MX2013009820A - Compuesto de triazolopiridina como inhibidores de pim cinasa. - Google Patents

Compuesto de triazolopiridina como inhibidores de pim cinasa.

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Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula I: en donde R1, R2, R3, R4, y R1A tienen los significados dados en la especificación, y son inhibidores de receptor tirosina útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3 cinasas.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOLOPIRIDINA COMO INHIBIDORES DE PIM CINASA Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un proceso para fabricar los compuestos y al uso de los compuestos en la terapia. Más particularmente, se refiere a determinados compuestos de triazolopiridina útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades que se pueden tratar con un inhibidor de cinasa PIM, incluyendo enfermedades mediadas por cinasas PIM. Se ha descubierto que compuestos particulares de esta invención son inhibidores de PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3.
Las proteínas cinasas constituyen una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia gama de procesos celulares .
La subfamilia de cinasas PIM consiste en tres isoformas diferentes de proteína cinasa de serina / treonina (PIM-1, -2 y -3) que pertenecen al grupo dependiente de calmodulina relacionado con proteína cinasa (CAMK) . PIM-2 y PIM-3 son respectivamente 58% y 69% idénticas a PIM-1 a nivel del aminoácido.
La sobreexpresión de PIM-1 se ha informado en diversas leucemias agudas y linfomas humanos (Amson, R. et ál., Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 1989, 86: 8857-8861) . Se ha demostrado que la PIM-1 sinergiza con c-Myc para impulsar la linfomagénesis (Breuer M., et ál., Nature, 1989, 340; 61-63) y cumple una función importante en la señalización de citocinas en el desarrollo de las células T (Schmidt, T., et ál., EMBO J, 1998, 17:5349-5359) . Además, existe evidencia de que la PIM-1 se sobreexpresa en la neoplasia prostética en el cáncer de próstata humano (Valdman, A. et ál., The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L. et ál., J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288) y puede servir como un biomarcador útil en la identificación del cáncer de próstata ( Dhana s e karan , S . . et ál . , Nature, 2001 , 412(13) : 822-826) . Se ha demostrado que la PIM-1 es muy importante para la proliferación de las células hematopoyéti cas mediada por IL-6 (Hirano, T., et ál., Oncogene 2000, 19:25 8-2556) , asi como el desarrollo del ciclo celular mediado por STAT3 (Shirogane, T., et ál., Immunity 1999, 11:709.
Recientemente, se ha descubierto que la PIM-1 está regulada por aumento por Flt-3 y puede cumplir una función importante en la supervivencia celular mediada por Flt-3 (Kim, K.T. et ál Neoplasia, 2005, 105(4) : 1759-1767) . Debido a que el Flt-3 en sí mismo está involucrado en leucemias tipo AML, la inactivación adicional de PIM-1 puede ser un enfoque útil para tratar leucemias impulsadas por Flt-3 o diversas mutaciones. Por consiguiente, los inhibidores de PIM-1 pueden ser útiles como agentes terapéuticos para una variedad de cánceres, tales como, cánceres hematológi eos .
La PIM-2 es una cinasa de serina/treonina altamente conservada involucrada en la proliferación celular y la prevención de apoptosis (Baytel et ál., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998)) . La PIM-2 está regulada por aumento en AML, CLL y posiblemente en el cáncer de próstata.
La PIM-3 es un proto-oncogén identificado en los cánceres pancreáticos, de hígado y colon y es un regulador apoptótico (Popivanova, B., et ál., Cáncer Sci . , 98(3) : 321 (2007) ) .
Con base en la intervención directa de las cinasas PIM en una amplia variedad de cánceres corriente abajo de la activación de STAT3/5, se espera que la inhibición de las cinasas PIM dé como resultado la inhibición de la proliferación y supervivencia de múltiples tipos de células cancerosas. Entonces se esperará que esto proporcione un beneficio terapéutico a los pacientes con cáncer con una variedad de cánceres (tanto tumores sólidos como composición hematológica) , asi como otras afecciones que están mediadas por la señalización de cinasa PIM .
Además de las células malignas detalladas anteriormente, las cinasas PIM también se expresan en líneas celulares derivadas de forma hematopoyét ica y células primarias derivadas de forma hematopoyética incluyendo células del sistema inmune, tales como células- B, células T, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos y células dendríticas. La expresión de las cinasas PIM se puede inducir, por ejemplo, mediante citocinas que utilizan la señalización Jak/Stat, tal como IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, GM-CSF, I FNa , I ? , er itropoyetina , trombopoyetina y prolactina y la generación, diferenciación, mantenimiento y activación de las célu as derivadas de forma hematopoyética depende de estas citocinas. Además, se ha demostrado que las proteínas PIM son necesarias para la proliferación eficaz de las células T periféricas mediadas por el receptor de células T y señalización de IL-2 (Mikkers, et ál., Mol. Cell Biol., 2004 , 6104) . Pese a que el mecanismo exacto de acción de las cinasas PIM en un marco inmunológico aún no ha sido definido en su totalidad, se ha informado que fosforilan una cantidad de sustratos involucrados en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular, (Bullock et ál., J. Biol. Chem., 2005 280:41675; Chen et ál., PNAS 2002 99:2175; Dautry et ál . J. Biol. Chem. 1998 263:17615) .
Las enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas y agudas están relacionadas con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias y la activación de células inmunes contra los tejidos propios del cuerpo. Sin embargo, muchas de estas enfermedades no son tratadas correctamente por las terapias actuales y/o estas terapias tienen efectos/riesgos secundarios significativos .
Un ejemplo particular de una enfermedad autoinmune es la esclerosis múltiple (MS) . La MS es una enfermedad autoinmune inflamatoria del sistema nervioso central (CNS) progresiva, donde el sistema inmune aumenta las respuestas contra los componentes del CNS. El daño resultante a los axones y nervios lleva a un deterioro neurológico progresivo y a una discapacidad considerable. La MS afecta a más de 2.5 millones de personas en todo el mundo (www.nationalmssociety.org) ; sin embargo, muchas terapias actuales son solo moderadamente eficaces y tienen factores de riesgo cuestionables .
Por lo tanto, aún existe la necesidad de compuestos y métodos para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
La solicitud internacional de patente, número de publicación WO 2004/058769 describe, entre otros, determinados [ 1 , 2 , ] t r ia zolo [ 4 , 3 -b] pi r ida z ina s sustituidas con 3-arilo y 3-N-arilamino que se pretende que inhiban diversas proteínas cinasas, incluyendo la PIM-1.
Breve descripción de la invención Se ha descubierto ahora que los compuestos de [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a ] piridina que tienen un grupo quinolinilo en la posición 3 del anillo de triazolopiridina son inhibidores de las cinasas PIM, en particular las cinasas PIM-1 y/o PIM- 2 y/o PIM-3, que son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como cánceres y enfermedades inflamatorias.
Más específicamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I : e ste reoi s óme ros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1, R2, R3, R4 y R10 son como se definen en la presente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I que tienen la Fórmula IA: la y estereoisómeros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1, R2 , R3 y R4 son como se definen en la presente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3, que comprenden administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen, de modo no taxativo, enfermedades y trastornos asociados con las células inmunes, tales como, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para usarse en terapia .
Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para usarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con células inmunes. En una modalidad, la enfermedad asociada con células inmunes es una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, la enfermedad asociada con células inmunes es una enfermedad autoinmune.
Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para usarse en el tratamiento del cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con las células inmunes, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes .
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona intermediarios para preparar compuestos de Fórmula I .
Otro aspecto de la presente invención incluye métodos para preparar, métodos para separar y métodos para purificar los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención .En la presente se proporcionan compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3.
Una modalidad proporciona compuestos de Fórmula I que tienen la fórmula: y e s te reoi sóme ros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 es H, halógeno, CN, OH, alquilo ( 1 - 6C) , f luoroalquilo ( 1-6C) , di f 1 uor oalqui lo ( 1 - 6C ) , trifluoroalquilo(l-6C) , hidroxialquilo(l-6C) , cianoalqui lo ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alquilo ( 1 -6C ) (opcionalmente sustituido por hidroxi) , di(alcoxi 1-3C) alquilo ( 1-6C) , alcoxi ( 1 - 6C ) , f luoroalcoxi ( 1- 6C ) , difluoroalcoxi(l-6C) , trifluoroalcoxi(l-6C) , hidroxialcoxi ( 2-6C) , cianoalcoxi ( 1 -6C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , di(alcoxi 1 - 3C ) a lcoxi ( 2 - 6C ) , (3-6C cicloalquil ) metoxi , oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo) , (alquilo 1-6C Jsulfanilo, C(=0)NRaR , -CH2C ( =0) NR°Rd o ci c 1 o a 1 qu i 1 o ( 3 - 6C ) opcionalmente sustituido por -CH20H o - CH20 ( a 1 qu i 1 o 1-4C) ; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo (1-4C) ; R2 es H, halógeno, CN, OH, alqui lo ( 1- 6C ) , fluoroalquilo(l-6C) , difluoroalquilo(l-6C) , tr i f luoroa lqui 1 o ( 1 - 6C ) , hidro i a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C ) alquilo ( 1 -6C ) alcoxi(l-6C) (opcionalmente sustituido por (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) O- , amino (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- , o fenil (C=0) 0-) , f luo roa 1 co i ( 1 - 6C ) , di f 1 uo r oal cox i ( 1 - 6C ) , trif luoroalcoxi ( 1-6C) , hi droxi a 1 cox i ( 2 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , (cicloalquil 3-6C)metoxi, cicloalcoxi ( 3-6C) (opcionalmente sustituido por OH) , oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo) , tetrahidropiraniloxi, (alquil 1 - 6C ) sul fani lo , hidroxi (alquil 2-6C) sulfañilo, (alquill-3C sulfanil) alcoxi (2-6C) , -C00H, hetAr1, -C( =0)NReRf, NReC(=0)R , oxetanilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 (alquilo 1-6C) ; o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo he t e r o ci el i co de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de 0 y N, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con al qui 1 o ( 1 - C ) . hetAr1 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo ( 1-6C) ; Re y Rf son independientemente H, a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) o ciclopropilo opcionalmente sustituido por a 1 qui 1 o ( 1 - C ) ; R3 es H, halógeno o alquilo ( 1 - 6C ) ; R4 es R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo; R5a es H o metilo; o 5 y R5a r junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; R6 es H, NH2, OH, (alquilo 1-6C)NH-, f 1 uo ro ( a 1 qu i 1 o 1-60NH-, hidroxi (alquil 1-6C)NH-, (cicloalquil 3-6C)CH2NH-, (alquil 1 - 6C ) C ( =0) NH- , (alquil 1 - 6C ) 0C ( =0) NH- ( opcionalmente sustituido por 5-me t i 1 -2 -oxo- 1 , 3 -di oxo 1 -4-ilo) o aminoalquilo ( 1-6C) - ; R7 es H, alquilo ( 1-6C) , f 1 uor oalqui lo ( 1 - 6C ) o hi droxi a lqui 1 o ( 1 - 6C ) ; o R6 y R7 junto con el átomo al que están unido forman un heterociclo espirociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo; R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) o R6 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido por NH2; R9 es H o R6 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene la fórmula -CH2NH- que une los átomos de carbono a los que están unidos y R10 es H o halógeno.
En una modalidad, los compuestos de Fórmula I incluyen compuestos que tienen la Fórmula IA: la y este eoi someros , sales y sol vatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 es H, halógeno, CN, OH, a lqui 1 o ( 1 - 6C ) , fluoroalquilo ( 1-6C) , di fluor oa lqui 1 o ( 1 - 6C ) , trifluoroalquilo(l-6C) , hidroxialquilo(l-6C) , cianoalqui lo ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1 -3C ) alqui lo ( 1 - 6C ) (opcionalmente sustituido por hidroxi) , di (alcoxi 1-3C ) alqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi ( 1- 6C ) , fluoroalcoxi (1-6C) , difluoroalcoxi(l-6C) r trifluoroalcoxi(l-6C) , hidroxialcoxi ( 2 - 6C ) , cianoalcoxi ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , di(alcoxi 1 - 3C ) a 1 co i ( 2 - 6C ) , (3-6C ci cl oalqui 1 ) me t oxi , oxetani Imetoxi (opcionalmente sustituido por metilo), (alquilo 1-6C )sulfanilo, C(=0)NRaRb, -CH2C ( =0) NRcRd o c i c 1 o a 1 qu i 1 o ( 3 - 6C ) opcionalmente sustituido por -CH20H o -CH20 ( alqui lo 1-4C) ; Ra , Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(l-4C) ; R2 es H, halógeno, CN, OH, alqui 1 o ( 1 - 6C ) , f luoroalquilo ( 1-6C) , di f 1 uoroa 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) , t r i f luo roa lqui 1 o ( 1 - 6C ) , hi droxi a 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C ) alqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi (1-6C) (opcionalmente sustituido por (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- o amino (alquilo 1 - 6C ) C ( =0) 0- , fluoroalcoxi (1-6C), difluoroalcoxi(l-6C) , t r i f luoroa 1 coxi ( 1 - 6C ) , hidroxia 1 cox i ( 2 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) a 1 coxi ( 2 - 6C ) , (cicloalquil 3-6C)metoxi, oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo) , tetrahidropiraniloxi, ( a 1 qui 1 1-6C) sulfanilo, hidroxi (alquil 2-6C) sulfanilo, (alquill-3C sulfanil) alcoxi (2-6C) , -COOH, hetAr1, -C(=0)NReR£, NReC(=0) f o ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 (alquilo 1-6C) ; o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo he t ero ci el i co de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de O y N donde dicho anillo se 'sustituye opcionalmente con alquilo ( 1-4C) . hetAr es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno del anillo y que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo ( 1-6C) ; Re y Rf son independientemente H, alqu i lo ( 1 - 6C ) o ciclopropilo opcionalmente sustituido por al qui lo ( 1 - C) ; R3 es H, halógeno o alquilo ( 1-6C) ; R4 es R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo; 5a R es H o metilo; ° R5 y R 5a junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; R6 es H, NH2, OH, (alquilo 1-6C)NH-, f luor o ( a lqu i 1 o 1-60NH-, hidroxi (alquil 1-6C)NH-, (cicloalquil 3-6C)CH2NH-, (alquil 1 - 6C ) C ( =0) NH- , (alquil 1 - 6C ) OC ( =0 ) NH-o aminoalqui lo ( 1 - 6C ) - ; R7 es H, alquilo ( 1-6C) , f luor oalqui lo ( 1 - 6C ) o hidroxialquilo(l-6C) ; o R6 y R7 junto con el átomo al que están unido forman un heterociclo e spi roe i el i co de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo; R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) o R6 y R8 junto con "los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido por NH2 y R9 es H o R6 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene la fórmula -CH2NH- que une los átomos de carbono a los que están unidos.
Los términos " a lquilo ( 1 - 6C ) " , " a 1 qui 1 o ( 1 - C ) " y " a 1 quil o ( 1 -3C ) " como se usan en la presente se refieren a radicales hidrocarburo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, uno a cuatro átomos de carbono y uno a tres átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1- butilo, 2-metilo-l-propilo, 2-butilo, 2 -me t i 1 - 2 -pr op i 1 o , 2 , 2 -dime t i lpropi lo , 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-met i 1-2 -but i lo , 3-me t i 1-1 -buti lo , 2-metil-1 -but i lo , 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentil, 3-met i 1 -2 -pent i 1 o , 4-metil-2-pentilo, 3 -me ti 1 -3 -pent i lo , 2-metil-3-pentilo, 2 , 3-dimeti 1-2 -butilo y 3 , 3 -dime ti 1-2-butilo .
Los términos "fluoroalquilo (1-6C) , " "hidroxialquilo ( 1-6C) , " "cianoalquilo(l-6C)", "aminoalquilo ( 1-6C) " y " (alcoxi 1 -3C ) alqui lo ( 1- 6C) " como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo(l-6C) como se define en la presente, donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por flúor o un grupo hidroxi, ciano (N=C-) , amino o alcoxi (1-3C) , respectivamente .
El término "di f luoroa 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) " como se usa en la presente se refiere a un grupo alqui 1 o ( 1 - 6C ) como se define en la presente, donde cada uno de los dos átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor.
El término " tr i f luoroalqui lo ( 1 - 6C ) " como se usa en la presente se refiere a un grupo a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) como se define en la presente, donde cada uno de los tres átomos de hidrógeno se reemplazan por flúor.
El término " di ( al cox i 1 - 3 C ) a lqu i 1 o ( 1 - 6C ) " como se usa en la presente se refiere a un grupo a lqui lo ( 1 - 6C ) como se define en la presente, donde cada uno de los dos átomos de hidrógeno en la porción alquilo se reemplaza por un grupo alcoxi (1-3C) .
Los términos " alcoxi ( 1 - 6C ) " , " al cox i ( 1 - 4 C ) " y "alcoxi (2-6C)" tal como se usan en la presente se refieren a radicales de éter de alquilo monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a seis átomos de carbono, uno a cuatro átomos de carbono o dos a seis átomos de carbono, respectivamente, donde el término "alquilo" es como se define anteriormente y el radical está en el átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
Los términos "fluoroalcoxi (1.-6C) ", "di f luor oa 1 coxi ( 1 - 6C ) " y "trifluoroalcoxi (1-6C) ", como se usan en la presente, se refieren a grupos alcoxifl-6C) como se definen en la presente, donde cada uno de los uno, dos o tres átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se reemplazan por flúor, respectivamente.
Los términos " hidrox i a 1 cox i ( 2 - 6C ) " , "cianoalcoxi (1-6C) " y (alcoxi 1 - 3C ) al cox i ( 2 - 6C ) " , como se usan en la presente, se refieren a grupos alcoxi (2-6C) y grupos alcoxi (1-6C) como se definen en la presente, donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se reemplaza por un grupo hidroxi ciano (N=C-) , o alcoxi ( 1-3C) , respectivamente.
El término " c i c 1 oa lqui 1 o ( 3 - 6C ) como se usa en la presente se refiere a un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ' ciclohexilo .
El término " ( cicloalquilo 3-6C) metoxi", como se usa en la presente, se refiere a un radical metoxi donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo (cicloalquilo 3-6C) , como se define en la presente.
Los términos " (alquil 1-6C) sulfanilo", "(alquil 1-4 C ) s ulf ani lo " y (alquil 1 - 3C ) sul fani lo , como se usan en la presente, se refieren a un grupo (alquil 1-6C)S-, (alquil 1-4C)S- o (alquil 1-3C)S-, respecti amente, donde el radical está en el átomo de azufre y el resto (alquilo 1-6C) es como se define anteriormente. Los ejemplos incluyen me t i 1 s ul fani 1 o (CH3S-) , et i 1 s ul f a n i 1 o (CH2CH2S-) e isopropilsulfanilo ( ( CH3 ) 2 CHS - ) .
Los términos " ( alqui 1 sul fani 1 1-3C) ( 2 - 6C ) a 1 co i " y " (alquilsulf añil 1-3C) ( 2 -4C ) a 1 co i " , como se usan en la presente, se refieren a un grupo (2-6C) alcoxi o un grupo (2-4C) alcoxi , respectivamente, como se define en la presente, donde un átomo de carbono del grupo alcoxi se sustituye por un grupo (alquil 1-3C ) sul fani lo, como se define en la presente.
El término " hi droxi ( alqui 1 2 - 6C ) sul f an ilo " , como se usa en la presente, se refiere a un grupo (alquil 2- 6C ) sul f ani lo , como se define en la presente, donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un hidroxi.
El término " oxetani lmetoxi " , como se usa en la presente, se refiere a un radical metoxi donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo oxetanilo .
El término "halógeno", como se usa en la presente significa F, Cl, Br o I.
Cuando se usan términos para describir un sustituyente , el componente que se describe más a la derecha del sustituyente es el componente que tiene la valencia libre. A modo de ejemplo, ciclopropilmetoxi se refiere a un radical metoxi, donde el radical está en el átomo de oxigeno y el átomo de carbono del radical metoxi se sustituye por un grupo c i c 1 opro i 1 o , como se indica a continuación: O* En una modalidad, R1 es H.
En una modalidad, R1 es halógeno. En una modalidad, R1 se selecciona de F y Cl. En una modalidad, R1 es F. En una modalidad, R1 es Cl.
En una modalidad, R1 es CN .
En una modalidad, R1 es OH.
En una modalidad, R1 es alquilo ( 1-6C ) . En una modalidad, R1 es a 1 qu i 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo.
En una modalidad, R1 es fluoro alqui lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R1 es fluoro a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es f luororne t i lo .
En una modalidad, R1 es difluoro a lqui lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R1 es difluoro a 1 qu i 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es difluorometilo.
En una modalidad, R1 es trifluoro alquilo ( 1- 6C) . En una modalidad, R1 es trifluoro a 1 qu i 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es tri f luorometilo .
En una modalidad, R1 es hidroxi a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R1 es 4-hidroxi-2-metilbut-2-ilo , 2 -hi dr oxi pr op- 2 - i 1 o y 3-hidr oxi - 2 -me t i lprop- 2 - i 1 o , que pueden estar representados por las estructuras: respectivamenté.
En una modalidad, R1 es ciano a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R1 es ciano a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es 2-cianoprop-2-ilo, que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R1 es (alcoxi 1-3C) alquilo(l- 6C) , opcionalmente sustituido por hidroxi. En una modalidad, R1 es (alcoxi 1-3C) alqui lo ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es 2-metoxietilo, 1 -me t i 1 - 3 -me t o ipr op - 2 - i lo o metoximeti lo , que pueden estar representados por las estructuras : En una modalidad, R1 es di (alcoxi 1-3C) alquilo(l- 6C) . En una modalidad, R1 es di(alcoxi 1-3C) alquilo(l-4C) . En una modalidad, R1 es al qu i 1 o ( 1 - 4 C ) sustituido por dos grupos metoxi. En una modalidad, R1 es 1,3-dime tox i -2 -me t i lpr opan-2 - i 1 o , que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R1 es alcoxi (1-6C) . En una modalidad, R1 es a 1 cox i ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es metoxi, etoxi o isopropoxi.
En una modalidad, R1 es fluoro alcoxi (1-6C) . En una modalidad, R1 es fluoro alcoxi ( 1-4C) . En una modalidad, R1 es f luorometoxi .
En una modalidad, R1 es difluoro alcoxi (1-6C) . En una modalidad, R1 es difluoro alcoxi(l-4C) . En una modalidad, R1 es di f luorometoxi .
En una modalidad, R1 es trifluoro a lcoxi ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R1 es trifluoro alcoxi ( 1-4C) . En una modalidad, R1 es tri f luorometoxi o 2 , 2 , 2 - 1r i f1 uo roe tox i . En una modalidad, R1 es tri fluorometoxi .
En una modalidad, R1 es hidroxi alcoxi (2-6C) . En una modalidad, R1 es hidroxialcoxi ( 2-4C) . En una modalidad, R1 es 2-hidroxietoxi , 2 -h i drox i i s opropox i , 2-hidroxipropoxi , 2 -h i dro i - 2 -me t i lpropo i o 3-hidroxipropoxi , que pueden estar representados por las estructuras : O-^^OH respectivamente.
En una modalidad, R1 es ciano alcoxi (1-6C) . En una modalidad, R1 es ciano alcoxi(l-4C) . En una modalidad, R1 es cianometoxi, que puede estar representado por la estructura : O^CN i En una modalidad, R1 es (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) . En una modalidad, R1 es (alcoxi 1-3C) al coxi ( 2 - 4 C ) . En una modalidad, R1 es alcoxi(2-4C) sustituido por metoxi. En una modalidad, R1 es 2 -met ox i e tox i , 3- metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 3-metoxiprop-2-oxi, metoxipropoxi o 2-metil-3-metoxipropox estar representados por las estructuras: re spectivamenté .
En una modalidad, R1 es di(alcoxi 1-3C) alcoxi(2-6C) . En una modalidad, R1 es di (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-4C) . En una modalidad, R1 es 1 , 3-dimetoxipropan-2-iloxi , que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R1 es (cicloalquil 3-6C) metoxi . En una modalidad, R1 es ciclopropilmetoxi, que puede estar representado por la estructura: O En una modalidad, R es oxetanilmetoxi , opcionalmente sustituido por metilo. En una modalidad, R1 es ( 3-me t i 1 oxe tan- 3 - i 1 ) me toxi , que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R1 es (alquilo 1 - 6C ) sul f ani lo . En una modalidad, R1 es (alquil 1 - 4 C ) sul fani 1 o . En una modalidad, R1 es etilsulfanilo, que puede estar representado por la estructura : En una modalidad, R1 es C(=0)NRaRb. En una modalidad, R° es hidrógeno. En una modalidad, Ra es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Ra es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Rb es hidrógeno. En una modalidad, Rb es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Rb es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Rb es metilo o isopropilo. En una modalidad, R1 es -C (=0) NHCH (CH3) 2 · En una modalidad, R1 es CH2 C ( =0 ) NRcRd . En una modalidad, Rc es hidrógeno. En una modalidad, Rc es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Rc es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Rc es metilo. En una modalidad, Rd es hidrógeno. En una modalidad, Rd es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Rd es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Rd es metilo, etilo o isopropilo. En una modalidad, R1 es -CH2 (C=0) NHCH2CH3 o -CH2 (C=0) N (CH3) 2.
En una modalidad, R1 es c i c 1 oa lqui 1 o ( 3 - 6C ) , opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 (alquilo 1-4C) .
En una modalidad, R1 es ci el oa lqui 1 o ( 3 - 6C ) , opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH2OCH3. En una modalidad, R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH2OCH3. En una modalidad, R1 es ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo o (metoximeti 1 ) ci clopropi lo , que pueden estar representados por las estructuras: En una modalidad, R1 se selecciona de H, F, Cl, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, tr i f luorome t ilo , -h i droxi - 2 -me t i lbut - 2 - i 1 o , 2-hidroxiprop-2-ilo, 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, 2 - c i anoprop-2 - i 1 o , 2-metoxietilo, 1 -me t i 1 - 3 -metoxipr op-2 -i lo , me toxime t i lo , 1 , 3 -dime toxi -2 -met i lpr opan-2 - il o , metoxi, etoxi, isopropoxi, di f luorometox i , trifluorometoxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxiisopropoxi, 2-hidroxipropoxi , 2 -hi dr o i - 2 -met i 1 pr opox i , 3-hidroxipropoxi , cianometoxi, 2 -metoxietoxi , 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi , 3-metoxiprop-2 -oxi , 2-me t i 1 -2 -me t oxi p ropox i , 2 -me t i 1 - 3 -me t o ipr opox i , 1,3- dimetoxipropan-2 -iloxi , ciclopropilmetoxi, (3-met i loxe tan- 3- i 1 ) met oxi , e t i 1 su 1 f ani lo , C (=0) NHCH (CH3) 2, -CH2 (C=0) NHCH2CH3, -CH2 ( C=0 ) N ( CH3 ) 2 , c i c 1 opr op i 1 o , hidroximetilciclopropilo y (metoximetil ) ciclopropilo .
En una modalidad, R1 se selecciona de H, alquilo ( 1-6C) , cicloa lqui lo ( 3 - 6C ) , opcionalmente sustituido por -CH20H o -CH20 ( alquilo 1-4C) , alcoxi(l-6C) , trifluoro alcoxi (1-6C) , hidroxi alcoxi (2-6C) , (alcoxi 1-3C) alcoxi(2-6C) y ci c 1 oal qui lme t oxi ( 3 - 6C ) .
En una modalidad, R1 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, tr i f luorometoxi , 2-hidroxietoxi , 2 - h i dro i p ropox i , 3-hidroxipropoxi , 2 -me t ox i e t ox i , 3-me t ox ipr opox i , 2-metoxipropoxi , 3-metoxiprop-2 -oxi , 2-etoxietoxi, 1 , 3-dimetoxipropan-2-iloxi y ciclopropilmetoxi .
En una modalidad, R1 se selecciona de halógeno, CN, OH, fluoro al qu i lo ( 1 - 6C ) , difluoro a lqui lo ( 1 - 6C ) , trifluoro a 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) , hidroxi a lqu i 1 o ( 1 - 6C ) , ciano alquilo ( 1-6C) , di(alcoxi 1-3C) a lqui 1 o ( 1 - 6C ) , fluoro alcoxi ( 1 - 6C ) , difluoro a lcoxi ( 1 - 6C ) , trifluoro alcoxi (1-6C) , ciano alcoxi ( 1 - 6C ) , di(alcoxi 1-3C) a 1 cox i ( 2 - 6C ) , oxe t ani lme t oxi (opcionalmente sustituido por metilo) , (alquil 1-6C) sulf añilo, -C(=0)NRaRb y -CH2C (=0) NRcRd.
En una modalidad, R2 es H.
En una modalidad, R2 es halógeno. En una modalidad, R2 se selecciona de F, Br y Cl. En una modalidad, R2 es F. En una modalidad, R2 es Br . En una modalidad, R2 es Cl .
En una modalidad, R2 es C .
En una modalidad, R2 es OH.
En una modalidad, R2 es alquilo (1-6C) . En una modalidad, R2 es metilo.
En una modalidad, R2 es fluoro alquilo (1-6C) . En una modalidad, R2 es fluoro alqui lo ( 1 - C ) . En una modalidad, R2 es f 1 uor ome t i lo .
En una modalidad, R2 es difluoro a 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R2 es difluoro al qu i 1 o ( 1 - C ) . En una modalidad, R2 es di f luorome t i 1 o .
En una modalidad, R2 es trifluoro alquilo ( 1-6C) . En una modalidad, R2 es trifluoro a 1 qu i 1 o ( 1 - C ) . En una modalidad, R2 es trifluorometilo.
En una modalidad, R2 es hidroxi a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R2 es hidrox i a lqui 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R2 es 2 -hi drox i e t i 1 o o 2-hidroxi-2-me t i lpr opi 1 o .
En una modalidad, R2 es (alcoxi 1-3C) alquilo(l-6C) . En una modalidad, R2 es (alcoxi 1-3C) alquilo(l-4C) . En una modalidad, R2 es alqui lo ( 1 - C ) sustituido por metoxi . En una modalidad, R2 es 2-metoxietilo .
En una modalidad, R2 es al cox i ( 1 - 6C ) , opcionalmente sustituido por (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- , amino (alquilo 1-6C)C(=0)0- o f en i 1 o ( C=0 ) 0- . En una modalidad, R2 es alcoxi ( 1-6C) , opcionalmente sustituido por (alquilo 1-6C)C(=0)0- o ami no ( a 1 qui 1 o 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- . En una modalidad, R2 es alcoxi (1-4C) opcionalmente sustituido por (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- , amino (alquilo 1-6C)C(=0)0- o fenilo ( C=0) 0- . En una modalidad, R2 es al coxi ( 1 - 4 C ) , opcionalmente sustituido por (alquilo 1-6C)C(=0)0- o amino (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- . En una modalidad, R2 es alcoxi (1-4C) opcionalmente sustituido por CH3C(=0)0-, (CH3) 2CHC (=0) 0-, ( CH3CH2 ) 2CHC ( =0 ) 0- , (CH3CH2) C (CH3) 2C (=0) 0-, NH2CH [CH (CH3) 2] C (=0) O- o fenilo (C=0) O- . En una modalidad, R2 es alcoxi (1-4C) opcionalmente sustituido por CH3C(=0)0-, ( CH3 ) 2CHC ( =0 ) 0- , (CH3CH2) 2CHC (=0) 0-, (CH3CH2) C (CH3) 2C (=0) O- o NH2CH [CH (CH3) 2] C (=0) 0- . En una modalidad, R2 es metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C ( =0 ) OCH2CH20- , (CH3) 2CHC (=0) OCH2CH20- , ( CH3CH2 ) 2CHC ( =0 ) OCH2CH20- , (CH3CH2) C (CH3) 2C (=0) OCH2CH20- o NH2CH [CH (CH3) 2] C (=0) OCH2CH20- .
En una modalidad, R2 es fluoro alcoxi (1-6C) . En una modalidad, R2 es fluoro alcoxi(l-4C) . En una modalidad, R2 es f luorometoxi .
En una modalidad, R2 es difluoro alcoxi ( 1- 6C ) . En una modalidad, R2 es difluoro alcoxi (1-4C) . En una modalidad, R2 es di f luorometoxi .
En una modalidad, R2 es trifluoro alcoxi (1-6C) . En una modalidad, R2 es trifluoro alcoxi (1-4C) . En una modalidad, R2 es tr i f luorometoxi o 2 , 2 , 2-tri f luoroetoxi .
En una modalidad, R2 es hidroxi alcoxi (2-6C) . En una modalidad, R2 es hidroxi al coxi ( 2 - 4 C ) . En una modalidad, R2 es 2-hidroxietoxi .
En una modalidad, R2 es (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) . En una modalidad, R2 es (alcoxi 1-3C) alcoxi(2-4C) . En una modalidad, R2 es alcoxi (2-4C) sustituido por metoxi. En una modalidad, R2 es 2-metoxietoxi , 3-me t ox iprop - 2 -ox i , 2-metoxipropoxi o 2 -e t i ox i e t ox i , que pueden estar representados por las estructuras: respectivamente.
En una modalidad, R2 es (cicloalquil 3-6C)metoxi. En una modalidad, R2 es ciclopropilmetoxi, que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R2 es oxetanilmetoxi , opcionalmente sustituido por metilo. En una modalidad, R2 es ( 3-metiloxetan-3-il ) metoxi , que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R2 es ci el oa 1 coxi ( 3 - 6C ) (opcionalmente sustituido por OH) . En una modalidad, R2 es ciclopentoxi opcionalmente sustituido por OH. En una modalidad, R2 es 2 -h idr oxi c i 1 ope nt ox i .
En una modalidad, R2 es tetrahidropiraniloxi, que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R es (alquil 1- 6C ) sul fani lo . En una modalidad, R2 es (alquil 1 - 4 C ) sul f ani 1 o . En una modalidad, R2 es e t i 1 s ul f ani 1 o o isopropilsulfanilo, que pueden estar representados por las estructuras: En una modalidad, R2 es hidroxi ( al qui 1 2-6C ) sulf ani lo . En una modalidad, R2 es hidroxi (alquil 2-4C) sulf añilo . En una modalidad, R2 es 2-hidroxietilsulfanilo, que puede estar representado por la estructura: En una modalidad, R2 es (alquilsulfanil 1-3C) alcoxi(2-6C) . En una modalidad, R2 es (alquilsulfanil 1-3C) alcoxi(2-4C) . En una modalidad, R2 es 2 - (me t i 1 sul fani 1 ) e to i , que puede estar representado por la estructura : En una modalidad, R2 es -COOH .
En una modalidad, R2 es hetAr1. En una modalidad, hetAr1 es pirazolilo o piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alqui lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, hetAr1 es pirazolilo o piridinilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo. Los ejemplos de R2 cuando están representados por hetAr1 incluyen 1 , 3 -dime t i 1 -pi r a z o 1 - 4 - i lo , 1,5-dime t i 1 -pi ra zo 1 - 4 - i 1 o , 1 -me t i lpi ra zo 1 - - il o , 1,3-dime t i lpi r azol - 5 - i lo , 4 -me t i lp i r a zo 1 - 1 - i 1 o y pirid-3-ilo, que pueden estar representados por las estructuras: En una modalidad, R2 es -C(=0)NReRf. En una modalidad, Re es hidrógeno. En una modalidad, Re es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Re es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Re es metilo. En una modalidad, Rf es hidrógeno. En una modalidad, Rf es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Rf es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, RE es metilo, etilo o 2-metilbutilo . En una modalidad, Rf es ciclopropilo opciona lmente sustituido por alqui lo ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R£ es ciclopropilo opcionalmente sustituido por metilo. En una modalidad, los ejemplos de R2, cuando están representados por C(=0)NReRf incluyen me t i 1 ca rbamo i lo , et i 1 ca rbamo i 1 o , isopropilcarbamoilo, terc-butilcarbamoilo, isopentilcarbamoilo, 1-metilciclopropilcarbamoilo y dimetilcarbamoilo, que pueden estar representados por las estructuras: En una modalidad, R2 es -NReC ( =0 ) Rf . En una modalidad, Re es hidrógeno. En una modalidad, Re es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Re es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Re es metilo. En una modalidad, Rf es hidrógeno. En una modalidad, Rf es (alquilo 1-6C) . En una modalidad, Rf es (alquilo 1-4C) . En una modalidad, Rf es metilo, etilo, propilo, isopropilo o tere-butilo. En una modalidad, los ejemplos de R2 cuando están representados por -NReC(=0)Rf incluyen -NHC (=0) NHCH (CH3) 2 y NHC ( =0) HC ( CH3 ) 3 , que pueden estar representados por las estructuras : respectivamente .
En una modalidad, R2 es oxetanilo.
En una modalidad, R2 es ciclopropilo opci ona lmente sustituido por CH20H o -CH20 ( a lqui 1 o 1-6C) . En una modalidad, R2 es ciclopropilo opcionalmente sustituido por CH20H o CH2OCH3. En una modalidad, R2 se selecciona de ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo y metoximetilciclopropilo, que pueden estar representados por las estructuras: En una modalidad,. R2 se selecciona de H, F, Br CN, OH, trif luorometilo, 2 -hi drox i e t i 1 o , 2-hidroxi 2-metilpropilo , 2-metoxietilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C (=0) OCH2CH20-, ( CH3 ) 2CHC ( =0 ) OCH2CH20- , (CH3CH2) 2CHC (=0) OCH2CH20-, (CH3CH2) C (CH3) 2C (=0) OCH2CH20-, NH2CH [CH (CH3) 2] C (=0) OCH2CH20-, f eni 1 o ( C=0 ) 0- , difluoro-metoxi, tr if luorometoxi , 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r oe tox i , 2-hidroxietoxi , 2-metoxietoxi , 3-metoxiprop-2-oxi , 2-metoxipropoxi , 2 -etioxietoxi , ciclopropilmetoxi , (3-metiloxetan-3-il)metoxi, 2-hidroxici'lopentoxi, tetrahidropirani loxi , e t i 1 sul fani 1 o , i 5 opropi 1 s u 1 f an i lo , 2 -hidroxie ti 1 sul f ani lo , 2 - (met i 1 sul fan i 1 ) e toxi , -C00H, 1 , 3-dime t i 1-pi r a zol - - i lo , 1 , 5-dimet i 1 -pi ra zol - 4 -i lo , 1-rae t i lpi r a z o 1 - 4 - i 1 o , 1 , 3 -dime t i lp i ra zo 1 - 5 - i 1 o , 4-metilpirazol-l-ilo, pirid-3-ilo, me t i 1 ca rbamoi lo , e t i 1 carbamoi 1 o , i s opropi 1 ca rbamo i 1 o , terc-but i 1 carbamoi 1 o , i sopent i 1 carbamoi lo , 1-metilciclpropilcarbamoilo, dime ti 1 carbamoi 1 o , NH(C(=0)CH (CH3)2, -NHC (=0) NHC (CH3) 3, oxetanilo, ci c 1 opr op i lo , hidroximetilciclopropilo y metoximetil-ci el opr opi lo .
En una modalidad, R2 se selecciona de H, F, Br, Cl, CN, OH, tr i f luorometi lo , 2 -hidroxie t i lo , 2-hidroxi-2-metilpropil , 2-metoxietil , metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C (=0) OCH2CH20- , (CH3) 2CHC (=0) OCH2CH20-, (CH3CH2) 2CHC (=0) OCH2CH20- , ( CH3CH2 ) C ( CH3 ) 2C ( =0 ) OCH2CH20- , NH2CH[CH(CH3)2]C(=0)OCH2CH20-, d i f 1 uo ro -me t ox i , trif luorometoxi , 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r oe tox i , 2-hidroxietoxi , 2-metoxietoxi, 3-metoxiprop-2 -oxi , 2 -meto ipropoxi , 2-etioxietoxi , ciclopropilmetoxi, (3-metiloxetan-3-il) me t ox i , tetrahidropiraniloxi, e t i 1 sul fan i lo , i sopropi 1 sul f ani lo , 2 -hidroxie t i 1 sul f ani lo , 2 - ( me t i 1 s ul fan i 1 ) e t ox i , -COOH, 1 , 3-dime t i 1 -pi r zol - - ilo , 1 , 5-dime t i 1 -pi ra zo 1 - 4 -i lo , 1-met i lpi ra zol - 4 - i lo , 1 , 3-dime t i lpi r a zol - 5- i lo , 4-metilpirazol-l-ilo, pirid-3-ilo, me t i 1 ca rbamo i lo , etilcarbamoi lo , isopropilcarbamoilo, terc-buti 1 carbamo i lo , i sopent i 1 carbamoi lo , 1-metilciclpropilcarbamoilo, dime t i 1 ca rbamo i 1 o , NH(C(=0)CH (CH3)2, -NHC (=0) NHC (CH3) 3, c i c 1 opr op i 1 o , hidroximetilciclopropilo y metoximeti 1-ciclopropi lo .
En una modalidad, R2 se selecciona de H, (alcoxi 1-3C) alquilo ( 1-6C) , hidroxi alcoxi(2-6C) y alcoxi(l-6C) que está opcionalmente sustituido por (alquilo 1-6C)C(=0)0- o amino (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- .
En una modalidad, R2 se selecciona de H, 2-metoxietoxi, 3-metoxiprop-2-oxi , 2 -metoxipropoxi , 2-etioxietoxi y 2-hidroxietoxi.
En una modalidad, R2 se selecciona de halógeno, CN, OH, alquilo (1-6C) , fluoroa lqui 1 o ( 1 - 6C ) , difluoroalquilo(l-6C) , trifluoroalquilo(l-6C) , hidroxia 1 qui lo ( 1 - 6C ) , f luo roa 1 cox i ( 1 - 6C ) , di flúor oal coxi ( 1 - 6C ) , trifluoroalcoxi (1-6C) , (alcoxi 1-3C) a 1 coxi ( 2 - 6C ) , (cicloalquil 3 - 6C ) rae t oxi , oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo) , tetrahidropiraniloxi, (alquil 1 - 6C ) su 1 f ani lo , hidroxi ( alquil 2 - 6C ) sul f ani lo , (alquill-3C sulfanil) alcoxi (2-6C) , -COOH, hetAr1, -C(=0)NReRf, NReC(=0)Rf y ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 (alquilo 1-6C) .
En una modalidad, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de O y N, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con a 1 qui 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterociclico de 5 miembros que tiene 1 átomo de oxigeno del anillo y que se sustituye opcionalmente con a 1 qui 1 o ( 1 - 4 C ) , tal como metilo. Un ejemplo particular de un anillo formado por R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos incluye la estructura: En una modalidad, R3 es H.
En una modalidad, R3 es halógeno. En una modalidad R3 es F.
En una modalidad,- R3 es alquilo ( 1-6C) . En una modalidad, R3 es al qu i lo ( 1 - C ) . En una modalidad, R3 es metilo .
En una modalidad, R3 se selecciona de H, F y meti lo .
En una modalidad, R3 se selecciona de H y F.
En una modalidad, R1 es H; R2 es H, F, Br, Cl, CN, OH, tri f luorometi lo , 2 -hi dr ox i e t i 1 o , 2- idroxi-2-metilpropilo , 2-metoxietilo , metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C (=0) 0CH2CH20-, (CH3) 2CHC (=0) OCH2CH20-, (CH3CH2) 2CHC(=0) 0CH2CH2O-, (CH3CH2)C(CH3) 2C (=0)OCH2CH20-, NH2CH [CH (CH3) 2] C (=0) OCH2CH20- , di f 1 uo ro -me t ox i , t r i f 1 uororne t oxi , 2 , 2 , 2-tr i f luoroetoxi , 2-hidroxietoxi , 2 -metoxietoxi , 3 -me t ox ip r op- 2 - ox i , 2 -metoxipropoxi , 2-etioxietoxi , ciclo-propi lmetoxi, (3-metiloxetan-3-il)metoxi, tetrahidropiraniloxi, e t i 1 sul fani lo , isopropilsulf añilo, 2 -hidroxi e t i 1 sul fani 1 o , 2 - (meti 1 sul fani 1 ) etoxi , -C00H, 1 , 3-dime t i 1 -pi r a zol - 4 - i lo , 1 , 5-dime t i 1 -p i ra z o 1 - 4 - i 1 o , 1-metilpirazol-4-ilo, 1 , 3-dime t i lpi r a z ol - 5 -i lo , 4-me t i lpi r a z o 1 - 1 - i 1 o , pirid-3-ilo, me t i 1 ca rbamo i 1 o , eti 1 carbamoi lo , i s opr opi 1 ca rbamo i 1 o , terc-butilcarbamoilo , i sopent i 1 carbamoi lo , 1-metilciclpropil carbamoi lo, dimetil carbamoi lo, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo o metoximeti Iciclopropi lo y R3 es H, F o metilo.
En una modalidad, R2 es H; R1 es H, F, Cl, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, tri f luorometilo , -hidroxi - 2-me t i lbut- 2 -i lo , 2-hidroxiprop-2-ilo, 3-hi droxi - 2 -me t i 1 pr op- 2 - i 1 o , 2 -c i anopr op- 2 - i 1 o , 2-metoxietilo, 1 -met i 1 - 3 -me toxipr op-2 -i 1 o , metoximetilo, 1 , 3-dimetoxi-2-metilpropan-2-ilo , metoxi, etoxi, isopropoxi, di fluorometoxi , tri f luorometoxi , 2-hidroxietoxi, 2-hidroxiisopropoxi, 2-hidroxipropoxi , 2 -h i dr o i -2 -me t i lpropox i , 3-hidroxipropoxi , cianometoxi, 2 -metoxietoxi , 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi , 3-metoxiprop-2-oxi , 2-me t i 1 - 2 -me t oxip r opox i , 2 -me t i 1 - 3 -meto ipropox i , 1,3-dimetoxipropan-2-iloxi , ciclopropilmetoxi , (3-me t i loxe tan- 3- i 1 ) me toxi , e t i 1 s ul fani lo , C (=0) NHCH (CH3) 2/ -CH2 (C=0) NHCH2CH3, -CH2 (C=0) N (CH3) 2, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo y (me tox ime t i 1 ) c i cl op rop i 1 o y R3 es H, F o metilo.
En una modalidad, R3 es H ; R1 es H, F, Cl, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, t r i f1 uo r orne t i 1 o , 4-hidroxi-2-metilbut-2-ilo , 2 -hidr oxipr op- 2 -i lo , 3-hidroxi -2 -me t i lpr op- 2 -i lo , 2 - c i anopr op - 2 - i 1 o , 2-metoxietilo, 1 -me t i 1 - 3 -me tox ip r op- 2 - i 1 o , metoximetilo, 1 , 3 -dime t oxi -2 -me t i lpropan - 2 - i 1 o , metoxi, etoxi, isopropoxi, di fluoromet ox i , tri f luorome toxi , 2-hidroxietoxi, 2-hidroxi isopropoxi, 2-hidroxipropoxi , 2 -h idr o i - 2 -me t i lp ropox i , 3-hidroxipropoxi , cianometoxi, 2-metoxietoxi , 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi , 3 -me t oxiprop -2 - ox i , 2-metil-2 -metoxipropoxi , 2 -me t i 1 - 3 -me t o ipropo i , 1,3-dimetoxipropan-2-iloxi , ci clopropi lmetoxi , (3-met i loxetan- 3-i 1 ) me toxi , eti lsul fani lo , C (=0) NHCH (CH3) 2, -CH2 (C=0) NHCH2CH3, -CH2 (C=0) N (CH3) 2, ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo y (metoxímetil ) ciclopropilo y R2 es H, F, Br, Cl, CN, OH, t r i f 1 uorome t i lo , 2 - hidroxieti lo , 2 -hi droxi - 2 -me t i lpr opi 1 o , 2 -me toxie t i lo , metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C(=0)OCH2CH20-, (CH3) 2CHC (=0) OCH2CH20-, (CH3CH2) 2CHC ( =0 ) OCH2CH20- , (CH3CH2)C(CH3)2C(=0)OCH2CH20-, NH2CH[CH(CH3)2]C(=0) OCH2CH20-, d i f 1 uo ro -me t ox i , t i f luo romet o i , 2 , 2 , 2 - 1 i f 1 uor oe t ox i , 2-hidroxietoxi , 2-meto ieto i, 3 -me tox ipr op -2 - oxi , 2-metoxipropoxi, 2-etioxietoxi , ciclopropilmetoxi, (3-metiloxetan-3-il)metoxi, tetrahidropiraniloxi, e t i 1 sul fani 1 o , i sopropi 1 sul f ani lo , 2 -hidroxie ti 1 sul fani lo , 2 - (met i 1 sul fani 1 ) e t ox i , -C00H, 1 , 3-dimet i 1-pi r a zol - 4 - i lo , 1 , 5-dimet i 1 -pi ra z o 1 - -ilo , 1- met i lpi ra zol - - i lo , 1 , 3 -dime t i lp i r a zo 1 - 5 - i lo , 4-metilpirazol-l-ilo, pirid-3-ilo, metilcarbamoilo, e ti 1 carbamoi lo , isopropilcarbamoilo, terc-but i 1 ca rbamo i lo , i s opent i 1 ca rbamo i 1 o , 1-metilciclpropilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, cicl opropi lo , hidro imetilciclopropilo o metoximetilciclopropilo y R2 es H, F, Br, Cl, CN, OH, t r i f luoromet i 1 o , 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropil, 2 -me t oxi e t i 1 o , metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C (=0) OCH2CH20- , (CH3) 2CHC (=0) OCH2CH20-, (CH3CH2)2CHC (=0) OCH2CH20-, (CH3CH2) C (CH3) 2C (=0) OCH2CH20-, NH2CH [CH (CH3) 2] C (=0) 0CH2 CH20-, d i f 1 uo r orne t ox i , tr i f luorometoxi , 2 , 2 , 2 -tri f luoroetoxi , 2-hidroxietoxi , 2 -me t o i e t ox i , 3 -me t oxipr op- 2 - o i , 2-metoxipropoxi , 2-etioxietoxi, ciclopropil-metoxi , ( 3 -me t i 1 oxe t an - 3 -il)metoxi, tetrahidropiraniloxi , e t i 1 s u 1 f ani 1 o , i s op r opi 1 s ul f an i 1 o , 2 -h i dr o x i e t i 1 s u 1 fan i 1 o , 2- (metilsulf añil ) etoxi , -C00H, 1 , 3 -dime t i 1 -p ira zo 1- 4 -i lo , 1, 5-dimetil-pirazol-4-ilo, l-metilpirazol-4-ilo, 1,3-dime t ilpi r a zol - 5 - i lo , 4 -me t i lp i ra z o 1 - 1 -i 1 o pirid-3-ilo, metilcarbamoilo, e t i 1 ca rbamoi 1 o , isopropilcarbamoilo, terc-butilcarbamoilo , isopentilcarbamoilo, 1-meti lciclpropil carbamoi lo, di me til carbamoi lo, ciclopropilo , hidroximetilciclopropilo o metoximetilciclopropilo.
En una modalidad, R2 y R3 son H y R1 es H, F, Cl, CN, OH, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, t r i f luoromet i lo , -hidr oxi - 2 -me t i lbut -2 -i lo , 2-hidr oxiprop- 2 - i lo , 3 - hi dr oxi - 2 -me t i lpr op - 2 - i 1 o , 2-cianoprop-2-ilo , 2 -me tox iet i lo , l-metil-3-metoxiprop-2-ilo, me t ox ime t i lo , 1 , 3 -dime t ox i - 2 -me t i lp r opan- 2 - i lo , metoxi, etoxi, isopropoxi, di f luorometoxi , tr i f luorometoxi , 2-hidroxietoxi, 2-hidroxiisopropoxi , 2-hidroxipropoxi , 2 -hi dr o i - 2 -me t i lp ropox i , 3-hidr oxipropoxi , cianometoxi, 2-metoxietoxi , 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi , 3-metoxiprop-2 -oxi , 2-me t i 1 -2 -me to x i p r opo i , 2 -me t i 1 - 3 -me t o x i p ropox i , 1/3-dimetoxipropan-2-iloxi , ciclopropilmetoxi, (3-me t i loxe tan- 3- i 1 ) me toxi , et i Isu 1 fani lo , C (=0) HCH (CH3) 2, -CH2 (C=0) HCH2CH3, -CH2 ( C=0 ) ( CH3 ) 2 , ciclopropilo, hidroximetilciclopropilo y (me t o ime t i 1 ) c i cl op r opi 1 o .
En una modalidad, R1 y R3 son H ; y R2 es H, F, Br, Cl, CN, OH, trif luorometilo, 2 -hidr ox iet i lo , 2-hidroxi-2 -me t ilp opi lo , 2 -me t oxi e t i 1 o , metoxi, etoxi, isopropoxi, CH3C (=0) OCH2CH20-, ( CH3 ) 2CHC ( =0 ) OCH2CH20- , (CH3CH2) 2CHC(=0)0CH2CH20-, (CH3CH2)C(CH3)2C(=0)OCH2CH20-, NH2CH [CH(CH3)2]C(=0)OCH2CH20-, d i f 1 u o r orne t o x i , tri f luorometoxi , 2 , 2 , 2-trif luoroetoxi , 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, 3 -me t ox ipr op- 2 -oxi , 2-metoxipropoxi , 2 -et ioxietoxi , ciclopropilmetoxi, (3-metiloxetan-3-il)metoxi, te t rani dr opi rani 1 ox i , et i 1 sul f an i lo , i sopropi 1 su 1 fan i lo , 2 -hidr oxie t i 1 sul fani lo , 2 - (me t i 1 sul fani 1 ) e toxi , -COOH, 1 , 3-dimetil-pira zol -4 -ilo , 1 , 5-dimet i 1 -pi r a zol - - i lo , 1-metilpirazol-4-ilo, 1 , 3 -dime t i lp i ra zo 1 - 5 - i 1 o , 4-metilpirazol-l-ilo, pirid-3-ilo, met i 1 ca rbamoi lo , et i lcarbamoi lo , isopropilcarbamoilo, terc-but i 1 ca rbamo i 1 o , i s opent i 1 carbamo i 1 o , 1-me ti 1 ci clpropi 1 carbamoilo , dimet i 1 car bamo i lo , ci clopr opi lo , hidroximetilciclopropilo o metoximetilciclopropilo.
En una modalidad, R1 se selecciona de H, alquilo ( 1-6C) , cicloalquilo (3-6C) opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 ( a 1 qu i lo 1-4C) , alcoxi (1-6C) , tr i f 1 uoroa lcoxi ( 1 - 6C ) , hidr oxia lcoxi ( 2 - 6C ) , (alcoxi 1 - 3C ) al coxi ( 2 - 6C ) y ci cloa 1 qui 1 ( 3 - 6C ) met o i ; R2 se selecciona de H, (alcoxi 1-3C) alquilo (1-6C) , hidroxi a 1 cox i ( 2 - 6C ) y a lcoxi ( 1 - 6C ) , que está opcionalmente sustituido por (alquilo 1-6C)C(=0)0- o amino (alquilo 1-6C)C(=0)0- y R3 es H o F.
En una modalidad, R1 se selecciona de H y (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) ; R2 es H y R3 es H o F.
Ahora, con referencia a R4, que tiene la estructura : en una modalidad, tiene la configuración absoluta que se indica en la Figura la donde R5 , R5a, R6, R7 , R8 y R9 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, R4 tiene la configuración absoluta que se indica en la Figura Ib Ib donde R5, R5a, R6, R7 , R8 y R9 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, R4 tiene la configuración absoluta que se indica en la Figura Ic donde R5 , R5a, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, R4 tiene la configuración absoluta que se indica en la Figura Id Id donde R5 , R5a, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definen en la presente.
En una modalidad, R5 es CF3.
En una modalidad, R5 es CH2F. una modalidad, R5 es CHF2 una modalidad, R5 es met En una modalidad, R5 es etilo.
En una modalidad, R5a es H.
En una modalidad, R5a es metilo.
En una modalidad, R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo etilo y R5a es H.
En una modalidad, R5 es CF3 o metilo y R5a es H.
En una modalidad, R5 es CF3 y R5a es H.
En una modalidad, R5 es metilo y R5a es H.
En una modalidad, R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo etilo y R5a es metilo.
En una modalidad, R5 es CF3 o metilo y R5a es metí lo .
En una modalidad, R5 es CF3 y R5a es metilo.
En una modalidad, R5 y R5a son ambos metilo.
En una modalidad, R5 y R5a, junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo .
En una modalidad, R6 es H.
En una modalidad, R6 es NH2.
En una modalidad, R6 es OH.
En una modalidad, R6 es (alquilo 1-6C)NH-. En una modalidad, R5 es (alquilo 1-4C)NH-. En una modalidad, R6 es CH3NH-, (CH3)2CHNH- o (CH3)2N-.
En una modalidad, R6 es f 1 uoro ( a 1 qui lo 1-6C)NH-. En una modalidad, R6 es f luoro ( alqui lo 1-4C)NH-. En una modalidad, R6 es FCH2CH2NH-.
En una modalidad, R6 es hidroxi (alquilo 1-6C)NH-. En una modalidad, R6 es h idroxi ( a lqu i 1 o 1-4C)NH-. En una modalidad, R6 es HOCH2CH2NH- .
En una modalidad, R6 es ( cicloalquilo 3-6C)CH2NH-. En una modalidad, R6 es ( ciclopropi 1 ) CH2NH- .
En una modalidad, R6 es ( al qui lo 1 - 6C ) C ( =0 ) NH- . En una modalidad, R6 es ( a lqui lol - 4 C ) C ( =0) NH- . En una modalidad, R6 es CH3C(=0)NH-.
En una modalidad, R6 es ( a lqui 1 ol - 6C ) OC ( =0 ) H-opciona lmente sustituido por 5-me t i 1 - 2 -oxo- 1 , 3 -di oxo 1 - - ilo. En una modalidad, R6 es ( a 1 qu i 1 ol - 4 C ) OC ( =0 ) NH-opciona lmente sustituido por 5-me t i 1 - 2 - oxo- 1 , 3 -di oxo 1 - -ilo. En una modalidad, R6 es (CH3) 3C0C (=0) H- o un grupo representado por la estructura: En una modalidad, R6 es aminoa 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R6 es ami noa 1 qu i 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R6 es NH2CH2-.
En una modalidad, R6 se selecciona de H, NH2, OH, CH3NH, (CH3)2 CHNH- , FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (ciclopropil ) CH2NH-, CH3C(=0)NH-, ( CH3 ) 3COC ( =0 ) NH - y NH2CH2- .
En una modalidad, R7 es H.
En una modalidad, R7 es alqui 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R7 es alquilo (1-4C) . En una modalidad, R7 es meti lo o etilo.
En una modalidad, R7 es f luoroalqui lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R7 es f 1 uor oa 1 qui 1 o ( 1 - 4 C ) . En una modalidad, R7 es FCH2- .
En una modalidad, R7 es h i drox i a 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R1 es hidr ox i a 1 qui 1 o ( 1 - C ) . En una modalidad, R7 es H0CH2-.
En una modalidad, R7 se selecciona de H, metilo, etilo, FCH2- y HOCH2-.
En una modalidad, R7 es H y R6 es H, -NH2 , OH, (alquilo 1-6C)NH-, fluoro ( alquilo 1-6C)NH-, hidroxi (alquilo 1-6C)NH-, ( cicloalquilo 3-6C)CH2NH-, (alquilo 1-6C ) C ( =0 ) H- , (alquilo 1-6C) OC (=0) H- o aminoalquilo (1-6C) - .
En una modalidad, R7 es H y R6 es H, NH2, OH, CH3NH- , (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (ciclopropil) CH2NH-, CH3C(=0)NH-, ( CH3 ) 3COC ( =0 ) NH- o NH2CH2- .
En una modalidad, R7 es H y R6 es NH2, CH3NH - , (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (ciclopropil) CH2NH-, CH3C(=0)NH-, (CH3) 3COC (=0) NH- o NH2CH2- .
En una modalidad, R7 es H y R6 es NH2.
En una modalidad, R7 es metilo y R6 es H, -NH2, OH, (alquil 1-6C)NH-, f 1 uo r o ( a 1 qu i 1 1-6C)NH-, h i dr ox i ( a 1 qu i 1 1-60NH-, (3-6C cicloalquil) CH2NH-, (alquil 1- 6C)C(=0)NH-, (alquil 1 - 6C ) OC ( =0 ) NH- o ami no ( a 1 qui lo 1-6C) - .
En una modalidad, R7 es metilo y R6 es H, NH2, OH, CH3NH- , (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (ciclopropil ) CH2NH-, CH3C(=0)NH-, (CH3) 3C0C (=0) H- O NH2CH2- .
En una modalidad, R7 es metilo y R6 es NH2, CH3NH - , (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, ( c i c 1 oprop i 1 ) CH2NH- , CH3C (=0) NH-, (CH3) 3COC (=0) NH- o NH2CH2- .
En una modalidad, R7 es metilo y R6 es NH2.
En una modalidad, R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo e sp i ro c í c 1 i co de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo. Un ejemplo de un grupo R4 donde R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo espirociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo es la estructura: donde R5, R5a, R8 y R9 son tal como se definen en la presente. En una modalidad, R8 es H. En una modalidad, R9 es H. En una modalidad, R8 y R9 son ambos H.
En una modalidad, R8 es H.
En una modalidad, R8 es halógeno. En una modalidad, R8 es F.
En una modalidad, R8 es OH.
En una modalidad, R8 es al coxi ( 1- 6C ) . En una modalidad, R8 es -OMe.
En una modalidad, R8 se selecciona de H, F OH u - OMe .
En una modalidad, R8 se selecciona de H, F u OH.
En una modalidad, R6 y R8 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopropilo opcionalmente sustituido por NH2. Un ejemplo de un grupo R4 donde R6 y R8 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, es la estructura: donde R5, R5a, R7 y R9 son tal como se definen en la presente. En una modalidad, R7 es H. En una modalidad, R9 es H. En una modalidad, R7 y R9 son ambos H.
