−78℃まで冷却した。2−メトキシ酢酸メチル(28.5ml、288ミリモル)を次いで滴加し、反応混合物を30分間−78℃で撹拌した。TMSCl(36.45mL、288.2ミリモル)を滴加し、反応物を周囲温度まで温めた。混合物を次いで真空中で濃縮し(20℃未満)、続いてCelite(登録商標)プラグ上で精製し、そしてCelite(登録商標)を石油エーテルで洗浄した。フリットアダプター(20℃未満)を用いて粗残留物を濃縮し、続いて水浴で冷却しながら高真空を適用してTMS2NHを除去して、淡黄色油状物として(Z)−(1,2−ジメトキシビニルオキシ)トリメチルシラン(36g、70.87%収率)を得た。
ステップB:2−フルオロ−3−メトキシアクリル酸(Z)−メチルの調製:(Z)−(1,2−ジメトキシビニルオキシ)トリメチルシラン(6.00g、34.0ミリモル)を200mLのヘキサン中に溶解させ、−78℃に冷却し、続いてKOtBu (7.64g、68.1ミリモル)を添加した。ジクロロフルオロメタン(3.50g、34.0ミリモル)を3分にわたって冷却された溶液に直接添加した。反応物を次いで2時間にわたって周囲温度まで温めた。反応物を次いで、Celite(登録商標)を通して注ぎ、Et2Oで洗浄し、そして合わせた有機物を真空中で濃縮した(20℃)。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2−フルオロ−3−メトキシアクリル酸(Z)−メチル(1.90g、41.6%収率)を黄色油状物として得た。(E)立体異性体(360mg)も単離された。
ステップC:3−フルオロ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オンの調製: 3−メトキシアニリン(1.718mL、15.29ミリモル)のTHF(12mL)中溶液に、ヘキサン中2.5N n−BuLi(5.965mL、14.91ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。THF(10mL)中3−フルオロ−3−メトキシアクリル酸(E)−メチル(1.00g、7.457ミリモル)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。1N HCl(20mL)およびエーテル(30mL)を添加した。有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、油状物を得た。硫酸(70%;8mL)を添加した。混合物を56℃(浴)で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、氷(20g)および水(50mL)を添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌した。固体をろ過によって集め、水で洗浄して、3−フルオロ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.40g、7.247ミリモル、97.19%収率)を固体として得た。
ステップD:2−クロロ−3−フルオロ−7−メトキシキノリンの調製:3−フルオロ−7−メトキシキノリン−2(1H)−オン(1.40g、7.25ミリモル)およびPOCl3(13.3ml、145ミリモル)の混合物を110℃(浴)で1時間撹拌した。POCl3を減圧下で除去した。酢酸エチル(30mL)および飽和重炭酸ナトリウム(30mL)を添加し、10分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(10:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、2−クロロ−3−フルオロ−7−メトキシキノリン(0.55g、2.60ミリモル、36%収率)を白色固体として得た。
ステップE:−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリンの調製:Cu(I)Br(1.49g、10.4ミリモル)のTHF(30mL)中懸濁液に、エーテル中3M MeMgBr(6.93ml、20.8ミリモル)を−78℃で添加した。−78℃で5分間撹拌した後、THF(10mL)中2−クロロ−3−フルオロ−7−メトキシキノリン(0.55g、2.60ミリモル)を添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、20時間撹拌した。水酸化アンモニウム(10mL)をゆっくりと添加した。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを通過させ、エーテル(50mL)で洗浄した。ろ過したものを塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー3:1ヘキサン/酢酸エチルによって精製して、3−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(0.255g、1.33ミリモル、51.3%収率)を固体として得た。
ステップF:3−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール臭化水素酸塩の調製:3−フルオロ−7−メトキシ−2−メチルキノリン(0.255g、1.33ミリモル)のDCM(5mL)中溶液に、BBr3(6.67mL、6.67ミリモル)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間、周囲温度で3時間撹拌した。メタノール(10mL)をゆっくりと添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた固体を1:1エーテル/ヘキサン中に懸濁させ、周囲温度で10分間撹拌した。固体をろ過により集めて、3−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール臭化水素酸塩(0.37g、1.43ミリモル、107%収率)を固体として得た。
ステップG:3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリンの調製:3−フルオロ−2−メチルキノリン−7−オール臭化水素酸塩(0.37g、1.43ミリモル)およびCs2CO3(1.08g、3.31ミリモル)のNMP(6mL)中懸濁液に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.230g、1.66ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。水(10mL)およびトルエン(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(0.234g、0.995ミリモル、90.1%収率)を得た。
ステップH:3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルキノリン(0.234g、0.995ミリモル)およびSeO2(0.132g、1.19ミリモル)のジオキサン(10mL)および水(0.1mL)中溶液を102℃(浴)で5時間撹拌した。固体をろ過によって除去した。ろ過したものを減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.24g、0.963ミリモル、97%収率)を固体として得た。
ステップI:tert−ブチル(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートの調製:tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.080g、0.20ミリモル)および3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.051g、0.20ミリモル)のEtOH(10mL)中混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を除去した。得られた残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート(0.078g、0.24ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をC−18逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4ユニット、C−18 25Mカラム、10〜90%CH3CN/水勾配;25CV))によって精製して、tert−ブチル(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.096g、0.159ミリモル、78%収率)を固体として得た。
ステップJ:(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:tert−ブチル(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメート(0.096g、0.159ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、IPA中5N HCl(0.530mL、2.65ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をACN(5mL)中に懸濁させ、周囲温度で10分間撹拌した。固体をろ過により集めて、(3S)−1−((1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(0.078g、0.135ミリモル、85%収率)を固体として得た。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
実施例327
(S)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
実施例327で記載されるようにして、tert−ブチル((S)−3−メチル−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)カルバメートでステップIの8−tert−ブチル(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドラジニルピリジン−3−イル)エチル)ピロリジン−3−イルカルバメートを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
実施例328
(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン
ステップA:(R)−3−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリンの調製:4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−2−メトキシプロピル(0.0530g、0.217ミリモル)およびCs2CO3(0.212g、0.651ミリモル)のNMP(6mL)中懸濁液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(R)−2−メトキシプロピル(0.053g、0.22ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水(10mL)およびトルエン(20mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、(R)−3−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.030g、0.120ミリモル、56%収率)を固体として得た。
ステップB:(R)−3−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドの調製:(R)−3−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)−2−メチルキノリン(0.030g、0.120ミリモル)およびSeO2(0.0160g、0.144ミリモル)のジオキサン(10mL)および水(0.1mL)中溶液を102℃(浴)で5時間撹拌した。固体をろ過によって除去した。母液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー2.5;1ヘキサン/酢酸エチルによって精製して、(R)−3−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒド(0.024g、0.091ミリモル、76%収率)を固体として得た。
ステップC:(S)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(3−フルオロ−7−((R)−2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンの調製:実施例327で記載されているようにして、ステップIで、(R)−3−フルオロ−7−(2−メトキシプロポキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドで3−フルオロ−7−(2−メトキシエトキシ)キノリン−2−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。