En una modalidad, R9 es H.
En una modalidad, R6 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene la fórmula -CH2NH- que une los átomos de carbono a los que están unidos, formando de esta manera un anillo biciclico que puede estar representado por la estructura: ün ejemplo de un grupo R4 donde R6 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene la fórmula -CH2NH-que une los átomos de carbono a los que están unidos, es la estructura: donde R5, R5a, R7 y R8 son tal como se definen en la presente. En una modalidad, R7 es H. En una modalidad, R8 es H. En una modalidad, R7 y R8 son ambos H.
En una modalidad, R5 es CF3; R5a es H ; R8 y R9 son H; R6 se selecciona de H, NH2, OH, (alquil 1-6C)NH-, fluoro (alquil 1-6C)NH-, hidrox i ( a 1 qui 1 1-6C)NH-, (cicloalquil 3-6C)CH2NH-, (alquil 1 - 6 C ) C ( =0 ) H - , (alquil 1-6C) OC (=0) NH- o aminoalquilo ( 1-6C) - y R7 se selecciona de H, metilo, etilo, FCH2- y H0CH2- .
En una modalidad, R5 es CF3; R5a es H ; RB y R9 son H; R6 se selecciona de H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, ( c i C 1 op r op i 1 ) CH2NH - , CH3C(=0)NH-, (CH3) 3C0C (=0) NH- y NH2CH2- y R7 se selecciona de H, metilo, etilo, FCH2- y H0CH2- .
En una modalidad, R5 es CF3; R5a es H ; RB y R9 son H; R6 se selecciona de H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, ( c i c 1 op r op i 1 ) CH2NH - , CH3C(=0)NH-, (CH3) 3C0C (=0) NH- y NH2CH2- y R7 es H o metilo.
En una modalidad, R5 es CF3; R5a es H ; R8 y R9 son H; R6 es NH2 y R7 es H o metilo.
En una modalidad, R5 es metilo; R5a es H; R8 y R9 son H; R5 se selecciona de H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3) 2CHNH- , FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, ( ci clopropi 1 ) CH2NH- , CH3C(=0)NH-, (CH3) 3COC (=0) NH- y NH2CH2- y R7 se selecciona de H, metilo, etilo, FCH2- y HOCH2-.
En una modalidad, R5 es metilo; R5a es H; R8 y R9 son H; R6 se selecciona de H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, ( c i c 1 op rop i 1 ) CH2N H- , CH3C(=0)NH-, (CH3) 3COC (=0) NH- y NH2CH2- y R7 es H o metilo .
En una modalidad, R5 es metilo; R5a es H; R8 y R9 son H; R6 es NH2 y R7 es H o metilo.
En una modalidad, R4 se selecciona de incluidos los enantiómeros y diastereómeros de estos .
En una modalidad de Fórmula I, R1 se selecciona de H, alquilo ( 1- 6C) , c i cloa 1 qu i 1 o ( 3 - 6C ) opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 ( alquilo 1-4C) , alcoxi(l-6C) , trifluoroalcoxi (1-6C) , h idr ox i a 1 cox i ( 2 - 6C ) , (alcoxi 1-3C ) al cox i ( 2- 6C ) y ci el oa 1 qui lme tox i ( 3 - 6C ) ; R2 se selecciona de H, (alcoxi 1-3C) alquilo ( 1-6C) , hidr oxi a 1 co i ( 2 - 6C ) y alcoxi(l-6C) que está opcionalmente sustituido por (alquil 1-6C)C (=0)0- o amino(alquil 1 - 6C ) C ( =0 ) 0- ; R3 es H o F; R5 es CF3; R5a es H; R6 se selecciona de H, NH2, OH, (alquil 1-6C)NH-, fluoro (alquil 1-6CJNH-, h idr ox i ( a lqu i 1 1-6C)NH-, (cicloalquil 3-6C)CH2NH-, (alquil 1 - 6C ) C ( =0 ) NH - , (alquil 1-6C) OC (=0) NH- o aminoalquilo ( 1-6C) - ; R7 es H o alquilo (1-6C) ; R8 es H; y R9 es H.
En una modalidad de la Fórmula I, R1 se selecciona de H, alquilo ( 1 - 6C ) , cicloalqui lo ( 3- 6C ) opcionalmente sustituido por -CH20H o -CH20 ( alquilo 1-4C) , alcoxi (1-6C) , trifluoroalcoxi ( 1- 6C) , hidr oxi al coxi ( 2 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) y cicloa lqui lmetoxi ( 3 - 6C ) ; R2 se selecciona de H, (alcoxi 1-3C) a lqui lo ( 1 - 6C ) , hidr oxi al coxi ( 2 - 6C ) y alcoxi ( 1 - 6C ) , que está opcionalmente sustituido por (alquil 1-6C)C(=0)0- o amino (alquil 1 - 6C ) C ( =0) O- ; R3 es H o F; R5 es CF3; R5a es H; R6 es NH2 R7 es H o alquilo (1-6C) ; R8 es H y R9 es H .
En una modalidad, R10 es H.
En una modalidad, R10 es halógeno. En una modalidad R10 es F.
En una modalidad, el compuesto de Fórmula I se selecciona de cualquiera de los Ejemplos 1-328 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la sal de un compuesto del Ejemplo 1-328 es una sal de clorhidrato y diclorhidrato.
Se apreciará que algunos compuestos de acuerdo con la invención puedan tener uno o más centros de asimetría y pueden por lo tanto prepararse y aislarse como una mezcla de isómeros tales como mezcla racémica o en una forma enantioméricamente pura.
Se apreciará adicionalmente que los compuestos de Fórmula I o sus sales se pueden aislar en la forma de solvatos y por consiguiente, que cualquiera de esos solvatos está incluido dentro del ámbito de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares.
Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I también incluyen otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermediarios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I. Los ejemplos de sales particulares incluyen sales de clorhidrato y diclorhidrato de los compuestos de Fórmula I.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o con el mamífero tratado con la misma.
Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Es decir, un átomo, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese átomo, ya sea de origen natural o producidas sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a H, 2H, 3H o mezclas de los mismos; en los casos en que se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o mezclas de los mismos; en los casos en que se menciona nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 1 N, 15N o mezclas de los mismos; en los casos en que se menciona oxigeno, se entiende que se refiere a 1 0, 150, 160, 170, 180 o mezclas de los mismos y en los casos en que se menciona flúor, se entiende que se refiere a 18F, 19F o mezclas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención por lo tanto también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos y mezclas de los mismos, incluyendo compuestos radioactivos, donde uno o más átomos no radioactivos fueron reemplazados por uno de sus isótopos enriquecidos radioactivos. Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos anticáncer, reactivos de investigación, por ej., reactivos de ensayo y agentes de diagnóstico, por ej . , agentes de imagenologia in vivo. Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivos o no, estén abarcados dentro del alcance de la presente invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo tal como se define en la presente, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II o un derivado protegido del mismo.
II donde R4 es como se define para la Fórmula I, con un compuesto correspondien e que tiene la fórmula III o un derivado protegido del mismo III donde R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula I, en presencia de un reactivo de organoyodo hiperva lente; o (b) para el compuesto de Fórmula I donde R2 es hetAr1 o un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 ( alqui lo 1-6C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV o un derivado protegido del mismo: IV donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula respectivamente, donde hetAr1 es como se define para la Fórmula I, Cyc es ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o - CH20 ( a 1 qu i 1 o 1-6C) y Rx y Ry son H o alqui lo ( 1 - 6C ) o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados de (alquilo 1-3C) , donde dicha reacción ocurre en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de una base y un ligando; o (c) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es -NReC(=0)Rf, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV o un derivado protegido del mismo: IV donde R1 , R3 y R son como se definen para la Formula I, con un reactivo que tiene la fórmula HNReC(=0)Rf en presencia de una base y un catalizador metálico; o (d) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es (alquil 1-6C) sulfanilo o hidroxi ( alqui 1 2 - 6C ) s u 1 f an i lo , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV o un derivado protegido del mismo: IV donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula HS(alquilo 1-6C) o HS(alquil 1-6C)0H, respectivamente, en presencia de una base; o (e) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es -C(=0)NReRf, acoplando un compuesto cor espondiente que tiene la fórmula V o un derivado protegido del mismo: V donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula HNReRf, donde Re y Rf son como se definen para la Fórmula I, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o (f) para un compuesto de Fórmula I donde R1 es -CH2C (=0) NRcRd, acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VI o un derivado protegido del mi smo VI donde R2, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula HNRcRd, donde Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o (g) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es (alcoxi 1-6C) sustituido por (alquil 1 - 6C ) C ( =0) 0- , acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII o un derivado protegido del mismo VI I donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un anhídrido de ácido de a 1 qu i 1 o ( 1 - 6C ) o un cloruro de ácido de alquilo ( 1-6C) en presencia de una base o (h) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es alcoxi(l-6C) sustituido por amino (alquil 1 - 6C ) C ( =0 ) O- , acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII o un derivado protegido del mismo VII donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un compuesto que tiene la fórmula P1NH(alquil 1-6C)C(=0)0H donde P1 es H o un grupo protector de amina, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o (i) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura (alquilo 1-6C) donde R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) y R9 es H, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII VIII donde R1, R2 , R3, R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) y R9 es H, con un anhídrido de ácido a lqui 1 carboxí 1 i co ( 1 - 6C ) o un cloruro de ácido a 1 qu i 1 ca rbox í 1 i co ( 1 - 6C ) en presencia de una base; o (j) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura donde R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) y R9 es H, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII VIII donde R1, R2, R3 , R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi (l-6C) y R9 es H, con un a 1 den i do ( 1 - 6C ) o un a 1 den i do ( 1 - 6C ) protegido en presencia de un catalizador y una base seguido del tratamiento con un agente reductor; o (k) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura donde R5 , R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) y R9 es H, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII VIII donde R1, R2 , R3, R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi (1-6C) y R9 es H, en presencia de un reactivo que tiene la fórmula HC(=0) (alquilo 1-5C) y un agente reductor; o (1) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura donde R7 es como se define para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi ( 1-6C) , R9 es H y P2 es H o un grupo protector de amina, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IX IX donde R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula I, en presencia de un ácido de Lewis, seguido del tratamiento con un agente reductor; y retirando cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formando una sal.
Con respecto al método (a) , el reactivo de organoyodo hipervalente se refiere a cualquier reactivo de organoyodo hipervalente adecuado para formar anillos heterociclicos. Los ejemplos incluyen diacetato de yodobenceno e [ hi dro i ( to s i lox i ) yodo ] benceno (HTIB) , que se puede preparar tratando diacetato de yodobenceno con monohidrato de ácido p-toluenosul fónico en a ce toni t r i lo . Cuando se usa diacetato de yodobenceno los sistemas solventes adecuados incluyen hidróxido de potasio metanólico. Cuando se usa HTIB los sistemas solventes adecuados incluyen solventes neutrales, por ejemplo, acetonitrilo o dioxano. La reacción se puede realizar a una temperatura en el intervalo de entre 80 y 110 °.
Con respecto al método (b) , catalizadores de paladio adecuados incluyen PdCl2 ( dpp f ) * dcm, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 y Pd ( PPh3) 2C12. Ligandos adecuados incluyen P(Cy)3f XPHOS, DIPHOS y rac-BINAP. La base puede ser, por ejemplo, una base de amina, tal como t r i e t i 1 ami na . Los solventes convenientes incluyen IPA y tolueno. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de entre temperatura ambiente y 120 °C, por ejemplo de entre 80 y 110 °C.
Con respecto al método (c) , los catalizadores metálicos adecuados incluyen catalizadores de cobre y paladio. Un ejemplo es yoduro de cobre (I) . Las bases adecuadas incluyen bases metálicas alcalinas, tal como fosfatos metálicos alcalinos, tal como fosfato de potasio. Los solventes adecuados incluyen solventes apróticos tal como tolueno. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 90 °C .
Con respecto al método (d) , las bases adecuadas incluyen bases de amina, tal como una base de amina terciaria, tal como DIEA (diisopropiletilamina) y trietilamina . Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos, tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano) o tolueno. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas, por e j emplo , a 150 °C .
Con respecto a los métodos (e) y (f) los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen HATU, HBTU, TBTU , DCC (N, N 1 -diciclohexilcarbodiimida) , DIEC (l-(3-dimet i 1 aminopropi 1 ) - 3 -et i 1 carboi imida ) o cualquier otro reactivo de acoplamiento de amida conocido por los expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen bases de amina, tal como DI EA o trietilamina . Los solventes convenientes incluyen solventes apróticos, tales como DCM, éteres (por ejemplo, tetrahidrof urano o p-dioxano) , tolueno, DMF o DME . La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.
Con respecto al método (g) , la base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como, trietilamina, dime t i 1 ami nopi r idina (DMAP) o , -di i s oprop i 1 e t i 1 amina o un carbonato o hidruro metálico alcalino. Los solventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF. La reacción se puede realizar convenientemente a temperatura ambiente.
Con respecto al método ( ), los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen DCC (?,?'-diciclohexilcarbodiimida) y DIEC (l-(3-dimet i laminopr opi 1 ) - 3 -et i 1 carbo i imida ) . La base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como, trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP) o N,N-diisopropiletilamina o un carbonato o hidruro metálico alcalino. Solventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF .
Con respecto al método (i) , la base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como, tr ietilamina , dimetilaminopiridina (DMAP) o , -dii sopropiletilamina . Los solventes adecuados incluyen DC , DCE, THF y DMF. La reacción se puede realizar convenientemente a temperatura ambiente.
Con respecto al método (j) / un ejemplo de un aldehido protegido es ortoformiato de trimetilo. La base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como, trietilamina , dimetilaminopir dina (DMAP) o , -diisopropiletilamina. Los agentes reductores adecuados incluyen Na (OAc) 3BH y NaCNBH3. Los solventes adecuados incluyen alcoholes, tales como metanol . La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre 0 °C y la temperatura ambiente.
Con respecto al método (k) , la base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como, trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP) o N , N-di i sopropi Ietilamina . Los agentes reductores adecuados incluyen Na(OAc>3BH y NaCNBH3. Los solventes adecuados incluyen alcoholes, tales como metanol. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas entre 0 °C y la temperatura ambiente.
Con respecto al método (1), un ejemplo de un ácido de Lewis adecuado es tetraisopropoxititanio. La base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como, trietilamina , dimetilaminopiridina (DMAP) o N,N-diisopropi letilamina . Los agentes reductores adecuados incluyen Na(OAc)3BH y NaCNBH3. Los solventes adecuados incluyen alcoholes, tales como metanol . La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente.
Tal como se usa en la presente, la frase "un derivado protegido del mismo" se refiere a un compuesto como se describe en la presente que tiene uno o más sustituyentes que están protegidos con un grupo protector adecuado. Los grupos amina en los compuestos descritos en cualquiera de los métodos descritos anteriormente se pueden proteger con cualquier grupo protector de amina conveniente, por ejemplo como se describe en Greene & Wuts, eds . , "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2 ° ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo , tales como t -but ox i carboni lo (BOC) y [2- ( tr imet i 1 s i 1 i 1 ) etoxi ] me t i lo (SEM) . Asimismo, los grupos carboxilo se pueden proteger con cualquier grupo protector de carboxilo conveniente, por ejemplo como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2a ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupos al qui lo ( 1 - 6C ) , tales como metilo, etilo y t-butilo. Los grupos de alcohol se pueden proteger con cualquier grupo protector de alcohol conveniente, por ejemplo como se describe en Greene & uts, eds . , "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2a ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de alcohol incluyen éteres de bencilo, tritilo, sililo y similares. Por ejemplo, en algunas modalidades de los métodos descritos anteriormente, donde R6 es NH, el resto amino está protegido con un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo protector BOC, que se indica a continuación: También se considera que los compuestos de las fórmulas II, IV, V, VI, VII, VIII y IX son novedosos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención .
En una modalidad, el compuesto de fórmula II tiene la estructura II-A II -A que incluye enantiómeros y diastereómeros del mismo, donde P3 es H o un grupo protector de amina y R7 es H, alquilo ( 1 - 6C ) , fluoroalquilo ( 1- 6C ) o hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R7 es H o a 1 qu i lo ( 1 - 6C ) . En una modalidad, R7 es H o alquilo(l-C) . En una modalidad, R7 es H o metilo. En una modalidad, R7 es hidrógeno. En una modalidad, R7 es metilo.
Los compuestos de Fórmula II-A se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1.
En el Esquema 1, R7 es como se define H o metilo, L1 es un grupo o átomo saliente, tal como, un halógeno, por ejemplo, cloro y P3 es un grupo protector amino.
También se considera que los compuestos de Fórmula II-A y II-B novedosos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención.
La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de PIM-1, PIM-2 o PIM-3 se puede demostrar mediante los ensayos enzimáticos descritos en los Ejemplos A, B y C, respectivamente.
Se ha demostrado que los compuestos de Fórmula I son inhibidores de PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3, y son útiles para tratar enfermedades y trastornos que se pueden tratar con un inhibidor de PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3 cinasa, que incluyen enfermedades mediadas por PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3 cinasa. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar enfermedades o trastornos mediados por PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3 cinasa en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad o trastorno.
Se demostró que un subconjunto de compuestos descritos en la presente tiene un valor CI50 para PIM-1 que es al menos 10 veces menor al valor de CI50 para PIM-2 y además tiene un valor CI50 para PIM-3 aproximadamente equivalente al observado para PIM-1, cuando se prueba en los ensayos enzimáticos descritos en los Ejemplos A, B y C. Como ejemplo adicional, se demostró que los compuestos particulares que se describen en la presente tienen un valor CI50 para PIM-1 que es al menos 100 veces menor al valor de CI50 para PIM-2 y además tienen un valor CI5o para PIM-3 aproximadamente equivalente al observado para PIM-1, cuando se prueba en los ensayos enzimáticos descritos en los Ejemplos A, B y C.
Por consiguiente, también se proporcionan en la presente los compuestos de Fórmula I que son inhibidores duales de PIM-1/PIM-3 altamente potentes y son altamente selectivos para PIM-1 y PIM-3 con relación a PIM-2, donde un compuesto que es altamente selectivo para PIM-1 se define como un compuesto que tiene un valor CI50 para PIM-1 que es al menos 10 veces menor al valor CI5o para PIM-2 cuando se prueba en los ensayos enzimáticos descritos en los Ejemplos A y B y un compuesto que es altamente selectivo para PIM3 se define como un compuesto que tiene un valor CI50 para PIM-3 que es al menos 10 veces menor al valor CI5o para PIM-2 cuando se prueba en los ensayos enzimáticos descritos en los E j emplos B y C .
Los ejemplos de enfermedades y trastornos que se pueden tratar usando un compuesto de Fórmula I incluyen rechazo de trasplante y enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios. Los ejemplos de enfermedades y trastornos autoinmunes incluyen esclerosis múltiple (MS) , lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) , enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, colitis ulcerativa, diverticulosis, enfermedad de Grave, artritis (incluyendo artritis reumatoidea, artritis reumatoidea juvenil, osteoartritis , artritis psoriásica y espondilitis anquilosante) , miastenia grave, vasculitis, tiroiditis autoinmune, dermatitis (incluyendo dermatitis atópica y dermatitis eccematosa) , psoriasis, escleroderma , asma, alergia, esclerosis sistémica, vitíligo, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) , síndrome de Sjogren, glomerulonefritis, nefropatía IgA, diabetes mellitus (tipo I) y asma.
Ejemplos particulares de enfermedades y trastornos que se pueden tratar usando un compuesto de Fórmula I incluyen enfermedades inflamatorias, que incluyen enfermedades y trastornos mediados por la función de células T y B. Ejemplos particulares de dichas enfermedades incluyen esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus, psoriasis y artritis reumatoidea .
Por consiguiente, una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método 'para tratar una enfermedad inflamatoria o autoinmune en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar' a un mamífero que lo necesite un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la enfermedad es artritis reumatoidea. En una modalidad, la enfermedad es lupus. En una modalidad, la enfermedad es esclerosis múltiple. En una modalidad, la enfermedad es enfermedad inflamatoria intestinal. En una modalidad, la enfermedad es psoriasis.
Se puede inducir la expresión de cinasas PIM en células inmunes mediante citocinas presentes durante las respuestas inmunitarias . Las células inmunes son altamente dependientes de las citocinas para la diferenciación y el desarrollo de las funciones efectoras durante las respuestas inmunitarias normales y patogénicas. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar enfermedades y trastornos caracterizados por la producción y las repuestas de citocinas aberrantes y/o la activación de células inmunes aberrantes.
Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades y trastornos caracterizados por la producción y las repuestas de citocinas aberrantes y/o la activación de células inmunes aberrantes en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la producción y las respuestas de citocinas aberrantes y/o la activación de células inmunes aberrantes en un mamífero. Los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
El Ejemplo E describe un método para determinar la capacidad de un compuesto de Fórmula I para inhibir la proliferación de células T, así como inhibir la producción de citocinas mediante células T estimuladas mediante receptores de células T y mediante citocinas in vitro. El efecto de un compuesto en la producción de IL-4 y en la producción de IL-22 respalda la utilidad de los compuestos de Fórmula I para tratar enfermedades en las que se ha demostrado que estas citocinas cumplen alguna función. Los ejemplos particulares de dichas enfermedades incluyen asma, S y enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) , lupus, psoriasis y artritis reumatoidea.
Como ampliación de los datos in vitro, el Ejemplo F describe un método para determinar la capacidad de un compuesto de Fórmula I para inhibir la generación de las respuestas de las células T al antígeno in vivo, tal como se ensayó mediante la proliferación y la producción de citocinas ex vivo. Dado que la activación o proliferación de las células T y la producción de citocinas a menudo son componentes principales de las enfermedades autoinmunes, los datos proporcionados mediante el ensayo descrito en el Ejemplo F respalda la utilidad de compuestos de Fórmula I para tratar enfermedades asociadas a la proliferación de células T y a la producción de citocinas, incluyendo enfermedades autoinmunes, tales como las que se describen en la presente .
Las células B también son altamente dependientes de las citocinas para la producción de tipos particulares de inmunoglobulinas , denominados isotipos de anticuerpos (Ab) , en un proceso denominado cambio de isotipos. Con el transcurso del tiempo, se puede observar el cambio de isotipos en ratones que fueron inmunizados con proteínas para producir anticuerpos, que luego se pueden cuantificar (Shi et ál, 1999 Immunity 10:197-206) . El ejemplo G describe un método para determinar la capacidad de un compuesto de Fórmula I para inhibir la producción de isotipos de Ab estimulados por citocinas en respuesta a la inmunización de proteínas. La capacidad de los compuestos de Fórmula I para afectar las células B respalda su uso para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias, que incluye enfermedades que se cree que están parcialmente asociadas por respuestas de células B y Ab patogénicas. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen lupus, esclerosis múltiple y artritis reumatoidea.
El Ejemplo H describe un método para determinar la efectividad de un compuesto de Fórmula I en un modelo murino mediado por células T de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) . Además, el Ejemplo I describe un método para determinar la efectividad de un compuesto de Fórmula I en un segundo modelo EAE donde la enfermedad es causada mediante la generación de una respuesta inmunitaria a una proteina del sistema nervioso central (CNS) . La EAE imita muchas de las características patológicas de la esclerosis múltiple (MS) , y esos modelos son muy usados para crear un modelo de la enfermedad humana y su tratamiento.
Las células T también cumplen una función en la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) , que es una enfermedad autoinmune. El Ejemplo J describe un método para determinar la efectividad de un compuesto de Fórmula I en un modelo mediado por células T de esta enfermedad .
El lupus es una enfermedad autoinmune caracterizada por respuestas de células T y B aberrantes. En particular, los pacientes que padecen lupus pueden exhibir niveles elevados de citocinas y grandes cantidades de anticuerpos antinucleares (Ab) . En el caso del lupus, los Ab pueden depositarse en los ríñones y median en . el daño tisular que da como resultado la nefritis. El Ejemplo K describe un modelo murino de lupus y proporciona un método para determinar la efectividad de un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de Ab anti-ADN, así como disminuir la proteinuria, una medida del daño en los ríñones.
Los compuestos particulares de la presente invención son inhibidores de PIM-1 y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades y trastornos mediados por PIM-1, tales como, cánceres, por ejemplo, cánceres hematológicos y tumores sólidos (por e . , cáncer de mama, cáncer de colon, gliomas) .
Los ejemplos de cánceres hematológicos incluyen, de modo no taxativo, leucemias, linfomas (linfoma no-Hodgkin) , enfermedad de Hodgkin (también denominada linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocí tica aguda (APL) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , leucemia indiferenciada aguda (AUL) , linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) , leucemia prol inf ocí tica (P L) , leucemia mielomonocí tica juvenil (JMML) , ALL de células T adultas, AML con mielodisplasia trilineal (AML/TMDS) , leucemia de linea celular mixta (MLL) , síndromes miel odi spl ás i co s (MDS) , trastornos mieloproliferativos (MPD) y mieloma múltiple (MM) . Los ejemplos adicionales de cánceres hematológicos incluyen trastornos mieloproliferativos (MPD) , tales como, policitemia vera (PV) , trombocitopenia esencial (ET) y mielofibrosis primaria idiopática ( IMF/ I PF/ PMF ) . Determinados cánceres que se pueden tratar con los compuestos de Fórmula I son cánceres de origen hematológico , tales como, de modo no taxativo, cánceres derivados de células T o células B.
Por consiguiente, una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para tratar cáncer en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el cáncer es de origen hematológico. En una modalidad, el cáncer deriva de células T. En una modalidad, el cáncer deriva de células B .
En el campo de la oncología médica es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica, los otros componentes de dicho tratamiento conjunto además de composiciones de la presente invención pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la transducción de señales y/o anticuerpos monoclonales . Los compuestos de Fórmula I, por lo tanto, también pueden ser útiles como adyuvantes del tratamiento contra el cáncer, es decir, se pueden usar en combinación con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que funciona mediante un mecanismo de acción igual o diferente.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención incluye un método para tratar cáncer, que comprende administrar uno o más compuestos de Fórmula I en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, ant i -me t abol i t o s , ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores del receptor retinoide, inhibidores de proteasoma, inhibidores de topoisomerasa , modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas , inhibidores de angiogénes is , agentes ci toe s tát i eos , anti-andrógenos , anticuerpos diana, inhibidores de reductasa HMG-CoA e inhibidores de la proteina prenil transferasa.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo, un compuesto anti inf lamator io , un compuesto inmunosupresor o un agente inmunoreductor que funciona mediante un mecanismo de acción igual o distinto .
Los compuestos de la invención se pueden administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o separadamente y, cuando se administran separadamente, esto puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Dicha administración secuencial puede ser cercana o distante en el tiempo.
Tal como se usa en la presente, los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas, o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, de modo no taxativo, alivio (parcial o total) de los síntomas asociados con un trastorno o afección, reducción del alcance de enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, que no empeora) , demora o ralenti zación en el avance de la enfermedad, mejora o mitigación del estado de enfermedad y remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia según se compara con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento .
En algunas modalidades, los compuestos de Fórmula I son útiles para prevenir enfermedades y trastornos, como se definen en la presente (por ejemplo, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer) . El término "prevenir", tal como se usa en la presente, significa la prevención de la aparición, recurrencia o propagación, total o parcial, de la enfermedad o afección, tal como se describe en la presente, o un síntoma del mismo.
La frase "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto que al administrarse a un mamífero que necesita dicho tratamiento es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno particular mediado por una cinasa PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en la presente. La cantidad de un compuesto de Fórmula I que corresponderá a tal cantidad, variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por e j . , peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero puede no obstante determinarse de forma rutinaria por un experto en la técnica.
Tal como se usa en la presente, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que padece o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente e incluye, de modo no taxativo, cobayos, perros, gatos, ratones, ratas, hámsters y primates, incluyendo humanos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por e j . , en el tracto gastrointestinal (por e j . , rectal u oralmente) , nariz, pulmones, musculatura o vasculatura o de forma transdérmica o dérmica. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por e j . , comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por e j . , diluyentes, portadores, modificadores del pH, endulzantes, agentes engrosantes y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención. Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es un comprimido que contiene alrededor de 25 mg , 50 mg , 100 mg , 250 mg o 500 mg del compuesto de la invención en combinación con alrededor de 90-30 mg de lactosa anhidra, alrededor de 5-40 mg de croscarmelosa de sodio, alrededor de 5-30 mg de polivinilpirrolidona ("PVP") K30 y alrededor de 1-10 mg de estearato de magnesio. Los ingredientes en polvo primero se mezclan juntos y luego se mezclan con una solución del PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimirse para formar un comprimido usando equipos convencionales. Una formulación en aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto, por ejemplo 5-400 mg de la invención en una solución amortiguadora adecuada, por e j . , un amortiguador de fosfato, agregando un tonificante, por ej . , una sal tal como cloruro de sodio, en caso de desearse. En general, la solución se filtra, por ejemplo, usando un filtro de 0.2 micrones, para eliminar las impurezas y contaminantes.
Otra formulación se puede preparar mezclando un compuesto descrito en la presente y un portador o excipiente. Los portadores y excipientes adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y se describen detalladamente en, por ej . , Ansel, Howard C., et ál . , Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004 ; Gennaro, Alfonso R., et ál . Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir una o más soluciones amortiguadoras, agentes estabilizantes, tens ioactivos , agentes humectantes, agentes lubricantes, emul s i f i cantes , agentes de suspensión, conservantes, ant i oxi dan t e s , agentes opacantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto que se describe en la presente o su composición farmacéutica) o para colaborar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento) .
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, tal como el tratamiento de una afección mediada por cinasa PIM-1 y/o PIM-2 y/o PI -3.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por cinasa PIM-1 y/o PIM-2 y/o PI -3, tal como se menciona anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes . En una modalidad, la enfermedad se selecciona de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus, psoriasis y artritis reumatoidea.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usarse en el tratamiento del cáncer. En una modalidad, el cáncer es de origen hematológico . En una modalidad, el cáncer deriva de células T. En una modalidad, el cáncer deriva de células B.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. En una modalidad, la enfermedad se selecciona de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus, psoriasis y artritis reumatoidea.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer .
Las abreviaturas usadas en la presente tienen las siguientes definiciones: E j emplos Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se establecen en grados Celsius. Los reactivos se compraron de distribuidores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Acros, Lancaster, TCI o Maybridge, a menos que se indique de otro modo, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo. Tetrahidrofurano (THF) , diclorometano (DCM, cloruro de metileno) , tolueno y dioxano se adquirieron en Aldrich en botellas de sello seguro y se usaron tal como se recibieron, a menos que se indique de otro modo.
Las reacciones establecidas a continuación se realizaron generalmente a presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca lo contrario) en solventes anhidros y los frascos de reacción se equiparon típicamente con tabiques de goma para la introducción de sustratos y reactivos por medio de una jeringa. Los objetos de cristal se secaron en un horno y/o se secaron a calor. La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) con una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SepPak (Waters) . La cromatografía quiral se realizó en columnas Chiraltech®, a menos que se indique de otro modo.
Ejemplo ? Ensayo enzimático con PIM-1 El ensayo para determinar la actividad de PIM-1 se basa en la incorporación de [33P]P04 a partir de [?-33P]ATP en el sustrato de PIM2tide y en la captura del péptido radiomarcado en una placa de filtrado Whatman P81 ( fos focelulosa) . La cantidad de producto radiomarcado se mide mediante conteo de centelleo liquido. Las condiciones de solución amortiguadora finales son las que figuran a continuación: K+MOPS 20 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, 0.005% Tween-20, DTT 1 mM . Las mezclas de ensayo contienen [?-33?]??? 35 µ (20 pCi/mL) , PIM2tide 7.5 µ? y PIM-1 0.25 nM en un volumen total de 50 pL. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 60 min a 22 °C y se inactivaron con 75 pL de H3PO4 200 mM, se filtraron a través de una placa Whatman P81 y se lavaron (200 pL 1 vez y 100 pL 5 veces) con H3PO4 200 mM . Luego se agregaron cincuenta pL de cóctel de centelleo liquido por pocilio y la placa se contó durante 30 s/pocillo usando TopCount NX .
Determinaciones de ??50: Los compuestos se prepararon a 50x la concentración final en DMSO llevando a cabo tres diluciones en serie a partir de una dilución intermedia de 500-µ? para proporcionar una curva de dosificación de 10 puntos con una dosis alta de 10 µ? . Las alícuotas de 1 µL de estas se transfirieron a las mezclas de ensayos que figuran anteriormente para proporcionar una concentración final de DMSO de 2%. En general, se incluyó un compuesto estándar o de referencia en cada placa de ensayo para validar dicha placa. Para cada placa, los valores de control de porcentaje (POC) se calcularon para cada pocilio. Se calcularon los valores de CI5o de los valores POC usando un modelo logístico de 4 parámetros estándar. La CI50 se define como la concentración de inhibidor en la que el POC equivale a 50 para la curva ajustada. En la Tabla 1 se proporcionan los valores CI50 promedio de los compuestos probados en este ensayo .
Ejemplo B Ensayo de PIM-2 El ensayo se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo A, usando [?-33?]??? 4 µ? (20 Ci/mL) , PIM2tide 1.0 µ? y 1.5 nM de Pim-2 humana de longitud completa recombinante etiquetada con GST en lugar de PIM-1. En la Tabla 1 se proporcionan los valores CI50 promedio de los compuestos probados en este ensayo.
Ejemplo C Ensayo de PIM- 3 El ensayo se llevó a cabo tal como se describe en el Ejemplo A, usando [?-33?]??? 30 µ? (20 pCi/mL) , PIM2tide 3.75 µ? y 0.5 nM de Pim-3 recombinante de rata en lugar de PIM-1. En la Tabla 1 se proporcionan los valores CI50 promedio de los compuestos probados en este ensayo.
TABLA 1 ND No determinado Ejemplo D Ensayo de proliferación celular El ensayo para determinar la actividad antiprol i ferativa de múltiples inhibidores de PIM en las lineas celulares dirigidas por JAK-2 se lleva a cabo como figura a continuación. Las células se colocan en placas en 96 placas de pocilios a una densidad inicial de 10,000 células/pocilios en 95 L. Los compuestos se preparan a 20x la concentración final en DMSO llevando a cabo tres "diluciones en serie para proporcionar una curva de dosificación de 10 puntos con una dosis alta de 1000 µ? . Las alícuotas (5 µL) de estas diluciones luego se transfieren a los pocilios apropiados de las placas de 96 pocilios que contienen células para proporcionar una concentración final de DMSO de 0.5%. Las células luego se incuban con compuesto durante 72 horas a 37 °C, con 5% de C02. Luego se agrega reactivo Ce 11 t i t e rB lúe (Promega, Catálogo #: G8080) (20 pL/pocillo) y se incuban a 37 °C, con 5% de C02 durante 1-8 horas dependiendo de la línea celular que se esté analizando. Luego, se cuantifica la placa empleando un lector de placas de fluorescencia (Modelo: Gemini [Molecular Devices]; Configuración: 560 nm (Ex)/590 nm (Em) 570 nm (valor discriminatorio) [Ensayo con CellTiter Blue] .
Los valores para cada pocilio luego se convierten a un porcentaje de control no tratado (POC) . Estos valores POC luego se grafican como una función de concentración de compuesto. Un análisis ajustado a la curva de 4 parámetros se lleva a cabo para cada dilución de compuesto y se calcula un valor CI50 a partir de esta curva. Los ejemplos de líneas celulares que se pueden usar en el ensayo se enumeran a continuación (todos están disponibles comercialmente de ATCC®) . Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo.
Ejemplo E Ensayos funcionales de células T in vitro Los ensayos in vitro que se pueden usar para analizar los efectos de los compuestos de la invención se describen en los ensayos A, B, C y D a continuación. Células T CD4+ se aislan de los esplenocitos desprovistos de glóbulos rojos de ratones C57B1/6J (Jackson Laboratories, catálogo # 000664) usando el kit de aislamiento células T CD4+ (Miltenyi, catálogo # 130-090-860 ) .
En el ensayo (A), células T CD4+ purificadas se colocan en placas en placas de 96 pocilios a 90000 células /poci 1 lo en 90 L. Una serie de diluciones de los compuestos se preparan a 100 veces la concentración final en D SO y luego se diluyen 10 veces en medio completo (soluciones madre 10 veces) . Se agregan 10 µ?? de soluciones madre del compuesto 10 veces a los pocilios apropiados de placas de 96 pocilios que contienen células y se incuban durante 1 hora a 37 °C, 5% de C02. Las mezclas de célula/compuesto luego se transfieren a una placa de 96 pocilios cubierta con mAb anti-CD3 (1 µg/mL; BD Pharmingen, catálogo # 553057) y se agrega mAb anti-CD28 soluble (1 g mL; BD Pharmingen, catálogo #553294) . Las placas se cultivan a 37 °C, 5% de C02 durante 40 horas. Se eliminan 20 µL del cultivo para determinar la proliferación usando el ensayo CellTitre-Glo™ luminiscente (Promega, Catálogo #G7571) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La placa se cuantifica en un instrumento Packard TopCount usando el protocolo luminiscente y los datos se analizaron usando el software Prism.
En el ensayo (B) , células CD4+ purificadas se tratan con el compuesto y se estimulan tal como se describió para el ensayo (A) . Luego de 40 horas, los sobrenadantes se someten a ensayo para IL-2 usando los kits R&D dúo set ELISA (catálogo #DY402) . Las placas ELISA se cuantif ican con relación a una curva estándar usando el lector Molecular Devices Versamax a 450 nM y el software Softmax Pro.
En el ensayo (C) , 1,000,000 células/mL de células T CD4+ purificadas se mezclan con 1 µg/mL de anti-CD28, 10 ng/mL de IL-4 (R&D Systems cat # 404 -ML- 010 / CF ) y 2 µ?/p??, de anti-IFNy (R&D Systems catálogo # ??-485-??) y se colocan en placas cubiertas con 1 µg/mL· de anti-CD3. Luego de 5 días, las células se recolectan, lavan e incuban durante la noche a 37 °C, 5% de C02. Al día siguiente, 50,000 células se colocan en cada pocilio de una placa de 96 pocilios. Se prepara una serie de diluciones de compuestos a 200 veces la concentración final en DMSO, luego soluciones madre 10 veces mediante dilución en medio de cultivo de células. Se agregan 10 µ?. de soluciones madre 10 veces a las células en la placa de 96 pocilios y se incuban durante 2 horas a 37 °C, 5% de C02. Las mezclas de células /compuesto luego se transfieren a los pocilios cubiertos con 0.1 µg de anti-CD3 y se incuban a 37 °C, 5% de C02. Los sobrenadantes de cultivo se eliminan 18 horas después y se prueban los niveles de IL-4 mediante ELISA (R&D Systems catálogo # DY404) . Las placas ELISA se cuantifican con relación a una curva estándar usando el lector Molecular Devices Versamax a 450 nM y el software Softmax Pro.
En el ensayo (D) , 1,000,000 células/mL de células T CD4+ purificadas se mezclan con 1 µ?/p??, de anti-CD28, 50 ng/mL de IL-6 (R&D Systems cat # 406-ML- 025 /CF) , 1 ng/mL de TGF& (R&D Systems cat # 303-B2-002) , 2 µg/mL de anti-IL-4 (R&D Systems catálogo # AB-404-NA) , 2 µg/mL de anti-IFNy (R&D Systems catálogo # AB-485-NA) y se colocan en placas cubiertas con 1 µg/mL de anti-CD3. Luego de 4 días, las células se recolectan, lavan y 100,000 células se colocan en placas de 96 pocilios. Se prepara una serie de diluciones de compuestos a 200 veces la concentración final en DMSO, luego se preparan soluciones madre 10 veces mediante dilución en medio de cultivo de células. Se agregan 10 µ?_ de soluciones madre 10 veces a las células en la placa de 96 pocilios. Luego de 2 horas, se agregan 50 ng de IL-23 (R&D Systems catálogo # 1887-ML-010/CF) a cada pocilio y 18 horas después los sobrenadantes se eliminan y se prueban los niveles de IL-22 mediante ELISA (R&D Systems catálogo # 2200) . Las placas ELISA se cuantifican con relación a una curva estándar usando el lector Molecular Devices Versamax a 450 nM y el software Softmax Pro. Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo.
Ejemplo F Ensayo funcional de células T in vivo El efecto de los compuestos de Fórmula I en las respuestas de las células T se puede determinar mediante el siguiente experimento. El día 0, C57BL/6 (Jackson Laboratories #000664, 6-8 semanas de edad) son inmunizados en la base de la cola con 100 g de lisozima de huevo de gallina (HEL; Sigma #L7773) con adyuvante de Freund completo (CFA; Sigma #F5881) . Comenzando el día 0 y continuando hasta el día 7, los ratones son dosificados dos veces al día mediante administración oral con vehículo (agua) o el compuesto de Fórmula I (200 mg/kg) . El día 7, se eliminan los nodulos linfáticos poplíteos, se preparan las suspensiones unicelulares y se activan 500, 000 células en 200 \iL en placas de 96 pocilios con la dosis indicada de péptido HEL. Luego de la incubación durante 72 horas a 37 °C, 5% de C02, los sobrenadantes se recolectan para I F ? ELISA (R&D Systems catálogo #MIF00) y la proliferación se evalúa usando el ensayo CellTitre-Glo™ luminiscente (Promega, Catálogo #G7571) donde ambos ensayos son llevados a cabo de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las placas de ELISA se cuantifican con relación a una curva estándar usando el lector Molecular Devices Versamax a 450 nM y el software Softmax Pro; la proliferación se puede cuantificar en un instrumento Packard TopCount usando el protocolo de luminiscencia y los datos se analizan usando el software excel. Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo .
E emplo G Ensayo funcional de células B in vivo El efecto de un compuesto de Fórmula I en las respuestas de las células B se puede determinar con el siguiente experimento. El día 0, ratones C57BL/6J (Jackson Laboratories #000664, 6-8 semanas de edad) son inmunizados en la base de la cola con 20 g de lisozima de huevo de gallina (HEL; Sigma #L7773) con adyuvante de Freund completo (CFA; Sigma #F5881) . Los ratones se vuelven a inmunizar el día 7 con 20 µg HEL en alumbre (Pierce catálogo #77161) . Comenzando el dia 0 y continuando hasta el dia 28, los ratones son dosificados una vez al dia mediante administración oral con vehículo (agua) o el compuesto de Fórmula I (200 mg/kg) . El suero se recoge los días 0, 7, 14, 21 y 28 y se analiza para la producción total de anticuerpos IgG, IgGl, IgG2a, IgG2b e IgG3 específicos de HEL (lisozima de clara de huevo de gallina) mediante captura de ELISA (anticuerpos comprados de Invitrogen, catálogo Nos. M30007, M32107, M32307, M32507 y 32607) . Las placas ELISA se cuantifican usando el lector Molecular Devices Versamax a 450 nM. La titulación promedio grupal de cada analito de anticuerpo se convierte al porcentaje de vehículo de control (= 100%) . Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo.
Ejemplo H Transferencia adoptiva de Encefalomielitis autoinmune experimental El efecto de un compuesto de Fórmula I en una enfermedad autoinmune inducida por células T se puede determinar usando un modelo de transferencia adoptiva de EAE, un modelo animal de esclerosis múltiple humana (Brain (2006), 129, 1953-1971) . Este modelo se basa en la inyección de las células T de animales con EAE en animales huéspedes sanos. Los expertos en la técnica conocen la inyección de las células como transferencia adoptiva. Inyectando los animales con células T encefalogénicas activadas, este modelo se concentra en la etapa patogénica de la enfermedad autoinmune EAE. El día -14, los ratones C57BL/6 (Taconic Farras; 10 semanas de edad) son inmunizados con una proteína que causa enfermedad, péptido MOG(35-55) en adyuvante de Freund completo (Hooke Laboratories, catálogo #EK-0113) . El día -3, se recolectan los bazos, se preparan suspensiones unicelulares y luego se estimulan 5,000,000 células/mL con 20 µg/mL de péptido MOG(33-55) (Open Biosystems) , 30 ng/mL de IL-12 (R&D Systems catálogo # 419-ML-010 ) , 10 g/mL de anticuerpo anti-IFNv (BD Biosciences catálogo #554408 ) a 37 °C, 5% de C02. El día 0, 1 , 500,000 de estas células se inyectan de manera intravenosa en las venas de la cola de ratones receptores C57BL/6. Los ratones receptores se dividen en grupos de tratamiento para vehículo (agua destilada, 10 mL/kg) o el compuesto de Fórmula I (200 mg/kg), ambos administ ados mediante sonda oral dos veces al día durante 26 días. Los ratones receptores reciben una puntuación diaria los días 0 a 26 usando el sistema de puntuación clínica que se indica en la Tabla 2. Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo .
Tabla 2 Ejemplo I Encefalomielitis autoinmune experimental inducida por MOG (35-55) ün método adicional para determinar el efecto de los compuestos de Fórmula I en una enfermedad autoinmune asociada con las células T y las citocinas usa el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) inducida por MOG. La EAE inducida por MOG es un modelo animal de la esclerosis múltiple humana (Brain (2006) , 129, 1953-1971) .
El día 0, ratones C57BL/6J (Jackson Laboratories #000664, 6-8 semanas de edad) son inyectados subcutáneamente con 100 µ]_ de adyuvante completo de Freund (CFA) preparado como una emulsión 1:1 de (a) adyuvante incompleto de Freund (Difco, catálogo #263910) que contiene 8 mg/mL m. tubérculos is H37RA (Difco, catálogo # 231141) y (b) solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 1 mg/mL de péptido MOG(35-55) (California Peptide Research Inc) . Los días 0 y 2, los ratones son inyectados de forma intravenosa con 200 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories, catálogo #181.) . El día 7 los ratones se separaron de forma aleatoria en grupos de tratamiento que reciben vehículo (agua destilada) o el compuesto de Fórmula I (200 mg/kg) administrado mediante sonda oral dos veces al día desde el día 7 al día 27. Los ratones reciben una puntuación diaria del día 7 al día 37 usando el sistema de puntuación clínica que se indica en la Tabla 3. Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo.
Tabla 3 Ejemplo J Transferencia adoptiva de Enfermedad inflamatoria intestinal CD4+CD45RBhi El siguiente modelo de transferencia adoptiva de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) se puede llevar a cabo para determinar el efecto de los compuestos de Fórmula I en la IBD, que es una enfermedad autoinmune relacionada con las células T y las citocinas .
En el día 0, se aislan las células CD4+ T de los bazos de ratones hembra Balb/cAnNCrl (Charles River Laboratories; 12 semanas de edad) , como se describe en el Ejemplo E. Las células resultantes son etiquetadas con anticuerpos fluorescentes contra marcadores CD4 y CD45 y se clasifican por citometria de flujo para células CD4+CD45RBhi basadas en fluorescencia. Luego se inyectan 400,000 células CD4+CD45RBhi de forma intraperitoneal en ratones C . Bl 7 / I cr- Pr kdcscid / I cr I coC r 1 (Charles River Laboratories código de cepa 236; 12 semanas de edad) . Los expertos en la técnica conocen esta inyección de células como "transferencia adoptiva". En el día 21, los ratones son separados de forma aleatoria en grupos para el tratamiento mediante sonda oral con vehículo (1% de carboximetilcelulosa de sodio (CMC) /0.5% de Tween 80 una vez al día; CMC, Sigma catálogo #C9481, Tween 80 Sigma catálogo #P1754) o el compuesto de Fórmula I (200 mg/kg; dos veces al día) . Los tratamientos continúan hasta el día 42.
Al finalizar el estudio, los ratones son sacrificados y la mitad distal de sus cólones se colocan en 101 de formalína tamponada neutral (Richard Alien Scientific catálogo #53120-1) y parafina incrustada, se cortan en tajadas de 4 pm y se tiñen con hematoxilina y eosina (H&E) para el análisis por parte de un patólogo veterinario certificado por la junta.
Para cada sección teñida con H&E, el edema submucoso se cuantifica midiendo la distancia desde la mucosa muscular al borde interno de la capa externa del músculo en un área no tangencial que se considera que representa más ampliamente la gravedad de este cambio. El espesor de la mucosa también se mide en un área no tangencial de la sección que representa más ampliamente el espesor total de la mucosa. Este parámetro indica la extensión de la glándula y la hiperplasia de la mucosa. Se asignan puntuaciones de gravedad al grado de inflamación (infiltrado de macrófagos, linfocitos y leucocitos polimorfonucleares ( PMN ) ) , de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 4.
Tabla 4 Los parámetros que reflejan pérdida/ daño de células epiteliales reciben una puntuación individual usando un método de puntuación basado en el área porcentual involucrada, los cuales se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5 Los parámetros que reciben una puntuación de acuerdo con el porcentaje de afectación incluyen: pérdida del epitelio glandular del colon (esto incluye pérdida del epitelio de la cripta, asi como la pérdida del epitelio glandular restante) y erosión del colon (esto refleja la pérdida del epitelio superficial y en general está relacionada con la hemorragia de la mucosa (lo que refleja el desangramiento que se observa en procedimientos clínicos y en la necropsia) . Los tres parámetros puntuados (inflamación, pérdida del epitelio glandular y erosión) en última instancia se suman para llegar a una suma de puntuaciones histopatológicas , que indica el daño global y tendrá una puntuación máxima de 15. Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo.
Ejemplo K Modelo de lupus MRL/Ipr Se considera que el MRL/lpr es un modelo animal de lupus eritematoso sistémico (SLE) , una enfermedad autoinmune (Cohén y Maldonado 2003, Current Protocols in Immunology Capitulol5, Unidad 15.20) . Los ratones MRL/lpr tienen un defecto en la apoptosis de linfocitos activados y, con el transcurso del tiempo, desarrollan un trastorno linfoproliferativo espontáneo, y grave caracterizado por órganos linfoides hipertrofiados, producción de auto-anticuerpos y enfermedad de los ríñones que provoca proteinuria. Los pacientes que padecen SLE también exhiben auto-anticuerpos y algunos pacientes desarrollan enfermedad de los ríñones. Para determinar el efecto de los compuestos de Fórmula I en este modelo de SLE, se puede llevar a cabo el siguiente experimento .
Los ratones de control MRL/MpJ-Fas<lpr> y MRL/MpJ de la misma edad (Jackson Laboratories, catálogo #000485 y #000486, respectivamente) son tratados una vez al día con vehículo (1% de CMC/0.5% de Tween 80) o dos veces al día con el compuesto de Fórmula I (200 mg/kg) durante 10 semanas. Se controlan semanalmente los pesos corporales, la 1 inf adenopatí a y los niveles de proteinuria. Los niveles de proteinuria se determinan con tiras reactivas Bayer Albustix (Bayer catálogo #2191) y se les otorga una puntuación de acuerdo con la escala proporcionada en la Tabla 6.
Tabla 6 Los niveles en suero de anticuerpo anti-ds-ADN se miden mediante ELISA (Alpha Diagnostic, catálogo #5120) el día 28 y luego de finalizar el estudio. Las placas de ELISA se cuantifican usando el lector de placas Molecular Devices Versamax a 450 nM y las titulaciones se calculan con relación a una curva estándar usando una curva de 4 parámetros ajustada con el software Softmax Pro. Se demostró o se demostrará que los compuestos descritos en la presente son eficaces en este modelo.
Preparación A (R) - 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-but i 1 o Paso A: Preparación de 3- (terc-butoxicarbonilamino ) - 3 -me t i lp i r r o 1 idina - 1 - ca rbox i 1 a t o de bencilo: Preparado tal como se describe en la Publicación internacional WO 2009/140320 Al, Ejemplo D, Pasos A-D.
Paso B: Separación de enantiómeros ( R) - 3- (terc-butoxicarbonilamino ) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo y (S)- 3 - ( t e r c-butoxi ca rboni 1 amino ) - 3-me t i 1 -pirrolidina-l-carboxilato de bencilo: Una mezcla racémica de 3- ( t er c-bu t ox i ca rboni 1 amino ) - 3 -metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (14.5 g, 43.3 ramol) se separó mediante cromatografía preparativa de fluidos supercrí ticos en las siguientes condiciones: Columna: IC 20 mm x 250 mm; velocidad de flujo: 65 mL/min; fase móvil A: 90% de C02 supercrítico; fase móvil B: 10% de alcohol isopropí lico; longitud de onda de detección de UV : 214 nm . Pico uno: tiempo de retención: 4.6 minutos; recuperación: (R) - 3- (terc-butoxicarbonilamino ) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (5.97 g, 17.87 mmol) . Pico dos: tiempo de retención: 6.8 minutos; recuperación: (S) - 3- (terc-butoxicarbonilamino ) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (5.98 g, 17.89 mmol) .
Paso C: Preparación de (R) - 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en WO 2009 / 140320A1 , Ejemplo D, Paso E, usando [R) - 3 - (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo racémico.
Paso D: Preparación de (S)- 3 -me t i lp i r rol idi n- 3 -ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en la Publicación internacional WO 2009/140320A1, Ejemplo D, Paso E , usando (S)- 3-(terc-butoxicarbonilamino ) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-me t i lpi r r o 1 i dina - 1 - ca rbo i 1 a t o de bencilo racémico.
Preparación B (R) - 3 -me t i lpi r r o 1 idin- 3 -i 1 carbama t o de tere-butilo y (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-but i 1 o Paso A: Preparación de 3 -me t i lpi r ro 1 i dina - 1 , 3 -dicarboxilato de 1-bencilo 3-metilo: Preparado tal como se describe en Mendiola, et ál . , Organic Process Research & Development (2009) 13, 292-296, usando metacrilato de metilo en lugar de acrilato de metilo.
Paso B: Preparación de 3- (tere- butoxicarbon i lamino) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de benciloj_ Preparado tal como se describe en la Publicación internacional WO 2009 / 140320A1 , Ejemplo D, Pasos C-D.
Paso C: Separación de enantiómeros ( R) - 3- (terc-butoxicarbonilamino ) - 3 -me t i lpi r r o 1 idina - 1 - ca rbox i 1 at o de bencilo y (S)- 3- ( terc-butoxicarbonilamino) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo: Separado como se describe en la Preparación A, Paso B.
Paso D: Preparación de {R)~ 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en la Publicación internacional WO 2009/140320A1 , Ejemplo D, Paso E, usando (R) - 3-(terc-butoxicarbonilamino) - 3 -me t i lpirrolidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-met i lpi r r o 1 idi na- 1 - carboxi 1 a t o de bencilo racémico .
Paso E: Preparación de (S)- 3 -me t i lpi r r o 1 idi n - 3 -ilearbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en la Publicación internacional WO 2009/140320A1, Ejemplo D, Paso E, usando (S)- 3-(terc-butoxicarbonilamino ) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo racémico.
Preparación C Preparación de (S) - -metilpirrolidin ilcarbamato de tere-butilo: Paso A : Preparación de (R) -3-metacriloil-4-feniloxazolidin-2-ona: A una solución de ( R ) -4-feniloxazolidin-2-ona (65.00 g, 398.3 mmol) en THF seco (612.8 mL) a -78 °C se agregó rápidamente n-BuLi (167.3 mL, 418.3 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 0.5 horas. A esta solución de agitación fría se agregó rápidamente gota a gota una solución de cloruro de metacriloilo (40.86 mL, 418.3 mmol) en THF (60 mL) , y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Se agregó agua (300 mL) y la suspensión se agitó durante 1 hora y luego se filtró para proporcionar el producto deseado como una torta sólida dura (66 g) . El filtrado se concentró a presión reducida hasta convertirse en un residuo sólido amarillo, que se absorbió en Et20 (400 mL) y se filtró para proporcionar el producto puro deseado adicional (9 g) . Los productos se combinaron para proporcionar (JO -3-metacriloil-4-f eniloxazolidin-2-ona (75 g, 81% de rendimiento ) .
Paso B: Preparación de ( R ) - 3 - ( ( S) - 1 -benci 1 - 3 -metilpirrolidina-3-carbonil) -4-feniloxazolidin-2-ona : A una solución de ( R) - 3 -me t a c r i 1 o i 1 - 4 - f en i 1 oxa zo 1 i di n -2 -ona (135.00 g, 583.79 mmol) y TFA (4.497 mi, 58.379 mmol) en tolueno seco (50 mL) a <10 °C se agregó rápidamente gota a gota N-bencil-l-metoxi-N-( (trimetilsilil ) metil ) metanamina (194.16 mL, 758.93 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y se extrajo con HC1 4N (250 mL 3 veces) . La capa acuosa se lavó con etil acetato (250 mL) y luego se hizo básica con K2CO3 sólido a pH 10. La capa acuosa básica se extrajo con etil acetato (400 mL 4 veces) , se secó ( gS04) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar (R)-3-( (S) -l-bencil-3 -met i lpi r r o 1 i dina - 3-carbonil) - 4 -feni loxa zol idin-2 -ona (145 g, 399 mmol, 68% de rendimiento) como un aceite oscuro.
Paso C: Preparación de (R) - 3-me t i 1-3- ( { R) -2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de bencilo: A una suspensión de ( R) - 3- ( ( S) - 1 -benci 1 - 3 -metilpirrolidina-3-carbonil) -4-feniloxazolidin-2-ona (145.50 g, 399.25 mmol) y NaHC03 (33.54 g, 399.25 mmol) en DCE seco (1000 mL) a temperatura ambiente se agregó gota a gota una solución de be nci 1 c lo r o f ormi a t o (134.87 mL, 958.19 mmol) en DCE (100 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con HC1 1N (500 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HC1 1M (250 raL) , se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida hasta convertirse en un residuo amarillo espeso. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5% de etil acetato/DCM) para proporcionar ( R) - 3 -me t i 1 - 3 - ( ( R ) - 2 -oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (85.1 g, 208.35 mmol, 52.2 % de rendimiento) .
Paso D: Preparación de ácido ( f? ) — 1— (benciloxicarbonil) -3-metilpirrolidina-3-carboxílico: A una solución de LiOH-H20 2N (26.43 g, 629.8 mmol) se agregó 30% de H202 (51.94 mL, 503.9 mmol) a 0 °C. A esta mezcla de agitación fría se agregó una solución de (R)-3-metil-3- ( ( R) -2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carboni 1 ) pir ro 1 i dina - 1 - ca r bo i 1 a t o de bencilo (102.9 g, 251.9 mmol) en THF (350 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A la reacción se agregó una solución de sulfito de sodio (79.38 g, 629.8 mmol) en agua (150 mL) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregó etil acetato (500 mL) . Se separó la capa acuosa, se acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio sólido a pH<3, se extrajo con etil acetato (500 mL 3 veces) , se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar un residuo sólido (60 g) . El sólido se disolvió en una mezcla de etil acetato/Hexanos (250 mL/800 mL) con calentamiento hasta reflujo. Luego de la disolución completa, la mezcla se dejó enfriar durante la noche para proporcionar cristales granulares blancos. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida y nuevamente se sometió a condiciones de cristalización para proporcionar 5 g de sólidos adicionales. Los sólidos combinados se sometieron nuevamente a condiciones de cristalización usando etil acetato/hexanos (200 mL/600 mL) para proporcionar ácido ( R ) -1- (benciloxicarbonil) -3 -met i lpirrolidina-3-carboxilico (40 g, 163.7 mmol, rendimiento 65%; >99% e.e. ) . Método HPLC quiral: 100 A, ISO Col 2 ADH (10.525 min ( R ) ; 12.110 min ( S) ) .
Paso E: Preparación de (5) - 3-carbamoil-3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo: A una mezcla de ácido ( S ) - 1 - (benci loxicarbonil ) - 3-me t i lpir r ol idina- 3 -carboxilico (32.87 g, 124.8 mmol) , Boc20 (29.97 g, 137.3 mmol) en etil acetato (200 mL ) se agregó piridina (12.62 mL, 156.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregó una solución de 28-30% p/p NH4OH/agua (21.79 mL, 162.3 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua (50 mL) . Se separó la capa orgánica, se lavó con HC1 1N (50 mL) y salmuera, se secó y concentró a presión reducida para proporcionar (S)- 3-carbamoil-3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (31.30 g, 119.3 mmol, 95.6 % de rendimiento) como un aceite.
Paso F: Preparación de ( S) - 3- (terc-butoxicarbonilamino ) - 3 -me t i lpi r ro 1 idina - 1 - ca rbox i 1 a t o de bencilo: A (S)- 3 -carbamo i 1 - 3 -me t i lp i r r o 1 idi na- 1 -carboxilato de bencilo (35.61 g, 135.8 mmol) en MeCN/H20 1:1 (100 mL) se agregó [bi s ( tr i fluoroacetoxi ) yodo ] benceno (58.38 g, 135.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 86°C (baño) durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregaron HC1 concentrado (14.85 g, 407.3 mmol) y éter (200 mL ) . La capa acuosa se separó y basificó mediante K2C03 (46.91 g, 339.4 mmol) . A la solución resultante se agregaron THF (150 mL) y Boc20 (37.04 g, 169.7 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (3:1 hexano/etil acetato) en gel de sílice para proporcionar (S)- 3- ( ter c-butoxicarboni lamino ) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (42.30 g, 126.5 mmol, 93.2 %) de rendimiento como un aceite.
Paso G: Preparación de (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una mezcla de (S)- 3- (tere-bu toxicarbonilamino) -3-meti Ipirrol idina- 1 -carbox i lato (29.35 g, 87.77 mmol) y 10% Pd/C (4.670 g, 4.388 mmol) en etanol (50 mL) se cargó con hidrógeno (1 atmósfera) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con etanol (250 mL 2 veces) . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (S)- 3-me t i lpi rro 1 idin- 3 - i 1 ca rbamat o de tere-butilo (17.13 g, 85.53 mmol, 97.45 % de rendimiento) como un aceite. MS APCI (+) m/z 201 (M+l) detectado.
Preparación D (R)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo Preparado como se describe en la Preparación C usando ( S) -4-f eniloxazolidin-2-ona en lugar de (R)-4-feniloxazolidin-2-ona en el Paso ?.
Preparación E Preparación del diastereómero 1 de 3-metil-l- ( ( S) -2, 2 , 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t il ) pi rro 1 i di n- 3 - ol y el diastereómero 2 de 3-metil-1-( (S) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) irrolidin-3-ol Paso A: Preparación de clorhidrato de pirrolidin-3-ona: A una solución de 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (12.50 g, 67.49 mmol) en DCM (90 mL ) se agregó HC1 4 en dioxano (84.36 mL, 337.4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas. El precipitado se filtró para proporcionar clorhidrato de pirrolidin-3-ona (7.4 g, 60.9 mmol, 90.2% de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación .
Paso B: Preparación de l-bencilpirrolidin-3-ona : A una solución de clorhidrato de pirrolidin-3-ona (7.40 g, 60.9 mmol) en DCE (122 mL) se agregó etil acetato (23.9 mL, 137 mmol) seguido de cloruro de bencilo (8.63 g, 68.2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con DCM (100 mL ) , agua (100 mL) , las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 1-bencilpirrolidin-3-ona (10.01 g, 57.2 mmol, 93.9% de rendimiento ) .
Paso C: Preparación de (+/-) l-bencil-3-metilpirrolidin-3-ol : Una solución de 1-bencilpirrolidin-3-ona (9.98 g, 57.0 mmol) en THF (57.0 mL) a -20 °C se agregó a MeMgBr 1.4M (85.4 mL, 120 mmol) . Cuando finalizó la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se inactivo con agua (200 mL) . La mezcla se diluyó con NH4C1 (200 mL) saturada y etil acetato (300 mL) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Una emulsión inseparable formada con partículas finas. La mezcla de reacción se filtró a vacío y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con etil acetato (200 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL) , se secó ( gS04), se filtró y concentró a presión reducida hasta convertirse en un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (0-5% Metanol/DCM) para proporcionar ( + / - ) 1 -benc i 1 - 3 -metilpirrolidin-3-ol (6.10 g, 31.9 mmol, 55.0 % de rendimi ent o ) .
Paso D: Preparación de ( + / - ) 3-me t i lpi r ro 1 idin- 3 -ol : Una solución de l-bencil-3-metilpirrolidin-3-ol (5.80 g, 30.3 mmol) y 10% Pd/C (9.68 g, 9.10 mmol) en metanol (35 mL) se trató con formiato de amonio (19.1 g, 303 mmol) . La suspensión negra resultante se calentó a reflujo suave durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó al vacio para proporcionar ( + /-) 3 -me t i lpi r r ol i di n- 3 -o 1 como un aceite oscuro.
Paso E: Preparación de 1- ( ( S) -1- ( 6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ol: Una mezcla de 3-metilpirrolidin-3-ol (1.41 g, 13.9 mmol) , tr fluorometanosulfonato de ( R) - 1 - ( 6 -c lo r op i r i d in- 3 - i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil (4.30 g, 12.5 mmol) y K2C03 (1.93 g, 13.9 mmol) en THF (69.7 mL, 13.9 mmol) se calentó en un tubo sellado a 50 °C durante la noche. La reacción se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (C18, 300 g, 10% de MeCN/agua a 95% de MeCN/agua sobre 25 volúmenes de columna) para proporcionar 1- ( ( S) - 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetil ) - 3 -me t i 1 p i rr ol i di n- 3 -o 1 (2.01 g, 48.9 % de rendimiento) .
Paso F: Separación de diastereómeros 1 y 2 de 1-( (S)-l- (6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ol : Una mezcla diastereomérica de 1-( (S)-l- (6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ol (2.01 g) se sometió a separación por cromatografía preparativa de fluidos supercrí ticos en las siguientes condiciones: Columna ADH 20 mm x 250 mm; velocidad de flujo: 50 mL/min fase móvil A: C02 supercrí ti co ; fase móvil B: metanol con 0.5% de dietil amina; Gradiente: 10% de fase móvil B isocrática; longitud de onda de detección de Ü : 214 nm . Pico 1 (diastereómero 1) : tiempo de retención: 8.3 min; (0.643 g) . Pico 2 (diastereómero 2) : tiempo de retención 9.2 min (0.696 g ) .
Paso H: Preparación de diastereómero 1 de 3-metil-l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ol : A una solución de diastereómero 1 de 1- ( ( S) -1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetil) - 3 -me t i lp i r r o 1 i di n - 3 -o 1 (0.550 g, 1.866 mmol) en sec-butanol (10 mL) se agregó hidrazina (0.8786 mL, 27.99 mmol) y se agitó a 125 °C durante la noche. La reacción se concentró a partir de metanol (30 mL 3 veces) para proporcionar el diastereómero 1 de 3-metil-1- ( (5) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ol (0.580 g, 1.998 mmol, 107.1 % de rendimiento ) .
Paso I: Preparación del diastereómero 2 de 3-me til -1 - ( (S) -2,2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ol : Preparado tal como se describe en el Paso H usando el diastereómero 2 a partir del Paso G en lugar del diastereómero 1 para proporcionar el diastereómero 2 de 3-metil-l- ( ( S) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- ( 6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ol (0.628 g, 2.163 mmol, 110.9 % de rendimiento) .
Preparación F Preparación del diastereómero 1 de 3-metil-l- ( ( fl) -2, 2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3- 11 ) e t il ) pi r r o 1 i di n- 3 -o 1 y el diastereómero 2 de 3-metil-1- ( (i¾)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en la Preparación E usando trifluorometanosulfonato de (S)-l-(6-cl or opi r i din- 3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoroe t i 1 o en lugar de trifluorometanosulfonato de ( R) - 1 - ( 6- c 1 o r op i r i di n- 3 - i 1 ) - 2 , 2 , 2 -tr i f luoroeti lo en el Paso E.
Ejemplo 1 Diclorhidrato de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2- 1 r i f luoro - 1 - ( 3 - ( 8 -metoxiquinolin-2-il) - [1, 2 , 4 ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ainina Paso A: Preparación de 1 - ( 6 -el o r op i r i din- 3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 -t r i f luoroe tanol : A una solución de 6-cloroni cot inaldehido (5.93 g, 41.9 mmol) y CsF (1.27 g, 8.38 mmol) en D E (350 mL) se agregó trimetil (trif luorometil) silano (9.82 mL, 62.8 mmol) en THF (30 mL) a 0 °C . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua HC1 1 N (50 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 1-( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetanol (8.8 g, 99.3%) como un aceite.
Paso B: Preparación de trifluo ometanosulfonato de 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetilo : ? una solución de 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetanol (4.00 g, 17.96 mmol) y trieti lamina (2.75 mL, 19.76 mmol) en DCM (30 mL) se agregó anhídrido trif luorometanosulfónico (3.17 mL, 18.86 mmol) a -40 °C y la reacción se agitó a -40 °C durante 1 hora. Se agregaron hexano (150 mL) y agua (40 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar rifluorometanosulfonato de 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetilo (6.0 g, 97.2%) como un sólido amarillo.
Paso C: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 6-clor opi r idin-3- i 1 ) - 2 , 2 , 2-trif luoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de trifluorometanosulfonato de 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-tri f luoroetilo (0.55 g, 1.60 mmol) , K2C03 (0.33 g, 2.40 mmol) y (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.42 g, 2.24 mmol) en THF (8 mL) se agitó a 50 °C durante 20 horas. Se agregaron agua (20 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1 hexano/etil acetato) para proporcionar (3S) -l-(l-(6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trif luoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato (0.45 g, 74.0%) como un sólido blanco.
Paso D: Preparación de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 -(6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcar amato de tere-butilo: Una solución de ( 3S ) -1- ( 1- ( 6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (5.74 g, 15.11 mmol) e hidrazina anhidra (4.74 mL, 151.1 mmol) en i-BuOH (20 mL) en un tubo sellado se agitó a 130 °C durante 18 horas. Luego de calentarla a temperatura ambiente, se agregaron agua (10 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (5.34 g, 94.1%) como un sólido espumoso blanco.
Paso E: Preparación de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 -(3 - (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il ) etil ) p i rrol idin- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo: Una solución de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.20 g, 0.53 mmol) y 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido (0.105 g, 0.53 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.189 g, 0.59 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL ) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con etil acetato) para proporcionar ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 3 - ( 8 -metoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4]triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.27 g, 93.4%) como un sólido blanquecino.
Paso F: Preparación de diclorhidrato de (3S)-1- (2,2,2-trifluoro-l- (3 - (8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: A una solución de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-i 1 ) e t il ) i rro 1 i din- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo (0.050 g, 0.092 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó HC1 5 N (2.30 mL, 9.22 mmol) en I PA . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó a presión reducida. El sólido obtenido se suspendió en ACN (3 mL ) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido que se formó se recogió por filtración para proporcionar ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3- ( 8 -me t oxi qu inol i n- 2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina como la sal de di-HCl (0.043 g, 90.5%) como un sólido amarillo pálido. LCMS APCI (+) m/z 443(M+H) .
Ejemplo 2 Diclorhidrato de ( 3S ) - 1- ( 1 - ( 3 - ( 7 -bromoquinol in-2 -il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 7 -bromoquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2 , 2 , 2 -t r i f luoroe t i 1 ) pir rol idin- 3 - i lcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando 7-bromoquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8 -metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso E.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (3S)-1-(1-(3 - (7-bromoquinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso F, usando (3S)-l-(l-(3- ( 7-bromoquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 491 (M+H) .
Ejemplo 3 Diclorhidrato de ( 3S ) - 1 - ( 1- ( 3- ( 7-ciclopropilquinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3 - a ] piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 7 -ciclopropilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 7 -bromoquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2 , 2 , 2 -t r i f 1 uoroe t i 1 ) pi r ro 1 idi n- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo (Ejemplo 2, Paso A; 0.25 g, 0.42 mmol) , Pd(OAc)2 (0.0048 g, 0.021 mmol) , P(Cy)3 (0.013 g, 0.047 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0.073 g, 0.85 mmol) en tolueno (4 mL) y agua (0.4 mL) se agitó a 100 °C durante 6 horas. Luego de calentarla a temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (20 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (etil acetato) para proporcionar (3S)-l-(l-(3-(7-ciclopropilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luo roe t i 1 ) p i r ro 1 i din- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (0.224 g, 95.9%) como un sólido.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (3S)-1-(1-(3 - (7-ciclopropilquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso F, usando (3S)-l-(l-(3-(7-ciclopropilquinolin-2-il)-[1,2, ] triazolo [4,3-a]piridin-6-il) -2, 2,2-trif luoroetil ) pi r ro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3- ( 8 -me tox i quinol in-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 453 (M+H) .
Ejemplo 4 Triclorhidrato de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3 - ( 7 -(l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a ] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ami na Paso A: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o - 1 -( 3- ( 7 - ( 1 -meti 1- ??-p ra zol-4-il ) quinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (3S)-1-(1-(3 - (7-bromoquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3-a] piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 2, Paso A; 0.18 g, 0.30 mmol), 1-metil-4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) - 1H-pirazol (0.127 g, 0.61 mmol) , PdCl 2 ( dpp f ) * dem (0.0249 g, 0.030 mmol) y trietilamina (0.064 g, 0.46 mmol) en IPA (3 mL) se calentó a 100 °C durante 3 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el residuo se purificó directamente por cromatografía instantánea de fase inversa de C-18 (unidad Biotage SP4, columna de C-18 25M, 10-90% de gradiente de CH3CN/agua; 30 CV) para proporcionar (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3-(7- ( 1-metil- lH-pirazol-4-il)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pi r idin- 6-il ) e t il ) pi rrol idin- 3 - i lcarbamato de tere-butilo (0.15 g, 83.2%) como un sólido.
Paso B: Preparación de triclorhidrato de (3S)-1-(2,2,2-trifluoro-l-(3-(7- ( 1 -met i 1 - ??-pi r a zol - -il) quinolin-2-il) - [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, usando ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- ( 7 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8 -me tox i quino 1 in-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso F . LC S APCI ( + ) m/z 493 (M+H) Ejemplo 5 Diclorhidrato de (3S) -1- (1- (3- (8-ciclopropilmetoxi)quinolin-2-il) - [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - ( c i c 1 opro i lme t ox i ) -2 -meti lquinolina : Una solución de 2-metilquinolin-8 -ol (10.0 g, 62.82 mmol) , { bromóme ti 1 ) ciclopropano (17.0 g, 125.6 mmol) y K2C03 (17.80 g, 128.8 mmol) en acetona (50 mL) se agitó en un matraz sellado a 88 °C durante 2 días. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la acetona se retiró a presión reducida. Se agregaron DCM (100 mL ) y agua (50 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM) para proporcionar 8 - ( ci clopropi lmetoxi ) -2 -me t i 1 quinol ina (13.2 g, 98.5%) como un sólido.
Paso B: Preparación de 8-( ci clopr opi lme t ox i ) qui no 1 ina -2 - ca rba ldehí do : A una solución de 8- ( ciclopropilmetoxi ) - 2 -me t i 1 qu i no 1 i na (3.00 g, 14.1 mmol) en dioxano (100 mL) y agua (1.0 mL) se agregó SeC> 2 (1.87 g, 16.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:4 hexano/DCM) para proporcionar 8- (ciclopropilmetoxi ) quinolina-2-carbaldehído (3.1 g, 97.0%) como un sólido.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (3S)-1-(1-(3 - (8-ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe ti 1 ) pi r rol idin-3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso E-F, usando 8- ( ciclopropilmetoxi ) quinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído . LCMS APCI ( + ) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 6 8-metoxi-2-(6-(2,2,2-trifluoro-l-(pirrolidin-l-il) etil) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando pirrolidina en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C. LCMS APCI (+) m/z 428 (M+H) .
Ejemplo 7 (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me t oxi quino 1 i n- 2 -il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 Pasos A-E, usando ( S ) -pi rr ol idi n- 3 -o 1 en lugar de (S) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C LCMS APCI (+) m/z 444 ( +H) .
Ejemplo 8 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o- 1 - ( 3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il) etil )pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pir rol idin- 3 -i lcarbama to de tere-butilo: El (S) -1- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1- (3- (8- metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ 4 , 3 -a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo enantioméricamente puro se separó del ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (la mezcla se preparó como en el Ejemplo 1, Pasos A-E) mediante cromatografía quiral de fluidos supercrí ticos (SFC) . Condiciones para la cromatografía analítica: Rt del (S,S) dias tereómero = 6.53 min; Rt del diastereómero (R, S) = 7.02 min; OD-H, Chiral Technologies 4.6mm x 250 mm, 20% de Me OH con 0.1% DEA a 3.0 mL/min. Presión de salida: 100 bar. Condiciones para la cromatografía preparativa: OD-H, Chiral Technologies 20 mm x 250 mm, 20% de Me OH con 0.1% de DEA a 50 mL/min. Presión de salida: 100 bar.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (S) -2, 2,2-trifluoro-l- (3-(8-me oxiquinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina: A una solución de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 -(3- (8-metoxiquinolin-2-il)- [1,2, 4] triazolo [4,3-a] pi r idin- 6- il ) e t il ) pi r rol idin- 3 - i lcarbama to de tere-butilo (0.074 g, 0.14 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó HC1 5 N (2.73 mL, 13.6 mmol) en IPA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida. El sólido obtenido se suspendió en ACN (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar (S) -1- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -metoxiquinol in-2 - i 1 ) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina como la sal de di-HCl (0.066 g, 93.9%) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 443 (M+H) .
Ejemplo 9A Método A: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me t oxiqui nol i n - 2 - i 1 ) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - { ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- l-(3-(8-metoxi- 6 -me t oxiqui no 1 in-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo: El ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3- ilearbamato de tere-butilo enantioméricamente puro se separó del ( ( 3 S ) - 1- ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 3 - ( 8 -metoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (preparado como en el Ejemplo 1, Pasos A-E) mediante SFC quiral (Condiciones para cromatografía analítica: Rt del días tereómero (S,S) = 6.53 min; Rt del diastereómero (R, S) = 7.02 min; OD-H, Chiral Technologies .6mm x 250 mm, 20% de MeOH con 0.1% DEA a 3.0 mL/min. Presión de salida: 100 bar. Condiciones para cromatografía preparativa: OD-H, Chiral Technologies 20 mm x 250 mm, 20% de MeOH con 0.1% de DEA a 50 mL/min. Presión de salida: 100 bar) .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( ( ) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina: A una solución de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro-1 -(3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3 -a ] pir idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r rol idin- 3 - i lcarbamato de tere-butilo (0.061 g, 0.11 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó HC1 5 N (2.25 mi, 11.2 mmol) en I PA . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida. El sólido obtenido se suspendió en ACN (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8-metoxiquinolin-2-il ) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina como la sal de di-HCl (0.052 g, 89.7%) como un Sólido. LCMS APCI (+) m/z 443 (M+H) .
Ejemplo 9B Método B: Preparación de diclorhidrato de ( S ) - 1 -( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-tri f luoroetanona : A una solución de 6-cl oroni co t ina t o de metilo (150.0 g, 874.2 mmol) y CsF (1.73 g, 11.36 mmol) en DME (480 mL) se agregó t r ime ti 1 ( t r i f luo rorne t i 1 ) s i 1 ano (138.9 mL, 939.8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó HC1 4 N (655.7 mL, 2623 mmol) en agua y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó etil acetato (500 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar un aceite pardo. El aceite se disolvió en benceno (200 mL) y luego se deshidrató mediante agua/benceno en un aparato Dean-Stark. Luego de 18 horas, la mezcla se destiló a presión reducida para proporcionar l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trif luoroetanona (171 g, 93.3%) como un sólido blanco.
Paso B: Preparación de ( S ) - 1 - ( 6 - el o r op i r idi n- 3 -i 1 ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoroe t anol : A una solución de l-(6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trif luoroetanona (46.8 g, 223.3 mmol) y 1.0 M KOtBu (4.47 mL, 4.47 mmol) en t-BuOH en IPA (136 mL) y tolueno (34 mL) en un autoclave se agregó di cloro { (S) - (-) -2, 2'-bis[di(3, 5-xilil)-fosfino-l, 1 ' -binaftil) [ (2S)-( + )- l,l-bis ( 4 -me t ox i f eni 1 ) -3-metil-l, 2-butanodiamina (0.273 g, 0.22 mmol) (Strem Chemicals) . La mezcla de reacción se desgasificó mediante tres ciclos de llenado de nitrógeno al vacio. El hidrógeno se introdujo en un autoclave a una presión de 300 psi y luego se redujo a 20 psi liberando lentamente la válvula de detención. Luego de repetir este procedimiento tres veces, el autoclave se presurizó a 300 psi con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 días (la presión se recargó a 300 psi cuando la presión interna disminuyó a menos de 200 psi) . La presión se liberó y el solvente se retiró a presión reducida. Se agregaron etil acetato (300 mL) y 10% de solución ácida cítrica (50 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1 DCM/etil acetato) para proporcionar (S) -l-(6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trif luoroetanol (46.76 g, 99.0%) como un sólido blanco. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% de hexanos : 10% (1:1 MeOH/EtOH) a 1.0 mL/min, 86.4% e.e. enantiómero (S) ) . (S)-l-(6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-tri f luoroetanol (97.8 g, 462 mmol, 76% e.e.) se disolvió en 4.5% de etil acetato /hexano (v/v) (2170 mL) calentándolo hasta reflujo. Luego de la disolución total, se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para proporcionar (S)-l-(6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetanol (62.5 g, 63.9%) como un sólido blanco. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% de hexanos: 10% (1:1 MeOH/EtOH) a 1.0 mL/min, 98.8% e.e. enantiómero (S) ) .
Paso C: Preparación de trif luorometanosulf onato de ( S ) - 1 - ( 6-cloropi ridin-3-i 1 ) -2 , 2 , 2-tr i f luoroet i lo : A una solución de ( S ) - 1 - ( 6-cloropi r idin-3- i 1 ) -2 , 2 , 2 -trif luoroetanol (50.0 g, 236.3 mmol) y lutidina (33.03 mL, 283.6 mmol) en DCM (500 mL) se agregó anhídrido trif luorometanosulfónico (43.74 ral, 260.0 mmol) lentamente a -40 °C . La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 3 horas. Se agregó agua (200 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4:1 hexano/etil acetato) para proporcionar trifluorometanosulfonato de (S)-l-(6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2 - 1 r i f luoroet i 1 o (79.8 g, 98.3%) como un sólido blanco.
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de trifluorometanosulfonato de ( S ) -1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetilo (79.8 g, 232 mmol) , (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (51.9 g, 279 mmol) y K2C03 (44.9 g, 325 mmol) en THF (500 mL) se agitó a 56 °C durante 18 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron agua (200 mL) y etil acetato (200 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4:1 hexano/etil acetato) para proporcionar un sólido espeso. El aceite se disolvió en éter (200 mL) y se agregó hexano (500 mL) . La solución se concentró a alrededor de 200 mL y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó hexano (300 mL) y el sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (68.2 g, 77.3%) como un sólido blanco. El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% hexanos/10% (1:1 MeOH/EtOH) a 1.0 mL/min, >99l d.e. ( di a s t e r eómero (R, S) ) .
Paso E: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (S)-1-( (R)-1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (68.5 g, 180.4 mmol) e hidrazina anhidra (56.61 mL, 1804 mmol) en i-BuOH (80 mL) se agitó a 106 °C en un matraz sellado durante 16 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se dividió en etil acetato (800 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (68.1 g, 95.6%) como un sólido espumoso blanco. El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% de hexano/10% (MeOH/EtOH 1:1) a 1.0 mL/min, >99% d.e. (diastereómero (R, S) ) .
Paso F: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-1- (3 - (8-metoxi-6-metoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se agitaron (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0,279 g, 0.67 mmol) y 8 -me t oxi quinol ina-2 -carbaldehído (0,125 g, 0.67 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DC (10 mL) y se agregó diacetato de yodobenceno (0.259 g, 0.80 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (etil acetato/MeOH 20:1) para proporcionar (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me t oxi qui nol i n- 2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.140 g, 38.6%) como un sól ido .
Paso G: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me t oxiquinol i n- 2 - i 1 ) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: A una solución de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r o - 1 -(3 - ( 8-metoxiquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.140 g, 0.26 mmol) en DCM (1.0 mL) se agregó HC1 5 N (5.16 mi, 25.80 mmol) en I PA . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido se suspendió en ACN (5 mL) y se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración y se secó para proporcionar ( S ) -1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i fluoro- 1 - ( 3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina como la sal de di-HCl (0.104 g, 78.2%) como un sólido. Rotación especifica: [ ]24D = -1.01° (c = 1.01, Me OH ) .
Ejemplo 10 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2 -trifluoroetil) pirrolidin- 3 -amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8 usando ( 3S ) -1- (1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t i f luo roe t i 1 ) p i r ro 1 idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo (Preparado como en el Ejemplo 5, Pasos A-C) en lugar de (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me tox i qu i no 1 i n - 2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato y aislando el pico 1 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 11 Diclorhidrato de (S) -1- ( (R) -1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3- a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9? usando (3S)-1-(1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2- il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2- trif luoroetil) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparado como en el Ejemplo 5, Pasos A-C) en lugar de (3S) -1- (2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- ilearbamato de tere-butilo y aislando el pico 2 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 483 ( +H) .
Ejemplo 12 (S)-l-( (S)-l-(3-(7-cicl opropil quino lin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, Pasos A-B, usando ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 7 -ci clopropi lquinol in-2 - il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2- tr i f luoroe ti 1 ) pi r rol idin- 3-i lcarbama to de tere-butilo (Ejemplo 3, Paso A) en lugar de ( 3S ) -1 - ( 2 , 2 , 2 -tr if luoro-1- (3 - (8-metoxiquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t il ) pirrol idin- 3- i lcarbamato de tere-butilo y aislando el Pico 1 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 453 (M+ H) .
Ejemplo 13 (S) -1- ( (R) -1- (3- (7-ciclopropilquínolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, Pasos A-B, usando ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 7 -ci clopr opi lquinol in-2 -il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe ti 1 ) pi r rol idin-3 -i 1 ca rbama to de tere-butilo (Ejemplo 3, Paso A) en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro-1- (3 - (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -a ] pi r idi n- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r ro 1 idin- 3 - i lcarbamat o de tere-butilo y aislando el Pico 2 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 453 (M+ H) .
Ejemplo 14 Triclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 -(7 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ami na Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, Pasos A-B , usando ( 3S ) -1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 ri flúor o- 1 - ( 3- ( 7 - ( 1 -me til-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 4, Paso A) en lugar de (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8-metoxiquinolin-2-il ) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y aislando el Pico 1 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 493 (M+H) .
Ejemplo 15 Triclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 - (7 - (l-metil-lH-pirazol-4-il)quinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9A, Pasos ?-?, usando ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3- ( 7 - ( 1 -metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 4, Paso A) en lugar de (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me t ox i qu i no 1 i n- 2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y aislando el Pico 2 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 493 (M+H) .
Ejemplo 16 Diclorhidrato de ( 3R) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (R)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 8-(ciclopropilmetoxi ) quinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso E. LCMS APCI (+) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 17 Triclorhidrato de ( 3S ) -1 - ( 1- ( 3- ( 8 - terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 6-hidrazinilnicotinato de metilo: Una solución de 6- f 1 uo ron i co t i na t o de metilo (13.9 g, 89.60 mmol) e hidrazina (5.625 mi, 179.2 mmol) en THF (200 mL) se calentó a 56 °C durante 2 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida y se agregó agua (200 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 6-hidrazinilní cotinato de metilo (13.4 g, 89.5%) como un sólido.
Paso B: Preparación de ( E ) - 6- ( 2 - ( ( 8 - ter c-butilquinolin-2-il)metileno)hidrazinil)nicotinato de metilo: Una solución de 6-hidrazinilnicotinato de metilo (1.00 g, 5.98 mmol) y 8 - t erc-but i lquino 1 i na -2 -carbaldehído (1.28 g, 5.98 mmol) en etanol absoluto (20 mli) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con etanol (10 mL) , éter (100 mL) y se secó para proporcionar (E)-6-(2-((8-terc-butilquinolin-2-il ) metileno) hidrazinil ) nicotinato de metilo (1.78 g, 82.1%) como un sólido.
Paso C: Preparación de ácido 3-(8-terc-but i 1 qu i no 1 in-2 - i 1 ) - [ 1 , 2 , 4 ] t r i a zo 1 o [ 4 , 3 -a ] pi r idi na - 6 -carboxilico: A una suspensión de (E)- 6- ( 2 - ( ( 8 -terc-butilquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)nicotinato de metilo (1.78 g, 4.91 mmol) en DCM (40 mL ) se agregó diacetato de yodobenceno (1.90 g, 5.89 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se retiró y el residuo resultante se suspendió en hexano/éter 1:1 (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido que se formó se recogió por filtración. Luego, el sólido se suspendió en THF/H20 1:1 (50 mL) y se agregó LiOH-H20 (0.82 g, 19.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se retiró a presión reducida. La solución acuosa resultante se acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado a pH~3-4. El sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua, hexano/éter 1:1 (50 mL) y se secó para proporcionar ácido 3- ( 8- terc-butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (1.55 g, 91.1%) como un sólido.
Paso D: Preparación de 3 - ( 8 - t erc-but i 1 qui no 1 i n- 2 -il) -N-metoxi- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridina-6-carboxamida: Una solución de ácido 3-(8-terc-butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxilico (0.60 g, 1.73 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (0.25 g, 2.60 mmol) y DIEA (0.91 mL, 5.20 mmol) en D F (1 mL) se agregó HAT U (1.15 g, 3.03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron agua (10 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 1:3) para proporcionar 3-( 8 - t erc-but i 1 qu inolin-2-il) -N-metoxi-N-metil-[ 1 , 2 , ] t r i azolo [ 4 , 3-a ] pi r idina- 6-carboxamida (0.54 g, 80.61) como un sólido.
Paso E: Preparación de 1 - ( 3- ( 8 - t erc-but i lquinol in-2 -i 1 ) - [ 1 , 2 , 4 ] t r ia zol o [ 4 , 3-a ] i r idi n- 6- i 1 ) e tanona : A una solución de 3- ( 8 - terc-but i lquino 1 in-2 - i 1 ) -N-me toxi-N- metil-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida (0.54 g, 1.40 mmol) en THF (10 mL) se agregó MeMgBr 1 N (2.00 mL, 2.79 mmol) en THF a -78 °C . Luego de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a ambiente durante 20 horas. Se agregaron agua (10 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/etil acetato 1:1) para proporcionar 1- (3- (8-terc-butilquinolin-2-il) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a ] piridin-6-il ) etanona (0.385 g, 80.0%) como un sólido.
Paso F: Preparación de ( 3S ) - 1 - ( 1- ( 3- ( 8 - terc-butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi rrol idi n- 3 - i 1 ca bamat o de tere-butilo: A una solución de ( S ) -pir rol idi n-3 -i 1 carbama to de tere-butilo (0.502 g, 2.69 mmol), 1 - ( 3 - ( 8 - terc-bu t i lquinol in-2 - i 1 ) -[ 1 , 2 , 4 ] t r i a z ol o [ , 3 - a ] pi r idin- 6 - i 1 ) e t anona ( 0.464 g, 1.35 mmol) en THF (20 mL) se agregó tetraisopropoxititanio (0.79 mL, 2.69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron etanol (2 mL) y NaBH4 (0.204 g, 5.39 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron agua (10 mL) , hidróxido de amonio concentrado (2 mL) y etil acetato (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa C-18 (unidad Biotage SP4, columna C-18 25M, gradiente 0-90% de CH3CN/agua; 25 CV) para proporcionar ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - terc-but i lquinol in-2 - il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin- 3-ilcarbamato de tere-butilo (0.485 g, 69.9%) como un sól ido .
Paso G: Preparación de triclorhidrato de (3S)-1- (l-(3-(8-terc-butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pi r idi n- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r rol idi n- 3 -arai na : A una solución de (3S)-l-(l-(3- ( 8 - t erc-bu t i 1 qu i no 1 in- 2 - i 1 ) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo (0.028 g, 0.0544 mmol) en DCM (2 mL) se agregó HC1 5 N (0.33 mi, 1.63 mmol) en I PA . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente se retiró a presión reducida para •proporcionar una sal de tri-HCl de ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridin-6- il ) etil ) pirrolidin-3-amina (0.027 g, 94.7%) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 415(M+H) .
Ejemplo 18 Triclorhidrato de ( 3S ) - 1- ( 2 , 2 , 2- tr i fluoro- 1- ( 3- ( 7 (piridin-3-il) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3 -a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-araina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 4 Pasos A-B, usando 3- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2 dioxaborolan-2-il ) piridina en lugar de l-metil-4 (4,4,5, 5-tetramet i 1-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 490 (M+ H) .
Ejemplo 19 (3S,4S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me toxiquinol in-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidina-3, 4-diol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 Pasos A-E, usando ( 3 S , S ) -pi r rol idi na - 3 , 4 -diol en luga de ( S ) -pi r rol idin- 3 -i 1 carbamato de tere-butilo en e Paso C. LCMS APCI (+) m/z 460 (M+H) .
Ejemplo 20 Diclorhidrato de ( 3 S) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - (Ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3- a]piridin-6-il) - 2,2, 2-trif luoroetil) -JV-metilpirrolidin- 3 - amina Paso A: Preparación de (S) - 3-(terc- butoxicarbonilamino) irrolidina-l-carboxilato de bencilo: A una solución de ( S) -pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (6.0 g, 32.2 mmol) y DIEA (12.5 g, 16.8 , raL, 96.6 mmol) en diclorometano (60 mL) enfriada a 0 °C en un baño de hielo se agregó cloroformiato de bencilo (8.7 g, 7.2 mL, 48.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 mL ) y se lavó sucesivamente con 10% de HC1 acuoso frío, agua, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. La fase orgánica se secó ( gS04) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Biotage, 65M; 20% de etil acetato/hexanos) para proporcionar (S)- 3- (tere-bu toxicarbon i lamino ) pi rro 1 idina - 1 -ca rboxi 1 ato de bencilo (10 g, 97 %) .
Paso B: Preparación de (S)- 3-{terc-butoxicarbonil ( me til) amino )pirrol idina- 1-carboxi lato de bencilo: A una suspensión de 60% de dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (1.5 g, 37.5 mmol) en DMF anhidro (20 mL) . enfriada en un baño de hielo a 0 °C se agregó gota a gota una solución de (S)- 3- (tere-butoxicarbonilamino) pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (10 g, 31.2 mmol) en DMF anhidro (100 mL ) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con yodometano (2.1 mL, 34.3 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 mL) y la mezcla se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 65M; 10-20% de etil acetato /hexanos ) para proporcionar [S)~ 3-(terc-butoxicarbonil (metil) amino) pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (7.2 g , 69% ) .
Paso C: Preparación de (S)- metil (pirrolidin-3-il ) carbamato de tere-butilo: A una suspensión de 5% de Pd/C (4.60 g, 2.16 mmol) en etanol (40 mL) se agregó lentamente una solución de (S)- 3- ( erc-butoxicarbonil (metil) amino) pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (7.2 g, 21.6 mmol) en metanol (20 mL) . La mezcla se evacúa y rellena con nitrógeno y luego se evacúa y rellena con hidrógeno y luego se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol (60 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (S)- me t i 1 ( pi r r o 1 idi n- 3 -il) carbamato de tere-butilo (4.3 g, 99%) .
Paso D: Preparación de ( 3 S) - 1 - ( 1 - ( 6 - el or opi r i di n-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) irrolidin-3-il (metí 1 ) carbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso C, usando trifluorometanosulfonato de 1 - ( 6 - el or op i r idi n- 3 - i 1 ) -2, 2, 2-trif luoroetilo (1.50 g, 4.37 mmol) y (S)-metil (pirrolidin-3-il ) carbamato de tere-butilo (1.2 g, 6.11 mmol) para proporcionar ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 6- el o r opi r idi n-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-il (meti 1 ) carbamato de tere-butilo (1.15 g, 67%) .
Paso E: Preparación de me t i 1 ( ( 3 S) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-il ) carbamato de terc-butilo : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso D, usando ( 3 S) - 1- ( 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) - 2 , 2 , 2-trifluoroetil) irrolidin-3-il (metil ) carbamato de terc-butilo (1.15 g, 2.92 mmol) para proporcionar me t il ( ( 3 S) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-il) carbamato de terc-butilo (1.0 g, 88%) .
Paso F: Diclorhidrato de ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 -(ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -W-metilpirrolidin-3-amina: Una solución de 8- (ciclopropilmetoxi) quinolina-2-carbaldehí do (0.14 g, 0.62 mmol) y me t i 1 ( ( 3 S) - 1 -(2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-il ) carbamato de terc-butilo (0.20 g, 0.51 mmol) en etanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se trató con diacetato de yodobenceno (0.20 g, 0.62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se dividió entre etil acetato (20 mL ) y solución de bicarbonato de sodio saturada (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSC ) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4, C-18 25M; gradiente de 10-90% de CH3CN/agua) . El residuo se disolvió en diclorometano (1 mL) , se trató con TFA (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4, C-18 25M; gradiente de 10-70% de CH3CN/agua) . La sal de TFA se disolvió en metanol (0.50 mL) y se trató con HC1 2N en dietil éter (4 mL) y se agitó durante 10 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido obtenido se suspendió en eCN (5 mL) y se agitó durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración para proporcionar ( 3S) - 1 - ( 1- ( 3- ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1 , 2, 4] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il) -2,2, 2-trifluoroetil) -M-metilpirrolidin-3-amina (0.129 g, 44%) . LCMS APCI (+) m/z 497 (M + H) .
Ejemplo 21 Diclorhidrato de ( (3R) -1- (1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3- a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-i 1 ) me tanamina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 8-( ciclopropilmetoxi ) quinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. MS APCI (+) m/z 497 (M+l) detectado.
Ejemplo 22- (R) -1- ( (R) -1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9A, Pasos A-B, usando ( 3R ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- ( 8-metoxiquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo y aislando el pico 2 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 23 (R) -1- ( (S) -1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, Pasos A-B, usando ( 3R) - 1 - ( 1- ( 3- ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -trif luoro-1- (3 - (8 -me toxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y aislando el pico 1 durante la separación quiral en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 24 Diclorhidrato de ( ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 - a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3- il ) metanamina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (R)- p i r ro 1 idi - 3 - i lme t i 1 ca rbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3- ilmetilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 8- (ciclopropilmetoxi ) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. MS APCI (+) m/z 497 (M+l) detectado.
Ejemplo 25 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( 1- ( ( IR, R) -2 , 5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -8- (ciclopropilmetoxi) quino lina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1R,4R) - 2,5-dia zabi ci cío [ 2.2.1 ] eptano-2- ca rboxi la t o de tere-butilo en lugar de (5)- pi r rol idi n- 3 - i lme t i 1 carbama t o de tere-butilo en el Paso C y usando 8-( ci clopropi lme toxi ) quinol ina-2 - carba ldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. MS APCI (+) m/z 495 (M+l) detectado.
Ejemplo 26 Diclorhidrato de (IR, 5S, 6S) -3- (1- (3 - (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1 , 2, 4 ] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexanosan-6-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando ( 1 R , 5 S , 6 S ) - 3 -azabici cío [ 3.1.0 ] hexanosan- 6- i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 8- ( ciclopropi lmetoxi ) quinol ina-2 - carba ldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. MS APCI (+) m/z 495 (M+l) detectado.
E j emplo 27 Diclorhidrato de l-(l-(3-(8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3 -a]piridin-6-il) -2,2,2-tr fluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (+/-) 3-me t i lpi r rol idi n- 3-i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-i lme t il carbama t o de tere-butilo en el Paso C y usando 8-( ci clopropi lmetoxi ) quinol ina-2- carba ldehido en lugar de 8 -metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso E para proporcionar una mezcla de productos. Los productos se separaron por HPLC semi-preparativa para proporcionar el producto del título. MS APCI ( + ) m/z 497 (M+l) detectado .
Ejemplo 28 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( 1- ( 3-amino-3-metilpirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando ( + /-) 3-met i lpi rrol idi n - 3 - i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 8-( ci clopropi lmet oxi ) quinol ina-2 -carba ldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso- E para proporcionar una mezcla de productos. Los productos se separaron por HPLC s emi -preparat iva para proporcionar el producto mencionado. MS APCI ( + ) m/z 443 (M+l) detectado .
Ejemplo 29 Diclorhidrato de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 -tr i fluoro- 1 - ( 3 - ( 7 -( tr i fluorome t i 1 ) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 2-metil-7-( t r i f luo rorne t i 1 ) quinol ina : A una solución de 3-(trif luorometil ) anilina (12.43 mL, 99.92 mmol) en HC1 6 N (50 mL) en agua se agregó ( E) -but-2-enal (18.77 mL, 229.8 mmol) gota a gota a reflujo. La reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó etil acetato (200 mL) . La capa acuosa se separó, se basificó con hidróxido de amonio a alrededor de pH 9, y se extrajo con DC (200 mL 2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 5:1) para proporcionar 2-metil-7- ( tr i f luorome ti 1 ) quinol ina (6.1 g, 28.9%) como un sólido.
Paso B: Diclorhidrato de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-l-(3-(7-(tri fluorome til) quinol i n -2 - i 1 ) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Pasos A-C, usando 2-metil-7- ( tri f luorometil ) quinolina en lugar de 8 - ( ciclopropi lmetoxi ) -2 -met i lquinol ina en el Paso B. LC S APCI (+) m/z 481 (M+H) .
Ejemplo 30 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( 1- ( ( S ) -3-aminopir rolidin- 1 -il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-isopropilquinolina-7-carboxamida Paso A: Preparación de ácido 2-metilquinolina-7-carboxilico: Una mezcla de 2-metil-7- ( t r i f luo rome t i 1 ) qui no 1 i na (5.2 g, 24.6 mmol) y 80% de H2S04 (18.1 g, 148 mmol) se calentó a 230 °C durante 20 minutos. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se basificó mediante NaOH 6 N a alrededor de pH 12. El sólido resultante se retiró por filtración. El filtrado se acidificó mediante HC1 2 N a alrededor de pH 3, se extrajo con DCM/IPA 3:1 (50 mL 2 veces), se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar ácido 2-metilquinolina-7-carboxilico (3.3 g, 71.6%) como un sólido.
Paso B: Preparación de 2-metilquinolina-7-carboxilato de metilo: A una solución de ácido 2-metilquinolina-7-carboxí lico (1.00 g, 5.34 mmol) y K2C03 (2.36 g, 17.1 mmol) en DMA (10· mL) se agregó Mel (0.35 mL, 5.61 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron agua (30 mL) y etil acetato (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 1:5) para proporcionar 2-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (0.99 g, 92.1%) como un sólido.
Paso C: Preparación de 2 - f o rmi 1 qui nol i na - 7 -carboxi.lato de metilo: A una solución de 2-metilquinolina-7-carboxilato de metilo (0.99 g, 4.92 mmol) en dioxano (60 mL ) y agua (0.6 mL) se agregó Se02 (0.66 g, 5.90 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM . El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 1:4) para proporcionar 2-formilquinolina-7-carboxilato de metilo (0.75 g, 70.8%) como un sólido.
Paso D: Preparación de ácido 2 - ( 6- ( 1 - ( ( S ) - 3- ( terc-butoxicarbonilamino) pirrolidin-l-il) -2, 2, 2 -trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3-i 1 ) quinol ina- - carboxí 1 ico : Una solución de (3S) -1- (2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 1, Paso D; 0.46 g, 1.03 mmol) y 2 - fo rmi lqu i nol ina -7 -carboxilato (0.22 g, 1.03 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) y se agregó diacetato de yodobenceno (0.40 g, 1.24 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 mL) y se agregó L i OH 2 N (5.15 mL , 10.30 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó éter (20 mL) . La capa acuosa se separó y acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado a alrededor de pH 3. El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar ácido 2- ( 6- ( 1- ( ( S ) -3- ( terc-butoxicarbonilamino) pirrolidin-l-il) -2, 2, 2 -trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-3-i 1 ) quino 1 in- 7 - ca rbox i 1 i co (0.45 g, 78.5%) como un sólido.
Paso E: Preparación de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o-l -(3- (7- (isopropilcarbamoil) quinolin-2-il) - [1, 2 , ] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo : A una solución de ácido 2-(6- (1- ( (S) -3- ( terc-butoxicarbonilamino) pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) quinolina-7-carboxí lico (0.075 g, 0.135 mmol) , HATU (0.062 g, 0.16 mmol) y propan-2-amina (0.057 mi, 0.67 mmol) en DMF (1 mL) se agregó DI EA (0.047 mL, 0.27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía instantánea de fase inversa C-18 (Biotage unidad SP4, columna C-18 25M, gradiente de 0-90% de CH3CN/agua; 30 CV) ) para proporcionar (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(isopropilcarbamoil) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0.023 g, 28.6%) como un sólido.
Paso F: Preparación de diclorhidrato de 2-(6-(l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-i so ropi 1 qui no 1 ina - 7 - ca rboxamida : A una solución de (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(3-(7- (isopropilcarbamoil) quinolin-2-il) - [ 1, 2, ] triazolo [4, 3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 - i 1 carbamato de terc-butilo (0.023 g, 0.039 mmol) en DC (0.5 mL ) se agregó HC1 5 N (0.39 mL, 1.92 mmol) en I PA . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar diclorhidrato de 2- ( 6- ( 1- ( ( S ) -3-aminopir rol idin- 1 -i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) -N-isopropilquinolina-7-carboxamida (0.023 g, 95.7%) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 498 (M+H) .
Ejemplo 31 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o - 1 - ( 3 -(8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - i s opropox iqui no 1 ina - 2 -carbaldehido : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Pasos A-B, usando 2 -yodopropano en lugar de (bromometil ) ciclopropano en el Paso A.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando 8 - i s opropox iqui no 1 ina - 2 -ca rba ldeh i do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 471 (M+ H) . Rotación específica: [a]2 = +2.83° (c = 1.07, MeOH) .
Ejemplo 32 Di clorhidrato de ( 3 S) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -N-i sopropi lpir r ol i din- 3 -amina A una solución de ( 3 S) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il) -2,2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (Ejemplo 5; 0.15 g, 0.27 mmol) , DI EA (0.14 mL , 0.81 mmol) y ortoformiato de trimetilo (0.59 mL, 5.40 mmol) en metanol (6 mL) se agregó acetona (0.30 mL, 0.41 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se agregó borohidruro de sodio (0.02 g, 0.54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en una solución de bicarbonato de sodio saturada (10 mL ) y se extrajo con etil acetato (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04] , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Biotage SP4, C-18 25M; gradiente de 10-70% de CH3CN/agua) . El residuo se agitó en metanol (0.20 mL ) y se trató con HC1 2N en dietil éter (2 mL) y se agitó durante 30 minutos y los solventes se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (0.50 mL) y se trató con di clorometano (0.50 mL) y hexanos (0.50 mL) y se concentró a presión reducida para proporcionar ( 3 S) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3 -a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) - N-isopropilpirrolidin-3-amina (0.49 g, 30%) . LCMS APCI (+) m/z 525 (M + H) .
Ejemplo 33 Triclorhidrato de ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 8 - ( ( R) -1 -metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos D-F, usando ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 6- f luoropi r idi n- 3 - il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (3S) -l-(l-(6-cloropiridin-3-il) -2,2,2- tr i f luo roe ti 1 ) pi r rol idin- 3 -i lcarbama to de tere-butilo en el Paso D y usando ( R) - 8 - ( 1 -metoxipropan-2 - iloxi ) quinolina-2-carbaldehído en lugar de 8- metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. LCMS APCI (+) m/z 447 (M+H) .
Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3- aminopirrolidin-l-il) -2,2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -N- isopropilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6- hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 9B, Pasos A-E) en lugar de (3S)-1- (2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3- il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI ( + ) m/z 498 (M+ H) .
Ejemplo 35 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( (R) -1- ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N,N-dimetilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 9B, Pasos A-E) en lugar de (3S)-1-(2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando dimetilamina en lugar de propan-2-amina en el Paso E. LCMS APCI (+) m/z 484 (M+H) .
Ejemplo 36 Diclorhidrato de ( S) -W-me t i 1 - 1 - ( ( R) trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de metil ( ( S) -1- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-il ) carbamato : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 20 usando tr i fluorometanosul f onato de (S)-l-(6-clor opi r idin-3- i 1 ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoroet i lo en lugar de trif luorometanosulfonato de 1 - ( 6-cloropi r idi n- 3 - i 1 ) -2, 2, 2-trif luoroetilo .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de {S)-N-metil-1- ( ( R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi rol i din- 3 -ami na : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando metil ( (S)-1- ( {R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t il ) p i r r ol idin- 3 - i 1 ) carbama t o de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo o - 1 - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo y usando 8 - i sopropoxi quino 1 i n- 2 -carba ldehi do en lugar de 8-metoxiquinolin-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 485 (M + H) .
Ejemplo 37 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 -e t i 1 quino 1 in-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 8-etil-2-metilquinolina : Una solución de 2-etilanilina (4.00 g, 33.0 mmol) en HC1 6 N (40 itiL) se agregó ( E ) -but- 2 -ena 1 (6.20 mi, 75.9 mmol) gota a gota a reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregó etil acetato (40 mL) . La capa acuosa se separó, se basificó con hidróxido de amonio a alrededor de pH 9, y se extrajo con DCM (50 mL 2 veces) . La capa orgánica combinada se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/DCM 3:1) para proporcionar 8-etil-2-metilquinolina (3.34 g, 59.1%) como un sólido.
Paso B: Preparación de 8 -e t i lqu inol ina-2 -carbaldehí do : A una solución de 8 -et i 1 - 2 -met i lquinol ina (3.34 g, 19.5 mmol) en dioxano (150 mL) y agua (1.5 mL) se agregó Se02 (2.60 g, 23.4 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/DCM 1:1) para proporcionar 8 - e t i lqu i no 1 i na - 2 -carba 1 deh í do (3.1 g, 85.8%) como un sólido.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-((R)-l-(3-(8-etilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando 8 -e t i lquino 1 i na - 2 -carb ldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 441 (M+H) .
Ejemplo 38 Diclorhidrato de 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -ami nopi r ro 1 i din - 1 - i 1 ) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -N-etilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando etilamina en lugar de propan-2 -amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/z 484 (M+H) .
Ejemplo 39 Diclorhidrato de ( S ) - 1- ( ( R) - 1- ( 3- ( 8 -ciclopropilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos A-C, usando 2 - c i clopr opi 1 ani 1 ina en lugar de 2-etilanilina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 453 (M+H) .
Ejemplo 40 Di clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - tr i f 1 uo ro - 1 - ( 3 ( 8 - ( tri f luorome toxi ) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] riazolo [ 4 , 3- a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 3 usando 2 - ( t r i f1 uor ome tox i ) ani 1 ina en lugar de 2 etilanilina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 497 (M+H) .
Ejemplo 41 Diclorhidrato de (S) -1- H R ) -2, 2, 2-trifluoro-l - ( 3 - (8-isopropilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3- a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos A-C, usando 2-isopropilanilina en lugar de 2- etilanilina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 455 (M+H) .
Ejemplo 42 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3- aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] iridin-3-il) -N-metilquinolin-7- carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro - 1 - ( 6- hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 6- hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando metilamina en lugar de propan-2 -amina en el Paso E. LC S APCI ( + ) m/z 470 ( + H) .
Di clorhidrato de (S) -1- ( (R) -1- (3- (8- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) -N-me ilpir rolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando met i 1 ( ( S) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo ro- 1 - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo y usando 8- (ciclopropilmetoxi ) quinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 497 (M + H) .
Ejemplo 44 Diclorhidrato de - ( 2 - ( 6 - ( 1 - ( ( S ) - 3 -aminopi rr o 1 idin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-7-il) i sobuti ramida Paso A: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 7 -bromoquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2 , 2 , 2 -t r i f luo oe t i 1 ) pi r rol idin- 3 - i 1 ca bamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando 7 - romoqu ino 1 ina - 2 - ca rbaldeh ido en lugar de 8 -metoxiquinolina-2-carbaldehí do en el Paso E.
Paso B: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r o- 1 -(3- (7-isobutiramidoquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3 -a ] pir idin- 6-i 1 ) e t i 1 ) pi r rol idin- 3 - i lcarbamato de tere-butilo: (3S)-l-(l-(3- ( 7-bromoquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe ti 1 ) pi rrol idin- 3- i 1 carbamato de tere-butilo (50 mg, 0.085 mmol) , i sobut i ramida (18.4 mg, 0.211 mmol) , K3PO4 (53.8 mg, 0.254 mmol) y Cu(I)I (1.61 mg, 0.0085 mmol) se pesaron en un recipiente tapado Teflon® de 40 mL . El recipiente se purgó con N2, seguido de la adición de tolueno (20 mL) y N 1 , N2 -dime t i 1 e t ano - 1 , 2 -diamina (4.55 µ?, 0.042 mmol) . La reacción se selló y calentó a 90 °C durante la noche, luego de lo cual se completó la reacción por TLC. La reacción bruta se concentró, luego se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 10% de MeOH/DCM) , proporcionando el producto deseado (55 mg, 97% de Rendimiento) .
Paso C: Preparación de N- ( 2 - ( 6- ( 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolin-7-il) isobutiramida : Se pesó ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1 - ( 3 -(7-isobutiramidoquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo[4, 3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) e ti 1 ) pi rrol idin- 3 - i lcarbamato de tere- butilo (56 mg, 0.094 mmol) en un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 100 mL y se disolvió en 5 mL de cloroformo, seguido de la adición de HC1 (937 µ?, , 3.7 mmol) . Luego, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que se completó la desprotección y se formó un precipitado amarillo pálido. La reacción se concentró al vacio, proporcionando clorhidrato de N- ( 2 - ( 6- ( 1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolin-7-il ) isobutiramida (32 mg, 69 % de rendimiento) como un semi-sólido amarillo pálido. LCMS APCI ( + ) m/z 498.2 ( +H) .
Ejemplo 45 Di clorhidrato de (S) -1- ( (R) -1- (3- (8-terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos A-C, usando 2 - 1 erc-but i lani 1 ina en lugar de 2-etilanilina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 469 (M+H) .
Ejemplo 46 Diclorhidrato de 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( (S)-3 aminopi rrolidin-l-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -N-terc-butilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30 Pasos A-F, usando (S) -1- ( (R) -2, 2 , 2-trif luoro-1- (6 hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato d tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 6 hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato d tere-butilo en el Paso D y usando terc-butilamina e lugar de propan-2 -amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/ 512 (M+H) .
Ejemplo 47 Diclorhidrato de (R) -1- ( (R) -1- (3- (8 ciclopropilquinolin-2-il) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3- amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando (R)- pi r ro 1 i di n- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 8-ciclopropilquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 453 (M+ H) .
Ejemplo 48 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( S ) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -N-isopropilquinolina-7-carboxamida Paso A: Preparación de ( R) - 1 - ( 6-cloropi r idin-3-il) -2 , 2 , 2-trif luoroetanol : A una solución de l-(6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetanona (Ejemplo 9B, Paso A; 85.0 g, 406 mmol) y KOtBu 1.0 M (8.11 mL , 8.11 mmol) en t-BuOH en IPA (200 mL) y tolueno (50 mL) en un autoclave se agregó di el oro { ( R ) - ( + ) - 2 , 2 ' -bi s [ di ( 3 , 5 - xilil)-fosfino-l,l,-binaftil} [(2R)-(-)-l,l-bis(4-metoxifenil ) -3-metil-l , 2 -butanodiamina (0.991 g, 0.81 mmol) (Strem Chemicals) . La mezcla de reacción se desgasificó mediante tres ciclos de llenado de nitrógeno al vacio. El hidrógeno se introdujo en un autoclave a una presión de 300 psi y luego se redujo a 20 psi liberando lentamente la válvula de detención. Luego de repetir este procedimiento tres veces, el autoclave se presurizó a 520 psi con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 días (la presión se recargó a 520 psi cuando la presión interna disminuyó a menos de 200 psi) . La presión se liberó y el solvente se retiró a presión reducida. Se agregaron etil acetato (300 mL) y 10% de solución ácida cítrica (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/etil acetato 3:1) para proporcionar ( S ) -1- ( 6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetanol (83.5 g, 97.3%) como un sólido blanco. El exceso enantiomér ico se determinó por HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% de hexanos: 10% (MeOH/EtOH 1:1) a 1.0 mL/min, 77.2% e.e. enantiómero ( R ) ) . (R)-l-(6-cloropiridin-3-il) -2 , 2, 2-trif luoroetanol (171 g, 808 mmol, 77.2% e.e.) se disolvió en 4.5% de etil acetato/hexano (v/v) (3410 mL) calentándolo hasta reflujo. Luego de la disolución total, se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para proporcionar (R)-l-(6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetanol (97.1 g, 56.8%) como un sólido blanco. El exceso enantiomérico se determinó por HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% de hexanos: 10% (MeOH/EtOH 1:1) a 1.0 mL/min, 98.9% e.e. enantiómero (R) ) .
Paso B: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos C-E, usando (R)-l-(6-cloropi r idi n - 3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo roe t anol en lugar de ( S ) - 1 - ( 6-cloropi r idin- 3- i 1 ) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoroe tanol en el Paso C.
Paso C: Di clorhidrato de 2 - ( 6- ( ( S ) - 1 - ( ( S ) - 3-aminop i rrolidin-l-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-isopropilquinolina-7-carboxamida : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando (S)-1-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) et i 1 ) pi r rol idi n-3 -i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de (3S)-l-(2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3- i 1 ) et i 1 ) i rrol idin- 3 - i lcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 498 (M+H) .
Ejemplo 49 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( (R) -1- ( (R) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-isopropilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( R) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-i 1 ca rbama to de tere-butilo (preparado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Pasos A-D) en lugar de ( 3S ) -1- ( 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI ( + ) m/z 498 (M+H) .
Ejemplo 50 N - ( (3S) -1- (1- (3 - (8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-il) acetamida Una solución de ( 3 S) - 1 - ( 1- ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3-amina (Ejemplo 5; 0.15 g, 0.27 mmol) , DIEA (0.14 mL, 0.81 mmol) y anhídrido acético (0.038 mL, 0.41 mmol) en di el oróme t ano (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre etil acetato (15 mL ) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó y lavó con HC1 1N (5 mL) acuoso, agua y salmuera, luego se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar N- ( ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)acetamida (0.076 g, 54%) . LCMS APCI ( + ) m/z 525 (M + H) .
Ejemplo 51 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 8 -ciclopropilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos C-G, usando (R) -1 - ( 6-cloropir idin- 3 - i 1-2 , 2 , 2 -trif luoroetanol en lugar de ( S ) - 1 - ( 6-cloropi idin- 3 - i 1 -2 , 2 , 2-tri f luoroetanol en el Paso C y usando 8-ci el opr opi 1 quinol ina -2 -ca rba 1 deh ido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 453 (M+H) .
Ejemplo 52 2 - (6 - ( (S) -1- ( (R)-3-aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-isopropilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-E, usando ( R) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 -hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - tr i f luoro-1-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3=llcarbamato tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 498 (M+H) E emplo 53 Di clorhidrato de 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-(l-metilciclopropil)quinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-i 1 carbamato de tere-butilo en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r if luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 1-metilciclopropanamina en lugar de propan-2-amina en el Paso E. LCMS APCI (+) m/z 510 (M+H) .
Ejemplo 54 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) -1 - ( ( R) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-terc-butilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( R) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando terc-but i 1 amina en lugar de propan-2 -amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/ z 512 (M+H) .
Ejemplo 55 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( (R) -1 - ( ( R) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-(l-metilciclopropil)quinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando ( R ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1r i f 1 uo ro - 1 - ( 6 -hidra zini lpi r idin-3 -i 1 ) et i 1 ) pi r r ol idin- 3- i 1 carbamato de tere-butilo en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1r i f 1 uoro - 1 - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 1-metilciclopropanamina en lugar de propan -2 -ami na en el Paso E. LC S APCI (+) m/z 510 (M+H) .
(R) -1- ( (S) -1- (3- (8-ciclopropilquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - ci clopropi lqu i no 1 i na -2 -carbaldehido : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 37, Pasos A-B, usando 2-ciclopropilanilina en lugar de 2-etilanilina en el Paso A.
Paso B: Preparación de ( R ) - 1- ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 8 - ciclopropilquinolin-2-il) - [1,2, ]triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando 8-ciclopropilquinilina-2-carbaldehído en lugar de 8-me t oxiquinol ina -2 -ca rba ldehido en el Paso F y usando (R)-l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 453.2 (M+H) .
Ejemplo 57 N-isopropil-2-(6-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-((S)-3- (metilamino) pirrolidin-l-il) etil) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3-a]piridin-3-il)quinolina-7-carbo amida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-E, usando met i 1 ( ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2- 1 r i f 1 uoro - 1- ( 3 - ( 7 - (isopropilcarbamoil) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 - a] piridin-6-il ) etil ) i r ro 1 i di n- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 512 (M+H) .
Ejemplo 58 N N-terc-butil-2-(6-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-( (S) -3-(metilamino)pirrolidin-l-il)etil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-il) quinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-E, usando metil (S) -1- ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo ro - 1 - ( 3 - ( 7 -(isopropilcarbamoil) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando terc-butilamina en lugar de propan-2-amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/z 526.3 (M+ H) .
Ejemplo 59 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( R ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2 , 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -N-terc-pentilquinolina-7-carboxamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, usando (R)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 2-metilbutan-2-amina en lugar de propan-2-amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/z 526 (M+H) .
Ejemplo 60 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 8 -ci clopropi 1 - 7 -f luoroquinolin-2-il ) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8-bromo-7-f luoro-2-meti lquinolina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso A, usando 2 -br orno - 3 - f 1 uo roan i 1 ina en lugar de 2 -etilanilina .
Paso B: Preparación de 8 -c i c 1 opr opi 1 - 7 - f 1 uor o -2 -metilquinolina: Una solución de 8 -bromo- 7 - fl uor o -2 -metilquinolina (1.00 g, 4.17 mmol) , Pd(OAc)2 (0.047 g, 0.21 mmol) , P(Cy)3 (0.13 g, 0.46 mmol) , K3PO4 (3.09 g, 14.6 mmol) y ácido ci clopropi lbor óni co (0.72 g, 8.33 mmol) en tolueno (20 mL) y agua (2 mL) se agitó a 100 °C durante 8 horas. Luego de calentarla a temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (20 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano/DCM 3:1) para proporcionar 8-ciclopropil-7-f luoro-2-metilquinolina (0.78 g, 92.7%) como un aceite.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S) -l- ( (R) -1- (3- (8-ciclopropil-7-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil ) p i r ro 1 idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37 usando 8-ciclopropil-7-f luoro-2-metilquinolina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 61 Diclorhidrato de ( R ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 7 -ciclopropilquinolin-2-il) - [1,2, 4 ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3- ami na Paso A: Preparación de (R) -1- ( (R) -1- (3 - ( 7 -bromoquinol in-2 - il) - [1,2, 4] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il) -2 , 2 , 2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando 7-bromoquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (R)-l-( (R)-l-(3-(7-cicl opropil quino lin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 3, Pasos A-B, usando (R)-1-( (R)-1- ( 3 - (7-bromoquinolin-2-il )-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il).-2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) -1- ( 1- ( 3- (7-bromoquinol in-2 - il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il) -2 , 2 , 2 -t r i f luoroe t il ) pi r rol idin- 3 - i lcarbamato de tere-butilo en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 453 (M+H) .
Ejemplo 62 2- (6- ( (R) -1- ( (1S, 4S) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[1, 2, 4] triazolo [4, 3 -a ] piridin-3-il) -8-terc-butilquinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S)- 2,5-di a zabi ci cío [ 2.2.1 ] heptano - 2 - ca rboxi 1 ato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 8-terc-butilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso E. MS APCI ( + ) m/z 481 (M+ l) detectado .
Ejemplo 63 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( (R) -1- ( ( 1S, S ) -2, 5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) -7-fluoroquinolina Paso B: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S)- 2,5-dia zabi ci cío [ 2.2.1 ] heptano-2 -carboxi lat o de tere-butilo en lugar de (S)- p i r rol idin - 3 - i lme t i 1 ca rbama t o de tere-butilo en el Paso C y usando 7-f luoroquinolina-2-carbaldehido (preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando 3 - f luor oani 1 ina ) en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso E. S APCI (+) m/z 443 (M+l) detectado- Ejemplo 64 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( ( R) - 1- ( ( 1S , S ) -2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) -7-cloroquinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S)- 2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano-2-carboxilato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere- butilo en el Paso C y usando 7 - c 1 oroqu i nol i na -2 -carbaldehido (preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando 3-cloroani 1 ina ) en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso E. MS APCI (+) m/z 459 (M+l) detectado.
Ejemplo 65 Diclorhidrato de 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( 1 S , 4 S ) - 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-8-ciclopropilquinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S)- 2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano-2 -carboxi lato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tercbutilo en el Paso C y usando 8 -ci clopropi lqui nol ina - 2 -carbaldehido en lugar de 8 -me t ox iqui nol i na- 2 -carbaldehido en el Paso E. MS APCI ( + ) m/z 465 (M+ l) detectado . mplo 66 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( 1 S , 4 S ) - 2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) -2,2,2-trifluoroetil)-[1,2, 4] triazolo [4,3-a]piridin-3-il) -8-etilquinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S) - 2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptano-2-carboxilato de tere-butilo en lugar de (S)- p i r r ol i di n- 3 - i lme t i 1 car ama t o de tere-butilo en el Paso C y usando 8-etilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. MS APCI ( + ) m/z 453 (M + l) detectado .
Ejemplo 67 Di clorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( 1 S , S ) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-8-(ciclopropilmetoxi) quinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S)- 2,5-dia zabi ci cío [ 2.2.1 ] heptano-2 -carboxi la t o de tere-butilo en lugar de (S)- p i r r ol i din- 3 - i lme t i 1 ca rbama t o de tere-butilo en el Paso C y usando 8-( cicloprop lmet oxi ) quinol ina-2 -carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso E. MS APCI ( + ) m/z 495 (M+l) detectado.
Ejemplo 68 Diclorhidrato de 2- ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( 1 S , 4 S ) -2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -7-bromo quinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (1S,4S)- 2,5-dia zabi ci cío [ 2.2.1 ] heptano-2 -carboxi 1 ato de tere-butilo en lugar de [S)~ pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en el Paso C y usando 7-bromoquinolina-2- carbaldehído (preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando 3-b romoani 1 ina ) en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso E. MS APCI (+) m/z 504 (M+l) detectado.
Ejemplo 69 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 -ci el opropi 1 -8 -metoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 7 -br orno - 8 -me t ox i -2 -metilquinolina : A una solución de 7-bromo-2-metilquinolin-8-ol (4.10 g, 14.64 mmol) y Cs2C03 (11.92 g, 36.59 mmol) en NMP (20 mL) se agregó yodometano (1.01 mL, 16.10 mmol) a 0 °C . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregó agua (30 mL) y se extrajo con DCM (30 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM) para proporcionar 7-bromo-8-metoxi-2-metilquinolina (3.62 g, 91.23%) como un aceite.
Paso B: Preparación de 7 -ci clopr opi 1- 8 -metoxi -2 -metí lquinolina : Una solución de 7-bromo-8-metoxi-2-metilquinolina (1.00 g, 3.97 mmol) , Pd(OAc)2 (0.045 g, 0.198 mmol) , P(Cy)3 (0.122 g, 0.44 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0.68 g, 7.93 mmol) en tolueno (4 mL) y agua (0,4 mL) se agitó a 100 °C durante 6 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (20 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 7-c i clopropi 1-8 -metoxi -2 -metí lquinolina (0.84 g, 99%) como un aceite.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -1- (3- (7-ciclopropil-8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos A-C, usando 7-ci el opr opi 1- 8 -me t ox i - 2 -me t i 1 quino 1 ina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 70 N-(2-(6-( (R)-l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-7-il) isobutiramida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 44, Pasos B-C, sustituyendo ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazmilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato tere-butilo (Ejemplo 9B, Pasos A-E) por (3S)-l-(2,2 trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin ilearbamato de tere-butilo en el Paso B. LCMS APCI m/z 498.2 (M+ H) .
Ejemplo 71 N-(2-(6-( (R)-l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2 trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo[4, 3-a] piridin-3-il ) quino 1 in- 7 - i 1 ) pi valamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 44, Pasos B-C, usando terc-butilamida en lugar de isopropilamida y ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pir'rolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato en el Paso B. LCMS ÁPCI (+) m/z 512.2 (M+H) .
Ejemplo 72 (3R,4R)-l-( (R)-2,2 2-trifluoro-l-(3-(8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il ) etil) pirrolidina-3, -diol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando ( 3R , R ) -pi r r ol idina- 3 , 4 -di ol en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 8 - i sopropox i qu inol ina - 2 - ca rba 1 dehi do en lugar de 8 -me toxiquino 1 ina-2 -carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 488 (M+H) .
Ejemplo 73 (3R,4R)-l-((R)-l-(3-(8-etilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidina-3, -diol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando ( 3R, 4R) -pirrolidina-3 , 4 -diol en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 8 -e t i lqui no 1 ina -2 -carba 1 dehi do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 458 (M+H) .
Ejemplo 74 (3R,4R)-l-( (R)-l-(3-(8-terc- butil quino lin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidina-3, 4-diol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando ( 3R, 4R) -pirrolidina-3 , 4 -diol en lugar de (S)- p ir r ol i din- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo en el Paso D, y usando 8-butilquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 486 (M+H) .
Ejemplo 75 Di clorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) -3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazoló[4,3-a]piridin-3-il)-8-isopropoxiquinolina-7-carbonitrilo Paso A: Preparación de 7 -brorno - 8 - i s op r opo i -2 -metilquinolina : Una solución de 7-bromo-2-metilquinolin-8-ol (1.00 g, 4.20 mmol) , K2C03 (1.74 g, 12.6 mmol) y 2-yodopropano (0.84 mi, 8.40 mmol) en acetona (20 mL) se agitó a 88 °C en un tubo sellado durante 24 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (50 mL) y agua (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 5:1) para proporcionar 7-bromo-8-isopropoxi-2-metilquinolina (1.13 g, 96.0%) como un aceite .
Paso B: Preparación de 8-isopropoxi-2-me t i 1 quino 1 ina - 7 - carboni t r i lo : Una solución de 7-bromo-8-isopropoxi-2-metilquinolina (1.13 g, 4.03 mmol) , PdCl2(dppf) aducto de diclorometano (0.165 g, 0.202 mmol), zinc (0.063 g, 0.97 mmol) y dicianozinc (0.31 g, 2.62 mmol) en DMA (5 mL ) se agitó a 100 °C durante 18 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron agua (10 mL) y etil acetato (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM) para proporcionar 8-isopropoxi-2-metilquinolina-7-carbonitrilo (0.83 g, 91.1%) como un sólido.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de 2-(6-( (R)-l-( (S)-3-aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-8-i sopropox i qu i no 1 ina - 7 - carbón i t r i 1 o : Preparado tal' como se describe en el Ejemplo 37 usando 8-isopropoxi-2-metilquinolina-7-carbonitrilo en lugar de 8-etil-2-meti lquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 496 (M+H) .
Ej emplo 7 6 i Diclorhidrato de 2 - ( 6 - ( ( S ) - 1 - ( ( 1 S , - 4 S ) - 2 , 5- diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) -2,2,2-trifluoroetil)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-8- ( ci c1 opropilmetoxi) quinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 67, usando (1S,4S)- 5- ( ( S ) -2 , 2 , 2 - 1ri fluoro- 1 - ( 6- hidrazinilpiridin-3-il) etil) -2, 5- dia zabi ci cío [ 2.2.1 ] heptano-2 -carboxi 1 ato de tere-butilo en lugar de (1S,4S)- 5- ( ( ) -2, 2,2-trifluoro-1- (6- hidrazinilpiridin-3-il) etil) - 2, 5- dia zabi ci cío [ 2.2.1 ] heptano-2 -carboxi lato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 495 (M+H) .
Ej emplo 77 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( S ) - 1 - ( ( 1 S , - 4 S ) -2 , 5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-7-ciclopropilquinolina Paso A: Preparación de (1S,4S) - 5- ( ( S) - 1 - ( 3 - ( 7 -bromoquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 68 usando ( 1 S, 4 S) -- 5 - ( ( S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) -2, 5 -diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tere-butilo en lugar de (1S,45)- -5 - ( ( R) -2, 2, 2-trif luoro-1- ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil) -2, 5-dia zabi ci c lo [ 2.2.1 ] hep tan- 2 - ca rboxi 1 a t o de tere-butilo.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de 2-(6- ( (S)-l- ( (lS -4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptan- 2 - i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -7 -ciclopropi lquinolina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 3 usando (1S,4S) - 5- ( ( S) - 1 - ( 3 - ( 7 -bromo quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il) -2,2/2-trifluoroetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de tere-butilo en lugar de ( 3 S) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 7 -bromoqu i no 1 in-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ 4 , 3 - a ] piridin-6-il) -2 , 2 , 2-trif luoroetil ) pi r rol i din- 3 - i lcarbama t o de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 465 ( M+H ) .
Ejemplo 78 (3R, R)-l-( (R)-l-(3-(8-ciclopropil quino lin-2-il)-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2,2-trifluoroetil)pirrolidina-3,4-diol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando ( 3 R , 4 R ) -pi r ro 1 idi na - 3 , 4 - di o 1 en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 8 - c i c lopropi 1 quinol ins -2 - ca rbal dehido en lugar de 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 470 (M+H) .
Ejemplo 79 (S)-l-( (R)-l-(3- (8-etoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 31, usando yodoetano en lugar de 2-yodopropano en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 80 Diclorhidrato de ( S) - N- ( 2 - f 1 uoroe t i 1 ) - 1 - ( ( R ) - 2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de (S) - 3- ( terc-butoxicarbonil (2-fluoroetilamino)pirrolidina-l-carboxilato de bencilo: A una solución de (S) - 3- (terc-but ox i ca rboni 1 amino ) pi r r ol idina - 1 -ca r oxi 1 t o de bencilo (2.3 g, 7.1 mmol) y 1 - f 1 uor o - 2 -b r orno e t ano en DMF anhidro (15 mL) se agregó una dispersión de 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.43 g, 10.7 mmol) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL) y etil acetato (100 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40M; gradiente de 10-20% de etil acetato/hexano ) para proporcionar (S) - 3- ( terc-butoxicarbonil (2-f luo r oe t i 1 amino ) p i r r o 1 idi na- 1 -ca rbox i 1 a to de bencilo (1.77 g, 35% ) .
Paso B: Preparación de ( S) -1- ( (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-i 1 ( 2 - flúor oet i 1 ) carbamato de tere-butilo: A una suspensión de 5% de Pd/C (1.4 g, 2.2 mmol) en etanol (12 mL) se agregó lentamente una solución de (S)- 3- ( erc-butoxicarbonil (2-fluoroetil) amino ) pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (2.44 g, 21.6 mmol) en metanol (5 mL) . La mezcla se evacúa y rellena con nitrógeno y luego se evacúa y rellena con hidrógeno y luego se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol (50 mL ) . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (S)- 2-fluoroetil { p i r r o 1 idin- 3 - i 1 ) carbamato de tere-butilo. A una solución de trifluorometanosulfonato de (S)-l-(6-cloropiridin-3-il) -2 , 2 , 2-trif luoroetilo (0.97 g, 2.82 mmol) en THF . anhidro (5 mL) se agregó (S)- 2-fluoroetil (pirrolidin-3-il ) carbamato de tere-butilo (0.92 g, 3.95 mmol) y K2C03 (0.59 g, 4.23 mmol) . La mezcla resultante se calentó con agitación a 50 °C durante 18 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua (12 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSCj) , se filtró y concentró a presión reducida y el residuo se obtuvo purificado por cromatografía en columna (Biotage 25M; 10% de etil acetato: hexanos) para proporcionar ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 6 -cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-i 1 ( 2 - flúor oet i 1 ) carbamato de tere-butilo (0.58 g, 48%) .
Paso C: Preparación de 2- f luoroe til ( ( S )- 1 -( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso E, sustituyendo (S)-l-( (R)-l- (6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 - i 1 ( 2 - f luoroe t i 1 ) carbamato de tere-butilo (0.58 g, 1.36 mmol) para proporcionar 2-fluoroetil ( (S) -1- ( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(6- hidrazinilpiridin-3-il) etil) irrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo (0.523 g, 92%) .
Paso D: Preparación de 2-fluoroetil ( (S) -1- ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il)-[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando 2-fluoroetil((S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.10 g, 0.237 mmol) en lugar de (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t i 1 ) pi r ro 1 i di n- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo y 8-metoxiquinol ina-2 -carbaldehído (0.044 g, 0.237 mmol) . LCMS APCI (+) m/z 589 ( + H) .
Paso E: Preparación de diclorhidrato de (S) -N-{2-fluoroetil)-l-( (J¾)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, sustituyendo 2-fluoroetil( (S)-l-((K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 489 (M + H) .
Ejemplo 81 Diclorhidrato de ( S) - N- ( 2 - f luo roe t i 1 ) - 1 - ( ( R ) - 2,2,2-trifluoro-l-(3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 2 - f luoroe ti 1 ( ( S ) - 1 - ( ( R) - 2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- il ) carbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando 2-'f luoroe til ( (S) -1- ( (R) -2 , 2 , 2 - tri f luoro- 1 - (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.10 g, 0.237 mmol) en lugar de (S)-1-( (R)- 2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3- i 1 ) e t il ) pi rr ol i di n- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo y usando 8-isopropoxiquinolin-2-carbaldehído (0.051 g, 0.237 mmol) en lugar de 8 -me t oxi qui no lina - 2 - carba 1 den í do . LCMS APCI (+) m/z 617 (M + H) .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S) -N-(2- fluoroetil)-l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin- 6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, sustituyendo 2-fluoroetil((S)-l-( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-i s opropoxi qu ino 1 in-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin- 6-il ) etil ) pirrolidin-3-il ) carbamato de tere-butilo en el Paso G. LC S APCI (+) m/z 517 (M + H) .
Ejemplo 82 (3R,4R)-l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidina-3, -diol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando ( 3R , R) -pirrolidina - 3 , -diol en lugar de (S)- butilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 8 - i s opr opoxiquinol ina -2 -ca rbaldehido en lugar de 8 -me t oxiqui no 1 i na - 2 -carba 1 dehi do en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 488 (M+H) .
Ejemplo 83 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2, 2-trif luoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-terc-butil-8-ciclopropilquinolina-7-carboxamida Paso A: Preparación de ácido 2-ciclopropil-3-nitrobenzoico : Una solución de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (1.17 g, 4.28 mmol), Pd(OAc)2 (0.048 g, 0.21 mmol) , P(Cy)3 (0.132 g, 0.471 mmol) , K3P04 (3.18 g, 15.0 mmol) y ácido ci el opropi lboróni co (0.735 g, 8.56 mmol) en tolueno (4 mL) y agua (1 raL) se agitó a 100 °C durante 6 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (20 mL ) y agua (5 mL) . La capa acuosa se separó y acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado a alrededor de pH 3- . El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar ácido 2-ciclopropil-3-nitrobenzoico (0.63 g, 71.0%) como un sólido.
Paso B: Preparación de ácido 3-amino-2-ciclopropilbenzoico : Una solución de ácido 2-ci el opr opi 1 - 3-ni t roben zoi co (0.63 g, 3.04 mmol) y 5% de Pt/C (0.59 g, 0.152 mmol) en metanol (10 mL ) se cargó con 40 psi de hidrógeno y se agitó durante 3 horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol (10 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 3-amino-2-ciclopropilbenzoico (0.51 g, 94.1%) como un sólido.
Paso C: Preparación de ácido 8 -ci clopropi 1 -2 -metilquinolina-7-carboxí lico : Una solución de ácido 3,-amino-2-ciclopropilbenzoico (0.507 g, 2.86 mmol) en HC1 6 N (8 mL) se agregó ( E ) -but-2-enal (0.47 mL, 5.72 mmol) gota a gota a reflujo. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó con hidróxido de sodio hasta pH 12 y se agregó DCM (20 mL) . La capa acuosa se separó y acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado a alrededor de pH 3-4. La capa acuosa luego se extrajo con 3:1 CHC13/IPA (30 mL 2 veces), se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar ácido 8-ci el opr opi 1 -2 -me t i 1 quino 1 ina- 7 - ca rbox i 1 ico (0.18 g, 27.7%) como un sólido.
Paso D: Preparación de N- terc-but i 1 -8 -ciel opropil -2-metilquinolina-7-carboxamida : A una solución de ácido 8-ciclopropil-2-metilquinolina-7-carboxí lico (0.050 g, 0.220 mmol) y 2 -met i lpropan-2 -amina (0.116 mL, 1.10 mmol) en DMF (1 mL) se agregó HATU (0.125 g, 0.33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía instantánea de fase inversa C-18 (unidad Biotage SP4, columna C-18 25M, gradiente 0-90% de CH3CN/agua; 25 volúmenes de columna) para proporcionar N- terc-butil-8-ciclopropil-2-metilquinolina-7-carboxamida (0.033 g, 53.1%) como un sólido.
Paso E: Preparación de diclorhidrato de 2-(6-( (R)-1- ( (S)-3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N-terc-butil-8-ciclopropilquinolina-7-carboxamida : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37 usando N- terc-but i 1 -8 -ci clopropi 1-2 -me t ilquinol ina-7 - carboxamida en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 552 (M+H) .
Ejemplo 84 2-(6-( (R)-l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2- trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolina-7-carbonitrilo Preparado tal como se describe en el Ejemplo Pasos A-B, usando 7 -ci anoquino 1 ina- 2 - ca rba ldehi do lugar de 8-metoxi-2-carbaldehido en el Paso B. LCMS (+) m/z 436 (M+H) .
Ejemplo 85 Ácido 2- (6- ( (S) -1- ( (R) -3- (terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -2, 2, 2 -trifluoroetil) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3-a]piridin-3-il) quinolina-7-carboxilico Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, usando (R)-l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-i 1 ca rbama t o de tere-butilo en lugar de ( 3S) -1- (2 , 2 , 2-trif luoro-1- ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (-) m/z 555(M1-H) .
Ejemplo 86 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 -1r i fluoro - 1 - ( 3 - ( 6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] riazolo[4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 6- f 1 uo ro- 2 -met i 1 qui no 1 i n- 8 -ol : A 2-amino-5-fluorofenol (5.0 g, 39 ramol) HC1 6N a reflujo (50 mL) , se agregó gota a gota durante 10 minutos ( E ) -but -2 -ena 1 (5.5 g, 79 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió y neutralizó (pH = 7-8) mediante la adición de NH4OH. La fase acuosa se extrajo con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar 6- f1 uoro-2 -met i 1 quinol i n-8-ol (5.7 g, 82 % de rendimiento) como un aceite oscuro que se solidificó al dejar en reposo.
Paso B: Preparación de 6 - f1 uo ro - 8 - i sop ropo i -2 -metilquinolina: A 6-f luoro-2 -me ti 1 qui nol in- 8 - o 1 (1.0 g, 5.6 mmol) en acetona (20 mL) se agregaron 2 -yodopropano (1.9 g, 11 mmol) y K2C03 (2.3 g, 17 mmol) . La reacción se calentó a 70 °C durante 20 horas en un tubo sellado y luego se enfrió. Se agregó agua y luego la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 6-f luoro-8-isopropoxi-2-metilquinolina (1.1 g, 89 % de rendimiento) como un aceite oscuro.
Paso C: Preparación de 6-fluoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehí do : A 6-fluoro-8-isopropoxi-2-metilquinolina (1.1 g, 5.02 mmol) en dioxano/agua (3.5 ml/0.3 inL) a temperatura ambiente se agregó dióxido de selenio (0.668 g, 6.02 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2-3 horas. Luego de enfriarla, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 6-fluoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehí do (410 mg, 35.0 % de rendimiento) como un sólido tostado.
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro-1- (6- ( (E) -2 - ( (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il)metilen) hidrazinil) piridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro -1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (100 mg , 0.266 mmol) y 6-f luoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído (62.1 mg, 0.266 mmol) se agitaron en etanol (5 mL) durante 72 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida para proporcionar ( S ) - 1- ( (R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6 - ( (E) -2- ( (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il)metilen) hidrazinil) piridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (157 mg, 99.8 % de rendimiento) como una pasta amarilla.
Paso E: Preparación de (S ) -1- ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- (3 - (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6 - ( (E) -2- ( (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (157 mg , 0.266 mmol) en DCM (10 mL) se agregó diacetato de yodosobenceno (94.2 mg, 0.292 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3 -a] piridin- 6-il ) etil ) pirrol idin-3 -i lcarbamato de tere-butilo (124 mg, 79.3 % rendimiento) como un sólido be i ge .
Paso F: Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro-1- (3 - (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: A ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro - 1 - ( 3 - ( 6- f luoro-8 -isopropoxiquinolin-2-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (120 mg, 0.204 mmol) se agregó TFA (2 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Luego de concentrarlo a sequedad, el residuo se disolvió en metanol y se agregó HC1 2N en éter. El sólido resultante se filtró y secó a alto vacio para proporcionar clorhidrato de (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trí f luoro-1- (3- (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina (105 mg, 105 % de rendimiento) como un sólido beige. LCMS APCI (+) m/z 489(M+H) . Rotación especifica: [ ]26D = +1.43° (c = 0.93, MeOH) .
Ejemplo 87 Diclorhidrato de 2- (6- ( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-N- isopropilquinolina-8 - carbox amida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 83, Pasos C-E, usando ácido 2 -aminobenzoico en lugar de ácido 3-amino-2-ciclopropilbenzoico en el Paso C, y usando propan-2-amina en lugar de 2-metilpropan-2-amina en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 498(M+H) .
Ejemplo 88 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolina-8-carbonitrilo Paso A: Preparación de trifluorometanosulfonato de 2-metilquinolin-8 -i lo : Una solución de 2 -met i 1 quinol i n-8-ol (10.0 g, 62.8 mmol) y 2,6-lutidina (10.2 mL, 88 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) se enfrió a -20 °C y se trató con anhídrido tri f luorome tanosul fónico (12.7 mL, 75.4 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora, luego se inactivo mediante la adición de agua (50 mL) . Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera,, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40M 5% etil acetato/hexano ) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 2-metilquinolin-8-ilo (18 g, 98%) .
Paso B: Preparación de 2-metilquinolina-8-carbonitrilo : A una solución de trifluorometanosulfonato de 2 -me t i lquinol i n- 8 - i 1 o (3.0 g, 10.3 mmol) en acetonitrilo (26 mL) se agregó cianuro de sodio (1.0 g, 20.6 mmol) . La solución se desgasificó bajo nitrógeno durante 10 minutos, seguido de la adición de yoduro de cobre (I) (0.20 g, 1.03 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.60 g, 0.52 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla, la mezcla se diluyó con etil acetato (50 mL) y se filtró a través de Celite y se lavó con etil acetato (50 mL) . El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40M; 20% etil acetato/hexanos ) para proporcionar 2-metilquinolina-8-carbonitrilo (1.70 g, 98%) .
Paso C: Preparación de 2-formilquinolina-8-carboni tri lo : A una solución de 2 -metí lquinol ina-8 -carbonitrilo (1.70 g, 10.1 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL ) y agua (1 mL) , se agregó dióxido de selenio (2.80 g, 25.3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, los sólidos formados se retiraron por filtración a través de una almohadilla de Celite® y se lavaron con una mezcla 1:1 de etil acetato/diclorometano (50 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40 ; 1% de MeOH: di clorometano ) para proporcionar 2-formilquinolina-8-carbonitrilo (1.51 g, 82%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de 2-(6-( (R)-1- ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quino lina-8-carboni tr i lo : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G , usando ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y 2-f ormilquinolina-8-carbonitrilo en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 438 (M + H) .
Ejemplo 89 Diclorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( 1 S , - 4 S ) -2 , 5-di azabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) -2,2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolina-8-carboni tri lo Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando (1S,4S)- 5- ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) -2, 5-diazabiciclo [ 2.2.1 ] heptano-2-carboxi lato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( ( R ) -2, 2, 2-trifluoro-l- ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidina-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 2 - f o rmi 1 qu i nol i na - 8 - ca rbon i t r i 1 o en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 450 (M + H) .
Ejemplo 90 Diclorhidrato de ( R ) - 3 -me t i 1- 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8 usando (R)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-i lme t il carbamato de tere-butilo, y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 485 (M+l) detectado.
Ejemplo 91 Diclorhidrato de ( R ) - 3-met i 1- 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 usando (R) - 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo, y sustituyendo 8- isopropoxiquinolina-2-carbaldehído por 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 485 (M+l) detectado.
Ejemplo 92 Diclorhidrato de ( S ) -3-met i 1-1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso C, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S) - pirrolidin-3-ilearbamato de tere-butilo.
Paso B: Preparación de ( S) -3 -me t i 1- 1 - ( ( S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso D usando ( S) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6- cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (3S) -1- (1- (6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-tr i f luor oe t i 1 ) pir rol idin-3 - ilearbama to de tere-butilo.
Paso C: Preparación de ( S) -3-metil-l- ( ( S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6- ( (E) - 2 - ( (8-isopropoxiquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de (S)-3-metil-1- ( ( S) -2,2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.30 g, 3.34 mmol) en Etanol (25 mL) se agregó 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido (0.719 g, 3.34 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (C18 , 300 g, 10% de MeCN/agua a 95% de eCN/agua sobre 25 volúmenes de columna) para proporcionar (5) -3-metil-l-( (S) -2,2,2-trifluoro-l - (6- ( (E) - 2 - ( (8-isopropoxiquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.33 g, 2.27 mmol, 67.9 % de rendimiento ) .
Paso D: Preparación de ( S) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución agitada de ( S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-( (£) -2- ( (8-isopropoxiquinolin-2-il) me t i 1 en ) hidrazinil) piridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1.33 g, 2.27 mmol) en DCM (20 mL) se agregó diacetato de yodobenceno (0.949 g, 2.95 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se dividió entre etil acetato y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (hexano/etil acetato 1:3) para proporcionar (S)-3-metil- 1- ( {S) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1.30 g, 98%) .
Paso E: Preparación de diclorhidrato de (S)-3-metil-1- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (8-isopropoxiquinolin- 2- il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : A una solución agitada de (S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-i s opro oxi quino 1 in-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1.30 g, 2.22 mmol) en DCM (20 mL) se agregó HC1 4N en dioxano (5.56 mL, 22.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó dietil éter (100 mL) a la mezcla de reacción. La suspensión se agitó durante 10 min. El sólido se recogió por filtración para proporcionar diclorhidrato de (S)-3-metil-1- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina (1.20 g, 97%) . MS APCI (+) m/z 485 (M+l) detectado. Rotación especifica: [ ]20D = -2.14° (c = 0.97, MeOH) .
Ejemplo 93 Diclorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1, 2 , ] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo, y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 485 (M+l) detectado.
Ejemplo 94 Di c 1 o rh idr a t o de ( R ) -1- ( (S) -1- (3- (8-ciclopropilquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [ 4 , 3-a] piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E usando [R) - 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo, y usando 8-ciclopropilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-me t ox iquinol ina - 2 -ca rbaldehido , y separando los enantiómeros de acuerdo con las condiciones de cromatografía quiral descritas en el Ejemplo 8, Paso A, seguido de la preparación de la sal de HC1 de acuerdo con el Ejemplo 8, Paso B. MS APCI ( + ) m/z 467 (M+l) detectado .
Ejemplo 95 Diclorhidrato de {R) -1- ( { R) -1- (3- ( 8 -ciclopropilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 usando (R)- 3 -me t i lpi r r o 1 idin- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (Preparación A) en lugar de ( S) - pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo, y usando 8-ciclopropilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . S APCI ( + ) m/z 467 (M+l) detectado.
Ejemplo 96 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 3 - ( 8 -ciclopropilquinolin-2-il ) -[1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-E usando (S) - 3 -me t i lpi r r o 1 i din- 3 - i 1 ca r bama t o de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo, y usando 8-ciclopropilquinolins-2-carbaldehído en lugar de 8- metoxiquinolina-2-carbaldehído, y separando los enantiómeros de acuerdo con las condiciones de cromatografía quiral descritas en el Ejemplo 8, Paso A, seguido de la preparación de la sal de HC1 de acuerdo con el Ejemplo 8, Paso B. MS APCI ( + ) m/z 467 (M+ l) detectado .
Ejemplo 97 Diclorhidrato de ( S ) - 1- ( ( ) - 1- ( 3- ( 8 -ciclopropilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 usando (S)- 3 -me t i lp i r ro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo, y usando 8-ci clopr op i 1 quinol ina - 2 - ca rbaldeh ído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 467 (M+l) detectado.
Ejemplo 98 Clorhidrato de ( S ) -1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3 - ( 6-fluoro-8- (2 -me t ox i e t ox i ) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 86, usando 2 -yodopropano en el Paso B en lugar de l-bromo-2-metoxietano (32 mg, 64% de rendimiento) . LCMS APCI ( + ) m/z 505 (M+ H) .
Ejemplo 99 Diclorhidrato de ( 2 - ( 2 - ( 6- ( ( ) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-il)-2-metilpropanonitrilo Paso A: Preparación de 8 - (bromomet i 1 ) -2 - metilquinolina : A una solución de 2 , 8 -dimeti lquinol ina (3.00 g, 19.1 mmol) en tetracloruro de carbono (50 mL ) se agregaron peróxido de benzoilo (0.0139 g, 0.057 mmol) y N-bromosuccinimida (3.57 g, 20.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 8-( bromometi 1 ) -2 -me ti lquinol ina (1.50 g, 33.3%) como un s ó 1 i do .
Paso B: Preparación de 2 - ( 2 -met lquinol in- 8 -il ) acetonitrilo : ? una solución de 8- (bromometil) -2-meti lquinolina (1.50 g, 6.35 mmol) en DMSO (20 mL ) se agregó NaCN (0.62 g, 12.7 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron agua (100 mL) y éter (100 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 1:1) para proporcionar 2-(2-me t i lquinolin- 8 -i 1 ) ace t oni t r i lo (0.75 g, 58.3%) como un sólido .
Paso C: Preparación de 2 -me t i 1 -2 - ( 2 -me t i 1 qui no 1 i n - 8-il) propanonitrilo : A una mezcla de 60% de NaH (0.33 g, 8.15 mmol) en DMSO (15 mL) a 20-35 °C se agregó lentamente una solución de 2 - ( 2 -met i lquino 1 in-8 -il ) acetonitrilo (0.75 g, 3.70 mmol) y yodometano (0.58 mL, 9.26 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron agua (40 mL) y éter (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 30:1) para proporcionar 2 -met il -2 - ( 2 -me t i lquinol in- 8 - i 1 ) propanoni t r i lo (0.17 g, 22.1%) como un sólido.
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (2-(2-(6-( (R) -1- ( (S ) -3-aminopirrolidin-l -il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-i 1 ) qu ino 1 i n- 8 - i 1 ) -2 -me t i lpr opanoni tr i lo : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos B-C, usando 2-me ti 1 -2 -( 2 -met i lquinol in-8 - i 1 ) propanoni tr i lo en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 480 (M+H) .
Ejemplo 100 2-( (S)-l-( (fl)-l-(3- (8-terc-butilquinolin-2-il) - [1,2, ]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) - 2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilamino) etanol Paso A: Preparación de (S)- 3- {tercbutoxicarbonil ( 2- terc-butoxietil ) ami no ) pirrolidina-1-carboxilato de bencilo: A una solución de (S)- 3-(terc-bu toxi carboni 1 amino ) p i r ro 1 i di na - 1 - carboxi 1 a t o de bencilo (2.50 g, 7.80 mmol) en DMF anhidro (20 mL) enfriado a 0 °C en un baño de hielo se agregó una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0.47 g, 11.7 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó metanosul fonato de 2- terc-Butoxietilo (2.3 g, 11.7 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C en un baño de hielo, luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua (50 mL) y etil acetato (100 mL) . Las capas se separaron y lavaron con HC1 1N, agua y salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40M; 20% de etil acetato /hexano ) para proporcionar (S)- 3- ( terc-butoxi carboni 1 ( 2 - terc-butoxietil ) amino ) pir rol idina- 1 - carboxi lato de bencilo (2.87 g, 88%) .
Paso B: Preparación de (S)- 2-terc-butoxietil (pirrolidin-3-il ) carbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 20 usando ( S) - 3- ( erc-butoxicarbonil (2-terc-butoxietil ) amino) pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (2.87 g, 6.82 mmol) en lugar de (S)- 3- (terc-butoxicarbonil (metil) amino) pirrolidina-l-carboxilato de bencilo en el Paso C para proporcionar el producto deseado en rendimiento cuantitativo.
Paso C: Preparación de 2 - terc-butoxietil ( ( S ) -1- ( (R)-l-(6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-t r i f luo roe ti 1 ) pi r ro 1 idin- 3 - i 1 ) ca rbama t o de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso D, usando t r i f 1 uorome taño sul fona t o de (S)-l-(6-cloropiridin-3-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetilo (1.50 g, 4.37 mmol) y (S)- 2- terc-butoxietil (pirrolidin-3-il ) carbamato de tere-butilo (2.0 g, 6.98 mmol) en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.69 g, 81%) Paso D: Preparación de 2- terc-butoxietil ( ( S) -1-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3- i 1 ) e t i 1 ) pi r rol i di n- 3 - i 1 ) carbama to de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso E, usando 2-terc-butoxietil ( ( S) -1- ( [R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-il) carb amato de tere-butilo (1.69 g, 3.52 mmol) en lugar de (S)-1-( (K)-1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.55 g, 93%) Paso E: Preparación de diclorhidrato de 2-( (S)-l-( {R) -1- (3- (8-terc-butilquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luoroe ti 1 ) pi r rol idin- 3 - i lamino ) e taño 1 : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando 2-terc-butoxietil ((S)-l-( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidina-3-ilcarbamato de tere-butilo y sustituyendo 8 - ere -but i 1 qu i no 1 i na- 2 -carbaldehido . LCMS APCI (+) m/z 513 (M + H) .
Ejemplo 101 Diclorhidrato de 2- ( ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro -1 -(3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ 4 , 3 -a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilamino)etanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando 2 - terc-but oxi e t il ( ( S) - 1 - ( ( K) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( (!¾)-2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) e til ) pi rr ol idina- 3 -i lcarbamat o de tere-butilo y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinilina-2-carbaldehído . LCMS APCI (+) m/z 515 (M + H) .
Ejemplo 102 Diclorhidrato de 2 - ( ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o - 1 - (3 - (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- ilamino) etanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando 2 - erc-but ox i e t i 1 ( ( S) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3- il) carbamato de tere-butilo en lugar de (S)-l-( {R) - 2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3- i 1 ) e t i 1 ) i rrol i dina - 3-i lcarbama to de tere-butilo usando 6- f luoro- 8 -i sopr opox iquinol ina en lugar ' de 8- metoxiquinilina-2-carbaldehido . LCMS APCI (+) m/z 533 (M+ H) .
Ejemplo 103 (R)-l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3- (8- isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin- 6-il) etil) pirrolidin-3-ol Paso A: Preparación de 8 - i s opr opox i qui no 1 i na - 2 - carbaldehido : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Pasos A-B, usando 2-yodopropano en lugar de (bromometil) ciclopropano en el Paso A.
Paso B: Preparación de (R) -1- ( ( S ) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-F, usando (R)-l-( (S) -2, 2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil) irrolidin-3-ol en lugar de ( S ) -1- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-i s opr opox i quino 1 ina - 2 - carba 1 dehí do en lugar de 8-metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 472.1 ( + H) .
Ejemplo 104 (R)-l-( (S)-2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 103, usando 8- terc-butilquinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído . LCMS APCI (+) m/z 470.1 (M+H) .
Ejemplo 105 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3-(8- (l-metoxi-2-metilpropan-2-il) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 2 - ( 2 -met i 1 qui no 1 in- 8 -il)malonato de dietilo: Se calentó una solución de 8-bromo-2-metilquinolina (2.00 g, 9.01 mmol) , Pd(PtBu3)2 (0.23 g, 0.45 mmol) , Cs2C03 (11.74 g, 36.02 mmol) y malonato de dietilo (2.73 mL, 18.01 mmol) en dioxano (25 mL) a 118 °C en un tubo sellado durante 1 hora. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (30 mL) y agua (15 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 7:1) para proporcionar 2- (2-metilquinolin-8-il ) malonato de dietilo (2.24 g, 82.54%) como un aceite.
Paso B: Preparación de ácido 2 - ( 2 -met i lquinol in-8 -il)acético: Una solución de 2 -( 2 -meti lquinol in-8 -il)malonato de dietilo (2.34 g, 7.77 mmol) , HC1 6 N (7.77 mi, 46.6 mmol) en agua y ácido acético (7.77 mL) se calentó a 106 °C durante 18 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida para proporcionar ácido 2 - ( 2 -met i lquinol in- 8 -il)acético (1.56 g, 99.8 %) como un sólido.
Paso C: Preparación de 2 -( 2 -me ti lquinol in-8 -il) acetato de metilo: A una solución de ácido 2-(2-met i lquinol in-8 - i 1 ) acé t i co (1.45 g, 7.21 mmol) en MeOH seco (100 mL) se agregó clorotrimetilsilano (1.82 mL, 14.4 mmol) gota a gota a 0 °C. Luego de la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se dividió entre etil acetato (50 mL) y bicarbonato de sodio saturado (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1) para proporcionar 2-(2-me ti lquinol in- 8 - i 1 ) acetato de metilo (1.35 g-, 87.0%) como un aceite .
Paso D: Preparación de 2 -me t i 1 -2 - ( 2 -met i lquinol in-8-il) propanoato de metilo: A una mezcla de NaH (0.58 g, 14.43 mmol) en D SO (15 mL) a 20-35 °C se agregó lentamente una solución de 2 - ( 2 -met i lqu ino 1 i n- 8 -il) acetato (1.35 g, 6.272 mmol) y yodometano (1.08 mi, 17.25 mmol) en THF (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregaron agua (20 mL) y éter (50 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 2 - ( 2 -me t i 1 quino 1 in- 8 - i 1 ) propanoa t o de metilo (1.44 g, 100%) como un aceite. El 2-(2-met i lquinol in- 8 - i 1 ) propanoato de metilo (1.44 g, 6.28 mmol) se absorbió en THF (10 mL) y bis (trimetilsilil) amida de litio IN (12.56 mL, 12.56 mmol) en THF se agregó a 0 °C. Luego de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregó yodometano (0.78 mL, 12.56 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron agua (10 mL) y éter (50 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 8:1) para proporcionar 2-metil-2-(2-metilquinolin-8-il ) propanoato de metilo (0.67 g, 43.91) como un aceite.
Paso E: Preparación de 2 -me t i 1 - 2 - ( 2 -met i lqui no 1 in-8 - i 1 ) p opan- 1 -ol : A una solución de 2 -me t i 1 -2 - ( 2 -metilquinolin-8 -il ) propanoato de metilo (0.57 g, 2.3 mmol) en THF (10 mL) se agregó LAH 1N (5.9 mL, 5.9 mmol) en THF a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 6 horas. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (2.0 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con etil acetato (30 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice ( hexario / e t i 1 acetato 1:1) para proporcionar 2-metil-2-(2-metilquinolin-8-il ) propan-l-ol (0.43 g, 85%) como un aceite .
Paso F: Preparación de 8 - ( 1 -metox i -2 -met i lpr opan-2 - i 1 ) -2 -me t i lqu i nol i na : A una solución de 2 -me t i 1 - 2 - ( 2 -met i lqu inol in- 8 -i 1 ) propan- 1 -ol (0.43 g, 2.00 mmol) y yodometano (0.37 mL, 5.99 mmol) en DMSO (10 mL) se agregó NaH (0.16 g, 3.99 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron agua (10 mL) y éter (40 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 5:1) para proporcionar 8-( 1 -me tox i - 2 -me t i lpropan- 2 - i 1 ) -2 -me t i 1 qui no 1 i na (0.43 g, 93.0%) como un aceite.
Paso G: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- ( 1 -me toxi- 2 -me ti lpropan- 2-il) quinolin-2-il) - [1 , 2, ] triazolo [4, 3 -a ] piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) p i rr ol i di n- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos B-C, usando 8-(l-me t oxi-2 -met i lpr opan-2 -il ) -2 -me t i lquino 1 ina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 499 (M+H) .
Ejemplo 106 N-(2-(6-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-( (S)-3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a]piridin-3-il) quinolin-7-il) isobutiramida Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 -bromoquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) - 2 , 2 , 2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, Pasos A-F, usando (S)-pirrolidin-3-ol en lugar de ( 3S ) -1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 -(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) p ir r o 1 i din- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo en el Paso D.
Paso B: Preparación de N- (2- ( 6- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolin-7-i 1 ) isobut i ramida : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 44, Pasos B-C, usando ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 7 -bromoquino 1 i n- 2 -i 1 )-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2 , 2 , 2 - 1 r i f luo ro e t i 1 ) p i r rol i din- 3 -o 1 en lugar de (3S)-1-( 1- ( 3- ( 7-bromoquinol in-2- 1 )-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilearbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 499.1 ( +H) .
Ejemplo 107 N- (2 - (6 - ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-( (S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3- a]piridin-3-il)quinolin-7-il)pivalamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 44, Pasos B-C, usando ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 -bromoquinol in-2 -il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-t r i f luoroe ti 1 ) pir rol idin- 3 -ol en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 -( 7 -bromoquinol in-2 -i 1 ) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) - 2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y terc-buti lamida en lugar isopropilamida . LCMS APCI (+) m/z 513.3 (M+H) .
Ejemplo 108 Clorhidrato de ( S ) -1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 - ( 7 -fluoro-8- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 86, usando 2-amino-6-f luorofenol en lugar de 2-amino-5-fluorofenol en el Paso A y usando 1 -bromo-2-metoxietano en lugar de 2 -yodopropano en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 505 (M+H) .
Ej em 1o 109 Clorhidrato de (S) -1- ( (R) - 2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (7 fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3- a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 86 usando 2 -amino- 6- f 1 uoro feno 1 en lugar de 2-amino-5 fluorofenol en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 489 ( +H) .
Ejemplo 110 Di clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 - ( 1 , 3 -dime toxi- 2-metilpropan-2-il) quinolin-2-il) - [1,2, 4]triazolo[4, 3- a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 105, usando 2- (2-metilquinolin-8-il ) malonato de dietilo en lugar de 2 -( 2-metilquinolin- 8 -i 1 ) aceta to de metilo en el Paso D. LCMS APCI ( + ) m/z 529 (M+H) .
Ejemplo 111 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2-tr i f luoro-1 - ( 3-(8- (2-metoxietil) quinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 105, usando 2 - ( 2 -me t i 1 qui no 1 i n- 8 - i 1 ) a ce tat o de metilo en lugar de 2 - ( 2 -me t i 1 qu i no 1 i n - 8 - i 1 ) a ce t a t o de metilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 112 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 3 - (8- (1- (metoximetil) ciclopropil) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 1 - ( 2 -me t i lquinol in- 8 -i 1 ) ci el opr opano ca rbox i 1 a to de metilo: A una solución de 2 - ( 2 -me t i lquinol in- 8 -i 1 ) acetato de metilo (0.78 g, 3.62 mmol) en DMSO (10 mL) y THF (5 mL) se agregó 60% de Nati (0.72 g, 18.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó ácido lentamente l-bromo-2-cloroetano (0.90 mL, 10.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se agregó agua (10 mL) y éter (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/etil acetato 7:1) para proporcionar l-(2-metilquinolin-8-il ) ciclopropanocarboxilato de metilo (0.416 g, 47.6%) como un aceite .
Paso B: Preparación de Diclorhidrato de (S)-l- ( (R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8 - ( 1-(metoximetil) ciclopropil) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 105, usando 1 - ( 2 -met i 1 quinol i n- 8 - i 1 ) ci el opr opa no ca rbo i 1 ato de metilo en lugar de 2 - ( 2 -me t i 1 quinol in- 8 - i 1 ) propanoato de metilo en el Paso E. LCMS APCI (+) m/z 497 (M+H) .
Ejemplo 113 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i fluoro- 1 - ( 3 - ( 6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 6-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina : A 4 - f luor ?-3-me toxiani li na (1.0 g, 7.1 mmol) en HC1 6N a reflujo (20 mL) se agregó gota a gota (E) -but-2-enal (0.99 g, 14 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla, la reacción se neutralizó con hidróxido de amonio y se extrajo con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 6-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina como un sólido pardo.
Paso B: Preparación de 6-f luoro-7-metoxiquinol ina-2-carbaldehí do : A 6-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina (1.4 g, 7.3 mmol) en dioxano/agua (10 mi/ 1 mL) a temperatura ambiente se agregó dióxido de selenio (0.97 g, 8.8 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2-3 horas. Luego de enfriarla, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0' a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 6- fluoro- 7 -me t oxiquinol ina-2 -carbaldehído (1.1 g, 73 % de rendimiento) como un sólido tostado .
Paso C: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-1- (6- ( (E) -2- ( (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A 6-fluoro-7-me toxiqui nol i na - 2 -ca rbal dehi do (54.7 mg, 0.266 mmol) en etanol (5 mL ) se agregó ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (100 mg, 0.266 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta sequedad y se usó asi en el próximo paso .
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro-1- (3- (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6- ( (E) -2- ( (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) metilen) hidrazinil) piridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (150 mg , 0.267 mmol) en DCM (5 mL) se agregó acetato de yodosobenceno (112 mg, 0.347 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de concentrarlo, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (109 mg , 72.9 % de rendimiento) como un sólido beige.
Paso E: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2, 2, 2-tríf luoro-1- (3 - (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Se agitó ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r o - 1 - ( 3 - ( 6 -fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [ 1, 2, 4] triazolo [4, 3-a ] pi r idin- 6-il ) et il ) pi r rol idin- 3 - i lcarbama to de tere-butilo (109 mg, 0.194 mmol) en TFA (3 mL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-1- (3 - (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6~il)etil)pirrolidin-3-amina (67 mg, 74.8 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS APCI ( + ) m/z 461 (M+ H) . Rotación especifica: [a]20D = +1.07° (c = 0.96, MeOH) .
Ejemplo 114 Diclorhidrato de ( 1 - ( 2 - ( 6 - ( ( R) - 1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolin-8-il) ciclopropil)metanol Paso A: Preparación de 8- ( 1- ( ( erc-butildimetilsililoxi)metil)ciclopropil) -2-metilquinolina : A una solución de ( 1 - ( 2 -me t i lquinol in-8 -il ) ciclopropil ) raetanol (0.050 g, 0.234 mmol) y trietilamina (0.065 mL, 0.47 mmol) en DCM (5 mL) se agregó TBSOTf (0.065 mL, 0.28 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y DCM (20 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatog afía en gel de sílice (hexano/etil acetato 10:1) para proporcionar 8-(l-terc- buti ldime tilsililoxi) me til) ciclopropil) -2 -me tilquinolina (0.071 g, 92.5%) como un aceite.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (l-(2-(6- ( (R) -1- ( (S)-3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2- trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3- il ) quinolin-8-il ) ciclopropil ) metanol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, usando 8 - ( 1 - ( ( t erc- butildimetilsililoxi)metil) ciclopropil) -2-metilquinolina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 483 (M+ H) .
Ejemplo 115 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 3 - ( 6- fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3- a]píridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 6 - fluo ro- 8 -me tox i - 2 - metilquinolina : A 4 - f 1 uo ro- 2 -me t ox i ani 1 i na (370 mg, 2.62 mmol) en HC1 6N a reflujo (5 mL) se agregó gota a gota (E) -but-2-enal (367 mg , 5.24 mmol) . La reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se enfrió y neutralizó con NH OH. La fase acuosa se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar 6-fluoro-8-metoxi-2-metilquinolina (500 rag , 99.8 % de rendimiento) como un sólido pardo.
Paso B: Preparación de 6-f luoro-8-meto.xiquinolina-2-carbaldehido : A 6- f luo ro- 8 -me t ox i - 2 -me t i lqu i no 1 ina (500 mg, 2.62 mmol) en dioxano/agua (5 mi/ 0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó dióxido de selenio (348 mg, 3.14 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2-3 horas. Luego de enfriarla, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 6-fluoro-8-metoxiquinolina-2-carbaldehído (423 mg, 78.8 % de rendimiento) como un sólido tostado.
Paso C: Preparación de (S) -l-( (R) -2, 2, 2-trif luoro-l-(6-((E)-2-(( 6-f luoro-8-metoxiquinolin-2-il)metilen) hidrazinil )piridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se agitaron (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (200 mg, 0.533 mmol) y 6- f1 uo ro- 8 -me t ox i quino 1 i na - 2 - ca ba 1 dehí do (109 mg, 0.533 mmol) en etanol a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró y se usó asi en el próximo paso.
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro-1- (3- (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6- ( (E) -2 - ( (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (300 mg, 0.533 mmol) en DCM (5 mL) se agregó diacetato de yodosobenceno (206 mg, 0.640 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de concentrarlo, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-l-( (R) -2, 2,2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-8 -met ox i qu ino 1 in- 2 -il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (189 mg, 63.2 % de rendimiento) como un sólido beige.
Paso E: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2, 2,2-trifluoro-l - (3 - (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina: Se agitó ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3- ( 6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4 ] triazolo [4 , 3- a ] pir idin- 6- i 1 ) et i 1 ) i r rol idin- 3 -i 1 carbamato de tere-butilo (189 mg, 0.337 mmol) en TFA (3 raL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de (S ) -1- {'(R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- (3 - ( 6-f luoro-8-metoxiquinolin-2-il ) -[1,2,4] triazolo [ , 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- amina (77 mg, 49.6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS APCI ( + ) m/z 461 (M+ H) . Rotación específica: [OÍ] 20D = -0.15° (c = 0.97, MeOH) .
Ejemplo 116 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3- ( 7 -isopropoxi-8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo' [4 , 3 -a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 2 , 8 -dimeti lquinol in-7 -ol : A 3-amino-2 -meti 1 fenol (5.0 g, 41 mmol) en HC1 6N a reflujo (100 mL) se agregó gota a gota ( E ) -but- 2 -ena 1 (5.7 g, 81 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarse, la reacción se neutralizó con hidróxido de amonio y se extrajo con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 2 , 8 -dime t i 1 qui nol i n- 7 - o 1 (9.0 g, 51 % de rendimiento) como un sólido pardo.
Paso B: Preparación de 7 - i sopr opoxi -2 , 8 -dimetilquinolina: Se calentaron 2 , 8-dimetilquinolin-7-ol (1.0 g, 2.31 mmol) , 2-yodopropano (0.785 g, 4.62 mmol) y carbonato de potasio (0.957, 6.93 mmol) en acetona (15 mL) a 70°C en un tubo sellado durante 18 horas. Luego de enfriarlos, se agregó agua (20 raL) y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO,, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25 , eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 7 - i s op ropox i - 2 , 8 -dimetilquinolina (120 mg , 24.1 % de rendimiento) como un aceite .
Paso C: Preparación de 7-isopropoxi-8-metilquinolina-2-carbaldehí do : ? 7-isopropoxi-2 , 8-dimetilquinolina (120 mg, 0.557 mmol) en dioxano/agua (5 mi/ 0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó dióxido de selenio (74,2 mg, 0.669 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 7-isopropoxi-8- metilquinolina-2-carbaldehído (45 mg, 35.2 % de rendimiento) como un sólido tostado.
Paso D: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)- 2;2,2-trifluoro-l-(3-(7-isopropoxi-8-metilquinolin-2- il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin- 3-amina: Preparado como en el Ejemplo 86, Pasos D, E, y F, reemplazando 6-f luoro-8-isopropoxiquinolina-2- carbaldehído en el Paso D con 7-isopropoxi-8- metilquinolina-2-carbaldehído . LCMS APCI (+) m/z 485 ( +H) .
Ejemplo 117 Clorhidrato de ( S ) - 1- ( (R) -2 , 2 , 2 -tri f luoro-1 - ( 3- ( 7- (2-metoxietoxi) -8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ami na Paso A: Preparación de 7- (2-metoxietoxi) -2,8-dimetilquinolina : Se calentaron l-Bromo-2-metoxietano (0.64 g, 4.6 mmol) , 2 , 8-dimetilquinolin-7-ol (1.0 g, 2.3 mmol) y carbonato de potasio (0.96 g, 6.9 mmol) en acetona (15 mL) hasta 70 °C en un tubo sellado durante 18 horas. Luego de enfriarlos, se agregó agua (20 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 7- ( 2-metoxietoxi ) -2 , 8 -dimetilquinolina (90 mg, 17 % de rendimiento) como un aceite .
Paso B: Preparación de 7 - ( 2 -metoxietoxi ) -8 -metilquinolina-2-carbaldehído : A 7- ( 2 -me toxie toxi ) -2 , 8 -dimetilquinolina (90 mg, 0.39 mmol) en dioxano/agua (5 mi/ 0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó dióxido de selenio (52 mg , 0.47 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Luego de enfriarla, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 7- (2-metoxietoxi) -8-metilquinolina-2-carbaldehído (67 mg, 70 % de rendimiento) como un sólido tostado.
Paso C: Preparación de (S ) -1- ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro- 1- (6-((E)-2-((7- (2-metoxietoxi) -8-metilquinolin-2-il) metilen) hidrazinil)piridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: se agitaron (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t i 1 ) p i rrol i din- 3 - i 1 ca rbama t o de tere butilo (98.0 mg, 0.261 mmol) y 7 -( 2-metoxietoxi )- 8 -me ti lquinol ina-2 -carbaldehí do (64 mg, 0.261 mmol) a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró y se usó así en el próximo paso.
Paso D: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (7- (2-metoxietoxi) -8-metilquinolin- 2- il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi rro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama t o de tere butilo: A (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-( (E)-2-( (7- (2-metoxietoxi) -8 -me ti lquinol in-2-il ) metilen) hidrazinil)piridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (157 mg, 0.261 mmol) en DC (5 mL ) se agregó diacetato de yodosobenceno (101 mg, 0.313 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de concentrarse, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(2-metoxietoxi) -8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a ] pir idin- 6-i 1 ) e t i 1 ) pirrolidin- 3-i lcarbama o de tere-butilo (93 mg, 59.4 % de rendimiento) como un sólido beige .
Paso E: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l - (3- (7- (2-metoxietoxi) -8 -me tilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Se agitó ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - (7- (2-metoxietoxi) -8-metilquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (93 mg , 0.15 mmol) en TFA (3 mL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar clorhidrato de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(2-metoxietoxi)-8-metilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina (87 mg, 112 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS APCI ( + ) m/z 501 ( + H) .
Ejemplo 118 Clorhidrato de ( 3S ) - 1 - ( ( IR) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o- 1 - ( 3 -(8 - (l-metoxipropan-2-iloxi)quinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - ( 1 -me tox ipropan-2 - i 1 oxi ) -2-metilquinolina : A 2 -me t i 1 quinol i n- 8 -ol (1.0 g, 6.28 mmol) en THF (5 mL) se agregaron PPh3 (6.92 g, 26.4 mmol) , DEAD (1.58 mi, 10.1 mmol) y 1 -metoxipropan-2 -ol (0.736 g, 8.17 mmol) . La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se agregó agua. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y purificaron por cromatografía inversa (SP4, 40M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 8-(l-metoxipropan-2-iloxi ) -2-metilquinolina (1.0 g, 68.8 % de rendimiento) como un líquido transparente.
Paso B: Preparación de 8 -( 1 -metoxipropan-2 - i 1 oxi ) quinolina-2-carbaldehído : A 8- ( l-metoxipropan-2-iloxi ) - 2-metilquinolina (1.0 g, 4.32 mmol) en dioxano/agua (10 ml/ 1 mL) se agregó dióxido de selenio (0.576 g, 5.19 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 8-(l-metoxipropan-2-iloxi ) quinolina-2-carbaldehído (874 mg , 82.4 % de rendimiento) como un sólido.
Paso C: Preparación de clorhidrato de (3S)-1- ((lR)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- (l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi rrol idi n- 3 -ami na : Preparado como en el Ejemplo 86, Pasos D, E, y F, reemplazando 6-fluoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso D con 8-(1-metoxipropan-il-oxi) quinolina-2-carbaldehído. LC S APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 119 Clorhidrato de ( S ) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2-t r i fluoro- 1- ( 3- ( 6- fluoro-7-isopropoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 6-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina : A 4-f luoro-3-metoxianilina (4.0 g, 28 mmol) a reflujo en HC1 6N (50 mL) se agregó gota a gota ( E ) -bu - 2 - ena 1 (4.0 g, 57 mmol) . La reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se enfrió y neutralizó con NH40H. La fase orgánica se extrajo con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 6-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina (5.2 g, 96 % de rendimiento) como una pasta color pardo oscuro .
Paso B: Preparación de 6- f 1 uoro- 2 -me t i 1 qu i nol i n- 7 -ol : Se calentó 6-Fluoro-7-metoxi-2-metilquinolina (5.2 g, 19 mmol) hasta reflujo en 48% de HBr acuoso durante 48 horas. Luego de enfriarla, la reacción se basificó (pH 8) por adición de NH40H. El sólido resultante se filtró, lavó con agua y se secó para proporcionar 6-f luoro-2-metilquinolin-7-ol (4.5 g, 93 % de rendimiento) como un sólido negro.
Paso C: Preparación de 6-f luoro-7-isopropoxi-2-metilquinolina : A 6- f luoro-2 -me t i lquino 1 in-7 -ol (800 mg, 3.16 mmol) en acetona (5 mL ) se agregó 2 -yodopropano (1075 mg, 6.32 mmol) y carbonato de potasio (1310 mg , 9.48 mmol) . La reacción se agitó a 70°C en un tubo sellado durante 18 horas y se enfrió y diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre gS04, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 6-f luoro-7-isopropoxi-2-metilquinolina (270 mg , 39,0 % de rendimiento) como un aceite.
Paso D: Preparación de 6-fluoro-7-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído : A 6-fluoro-7-i s opropox i -2 -me t i 1 qui nol i na (270 mg, 1.23 mmol) en dioxano/agua (5 mi/ 0.05 mL) se agregó dióxido de selenio (164 mg, 1.48 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarlo y concentrarlo, el residuo se purificó por cromatografía (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 6-fluoro-7-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído como un sólido .
Paso E: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro-1- (6 - ( (E) -2 - ( (6-fluoro-7-isopropoxiquinolin-2-il)metilen) hidra z inil ) pi r idin-3 - i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin-3 -ilcarbamato de tere-butilo: se agitaron (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere butilo (451 mg , 1.20 mmol) y 6—f luoro- 7 - i sopropoxi quino 1 ina-2 -carbaldehído (280 mg, 1.20 mmol) en etanol (5 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego de concentrarlo, el residuo se usó en el próximo paso sin purificación .
Paso F: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-1- (3 - (6-fluoro-7-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: (S ) -1- ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- (3 - (6-fluoro-7-isopropoxiquinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (280 mg, 0.476 mmol) se agitó en TFA (3 mL) durante una hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó, gota a gota, a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y secó para proporcionar clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luo ro - 1 - ( 3 - ( 6 -fluoro-7-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a ] pir idin- 6-il ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina (150 mg, 64.6% de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 120 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo ro- 1 - ( 3 - ( 6 -fluoro-7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) -[ 1 , 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 119 usando 2-yodopropano en el Paso C en lugar de l-bromo-2-metoxietano. LCMS APCI (+) m/z 505 (M+H) .
Ejemplo 121 Diclorhidrato de ( 2- ( 2- ( 6- ( ( R) -1- ( (S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-il) - 2 -me t i lpropan- 1 -ol Paso A: Preparación de 2- ( 6-f luoro-2-me t i lquinolin- 8 -i 1 ) - 2 -met i lpropan- 1 -ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 105 usando 8-bromo-6-f luoro-2-metilquinolina en lugar de 8-bromo-2-metilquinolina en el Paso A.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (2-(2-(6-( (R) -1- ( (S ) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2- trifluoroetil) - [1, 2, ] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-3-il) - 6-f luoroquinol in- 8- i 1 ) -2 -met i lpropan- 1 -o 1 : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 114, usando 2- (6-fluoro-2 -me t i 1 quino 1 in- 8 - i 1 ) -2 -me t i lpr opan- 1 -o 1 en lugar de 1-( 2 -me t i lquinol in- 8 -i 1 ) ci el opropi 1 ) me tanol en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
Ejemplo 122 Clorhidrato de ( 2- ( 2 - ( 6- ( ( R) -1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi) etil acetato Paso A: Preparación de ( 2- ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -3-terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-7-iloxi ) etil acetato: Preparado tal como en el Ejemplo 119 (Pasos A-F) usando 2 -yodopr opano en el Paso C en lugar de 2-bromoetil acetato.
Paso B: Preparación de ( 2- ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -3 -aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-fluoroquinolin-7-iloxi)etil acetato: Se agitó 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -3 -(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, ] triazolo[4,3~a]piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-7-iloxi ) etil acetato (40 mg , 0.063 mmol) en TFA (3 mL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y secó para proporcionar clorhidrato de 2-(2-(6-( (R)-l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-3-il) -6-f luor oquinol in- 7 - i 1 ox i ) e t i 1 acetato (27 mg , 80 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LC S APCI (+) m/z 505 (M+H) .
Ejemplo 123 Clorhidrato de ( 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7 iloxi ) e tanol Paso ?: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-(2-hidroxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a ] i r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r rol idin- 3-i lcarbamato de tere butilo: A 2- (2 - ( 6 - ( (R) -1- ( (S) -3- ( terc-butoxicarbonilamino) irrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-7-iloxi ) etil acetato (250 mg , 0.395 mmol) (Ejemplo 122, Paso A) en eOH (5 mL) se agregó LiOH 2N (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 25 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (6-fluoro-7- (2-hidroxietoxi ) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi rro 1 idin- 3 - i lea rbama to de tere-butilo (210 mg, 90.0 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso B: Preparación de clorhidrato de (2- (2- (6- ( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi ) etanol : Se agitó (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-(2-hidroxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3- a ] pi r i din- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi rrol idin- 3 - i lcarbama t o de tere-butilo (200 mg, 0.339 mmol) en TFA (3 mL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y secó para proporcionar clorhidrato de 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[ 1, 2, ] triazolo [ , 3-a] piridin-3-il ) -6-fluoroquinolin-7-iloxi) etanol (128 mg, 77,1 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS APCI (+) m/z 491 (M+H) .
Ejemplo 12 Clorhidrato de ( S ) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2- 1 ri fluoro-1- ( 3- ( 7-me oxi-8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 117 usando l-bromo-2-metoxietano en el Paso A en lugar de yodometano. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 125 Diclorhidrato de ( 1 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-tríf luoroetil) -[1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-il) ciclopropil) me tanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 114, usando 2- ( 6 - f 1 uoro -2 -me t i 1 qui no 1 i n- 8 - i 1 ) -2-metilpropan-l-ol en lugar de 1 - ( 2 -me t i lquinol in-8 -il ) ciclopropil ) metanol en el Paso A. LCMS ÁPCI ( + ) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 126 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tri f luoro- 1 - ( 3- ( 6-fluoro-8- (1-hidroximeil) ciclopropil) quinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 - bromoquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoroet i 1 ) pirrolidin-3-ol : Preparado como en el Ejemplo 1, Pasos A-E, usando ( S ) -pi r ro 1 i din- 3 -ol en lugar de ( S ) - ter c-but i 1 pirrolidin-3-ilcarbamato en el Paso C.
Paso B: Preparación de 8-(l-( (tere-butil dimetilsilil)oxi) me til) ciclopropil )-6-fluoro-2-metilquinolina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 114, Paso A, usando 2- ( 6-fluoro-2-metilquinolin-8-il ) -2-metilpropan-l-ol en lugar de ( 1 - ( 2 -met i lquinol in- 8 -il) ciclopropil) metanol .
Paso C: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-8-(l-hidroxime t ox i )ciclopropil) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 114, Paso B, usando ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 -br omoquino 1 in-2 - i 1 ) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2,2-trifluoroetil ) pi r rol i di n- 3-o 1 y 8- ( 1 - ( ( ( terc-butildimetilsilil)oxi)metil) ciclopropil) -6-f luoro-2-metilquinolina . LCMS APCI (+) m/z 502(M+H) .
Ejemplo 127 Clorhidrato de ( S ) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2 -tr i f luoro- 1 - ( 3- ( 8-me toxi - 6-metilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3 -a]piridin-6-il)etil)pirrolídin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 86, usando 4-fluoro-2-metoxianilina en el Paso A en lugar de 2-amino-5-metilfenol y 2 -yodopr opano en el Paso B en lugar de yodometano. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 128 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uor o - 1 - ( 3 - ( 8 isopro oxi-6-metilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 86 usando 4-fluoro-2 metoxianilina .en el Paso A en lugar de 2-amino-5 metilfenol. LCMS APCI (+) m/z 485 (M+H) .
Ejemplo 129 Diclorhidrato de ( 3 S, R ) - - amino- 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Paso A: Preparación de (3S,4S)- 3,4-dihidr ox ip i r rol idin- 1 - carboxi 1 a t o de tere-butilo: A una solución agitada de ( 3 S, S) -pi rro 1 idi na - 3 , 4 -di o 1 (2.49 g, 24.1 mmol) (Ejemplo 19) en metanol (70 mL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (6.7 mL, 48.3 mmol) , seguido de DMAP (0.12 g, 0.97 mmol) y Boc20 (7.90 g, 36.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M; 5% MeOH/diclorometano ) para proporcionar (3S,4S)- 3,4-dihidroxipirrol idina-l-carboxilato de tere-butilo (2.79 g, 57%) .
Paso B: Preparación de (3S,4S)- 3-(£>is(4-metoxifenil) (fenil)metoxi) -4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo: A una solución de (3S,4S)- 3 , 4 -dihidr oxipi r rol idina- 1 -carboxi la t o de tere-butilo (2.79 g, 13.7 mmol) en piridina anhidra (144 mL) se agregó 4,4'-(cloro(fenil)metilen)j is(metoxibenceno) (5.43 g 15.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se inactivo con metanol (10 mL) y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó en dietil éter (150 mL) y el sólido que se precipitó se recogió por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40M; 1% metanol: diclorometano ) para proporcionar (3S,4S)- 3-(£>is(4-metoxifenil) (fenil)metoxi) -4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (4.48 g, 65%) .
Paso C: Preparación de (3S,4S)- 3-(¿>is(4-metoxifenil) ( f eni 1 ) me toxi ) - - (metilsulfoniloxi ) pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo: A una solución de (3S,4S)- 3-(£>is(4-metoxifenil) (fenil)metoxi) -4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (3.50 g, 6.92 mmol) y DMAP (4.23 g, 34.61 mmol) en diclorometano (60 mL) a 0 °C en un baño de hielo se agregó gota a gota cloruro de metanosul fonilo (2.69 mL, 34.61 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo y se inactivo con agua (15 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (60 mL) , se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar (3S,4S) - 3- (¿>is (4-metoxifenil) ( feni 1 ) metoxi ) -4 - (met i 1 sul f oni loxi ) pi r rol idina- 1 - ca rboxi la t o de tere-butilo (4.01 g, 99%) .
Paso D: Preparación de (3S, 4S)- 3 - a z ido - 4 -( bi s ( -metoxifenil) ( feni 1 ) met oxi ) pi r rol idina- 1 -carboxi lato de tere-butilo: A una solución de (3S,4S) - 3-(bis(A-metoxifenil) ( f eni 1 ) me t oxi ) - 4 - (me t i 1 sul f oni loxi ) pi r r olidina - 1 - carboxi la t o de tere-butilo (4.0 g, 6.85 mmol) en DMSO anhidro (70 mL) se agregó azida sódica (1.78 g, 27.4 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 18 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (150 mL) y el sólido que se separó se recogió por filtración y se lavó con agua y se secó para proporcionar (3R, AS) - 3 -a z i do - - ( bi s ( 4 -metoxifenil) ( f eni 1 ) me oxi ) pi r r o 1 idi na - 1 -ca rbox i 1 a t o de tere-butilo (3.37 g, 93%) .
Paso E: Preparación de (3S, AS) - 3- (benciloxicarbonilamino) -4- (bis (A-metoxifenil) ( feni 1 ) metoxi ) pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo: A una solución de (3R,AS) - 3-azido-4-( b i s ( 4 -me toxi f eni 1 ) ( f enil ) metoxi ) pirrolidina -1- carboxilato de tere-butilo (3.0 g, 5.65 mmol) en THF anhidro (70 mL) se agregó trifenilfosfina (2.97 g, 11.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y al residuo se agregó metanol (35 mL) y una solución de hidróxido de sodio 0.5 N (35 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se dividió entre agua (35 mL) y etil acetato (150 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se retroextrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M; 2.5% MeOH: di c 1 o rorne taño ) . A una solución de (3#,4S)- 3 -amino- 4 - ( bi s ( 4 -metoxifenil) ( feni 1 ) metoxi ) pi r ro 1 idina- 1 - carboxi lato de tere-butilo (2.85 g, 5.65 mmol) en una mezcla del 50% de 1 , 4 -dioxano/agua (20 mL) se agregó carbonato de sodio (0.72 g, 6.78 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Se agregó gota a gota c loro f o rmi a t o de bencilo (1 mL, 6.78 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua (20 mL) y dietil éter (100 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, luego se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40M 25% etil acetato/hexanos ) para proporcionar (3R,4S)- 3 - ( benci 1 ox i ca rbon i 1 ami no ) - 4 -(bis (4-metoxifenil) (fenil)metoxi)pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (2.18 g, 60%) .
Paso F: Preparación de (3i ,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo: Una solución de (3R,4S)- 3 - (benci loxi carboni lamino )- -( bis ( 4 -metoxifenil) ( feni 1 ) metoxi ) pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (2.18 g, 3.14 mmol) se agitó en una solución de 10% TFA/diclorometano (30 mL) durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en etil acetato (15 mL) y se trató con HC1-dietil éter 2N (30 mL) durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con etil acetato y se secó hasta proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en una solución de 50% MeOH : diclorometano (30 mL) y se agitó con carbonato de sodio sólido (5 g) durante 2.5 horas. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con una solución de 50% MeOH/diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (323, 4S) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (0.80 g, 99% ) .
Paso G: Preparación de (3i¾,4S) -1- ( (JR) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -4 -hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando (S) -l- (6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil trif luorometanosulf onato (1.06 g, 3.08 mmol) y (3R,4S) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (0.802 g, 3.39 mmol) en lugar de (S)- pi r r o 1 idi n- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo en el Paso D (1.16 g, 88%) .
Paso H: Preparación de ( 3 R , 4 S) - -hi dr ox i - 1 - ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de ( 3R, 4 S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 6- el or opi r idi n- 3 - i 1 ) - 2,2,2-trifluoroetil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1.16 g, 2.7 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo, se agregó yodotrimetilsilano (1.22 mL, 8.10 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en HC1 1N acuoso (15 mL) y se agitó durante 10 minutos y se extrajo con dietil éter. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 10 con una solución de hidróxido de sodio 5N y se extrajo con etil acetato. El extracto orgánico se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo (0.512 g, 1.29 mmol) se combinó con hidrazina anhidra (0.81 mL, 25.87 mmol) en i-BuOH (3 mL ) en un tubo sellado y se calentó con agitación a 100 °C durante 18 horas. Luego de enfriarla, la mezcla se dividió entre agua (15 mL) y etil acetato (50 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secaron ( gS04) , filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar (3R, 4S) - 4-hidroxi-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) e t i 1 ) i r r o 1 idi n- 3 - i 1 carbma t o de tere-butilo (0.44 g, 86%) .
Paso I: Preparación de diclorhidrato de (3S, 4fl)-4-amino-1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi rr ol i di n- 3 -ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando ( R, S) - -hidrox i - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidina-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-isoproxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 487 (M + H) .
Ejemplo 130 Diclorhidrato de ( 3 S, 4 R) - 4 -ami no - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 -8 -terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2,2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando {3R, 4 S) -4-hidroxi-l - ( (fl) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( ( R) -2, 2, 2-trifluoro-l- ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidina-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8 - ter c-but i lquino 1 ina-2 -carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 485 (M + H) .
Ejemplo 131 Diclorhidrato de (3S, 4.R) - 4- amino-l - ( (R) - 2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-7 -metoxiquinol in-2 - i 1 ) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3- a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando (3fl,4S)-4-hidroxi-l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(6- hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-i 1 carbamato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( {R) -2, 2, 2-trifluoro-l - ( 6 - hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidina-3-i 1 ca rbama to de tere-butilo y usando 6-f luoro-7-metoxiquinolina-2- carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2- carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 477 (M + H) .
Ejemplo 132 Diclorhidrato de ( 3 S, R ) - 4 -amino- 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - trifluoro-1- (3- (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando ( 3 ?, 4S) - 4-hidroxi-l - ( ( R) - 2, 2, 2-trifluoro-l - (6- hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( ( R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6- hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidina-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 6-f luoro-8-isopropoxiquinolina-2 carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2 carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 505 (M H) .
Ejemplo 133 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 -etoxi - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 7 -e t oxi - 6 - f 1 uoro -2 -meti lquinolina : Se agitaron 6-f luoro-2-metilquinolin-7-ol (500 mg, 1.41 mmol) (Ejemplo 119, Paso B) , carbonato de potasio (585 mg, 4.23 mmol) y bromoetano (308 mg , 2.82 mmol) en acetona (10 mL) a 70 °C en un tubo sellado durante 20 horas. Luego de diluirse con agua (50 mL) la reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 7 - et ox i - 6 - f luo ro-2 -me t i 1 qui nol i na (190 mg , 65.6 % de rendimiento) como un sólido.
Paso B: Preparación de 7-etoxi-6-f luoroquinol ina- 2- carbaldehí do : A 7 -e t ox i - 6- f luo ro -2 -me t i 1 qu i no 1 ina (180 mg, 0.877 mmol) en dioxano/agua (5 mi/ 0.05 mL) se agregó dióxido de selenio (136 mg, 1.23 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriase, se agregó DCM seguido de MgS04. Luego de concentrarse, el residuo se usó en el próximo paso sin purificación.
Paso C: Preparación de ( S ) -1 - ( ( R) - 1 - ( 6- ( (E ) -2 - ( ( 7 -etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin- 3- il) -2, 2, 2-trifuloroetil) pir ro 1 i din- 3- il ca r ama to de tere-butilo: se agitaron ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 -(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere butilo (240 mg, 0.639 mmol) y 7-etoxi-6-f luoroquinolina-2-carbaldehido (140 mg , 0.639 mmol) en etanol (5 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego de concentrarlo, el residuo se usó en el próximo paso sin purificación.
Paso D: ( S ) -1 -( ( R) -1- ( 3- ( 7 -etoxi - 6- f luoroquinol in-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroeti 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A (S) -1- ( (R) -1- ( 6- ( (E) -2- ( (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)metilen)hidrazinil) piridin-3-il)2,2,2-trif lioroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (368 mg, 0.638 mmol) en DCM (5 mL) se agregó acetato de yodosobenceno (267 mg , 0.830 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de concentrarlo, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar (S) -1- ( (R) -1- (3- (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pir rol idin-3 -i 1 carbamato de tere-butilo (265 mg , 72.3 % de rendimiento) como un sólido beige.
Paso E: ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 -e toxi - 6- f luoroquino 1 in-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pi r rol i din- 3 -ami na : se agitó (S)-1-( (R)-1- (3 - (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere butilo (265 mg, 0.461 mmol) en TFA (3 mL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y secó para proporcionar clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 -etoxi - 6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo [ , 3-a] piridin-6-il ) -2 , 2 , 2-trifuloroetil ) pirrolidin-3-amina (186 mg, 85.0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS APCI (+) m/z 475 (M+H) . Rotación específica: [a]2% = 1.84° (c = 1.03, Me OH ) .
Ejemplo 134 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 - (ciclopropilmetoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 133 usando bromoetano en el Paso A en lugar de (bromometi 1 ) ciclopropano . LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 135 Clorhidrato de ( S ) - 1- ( ( S ) -2 , 2 , 2- tr i f luoro- 1 - ( 3- ( 6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 86, usando (S)-l- { (R) -2, 2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D en lugar de ( S ) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidr a zini lpi r idin- 3 - i 1 ) et i 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 136 Clorhidrato de ( S ) -1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f1 uoro- 1 - ( 3 - ( 6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [ 1, 2, ] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 113, usando (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( S ) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 461 (M+H) .
Ejemplo 137 Diclorhidrato de ( 3 S, R ) - 4 -amino- 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3- a ] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando (3i*,4S)-4-hidroxi-l-( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato en lugar de ( S) -1- ( {R) -2, 2, 2-trif luoro-1- ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidina-3-ilcarb amato en el Paso F. LC S APCI (+) m/z 459 (M + H) .
Ejemplo 138 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uor o - 1 - ( 3 - ( 7 -metoxi-6-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 7-metoxi-2 , 6- dimetilquinolina: A 3 -me t oxi - 4 -me t i 1 ani 1 i na (1.0 g, 7.29 mmol) a reflujo en HC1 6N (50 mL) se agregó gota a gota (E) -but-2-enal (1.02 g, 14,6 mmol) . La reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se enfrió y neutralizó con NH4OH. La fase orgánica se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25 , eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 7-metoxi-2 , 6-dimetilquinolina (580 mg , 29.7 % de rendimiento) como un sólido beige .
Paso B: Preparación de 7 -me tox i - 6 -me t i 1 quinol i na-carbaldehí do : A 7-metoxi -2 , 6-dimeti lquinol ina (580 mg, 3.10 mmol) en dioxano/agua (5 mi/ 0.015 mL) se agregó dióxido de selenio ( 447 mg, 4.03 mmol) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Luego de enfriarla, se agregó DCM seguido de MgS04. Luego de concentrarlo, el residuo se usó en el próximo paso sin pur i f i ca ci ón .
Paso C: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro -l-(6-((E)-2-( ( 7-metoxi -6-met i lquinol in- 2-il)metilen)hidrazinil) piridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se agitaron (S)-1-((R)- 2 , 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (187 mg, 0.497 mmol) y 7-metoxi-6-metilquinolina-2-carbaldehído (100 mg, 0.497 mmol) en etanol a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego de concentrarse, el residuo se usó en el próximo paso sin purificación.
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro-1- (3 - (7-metoxi- 6-metilquinolin-2-il ) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo: A ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6- ( (E) -2 - ( (7-metoxi-6-metilquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (278 mg , 0.498 mmol) en DCM se agregó diacetato de yodosobenceno (208 mg, 0.647 mmol) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de concentrarse, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, .25 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (7-metoxi-6-metilquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (130 mg, 46.9 % de rendimiento) como un sólido beige.
Paso E: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (7-metoxi-6-metilquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina: Se agitó ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3- ( 7 -metoxi-6-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3-a ] pir idin- 6- il ) eti 1 ) i rr ol idin- 3-i lcarbama to de tere-butilo (154 mg, 0.277 mmol) en TFA (3 raL) durante 1 hora y luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol mínimo y se agregó gota a gota a HC1 4N en solución de éter. El sólido resultante se filtró y secó para proporcionar clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro-1- (3- (7-metoxi-6-metilquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina (109 mg, 86.3 % de rendimiento) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 139 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3- a] iridin-6-il)etil) pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 113 usando 3-metoxianilina en lugar de 4-fluoro-3-metoxianilina . LCMS APCI (+) m/z 443 (M+H) .
Ejemplo 140 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o- 1 - ( 3-(8 - ( (R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( R ) - 8 - ( 1 -me t oxipr opan -2 -i lox i ) - 2 -met i 1 qu ino 1 na : A una solución de 2-metilquinolin-8 -ol (1.0 g, 6.3 mmol) en tetrahidrofurano (5.2 mL, 6.3 mmol) se agregaron t r i f eni 1 fos f ina (6.9 g, 26 mmol) , dietil azodicarboxilato (1.6 mL, 10 mmol) y ( S) - 1 -me toxipropan-2 -ol (Ó.80 mL, 8.2 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi, 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de fase inversa en C18 (0-80% acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título (0.46 g, 28%) .
Paso B: Preparación de ( R )- 8 -( 1 -me toxipropan-2 -iloxi ) quinolina-2-carbaldehído : A una solución de (R)-8- ( 1 -metoxipropan-2 - i loxi ) -2 -rae t i lquinol ina (0.45 g, 1.9 mmol) en dioxano (35 mi) y agua (0.35 mL) se agregó dióxido de selenio (0.26 g, 2.3 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar sólidos, enjuagando con diclorometano . El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-20% etil acetato /hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.42 g, 88%) .
Paso C: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o-1- (3 - (8- ( (R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t il ) pi rrol idin- 3- i lcarbamat o de tere-butilo (0,33 g, 0.87 mmol) y ( R ) - 8 - ( 1 -me tox ipropan - 2 - i lox i ) qui nol i na- 2 -carbaldehído (0.21 g, 0.87 mmol) en etanol (4.3 mL, 0.87 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (4.3 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.31 g, 0.95 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL ) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (25-100% acetonitrilo/agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.38 g, 73%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-( (R) - 1 -me tox ipr opan- 2 -iloxi)quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-i 1 ) e ti 1 ) pi rrol idin-3 -amina : A una solución de (S)-l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- ( {R) -l-metoxipropan-2-iloxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.37 g, 0.61 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó ácido clorhídrico (5-6M en 2-propanol; 8.7 mL, 0.61 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-0 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.31 g, 87%) . LCMS APCI ( + ) m/z 501 (M+H) . Rotación específica: [a]25D = 0.48° (c = 1.03, MeOH) .
Ejemplo 141 Di clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(8- ( (S) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140 usando (R) -l-metoxipropan-2-ol en lugar de (S)-l-metoxipropan-2-ol . LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 1 2 Diclorhidrato de ( S ) -1 - ( ( R) -2 , 2 , 2- tr i f luoro-1 - ( 3-(7-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3- am na Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119 usando 3 -me t ox i an i 1 i a en lugar de 4-f luoro-3-metoxianilina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 143 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3- ( 8 -ci el opropi 1 -7 -metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - ci c lopr opi 1 - 7 -me t ox i -2 -metilquinolina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 37, Paso A, usando 2 -brorno - 3 -me t oxi ani 1 ina en lugar de 2-etilanilina.
Paso B: Preparación de 8-ciclopropil-7-metoxiquinolina-2-carbaldehí do : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 60, Paso B, reemplazando 8 -bromo- 7 - f luor o-2 -metilquinolina por 8-ciclopropil-7-metoxi-2-metilquinolina .
Paso C: Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 -ciclopropil-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando 8 -ciclopropi 1- 7 -metoxiquinol ina - 2 -ca rba ldehido en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 483 (M+H) .
Ejemplo 144 Diclorhidrato de ( 3S ) -1 - ( ( IR) -2 , 2 , 2 -tr i f luoro-1-(3 - (8 -me ti 1-8, 9-dihidrofuro[2, 3- ]quinolin-2-il)-[1, 2, ] triazolo [4 , 3- a] piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - c i c lopropi 1 - 7 -me tox i -2 -metilquinolina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 60 usando 2-bromo-3-metoxianilina en lugar de 2-bromo-3- f luroanilina .
Paso B: Preparación de 2 , 8 -dime t i 1 - 8 , 9 -dihidro furo [ 2 , 3 -h ] quinol ina : Una solución de 8-ciclopropil-7-metoxi-2-metilquinolina (0.53 g, 2.5 mmol) en ácido bromhidrico (481; 9.9 mL, 2.5 mmol) se calentó a reflujo durante 3 días. Luego de enfriarse, la mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 8 por adición de hidróxido de amonio y se extrajo con di cloróme taño (20 mL 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100 % acetonitrilo/agua ) proporciono el compuesto del titulo (0.39 g, 79%) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (3S)-((li¾)-2,2,2-trifluoro-l-(3 - (8 -me ti 1-8, 9-dihidrofuro[2,3-h ] quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a ] piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 37, Pasos B y C usando 2 , 8 -dime t i 1 - 8 , 9 -dihidro furo [ 2 , 3 -h ] quinol ina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 469 (M+H) .
Ejemplo 1 5 Diclorhidrato de ( 3R , R) - -amino- 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 -terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ol Paso A: Preparación de (3R,4R)- 3- (benciloxicarbonilamino)-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo: A una solución de (3R,4R)-3 -ami no - - hi drox ipi r ro 1 idi na- 1 - carbox i 1 at o de tere-butilo (4.40 g, 21.76 mmol) y Na2C03 (2.77 g, 26.11 mmol) en dioxano (50 mL) y agua (50 mL) se agregó Cbz-Cl (3.87 mL, 26.11 mraol) a 0 °C . La mezcla de reacción se ¡calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó etil acetato (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5:1 hexano/etil acetato) para proporcionar (3R,4 )- 3- (benciloxicarbonilamino)-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (4.91 g, 67.1%) como un acei e .
Paso B: Preparación de (3R,4R)-4-hidroxipi r o 1 idin- 3 - i 1 carbamato de bencilo: A una solución de (3R,4R)- 3 - (benci 1 ox i ca rbon i 1 ami no ) - -hidroxipi r rol idina- 1 -carboxi lato de tere-butilo (4,91 g, 14.60 mmol) en DCM (20 mL) se agregó TFA (11.25 mL , 146.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida. Se agregó HC1 6N en agua (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado hasta alrededor de pH 8. Se extrajo con DCM: IPA=4:1 (50 mL) . La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar (3R, R) - 4 -h i dr o ipi r ro 1 i di n- 3 - i 1 carbamat o de bencilo (2.45 g, 71.0%) como un sólido.
Paso C: Preparación de (3R, R) -1- ( (R) -1- ( 6 -cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) - 4 -hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo: Una solución de trifluorometanosulfonato de ( S ) - 1 - ( 6 - el oropi ri di n- 3 -il) -2, 2, 2-trif luoroetilo (2.50 g, 7.28 mmol) , (3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (2.41 g, 10.2 mmol) y K2C03 (1.51 g, 10.9 mmol) en THF (40 mL) se agitó a 56 °C durante 12 horas. Se agregaron agua (20 mL) y etil acetato (40 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (20:1 etil ace tato /MeOH ) para proporcionar (3R,4R)-1-( (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1.85 g, 59.2%) como un sólido.
Paso D: Preparación de ( 3R, 4 R) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2, 2,2-trifluoroetil) - 4 -hidroxipir rolidin-3-ilcarbamato de terc-butil bencilo: A una solución de ( 3R, R) -1 - ( ( R) - 1 - ( 6-cloropi r idin- 3 -i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1.85 g, 4.30 mmol) en A.CN (20 mL) se agregó yodotrimetilsilano (1.85 mL , 12.9 mmol) a 0 °C . Luego de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiró ACN a presión reducida. Se agregaron HC1 1N (10 mL) y éter (20 mL) . La capa acuosa se separó y basificó con Na OH sólido hasta alrededor de pH 12. Se agregaron THF (15 mL) y Boc20 (1.88 g, 8.61 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó etil acetato (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:2 hexano/etil acetato) para proporcionar ( 3R , 4 R ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 6- el oropi r idin-3 -il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.67 g, 39.3%) como un sól ido .
Paso E : Preparación de diclorhidrato de (3R,4R)-4-amino- 1- ( (R) -1- (3- (8-terc-butilquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il) -2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 -ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando (3R, R) -1- ( (R) -1- ( 6 -cloropiridin-3-il)-2, 2, 2-trifluoroetil) -4 -hidroxipirrolidin -3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)-l-( (R)-l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 -i 1 carbama to de tere-butilo en el Paso E, y usando 8 - t erc-bu t i 1 qu i nol ina -2 - ca r al deh i do en lugar de 8 -me t ox iqu ino 1 i na -2 - ca rbal deh ído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 485(M+H) .
Ejemplo 146 Diclorhidrato de (3R, R) -4-amino-l- ( (R) -2, 2, 2 -trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando (3R,4R)-l-( (R)-l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trif luoroetil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 6- clor opi r idin- 3 -il ) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoroe t i 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso E, y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 147 Diclorhidrato de ( 3R, 4 R ) - 4 -amino- 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando ( 3R, 4R) - 1 - ( ( R) -1 - ( 6-clor opiridin-3 -i 1 ) -2 , 2 , 2-trif luoroetil ) - 4 -hidr oxipi r r ol idin-3 - i 1 carbamato de tere-butilo en lugar de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 6- el or o i r idi n- 3 -i 1 ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso E, y usando 6-fluoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LC S APCI ( + ) m/z 505 (M+H) .
Ejemplo 148 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 3-( 7 - ( 2 -metoxietoxi ) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3- a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 7- (2-metoxietoxi ) -2-metilquinolina : Una mezcla de 2-metilquinolin-7-ol (0.20 g, 1.3 mmol) , 1 -bromo-2 -metoxietano (0.24 mL, 2.5 mmol) y carbonato de potasio (0.52 g, 3.8 mmol) en acetona (5.0 mL, 1.3 mmol) se calentó a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-50% etil acetato/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.16 g, 60% ) .
Paso B: Preparación de 7- ( 2-metoxietoxi ) quinolina- 2-carbaldehído : A una solución de 7 - ( 2 -me tox ietoxi ) -2 -meti lquinolina (0.16 g, 0.76 mmol) en dioxano (15 mi) y agua (0.15 mL) se agregó dióxido de selenio (0.10 g, 0.91 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar sólidos, enjuagando con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-20% etil acetato/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 70%) .
Paso C: Preparación de (S ) - 1 - ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- (3- (7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t i 1 ) i rro 1 idi n- 3 - i 1 ca rbaraa t o de tere-butilo (0,20 g, 0.53 mmol) y 7 - ( 2 -me toxie toxi ) quinol ina -2 -ca rba ldehi do (0.12 g, 0.53 mmol) en etanol (2.7 mL, 0.53 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2.7 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.19 g, 0.59 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100% acetoni tr i lo /agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.20 g, 63% ) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: A una solución de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 -(3- (7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0.20 g, 0.33 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó ácido clorhídrico (5-6M en 2-propanol; 8.3 mL, 0.61 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido obtenido se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido formado se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 91%) . LCMS APCI (+) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 149 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(7- ( (R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( R ) - 7 - ( 1 -me t ox i propan - 2 -iloxi ) -2-metilquinol ina : A una solución de 2-metilquinolin-7-ol (0.20 g, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano (1.1 mL, 1.3 mmol) se agregaron tri feni 1 fos f ina (0.82 g, 3,1 mmol) , dietil azodicarboxilato (0.32 mL , 2,0 mmol) y (S)-l-metoxipropan-2-ol (0.16 mL, 1.6 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase inversa en C18 (0-80% acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título (0.22 g, 66%) .
Paso B: Preparación de ( R ) - 7 - ( 1 -me t o ipr opan-2 -iloxi ) quinolina-2-carbaldehído : A una solución de (R)-7-( 1 -me toxipropan-2 -i loxi ) -2 -me t i lquinol ina (0.22 g, 0.96 mmol) en dioxano (7 mi) y agua (0.07 mL) se agregó dióxido de selenio (0.13 g, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar sólidos, enjuagando con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-20% etil acetato /hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 46%) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- (7- ( (R) - 1 -me tox ipr opan-2 - iloxi) quinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,17 g, 0.44 mmol) y (R) - 7 - (1-metoxipropan-2-iloxi ) quinolina-2-carbaldehído (0.11 g, 0.44 mraol) en etanol (2.2 mL, 0.44 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en di clorometano (2.2 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.16 g, 0.49 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100% acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 42%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- (7- ( (R) - 1 -me t ox i pr opan- 2 -iloxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pi rrol idin-3-amina : A una solución de (S)-l-( (í?)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( {R) -l-metoxipropan-2-i loxi ) quinol in- 2 - i 1 ) - [ 1 , 2 , ] tr ia zolo [ , 3 - a ] pi r idi n- 6 - il) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.11 g, 0.18 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó ácido clorhídrico (5-6M en 2-propanol; 9.2 mL, 0.18 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido formado se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.084 g, 77%) . LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 150 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r o- 1 - ( 3 -(7 - ( (5) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 149 usando (R) - 1 -metoxipropan-2 -ol en lugar de (S)-l-metoxipropan-2-ol . LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 151 Diclorhidrato de ( S ) -1- ( ( R) - 1 - { 3 - ( 8 -ciclopropi 1 -7 -isopropoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3- amina : Paso A: Preparación de 8-bromo-2-metilquinolin-7-ol: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 144, Paso B, usando 8-bromo-7-metoxi-2-metilquinolina en lugar de 8 -c i c 1 op op i 1 - 7 -me tox i - 2 -me t i 1 qui no 1 ina .
Paso B: Preparación de 8 -bromo- 7 - i sopr opoxi -2 -metilquinolina : Una mezcla de 8 -bromo- 2 -met i lquinol in-7 -ol (0.093 g, 0.39 mmol) , 2 -yodopropano (0.078 mL , 0.78 mmol) y carbonato de potasio (0.16 g, 1.2 mmol) en acetona (1.6 mL, 0.39 mmol) se calentó a 70 °C durante 12 horas. Luego de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase normal en sílice (10% etil acetato/hexanos ) proporcionó el compuesto del título.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( ( R ) -1- (3- (8-ciclopropil-7-isopropoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luoroe ti 1 ) pir rol idin- 3 -amina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 143, Pasos B y C, usando 8-bromo-7-isopropoxi-2-metilquinolina en lugar de 8-ciclopropil-7-metoxi-2-metilquinolina . LCMS APCI (+) m/z 511 (M+H) .
Ejemplo 152 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( i¾) - 1 - ( 3 - ( 8 -ci el opropi 1 -7 -(2 -metoxietoxi )quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirídin-6-il) -2, 2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el Ejemplo 151 usando 1-bromo-2 -me toxietano en lugar de 2-yodopropano en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 527 (M+H) .
Di clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - t i f 1 uor o - 1 - ( 3 - (6-fluoro-7- (2-metoxietil)quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina 5 Paso A: Preparación de 7-bromo-6-f luoro-2- metilquinolina : A una solución de 3-bromo-4- f luoroanilina (10.00 g, 52.63 mmol) en HC1 6N (150 mL) se agregó (E) -but-2-enal (7.524 mL, 92.10 mmol) gota a gota durante 10 minutos a 106 °C . La reacción se agitó a 10 106 °C durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó con hidróxido de amonio hasta alrededor de pH 12, se extrajo con DCM (2 veces, 100 mL) , se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró a presión reducida. El •LJ residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 5:1) para proporcionar 7- bromo-6-f luoro-2-metilquinolina (3.26 g, 25.8%) como un sólido.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- 20 ( (R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (6-fluoro-7- (2- metoxietil) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin- 6-il) etil ) pi rrolidin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 105 usando 7 -br orno- 6 - f luoro-2 - metilquinolina en lugar de 8 -bromo-2 -meti lquinol ina en 25 el Paso A. LC S APCI (+) m/z 489 (M+H) . Rotación específica: [a] 26D = 0.73° (c = 1.10, MeOH ) .
Ejemplo 154 Diclorhidrato de ( S) - 3 - ( f 1 uo orne t i 1 ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridina-6-il) etil)pirrolidina-3-amina Paso A: Preparación de 2 - ( f luorome t i 1 ) a cr i la to de etilo: A una solución de 2 - ( hidr oxime t i 1 ) ac i la to de etilo (3.0 g, 23.1 mmol) en di cloróme taño (40 mL) enfriada hasta -78°C, se agregó DAST (3.32 mL, 25.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivo con agua (40 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 2 - ( f 1 uor orne t i 1 ) a cr i 1 a t o de etilo (2.54 g, 83% ) .
Paso B: Preparación de l-bencil-3- ( fluorometil ) pirrolidina-3-carboxilato de etilo: A una solución de 2- ( fluorometil ) acrilato de etilo (2.54 g, 19.2 mmol ) y N-bencil-AJ- (metoximetil ) trimetilsililmetilamina (5.1 mL, 19.2 mmol) en diclorometano (15 mL) enfriada hasta 0°C en un baño de hielo, se agregó una solución 1M de TFA en diclorometano (1.8 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0-2°C durante 75 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M ; 10% etil acetato/hexanos) para proporcionar l-bencil-3- (fluorometil) pirrolidina-3-carboxilato de etilo (2.98 g, 58%) .
Paso C: Preparación de 3- ( f 1 uo rorne t i 1 ) p i r r ol i di na - 3- carboxilato de etilo: Se enjuagó una solución de 1-benci 1- 3 - ( fluor omet i 1 ) pir rol idina- 3- carboxi la to de etilo (2.98 g, 11.2 mmol) y formiato de amonio (3.54 g, 56.2 mmol) en etanol (100 mL) con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó 10% Pd/C (1.2 g, 1.12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavándola con etanol (50 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3- ( fluorometil ) pirrolidina-3-carboxilato de etilo (1.86 g, 95% ) .
Paso D: Preparación de 3- ( f luorometil ) pirrolidina-1 , 3-dicarboxilato de 1-bencil 3-etilo: A una solución de 3- ( f luorometil ) pirrolidina-3-carboxilato de etilo (1.86 g, 10.62 mmol) en una mezcla 1:1 de 1 , 4 -dioxano/agua (18 mL) se agregó carbonato de sodio (1.35 g, 12.74 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregó gota a gota cloroformiato de bencilo (1.79 mL, 12.74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua y éter y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, luego se secó (MgSO<) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (Biotage 25M; 15% etil acetato/hexanos ) para proporcionar 3- ( f luorometil ) pi r rol i di na - 1 , 3-dicarbo ilato de 1-bencil 3-etilo (3.3 g, 100% ) .
Paso E: Preparación de ácido 1- (benciloxicarbonil) -3- (fluorometil)pirrolidina-3-carboxílico: A una solución de l-bencil-3-etil 3-( f luorome t i 1 ) pi rr ol idina- 1 , 3 -di carboxi la to (3.3 g, 10.7 mmol) en THF anhidro (30 mL) enfriada hasta 0°C en un baño de hielo, se agregó LiOH-H20 (1.79 g, 42.7 mmol) seguido de agua (6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con agua y se lavó con etil acetato, luego se acidificó con HC1 1M acuoso. La solución se extrajo con etil acetato y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 1 - ( enci 1 ox i carboni 1 ) -3- ( fluorometil ) pirrolidina-3-carboxí lico (2.77 g, 92%) .
Paso F: Preparación de 3- ( terc-butoxicarbonilamino) -3- (fluorometil) pirrolidina-1-carboxilato de bencilo: A una solución de ácido 1-( enci 1 ox i ca rboni 1 ) -3- (fluorometil) pirrolidina-3-carboxilico (2.77 g, 9.85 mmol) en t-BuOH anhidro (30 mL) se agregó trietilamina (6.86 mL, 49.24 mmol) y difenil fosforil azida (3.29 mL, 14.77 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre dietil éter y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSO,j) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M 20% etil acetato/hexanos ) para proporcionar 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3- (fluorometil)pirrolidina-l-carboxilato de bencilo (2.27 g, 65%) .
Paso G: Preparación de 3 - ( f luor orne t i 1 ) pi r r ol i din-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se enjuagó una solución de bencil-3- ( terc-butoxicarbonilamino) -3- ( fluorometil ) pi rrol idin- 1 -carboxilato de etilo (2.27 g, 6.44 mmol) y formiato de amonio (3.03 g, 32.2 mmol) en etanol (60 mL) con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó 10% Pd/C (0.69 g, 0.644 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con etanol (30 mL) y se concentró a presión reducida para proporcionar 3 - ( f luor orne t i 1 ) pi r ro 1 idin - 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (1.4 g, 100%) .
Paso H: Preparación de 1 - ( ( R ) - 1 - ( 6 - el or op i r i di n- 3 -il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-( flúor orne ti 1 )pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando tr i f luorometansul f onato de (S)-l- (6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetilo (1.10 g, 3.20 mmol) y 3 - ( f luo r orne t i 1 ) pi r r o 1 idi n- 3 -ilearbamato de tere-butilo (0.70 g, 3.21 mmol) en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) -tere-butilo en el Paso D (1.03 g, 78% ) .
Paso I: Preparación de 3 - ( f 1 uoromet i 1 ) - 1 - ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando l-( (£)-l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3-( f luorometil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.0 g, 2.43 mmol) en el Paso E (0.980 g, 99%) .
Paso J: Preparación de 3 - ( f 1 uo r orne t i 1 ) - 1 - ( ( R) - 2,2,2-trifluoro-l- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando 3- ( f luorometil ) -1- ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) p i r r ol idina - 3 - i 1 ca rbama t o y usando 8-i s opr opox i qu ino 1 i na - 2 - ca rba 1 deh i do en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 603 (M + H) .
Paso K: Estereoisómero (S) de 3- ( f luorometil ) -1-( (R) -2 , 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: El material racémico del Paso J se purificó mediante HPLC quiral (OD-H, Chiral Technologies) 10% EtOH: 90% hexanos, para proporcionar el primer pico de elución como un único estereoisómero (99% ee) , designado estereoisómero (S) mediante análisis NMR del protón de la amida Mosher.
Paso L: Preparación de diclorhidrato de (S) -3- ( f luorometil ) -l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- isopropoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 6-il) etil) pirrolidina-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, usando 3- ( f luorometil ) -l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- isopropoxi quino 1 in-2-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin- 6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 503 (M + H) .
Ejemplo 155 Diclorhidrato de ( R) -3- ( f luorome t i 1 ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - trif luoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridina-6-il) etil) pirrolidina-3- amina Paso A: Preparación de estereoisómero (R) de 3- (f luorometil) - l-( (J?)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- isopropoxiquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin- 6-il) et i 1 ) pi r rol idin- 3- i 1 carbamato de tere-butilo: El material racémico del Ejemplo 154, Paso J, se purificó mediante HPLC quiral (OD-H, Chiral Technologies) eluyendo con 10% EtOH/90% hexanos, para proporcionar el segundo pico de elución como un único estereoisómero (99% ee) , designado (R) por análisis 1 NMR de la amida Mosher .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (R) -3- ( f luorometil ) -1- ( {R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridina-6-il) et i 1 ) pi r rol idina-3 -amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, usando 3-( f luorometil ) -1- ( (R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3- ( 8 -isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -<a ] piridin-6- i 1 ) e i 1 ) pi r r ol idin- 3 -i 1 carbamato de (R) -tere-butilo. LCMS APCI ( + ) m/z 503 ( M + H ) .
Ejemplo 156 Clorhidrato de ( S ) - 1- ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-1 - ( 3 - ( 6-fluoro-7- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 133, usando yodoetano en el Paso A en lugar de 4 -bromotetrahidro-2H-piran . LCMS APCI (+) m/z 531 (M+H) .
Ejemplo 157 Clorhidrato de 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopi r rol idin- 1-il ) -2 , 2 , 2- trifluoroetil ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-fluoroquinolin-7-ol Se calentó clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 -(ciclopropilmetoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe ti 1 ) pirrol idin- 3 -amina (Ejemplo 134; 50 mg , 0.1 mmol) hasta 60°C en HC1 6N en IPa durante 3 días. Luego de la concentración, el residuo se disolvió en 1 mL de MeOH, luego se agregó a HC1 2N en éter. El sólido resultante se secó a alto vacío para proporcionar clorhidrato de 2- ( 6- ( ( R) -1 - ( ( S ) -3 -aminopi r rol idin- 1 -i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i 1 ) - 6-f luo roqu inol in- 7 -ol (39 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 447 (M+H) .
Ejemplo 158 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 - (ciclopropilmetoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 86, usando 2-yodo-propano en el Paso B en lugar de (bromometil) ciclopropano . LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 159 Diclorhidrato de (S) -1- ( (R) -2,2,2-trifluoro-l - (3-( 6- f luoro- 8 - ( ( R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-araina Paso A: Preparación de (R) -6-fluoro-8 - ( 1 -metoxipropan-2-iloxi ) -2-metilquinolina : A una solución de 6 - f luo ro- 2-met i lquinol in- 8 -ol (0.50 g, '2.8 mmol) en tetrahidrof urano (2.4 mL, 2.8 mmol) se agregó • trifenilf osf ina (2.6 g, 9.9 mmol) , azodicarboxilato de diisopropilo (0.91 mg, 4.5 mmol) y ( S) - l-metoxipropan-2- ol (0.33 mg , 3.7 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía en fase normal sobre gel de sílice (0-2% metanol /diclorometano ) proporcionó el compuesto del título que se llevó al paso siguiente sin purificación adicional, asumiendo que se obtuvo el rendimiento teórico (0.70 g, 100%) a pesar de haber sido contaminado con óxido de t r i f eni 1 fos f ina remanente.
Paso B: Preparación de ( R ) - 6 - f 1 uo r o - 8 - ( 1 - me t oxipr opan- 2 - i lox i ) quino 1 i na - 2 - carba ldeh í do : A una solución de ( R) - 6- f luoro- 8 - ( 1 -metoxipropan-2 -i loxi ) -2 - metilquinolina (0.70 g, 2.8 mmol) en dioxano (55 mL) y agua (0.55 mL) se agregó dióxido de selenio (0.38 g, 3.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar sólidos, enjuagando con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-30% etil acetato/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.66 g, 89%) .
Paso C: Preparación de ( S ) -1- ( ( R) - 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3 - (6-fluoro-8 - ( (R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a)piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (S) -l-( [R) -2,2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t i 1 ) i rrol idin- 3 -i 1 carbamato de tere-butilo (0.16 g, 0.43 mmol) y ( R ) - 6 - f luo r o- 8 - ( 1 -me t ox ipr opan-2 -i loxi ) quinol i na -2 - ca rbaldehí do (0.11 g, 0.43 mmol) en etanol (2.2 mL, 0.43 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en di cloróme taño (2.2 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.15 g, 0.47 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100% acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 44%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ( (-¾)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-8-( (i¾)-l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [ 1 , 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina: A una solución de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 -(3 - (6-fluoro-8- ( (R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.12 g, 0.19 mmol) en diclorometano (0.5 mL ) se agregó ácido clorhídrico (5-6M en 2-propanol 9.5 mL, 0.61 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido obtenido se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido formado se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.89 g, 79%) . LCMS APCI ( + ) m/z 519 (M+ H) . Rotación específica: [ ]2 D = 2.44° (c = 0.97, MeOH) .
Ejemplo 160 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(6-fluoro-7- ( ( R) - l-metoxipropan-2-iloxi)quinolin-2-il) - [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el Ejemplo 149, usando 6-f luoro-2-metilquinolin-7-ol en lugar de 2-metilquinolin-7-ol en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 519 (M+ H) .
Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3-(8 - (trifluorometil) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- ami na Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, Pasos B-D, usando 8 - ( t r i f 1 uo r orne t i 1 ) u i nol i na - 2 -carbaldehido en lugar de ( R) - 8 - ( 1 -me toxipropan-2 -iloxi ) quinolina-2-carbaldehído en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 481 (M+H) .
Ejemplo 162 Diclorhidrato de ( 3R) -4-fluoro-l - ( (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3- ( 6-f luoro-7-metoxiquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 3-azido-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de ( 3R, 4.R) - tere-butilo : Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con 6-oxa-3 -a zabi ci c lo [ 3.1.0 ] hexan- 3 - ca rboxi la to de tere-butilo (15.42 g, 83.25 mmol) , cloruro de ( 1 S , 2 S ) - ( - ) - [ 1 , 2 -ciclohexandiamino-iV, N'-bis (3, 5-di-t-but i 1 sa 1 i ci 1 ideno ) ] cromio (III) (1.18 g, 1.67 mmol) y azidotrimetilsilano (12.8 mL, 91.58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. La mezcla roja-parda oscura se diluyó con cloroformo (250 mL) y se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (830 mL) y se trató con carbonato de potasio (11.51 g, 83.25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La solución metanólica se filtró a través de una almohadilla de Celite se lavó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre agua y etil acetato. Las capas se separaron y la acuosa se retroextrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M; 20% etil acetato/hexanos) para proporcionar 3-azido-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de ( 3R, 4R) - tere-butilo (18 g, 95%) . El exceso enan t i omér i co se determinó por HPLC quiral (AD-H, Chiralcel, 10% EtOH: 90% hexanos. a 0.80 mL/min, 94.5% e.e.
Paso B: Preparación de ( 3R, R) - 4 -a zidopi r r ol idin- 3-ol: Se agitó 3-azido-4-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de ( 3R, 4?) - tere-butilo (3.6 g, 16.0 mmol) en 10% TFA en diclorometano (100 mL) durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en una solución de 10% MeOH/diclorometano (50 mL) y se trató con carbonato de potasio (20 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con 10% eOH: diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar ( 3 R , R ) - 4 -a z idopi r r o 1 idi n- 3 -ol en rendimiento cuantitativo.
Paso C: Preparación de ( 3R , 4 R) - -az ido- 1 - ( ( R) - 1 -(6-cloropiridin-3-il) - 2 , 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ol: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando trifluorometansulfonato de ( S) - 1 - ( 6 - el o r opi r i din-3-il) -2, 2, 2-trif luoroetilo (5.06 g, 14.7 mmol) y (3R, 4 í? ) - 4- azidopirrolidin-3-ol (2.08 g, 16.2 mmol) en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) - terc-buti lo en el Paso D (2.44 g, 52% ) .
Paso D: Preparación de 5- ( (IR) -1- ( (3R) -3-azido-4-fluoropirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - 2-cloropi ridina : A una solución de ( 3 S , 4 R ) - -a z ido- 1 - ( ( R ) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ol (2.4 g, 7.5 mmol) en diclorometano (30 mL) a -78 °C, se agregó trifluoruro de dietilaminoazuf re (1.17 mL, 8.95 mmol) . La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en etil acetato y se lavó con agua y salmuera, luego se secó (MgS0 ) , filtró y concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 40 ; gradiente 10-25% etil acetato/hexanos ) para proporcionar 5- ( ( 1 R) - 1 - ( ( 3R) - 3 -azido- -flúor opirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -2- cloropiridina (1.02 g, 42%) .
Paso E: Preparación de ( 3R) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) - 4-f luorop i rrol idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo: A una solución de 5- ( ( IR ) - 1 - ( ( 3R ) - 3 - a z ido - 4 - f 1 uor op i r ro 1 idin-1-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -2-cloropir idina (1.0 g, 3.15 mmol) en THF anhidro (40 mL) se agregó trifenilfosfina (1.65 g, 6.30 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 mL) y solución de hidróxido de sodio 0.5 M (20 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se ajustó hasta pH 3 con HC1 6N acuoso y se lavó con diclorometano . La capa acuosa se basificó con NaOH 5N y la solución se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron. La amina bruta se disolvió en etil acetato (10 mL) y se agregó DIEA (1.10 mL, 6.30 mmol) . La mezcla se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo y se agregó Boc20 (0.83 g, 3.78 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, luego se dividió entre agua y etil acetato. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó secuencialmente con HC1 1N acuoso, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, luego se secó ( gS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 25M gradiente 10-20% etil acetato/hexanos) para proporcionar ( 3R) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 6-cloropi r idi n- 3 - i 1 ) -2, 2, 2-trifluoroetil) -4-fluoropirrolidin-3-ilcarb amato de tere-butilo (0.584 g, 47%) .
Paso F: Preparación de ( 3R) - - f luoro- 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso E, usando ( 3R) - 1 - ( ( R ) -1 -(6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - 4 -f luoropirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.565 g, 98%) .
Paso G: Preparación de diclorhidrato de (3R)-4-fluoro-l- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l- (3-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2 , ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando ( 3R) -4 -f luoro-l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S) -l- ( (#) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 6-f luoro-7-metoxiquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído . LCMS APCI ( + ) m/z 479 (M + H) .
Ejemplo 163 Clorhidrato de 2 -( 6- ( ( R )- 1 -( ( S )- 3-aminopi r rol idin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-fluoroquinolin-8-ol Se agitó clorhidrato de ( S ) - 1- ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 -(ciclopropilmetoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luo roe t i 1 ) pir rol idin- 3 -amina (Ejemplo 158; 200 mg, 0.400 mmol) en HC1 5-6N (2 mL) en IPA en un tubo sellado a 60°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar clorhidrato de 2- ( 6- ( ( R) -1 -(¦( S ) -3-aminopi rrol idin- 1 -i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) -6-f luoroquinolin-8-ol (128 mg, 71.8 % ' de rendimiento) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 447 (M+H) .
Ejemplo 164 Diclorhidrato de ( 1 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3-ami nopi r ro 1 idin-l-il) - 2 , 2, 2-trif luoroetil) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-il) ciclopropil )metanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 114 usando 1- ( 6-f luoro-2-metilquinolin-7-i 1 ) c i el opro i 1 ) me tano 1 en lugar de ( 1 - ( 2 -me t i 1 quino 1 in-8 -i 1 ) ci clopropi 1 ) me tanol en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 501 (M+ H.) .
Ejemplo 165 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro - 1 - ( 3 - (6-fluoro-7- (1- (metoximetil) ciclopropil) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 112, usando 2 - ( 6- f luoro-2 -meti lquinol in-7 -i 1 ) acetato de metilo en lugar de 2 - ( 2 -me t i lquinol in- 8 - i 1 ) ace ta to de metilo en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 515 (M+H) .
Ejemplo 166 Diclorhidrato de ( S ) - 1- ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(8-fluoro-7- (2-metoxietil) quinolin-2-il) - [1,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 3-bromo-2-fluorofenilcarbamato de tere-butilo: Se agitó una solución de ácido 3 -bromo -2 - f1 uo roben zoi co (6.86 g, 31.32 mmol), trietilamina (5.24 mL, 37.59 mmol) y DPPA (7.45 mL, 34.46 mmol) en t-BuOH (30 mL ) a reflujo durante 20 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en etil acetato (100 mL), se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 3-bromo-2-fluorofeni 1 carbamato de tere-butilo (6.0 g, 66.0%) como un aceite .
Paso B: Preparación de 7 -br orno - 8 - f 1 uo ro -2 -metilquinolina : Se agitó una solución de 3-bromo-2-f luoro feni 1 carbama to de tere-butilo (6.0 g, 20.7 mmol) en HC1 4N (30 mL) en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en HC1 6 N (100 mL) y se agregó gota a gota ( E ) -but-2 -enal (2.96 mi, 36.2 mmol) a 106 °C . La reacción se agitó a 106 °C durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó con hidróxido de amonio hasta alrededor de pH 12, se extrajo con DCM (100 mL 2 veces) , se secó (sulfato de sodio) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 7 -br omo-8 - f luoro-2-metilquinolina (2.99 g, 60.2%) como un sólido.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-fluoro-7-(2-metoxietil)quinolin-2-il) - [1,2, ]triazolo [4, 3-a]piridin-6-i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin- 3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 105 usando 7-bromo-8-f luoro-2-metilquinolina en lugar de 8 -bromo -2 -me t i 1 qu ino 1 i na en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 167 Diclorhidrato de (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l - ( 3 -(8-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3 -a]piridin-6-il) etil) irrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico : Se agitó una suspensión de ácido 2-f luoro-3-hidroxibenzoico (12.0 g, 76.9 mmol) y carbonato de potasio (23.4 g, 169 mmol) en acetona (154 mL ) a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se agregó sulfato de dimetilo (21.8 mL, 231 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en THF anhidro (154 mL) y la solución se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. A esta solución se agregó LiOH-H20 (12.9 g, 307 mmol) seguido de agua (30 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre agua y etil acetato y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó con una solución de HC1 1N y se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04), filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoi co (12.31 g, 94%) .
Paso B: Preparación de 2-f luoro-3-metoxif enilcarbamato de tere-butilo: Se agitó una solución de ácido 2 - f luoro - 3-me t ox iben z oi co (2.50 g, 14.69 mmol) y DIEA (3.07 mL, 17.63 mmol) en una mezcla de tolueno (12 mL) y t-BuOH (12 mL) en tamices moleculares de 4Á (3 g) durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de la adición de difenil fosforil azida (3.9 mL, 17.63 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etil acetato (50 mL) y se lavó con una solución de HC1 1N, solución de bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, luego se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M; 2.5% etil acetato/hexanos) para proporcionar 2-f luoro-3-metoxi feni lcarbamato de tere-butilo (2.27 g, 64% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 8 - f luoro - 7 -me t o i -2 - metilquinolina : Se trató una solución de 2-fluoro-3-metoxi feni lcarbamato de tere-butilo (2.27 g, 9.41 ramol) en metanol (5 mL) con HC1 4N en 1,4-dioxano (30 mL) durante 2 horas. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se agitó en HC1 6N acuoso (20 mL) a 106°C. Se agregó gota a gota una solución de crotonaldehí do (1.56 mL, 18.8 mmol) en n-BuOH (2 mL ) desde un embudo de adición durante 20 minutos y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 2 horas adicionales. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se ajustó cuidadosamente el pH de la mezcla hasta 9 con hidróxido de amonio. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos de di cloróme taño combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M; 10% etil acetato /hexanos ) para proporcionar 8 - f 1 uoro - 7 -met oxi -2 -metlquinolina (1.20 g, 6.28 mmol, 67%) .
Paso D: Preparación de 8-f luoro-7-metoxiquinolina-2 -carbaldehí do : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso B, usando 8 - f luor o- 7-metoxi -2 -metilquinolina (0.60 g, 3.14 mmol) en lugar de 8-etil-2-metilquinolina (0.43 g, 791) .
Paso E: Preparación -de diclorhidrato de (S)-l-( ( f?) - 2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8-fluoro-7-metoxiquinolin-2- il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describió en. el Ejemplo 9B usando (S)-l-( (fl)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-f luoro-7-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 461 (M + H) .
Ejemplo 168 Di clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1r i f luoro - 1 - ( 3 -(8-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B usando 8-f luoroquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 431 (M+H) .
Ejemplo 169 (S) -3- ( fluorometil ) -1- ( (fl)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 3 - ( f 1 uor orne t i 1 ) - 1 - ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(3- (8 -me t ox i quinol i n -2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describió en el Ejemplo 9B usando 3- ( fluorometil) -1-( (R) -2,2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 154; 0.20 g, 0.491 mmol) en lugar de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidina-3 - i 1 carbamat o de tere-butilo y 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido (0.092 g, 0.491 mmol) en el Paso E (0.229 g, 81 %) . LCMS APCI (+) m/z 575 (M + H) .
Paso B: Aislamiento de estereoisómero (S) de 3- ( f luorometil ) -l-( (fí)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il) - [1,2, ]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: El material racémico del Paso A se purificó mediante HPLC quiral (IC, Chiral Technologies) 20% EtOH: 80% hexanos, para proporcionar el primer pico de elución como un único e s te reoi s omero (99% ee) , designado (S) mediante análisis NMR del protón de la amida Mosher.
Paso C: Preparación de ( S) - 3 - ( f luororne t i 1 ) - 1 - ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il)-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando 3 - ( f luorome t il ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8 -me t oxi qu inolin-2-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) - terc-buti lo en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 475 (M + H) .
Ejemplo 170 (R) 3- ( fluorometil) -1- ( (R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il)etil) pir rol idin- 3 -amina Paso A: Aislamiento de e s t e reo i s óme r o (R) de 3- ( f luorometil ) - l-( (i?)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-metoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- i 1 ) et i 1 ) i r r ol i din- 3 -i 1 carbama t o de tere-butilo: El material racémico del Ejemplo 169 se purificó mediante HPLC quiral (Chiral Technologies) IC 20% EtOH: 80% hexanos, para proporcionar el segundo pico de elución como un único estereoisómero (99% ee) , designado {R) mediante análisis NMR del protón de la amida Mosher.
Paso B: Preparación de { R) - 3- (fluorometil) -1- ( { R) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando 3- ( f luorome t i 1 ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - (8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) - tere-butilo . LCMS APCI ( + ) m/z 475 (M + H) .
Ejemplo 171 Triclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -tr i f luoro- 1 - ( 3- (8-fluoro-7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) - [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso ? : Preparación de 8-f luoro-2-metil-7- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) quinolina : Se calentó una solución de 7-bromo-8-f luoro-2-metilquinolina (0.15 g, 0.63 mmol ) , l-metil-4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (0.26 g, 1.25 mmol) , PdCl2 (dppf ) *dcm (0.051 g, 0.063 mmol), CsF (0.247 g, 1.62 mmol) y trietilamina (0.13 mL, 0.94 mmol) en I PA (3 mL) a 100 °C en un tubo sellado durante 6 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron agua (10 mL) y etil acetato (20 mL ) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (etil acetato) para proporcionar 8-f luoro-2-metil-7- ( 1-metil-??-pi ra zol -4 -i 1 ) quinol ina (0.132 g, 87.6%) como. un sólido .
Paso B: Preparación de triclorhidrato de (S)-l- ((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-fluoro-7- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos B-C, usando 8-fluoro-2-metil-7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 511 (M+H) .
Ejemplo 172 Di clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3- ( 7 -ci clopropi 1 -8 -fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 7 -ciclopr opi 1 - 8 - f luoro-2 -metilquinolina : Se agitó una solución de 7-bromo-8-f luoro-2-metilquinolina (0.15 g, 0.63 mmol) , Pd(PPh3)4 (0.072 g, 0.063 mmol) y bromuro de c i el opr op i 1 z inc ( 11 ) 0.5 M (2.50 mi, 1.25 mmol) en THF a reflujo durante 12 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (20 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano/etil acetato 2:1) para proporcionar 7 - ci el opropi 1 - 8 - f luo ro-2 -metilquinolina (0.10 g, 80.3%) como un sólido.
Paso B: Preparación de di el orhidra t o de (S)-l- ( ( R) - 1- (3 - (7-ciclopropil-8-fluoroquinolin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos B-C, usando 7-ciclopropil-8-f luoro-2-metilquinolina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 173 Triclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3 -(6-fluoro-7-(l-metil-lH-pirazol-4-il) qui nol i n- 2 - i 1 ) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 171, usando 7-bromo-6-f luoro-2-metilquinolina en lugar de 7-bromo-8 - f luoro-2 -me t ilquinol ina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 511 (M+H) .
Ejemplo 174 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 -el oro- 7 - ( 2 - \ metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2 , ] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il) -2, 2,2-trifluoroetil)pirrol i di n- 3 -amina Paso A: Preparación de 8-cloro-2-metilquinolin-7-ol : Se agregó 2-metilquinolin-7-ol (200 mg , 1.26 mmol) a una solución de 1 - el o op i r ro 1 idi na -2 , 5-di ona (168 mg , 1.26 mmol) y cloruro de zirconio (IV) (14.6 mg , 0.0628 mmol) en DCM (10 mL ) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con cloroformo (30 mL) y se lavó con solución de carbonato de sodio acuoso seguido de salmuera. Luego del secado (MgS0 ) , la solución se filtró y concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25 M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 90:10 a 0:100, 30 volúmenes de columna) para proporcionar 8 - el oro - 2 -me t i 1 qu i no 1 i n - 7 -o 1 (134 mg , 55.1 % de rendimiento) como un aceite espeso.
Paso B: Preparación de 8 -el or o-7 - ( 2-me toxie toxi ) -2-metilquinolina: Se agitaron 8 -cloro-2 -met i 1 qu i nol in-7 -ol (80 mg , 0.41 mmol), carbonato de potasio (171 mg, 1.2 mmol) y 1 -brorno- 2 -me t oxi e t ano (115 mg , 0.83 mmol) en acetona (10 mL) a 70°C en un tubo sellado durante 20 horas. Luego de diluirse con agua (50 mL) la reacción se extrajo con DCM. Las fases de DCM se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:10 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para proporcionar 8 -cloro- - ( 2-me tox ie toxi ) -2 -metilquinolina como un sólido.
Paso C: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-1- (3- (8-cloro-7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) -[1,2, ] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-tr i f luo roe t i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina : Preparado siguiendo los Pasos B-E del Ejemplo 117, usando 2,8-dimetilquinolin-7-ol en lugar de 8 - cío ro- 7 - ( 2 -metoxietoxi) -2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 521 (M+H) .
Ejemplo 175 Clorhidrato de (S) -1- ( (R) -1- (3- (8-cloro-7-me t oxi qui nol in- 2 -il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 174, usando 1-bromo-2 -metoxietano en el Paso B en lugar de yodometano. LCMS APCI (+) m/z 477 (M+H) .
Ejemplo 176 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 -ciclopropil-6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 172, usando 7-bromo-6-f luoro-2-metilquinolina en lugar de 7-brorno- 8 - f 1 uoro - 2 -me t i 1 qui no 1 i na en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 177 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 -cicloprop i 1 - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, 4 ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 172, usando 8 -bromo- 6- f 1 uoro-2-met i lquinol ina en lugar de 7-bromo-8-f luoro-2-metilquinolina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 178 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 6 , 8 -di f 1 uoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: Paso A: Preparación de 6 , 8 -di f 1 uoro-7 -metoxiquinolina-2-carbaldehido : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 167, Pasos A-D, usando ácido 2,4-dif luoro-3-metoxibenzoico (5.0 g, 26.58 mmol) en lugar de ácido 2-f luoro-3-metoxibenzoico en el Paso B (0.942 g, 65% ) .
Preparación de diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- (6, 8-difluoro-7 -me tox i qu i no 1 in-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil) pirrol idin-3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando (S)-l- ( (E)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y 6 , 8 -di f 1 uoro-7-metoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de ' 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 479 (M + H) .
Ejemplo 179 Diclorhidrato de (S) -1- ( (R) -2, 2 , 2-trifluoro-l - ( 3 -(8-fluoro-7- (2-metoxietoxi)quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - f luoro - 7 -me t o i -2 -metilquinolina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 167, Pasos A-C (1.20 g, 67%) .
Paso B: Preparación de 8-f luoro-2-metilquinolin-7-ol : Se agitó una solución de 8-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina (0.57 g, 2.96 mmol) en diclorometano (5 mL) y se trató con una solución 1M de BBr3 en diclorometano (15 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas, luego se vertió en hielo triturado y se basificó con una solución de NaOH 6N hasta pH 14. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo adi cionalmente con diclorometano. El pH de la capa orgánica se ajustó hasta 6 con HC1 6N acuoso y se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 8-fluoro-2-metilquinolin- -ol en rendimiento cuantitativo.
Paso C: Preparación de 8-f luoro-7- (2-metoxietoxi) -2-metilquinolina: A una mezcla de 8-fluoro-2-metilquinolin-7 -ol (0.30 g, 1.69 mmol) y carbonato de potasio (0.70 mg, 5.08 mmol) en acetona (7 mL) se agregó l-bromo-2-metoxietano (0.47 g, 3.39 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. Se agregaron bromo-2-metoxietano (0.150 mL) y carbonato de potasio (0.35 g) adicionales y se continuó el calentamiento durante 16 horas. La mezcla se dividió entre agua y etil acetato y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO,) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 25M; 25% etil acetato : hexanos ) para proporcionar 8-fluoro-7- (2-metoxietoxi ) -2-metilquinolina (0.217 g, 54 % ) .
Paso D: Preparación de 8-f luoro-7- (2-metoxietoxi ) quinolina-2-carbaldehído : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, usando 8 - f luor o-7 - ( 2 -me toxi e toxi ) -2 -metilquinolina (0.216 g, 0.918 mmol) en el Paso B (0.20 g, 87%) .
Paso E: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ((K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-fluoro-7-(2- metoxietoxi)quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pir idin- 6- il ) eti 1 ) pir rol idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando (S)-l-( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) et i 1 ) pi r ro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo y 8-fluoro-7 - ( 2 -me tox ie tox i ) qui no 1 i na - 2 - ca rba ldehí do en lugar de 8 -metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 505 (M + H) .
Ejemplo 180 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3- (8-fluoro-7- ( ( R ) -l-metoxipropan-2-iloxi )quinolin-2-il)- [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( R) -8 - f 1 uoro- 7 - ( 1 -me t ox ipropan-2 - i 1 ox i ) -2 -me t i 1 qu i nol i na : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 140, Paso A, usando 8-f luoro-2-metilquinolin-7-ol (0.30 g, 1.69 mmol) en lugar de 2 -met i lquinol in-8 -ol y usando ( S ) - 1 -me toxip ropan- 2 -ol (0.196 g, 46%) .
Paso B : Preparación de (R) -8-f luoro-7- (1-metoxipropan-2-iloxi)quinolina-2-carbaldehído: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso' B, usando {R) -8-f luoro-7- (l-metoxipropan-2-iloxi) -2-metilquinolina (0.195 g, 0.782 mmol) para proporcionar 0.141 g (69%) del producto deseado.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-fluoro-7-( (£)-l-metoxipropan-2-iloxi) qui no 1 in-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando (S) -1- ( (R) -2,2,2-trifluoro-l- ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y (R) -8-f luoro-7- ( 1 -me t ox ipropan- 2 - i 1 oxi ) quinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 519 (M + H) .
E emplo 181 Diclorhidrato de ( 3R, 4R) - 4 -amino - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 -ciclopropil-6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- a] piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos E-G, usando ( 3R, 4R) -1- ( (R) -1- ( 6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S) -1- ( (R) -1- ( 6 -cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso E y usando 6-f luoro-8-ciclopropilquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 182 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3-(8-cloroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando 8-cloroquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 447 (M+H) .
Ejemplo 183 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro - 1 - ( 3 -(8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil) p i r rol i din- 3 -amina Paso A: Preparación de 2 , 8-dimetilquinolina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso A, usando o-toluidina (8.0 g, 74.7 mmol) en lugar de 2-etilanilina (5.72 g, 49%) .
Paso B: Preparación de 8 -me t i 1 qu i no 1 ina - 2 -carbaldehí do : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso B, usando 2 , 8-dimetilquinolina (5.72 g, 36.4 mmol) en lugar de 8-etil-2-metilquinolinapirrolidin-3-ilcarbamato en el Paso B (5.47 g, 88%) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ( (¿?)-2,2,2-trifluoro-l-(3 - ( 8 -me t i lqui no 1 in- 2 - i 1 ) - [l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando 8 -me ti 1 quino 1 ina-2 -carbaldehído y (S)-l-( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidina-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 427 (M + H) .
Ejemplo 184 Diclorhidrato de (S) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2-trifluoro-l- ( 3 -(6-fluoro-8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) etil) pi r rol i din- 3 -amina Paso A: Preparación de 6- f luoro-2 , 8 -dimetilquinolina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso A, usando 4 - fluoro- 2-me t i 1 aní 1 ina en lugar de 2 -e ti lani 1 ina , para proporcionar 6- f luoro-2 , 8 -dimetilquinolina (21 g, 98%) .
Paso B: Preparación de 6- f luoro- 8 -me ti lquinol ina- 2 - ca rba ldehído : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso B, usando 6- fluor o-2 , 8 -dime t i 1 quinol ina (5.62 g, 32.1 mmol) en lugar de 8 -e t i 1 -2 -met i lquinol ina (3.08 g, 51%) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- ( 6 - f 1 uoro- 8 -me t i 1 qui no 1 i n- 2 -il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin- 3- amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando (S) -1- ( ( R) -2, 2, 2-trifluoro-l - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y 6-f luoro-8-metilquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 445 ( M + H ) .
Ejemplo 185 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3 -(8- (metoximetil) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 1- (metoximetil ) -2-nitrobenceno : A una solución de ( 2 -ni t ro f eni 1 ) me tanol (5.13 g, 33.50 mmol) en DCM (75 mL) se agregó NaOH 3.35 N (75 mL, 251.2 mmol) en agua a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregaron Me2S04 (6.38 mi, 67.0 mmol) y sulfato de hidrógeno y tetrabuti lamonio (0.57 g, 1.68 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mL ) y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 1 - (me toximet i 1 ) - 2-nitrobenceno (5.12 g, 91.4%) como un aceite.
Paso B: Preparación de 2 - ( me tox ime t i 1 ) ani 1 i na : Se cargó una solución de 1 - ( me t ox ime t i 1 ) - 2 - ni t r obenceno (4.30 g, 25.7 mmol) y Pt02 ( 0.29 g, 1.29 mmol) en MeOH (30 mL) con una atmósfera de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó carbón (5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con metanol . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2 - ( me t ox ime t i 1 ) ani 1 i na (3.42 g, 96.9%) como un sólido.
Paso C: Preparación de 8 - (me toxime i 1 ) -2 -metilquinolina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso A, usando 2- (metoximetil ) anilina en lugar de 2-etilanilina .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -2r 2, 2-trifluoro-l- (3 - (8- (metoximetil) quinolin-2-il ) - [ 1 , 2 , ] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin- 3- amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos B-C, usando 8 - (metoximet i 1 ) -2 -met i lquinol ina en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 186 Diclorhidrato de ( R) - 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-iloxi)propan-l-ol Paso A: Preparación de (S)-l-(üerc-but i ldime t i 1 s i 1 i 1 ox i ) propan- 2 -o 1 : Una solución de (S)-propano-1 , 2-diol (1.9 mL, 26 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (4.87 g, 32 mmol) e imidazol (4.5 g, 66 mmol) en dimet i 1 formamida anhidra (6.6 mL, 26 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en etil acetato (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) y agua (30 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (5.2 g, 104%) que se usó sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de (R) -8 - ( 1- ( terc-buti ldime t il s i 1 i 1 oxi ) propan-2 -i 1 oxi ) -2-metilquinolina : A una solución de 2-metilquinolin-8-ol (0.40 g, 2.5 mmol) en tetr ahidro furano (2.1 mL, 2.5 mmol) se agregó t r i feni 1 fos f ina (1.6 g, 6.3 mmol) , azodicarboxilato de dietilo (0.63 mL, 4.0 mmol) y (S)-l-(terc-butildimetilsililoxi ) propan-2-ol (0.62 g, 3.3 mmol) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-30% etil acetato/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (0.33 g, 40%) .
Paso C: Preparación de ( R) - 8 - ( 1 - ( terc-butildimetilsililoxi)propan-2-iloxi) quinolina-2-carbaldehí do : A una solución de ( R) - 8 - ( 1 - ( t erc-butildimetilsililoxi )propan-2-iloxi) -2-metilquinolina (0.33 g, 1.0 mmol) en dioxano (40 mL) y agua (0.4 mL) se agregó dióxido de selenio (0.13 g, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar sólidos, enjuagando con diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (101 etil acetato/hexanos) proporcionando el compuesto del titulo (0.29 g, 84%) .
Paso D: Preparación de (S) -1- ( (R) -1- (3- (8- ( ( R) - 1 -(terc-butildimetilsililoxi)propan-2-iloxi)quinolin-2-il ) - [ 1, 2 , ] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luor oe ti 1 ) pi r rol idin- 3 - il carbamato de tere-butilo: Una solución de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro - 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 9B, Pasos A-E; 0.32 g, 0.84 mmol) y (R) -8- (1- ( terc-butildimetilsililoxi) propan-2-iloxi ) quinolina-2-carbaldehí do (0.29 g, 0.84 mmol) en etanol (4.2 mL, 0.84 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (4.2 mL ) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.30 g, 0.92 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100% acetoni t r i lo /agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.29 g, 9%) .
Paso E: Preparación de diclorhidrato de ( 2? )— 2 - ( 2— (6- { (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2- trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-i 1 ) quino 1 i n- 8 - i loxi ) propan- 1 -o 1 : A una solución de (S) - 1- ( -1- (3 - (8 - ( (J ) -1- ( terc-buti ldimetils i li loxi ) propan- 2- iloxi)quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.29 g, 0.41 mmol) en diclorometano (1 mL ) se agregó ácido t r i f luoroacé t i co (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-80% acetonitrilo/agua) . El material aislado luego de la purificación se disolvió en metanol (0.5 mL ) y se agregó gota a gota a ácido clorhídrico (2M en dietil éter; 5 mL) . La sal resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 73%) . LCMS APCI (+) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 187 Diclorhidrato de (S) -1- (2- (6- ( (R) -1- ( ( S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[ 1 , 2 , 4] triazolo [ 4 , 3-a ] pi r idin- 3 -i 1 ) quinol in-8 - iloxi)propan-2-ol Paso A: Preparación de ( S) - 1 - ( 2 -met i lquinol in- 8 -iloxi ) propan-2-ol : Se agitó vigorosamente una mezcla de 2 -me t i 1 qui no 1 i n- 8 -o 1 (0.50 g, 3.1 mmol) , carbonato de cesio (3.1 g, 9.4 mmol) y óxido de S- ( - ) -propi leño (0.66 mL, 9.4 mmol) en dimetil formamida (3.7 mL, 3.1 mmol) a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los sólidos que se formaron se recolectaron por filtración al vacio proporcionando el compuesto del titulo (0.36 g, 53%) que se usó sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de ( S) - 8 -( 2 -hidroxipropoxi ) quinolina-2-carbaldehído : A una solución de (S)-l-(2-metilquinolin-8-iloxi ) propan-2-ol (0.15 g, 0.69 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (0.1 mL) se agregó dióxido de selenio (0.092 g, 0.83 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar los sólidos, enjuagando con diclorometano y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (20-40% etil acetato/hexanos) proporcionando el compuesto del título (0.091 g, 57%) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-'(( K) -2,2,2 -trifluoro -l-(3-(8-((S)-2-hidroxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 - a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r ro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama t o de terc-butilo: Una solución de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.16 g, 0.39 mmol) y (S)-8-(2- hidroxipropoxi ) quinolina-2 -carbaldehido (0.91 g, 0.39 mmol) en etanol (2.0 mL , 0.39 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2.0 mL ) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.14 g, 0.43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100% acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 49%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-(2- (6-( (fl)-l-((S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2- trifluoroetil) - [1,2, ] triazolo[4, 3-a]piridin-3- i 1 ) quino 1 i n- 8 - i loxi ) propan- 2 - ol : Se agitó una solución de (S)-l-((£)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-((S)-2-hidroxipropoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pir idin- 6-i 1 ) et i 1 ) i rrol idin- 3 -i lcarbamato de tere-butilo (0.11 g, 0.19 mmol) en diclorometano (1 mL) y ácido tri f luoroacético (2 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se [sic] por cromatografía de fase inversa en C18 (0-80% acetoni t r i lo /agua ) . El material aislado luego de la purificación se disolvió en metanol (0.5 mL) y se agregó gota a gota a ácido clorhídrico (2 en dietil éter; 5 mL ) . La sal resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.026 g, 25%) . LCMS APCI ( + ) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 188 Diclorhidrato de ( (R) -3-amino-l - ( (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-il ) metanol Paso A: Preparación de 3- (benciloxicarboniloxi ) -2- ( te rc-butoxi ca rboni 1 amino ) propanoato de (S)-metilo: Se enfrió una solución de éster metílico de N- (terc-butoxicarbonil ) -L-serina (25.0 g, 114 mmol) en DCM (570 mli) hasta -50°C. Se agregó piridina (23.0 mL, 285 mmol) . Se agregó gota a gota CBZ-C1 (18.9 mL, 125 mmol) durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se diluyó la mezcla de reacción con DCM , se lavó con 10% de ácido cítrico y salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5:1 hexanos : EtOAc ) para proporcionar 3- (benciloxicarboniloxi) -2- (terc-butoxicarbonilamino ) propanoato de (S)-metilo (36.0 g, 89%) .
Paso B: Preparación de 2- (terc-butoxicarbonilamino ) acrilato de metilo: Se calentó una mezcla de 3- (benciloxicarboniloxi ) -2- ( terc-butoxicarbonilamino ) propanoato de (S) -metilo (36.0 g, 102 mmol) , K2C03 (28.2 g, 204 mmol) y DMF (204 mL) a 65°C durante 1 hora. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10:1 hexanos /EtOAc) para proporcionar 2- (terc-butoxicarbonilamino ) acrilato de metilo (16.5 g, 81%) como un aceite incoloro, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso C: Preparación de 1 -benc i 1 - 3- ( t e rc-butoxicarbonilamino ) pirrolidina-3-carboxilato de metilo: A una solución de 2 - ( terc-butoxi carboni lamino ) acr i la to de metilo (16.5 g, 82.0 mmol) y - ( Me toxime t i 1 ) -N-(trimetilsililmetil ) bencilamina (19.5 g, 82.0 mmol) en DCM (400 mL) se agregó gota a gota TFA (0.32 mL) a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (3% MeOH en DCM) para proporcionar 1 -bencil-3- ( terc-butoxicarbonilamino) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (21.7 g, 79% ) .
Paso D: Preparación de 1 -benci 1 - 3 - ( hidroxime t i 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de l-bencil-3-( terc-butoxi carboni lamino )pirrolidina-3-carboxilato de metilo (21.7 g, 64.9 mmol) en THF (320 mL) se agregó gota a gota una solución de LiAlH4 en THF (1.0 M, 55.2 mL, 55.2 mmol) a -78°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C durante 5 minutos y luego se inactivo mediante la adición gota a gota de agua (2.1 mL) seguido de 15% NaOH (2.1 mL) y agua (6.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4% MeOH en DCM) para proporcionar l-bencil-3- (hidroximetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato, de tere-butilo (11.2 g, 56%) como un aceite incoloro .
Paso E: Aislamiento de ( )- l-bencil-3-(hidroximeti 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: El (R)- 1 -benci 1 - 3 -( hidroxime t i 1 ) pi r rol idin-3 -ilearbamato de tere-butilo (3.95 g) enantiomér icamente puro se separó de l-bencil-3- (hidroximetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (11.0 g, 35.9 mmol) racémico mediante SFC quiral (para análisis: Rt del enantiómero (R) = 4.22 min; Rt del enantiómero (S) = 6.45 rain; Chiralpak AD-H 4.6mm x 150 mm, 85/15 heptano/EtOH (con 0.2% DEA) a 1.5 mL/min. Para SFC preparativo: AD-H 21 mm x 250 mm, 8% EtOH con 0.1% DEA a 65 mL/min) .
Paso F: Preparación de (R)- 3-( hidroxime ti 1 ) pi r rol idin- 3 -i 1 carbamato de tere-butilo: Se calentó una mezcla de ( )- l-bencil-3-(hidroximetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (387 mg, 1.26 mmol), 10% Pd/C (134 mg , 0.126 mmol) , formiato de amonio (398 mg , 6.32 mmol) y MeOH (10 mL ) a reflujo en nitrógeno durante 3 horas. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se absorbió en DCM y se filtró a través de Celite nuevamente. La eliminación del solvente proporcionó (R) - 3- (hidroximetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (260 mg, 95%) , que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso G: Preparación de diclorhidrato de ( (R)-3-amino-l- ((R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-isopropoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-il ) metanol: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (R)- 3-( hidroxime ti 1 ) pi r rol idin- 3 - ilearbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 8 - i s opropox iquinol ina -2 -ca rbaldeh ido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LC S APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 189 Diclorhidrato de ( ( R) -3 -amino- 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3- ( 8 - 1 erc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-il) metanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (R)- 3- ( hidroxime t i 1 ) pi r rol idin-3 -ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 8-terc-butilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso F . LCMS APCI (+) m/z 499 (M+H) .
Ejemplo 190 Diclorhidrato de (S) -1- ( ( R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 (8-metil-7- (4-metil-lH-pirazol-l-il) quinolin-2-il) - [1,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ami na Paso A: Preparación de 7-bromo-2,8-dimetilquinolina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso A, usando 3-Bromo-2-metilanilina (8.49 g, 45.6 mmol) en lugar de 2 - e t i 1 ani 1 ina (5.94 g, 55%) .
Paso B: Preparación de 2 , 8 -dime t i 1 - 7 - ( -me t i 1 - 1 H-pirazol-l-il ) quinolina : Se agitó una mezcla de 7-Bromo-2 , 8 -met i lani lina (2.00 g, 8.47 mmol) , 4 -me t i 1 - ??-pi ra zol (1.04 g, 1.02 mL, 12.71 mmol) , Cs2C03 (5.52 g, 16.94 mmol) y CuO (0.067 g, 0.847 mmol) y Fe(acac)3 (0.90 g, 2.54 mmol) en DMF anhidro (10 mL) a 116 °C en un baño de aceite durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua (50 mL) y EtOAc(150 mL) . Los sólidos se retiraron por filtración y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 40M; 7% etil acetato : hexanos ) para proporcionar 2,8-dimetil-7-(4-metil-lH-pirazol-l-iUquinolina (1.96 g, 97%) .
Paso C: Preparación de 8 -me t i 1 - 7 - ( -me t i 1 - 1 H-pirazol-l-il ) quinolina-2-carbaldehído : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso B, usando 2,8-dimeti 1 - 7 - ( 4 -me t i 1 - lH-pi ra zo 1 - 1 - il ) quinol ina (1.96 g, 8.26 mmol) en lugar de 8-etil-2-metilquinolina (1.79 g, 86%) .
Paso D: Preparación de ( S) -1- ( ( R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8-raetil-7- (4-metil-lH-pirazol-l-il) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando ( S) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uor o - 1 - ( 6 -h idra z i n i lpi r idin- 3 - i 1 ) e t i 1 ) pi r o 1 i di n - 3 - i 1 ca bama t o de tere-butilo y usando 8 -met i 1-7 - ( 4 -me t i 1- 1 H-pir a zo 1 -1 -il ) quinolina-2 -carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . LCMS APCI (+) m/z 507 (M + H) .
Ejemplo 191 Diclorhidrato de (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3-(8-metil-7- ( 1 -me t i 1 - 1 H-pir a zol - 4 - i 1 ) quinolin-2-il)-[1,2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 2 , 8 -dime t i 1 -7 - ( -me t i 1 - 1H-p i r a zo 1 - 1 - i 1 ) qu ino 1 ina : En un tubo sellado se calentó una mezcla de 7 -bromo-2 , 8 -dimet i lquino 1 ina (0.60 g, 2.54 mmol ) , 1 -met il- 4- (4,4,5, 5- tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (1.06 g, 5.08 mmol) , PdCl2 (dppf ) *dcm (0.208 g, 0.254 mmol) , CsF (1.00 g, 6.61 mmol) y trietilaraina (0.531 mL, 3.81 mmol) en alcohol isopropilico (17 mL) a 100 °C en un baño de aceite durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua (25 mL) y etil acetato (50 mL) . Los sólidos se retiraron por filtración a través de una almohadilla de Celite y se lavaron con más etil acetato. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgS04) , filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage 25M; 25% etil acetato /hexano ) para proporcionar 2 , 8 -dimet i 1 -7 - ( 4 -me t i 1 - 1 H-p i r a zo 1 - 1 - i 1 ) quino 1 i na (0.60 g, 91%) .
Paso B: Preparación de 8 -me t i 1 - 7 - ( -me t i 1 - 1H-pirazol-l-il ) quinolina-2-carbaldehído : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, usando 2 , 8-dimetil-7-( l-metil-lH-pirazol-4-il ) quinolina (0.60 g, 2.53 mmol) en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B (0.507 g, 80% ) .
Paso C: Preparación de (S) -1- ( ( R ) -2, 2, 2-trifluoro-1- (3 - (8 -metí 1-7 - ( 1 -me t i 1 - 1 H-p i r a z ol - 4 - i 1 ) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando (S) -1- ( ( R ) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazini lpi r idin- 3- i 1 ) et i 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y 8 -met i 1 - - ( 1 -me ti 1 - ??-pi r a zol - 4 il ) quinolina-2-carbaldehido . LCMS APCI ( + ) m/z 507 (M H) .
Ejemplo 192 Diformiato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 3 - ( 8 - ( (3-metiloxetan-3-il)metoxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin- 6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso ?: Preparación de ( S) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro -1- (3 - (8- ( (3-metiloxetan-3-il)metoxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, Pasos A-C, usando (3-me t i loxetan- 3 - i 1 ) metanol en lugar de ( S) -1-metoxipropan-2-ol en el Paso A.
Paso B: Preparación de diformiato de (S) -1-( {R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-( ( 3-metiloxetan-3-il)metoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Se disolvió (S)-l-( (í!)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-(( 3 -me t i 1 oxe tan - 3 - il) metoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-Butilo (0.032 g, 0.053 mmol) en ácido fórmico (0.53 mL, 0.053 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del titulo (0.025 g, 75%) . LCMS APCI (+) m/z 513 (M+H) .
Ejemplo 193 Diastereómero 1 de clorhidrato de 3-metil-l- ( (R) -2 , 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[1,2, 4] triazolol4, 3-a] piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 3-me t i 1 - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ol Diastereómero 1 (Preparación F) en lugar de ( S) - 1 - ( ( ¾) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3- i 1 ) e t i 1 ) pi r r ol i din- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo en el Paso F. MS APCI (+) m/z 458 (M+l) detectado.
Ejemplo 194 Días tereómero 2 de clorhidrato de 3-me t i 1 - 1 - ( ( R) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 3 -me t i 1- 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ol Diastereómero 2 (Preparación F) en lugar de {S) -1- ( (R)~ 2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso F. MS APCI (+) m/z 458 (M+l) detectado.
Ejemplo 195 Dias ter eómero 1 de clorhidrato de 1- ( (iR)-l - (3— (8-terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3 -me tilpirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 3 -met il - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 i f 1 uo o- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) irrolidin-3-ol Diastereómero 1 (Preparación F) en lugar de (S) -l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-terc-butilquinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. MS APCI (+) m/z 484 (M+l) detectado.
E j emp lo 1 96 Diastereómero 2 de clorhidrato de 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin- 6-il) - 2 , 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 3 -me t i 1 - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ol Diastereómero 2 (Preparación F) en lugar de (S)-1-( (R)-2, 2, 2-trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-terc-butilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. MS APCI (+) m/z 484 ( +l) detectado.
E j emp l o 1 97 Diclorhidrato de (3-amino-l- ( (R) -2 , 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3 -a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-il)metanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando 3 - ( hi dr ox ime t i 1 ) pi r ro 1 idi n- 3 -ilearbamato de tere-butilo en lugar de (S) - pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehí do . en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 198 Diformiato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i fluoro- 1 - ( 3 - ( 7 - ( (3-me iloxetan-3-il)metoxi)quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, usando 2 -me t i lquino 1 in- 7 -ol en lugar de 2- metilquinolin-8-ol . LC S APCI (+) m/z 513 (M+H) .
Ejemplo 199 Diastereómero 1 de clorhidrato de 3-metil-l- ( ( S) - 2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (8-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando Diastereómero 1 de 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S) - 2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 -ol (Preparación E, Paso H) en lugar de (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidr azinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 486 (M+l) detectado.
Ejemplo 200 3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)quinolin-2-il)- [1,2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol Diastereómero 1 Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando Diastereómero 1 de 3-met i 1-1 - ( ( S) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ol (Preparación E, Paso H) en lugar de (S) -1- ( { R ) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t il ) pi rrol idin- 3- i lcarbamat o de tere-butilo y usando 7 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 508 (M+l) detectado.
Ejemplo 201 Días tereómero 2 de clorhidrato de 3-metil - 1 - ( ( S ) -2,2,2-trifluoro-l-(3-(7- { 1 -me t i 1 - 1 H-pi r a zo 1 - 4 -il) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando Diastereómero 2 de 3-me t i 1 - 1 - ( ( S) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t i 1 ) pi r r o 1 idi n- 3 -ol (Preparación E, Paso I) en lugar de (S) -1- ( (R) -2,2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 7 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído . MS APCI (+) m/z 508 (M+l) detectado.
Ejemplo 202 Diastereómero 1 de clorhidrato de 3 -rae t i 1 - 1 - ( ( S ) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando Diastereómero 1 de 3-metil-l- ( ( S) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ol (Preparación E, Paso H) en lugar de (S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidr azinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 6-f luoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8 -me oxi qu inol i na - 2 -carba 1 dehido . MS APCI ( + ) m/z 504 (M+l) detectado.
Ejemplo 203 Diastereómero 2 de clorhidrato de 3-me t i 1 - 1 - ( ( S ) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2- il) - [1, 2 , 4] triazolo [ , 3-a ] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando Diastereómero 2 de 3-metil-l- ( ( S) -2,2,2-trifl'uoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ol (Preparación E, Paso I) en lugar de (S)-l-((fl)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 6- f luoro-8 - i sopropoxiquinol ina- 2 -carba ldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído . MS APCI (+) m/z 504 (M+l) detectado.
Ejemplo 204 Diclorhidrato de ( 3 S) -1- ( ( IR) -1 - ( 3- ( 7 - ( 1 , 3-dimetil-ltf-pirazol-5-il) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de (S) -1- ( (R) -1- (3- (7-bromo-6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, 4]triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) - 2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 113, Pasos A-C, usando 3 -bromo- - f 1 uoroani 1 ina en lugar de 4-f luoro-3-metoxianilina en el Paso A.
Paso B: Preparación de ( 3S) -1- ( ( IR) -1- ( 3- ( 7- ( 1 , 3-dimetil-ltf-pirazol-5-il) -6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2 , 4] triazolo [ , 3 -a] piridin-6-il) -2, 2 , 2-t r i f luo roe ti 1 ) p i r ro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo: Se desgasificó una mezcla de ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 7 -bromo- 6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.10 g, 0.16 mmol) , 1 , 3 -dime t i 1 - 5- ( , 4 , 5 , 5-te t r ame t i 1 -1 , 3 , 2 -dioxaboro lan-2 - i 1 ) - 1 fí-pi r a zo 1 (0.073 g, 0.33 mmol) y fluoruro de cesio (0.065 g, 0.43 mmol) en 2-propanol (3.3 mL, 0.16 mmol) con nitrógeno. Manteniendo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron trietilamina (0.034 mL, 0.25 mmol) y aducto de diclorometano dicloro [ 1 , 1 ' -bi s ( dif eni 1 fos f ino ) fer roceno ] paladio ( 11 ) (0.013 g, 0.016 mmol) y el recipiente se selló y calentó a 100°C durante 17 horas. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (10 mL), se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en fase inversa en una columna C18 (0-100% acetonitrilo/agua) proporcionó el compuesto del título (O .074 g, 72%) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (3S)-1-((lü)-l-(3-(7-(l, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il ) -6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, ]triazolo [4, 3-a]piridin-6-i 1 ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoroet i 1 ) pirrolidin-3-amina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Paso F, usando (3S)-l-( (l£)-l-(3-(7-(l, 3-dimetil-lfí-pirazol-5-il ) -6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, ]triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3 S) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i fluoro- 1- ( 3- ( 8 -metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil) pi r rol idin-3- i lcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 525 (M+H) .
Ejemplo 205 Diclorhidrato de ( 3 S ) - 1 - ( ( 1 R ) - 1 - ( 3 - ( 7 - ( 1 , 3 -dimetil-líf-pirazol-4-il) - 6-fluoroquinolin-2-il) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 204 , usando 1 , 3 -dime t i 1 - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - 1 e t r ame t i 1 - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol en lugar de 1 , 3-dimetil-5-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 525 (M+H) .
Ejemplo 206 Diclorhidrato de ( 3 S) - 1 - ( ( 1 R) - 1 - ( 3 - ( 7 - ( 1 , 5-dimetil-1 H-p irazol-4-il) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrol din-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 204 , usando 1 , 5-dimet i 1 - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5- 1 e tramet i 1 - 1 , 3 , 2 -dioxaboro 1 an-2 - i 1 ) - 1 H-pi ra zol en lugar de 1 , 3 -dime t i 1 - 5 -(4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 525 (M+H) .
Ejemplo 207 Diastereómero 2 de clorhidrato de 3-metil-l- ( ( S) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (8-i s opropoxiqu i no 1 in-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [ 4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, usando Diastereómero 2 de 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ol (Preparación E, Paso I) en lugar de ( S) -1- ( {R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído . MS APCI (+) m/z 486 (M+l) detectado.
Ejemplo 208 Diclorhidrato de 2- (6 - ( ( ) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-ol Se agitó diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 -(ciclopropilmetoxi) quinolin-2-il) - [1 , 2, 4] triazolo [ , 3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (Ejemplo 11; 0.040 g, 0.074 mmol) en HC1 5 N (0.294 mL, 1.47 mmol) en I PA a 56 °C durante 20 horas. El solvente se retiró y se agregó ACN (5 mL) . El sólido resultante se recogió por filtración para proporcionar 2-(6-( (R)-l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trif luoroetil ) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-a] piridin-3-il ) quinolin-8-ol como la sal de di-HCl (0.032 g, 86.7%) como un sólido.
Ejemplo 209 2-(6-( (j¾)-l-( (S) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-IV-isopropil-8-metilquinolina-7-carboxamida Paso A: Preparación de ácido 2 , 8-dimetilquinolina-7 -carboxi 1 ico : Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con 7 -bromo -2 , 8 -d ime t i 1 quino 1 i na (2.0 g, 8.47 mmol) , 2-etoxi-2-oxoacetato de potasio (1.98 g, 12.7 mmol) y dcpp-2HBF (0.311 g, 0.508 mmol) en NMP anhidro (28 mL) y se burbujeó nitrógeno en la mezcla durante 10 minutos, seguido de la adición de Pd(TFA)2 (0.085 g, 0.254 mmol) . La mezcla se calentó a 150°C en un baño de aceite en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con una solución de NaOH 2N (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se lavó con etil acetato (180 mL) . La capa acuosa se ajustó hasta pH 3 con HC1 6N y se extrajo con una solución de 10% de IPA-etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Biotage SP4, 40M, C-18; 0-40% MeCN-H20) para proporcionar ácido 2 , 8-dimetilquinolina-7-carboxílico (0.921 g, 54% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de N-isopropil-2 , 8-dimetilquinolina-7-carboxamida : Se enfrió una mezcla de ácido 2 , 8 -dimetilquinolina-7-carboxílico (0.20 g, 0.994 mmol) , isopropilamina (0.102 mL, 1.19 mmol) y HATU (0.491 g, 1.29 mmol) en MeCN anhidro (5 mL) en una atmósfera de nitrógeno hasta 0°C en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se agregó gota a gota DIEA (0.69 mL, 3.98 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua, se neutralizó con HC1 1N acuoso y se extrajo con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Biotage SP4, 25M, C-18; 5-60% MeCN-H20) para proporcionar N-i sopr opi 1 -2 , 8 -dimetilquinolina-7 -carboxamida (0.223 g, 93%) .
Paso C: Preparación de 2-f ormil-N-isopropil-8-metilquinolina-7-carboxamida : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Paso B, usando N- i s op r op i 1 -2 , 8-dimetilquinolina-7-carboxamida (0.219 g, 0.904 mmol) en lugar de 8-étil-2-metilquinolina en el Paso B (0.21 g, 90%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de 2 - ( 6 - ( ( ¾ ) - 1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il)--V-isopropil-8-me t i lqu ino 1 ina- 7 - carboxami da Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F y G, usando (S)-l- ( (f?)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 2- f ormil-W-isopropil-8-metilquinolin-7-carboxamida en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 512 (M + H) .
Ejemplo 210 Diclorhidrato de (3R, 4S) -4-f luoro-1- ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3 - (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Aislamiento del estereoi somero (5) de (3JR)-4-fluoro-l-( (R) -2,2,2-trifluoro-l- (3-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a ] piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi r r ol i di n- 3 - i 1 car bama t o de tere-butilo: El material racémico del Ejemplo 162 se purificó mediante HPLC quiral (Para análisis: OD-H, Chiral Technologies 4.6 mm x 150 mm, 10-90% EtOH : hexanos , 0.80 mL/min. Para OD-H preparativo: Chiral Technologies, 20 mm x 250 mm, 30% EtOH, 50 mL/min) . El aislamiento del primer pico de elución proporcionó como un único estereoisómero (99% e.e.) , designado como el enantiómero (S) mediante análisis N R del protón.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de {3R, 4S) -4-fluoro-l-( (K) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-i 1 ) et i 1 ) pi rrol idin- 3 -amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, de ( 3R, 5) - - f luoro-1- ( (R) -2,2,2-trifluoro-l- (3- ( 6- f luor o-7 -me toxi quino 1 in- 2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 479 (M + H) .
Ejemplo 211 Diclorhidrato de ( 3R, 4 R) - 4 - f luor o- 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il)- [1,2, 4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Aislamiento del estereoisómero (R) de (3fl)-4-fluoro-l-( (K)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: El material racémico del Ejemplo 162 se purificó mediante SFC quiral (Para análisis: OD-H, Chiral Technologies 4.6 mm x 150 mm, 10-90% EtOH : hexanos , 0.80 mL/min. Para OD-H preparativo, Chiral Technologies, 20 mm x 250 mm, 30% EtOH, 50 mL/min), para proporcionar el segundo pico de elución como un único estereoisómero (99% ee) , designado como el enantiómero (R) mediante análisis NMR del protó .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (3R, 4R) ~ 4-fluoro-l-( (£)-2, 2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-metoxiquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, de ( 3 f?, 4R) - 4- fluoro- 1- ( (R) -2,2,2-trifluoro-l- (3- ( ß-f luoro-7 -metoxiquinolin- 2- il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 479 (M + H) .
Ejemplo 212 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3- (8- ( (S) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, usando ( S) -2-metoxipropan-l-ol en lugar de (S)-l-metoxipropan-2-ol . LCMS APCI ( + ) m/z 501 (M+ H) .
Ejemplo 213 (3S) -l- ( (lR) -l-(3-(7-(l, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -8-metilquinolin-2-il) - [1, 2, 4]triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2 , 2, 2-trif luoroetil) pi r r o 1 idin- 3 -amina Paso A: Preparación de ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 -bromo-8 -metilquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo[4, 3-a] piridin-6-il) -2 , 2 , 2-trif luoroetil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.80 g, 2.13 mmol) y 7-bromo-8-me t i lqu i no 1 i na - 2 - carba lde i do (0.533 g, 2.13 mmol) en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido para proporcionar (S) -1- ( (R) -1- (3- (7-bromo-8-metilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trif luoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.01 g, 79%) .
Paso B: Preparación de ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( - ( 1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -8-metilquinolin-2-il) -[l,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6-il) -2,2,2-tr i f luor oe t i 1 ) pi r rol idin-3 -i 1 carbama to de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 191, usando (S)-l-( (K) -l-(3- ( 7-bromo-8-metilquinolin-2-il ) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 -i lcarbama t o de tere-butilo en lugar de 7-bromo-2 , 8-dimetilquinolina y usando 1,,3-dime t il - 5- ( 4 , 4 , 5 , 5- te trame ti 1 -1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 621 (M + H) .
Paso C: Preparación de clorhidrato de (3S) -1-( (l#)-l- (3-(7-(l, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -8-metilquinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G usando (S)-l-( (K) -l-(3-(7- (l, 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) -8-me t i lquinolin-2 - i 1 ) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. LCMS APCI (+) m/z 521 (M + H) .
Ejemplo 214 Diclorhidrato de (3S) -1- ( {IR)-1- (3- (7- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) -8-metilquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-¿3] piridin-6-il) -2, 2, 2 -tri f luoroe ti l)pir rol idin- 3-amina Paso A: Preparación de ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 7 - ( 1 , 5-dimetil-lH-pirazol-5-il) -8-metilquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luoroe ti 1 ) pi r rol idin-3 - i lcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 191, usando (S)-l-( (£)-l-(3- (7-bromo-8-metilquinolin-2-il ) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de 7-bromo-2 , 8 -dime t i 1 qu inol ina y usando 1,5-dimetil-5-(4,4,5, 5- tet rame t i 1 -1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 621 (M + H) .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (3S) -1-( ( 1J¾) -1 - ( 3- ( 7- ( 1 , 5-dimetil-lH-pirazol-5-il) - 8-metilquinolin-2-il) - [ 1 , 2, 4 ] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso G, usando (S)-l-((i¾)-l-(3-(7-(l, 5-dimetil-lH-pirazol-5-il ) - 8-metilquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3 -a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 521 (M + H) .
Ejemplo 215 Diclorhidrato de (S) -1- ( ( R ) -1- (3 - ( 7 - (difluorometoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 7 - ( d f luor orne tox i ) - 6-f luoro-2-metilquinolina : Se agregó una solución heterogénea de 6-f luoro-2-metilquinolin-7-ol (0.30 g, 1.7 mmol) en diclorometano (2.3 mL , 1.7 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (0.48 g, 8.5 mmol) en agua (1.4 mL, 1.7 mmol) a 0°C seguido de la adición de bromuro de tetrabutilamonio (0.055 g, 0.17 mmol) . Mientras estaba a 0°C, se burbujeó gas de clorod fluorometano a través de la mezcla durante 10 minutos, seguido de agitación a 0°C. Este proceso se repitió tres veces. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y diclorometano (20 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 mL 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio 1M (10 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% acetoni tr i lo /agua ) proporcionando el compuesto del título (0.12 g, 30% ) .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S) -l- ( (R) -1- (3- (7- (difluorometoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-amina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140,. usando 7- (difluorometoxi ) -6-f luoro-2-metilquinolina en lugar de {R) - 8-(l-metoxipropan-2-iloxi) -2-metilquinolina. LCMS APCI (+) m/z 497 (M+H) .
Ejemplo 216 Di clorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3 - (6-fluoro-8-isopropoxiquinolin-2-il) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere- butilo (de la Preparación A) en lugar de (S)-pirrolidin-3-il-carbamato de tere-butilo y usando 6-f luoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido . MS APCI (+) m/z 503 (M+l) detectado.
Ejemplo 217 Diclorhidrato de ( S ) -3 -me t i 1- 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 8, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. MS APCI ( + ) m/z 457 (M+ l) detectado .
Ejemplo 218 (S) -3-metil-l- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) - 3 -metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso C, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación C) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo.
Paso B: Preparación de ( S ) -3-met i 1- 1 - ( ( S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso D usando ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (3S)-l-(l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-t r i f luoroe t i 1 ) pir rol idin-3 - ilea rbama to de tere-butilo.
Paso C: Preparación de ( S ) - 3 -me t i 1- 1 - ( ( S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6- ( (E) -2- ( ( 6- f luor o- 8 -metoxiquinol i n-2 - i 1 ) metilen) hidrazinil) piridin-3-il)etil )pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de (S)-3-metil-l-((S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.00 g, 2.57. mmol) en DCM (15 mL) se agregó 6-fluoro-8-metoxiquinol ina-2 -carbaldehido (0.5269 g, 2.568 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (C18, 300 g, 10% de MeCN/agua a 95% de MeCN/agua sobre 25 volúmenes de columna) para proporcionar ( S ) - 3-me t il -l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-( (£) -2- ( (6-fluoro-8-me toxiquinol in-2-il)metilen) hidrazinil) piridin-3-i 1 ) et i 1 ) pi r rol i di n- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo (1.132 g, 1.963 mmol, 76.45 % rendimiento) .
Paso D: Preparación de ( S) -3-metil-l- ( ( S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3- ( 6-f luoro-8-metoxiquinolin-2-il ) - [ 1 , 2 , ] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de (S)-3-metil-1- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-( (£) -2- ( (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) metilen) hidrazinil) piridin-3-i 1 ) e t i 1 ) pi rrol i din- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo (1.130 g, 1.960 mmol) en DCM (10 mL) se agregó diacetato de yodobenceno (0.6312 g, 1.960 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (C18, 300 g, 10% MeCN/agua a 95% MeCN/agua en 25 volúmenes de columna) para proporcionar (S) -3-metil-l-( (S)-2,2, 2-trif luóro-1- (3- (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-i 1 ) e t i 1 ) pi r r ol i din- 3 - i 1 carbamat o de tere-butilo (0.906 g, 1.577 mmol, 80.46 % de rendimiento) .
Paso E: Preparación de ( S) -3 -me t i 1 - 1 - ( ( S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ 4, 3-a]piridin-6-il) etil )pirrolidin-3- amina: A una solución de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 - (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a ] pi r idin- 6-il ) e t i 1 ) pi r rol idin-3- i lcarbamato de tere-butilo (0.900 g, 1.57 mmol) en DCM (8 mL) se agregó HC1 4N en dioxano (2 mL, 22.2 mmol) y la reacción se agitó durante 2.5 horas. La reacción se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con Na2CÜ3 saturado (25 mL ) , se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (5% [ 10%NH4OH] /DCM) para proporcionar ( S) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina (0.690 g, 1.45 mmol, 92.8 % de rendimiento) MS APCI (+) m/z 475 (M+l) detectado.
Ejemplo 219 Diclorhidrato de 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi ) etanol Paso A: Preparación de 2 - ( 2 -me t i 1 qu i no 1 i n-8 -iloxi) etil acetato: Una mezcla de 2 -me t i lqu i no 1 in - 8 -o 1 (0.30 g, 1.9 mmol) , acetato de 2-bromoetilo (0.8.2 mL, 7.6 mmol) y carbonato de potasio (1.6 g, 12 mmol) en acetona (7.5 mL , 1.9 mmol) se calentó a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 3 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% acetoni tr i lo /agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.29 g, 63%) .
Paso B: Preparación de 2 - ( 2 - f ormi lqu inol in- 8 -iloxi)etil acetato: A una solución de 2- (2-metilquinolin-8-iloxi) etil acetato (0.29 g, 1.2 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (0.20 mL) se agregó dióxido de selenio (0.16 g, 1.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un tapón de Celite® para retirar sólidos, enjuagando con diclorometano . El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-20% etil acetato/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.30 g, 99%) .
Paso C: Preparación de 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3 - (terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i 1 ) quinol in- 8 -i loxi ) e t il acetato: Una solución de (S)-l-( (R) -2, 2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) et i 1 ) p i r rol i din- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo (0.48 g, 1.2 mmol) y 2 - ( 2 -met i lquinol in-8 - i loxi ) e t i 1 acetato (0.30 g, 1.2 mmol) en etanol (5.8 mL , 1.2 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5.8 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.41 g, 1.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% ace toni tr i lo /agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.47 g, 66%) .
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro-1 - ( 3 - ( 8 - ( 2 -h idr ox ime toxi ) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3 -a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de 2- (2-(6-{ (R) -1- ( ( S) -3- ( t erc-butoxi carbón i lamino )pirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i 1 ) quinol in- 8 - i loxi ) et i 1 acetato (0.47 g, 0.76 mmol) en metanol (5 mL) se agregó hidróxido de litio (2M 1.9 mL, 0.76 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (30 mL 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en C18 (0-100% a ce ton i tr i 1 o /agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.40 g, 92%) .
Paso E: Preparación de diclorhidrato de 2-(2-(6-( (R) -1- ( ( S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo[4 , 3-a]piridin-3-i 1 ) quinol in- 8 - i loxi ) etanol : A una solución de (S)-l-( (£)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8- (2-hidroxietoxi)quinolin-2- il) - [1, 2 , ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.40 g, 0.70 mmol) en di clorometano (1 mL) se agregó ácido clorhídrico (5-6M en 2-propanol; 7.0 mL, 0.61 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.38 g, 99%) . LCMS APCI (+) m/z 473 (M+H) .
Ejemplo 220 (S)-l-( (S)-l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)-[1,2,4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)-3-metilpirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, usando (S)- 3- metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación C) en lugar de (S) - pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo.
Paso B: Preparación de ( S ) -3 -me t i 1 - 1 - ( ( S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Paso D usando ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6 -cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-me t i lpi r ro 1 idin- 3 - i 1 carbamat o de tere-butilo en lugar de (3S) -1- (1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-t r i f 1 uo roe t i 1 ) p i r rol idi n- 3 -i 1 ca rbama to de tere-butilo.
Paso C: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6- ( ( E) -2 - ( ( 7 -etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)metilen)hidrazinil)piridin-3-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ilearbamato de tere-butilo: A una solución de (S) -3-metil-1- ( (S) -2, 2, 2-trif luoro-1- ( 6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 122, Pasos A y B; 5.113 g, 13.13 mmol) en Etanol (25 mL ) se agregó 7-etoxi-6-f luoroquinolina-2-carbaldehído (2.878 g, 13.13 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (5.276 g) . El filtrado se sometió a cromatografía (C18, 300 g, 75 mL/min, 10% MeCN/H20 a 95% MeCN sobre 25 volúmenes de columna) y se combinó con el producto filtrado para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6 - ( ( E) - 2 - ( ( 7 -• etoxi-6-f luoroquinolin -2 - i 1 ) me t i len ) hidr a z ini 1 ) pi r idin- 3-il)-2,2,2-trifluoroetil) - 3-met ilpi rrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo (6.322 g, 10.70 mmol, 81.53 % de rendimiento) .
Paso D: Preparación de ( S) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 3 - ( -e t ox i - 6 - fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6- il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-ilcarb amato de tere-butilo: Una solución de ( ) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 6- ( ( E) -2 - ( ( 7 -e toxi - 6- f luoroquino 1 in-2 - il) me tilen)hidrazinil)piridin-3-il) -2,2,2- tr i f luoroe ti 1 ) - 3 -me t ilpir r ol idin-3- i lcarbama to de tere- butilo (6.320 g, 10.70 mmol) y diacetato de yodobenceno (3.447 g, 10.70 mmol) en DCM (50 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (10% etil acetato/hexanos a 50% etil acetato/hexanos sobre 4 volúmenes de columna) para proporcionar (S)-l- ( ( S) - 1 - (3 - (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2- t r i f luor oe t i 1 ) - 3-met i lpi r r ol idin- 3 -i 1 ca rbama to de tere- butilo ( 5.406 g, 9.18 mmol, 85.83 % de rendimiento) .
Paso E: Preparación de ( S) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 3- ( 7 -e t oxi - 6- fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6- i 1 ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoroe t i 1 ) - 3 -met i lpi rrol idin- 3 -ami na : Una solución de ( S ) - 1 - ( S) - 1 - ( 3 - ( 7 -et oxi - 6- f luoroquinol in-2 -il ) - [ 1 , 2 , ] triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) - 3-met ilpir rol idin-3 -i lcarbama to de tere-butilo (5.406 g, 9.185 mmol) en DCM (40 mL) se agregó HC1 4N en dioxano (22.96 mL, 22.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El precipitado filtrado se disolvió en agua y se basificó (1N NaOH) , se extrajo con etil acetato (200 mL 3 veces) , se lavó con salmuera (200 mL) , se secó (MgS0 ) , se filtró y concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (1 volumen de columna DCM, que aumenta a 10% metanol/DCM sobre 2 volúmenes de columna, manteniendo 3 volúmenes de columna, luego cambiando a 10% [10% NH„OH/Metanol ] /DCM durante 7 volúmenes de columna) para proporcionar ( S) - 1 - ( ( S) - 1 - ( 3 -(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina (4.13 g, 8.45 mmol, 92.05 % de rendimiento) . MS APCI (+) m/z 489 (M+l) detectado. Rotación específica: [OÍ] 20D = -0.87° (c = 1.02, MeOH) .
Ejemplo 221 Diclorhidrato de ( S) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (6-fluoro-8- ( (R) -l-metoxipropan-2-iloxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) -tere-butilo (Preparación B) en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) -tere-butilo en el Paso D y usando (R) -6-f luoro-8- (l-metoxipropan-2-iloxi) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. MS APCI ( + ) m/z 533 (M+l) déte ctado .
Ejemplo 222 Diclorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - trifluoro-1- (3- (7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (S) - 3 -me t i lp i r r o 1 i di n- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S) -pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 7 - ( 1 -me ti 1 -lH-pirazol-4-il) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8 -metoxiquinol ina -2 -carbaldehido en el Paso F. MS APCI ( + ) m/z 507 (M + l) detectado .
Ejemplo 223 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 7 -ciclopropilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-met i lpir rol i din- 3 -amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (S) - 3 -me t i 1 pi r r o 1 i di n- 3 - i 1 car bama t o de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S) -pi r ol i din- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo en el Paso D y usando 7-ciclopropilquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. MS APCI (+) m/z 467 (M+l) detectado.
Ejemplo 224 Diclorhidrato de ( 3 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il)-3-metilbutan-1 -ol Paso A: Preparación de (Z) 3 - ( 2 -me t i 1 qu i no 1 i n- 8 -il ) but-2-enoato de etilo: Una solución de 8-bromo-2-metilquinolina (2.00 g, 9.01 mmol) , (E)- but-2-enoato de etilo (3.36 mL, 27.0 mmol) , N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (5.79 mL, 27.0 mmol) y Pd(PtBu3)2 (0.23 g, 0.45 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a reflujo durante 20 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se agregaron agua (20 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa C-18 (unidad Biotage S P , columna C-18 40M, gradiente 0-100% de CH3CN/agua; 30 volúmenes de columna) para proporcionar (Z)- 3- (2-metilquinolin-8-il) ut-2-enoato de etilo (0.81 g, 35.2%) como un sólido.
Paso B: Preparación de 3-metil-3- (2-metilquinolin-8-il ) butanoato de etilo: A una mezcla de Cu (I) I (2.42 g, 12.7 mmol) en éter (5 mL) se agregó una solución de MeLi 1.6 M (15.9 mi, 25.4 mmol) en éter a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y se agregó DCM frío (10 mL ) . El solvente se eliminó a presión reducida. Se agregó DCM frío (40 mL) y la mezcla se enfrió hasta -78 °C. Se agregó TMSC1 (1.54 mL, 12.7 mmol) , seguido de una solución de (Z)- 3- ( 2 -me t i 1 quinol in- 8 - i 1 ) but-2 -enoat o de etilo (0.81 g, 3.17 mmol) en DCM (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con solución de cloruro de sodio saturada. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (7:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 3-me t i 1 -3- ( 2 -me t i lqui nol in-8 - il)butanoato de etilo (0.66 g, 76.8%) como un aceite.
Paso C: Preparación de 3-met i 1 -3- ( 2 -me t i 1 quinol in-8-il ) butan-l-ol : A una solución de 3 -me t i 1 - 3 - ( 2 -metilquinolin-8 -il ) butanoato de etilo (0.66 g, 2.43 mmol) en THF (3 mL) se agregó LAH 1N (3.65 mL, 3.65 mmol) en THF a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 3 horas. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (2.0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con etil acetato (30 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3 -me t i 1 - 3 - ( 2 -met i 1 qu i no 1 i n - 8 -il) butan-l-ol (0.56 g, 100%) como un sólido.
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (3-(2-(6-( (R) -1- ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-i 1 ) qui o 1 i n- 8 - i 1 ) - 3 -me t i lbut an- 1 -ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 114, Pasos A-B, usando 3-metil-3- ( 2 -met i lquinolin-8 -il ) -butan-l-ol en lugar de 1-( 2 -met i lquinol i n- 8 -i 1 ) ci clopropi 1 ) me tanol en el Paso A. LCMS APCI ( + ) m/z 499 (M+H) .
Ejemplo 225 Diclorhidrato de ( 2- ( 2 - { 6- ( ( R) - 1- ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il ) ropan-2-ol Paso A: Preparación de 2 -me ti 1 qu i no 1 i na - 8 -carboxilato de metilo: A una solución de ácido 2-metilquinolina-8-carboxí lico (0.830 g, 4.43 mmol) en MeoH (20 mL) se agregó gota a gota el o r ot r ime t i 1 s i 1 ano (2.41 g, 22.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Luego de enfriarla, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se basificó por adición gota a gota de solución de NaHC03 auosa saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1 hexano/EtOAc ) para proporcionar 2-metilquinolina-8-carboxilato de metilo (0.290 g, 33%) .
Paso B: Preparación de 2 - ( 2 -met i lquinol in-8 -il ) propan-2-ol : A una solución agitada de 2- metilquinolina-8-carboxilato de metilo (0.290 g, 1.44 mmol) en THF (1 mL ) se agregó gota a gota una solución de MeMgBr en éter (3.0 M , 1.44 mL, 4.32 mmol) a -15°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 30 minutos y luego se inactivo por la adición de solución de NH4C1 acuosa saturada. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:1 hexanos /EtOAc) para proporcionar 2 - ( 2 -me t i 1 qu i no 1 in- 8 -il ) propan-2-ol (0.260 g, 90%) .
Paso C: Preparación de 8 - ( 2 -hidrox ipropan-2 -il ) quinolina-2-carbaldehído : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando 2- (2-metilquinolin-8-il ) propan-2-ol en lugar de 8-(ciclopropilmetoxi)-2-metilquinolina.
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-1- (3- (8- (2-hidroxipropan-2-il) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Paso F, usando 8-(2-hi dro ipr opa n- 2 - i 1 ) qu i no 1 i na - 2 - ca rba ldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído.
Paso E: Preparación de diclorhidrato de (2-(2-(6- ((R)-l-( (S)-3-aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) quinolin-8-il ) ropan-2-ol : Una mezcla de (S)-1-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-(2-hidroxipropan-2-il)quinolin-2-il)-[l 2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (56 mg, 0.098 mmol) , DCM (1 itiL) y HC1 4N en dioxano (0.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La supresión de los solventes dio el producto bruto que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-95% acetonitrilo/agua) para proporcionar el producto como una sal de bis TFS. Las fracciones combinadas se basificaron por solución de NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida para proporcionar 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopi r rol idin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pi r idin- 3- i 1 ) quinolin-8-il ) propan-2-ol (14 mg, 30%) . LC S APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 226 i Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(6-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo [ , 3-a] piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119, Pasos A-G, usando l-bromo-2-metoxietano en lugar de 2-yodopropano en el Paso C. LCMS APCI ( + ) m/z 529 ( + H) .
Ejemplo 227 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(8- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r ro 1 idin- 3 - ami na Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 148, usando 2 -me t i 1 quino 1 i n- 8 -o 1 en lugar de 2-metilquinolin-7-ol . LCMS APCI (+) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 228 Diclorhidrato de ( S) -1- ( ( R) -1- ( 3- ( 8- (difluorometoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluo oetil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - ( di f luor orne tox i ) - 6-f luoro-2-metilquinolina : A una mezcla de 6-fluoro-2-metilquinolin-8-ol (0.15 g, 0.85 mmol) y carbonato de potasio (4.2 g, 30 mmol) en acetonitrilo ( 3.4 mL, 0.85 mmol) y agua (3.4 mL, 0.85 mmol) se agregó 2-cloro-2,2-di f luoroacetof enona (0.62 mL, 4.2 mmol) . El recipiente se selló y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se extrajo con dietil éter ( 30 mL 2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida a temperatura ambiente. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% acetonitrilo/agua ) . Las fracciones acuosas que contienen el producto se combinaron y extrajeron con dietil éter ( 100 mL 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida a temperatura ambiente proporcionando el compuesto del título. Se observó la presencia de agua y el material se absorbió asumiendo el rendimiento teórico obtenido (0.19 g, 100% ) .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ( ( R) -1- (3- (8- (di f luororne t ox i ) -6-fluoroquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2- t r i f 1 uo roe t i 1 ) p i r rol idin- 3 -amina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, usando 8- (difluorometoxi ) -6-f luoro-2-metilquinolina en lugar de (R) -8-(l-metoxipropan-2-iloxi) -2-metilquinolina. LCMS APCI (+) m/z 497 (M+H) .
Ejemplo 229 Diclorhidrato de 3 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S) - 3- aminopi r ro 1 idin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-8- iloxi) propan-l-ol Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) -1 - ( 3 - ( 8 - ( ter c- butildimetilsililoxi)propoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luor oe ti 1 ) pir rol idin-3 -i lea rbama to de terc-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 148, usando 6- fluoro - 2 -me t i 1 qu ino 1 i n- 8 -o 1 en lugar de 2-metilquinolin-7-ol y ( 3-bromopr opoxi ) (terc-butil) dimetilsilano en lugar de l-bromo-2-metoxietano .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de 3-(2-(6-( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [ , 3-a] piridin-3-il ) -6-f luoroquino 1 in- 8 - i 1 oxi ) pr opan- 1 - o 1 : Una solución de (S)-1- ( ( í?) -1- (3- (8 - (3 - (terc-butildimetilsililoxi)propoxi) - 6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0.18 g, 0.24 mmol) en diclorometano (1 mL) y ácido trif luoroacético (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-80% ace ton i t r i lo /agua ) . El material aislado luego de la purificación se disolvió en metanol (0.5 mL) y se agregó gota a gota a ácido clorhídrico (2M en dietil éter; 5 mL) . La sal resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 84%) . LCMS APCI (+) m/z 505 (M+H) .
Ejemplo 230 Diclorhidrato de (2- (2- (6- ( ( R ) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinol in-8 -il) propan-2-ol A una solución agitada de dilcorhidrato de (R)-2-(2 - (6- ( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) quinolin-8-iloxi ) propan-l-ol (40 mg, 0.082 mmol) en MeOH (0.8 mL) se agregó DIEA (43 L, 0.25 mmol) . Se agregaron ciclopropanocarbaldehido (8.0 L, 0.10 mmol) y ortoformiato de trimetilo (90 L, 0.82 mmol) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaBH4 (6.2 mg , 0.16 mmol) . Luego de agitarse durante 30 minutos, la reacción se inactivo mediante la adición de solución de NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se dividió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-95% ace toni t r i lo /agua ) para proporcionar la sal bis-TFA (0.12 g, 44%) . Las fracciones combinadas se basificaron por solución de NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida para proporcionar la base libre que se trató con HC1 4N en dioxano para proporcionar diclorhidrato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-il)propan- 2-ol (39 mg, 88%) como un sólido amarillo. LCMS APCI (+) m/ z 541 (M+H ) .
Ejemplo 231 Diclorhidrato de (2- (2- ( 6- ( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -fl,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il ) propan-2-ol A una solución agitada de ( R ) -2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R) - 1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8- iloxi ) propan-l-ol (Ejemplo 186; 36 mg , 0.074 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se agregó acetona (33 µ L, 0.44 mmol) . Se agregó NaBH3CN (9.3 mg , 0.15 mmol) seguido de 1 gota de AcOH. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se inactivo por la adición de solución de aHCÜ3 acuosa saturada. La mezcla se dividió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-95% acetonitrilo/agua) para proporcionar la sal bis-TFA (0.12 g, 44%) . Las fracciones combinadas se basificaron por solución de NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida para proporcionar la base libre que se trató con HC1 4N en dioxano para proporcionar diclorhidrato de 2-(2-(6-( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) quinolin-8-il ) propan-2-ol (26 mg, 67%) como un sólido amarillo. LC S APCI (+) m/z 529 (M+H) .
Ejemplo 232 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(6-fluoro-8 - (2, 2, 2-trif luoroetoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 226, usando 6- fluoro-2 -met i lquinol in- 8 -ol en lugar de 6-f luoro-2-metilquinolin-7-ol . LCMS APCI (+) m/z 529 (M+H) .
Ejemplo 233 Diclorhidrato de (S) -1- ( ( R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3-(6-fluoro-8- (3-metoxipropoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 6- f luoro- 8 - ( 3-metoxipropoxi ) -2-metilquinolina : Se disolvió t r i feni 1 fo s f i na (0.74 g, 2.8 mmol) en t e t rahidro f ur ano (0.94 mL, 1.1 mmol) y se agregaron azodicarboxilato de diisopropilo (0.35 mL , 1.8 mmol) , 3-metoxipropan-l-ol (0.14 mL , 1.5 mmol) y 6 - f luor o- 2 -me t i 1 qu i no 1 i n- 8 -o 1 (0.20 g, 1.1 mmol) . El recipiente se selló y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mi 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-50% etil acetato/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.22 g, 77%) .
Paso B: Preparación de 6- f luoro- 8 - ( 3 -metoxipropoxi ) quinolina-2-carbaldehído : A una solución de 6-f luoro-8- ( 3-metoxipropoxi ) - 2 -me t i 1 quino 1 ina (0.22 g, 0.87 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (0.2 mL) se agregó dióxido de selenio (0.12 g, 1.0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un tapón de Celite®, lavando los sólidos con diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de fase normal en gel de sílice (10-30% etil acetato/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0.20 g, 89%) .
Paso C: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1- (3- (6-fluoro-8- ( 3 -metoxipropo i )quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una solución de (S)-l-( (í?)-2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) et i 1 ) i rrol idin- 3 - i lcarbama to de tere-butilo (0.15 g, 0.36 ramol) y 6 - f 1 uoro - 8 - ( 3 -me t ox i ropox i ) quinolina-2-carbaldehido (0.095 g, 0.36 mmol) en etanol (1.8 mL, 0.36 mmol) se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1.8 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (0.13 g, 0.39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron etil acetato (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% ace toni t r i lo /agua ) para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 55%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-8-(3-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3 -a ] piridin- 6- il ) etil ) pirrol idin- 3-amina : A una solución de (S)-l-((#)-2,2, 2-trifluoro-l- (3-(6-fluoro-8-(3-metoxipropoxi)quinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3- a ] pi r idin- 6- i 1 ) e til ) pi r rol idin- 3 - i lcarbama to de tere-butilo (0.12 g, 0.19 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó ácido clorhídrico (5-6M en 2-propanol; 6.5 mL, 0.19 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se retiró a presión reducida y el sólido obtenido se suspendió en acetonitrilo (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido formado se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.095 g, 80%) . LCMS APCI (+) m/z 519 (M+H) .
Ejemplo 234 Diclorhidrato de ( 2- ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) -3-aminop irrolidin-l-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-il)-N,N-dimetilacetamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, usando 2- (2-metilquinolin-8-il ) acetato de metilo en lugar de 2-metilquinolina-7-carboxilato de metilo en el Paso C, usando ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1- ( 2 , 2 , 2 -tri f luoro-1 - ( 6- hidrazinilpiridin-3-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando dime ti lamina en lugar de propan-2-amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/z 498 (M+H) .
Ejemplo 235 (2- (2- (6- ( (R) -1- ( (S) -3- aminopirrolidin-1-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - tl,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il)-N- eti lace tamida Preparado tal como se describe en el Ejemplo 30, usando 2 - ( 2 -me t i lquino 1 i n- 8 - i 1 ) ace t a t o de metilo en lugar de 2-metilquinolina-7-carboxilato de metilo en el Paso C, usando ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uor o - 1 - ( 6- hidra z i ni lpi r idin- 3 - i 1 ) e t i 1 ) pi r ro 1 i din- 3 - i 1 carbamat o de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 6- hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando etil amina en lugar de propan-2-amina en el Paso E. LCMS APCI ( + ) m/z 498 (M+H ) .
Ejemplo 236 Diclorhidrato de ( 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il ) propan-2-ol Paso A: Preparación de 1 - ( 6 - f 1 uoro-2 -metilquinolin-7-il ) - 2 -me t i lpropan- 2 -o 1 : A una solución agitada de 2- ( 6-fluoro-2-metilquinolin-7-il ) acetato de metilo (0.650 g, 2.79 mmol) en tolueno (14 mL) se agregó gota a gota una solución de e gBr en éter (3.0 M, 2.79 mL, 8.36 mmol) a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de solución de NH4C1 acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:2 hexanos /EtOAc ) para proporcionar 1-(6-fluoro-2-metilquinolin-7-il)-2-metilpropan-2-ol (0.202 g, 31%) .
Paso B: Preparación de 8 - ( 2 -hid'rox ipropan-2 - il ) quinolina-2-carbaldehído : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando 1 - ( 6 - f 1 uo r o -2 -met i lquino lin-7 -i 1 ) -2 -met i lpropan-2-ol en lugar de 8- (ciclopropilmetoxi) -2-metilquinolina .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (2-(2-(6- ( (R) -1- ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il ) quinolin-8-il ) propan-2-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 8-(2-hidroxipr opan-2 - i 1 ) quinol ina-2 -carba ldehido en lugar de 8 -me tox iquinol ina-2 - carbaldehí do en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
Ejemplo 237 Diclorhidrato de ( 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-il)propan-2-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando dicloro { ( R ) - ( + ) -2 , 2 ' -bi s [ di ( 3 , 5-xilil)-fosfino-l,l,-binaftil} [(2R)-(-)-l,l-bis(4- metoxi feni 1 ) -3 -me t i 1 - 1 , 2 -butanodiami na en lugar de dicloroUSJ- ^^-bistdi ^ S-xiliD-fosfino-l,!1-binaftil} [ (2S)-( + )- l,l-bis ( 4 -me toxi feni 1 ) -3-metil-l, 2-butanodiamina en el Paso B, y usando 8 - ( 2 -hidroxipropan-2-il ) quinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
E j emp l o 238 Diclorhidrato de ( R) -2 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - { ( S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-iloxi) propan-l-ol Paso A: Preparación de ( S) - 1- ( ( R) - 1 - ( 3- ( 8 - ( ( R) -1 - (terc-butildifenilsililoxi)propan-2-iloxi)-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-i 1 ) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoroe t i 1 ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 148, Pasos A-C, usando 6- f luo o - 2 -me i 1 quino 1 in-8-ol en lugar de 2-metilquinolin-7-ol y (S)-l-(terc-but ildi feni 1 s i 1 iloxi ) propan-2 -ol en lugar de l-bromo-2- metoxietano en el Paso A.
Paso B: Preparación de (S)-l- ( (í?)-l-(3- (8-( (R) -l- (terc-butildifenilsililoxi)propan-2-iloxi) -6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2 , 4 ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il ) -2 , 2 , 2-trif luoroetil) pir rolidin-3-amina : Una solución de (S) -1- ( ( R) -1- (3 - (8 - (3 - (te e-butildimetilsililoxi)propoxi) -6-fluoroquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.098 g, 0.12 mmol) en diclorometano (1 mL) y ácido trif luoroacético (2 mL ) sé agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (0.045 g, 52%) .
Paso C: Preparación de clorhidrato de (/¾) -2 - (2- (6- ( {R) -1- ( ( S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il) 6-f 1 uoroquinol in- 8 - i 1 ox i ) pr opan- 1 - o 1 : Una solución de (S) - 1- ( (i¾) -1- ( 3- ( 8- < (R) -l-(terc-butildifenililsililoxi)propan-2-iloxi)-6-fluoroquinolin- 2- il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tri f luoroetil ) pirrolidin-3-amina (0.045 g, 0.061 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL ) y fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidro furano ; 0.18 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se [SIC] por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% ace toni tri lo/agua ) . El material aislado luego de la purificación se disolvió en metanol (0.5 mL) y se agregó gota a gota a ácido clorhídrico (2M en dietil éter; 3 mL) . La sal resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.010 g, 30%) . LCMS APCI ( + ) m/z 505 (M+H) .
Ejemplo 239 Diclorhidrato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3 ( 7 - ( tr i f luorometoxi ) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejempl 113, usando 3- (trif luorometoxi ) anilina en lugar de 4 fluoro-3-metoxianilina en el Paso A. FIA-MS APCI (+) m/ 497 (M+H) .
Ejemplo 240 Diclorhidrato de (R) -3-metil-l- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ami na Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando (R)- 3-me t i lp i r o 1 i din- 3 - i 1 carbamat o de tere-butilo (de la Preparación A) en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. MS APCI (+) m/z 457 (M+l) detectado.
Ejemplo 241 Diclorhidrato de (R) -3-metil-l - ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-1- (3- (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando (R)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y usando 6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquínolin-2-carbaldehído. MS APCI (+) m/z 475 (M+l) de te ctado .
Ejemplo 242 Diastereómero 1 de diclorhidrato de 3-etil -1 - ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me tox iqu i nol in- 2 - i 1 ) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de (+/-) 3-(terc-butoxicarbonilamino ) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo: Preparado tal como se describe en la Publicación Internacional N° WO 2009 / 140320 l , Ejemplo D, Pasos A-D, usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo.
Paso B: Separación de enantiómeros : enantiómero 1 de 3- ( te r c-butoxi carboni lamino ) - 3-e t i lpir r ol idi na- 1 - carboxilato de bencilo y enantiómero 2 de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo: Una mezcla racémica de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (0.280 g, 0.8 mmol) se separó mediante cromatografía preparativa de fluidos supercrí ticos en las siguientes condi ciones i Col umna : I C 20 rom x 250 mm ; velocidad de flujo: 50 mL/min fase móvil A: C02 supercrí tico; fase móvil B: alcohol isopropí lico; gradiente: 10% alcohol isopropílico isocrático 90% C02 super cr í ti co ; longitud de' onda de detección UV: 212 nm . Pico uno: tiempo de retención: 4.34 minutos; recuperación: Enantiómero 1 de 3- (terc-buto icarbonilamino) - 3 - e t i lpi r r o 1 i di n- 1 -ca rbox i 1 a to de bencilo (0.120 g, 0.3 mmol) . Pico dos: tiempo de retención: 8.34 minutos; recüperación : Enantiómero 2 de 3- (te re -butoxicarboni lamino) -3-etilpirrolidin-l-carboxilato de bencilo (0.116 g, 0.3 mmol) .
Paso C: Preparación del Enantiómero 1 de 3-etilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en la Solicitud Internacional N° WO 2009/140320A1 , Ejemplo D, Paso E, usando el Enantiómero 1 de 3 - ( ter c-butoxi carboni lamino ) - 3 -e t i lpi r r ol idina - 1 -carboxilato de bencilo en lugar de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo racémico.
Paso D: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando el enantiómero 1 de 3-etilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 243 Diastereómero 1 de diclorhidrato de l-( (R)-l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-etilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9, Pasos D-G, usando el enantiómero 1 de 3-etilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Ejemplo 242) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 7-etoxi-6-f luoroquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
Ejemplo 244 Diastereómero 2 de diclorhidrato de 3 -e t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2,2,2-trifluoro-l-(3-( 8 -me toxi qui nol in- 2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de (+/-) 3-(terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidin-l-carboxilato de bencilo: Preparado tal como se describe en la Publicación Internacional N° WO 2009 / 140320A1 , Ejemplo D, Pasos A-D, usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de me tilo.
Paso B: Separación de enant iómeros : enantiómero 1 de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo y enantiómero 2 de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo: Una mezcla racémica de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (0.280 g, 0.8 mmol) se separó mediante cromatografía preparativa de fluidos supercrí ticos en las siguientes condiciones: Columna: IC 20 mm x 250 mm; velocidad de flujo: 50 mL/min; fase móvil A: C02 supercrí tico ; fase móvil B: alcohol i s oprop í 1 i co ; gradiente: 10% alcohol isopropilico isocrático 90% CO2 supercritico ; longitud de onda de detección UV: 212 nm . Pico uno: tiempo de retención: 4.34 minutos; recuperación: Enantiómero 1 de 3- (terc-butoxicarbonilairtino) - 3 -e t i lpi r r o 1 i dina- 1 - ca rboxi 1 a to de bencilo (0.120 g, 0.3 mmol) . Pico dos: tiempo de retención: 8.34 minutos; recuperación: Enantiómero 2 de 3 - (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo (0.116 g, 0.3 mmol) .
Paso C: Preparación del Enantiómero 2 de 3-etilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en la Solicitud Internacional N° WO 2009/140320A1, Ejemplo D, Paso E, usando el Enantiómero 2 de 3- (terc-butoxicarbonilamino) -3-etilpirrolidina-l-carboxilato de bencilo en lugar de 3- (terc-butoxicarbonilamino ) -3 -met i lpir r ol idin- 1 -carboxilato de bencilo racémico.
Paso D: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando di cloro { ( R) - ( + ) -2 , 2 ' -bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2R)-(-)-l,l-bis ( 4 -me toxi feni 1 ) - 3 -met i 1 - 1 , 2 -butanodi amina en lugar de dicloro{ (S)-(-)-2,2I-bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaf til } [ (2S)-( + )- l,l- is ( 4 -me toxi feni 1 ) -3-metil-l , 2-butanodiamina en el Paso B, y usando el enantiómero 2 de 3 -eti lpi r r ol idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo (Preparación J) en lugar de (S)- pi r r o 1 idi n- 3 -ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI ( + ) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 245 Diastereómero 2 de diclorhidrato de l-( (S) -l- (3- (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, 4 ] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-etilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando di el o r o { ( R ) - ( + ) - 2 , 21 - i s [ di ( 3 , 5 -xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2R)-(-) -l,l-bis (4-metoxi f eni 1 ) - 3-met i 1 - 1 , 2 -butanodiamina en lugar de dicloro { (S) - (-) -2, 2' -bis[di (3,5-xilil)-fosfi no -1,1' -bina f til} [ (2S) - ( + )- l, l-bis ( 4 -metoxi f eni 1 ) -3-met i 1-1, 2-butanodiamina en el Paso B, usando el enantiómero 2 de 3 -e t i lpi r r ol i di n- 3- i 1 ca rbama to de tere-butilo (Ejemplo 244) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 7-etoxi-6-f luoroquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
Ejemplo 246 Diclorhidrato de (S) -3-metil-l - ( (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 247 Diclorhidrato de (S) -1- ( (R) -1- (3- (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6- il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 7-etoxi- 6-f luoroquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8 -metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 248 Diclorhidrato de ( S ) -3-met i 1-1 - ( (R) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3- (6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando (S)- 3 -me ti lpi ro 1 i din- 3 - i 1 ca rbamat o de tere-butilo (Preparación A) en lugar de (S)-pi rro 1 i din - 3 - i 1 ca rbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 6-fluoro-8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8 -me toxiquino lina- 2 -carbaldeh ido en el Paso F.
LCMS APCI (+) m/z 475 (M+H) .
Ejemplo 249 Diclorhidrato de (S ) -1- ( (S)-l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2 , 4 ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2,2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando di el o ro { ( R ) - ( + ) - 2 , 21 -b i s [ di ( 3 , 5 -xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [(2R)-(-)-l,l-bis(4-me toxif eni 1 ) -3-me t i 1 - 1 , 2 -but anodiamina en lugar de diclorol (S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)-fosfi o-l,l'-binaftil} [ (2S)-( + )- l,l-bis ( -me to i f eni 1 ) -3-me ti 1-1, 2-butanodiamina en el Paso B, y usando 7-etoxi-6-f luoroquinol ina-2 -carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehí do en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 475 (M+H) .
Ejemplo 250 Diastereómero 1 de diclorhidrato de 3 -e t i 1 - 1 - ( ( S ) -2, 2,2-trifluoro-l- (3- ( 8 -metoxiquinol in-2 - i 1 ) -[l,2,4]txiazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando dicl oro { ( R ) - ( + ) -2 , 2 ' -bi s [ di ( 3 , 5-xilil)-fosfino-l, l'-binaftil} [ (2R) -(-) -1,1-bis ( 4 -metoxifeni 1 ) - 3 -me t i 1 - 1 , 2 -butanodiaraina en lugar de dicloro{ (S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2S) - ( + ) - 1 , 1-bis ( -metoxi feni 1 ) -3-metil-l,2-butanodiamina en el Paso B, y usando el enantiómero 1 de 3 -e t i lp i r rol idi n- 3- i 1 ca rbama t o de tere-butilo (de la Preparación J) por (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 251 Diastereómero 1 de diclorhidrato de l-( (S)-l-(3- (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-etilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando dicloro { (R) - (+ ) -2 , 2 ' -bis [di ( 3 , 5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [(2R)-(-)-l,l-bis(4-metoxif enil ) -3-metil-l , 2-butanodiamina en lugar de dicloro{ (S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2S)-(+)-l,l-bis ( -me toxi f eni 1 ) -3-metil-l, 2-butanodiamina en el Paso B, usando el enantiómero 1 de 3 -e t i lp i rr o 1 idi n- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo (Preparación J) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D , y usando 7-etoxi-6-f luoroquinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
Ejemplo 252 Diastereómero 2 de diclorhidrato de 3 -e t i 1 - 1 - ( ( R) -2,2, 2-trifluoro-l- (3- (8-metoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando el enantiómero 2 de 3 - e t i lpi r ro 1 idin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación J) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 253 Diastereómero 2 de diclorhidrato de l-( (R)-l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) -3-etilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando el enantiómero 2 de 3-etilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (a partir de la Preparación J) en lugar de (S)- pirrol idin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 7 -etoxi - 6- f luoroquinol ina-2-carbaldehido en lugar de 8 -met ox iquinol ina -2 -carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
E emplo 254 Diclorhidrato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S) - 3 -aminopirrolidin-l-il) - 2 , 2, 2-trif luoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-8-iloxi ) etanol Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 219, usando 6- f luoro- 2 -met i lquinol in- 8 -o 1 en lugar de 2-metilquinolin-8-ol en el Paso A. FIA- S APCI ( + ) m/z 491 (M+H) .
Ejemplo 255 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 -e toxiquinol in- 2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrol i din- 3 -ami na Paso A: Preparación de 7 -e t oxi - 2 -me t i 1 qu ino 1 i na : A una mezcla agitada de 2-metilquinolin-7-ol (400 mg, 2.51 mmol) , Cs2C03 (2.46 g, 7.54 mmol) y NMP (12 mL) se agregó bromoetano (0.563 mL, 7.54 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2:1 a 5:1 hexano s : EtOAc ) para proporcionar 7-etoxi-2-metilquinolina (416 mg, 88%) .
Paso B: Preparación de 7-etoxiquinolina-2-carbaldehí do : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando 7-etoxi-2-metilquinolina en lugar de 8 - ( ci clopropi lmetoxi ) -2 -met i lquinol ina .
Paso C: Preparación de di el orhidrato de (S) -l-( (R)-l-(3- (7-etoxiquinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 7-etoxiquinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m z 457 (M+ H) .
Ejemplo 256 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1- ( 3 - ( 7 -e tox iqui nol in- 2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando di cloro { ( R) - ( + ) -2 , 21 -bi s [ di ( 3 , 5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [(2R)-(-)-l,l-bis(4-metoxi feni 1 ) -3-meti 1 - 1 , 2 -butanodiamina en lugar de dicloro{ (S)-(-)-2,2,-bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2S) - ( + ) -1, 1-bis { -me tox i feni 1 ) -3-meti 1-1 , 2-butanodiamina en el Paso B, y usando 7 -etoxiquinol ina-2 -carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F . LCMS APCI (+) m/z 475 (M+H) .
Ejemplo 257 Diclorhidrato de 7-etoxi-2-(6-( ( IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (1, 7-diazaspiro [4.4] nonan-7-il) etil) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos B-G, usando 1 , 7 -dia zas i r o [ .4 ] nonano- 1 -carboxilato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-il carbamato de tere-butilo en el Paso D, y usando 7-etoxiquinolina-2 -carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 497 (M+H) .
Ejemplo 258 Diclorhidrato de 7 -e toxi -2 - ( 6- ( ( 1 S ) - 2 , 2 trifluoro-1- (1, 7-diazaspiro [4.4 ] nonan-7-il) etil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolina Preparado tal como se describe en el Ejemplo Pasos B-G, usando di cloro { ( ) - ( + ) -2 , 2 ' -bi s [ di ( 3 xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2R)-(-)-l,l-bis (4-metoxifenil ) -3-metil-l , 2-butanodiamina en lugar dicloro{ (S)-(-)-2/2,-bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2S)-( + )- l,l-bis ( 4 -me toxi fenil ) -3-metil-l, 2 butanodi amina en el Paso B, usando 1 dia za sp i ro [ . ] nonano - 1 - ca rbox i 1 a to en lugar de ( pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D usando -etoxiquinol ina-2 -carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinol ina-2 -carbaldehí do en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 497 (M+ H) .
Ejemplo 259 Formiato de 1 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1- ( ( S) - 3 -aminopi r r olidin- 1- il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-iloxi) -2-metilpropan- 2-ol Paso A: Preparación de 2 - ( 6- f 1 uor o- 2 -me t i lqui no 1 i n- 8 - i 1 ox i ) a cet a t o de etilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 219, Paso A, usando 2-bromoacetato de etilo en lugar de acetato de 2-bromoet i lo .
Paso B: Preparación de 1 - ( 6- f luoro-2 -metilquinolin-8-iloxi) -2-metilpropan-2-ol : A una solución de 2- (2-metilquinolin-8-iloxi ) acetato de etilo (0.74 g, 3.0 mmol) en dietil éter (15 mL, 3.0 mmol) se agregó cuidadosamente bromuro de me t i lmagne s i o (3M en dietil éter; 2.5 mL) mediante adición gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio (acuoso saturado; 50 mL) y se extrajo con diclorometano (30 mL 1 vez) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% de acetonitrilo/agua) proporcionando el compuesto del título (0.41 g, 60%) .
Paso C: Preparación de formiato de 1- ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-i loxi ) - 2 -me t i lpr opan - 2 -o 1 : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, usando 1 - ( 6- f luoro-2 -metilquinolin-8-iloxi ) -2-metilpropan-2-ol en lugar de (R) - 8- (l-metoxipropan-2-iloxi) -2-metilquinolina. FIA-MS APCI ( + ) m/z 519 (M+H) .
Ejemplo 260 Diclorhidrato de ( S ) -3 -me ti 1-1- ( (S ) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3- (7-(2-metoxietoxi)quinolin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 7 - ( 2 -me t ox i e tox i ) -2 -me ti lquinolina : ? una mezcla agitada de 2-metilquinolin-7-ol (300 mg, 1.88 mmol), Cs2C03 (1.84 g, 5.65 mmol) y NMP (10 mL) se agregó l-bromo-2-metoxietano (0.786 g, 5.65 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2:1 a 1:2 hexanos /EtOAc ) para proporcionar 7 - ( 2 -me toxi e t ox i ) - 2 -met i lqui nol i na (235 mg, 57%) .
Paso B: Preparación de 7 -( 2 -me tox i e tox i ) quino 1 ina -2-carbaldehído : A una solución de 7 - ( 2 -me toxie toxi ) -2 -metilquinolina (235 mg, 1.08 mmol) en dioxano (3 mL) y agua (0.03 mL) se agregó SeC>2 (132 mg , 1.19 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM . El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4:1 hexanos /EtoAc) para proporcionar 7- (2- metoxietoxi ) quinolina-2-carbaldehí do (195 mg, 78%) como un sólido blanco.
Paso C: Preparación de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- ( 7- ( 2 -metoxietoxi )quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se agitó una mezcla de (S)-3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) e t il ) pi r r ol idin- 3 -i lcarbamato de tere-butilo (53 mg , 0.14 mmol) , 7- ( 2 -me toxi e toxi ) quinolina-2-carbaldehido (30 mg, 0.13 mmol) y EtOH (1.4 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (1.4 mL ) y se agregó diacetato de yodosobenceno (54 mg , 0.17 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se cargó en una columna de gel de sílice eluyendo con 1:2 a 3:1 EtOAc/hexanos para proporcionar ( S ) - 3-me t i 1 - 1 - ( ( S ) -2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(2-metoxietoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilearbamato de tere-butilo (72 mg, 92%) .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-3-metil-l-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(2-metoxietoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a ] pi r idi n- 6 - i 1 ) e t i 1 ) p i r r o 1 i di n- 3 -ami na : Se agitó una mezcla de ( S ) - 3 -met i 1 - 1- ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 - ( 7 - ( 2 - metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo[4, 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (72 mg, 0.12 ramol), DCM (1 mL) y HC1 4N en dioxano (0.3 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La remoción de los solventes a presión reducida da diclorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo r o -1- (3 - (7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina (65 mg, 95%) como un sólido amarillo. LCMS APCI ( + ) m/z 501 (M+ H) . Rotación especifica: [a]25D = -0.89° (c = 0.97, MeOH) .
Ejemplo 261 Diclorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando (S)- 3 -met i lpi r rol idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato en el Paso D, y usando 7 - ( 2 -me toxie toxi ) quinol ina -2 - carbaldehí do en lugar de a-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 262 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 7 -e toxiquinol in-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luor oe t i 1 ) - 3 -me t i 1 p i rro 1 i d i n - 3 -ami n a Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260, Pasos C-D, usando 7 - e toxi qu i no 1 i n- 2 -ca ba ldehi do en lugar de 7 - ( 2 -me t oxi e t ox i ) qui no 1 i na - 2 - ca rba ldehí do en el Paso C. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 263 Formiato de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 3 - ( 8 - ( 1 metoxi-2-metilpropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3 amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, usando 1 -me t ox i - 2 -me t i lpr opan- 2 -o 1 en lugar de (3-metiloxetan-3-il ) metanol . FIA-MS APCI (+) m/z 515 (M+H) .
Ejemplo 264 Formiato de ( S) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2- tri fluoro- 1- ( 3- ( 6-fluoro-8- ( 1-metoxi -2 -metilpropan-2-i loxi ) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, usando l-metoxi-2-metilpropan-2-ol en lugar de (3-me t iloxetan- 3- i 1 ) me t anol y 6- f luoro- 2-met i lquinol in- 8 -ol en lugar de 2-metilquinolin-8-ol . FIA-MS APCI ( + ) m/z 533 (M+H) .
Ejemplo 265 Diclorhidrato de 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 - aminopi r rolidin-1 -il ) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, ] triazolo [ 4 , 3-a] iridin-3-il) quinolin-7-il) etanol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 114 usando 2 - ( 2 -me t i lqui nol in- 7 - i 1 ) e tanol en lugar de (l-(2- me t i lqu i no 1 i n- 8 - i 1 ) c i clopropi 1 ) me t ano 1 en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H) .
Ejemplo 266 Clorhidrato de ( S ) - 1- ( ( R) - 1- ( 3 - ( 7 - (etiltio) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] iridin-6- il) -2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1- ( ( R) - 1- ( 3- ( 7- bromoquinolin-2 -i 1 ) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) - 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de terc- butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 2, Pasos A-B, usando ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3 S ) - 1 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro - 1 - ( 6 -hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo.
Paso B: Preparación de ( S ) - 1- ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 7 -(etiltio) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Una mezcla de Pd2dba3-CHC13 (13.1 rag, 0.0127 mmol) , ( 9 , 9 -dime t i 1 - 9H- xant eno - 4 , 5 -diil ) bis (difenilfosf ina) (14.7 mg, 0.0254 mmol) , (S) -l-( (R) -1- (3- (7-bromoquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (150 mg, 0.254 mmol) , etanotiol (31.5 mg , 0.507 mmol) , DIEA (.98.3 mg , 0.761 mmol) en dioxano se calentó a 150 °C por irradiación de microondas durante 1 hora. Luego de enfriarla, la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía (SP4, 12 , eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 30 volúmenes de columna) para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3- ( 7 - ( e ti 11 io ) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (95 mg, 65.4 % de rendimiento) como un aceite.
Paso C: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)- l-(3-(7-(etiltio)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2 , 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: (S)-l-( (R)-l-(3-(7-(etiltio) qui no 1 in - 2 - i 1 ) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (95 mg, 0.17 mmol) se agitó en TFA durante 30 minutos. La reacción se concentró a sequedad, luego se diluyó en 1 mL de metanol y se agregó gota a gota en HC1 4N en éter. El precipitado resultante se filtró y secó al vacio para proporcionar clorhidrato de (S)-l-( (R)-l-(3- (7-(etiltio)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (56 mg, rendimiento 71 %) como un sólido. LCMS APCI ( + ) m/z 473 (M) .
Ejemplo 267 Clorhidrato de 2- (2- (6- ( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2, 2-trifluoroetil) - [ 1 , 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinol in iltio) etanol Preparado como en el Ejemplo 266, usando etanotiol en el Paso A en lugar de 2-mercaptoetanol. LCMS APCI (+) m/z 489 (M+ H) .
Ejemplo 268 Clorhidrato de ( S ) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2-tri f luoro-1 - ( 3- ( 7 - (isopropiltio) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 266, usando etanotiol en el Paso A en lugar de propano-2-tiol . LCMS APCI ( + ) m/z 487 (M + H) .
Ejemplo 269 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o- 1 (7 - (2-metoxietil) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil )pirrolidin-3- amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo usando 3-bromoanilina en lugar de 3-bromo- -f luoroanilina en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 270 Formiato de 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R) - 1 - ( ( S) - 3 -amino i r r o 1 i din-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) acetonitrilo Paso A: Preparación de ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 -( cianometoxi ) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 219, Pasos A-D, usando 2-yodoacetonitrilo en lugar de 2-bromoetil acetato en el Paso A.
Paso B: Preparación de formiato de 2- (2 - (6- ( (R) - 1 -( ( 5) -3 -aminopir rol i din- 1 -i 1 ) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-3-il)quinolin-8-iloxi ) acetonitrilo : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, usando ( S) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 8 - (cianometoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8- ( (3-metiloxetan-3-il)metoxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il ) etil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso A. FIA- S APCI (+) m/z 468 (M+H) .
Ejemplo 271 Diclorhidrato de ( ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3- ( 8 - ( 1 , 3-dimetoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)-2,2,2-trif luoroetil) pirrolidin-3-araina Paso A: Preparación de 8 - ( 1 , 3 -dime t ox i p ropan - 2 -iloxi ) -2-metilquinolina : A una solución de 2-metilquinolin-8-ol (4.10 g, 25.76 mmol) , PPh3 (16.89 g, 64.39 mmol) y 1 , 3-dirnetoxipropan-2 -ol (4.02 g, 33.48 mmol) en THF (20 mL) se agregó DIAD (8.40 mL, 41.21 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregaron HC1 4 N (7.73 mL, 30.91 mmol en agua) , agua (20 mL) y etil acetato (50 mL) . La capa acuosa se separó y lavó con etil acetato. La capa acuosa se neutralizó con hidróxido de amonio a alrededor de pH 9 y se extrajo con etil acetato (50 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:2 hexano/etil acetato) para proporcionar 8-(l,3-dimetoxipropan-2-iloxi ) -2-metilquinolina (6.00 g, 89.15%) como un aceite.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -1- (3- (8- (1, 3-dimetoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-t r i f luoroe t i 1 ) pi r ol idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 37, Pasos A-C, usando 8- (1,3-dime t o ipr opan- 2 - i 1 ox i ) - 2 -me t i 1 quino 1 i na en lugar de 8-etil-2-metilquinolina en el Paso B. LCMS APCI ( + ) m/z 531 (M + H) .
Ejemplo 272 Di clorhidrato de 1 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( R) - 3 -amino-3-metilpirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-metilpropan-2-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando (R)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (Preparación B) en lugar de (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso D y usando 8-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. MS APCI ( + ) m/z 515 (M+ l) detectado.
Ejemplo 273 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3- ( 8 - (etiltio) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 -bromoquinolin-2-il) -[1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos A-G, usando 8 -bromoqu inol i na-2 - ca rbal deh ido (WO 2010/022081) en lugar de 8-metoxiquinolina-2- carbaldehído en el Paso F.
Paso B: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 8 -(etiltio) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se calentaron Pd2dba3 · CHC13 (8.75 mg , 0.00845 mmol) , ( 9 , 9 - dime t i 1 - 9H -xa n t eno - 4 , 5 -diil) bis (dif enilfosf ina) (9.78 mg , 0.0169 mmol) , (S)-l-((R)-l-(3-(8 -bromoquinoli -2-il ) - [1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (100 mg, 0.169 mmol) , etanotiol (31.5 mg, 0.507 mmol) y N-etil-N-i sopropi 1 propan -2 -ami na (131 mg , 1.01 mmol) en dioxano a 150°C por irradiación de microondas durante 1 hora. Luego de enfriarla, la reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN 100:0 a 0:100, 30 volúmenes de columna) para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 -(8-(etiltio)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (60 mg, rendimiento 62.0 %) .
Paso C: Preparación de clorhidrato de (S)-1-( (R)-1- (3- (8- (etiltio) quino lin-2-il)- [1,2, 4] triazolo [4,3-a]piridin-6-il) -2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina: (S) -1- ( ( ) -1- (3 - (8- (etiltio) quino lin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-aJpiridin-6-il)-2,2,2- trifluoroetil ) p i r ro 1 idin- 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo (55 mg, 0.096 mmol) se agitó en TFA durante 30 minutos. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó en 1 mL de metanol y se agregó gota a gota en HCl 4N en éter. El precipitado resultante se filtró y secó al vacio para proporcionar clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -1 - (3-(8-(et itio) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-il) -2 , 2, 2-trifluoroetil)pirrolidin-3- amina (16 mg, rendimiento 35 %) como un sólido. LCMS APCI ( + ) m/z 473 (M+H) .
Ejemplo 274 Diclorhidrato de ( ( S ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 7 - ( 2 - etoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin- 6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) irrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 7 - ( 2 -e toxie tox i ) qui nol ina- 2-carbaldehí do : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260, Pasos A a B, usando 1 -bromo - 2 -e toxi e taño en lugar de 1 -bromo-2 -me t ox i e t ano en el Paso A.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l- ((R)-l-(3-(7-(2-etoxietoxi)quinolin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pir rol idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 7- (2-etoxietoxi ) quinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 275 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3-(7- (3-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 7-(3-metoxipropoxi ) quinol ina-2 -carbaldehí do : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260, Pasos A a B, usando 1-bromo-3-metoxipropano en lugar de l-bromo-2-metoxietano en el Paso A.
Paso B: Preparación de diclorhidrato de (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (7- (3-metoxipropoxi) quinolin- 2- il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 7-(3- me toxipropoxi ) quinol ina-2 -carbaldehido en lugar de metoxiquinol ina-2 -carbaldehido en el Paso F . LCMS (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 276 Formiato de ( S) -1- ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (3- (8- ( 2 -metoxi-2-metilpropoxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 8 - ( 2 -me t ox i - 2 -meti lpr opoxi ) -2 -met i Iquinol ina : A una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.013 g, 0.32 mmol) en dimetilformamida anhidra (1.4 mL, 0.22 mmol) se agregó gota a gota una solución de 2-metil-l- (2-metilquinolin-8-iloxi ) propan-2-ol (Ejemplo 259; 0.050 g, 0.22 mmol) en dimetilformamida anhidra (1.4 mL, 0.22 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de yodometano (0.054 mL, 0.86 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL ) y se extrajo con etil acetato (40 mi 2 veces) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en una columna C18 (0-100% de acetonitri lo/agua ) proporcionando el compuesto del título (0.038 g, 73%) .
Paso B: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2- tr i f luoro-1- (3 - (8- (2-metoxi-2-metilpropoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, Pasos B-C, usando 8 - ( 2 -me ox i - 2 -met i lpr opoxi ) -2 -met i lquinol ina en lugar de ( ¾ ) - 8 - ( 1 -me tox ipropan- 2 - i 1 ox i ) - 2 -me t i 1 qu ino 1 i na en el Paso B.
Paso C: Preparación de formiato de (S) -1- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- (8- (2-metoxi-2-metilpropoxi)quinolin-2-il) - [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi rr ol idin- 3 -amina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, Paso B, usando (S)-l-( (i¾) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (8 - (2-metoxi-2-metilpropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a ] pi r idi n - 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r r o 1 idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o - 1 - ( 3 - ( 8 -((3-metiIoxetan-3-il) metoxi)quinolin-2-il)-[1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. FIA-MS APCI (+) m/z 515 (M+ H) .
Ejemplo 277 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - t r i f 1 uor o- 1 - ( 3 (7- ( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( R) - 1 - ( 2 -me t ilquinol in-7 -iloxi ) propan-2-ol : A una mezcla agitada de 2-meti lquinol in-7 -ol (0.400 g, 2.51 mmol) , Cs2C03 (2.46 g, 7.54 mmol) y DMF (16 mL) se agregó ( ) - 2 -me t i 1 oxi r ano (0.438 g, 7.54 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1% de MeOH en EtOAc) para proporcionar (R) -1- ( 2-metilquinolin-7-iloxi ) propan-2-ol (0.471 g, 86%) .
Paso B: Preparación de ( R) - 7 - ( 2 -me toxipr opoxi ) -2 - meti lquinol ina : A una suspensión agitada de NaH (60% de dispersión en aceite, 95 mg, 2.4 mmol) en DMF (8 mL) se agregó gota a gota una solución de (R)-l-(2-metilquinolin-7-iloxi ) propan-2-ol (344 mg , 1.58 mmol) en DMF (4 mL) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó Mel (0.198 mL , 3.17 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5:1 hexanos /EtOAc) para proporcionar (R)-7-(2-metoxipropoxi ) -2 -met ilquinol ina (185 mg , 51%) .
Paso C: Preparación de (R)-7-(2-metoxipropoxi ) qu i no 1 ina - 2 - carba ldehí do : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando (R) - 7-( 2-me toxipropox i ) -2 -me t i lqui nol ina en lugar de 8-(ciclopropilmetoxi) -2-metilquinolina .
Paso D: Preparación de diclorhidrato de ( (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( (R) -2-metoxipropoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando (R) - 7 - ( 2 -me toxipropoxi ) quinol ina -2 -carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbalde ido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 278 Diclorhidrato de ( 1 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) - 2 , 2, 2-trif luoroetil ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-7-iloxi)-2-metilpropan-2-ol Paso A: Preparación de 2 -me t i 1 - 1 - ( 2 -me t i lquino 1 in- 7- iloxi ) propan-2-ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 277, Paso A, usando 2 , 2-dimetiloxirano en lugar de ( R) -2 -met i 1 oxi rano .
Paso B: Preparación de 7 - ( 2 - ni dro i -2 -metilpropoxi ) quinolina-2-carbaldehido : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando 2-me t il - 1 - ( 2 -met i lquinol in- 7 -i loxi ) propan-2 -ol en lugar de 8- (ciclopropilmetoxi) -2-metilquinolina.
Paso C: Preparación de diclorhidrato de (l-(2-(6-( (R) -1- ( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3- il ) quinolin-7-iloxi ) - 2 -met i lp ropan- 2 -o 1 : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando 7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8 -metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H) .
Ejemplo 279 Clorhidrato de ( ( S ) - 1 - ( (R) - 1 - ( 3- ( 7 -etoxi- 6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metanamina Preparado como en el Ejemplo 133, usando (S)-l- ((R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) pirrolidin-3-il ) metilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI ( + ) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 280 Clorhidrato de ( ( R) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 7 -etox i - 6 -fluoroquinolin-2-il) -[1,2, ]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metanamina Preparado como en el Ejemplo 133, usando (S)-l-((R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-i 1 ) et i 1 ) pi rrol i din- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo en el Paso C con ( ( R ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1ri f1 uoro - 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-il) metilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI ( + ) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 281 Clorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - 1 ri f luoro- 1 - ( 3 - ( 7 -(2- (metiltio) etoxi) quinolin-2-il) - [1 , 2, 4] triazolo [4, 3 -a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 275, usando 1-bromo-3-metoxipropano en el Paso A en lugar de (2- cloroetil) (metil) sulfano . (LCMS APCI ( + ) m/z 489 (M+H) . (LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 282 Clorhidrato de (R) -1- ( (R)-l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 133, usando (S)-l-( (R) -2, 2,2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( R) -1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1- ( 6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. {LCMS APCI (+) m/z 475 (M+H) .
Ejemplo 283 Formiato de (R)-l- (2- (6- ( ( R ) -1- ( (S) -3- aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi)propan-2-ol Paso A: Preparación de (S) -1- ( (R) -2,2,2-trifluoro-1- (3 - (8- ( ( R) -2-hidroxipropoxi) quinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 187, usando óxido de R- { + ) -pr op i 1 eno en lugar de óxido S- ( - ) -propi leño .
Paso B: Preparación de formiato de (S) -1- { (R)- 2,2,2-trifluoro-l- (3- (8- (2-metoxi-2-metilpropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [ , 3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, Paso B, usando (S)-l-( (£) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (8-( ( J¾ ) -2 -hidroxipropoxi) quinolin-2-il) -[1,2, ]triazolo[4, 3-a ] pir idin- 6- i 1 ) et i 1 ) pir rol idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 - ( 8 -( (3-metiloxetan-3-il) metoxi) qu inolin-2-il) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. FIA-MS APC1 (+) m/z 487 (M+H) .
Ejemplo 284 Diclorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (6-fluoro-7- (2 -metoxietil) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando dicloro( (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)-fosfino-1, G-binaftil} [ (2R) -(-) -1, 1-bis (4-raetoxifenil) -3-met i 1-1 , 2-butanodiamina en lugar de dicloro { ( S ) - ( - ) -2 , 2 ' -bis[di(3,5-xilil)-fosfino-l,l'-binaftil} [ (2S)-(+)-l,l-bi s ( 4 -me toxi feni 1 ) - 3 -met i 1 - 1 , 2 -butanodi amina en el Paso B, usando (S)- 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pi r r ol i din - 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo en el Paso D, y usando 6- f luoro-7 - ( 2 -metoxietil ) quinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 503 (M+H) .
Ejemplo 285 Isobutirato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3-amino irrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-fluoroquinolin-7-iloxi) etilo Paso A: Preparación de 7-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etoxi) -6-fluoro-2-metilquinolina: A una mezcla agitada de 2-meti lquinolin-7 -ol (1.54 g, 8.69 mmol) , Cs2C03 (8.50 g, 26.1 mraol) y NMP (43 mL) se agregó ( 2 -bromoetoxi ) ( ter c-but i 1 ) dimet i 1 s i laño (6.24 g, 26.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2:1 hexanos /EtOAc ) para proporcionar 7-(2- (terc-butildimetilsililoxi) etoxi) -6-fluoro-2-metilquinolina (2.75 g, 94%) .
Paso B: Preparación de 7-(2-(terc-butildimetilsililoxi) etoxi)-6-fluoroquinolina-2-carbaldehí do : A una solución de 7-(2-(terc- butildimetilsililoxi) etoxi) -6-fluoro-2-metilquinolina (2.74 g, 8.17 mmol) en dioxano (24 rtiL) y agua (0.24 raL) se agregó Se02 (0.997 g, 8.98 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y se lavó con DCM . El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (4:1 hexanos /EtoAc) para proporcionar 7- (2- (tercbutildimetilsililoxi) etoxi) -6-fluoroquinolina-2-carbaldehído (2.69 g, 94%) .
Paso C: Preparación de ( S ) -3 -me t i 1 - 1- ( ( S ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se agitó una mezcla de (S)-3-metil-l- ( (S) -2, 2, 2-trif luoro-1- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.50 g, 4.01 mmol) , 7 - ( 2 - ( t er c-bu t i 1 dime t i 1 s i 1 i 1 ox i ) e tox i ) - 6 -f luor oquinol ina -2 -carbaldehí do (1.40 g, 4.01 mmol) y EtOH (30 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (30 mL) y se agregó diacetato de yodosobenceno (1.68 g, 5.21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y solución de NaHCÜ3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc) para proporcionar ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (7 - (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1.45 g, 51%) .
Paso D: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro -l-(3-(6-fluoro-7-(2-hidroxietoxi)quinolin-2-il)- [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución agitada de (S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(2-metoxietoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo [4 , 3-a ] pir idin- 6- il ) et i 1 ) pi r rol idin- 3- i lcarbama to de tere-butilo (1.37 g, 1.94 mmol) en THF (100 mL) se agregó trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (1.84 g, 5.83 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre solución de NaHC04 acuoso saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3% MeOH en EtOAc) para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f 1 uoro- 1- (3 - (6-fluoro-7- (2-hidroxietoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1.01 g, 88%) como un sólido blanco .
Paso E: Preparación de isobutirato de 2-(2-(6- ( (R) -1- ( (S) -3- (terc-butoxicarbonil ami no ) pirrolidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3- i 1 ) -6- f luo roquinol in-7 - i loxi ) e t i lo : A una solución agitada de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro - 1 - ( 3 - ( 6 - f luoro - 7 -(2-hidroxietoxi) quinol in-2 -i 1 ) - [ 1 , 2 , ] tr i a zolo [ 4 , 3 -a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r r ol i di n - 3 - i 1 ca rbama t o de terc-butilo (80 mg, 0.14 mmol) en DCM (1 mL ) y Et3N (0.057 mL, 0.41 mmol) se agregó gota a gota cloruro de isobutirilo (0.036 mL, 0.34 mmol) a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (5-95% de acetonitrilo/agua) para proporcionar isobutirato de 2- ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-f luoroquino 1 in- 7 -i loxi ) et i lo (75 mg, 84%) .
Paso F: Preparación de isobutirato de (2-(2-(6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) - 6-f luoroquinol in- 7 - i loxi ) et i lo : Una mezcla de isobutirato de 2- (2- (6- ( (R) -1- ( (S) -3- (terc-butoxicarbonilamino) pirrolidin-l-il) -2, 2, 2 -trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-7-iloxi ) etilo (75 rag, 0.11 mmol) , DCM (1 mL) y HC1 4N en dioxano (0.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-95% de acetonitrilo/agua) para proporcionar el producto como la sal bis-TFA. Las fracciones combinadas se basificaron por solución de NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida para proporcionar isobutirato de 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -ami nopi r r o 1 i din - 1 -il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3- i 1 ) - 6- f luoroquinol in-7 -i 1 oxi ) e t i lo (49 mg, 77%) como un sólido blanco. LCMS APCI (+) m/z 561 ( M+H ) .
Ejemplo 286 Pivalato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopi r rol idin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi) etilo Paso A: Preparación de isobutirato de 2-(2-(6-((R)-l-( (S)-3-( te re -butoxi carbón i lamino )pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3 - i 1 ) - 6- f 1 uo roqui nol i n- 7 - i 1 ox i ) e t i 1 o : A una solución agitada de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luor o- 1 - ( 3 - ( 6- f luoro-7 -(2-hidroxietoxi) quinolin-2-il )- [1,2, 4] triazolo [4,3-a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi r r ol i din - 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo (Ejemplo 123, Paso A; 100 mg , 0.169 mmol) y D AP (21 mg, 0.17 mmol) en piridina (1 mL ) se agregó gota a gota anhídrido piválico (0.063 mL , 0.34 mmol) a 0 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se calentó a 60 °C durante 3 horas. Luego de enfriarse, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se absorbió en EtOAc, se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (5-95% de a ce t oni t r i lo /agua ) para proporcionar isobutirato de 2 - ( 2 - (6 - ( (R) -1- ( (S) -3 - (terc-butox i carbón i lamino ) pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi ) etilo (92 mg, 81%) .
Paso B: Preparación de pivalato de ( 2 - ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1- ( (S)-3-aminopirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi)etilo: Una mezcla de isobutirato de 2 - (2 - (6 - ( (R) -1- ( ( S ) - 3- (terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-i 1 ) - 6-f luo r oqui no 1 in - 7 - i 1 ox i ) et i 1 o (92 mg, 0.14 raraol) , DCM (1 mL) y HC1 4N en dioxano (0.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (5-95% de acetonitri lo/agua ) para proporcionar el producto como la sal bis-TFA. Las fracciones combinadas se basificaron por solución de NaHC03 acuoso saturado y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida para proporcionar pivalato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -3 -aminopirrolidin-l-il ) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-fluoroquinolin-7-iloxi)etilo (66 mg , 84%) como un sólido blanco. LCMS APCI ( + ) m/z 575 (M+ H) .
Ejemplo 287 Diclorhidrato de (S ) - 1- ( (R) -2 , 2 , 2-trif luoro-1- ( 3-(7 - ( (S) -2-metoxipropoxi)quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( S ) - 7 - ( 2 -me tox ipr opoxi ) - 2 -metilquinolina: A una solución agitada de 2-metilquinolin-7 -ol (1.00 g, 6.28 mmol) , PPh3 (4.12 g, 15.7 mmol) y ( S ) - 2 -me t ox ipropan- 1 -o 1 (0.679 g, 7.54 mmol) en THF (60 mL) se agregó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2.05 mL, 10.1 mmol) a 0 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se calentó a 50°C durante 2 horas adicionales. Luego de enfriarse, se agregó a la reacción HC1 4N (3.1 mL) , agua (100 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa acuosa se separó y lavó con EtOAc (100 mL) . La capa acuosa se neutralizó con hidróxido de amonio a alrededor de pH 9, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:1 hexano/EtOAc ) para proporcionar ( S ) -7- ( 2 -metoxipropoxi ) - 2-metilquinolina (0.738 g, 51 ) .
Paso B: Preparación de (S)-7-(2-metoxipropoxi ) quino 1 ina-2 - carba ldehido : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando (S)-7- ( 2 -me t ox ipropox i ) - 2 -me t i 1 quinol i na en lugar de 8- (ciclopropilmetoxi) -2-metilquinolina .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de ( (S)-l- ( (R) -2, 2,2-trif luoro-l- (3-(7-((S)-2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -a ] pir idin- 6- il ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 -ami na : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G, usando ( S ) - 7 - ( 2 -me t oxipr opox i ) qui nol i na -2 - ca rbal dehí do en lugar de 8 -me tox iqu ino 1 ina- 2 - ca ba ldeh í do en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 501 (M+ H) .
Ejemplo 288 2-etilbutanoato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin iloxi ) etilo Preparado tal como se describe en el Ejemplo 286 usando cloruro de 2 -e t i lbut ano i lo en lugar de anhídrido piválico en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 589 (M+H) .
Ejemplo 289 2 , 2-dimetilbutanoato de 2- ( 2 - ( 6 - ( ( R) - 1 - ( ( S ) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-f luoroquinolin-7-iloxi ) etilo Preparado tal como se describe en el Ejemplo 286 usando cloruro de dimetilbutanoilo en lugar de anhídrido piválico en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 589 (M+H) .
Ejemplo 290 2-amino-3-metilbutanoato de ( S ) -2- ( 2 - ( 6- ( ( R) -1 -( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2 , ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi ) etilo Paso A: Preparación de 2- (terc-butoxicarbonilamino ) -3-metilbutanoato de (S) -2-(2- (6-( (R) -1- ( (S) -3 - (terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-i 1 ) - 6-f luoroquinol in-7 - i loxi ) etilo: A una solución agitada de ( S ) - 1 - ( ( R ) -2 , 2 , 2 - tr i f luor o- 1 - ( 3 - ( 6- f luo ro-7 -(2-hidroxietoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo [4,3-a ] pir idin- 6- i 1 ) et i 1 ) pi rrol idin- 3 -i 1 carbama to de tere-butilo (Ejemplo 123, Paso A; 100 mg, 0.169 mmol) y ácido (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoico (44.1 mg, 0.203 mmol) en DCM (2 mL ) se agregó DMAP (41.4 mg , 0.339 mmol) y DCC (41.9 mg, 0.203 mmol) en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (5-95% de ace toni t r i lo / agua ) para proporcionar 2- (terc-butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoato de (S)-2-(2 - (6- ( (R) -1- ( (S) -3- (terc-butoxicarbonilamino) pirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-6-fluoroquinolin-7- iloxi)etil (110 mg, 82%) . Paso B: Preparación de 2- amino-3-metilbutanoato de ( S ) - 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3- aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) [1, 2, ] triazolo [ 4 , 3 -a ] piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7- iloxi) etilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 286, Paso B, usando 2- (terc- butoxicarbonilamino) -3-metilbutanoato de (S) -2- (2-(6- ( (R) -1- ( (S) -3- (terc-butoxicarbonil amino ) pirrolidin-1- il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin- 3 -il ) -6- f luo r oquino 1 in-7 - i loxi ) e t i lo en lugar de isobutirato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3- ( t er c- butoxicarbonilamino) pirrolidin-l-il) -2, 2, 2 - trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) -6- f luoroquinolin-7-iloxi ) etilo en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 590 (M + H) .
Ejemplo 291 Formiato de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3 - ( 8 - ( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3- a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( R) - 1 - ( 2 -me t i 1 qui nol in-8 - iloxi ) propan-2 -ol : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 187, Paso A, usando óxido de R- ( + ) -propi 1 eno en lugar de óxido de S- (-) -propi leño .
Paso B: Preparación de ( R) - 8 - (2-metoxipropoxi) - 2 -metilquinolina : Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 276, Paso A, usando ( R) - 1 - ( 2 -me t i 1 qui no 1 in - 8 -iloxi ) propan-2 -ol en lugar de 2 -me t i 1 - 1 - ( 2 -me t i lquinolin-8-iloxi)propan-2-ol.
Paso C: Preparación de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - tr i f luoro-1- ( 3 - ( 8 - ( (í¡) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il)- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 140, Pasos B-C, usando (R) -8- {2-me toxipr opox i ) - 2 -me t i lquino 1 i na en lugar de (f?) -8- (l-me toxip ropan - 2 - i 1 ox i ) -2 -me t i 1 qu i no 1 i na en el Paso B.
Paso D: Preparación de formiato de (S) -1-( (R) ~ 2,2,2-trifluoro-l- (3- (8- ( (R) -2-metoxipropoxi)quinolin-2-i 1) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 192, Paso B, usando ( S) -1- ( { R) -2,2,2-trifluoro-l - (3 - ( 8 - ( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3 -a ] pir idin- 6- il ) e i 1 ) pi r r ol idin- 3 - i lea r bama to de tere-butilo en lugar de ( S) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 3 - ( 8 - ( ( 3 -me tiloxetan-3-il)metoxi) quinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) irrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo. FIA-MS APCI (+) m/ z 501 (M+H) .
Ejemplo 292 Clorhidrato de ( R ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3- ( 7 -e toxi - 6- fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo ( 4 , 3-a] iridin-6- il) - 2, 2, 2-trif luoroetil) pirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 133, usando (S)-l- ( (R) - 2, 2, 2-trifluoro-l- ( 6-hidrazinilpiridin-3- il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( R) - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 - ( 6- hidr a zi ni lpi idin-3- i 1 ) et i 1 ) pi r r ol i din - 3 - i 1 ca rbamat o de tere-butilo. (LCMS APCI (+) m/z 475 (M+H) .
Ejemplo 293 Clorhidrato de (R)-l-( (R)-l-(3-(7-etoxi-6- f luoroquinolin-2-il ) - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) - 2,2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 133, usando (S)-l ( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en e Paso C en lugar de ( R ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luo r o- 1 (6-hidrazinilpiridin-3-il) etil pirrolidin-3-ilcarbamat de tere-butilo. (LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 294 Diclorhidrato de ( R) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 7 -et oxi - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado como en el Ejemplo 133, usando (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( R ) -3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro- 1 -(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. (LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 295 Clorhidrato de ( ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3- ( 7 -etoxi - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il) metanami na Preparado como en el Ejemplo 133 usando (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( ( S ) - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) pirrolidin-3-i 1 ) meti lcarbamato de tere-butilo (Preparado tal como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C) . (LCMS APCI ( + ) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 296 Clorhidrato de ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 7 -e tox i - 6- fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ 4 , 3-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)metanamina Preparado como en el Ejemplo 133 usando (S)-l-( (R) -2, 2, 2-trifluoro-l- (6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en el Paso C en lugar de ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 - 1 i fluo ro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il)etil) pirrolidin-3-il ) metilcarbamato de tere-butilo (Preparado como se describe en el Ejemplo 1, Pasos A-F, usando (S)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pi r ro 1 i di n - 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo en el Paso C. (LCMS APCI (+) m/z 489 (M+H) .
Ejemplo 297 Diclorhidrato de { 1 - ( 2- { 6- ( ( S ) - 1 - ( ( S ) - 3- amino-3-metilpirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-7-iloxi) -2 -metilpropan-2-ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260 , Pasos C-D, usando 7 - ( 2 -hi dr oxi - 2 -me t i lpropoxi ) quino 1 i na -2-carbaldehí do en lugar de 7- (2-metoxietoxi ) quinolina-2- carbaldehído en el Paso C. LCMS APCI (+) m/z 515 (M+H) .
Ejemplo 298 Diclorhidrato de ( S ) - 3 -me t i 1 - 1 - ( ( S ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (6-fluoro-7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a ] pi ridin- 6-i 1 ) eti 1 ) pi rrol idin-3 -amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260, Pasos C-D, usando 6-fluoro-7- (2-metoxietoxi) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 7 - ( 2 -me t oxi e toxi ) quinol ina-2 -carbaldehído en el Paso C. LCMS APCI (+) m/z 519 (M+H) .
Ejemplo 299 Diclorhidrato de ( 3R , 4 R ) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 3 - ( 7 -e toxi - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trif luoroetil) -4-metoxipirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de (3R,4R)- 3-azido-4-metoxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo: A una solución de (3R,4R)- 3-a z i do- 4 - hidrox ip i r ro 1 idi na - 1 -carboxilato de tere-butilo (2.00 g, 8.76 mmol) y Mel (1.64 mL, 26.3 mmol) en DMF (20 mL) se agregó 60% de NaH (0.701 g, 17.5 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron agua (20 mL ) y éter (40 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1 hexano/etil acetato) para proporcionar (3R,4R)- 3-azido-4 -me toxipi rrol idina- 1 -carboxi la to de tere-butilo (2.04 g, 96.1%) como un aceite espeso.
Paso B: Preparación de (3R,4R)- 3- (benciloxicarbonilamino)-4-metoxipirrolídina-l-carboxilato: Una mezcla de (3R,4R)- 3-azido-4-metoxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (2.04 g, 8.420 mmol) y Pt02 (0.096 g, 0.42 mmol) en eOH (100 mL) se cargó con hidrógeno (1 atmósfera) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó carbón (2 g) a la solución y el catalizador se retiró por filtración y se lavó con MeOH (20 mL) . El solvente se retiró y secó para proporcionar (3R,4R)- 3-amino-4- metoxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo. Se disolvió en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) . Se agregó Na2C03 (1.34 g, 12.63 mmol) seguido de Cbz-Cl (1.87 mL, 12.63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó etil acetato (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:1 hexano/etil acetato) para proporcionar (3R,4R)- 3- (benciloxicarbonilamino) -4-metoxipirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (2.90 g, rendimiento 98.3%) como aceite.
Paso C: Preparación de ( 3R , 4 R) - 4 -me toxipir rol idin-3-ilcarbamato de bencilo: A una solución de (3R,4R)- 3-(benci loxicarboni lamino )-4-metoxip i rroli dina- 1-carboxilato de tere-butilo (2.90 g, 8.28 mmol) en DCM (20 mL) se agregó HC1 4 N (20.69 mL, 82.76 mmol) en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se retiró a presión reducida. Se agregaron bicarbonato saturado (20 mL) y DCM (50 mL) . La capa orgánica se separó, secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar ( 3R, 4R) -4-metoxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (2.0 g, 96.6%) como aceite.
Paso D: Preparación de ( 3R, 4 R) - 1 - ( ( R) - 1 - ( 6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-4-metoxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 145, Pasos C-D, usando ( 3 R , 4 R ) - 4 -me t ox ipi r o 1 idi n- 3 -ilearbamato de tere-butilo en lugar de (3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo en el Paso C.
Paso E: Preparación de diclorhidrato de (3R,4R)-1-( (R) -1- (3- (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) -[1,2, ] triazolo [4, 3-a] pi r idi n- 6- i 1 ) - 2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -4-raetoxipirrolidin-3-amina: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos E-G, usando (3R,4R)-l-((R)-l-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-t r i f luoroe ti 1 ) - -me t oxipi r ro 1 idin- 3- i lcarbama to de terc-butilo en lugar de ( S ) -1 - ( ( R) - 1 - ( 6 -clor opi r idin- 3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luor oet i 1 ) pi rrol idin- 3 -i lcarbamato de tere-butilo en el Paso E y usando 7 -e toxi- 6- f luoroquino 1 ina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 505 (M+H) .
Ejemplo 300 Diclorhidrato de ( S ) - 3-meti 1- 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3- (7- (2-metoxetil) quinolin-2-il) -[1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetanol en lugar de ( S ) - 1 - ( 6-cloropi r idin- 3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 -tr i f luoroetanol en el Paso C, usando 3 -met i lpi r r o 1 i d in -3-ilcarbamato de ( S )- tere-butilo en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S ) - 1 erc-but i 1 o en el Paso D y usando 7 - ( 2 -me t ox i e t i 1 ) quino 1 ina - 2 - ca rba 1 de hí do en lugar de 8-metoxiquinolin-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 485 (M+H) .
Ejemplo 301 Diclorhidrato de 1 - ( 2 - ( 6 - ( ( S ) - 1 - ( ( S ) - 3 -ami no - 3 -metilpirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[1,2, 4]triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi ) -2-metilpro an-2-ol Paso A: Preparación de 1 - ( 6-f luoro-2 -met i lqu inol in- - i loxi ) -2 -met i lpr opan-2 -ol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 277, Paso A, usando 2,2-dimetiloxi rano en lugar de (R) -2-metiloxirano y usando 6-fluoro-2-metilquinolin-7-ol en lugar de 2-metilquinolin-7-ol.
Paso B: Preparación de 6-f luoro-7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) quinolina-2-carbaldehido : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando l-(6-fluoro-2-metilquinolin-7-iloxi) -2-metilpropan-2-ol en lugar de 8 - ( c i c 1 opropi lme t ox i ) - 2 -me t i 1 quino 1 ina .
Paso C: Preparación de diclorhidrato de l-(2-(6- ( (S) -1- ( (S) -3-amino-3-metilpirrolidin-l-il) -2, 2, 2 -trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-iloxi) -2-metilpropan-2-ol: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260, Pasos C-D, usando 6 - f 1 uor o - 7 - ( 2 -h idrox i - 2 -me t i lpr opox i ) qu i nol i na - 2 -carbaldehído en lugar de 7 - ( 2 -me t oxi e toxi ) qu i nol i na - 2 -carbaldehido en el Paso C. LCMS APCI (+) m/z 533 (M+H) .
Ejemplo 302 Di clorhidrato de 1 - ( 2 - ( 6- ( ( R) - 1 - ( ( S ) - 3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2-trifluoroetil) - [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-i loxi ) -2 -met i lpr opan-2 -ol Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos F-G , . usando 6-f luoro-7- (2-hidroxi-2-meti lpropoxi ) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinol ina-2 -carbaldehí do en el Paso F. LCMS APCI ( + ) m/z 519 (M + H) .
Ejemplo 303 Diclorhidrato de ( S) - N, W-dirae t i 1 - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8- ( {R) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrol i din- 3 -amina A una solución agitada de ( S) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (3- (8- ( ( R ) -l-metoxipropan-2-iloxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina (Ejemplo 1 0; 0.200 g, 0.400 mmol) , formaldehido (37 %p en agua, 0.565 mL, 7.59 mmol) y ácido acético glacial (0.041 mL, 0.719 . mmol) en metanol (2 mL) enfriado en un baño de hielo-agua, se agregó lentamente cianoborohidruro de sodio (0.075 g, 1.20 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con una solución de NaOH 1N y se extrajo con etil acetato (300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, 25M; 1% metanol /di clorometano ) . El producto aislado se agitó en HC1 4N en 1,4-dioxano durante 45 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con acetonitrilo y se evaporó a presión reducida hasta que se obtuvo un sólido. El sólido se agitó en acetonitrilo, se filtró y secó al vacío para proporcionar diclorhidrato de ( S) - N, W-dime t i 1 - 1 - ( ( R) -2,2,2-trifluoro-l-(3-(8-( (i¾)-l-metoxipropan-2-iloxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il ) etil) pirrolidin-3-amina . LCMS APCI (+) m/z 529 (M+H) .
Ejemplo 304 (S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( (S)-2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3- a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe para el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando 3-met i lpi r rol idin- 3 -i 1 carbama to de ( S) -tere-butilo (Preparación B) en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) -tere-butilo en el Paso D y usando ( S ) - 7 - ( 2 -me t ox ipr opox i ) quinolina-2-carbaldehí do (Ejemplo 287 , Pasos A-B) en lugar de 8 -me t o i quino 1 i na -2-carbaldehido en el Paso F. MS APCI ( + ) m/z 515 (M+l) detectado .
Ejemplo 305 (S) - 3-metil-l- ( (S) -2, 2, 2 - tri f luoro- 1 - (3-(7-( (R)-2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [ 4 , 3 -a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3- amina Preparado tal como se describe para el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando 3 -met i lpi r r o 1 idin - 3 - i 1 ca rbamat o de ( S) - ter c-but i lo (Preparación B) en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) -terc-buti lo en el Paso D y usando (R) -7- ( 2-metoxipropoxi ) quinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. MS APCI (+) m/z 515 (M+l) detectado.
Ejemplo 306 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 7 - ( 2 - e toxie tox i ) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -3-metilpirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, Pasos D-G, usando 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de ( S) - te r c-but i 1 o (Preparación B) en lugar de pirrolidin-3-ilcarbamato de ( S ) - 1e r c-but i 1 o en el Paso D y usando 7- (2-etoxietoxi ) quinolina-2-carbaldehí do en el Paso F. MS APCI (+) m/z 515 (M+l) detectado.
Ejemplo 307 Triclorhidrato de (S) -1- ( (R) -1- (3- (8-üerc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3 - a ] piridin-6-il)eti,l)pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 1 - ( 3 - ( 8 - t erc- butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-iljetil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: (S)-l-((R)-l-(3-(8-terc-butilquinolin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo enantioméricamente puro se aisló del racemato ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - erc-but i lquinol in-2 -il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (preparado como en el Ejemplo 307, Pasos A-F) mediante SFC quiral (Cromatografía de fluidos supercrí ti eos ) . Condiciones para cromatografía preparativa: Chiralpak IC (Chiral Technologies) 20 mm x 250 mm, 50% MeOH a 50 mL/min. Presión de salida: 100 bar. El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% hexanos/10% (1:1 MeOH/EtOH) a 1.0 mL/min, >99% d.e. ( R , S ) -dia s te reóme ro ) .
Paso B: Preparación de tricrlorhidrato de (S)-l-((R)-l-(3-(8-terc-butilquinolin-2-il)- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de (S)-l-((R)-l-(3-(8-terc-butilquinolin-2-il)- [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.197 g, 0.383 mmol) en DCM (1 mL) se agregó HC1 4 N (1.92 mL, 7.66 mmol) en IPA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente se retiró a presión reducida y se agregó éter (5 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y el sólido formado se recogió por filtración para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( R) -1 - (3 - (8- terc-butilquinolin-2-il ) -[l,2,4]triazolo[4,3- a ] pir idin- 6- il ) etil ) pirrolidin-3-amina (0.186 g, 92.8%) como un sólido. LCMS APCI (+) m/z 415 (M+H) .
Ejemplo 308 Triclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 8 - t ere butilquinolin-2-il) - [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6- il) etil) pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3- ( 8 - t ere butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: (S)-l ( (S) -1- (3- (8-terc-butilquinolin-2-il ) - [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3 ilearbamato de tere-butilo enant ioméricamente puro s aisló del racemato ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 - t erc-but i 1 qui no 1 i n-2 il ) - [ 1 , 2 , ] tr ia zolo [ , 3-a ] pir idin- 6- il ) e t i 1 ) pi r rol idi n 3-ilcarbamato de tere-butilo (preparado como en el Ejemplo 17, Pasos A-F) mediante SFC quiral (Condiciones para cromatografía preparativa: Chiralpak IC, Chiral Technologies 20 mm x 250 m , 50% MeOH a 50 mL/min. Presión de salida: 100 bar) . El exceso enantiomér ico se determinó mediante HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 90% hexanos/10% (1:1 eOH/EtOH) a 1.0 mL/min, 99.2% d.e. ( S , S ) -diastereómero ) .
Paso B: Preparación de triclorhidrato de (S)-l-((S)-l-(3-(8-terc -butil quino lin-2-il)- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de (S)-l-((S)-l-(3-(8-terc -butil quinolin-2-il)- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilearbamato de tere-butilo (0.203 g, 0.39 mmol) en DCM (1 mL) se agregó HC1 4 N (1.97 mL, 7.89 mmol) en IPA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró a presión reducida y se agregó éter (5 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y el sólido formado se recogió por filtración para proporcionar ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1-(3-(8-terc-butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin- 6-il ) etil ) irrolidin-3-amina (0.204 g, 98.7%) como un sólido .
Ejemplo 309 Tr iclorhidrato de (S) -1- ( (R)-l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil) p i r ro 1 i din- 3 -amina Paso A: Preparación de 1- ( 6-f luoropi r i di n- 3 -il) etanona : A una solución de 6 - f luo roni co t inon i t r i 1 o (5.00 g, 41.0 mmol) en THF (50 mL) se agregó bromuro de metilmagnesio 1 N (16.4 mL, 49.1 mmol) en THF a 0 °C. Después de la adición, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y éter (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 1- ( 6-f luoropiridin-3-il ) etanona (0.85 g, 14.9%) como un sól ido .
Paso B: Preparación de ( 3S )- 1 -( 1 -( 6-f luor opi r idin-3-il) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: A una solución de pirrolidin-3-ilcarbamato de (S) -tere-butilo (0.94 g, 5.04 mmol) , 1- ( 6-f luoropiridin-3-il) etanona (0.35 g, 2.52 mmol) en THF (10 mL ) se agregó tetraisopropoxititanio (1.48 mL, 5.04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron etanol (2 mL) y NaBH4 (0.38 g, 10.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron agua (10 mL) , amonio concentrado (2 mL) y etil acetato (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (1:1 hexano/etil acetato) para proporcionar ( 3S ) - 1- ( 1 - ( 6-fluoropir idin- 3 - i 1 ) e t i 1 ) pi r rolidin- 3 -i 1 carbama to de tere-butilo (0.343 g, 44.0%) como un sólido.
Paso C: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 3- ( 7 -etoxi - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil) ' pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describió en el Ejemplo 1, Pasos D-E, usando ( 3 S ) - 1 - ( 1 - ( 6 - f luor opi i di n - 3 -il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (3S) -l-(l-(6-cloropiridin-3-il) -2,2,2-tr i f luoroe t i 1 ) pi r rol idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo en el Paso D y usando 7 -e toxi - 6- f luoroqu inol i na - 2 - carbaldehí do en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbalde ido en el Paso E.
Paso D: Preparación de triclorhidrato de (S)-l-( (R) -1- (3- (7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il) -[1 , 2 , ] triazolo [ , 3-a] p i r i di n- 6 - i 1 ) e t i 1 ) pi r r o 1 idi n- 3 -amina: Preparado tal como se describió en el Ejemplo 307 usando (3S)-l-(l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 -terc-butilquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6- i 1 ) et i 1 ) pi r ro 1 i di n - 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 421 (M+H) .
Ejemplo 310 Triclorhidrato de ( S ) - 1 - ( ( S ) - 1 - ( 3 - ( 7 -etoxi - 6-fluoroquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describió en el Ejemplo 308 usando (3S)-l-(l-(3-(7-etoxi-6-fluoroquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo [4,3-a]píridin-6-il)etil)pirrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo en lugar de ( 3S ) - 1 - ( 1 - ( 3 - ( 8 -terc-butilquinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6 - i 1 ) et i 1 ) i r ro 1 i di n- 3 - i 1 carbama t o de tere-butilo en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 421 (M+H) .
E emplo 311 (S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-(2-metoxetil)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2, 2, 2-trif luoroetanol en lugar de ( S ) - 1 - ( 6-cloropi r idin-3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 -tri f luoroetanol en el Paso C, usando 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de ( S ) - erc-buti lo en lugar de pirrolidin-3-i lcarbamato de ( S )- tere-butilo en el Paso D y usando 6-fluoro-7- (2-metoxietil) quinolina-2-carbaldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 485 (M+H) .
Ejemplo 312 (S) -3-metil-l- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-me oxiquinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 217, usando 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de (S) -tere-butilo (Preparación D) en lugar de pi r r o 1 i d i n - 3 -ilearbamato de ( S ) - te c-but i 1 o y 7 -me t oxiqui nol i na - 2 -carbaldehido en lugar de 7-metoxiquinolina-2-carbaldehí do . MS APGI ( + ) m/z 457 (M+l) detectado.
Ejemplo 313 Benzoato de 2 - ( 2 - ( 6- ( ( R ) - 1 - ( ( S ) -3-ami nopi r rol idin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-il) oxi) etilo Preparado tal como se describe en el Ejemplo 286 usando cloruro de benzoilo en lugar de anhídrido piválico en el Paso A. LCMS APCI (+) m/z 595 (M+H) .
Ejemplo 314 (S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-isopropoxiquinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 217, usando (S)- 3 -me t i lpi r r o 1 i din- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (Preparación D) en lugar de (S)- p i r ro 1 i di n - 3 -ilearbamato de tere-butilo y 7-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído en lugar de 7-metoxiquinolina-2-carbaldehído . MS APCI (+) m/z 486 (M+l) detectado.
(S) -3-metil-l- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( ( (R) -1 -metoxipropan-2 - il) oxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 217, usando (S)- 3 -met i lp i r ro 1 i din- 3 - i 1 ca rbama t o de tere-butilo (Preparación D) en lugar de (S)- pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo y 7- (R) -1- (metoxipropan-2-i 1 ) quinol ina-2 - carbaldehido en lugar de 7-metoxiquinolina-2-carbaldehído . MS APCI (+) m/z 515 (M+ 1 ) detectado.
Ejemplo 316 (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(oxetan-3-il) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3- amina Paso A: Preparación de 2 - ( 2 -met i 1 qui nol i n-7 -il)malonato de dietilo: Una mezcla de 7-bromo-2-metilquinolina (2.00 g, 9.01 mmol) , Cu ( I ) I (0.172 g, 0.90 mmol) , ácido picolinico (0.222 g, 1.80 mmol) , Cs2C03 (8.80 g, 27.0 mmol) y malonato de dietilo (2.73 mL, 18.0 mmol) en dioxano (25 mL ) se agitó a 100°C durante horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregaron etil acetato (30 mL) y agua (15 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea. en gel de sílice (3:2 hexano/etil acetato) para proporcionar 2- (2-met i lquino lin- 7 - i 1 ) malonato de dietilo (0.7 g, 2.32 mmol, 26 % de rendimiento) como un aceite.
Paso B: Preparación de 2 - ( 2 -me t i 1 qu i no 1 i n - 7 -il ) propan- 1 , 3-diol ) : A una solución de LAH 1.0 N (15.3 mL, 15.3 mmol) en THF se agregó 2 - ( 2 -me t i 1 qu i no 1 i n - 7 -il)malonato de dietilo (1.15 g, 3.82 mmol) en éter (30 mL) lentamente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (2.0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con etil acetato (50 mL) . El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa C-18 (unidad Biotage SP4, columna C-18 40M, gradiente 0-70% de CH3CN/agua; 30 CV) para proporcionar 2 - ( 2 -me t i 1 ui no 1 i n- 7 - i 1 ) pr opan - 1 , 3 -diol (0.34 g, 1.56 mmol, 41.0% de rendimiento) como un sólido.
Paso C: Preparación de 2 -me t i 1 - 7 - ( oxe tan-3-i 1 ) quinol ina : A una solución de 2- (2-metilquinolin-7-il) propan-1, 3-diol (0.100 g, 0.46 mmol) y PPh3 (0.241 g, 0.921 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó dimetilcarbamoditioato de zinc(II) (0.211 g, 0.690 mmol) y DEAD (0.145 mi, 0.921 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El solvente se retiró a presión reducida y se agregaron agua (20 mL) y etil acetato (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa C-18 (unidad Biotage SP4, columna C-18 25M, gradiente 0-90% de CH3CN/agua; 25 CV) para proporcionar 2-metil-7- (oxetan-3-il ) quinolina (0.020 g, 0.100 mmol, 22% de rendimiento) como un sólido .
Paso D: Preparación de 7- (oxetan-3-il ) quinolina-2-carbaldehí do : Se disolvió 2 -Met i 1 - 7 - ( oxe tan- 3 -il)quinolina (0.020 g, 0.100 mmol) en dioxano (5 mL ) y agua (0.05 mL) . Se trató la reacción con Se02 (0.013 g, 0.120 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 7 - (oxetan-3-il) quinolina-2-carbaldehído (0.020 g, 0.0938 mmol, 93.4 % de rendimiento) como un sól ido .
Paso E: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-l-(3-(7-(oxetan-3-il)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a ] pir idin- 6-i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 - i 1 carbama to de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando 7- (oxetan-3-il ) quinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehí do en el Paso F.
Paso F: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro - 1- (3- (7- (oxetan-3-il) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3 -a ] pir idin- 6- i 1 ) et i 1 ) pi r rol idin- 3 -amina : Una solución de (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(oxetan-3-il)quinolin-2-il)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.015 g, 0.026 mmol) en ácido fórmico (0.51 mi, 13.2 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(oxetan-3-il)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) etil ) pirrolidin-3-amina (0.012 g, 0.026 mmol, 97 % de rendimiento) como una sal de ácido fórmico. LCMS APCI ( + ) m/z 469 (M+ H) .
Ejemplo 317 2 - (2 - ( 6 - ( (S) -1- ( (S) -3-amino-3-metilpirrolidin-l-il)-2,2,2-trifluoroetil)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinol in- 7 - i 1 ) etano 1 Paso A: Preparación de 2 - ( 2 -me t i lquino 1 in- 7 -il) acetato de metilo: Se disolvió ácido 2-(3-aminofenil ) acético (11.0 g, 72.8 mmol) en HC1 6 N (200 mL) y se calentó hasta reflujo. Se agregó gota a gota ( E ) -but -2 -enal (11.9 mL , 146 mmol) durante 10 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó con hidróxido de sodio hasta pH~12 y se agregó éter (100 mL) . La capa acuosa se separó, acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio saturado hasta pH~3-4, se extrajo con CHC13:IPA 3:1 (3x300 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en MeOH (200 mL) . El residuo se suspendió en etil acetato (100 mL) y bicarbonato de sodio saturado (50 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (DCM:etil acetato 5:1) para proporcionar 2 - ( 2 -met i lquinol in- 7 -il ) acetato de metilo como un sólido.
Paso B: Preparación de 2 - ( 2 -me t i lquinol in- 7 -il)etanol: se agregó 2- (2-metilquinolin-7-il ) acetato de metilo (5.78 g, 26.9 mmol) en THF (50 mL) LAH 1M (40.3 mL, 40.3 mmol) en THF a 0 °C, seguido de agitación a 0 °C durante 3 horas. Se agregó decahidrato de sulfato de sodio (10.0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con etil acetato (100 mL ) . El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (etil acetato) sobre gel de sílice para proporcionar 2 - ( 2 -me t i lqui no 1 i n- 7 - i 1 ) e taño 1 (2.35 g, 12.6 mmol, 47% de rendimiento) como un sólido.
Paso C: Preparación de 7 - ( 2 - hi drox i et i 1 ) qu ino 1 i na -2-carbaldehído : Se disolvió 2- ( 2-metilquinolin-7-il)etanol (0.220 g, 1.17 mmol) en dioxano (5 mL ) y agua (0.05 mL) . Se trató la reacción con Se02 (0.156 g, 1.41 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración y lavó con DCM . El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (etil acetato/hexanos 5:1) para proporcionar 7- (2- hidroxietil ) qui no 1 i na - 2 - ca rba lde hí do (0.21 g, 1.04 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido.
Paso E: Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoro-l-(3-(7-(oxetan-3-il)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il ) etil ) irrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9B, usando (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -2,2, 2-trif luoroetanol en lugar de ( S ) - 1 - ( 6- cloropi r idin- 3 - i 1 ) -2 , 2 , 2 -tri f luoroetanol en el Paso C, usando (S) - 3-metilpirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo en lugar de (S)- pi r r o 1 idi n - 3 - i 1 ca rbama to de tere-butilo en el Paso D y usando 7 - ( 2 -hidroxie t i 1 ) qui nol i na - 2 -carba ldehido en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehído en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 471 (M+H) .
Ejemplo 318 (3R, R) -4-metoxi-l- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-(2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 299, usando 7-metoxietoxi-quinolina-2-carbaldehí do en lugar de 8 - 7-e toxi - 6- fluoroquinol ina-2 -carbal dehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 517(M+H) .
Ejemplo 319 Di as te r eóme ro 1 de diclorhidrato de trans-2- ( (2- (6-((R)-l-( (S) -3-aminopirrolidin-l-il) -2,2,2- trifluoroetil)-[l,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-3- il) quinolin-7-il) oxi) ciclopentanol Paso A: Preparación de cis- ( 1S , 2 R ) -2 -( te rc- butildimetilsililoxi ) ciclopentanol : A una solución agitada de cis-ciclopentano-1 , 2-diol (2.30 g, 22.5 mmol) e imidazol (3.07 g, 45.0 mmol) en DMF (80 mL) se agregó gota a gota cloruro de ter c-buti ldime t i 1 si li 1 (3.39 g, 22.5 mmol) en DMF (30 mL) a 0 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexanos : EtOAc , 25:1) para proporcionar cis- ( 1 S , 2 R ) -2 -( te rc-butildimetilsililoxi ) ciclopentanol (3.02 g, 62%) .
Paso B: Preparación de trans- 7 -(( 2 -( ( te rc-butildimetilsilil) oxi) ciclopentil) oxi) -2-metilquinolina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 140, Paso A, usando cis- ( 1 S , 2R) -2- ( terc-buti ldimet i 1 si 1 i loxi ) ci clopentanol como un remplazo para (5) -l-metoxipropan-2-ol , y usando 2-metilquinolin-7-ol en lugar de 2-metilquinolin-8-ol .
Paso C: Preparación de t ra n s- 2 -(( 2 -me t i 1 qui no 1 i n-7-il ) oxi ) ciclopentanol : A una solución agitada de trans-7 - ( (2-( (terc-buti ldime t i Isilil) oxi) ciclopentil) oxi) -2-metilquinolina bruta (3.0 g, 8.4 mmol) en THF (10 mL) se agregó TBAF 1.0 M en THF (17 mL, 17 mmol) . Luego de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó NH4C1 acuoso saturado a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2% MeOH en EtOAc) para proporcionar trans-2- ( (2-metilquinolin-7-il ) oxi) ciclopentanol (0.065 g, 3% para dos pasos) .
Paso D: Preparación de tra ns- 1 - ( ( 2 -hidroxiciclopentil) oxi) quinolina-2-carbaldehído: Preparado tal como se describe en el Ejemplo 5, Paso B, usando trans-2- ( (2-metilquinolin-7-il ) oxi) ciclopentanol en lugar de 8- ( ciclopropilmetoxi ) - 2 -me t i 1 qui nol i na .
Paso E: Preparación de ( ( 3S ) -1- ( ( IR) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3- (7- ( (2-hidroxiciclopentil) oxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-i 1 ) carbamato de trans- tere-butilo : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9 (Método B) Paso F, usando trans-7- ( (2-hidroxiciclopentil) oxi) quinolina-2-carbaldehído en lugar de 8-metoxiquinolina-2-carbaldehido .
Paso F: Preparación de diastereómero 1 de ( (3S)-1-((lR)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( (2-hidroxiciclopentil) oxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-il) carbamato de fcrans-terc-buti lo : El diastereómero 1 de ( (3S) -1- ( (lR)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( (2-hidroxiciclopentil) oxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-il) carbamato de trans-terc-butilo (26 mg, 99.64% de pureza) se separó de l-bencil-3- (hidroximetil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de trans-terc-butilo (68 mg) mediante SFC quiral. Condiciones para cromatografía analítica: Rt = 9.915 rain; Chiral Technologies CHIRALPAK® IC 4.6 x 150 mm, 70/30 heptano/EtOH a 0.8 mL/min. Condiciones para cromatografía preparativa: Chiral Technologies CHIRALPAK® IB 21 mm x 250 mm, 15% EtOH a 75 mL/min) .
Paso G: Preparación de diastereómero 1 de diclorhidrato de trans-2- ( (2 - (6 - ( (R) -1- ( (S) - 3 - aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) quinolin-7- il ) oxi ) ciclopentanol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9 (Método B) Paso G usando el diastereómero 1 de ( (3S) -1- ( (IR) -2,2,2-trif luoro-1- (3- (7- ( (2- hidroxiciclopentil) oxi) quinolin-2-il) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il)etil) pirrolidin-3- il)carbamato de trans-terc-butilo como un remplazo para ( S ) - l-( (R) -2,2,2-trifluoro-l- (3- [ 8 -met o i qui no 1 i n- 2 - i 1 ) - [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3- ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 513 (M+H) .
Diastereómero 2 de diclorhidrato de trans-2 - ( (2- 6-( (R)-l-((S) -3-aminopirrolidin-l-il ) -2,2,2- trifluoroet.il) -[1,2, 4] triazolo[4,3-a]piridin-3-il) quinolin-7-il) oxi) ciclopentanol Paso A: Preparación de diastereómero 2 de ((3S)-1-((lR)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( (2-hidroxiciclopentil) oxi) quinolin-2-il)- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-il) carbamato de trans-terc-butilo: El diastereómero 2 de ((3S)-l-( (l )-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-( (2-hidroxiciclopentil)oxi) quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-il) carbamato de trans-terc-bu ilo (30 mg , 100% de pureza) se separó de l-bencil-3- ( hidrox ime t i 1 ) p i r ro 1 i din- 3 - i 1 ca rbama to de trans-terc-butilo (68 mg) mediante SFC quiral. Condiciones para cromatografía analítica: Rt = 11.294 min; Chiral Technologies CHIRALPAK® IC 4.6 x 150 mm, 70/30 heptano/EtOH a 0.8 mL/min. Condiciones para cromatografía preparativa: Chiral Technologies CHIRALPAK® IB 21 mm x 250 mm, 15% EtOH a 75 mL/min) .
Paso B: Preparación de diastereómero 2 de diclorhidrato de t rans- 2 - { ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] piridin-3-il) quinolin-7-il ) oxi) ciclopentanol : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9 (Método B) Paso G usando el diastereómero 2 de ( (3S)-l-((l )-2,2,2-trifluoro-l-(3-(7-((2-hidroxiciclopentil) oxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]tria2olo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-il)carbamato de trans-terc-butilo como un remplazo para (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3- ( 8 -me tox i qu i no 1 i n-2 - i 1 ) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo. LCMS APCI (+) m/z 513 (M+H) .
Ejemplo 321 ( (S ) -1- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-(2-hidroxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] riazolo [4 , 3 -a ] pi r idin- 6- i 1 ) e t i 1 ) pi rrol idin- 3 -i 1 ) carbamato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo A una solución de 2 - ( ( 2 - ( 6 - ( ( R ) - 1 - ( ( S ) - 3 -aminopirrolidin-l-il) -2, 2, 2-trifluoroetil) -[1, 2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-7-i 1 ) oxi ) etano 1 (125 mg , 0.255 mmol) en DMF (1.5 mL) se agregó una solución de carbonato de ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxol - 4 - i 1 ) me t i 1 4-nitrofenilo (preparado de acuerdo a los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000, 71.2 mg, 0.255 mraol) en DMF (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( DCM : MeOH , 70:1 a 40:1) para proporcionar ( ( S ) -1- ( ( R) -2 , 2 , 2-t r i f luoro-1- ( 3- ( 6-fluoro-7-(2-hidroxietoxi)quinolin-2-il)-[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-il)carbamato de ( 5-metil-2-oxo-l , 3 -dioxol - 4 - i 1 ) metilo (131 mg, 80%) . LCMS APCI (+) m/z 647 (M+H) .
Ejemplo 322 Diclorhidrato de ( S ) -3-met i 1- 1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-((S)-2-me toxipr opoxi ) quinol in- 2 - i 1 ) - [1,2,4] t r i a z o 1 o [ 4 , 3 -a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de 4 -me t i lbenceno su 1 f ona t o de ( S ) -2 -metoxipr opi lo : A una solución agitada de (S)-2-metoxipropan-l-ol (1.00 g, 11,1 mmol) en DCM (50 mL) se agregó Et3N (2.33 mL, 16.6 mmol) . Se agregó gota a gota una solución de tolueno cloruro de sulfonilo (2.54 g, 13.3 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexano s : E tOAc , 10:1 a 4:1) para proporcionar 4-metilbencenosul f onato de ( S ) -2 -metoxipropi lo (2.03 g, 75%) .
Paso B: Preparación de ( S ) - 6- f 1 uor o - 7 - ( 2 -metoxipropoxi ) - 2 -me t i 1 qu ino 1 ina : A una mezcla agitada de 6- f luor o- 2 -met i lquinol in- 7 -o 1 (0.200 g, 1.13 mmol) , Cs2C03 (0.552 g, 1.69 mmol) y NMP (2.3 mL) se agregó 4-metilbencenosul fonato de ( S ) - 2 -me t oxiprop i 1 o (0.303 g, 1.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. Luego del enfriamiento, la reacción se dividió entre tolueno y agua. La capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron para proporcionar el producto bruto, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C: Preparación de ( S )- 6-f luoro-7 -( 2 -metoxipropoxi) quinolina-2-carbaldehído : A una solución de (S) -6-f luoro-7- (2-metoxipropoxi) -2-metilquinolina bruta (0.281 g, 1.13 mmol) en dioxano (4 mL) y agua (0.04 mL) se agregó Se02 (0.138 g, 1.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Luego del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexanos : EtOAc , 4:1) para proporcionar (S)-6-fluoro-7- (2-metoxipropoxi) quinolina-2-carbaldehído (0.251 g, 85% para dos pasos) como un sólido.
Paso D: Preparación de diclorhidrato de (S)-3-metil-1- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-( ( S) -2-metoxipropoxi) quinol in-2 - i 1 ) - [ 1 , 2 , 4 ] t r ia zolo [ 4 , 3 -a] piridin- 6-il ) etil ) pi r r o 1 idin - 3 - amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260 usando ( S ) - 6- f luoro-7- ( 2-metoxipropoxi ) quinolina-2-carbaldehído como un remplazo para 7- (2-metoxietoxi ) quinol ina -2 - carbaldehído en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 533 (M+H) .
Ejemplo 323 Diclorhidrato de ( S ) - 1 - ( (R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 3-(6-f luoro-7- ( (S) -2-metoxipropoxi) qui no 1 in-2-il) -[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9 (Método B) usando ( S )- 6-f luoro-7- { 2 -me toxipropox i ) quinol ina-2 - carba ldehido como un remplazo para 8-metoxquinolina-2-carbaldehido en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 519 (M+H) .
Ejemplo 324 Diclorhidrato de ( S ) -3-meti 1-1 - ( ( S ) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-( (R)-2-metoxipropoxi ) quinol in-2 - i 1 ) - [1,2,4] tr ia zolo [ , 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de (R) - 2 -metoxipropanoato de metilo: A una solución agitada de ( )- 2-hidroxipropanoato de metilo (5.00 g, 48.0 mmol) en éter (240 mL) se agregó Ag20 (33.0 g, 144 mmol) y 4Á de tamices moleculares (5 g) . Se agregó Mel (20.0 g, 144 mmol) a la mezcla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró en un baño de agua fría a presión reducida (300 mm Hg) para proporcionar (R) - 2-metoxipropanoato de metilo como un aceite incoloro, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: Preparación de (R) -2-metoxipropan-l-ol : A una suspensión agitada de LiAlH (1.5 g, 39 mmol) en éter (50 mL) se agregó gota a gota una solución de (R)-2-metoxipropanoato de metilo bruto (5.7 g, 48 mmol) en éter (20 mL ) en nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió hasta 0°C. La reacción se inactivo mediante la adición gota a gota de agua (1.5 mL ) , 15% de solución acuosa de NaOH (1.5 mL) y agua (4.5 mL ) . La mezcla se diluyó con éter y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró en un baño de agua fría a presión reducida (300 mm Hg) . El producto bruto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C: Preparación de (R)- 4- metilbencenosul f onato de 2-raetoxipropilo : A una solución agitada de (R) -2-metoxipropan-l-ol (4.30 g, 47.7 mmol) en DCM (200 mL ) se agregó Et3N (10.0 mi, 71.6 mmol) . Se agregó gota a gota una solución de tolueno cloruro de sulfonilo (10.9 g, 57.3 mmol) en DCM (80 mL) a 0°C en nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de NaHCC>3 acuoso saturado y salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexano s : Et OAc , 10:1 a 4:1) para proporcionar ( )- 4-metilbencenosulfonato de 2-metoxipropilo (6.43 g, 55% para tres pasos) .
Paso D: Preparación de ( R ) - 6 - f 1 uor o - 7 - ( 2 -metoxipropoxi ) -2-metilquinolina : A una mezcla agitada de 6-f luoro-2-metilquinolin-7-ol (0.200 g, 1.13 mmol) , Cs2C03 (0.552 g, 1.69 mmol) y NMP (2.3 mL) se agregó (R)- 4-metilbencenosul fonato de 2 -metoxipropi lo (0.303 g, 1.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. Luego del enfriamiento, la reacción se dividió entre tolueno y agua. La capa acuosa se extrajo con tolueno (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexanos : EtOAc , 1:1) para proporcionar (R) -6-fluoro-7- (2-metoxipropoxi) -2-metilquinolina (0.289 g, 103%) .
Paso E: Preparación de ( R ) - 6- f 1 uoro - 7 - ( 2 -metoxipropoxi ) quinolina-2-carbaldehido : A una solución de (R) -6-fluoro-7- (2-metoxipropoxi ) -2 -meti lquinol ina (0.281 g, 1.13 mmol) en dioxano (4 mL) y agua (0.04 mL) se agregó Se02 (0.138 g, 1.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Luego del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( hexanos : EtOAc , 4:1) para proporcionar (R) -6-f luoro-7-(2-metoxipropoxi) quinolina-2-carbaldehí do (0.219 g, 74%) como un sólido.
Paso F: Preparación de diclorhidrato de (S)-3-metil-1- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(6-fluoro-7-( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo [4,3-a ] p i r idin- 6 - i 1 ) e t i 1 ) pirrolidin-3-amina : Preparado tal como se describe en el Ejemplo 260 usando (R) -6-f luoro-7 - ( 2-me toxipropox i ) quinol i n-2 -carbaldehí do como un remplazo para 7 -( 2 -metoxietoxi ) quinol in-2 -ca rbal dehí do en el Paso B. LCMS APCI (+) m/z 533 (M+H) .
Ejemplo 325 Diclorhidrato de ( S ) - 1- ( ( ) -2 , 2 , 2-tri f luoro- 1 - ( 3- (6-fluoro-7- ( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3- amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 9 (Método B) usando ( R) -6-f luoro -7 - ( 2 - metoxipropoxi ) quinolina-2-carbaldehido como un remplazo para 8-metoxquinolina-2-carbaldehí do en el Paso F. LCMS APCI (+) m/z 519 (M+H) .
Ejemplo 326 (S)-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(3-fluoro-7-(2- metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4 , 3- a]piridin-6-il) etil) irrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( Z ) - ( 1 , 2 -dimet ox i vini loxi ) trimetilsilano : Se disolvió LHMDS (301.9 mL, 317.0 mmol) en 500 mL de THF y se enfrió hasta -78 °C. Luego se agregó gota a gota 2-metoxiacetato de metilo (28.5 mi, 288 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos a -78°C. Se agregó gota a gota T SCl (36.45 mL, 288.2 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Luego se concentró la mezcla al vacio (<20 °C) , seguido de purificación en un tapón de Celite® y el Celite® se lavó con éter de petróleo. El residuo bruto se concentró usando un adaptador de frita (<20 °C), seguido de aplicación de alto vacio con un baño de agua enfriando para retirar TMS2NH, proporcionando (Z) -(1,2-dimetoxiviniloxi) trimetilsilano (36 g, 70.87 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro .
Paso B: Preparación de (Z)- 2-fluoro-3-metoxiacrilato de metilo: Se disolvió (Z)-(l,2-Dimetoxiviniloxi ) trimetilsilano (6.00 g, 34.0 mmol) en 200 mL de hexanos y se enfrió hasta -78°C, seguido de la adición de KOtBu (7.64 g, 68.1 mmol) . Se agregó diclorofluorometano (3.50 g, 34.0 mmol) durante 3 minutos direptamente a la solución enfriada. Luego se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se vertió la reacción a través de Celite®, se lavó con Et20 y los orgánicos combinados se concentraron al vacio (20°C) . Luego se purificó el material bruto por cromatografía en columna instantánea (10-20% etil acetato/Hexano) para proporcionar (Z)- 2-fluoro-3-metoxiacrilato de metilo (1.90 g, 41.6% de rendimiento) como un aceite amarillo. También se aisló el estereoisómero (E) (360 mg) .
Paso C: Preparación de 3-f luoro-7-metoxiquinolin-2(lH)-ona: A una solución de 3 -me tox i an i 1 i na (1.718 mL, 15.29 mmol) en THF(12 mL ) se agregó n-BuLi 2.5 N (5.965 mL, 14.91 mmol) en hexano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos. Se agregó (E)- 3-f 1 uo ro - 3 -me t ox i a c ri 1 a to de metilo (1.00 g, 7.457 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante una hora. Se agregaron HCl 1N (20 mL) y éter (30 mL) . La capa orgánica se. separó, se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (sulfato de sodio), filtró y concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. Se agregó ácido sulfúrico (70%; 8 mL) . La mezcla se agitó a 56°C (baño) durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregaron hielo (20 g) y agua (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para proporcionar 3 - f luoro - -metoxi quinol i n-2 ( 1H ) -ona (1.40 g, 7.247 mmol, 97.19 % de rendimiento) como un sólido.
Paso D: Preparación de 2 -el oro- 3 - f luoro- 7 - metoxiquinol ina : Se agitó una mezcla de 3-fluoro-7-metoxiquino'lin-2 ( 1H) -ona (1.40 g, 7.25 mmol) y P0C13 (13.3 mi, 145 mmol) a 110°C (baño) durante 1 hora. El POCl3 se retiró a presión reducida. Se agregaron etil acetato (30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (30 mL) y se agitaron durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 2 -cloro- 3 - f luoro- -me toxiquinol ina (0.55 g, 2.60 mmol, 36% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso E: Preparación de -f luoro-7-metoxi-2-meti lquinolina : . A una suspensión de Cu (I) Br (1.49 g, 10.4 mmol) en THF (30 mL) se agregó MeMgBr 3M (6.93 mi, 20.8 mmol) en éter a -78 °C. Luego de agitación a -78 °C durante 5 minutos, se agregó 2 - el oro- 3 - f luoro-7 -metoxiquinol ina (0.55 g, 2.60 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se agregó lentamente hidróxido de amonio (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se pasó a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con éter (50 mL) . El filtrado se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea hexano/etil acetato 3:1 para proporcionar 3-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina (0.255 g, 1.33 mmol, 51.3% de rendimiento) como un sólido.
Paso F: Preparación de bromhidrato de 3-fluoro-2-met i 1 quinol in- -ol : A una solución de 3-f luoro-7-metoxi-2-metilquinolina (0.255 g, 1.33 mmol) en DCM (5 mL) se agregó BBr3 (6.67 mL, 6.67 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó lentamente metanol (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en éter/hexanos 1:1 y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración para proporcionar bromhidrato de 3-fluoro-2-metilquinolin-7-ol (0.37 g, 1.43 mmol, 107% de rendimiento) como un sólido.
Paso G: Preparación de 3- f luor o- 7 - ( 2-me tox ie toxi ) -2-metilquinolina: A una suspensión de bromhidrato de 3-f luoro-2-metilquinolin-7-ol (0.37 g, 1.43 mmol) , Cs2C03 (1.08 g, 3.31 mmol) en NMP (6 mL) se agregó l-bromo-2-metoxietano (0.230 g, 1.66 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregaron agua (10 mL) y tolueno (20 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (2:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 3-f luoro-7- (2-me toxie toxi ) -2 -me t i lquinol ina (0.234 g, 0.995 mmol, 90.1% de rendimiento) .
Paso H: Preparación de 3-f luoro-7- (2-metoxietoxi ) quinolina-2-carbaldehí do : Se agitó una solución de 3-f 1 uo r o- 7 - ( 2 -me t ox ie t ox i ) -2 -me t i 1 qu ino 1 i na (0.234 g, 0.995 mmol) y Se02 (0.132 g, 1.19 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (0.1 mL) a 102°C (baño) durante 5 horas. El sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea (1:1 hexano/etil acetato) para proporcionar 3- f luoro-7 - ( 2 -metoxietoxi ) quinolina-2-carbaldehí do (0.24 g, 0.963 mmol, 97% de rendimiento) como un sólido.
Paso I: Preparación de ( 3 S ) -1 - ( ( 1 R) -2 , 2 , 2 -trif luoro-1- (3 - (3-fluoro-7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) -[l,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo: Se agitó una mezcla de (S)-l-( (R) -2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.080 g, 0.20 mraol) y 3 - f 1 uoro- 7 - ( 2 -me t oxi e t oxi ) qu i nol i na - 2 -carbaldehí do (0.051 g, 0.20 mmol) en EtOH (10 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el solvente. El residuo obtenido se disolvió en DCM (10 mL) y se agregó diacetato de yodobenceno (0.078 g, 0.24 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en fase inversa C-18 (unidad Biotage SP4, columna C-18 25M, gradiente 10-90% CH3CN/agua; 25 CV) para proporcionar (3S) -1- ( (IR) -2, 2, 2-trif luoro-1- (3 - (3-fluoro-7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) -[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.096 g, 0.159 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido.
Paso J: Preparación de ( 3 S ) - 1 - ( ( 1 R ) - 2 , 2 , 2 -trif luoro-1- (3- (3-fluoro-7- (2-metoxietoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-amina: A una solución de ( 3 S ) - 1 - ( ( 1 R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uo ro -1- ( 3- (3-fluoro-7- (2-metoxietoxi ) quinol in-2 -i 1 ) - [1,2, ] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.096 g, 0.159 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó HC1 5 N (0.530 mL, 2.65 mmol) en I PA . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo bruto se suspendió en ACN (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido se recogió por filtración para proporcionar ( 3 S ) -l-( (lR)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(3-fluoro-7-(2-metoxietoxi ) quinolin-2 -il )-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4,3-a] piridin-6-il ) etil ) pirrolidin-3-amina (0.078 g, 0.135 mmol, 85% de rendimiento) como un sólido. LCMS APCI ( + ) m/z 505 ( +H) .
Ejemplo 327 (S)-3-metil-l-( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(3-(3-fluoro- 7- ( 2 -meto ietoxi ) quinolin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridin-6-il) etil) pirrol i din- 3 -ami na Preparado tal como se describe en el Ejemplo 327, usando ( (S) -3-metil-l- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-(6-hidrazinilpiridin-3-il) etil)pirrolidin-3-il) carbamato de tere-butilo en lugar de ( S ) - 1 - ( ( R) -2 , 2 , 2 - tr i f luoro- 1 - ( 6-hidrazinilpiridin-3-il ) etil ) pi r ro 1 i din - 3 - i 1 ca rbama t o de 8- terc-butilo en el Paso I. LCMS APCI (+) m/z 519(M+H) .
Ejemplo 328 ( S ) -1- ( ( ) -2,2,2-trifluoro-l- (3- (3-f luoro-7- ( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [ , 3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Paso A: Preparación de ( R ) -3 - f luoro- 7 - ( 2 -metoxipropoxi ) -2-metilquinolina : A una suspensión de (R)- 4-metilbencenosul fonato de 2 -metoxipr op i lo (0.0530 g, 0.217 mmol) y Cs2C03 (0.212 g, 0.651 mmol) en NMP (6 mL) se agregó (R)- 4-metilbencenosul fonato de 2-metoxipropilo (0.053 g, 0.22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, se agregaron agua (10 mL) y tolueno (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (3:1 hexano/etil acetato) para proporcionar (R)-3-fluoro-7-(2-metoxípropoxi)-2-metilquinolina (0.030 g, 0.120 mmol, 56% de rendimiento) como un sólido.
Paso B: Preparación de ( R) -3 - f luoro- 7 - ( 2 -me toxipropoxi ) quino 1 ina-2-carba ldehido : Se agitó una solución de (R)-3-fluoro-7- (2-metoxipropoxi) -2-metilquinolina (0.030 g, 0.120 mmol) y Se02 (0.0160 g, 0.144 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (0.1 mL) a 102°C (baño) durante 5 horas. El sólido se retiró por filtración. El licor madre se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía instantánea hexano/etil acetato 2.5:1 para proporcionar (R) -3-fluoro-7- (2-metoxipropoxi) quinolin-2-carbaldehido (0.024 g, 0.091 mmol, 76% de rendimiento) como un sólido.
Paso C : Preparación de ( S ) - 1 - ( ( R ) - 2 , 2 , 2 - 1 r i f 1 uoro -1- (3 - (3-fluoro-7 - ( (R) -2-metoxipropoxi) quinolin-2-il) -[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina Preparado tal como se describe en el Ejemplo 327 usando (R) -3-fluoro-7- (2-metoxipropoxi) quinolina-2-carbaldehído en lugar 3 - f 1 uo ro - 7 - ( 2 -meto i e tox i ) qu ino 1 i na - 2 - ca rba 1 dehí do en el Paso I. LCMS APCI (+) m/z 519 (M+H) .

Claims (45)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula general I y estereoisómeros , sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 es H, halógeno, CN, OH, alquilo ( 1 - 6C ) , fluoroalquilo(l-6C), dif 1 uo roal qui lo ( 1 - 6C ) , trifluoroalquilo(l-6C), hidroxialquilo(l-6C), cianoalquilo ( 1- 6C) , ( a 1 cox i 1 - 3 C ) a lqu i 1 o ( 1 - 6C ) ( opcionalmente sustituido por hidroxi), di (alcoxi 1-3C) alquilo ( 1-6C) , alcoxi ( 1 - 6C ) , f 1 uo roa 1 cox i ( 1 - 6C ) , di fluoroalcoxi (1-6C) , tri fluoroalcoxi (1-6C) , hidroxi al cox i ( 2 - 6C ) , cianoal coxi ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , di ( alcoxi 1 - 3C ) alcoxi ( 2 - 6C ) , (3-6C cicloalquil ) metoxi , oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo), (alquilo 1 - 6C ) sul fani lo , C(=0)NRaR , -CH2C (=0) NRcRd o c i c1 oa 1qu i 1 o ( 3 - 6C ) opcionalmente sustituido por -CH20H o -CH20 ( a 1 qu i 1 o 1-4C) ; Ra, R , Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo ( 1-4C) ; R2 es H, halógeno, CN, OH, a 1 qui lo ( 1 - 6C ) , fluoroalquilo(l-6C), difluoroalquilo(l-6C), tr i f luoroalqui lo ( 1 - 6C ) , hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C ) alqui lo ( 1 - 6C ) , alcoxi(l-6C) ( opcionalmente sustituido por (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) O- , amino (alquilo 1-6C)C(=0)0-, o fenil (C=0) 0-) , fluoroa 1 coxi ( 1 - 6C ) , difluoroalcoxi(l-6C), trifluoroalcoxi(l-6C), hidroxialcoxi (2-6C) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , (cicloalquil 3-6C)metoxi, ci c loa 1 cox i ( 3 - 6C ) (opcionalmente sustituido por OH) , oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo), tetrahidropiraniloxi, (alquil 1 - 6C ) s ul fani 1 o , hidroxi (alquil 2 - 6C ) sul fani 1 o , (alquill-3C sulfanil) alcoxi (2-6C) , -C00H, hetAr1, -C(=0)NReRf, NReC(=0)Rf, oxetanilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH20H o -CH20 ( a 1 qui 1 o 1-6C); o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocí clico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de 0 y N donde dicho anillo se sustituye opcionalmente por alquilo ( 1-4C) . hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno del anillo y que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo ( 1-6C) ; Re y Rf son independientemente H, alquilo ( 1-6C) o ciclopropilo opcionalmente sustituido por alquilo (1-4C) ; R3 es H, halógeno o alquilo ( 1-6C ) ; R4 es R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo; R5a es H o metilo; 0 R5 y R5a, junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo; R6 es H, NH2 , OH, (alquilo 1-6C)NH-, f 1 uo ro ( al qui 1 o 1-6C)NH-, hidroxi ( alquilo 1-6C)NH-, ( cicloalquilo 3-6C)CH2NH-, (alquilo 1-6C) C (=0) NH-, (alquilo 1- 6C)OC(=0)NH- (opcionalmente sustituido por 5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ilo) o aminoalqui lo ( 1 - 6C ) - ; R7 es H, alquilo ( 1-6C) , fluoroalquilo ( 1-6C) o hidroxialquilo ( 1-6C) ; o R6 y R7 junto con el átomo al que están unido forman un heterociclo espirociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo; R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) o R6 y R8 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopropilo opci ona lmente sustituido por NH2; R9 es H o R6 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene 5 la fórmula -CH2NH- que une los átomos de carbono a los que están unidos y R10 es H o halógeno.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde: 0 R1 es H, halógeno, CN, OH, alqui lo ( 1 - 6C ) , f luoroalquilo (1-6C) , difluoroalquilo(l-6C), trifluoroalquilo(l-6C) , hidroxialquilo(l-6C), cianoalqui lo ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C ) alquilo ( 1-6C) (opcionalmente sustituido por hidroxi) , di(alcoxi 1-5 3C) alquilo (1-6C) , a 1 coxi ( 1 - 6C ) , f 1 uo r oa 1 cox i ( 1 - 6C ) , difluoroalcoxi(l-6C) , trifluoroalcoxi(l-6C), hidroxi a 1 coxi ( 2 - 6C ) , cianoalcoxi (1-6C) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , di ( al coxi 1 - 3C ) a 1 co i ( 2 - 6C ) , (3-6C cicloalquil ) metoxi , oxetani lmet oxi (opcionalmente 0 sustituido por metilo), (alquilo 1 - 6C ) sul fani 1 o , C(=0)NRaRb, -CH2C (=0) NRcRd o cicloalquilo ( 3- 6C) opcionalmente sustituido por -CH20H o -CH20 ( a Iqui lo 1- 4C) ; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente c de H y al qui 1 o ( 1 - 4 C ) R2 es H, halógeno, CN, OH, alqui lo ( 1 - 6C ) , fluoroalquilo(l-6C), difluoroalquilo(l-6C), trif luoroalquilo ( 1-6C) , hidrox i a 1 qu i lo ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alquilo ( 1-6C) , alcoxi (1-6C) (opcionalmente 5 sustituido por (alquilo 1-6C)C(=0)0- o amino ( alqui lo 1- 6C)C(=0)0-, f luoroalcoxi (1-6C) , di fluo roa 1 co i ( 1 - 6C ) , trifluoroalcoxi ( 1-6C) , hidroxia 1 coxi ( 2 - 6C ) , (alcoxi 1- 3C) a 1 coxi ( 2 - 6C ) , (cicloalquil 3 - 6C ) metox i , oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo), 10 tetrahidropiraniloxi, (alquil l-6C)sulfanilo, hidroxi ( alquil 2 - 6C ) sul fani 1 o , (alquill-3C sulfanil) alcoxi (2-6C) , -COOH, hetAr1, -C(=0)NReRf, NReC(=0)Rf, o ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 ( alquilo 1-6C); 15 o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicl ico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de O y N donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con alqui lo ( 1 - 4 C ) . 2Q hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno del anillo y que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo ( 1-6C) ; Re y Rf son independientemente H, alqui lo ( 1 - 6C ) o _,. ciclopropilo opcionalmente sustituido por alqui lo ( 1 - 4 C ) ; R3 es H, halógeno o alqui lo ( 1- 6C ) R4 es R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo; R5a es H o metilo; ° R5 y R5a, junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo ciclopropilo ; R6 es H, -NH2, OH, (alquilo 1-60NH-, fluoro (alquilo 1-6C)NH-, hidroxi (alquilo 1-6C)NH-, (cicloalquilo 3-6C)CH2NH-, (alquilo 1-6C) C (=0) H-, (alquilo 1 - 6C ) OC ( =0 ) H- o ami no a 1 qui 1 o ( 1 - 6C ) - ; R7 es H, alquilo ( 1-6C) , fluoroalqui lo ( 1 - 6C ) o hidroxialquilo (1-6C) ; o R6 y R7 junto con el átomo al que están unido forman un heterociclo espirociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo; R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) o R6 y R8 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopropilo opcionalmente sustituido por NH2; R9 es H o R6 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene la fórmula -CH2NH- que une los átomos de carbono a los que están unidos y R10 es H.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R1 se selecciona de H, alquilo ( 1-6C) , cicloalquilo ( 3-6C) opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 (alquilo 1-4C), a 1 coxi ( 1 - 6C ) , trifluoro alcoxi (1-6C) , hidroxi alcoxi (2-6C) , (alcoxi 1-3C) alcoxi(2-6C) y cicloalqui lme toxi ( 3- 6C ) .
  4. 4. Un compuesto de la rei indicación 3, donde R1 se selecciona de H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trif luorometo i , 2-hidroxietoxi , 2-hidroxipropoxi , 3-hidroxipropoxi , 2-metoxietoxi , 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi , 3-metoxiprop-2-oxi , 2-etoxietoxi , 1 , 3-dimetoxipropan-2-iloxi y ciclopropilmetoxi.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde R1 es H .
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 4, donde R1 (alcoxi 1 -3C ) alcoxi ( 2-6C ) .
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de halógeno, CN, OH, fluoro alqui lo ( 1 - 6C ) , difluoro alquilo ( 1-6C) , trifluoro alquilo ( 1-6C) , hidroxi alquilo ( 1-6C ) , ciano alquilo ( 1-6C) , di(alcoxi 1-3C) alquilo(l-6C), fluoro alcoxi (1-6C), difluoro alcoxi (1- 6C) , trifluoro alcoxi ( 1-6C) , ciano alcoxi ( 1 - 6C ) , di(alcoxi 1-3C) al coxi ( 2 - 6C ) , oxetani lmetoxi ( opcionalmente sustituido por metilo), (alquil 1-6C) sulfañilo, -C(=0)NRaRb y -CH2C ( =0 ) NRcRd .
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 se selecciona de H, (alcoxi 1-3C) alqui lo ( 1- 6C ) , hidroxi alcoxi(2-6C) y alcoxi (1-6C) que está opcionalmente sustituido por (alquilo 1-6C)C(=0)0- o amino (alquilo 1 - 6C ) C ( =0 ) O- .
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde R2 se selecciona de H, 2 -me toxie toxi , 3-metoxiprop-2 -oxi , 2-metoxipropoxi , 2-etoxietoxi y 2-hidroxietoxi .
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la rei indicación 9, donde R2 es H.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 se selecciona de halógeno, CN, OH, alquilo ( 1 - 6C ) , fluoroalqui lo ( 1 - 6C ) , difluoroalquilo (1-6C), trifluoroal quilo(l-6C), hidroxialquilo(l-6C), fluoroalcoxi(l-6C), difluoroalcoxi ( 1-6C) , tri fluoroal coxi ( 1 - 6C ) , (alcoxi 1-3C) alcoxi (2-6C) , (cicloalquil 3-6C)metoxi, oxetani lmetoxi (opcionalmente sustituido por metilo), tetrahidropiraniloxi, (alquil 1-6C) sulfañilo, hidroxi ( a lqui 1 2 - 6C ) s ul fani 1 o , (alquill-3C sulf ani 1 ) alcoxi ( 2 - 6C ) , -COOH, hetAr1, -C(=0)NReRf, -NReC(=0)Rf y ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 (alquilo 1-6C) .
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocí clico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de 0 y N, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente por alquilo ( 1-4C) .
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde R3 se selecciona de H, F y metilo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde R3 es H.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde R3 es F.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo y R5a es H.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde R5 es CF3 y R5a es H.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo y R5a es metilo.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde R5 es metilo y R5a es H.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R6 se selecciona de H, NH2, OH, CH3NH-, (CH3)2CHNH-, FCH2CH2NH-, HOCH2CH2NH-, (ciclopropil ) CH2NH-, CH3C ( =0 ) H - , ( CH3 ) 3COC ( =0 ) H - y NH2CH2- .
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde R6 es NH2.
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, donde R7 se selecciona de H, metilo, etilo, FCH2- y HOCH2-.
  23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, donde R7 es H.
  24. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, donde R7 es metilo.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo espirociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo.
  26. 26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, donde R8 se selecciona de H, F, OH u -OMe.
  27. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, donde R es H.
  28. 28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R6 y R8 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo ciclopropilo opcionalmente sustituido por NH2.
  29. 29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, donde R9 es H.
  30. 30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde R5 y R9 juntos forman un grupo de enlace que tiene la fórmula -CH2NH- que une los átomos de carbono a los que están unidos.
  31. 31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, donde R10 es H.
  32. 32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-30, donde R10 es fluoro.
  33. 33. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1-328.
  34. 34. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables.
  35. 35. Un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.
  36. 36. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 35, donde la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria es esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea .
  37. 37. Un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
  38. 38. Un método para el tratamiento de una afección mediada por PI -1 y/o PIM-2 y/o PIM-3 cinasa en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 39. Un método para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitar io en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  40. 40. El método tal como se define en la reivindicación 39, donde" la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria es esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea .
  41. 41. Un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesite,. que comprende administrar t;a dicho paciente un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 42. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula II o un derivado protegido del mismo. II donde R4 es como se define para la Fórmula I, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula III o un derivado protegido del mismo. III donde R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula I, en presencia de un reactivo de organoyodo hiperva lente; o (b) para el compuesto de Fórmula I donde R2 es hetAr1 o un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 ( a 1 qui 1 o 1-6C) , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV o un derivado protegido del mismo: IV donde R1, R3 y R4 son como se definen para Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula respectivamente, donde hetAr1 es como se define para la Fórmula I, Cyc es ciclopropilo opcionalmente sustituido por -CH2OH o -CH20 ( a lqui 1 o 1-6C) y Rx y Ry son H o alquilo (1-6C) o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por 1-4 s u s t i t uyente s seleccionados de (alquilo 1-3C) , donde dicha reacción ocurre en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente en presencia de una base y un ligando; o (c) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es -NReC (=0) Rf, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV o un derivado protegido del mismo: IV donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Formula I, con un reactivo que tiene la fórmula HNReC (=0) Rf en presencia de una base y un catalizador metálico; o (d) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es (alquil 1-6C) sulf añilo o hi dr oxi ( a 1 qu i 1 2 - 6C ) s ul f ani 1 o , haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV o un derivado protegido del mismo: IV donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula HS(alquilo 1-6C) o HS(alquil 1-6C)0H, respectivamente, en presencia de una base; o (e) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es -C(=0)NReRf, acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula V o un derivado protegido del mismo: V donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con n reactivo que tiene la fórmula HNReR£, donde Re y Rf son como se definen para la Fórmula I, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o (f) para un compuesto de Fórmula I donde R1 es -CH2C (=0) NRcRd, acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VI o un derivado protegido del mismo VI donde R2, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula HNRcRd, donde Rc y Rd son como se definen para la Fórmula I, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o (g) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es alcoxi(l-6C) sustituido por (alquilo 1 - 6C ) C ( =0) 0- , acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII o un derivado protegido del mismo VII donde R1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I, con un anhídrido ácido de alquilo (1-6C) o un cloruro ácido de alquilo (1-6C) en presencia de una ase; o (h) para un compuesto de Fórmula I donde R2 es alcoxi(l-6C) sustituido por amino(alquil 1 - 6C ) C ( =0) 0- , acoplando un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII o un derivado protegido del mismo VII donde R1, R3 y R4 son como se definen para 1 Fórmula I, con un compuesto que tiene la fórmula ????(1 6C alquilo) C (=0) OH donde P1 es H o un grupo protector d amina, en presencia de una base y un reactivo d acoplamiento; o (i) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es u resto que tiene la estructura donde R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, RB es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) y R9 es H, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII VIII donde R1, R2 , R3, R5 , R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi ( 1-6C) y R9 es H, con un anhídrido de ácido alquilcarboxí lico (1-6C) o un cloruro de ácido al quil carboxí 1 i co (1-6C) en presencia de una base; o (j) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura donde R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi (1-6C) y R9 es H, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII VIII donde R1, R2, R3, R5, R5a y R1 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi ( l-SC) y R9 es H, con un aldehido ( 1 - 6C ) o un aldehido ( 1-6C) protegido en presencia de un catalizador y una base seguido del tratamiento con un agente reductor; o (k) para un compuesto de Fórmula I donde R* es un resto que tiene la estructura donde R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H , halógeno, OH o alcoxi (1-6C) y R9 es H, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII VIII donde R1, R2, R3, R5, R5a y R7 son como se definen para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(l-6C) y R9 es H, en presencia de un reactivo que tiene la fórmula HC(=0) (alquilo 1-5C) y un agente reductor; o (1) para un compuesto de Fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura donde R7 es como se define para la Fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o al cox i ( 1 - 6C ) , R9 es H y P2 es H o un grupo protector de amina, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IX IX donde R1, R2 y R3 son como se definen para la Fórmula I, en presencia de un ácido de Lewis, seguido del tratamiento con un agente reductor; y eliminando cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formando una sal.
  43. 43. Un compuesto que tiene la fórmula II-A II-A que incluye enantiómeros y diastereómeros del mismo, donde P3 es H o un grupo protector de amina y R7 es H, alqui lo ( 1 - 6C ) , f luoroa lqui lo ( 1 - 6C ) o hidroxialqui lo ( 1 - 6C ) .
  44. 44. Un compuesto de la reivindicación 43, donde R7 es H o alqui lo ( 1 - 6C ) .
  45. 45. Un compuesto de la reivindicación 44, donde R7 es H o metilo .
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