TWI529170B - 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Description

作為PIM激酶抑制劑之三唑并吡啶化合物
本發明係關於新穎化合物、係關於包含該等化合物之醫藥組合物、係關於用於製造該等化合物之製程且係關於該等化合物治療之用途。更特定言之，本發明係關於用於治療且預防可用PIM激酶抑制劑治療之疾病之某些三唑并吡啶化合物，該等疾病包括由PIM激酶介導之疾病。已發現本發明之特定化合物可作為PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3之抑制劑。
蛋白質激酶構成負責控制大批細胞過程之結構相關性酶之家族。
PIM激酶亞家族由三個不同的絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶同功異型物(PIM-1、PIM-2及PIM-3)組成，該等同功異型物屬□鈣調蛋白依賴性蛋白質激酶相關(calmodulin-dependent protein kinase-related；CAMK)基團。PIM-2及PIM-3在胺基酸層面上分別與PIM-1有58%及69%一致。
PIM-1之過度表現已報道於各種人類淋巴瘤及急性白血病中(Amson,R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1989，86：8857-8861)。PIM-1已經顯示出與c-Myc具有協同作用以驅動淋巴瘤的生成(Breuer M.等人，Nature，1989，340；61-63)，且在T細胞形成中之細胞激素訊號傳遞方面起重要作用(Schmidt,T.等人，EMBO J，1998，17：5349-5359)。另外，有證據表明：PIM-1過度表現於 前列腺瘤腫瘤及人類前列腺癌中(Valdman,A.等人，The Prostate,2004，60：367-371；Cibull,T.L.等人，J.Clin.Pathol.，2006，59：285-288)且可用作識別前列腺癌之有用生物標誌物(Dhanasekaran,S.M.等人，Nature，2001，412(13)：822-826)。PIM-1已顯示出對造血細胞之IL-6介導增殖很重要(Hirano,T.等人，Oncogene 2000，19：2548-2556)，並且對STAT3介導細胞週期進程很重要(Shirogane,T.等人，Immunity 1999，11：709)。
近來，已經發現：PIM-1由Flt-3上調且可在Flt-3介導細胞存活中起重要作用(Kim,K.T.等人，Neoplasia，2005，105(4)：1759-1767)。由於Flt-3自身與類似AML之白血病有關，所以PIM-1之額外分解可能為治療由Flt-3或各種突變體驅動之白血病之有用方法。因此，PIM-1抑制劑可能可用作針對諸如血液癌之各種癌症之治療劑。
PIM-2為涉及細胞增殖及預防細胞凋零之高度保守絲胺酸/蘇胺酸激酶(Baytel等人，Biochim.Biophys.Acta Gene Struct.Expr.1442：274(1998))。PIM-2在AML、CLL及(有可能)前列腺癌中上調。
PIM-3為胰腺、肝及結腸癌中識別之原致癌基因，且為細胞凋零調節因子(Popivanova,B.等人，Cancer Sci.，98(3)：321(2007))。
基於PIM激酶直接涉及STAT3/5活化下游之各式各樣的癌症中，吾等期望PIM激酶之抑制將會抑制多個癌細胞類型之增殖及存活。隨後，將期望此舉對患各種癌症(實體 腫瘤及血液學環境)以及其他由PIM激酶訊號傳遞介導之病狀之癌癌患者提供治療益處。
除了上文詳述之惡性細胞之外，PIM激酶亦表現於造血源性細胞株及造血源性初級細胞中，該等初級細胞包括免疫系統細胞，諸如B細胞、T細胞、單核白血球、巨噬細胞、嗜伊紅白血球、嗜鹼性球及樹突細胞。PIM激酶之表現可(例如)由細胞激素誘發，該等細胞激素使用Jak/Stat訊號傳遞，諸如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、GM-CSF、IFNα、IFNγ、紅血球生成素、血小板生成素及催乳激素，且造血源性細胞之產生、分化、維持及活化依賴於該等細胞激素。此外，PIM蛋白質已經顯示出為由T細胞受體及IL-2訊號傳遞介導之週邊T細胞之有效增殖所需要。(Mikkers，等人，Mol.Cell Biol.，2004，6104)。儘管PIM激酶於免疫學環境中之確切作用機理尚有待完全確定，但該等PIM激酶據報道使涉及細胞增殖、分化及存活之一些基質磷酸化(Bullock等人，J.Biol.Chem.，2005 280：41675；Chen等人，PNAS 2002 99：2175；Dautry等人，J.Biol.Chem.1998 263：17615)。
慢性及急性發炎性以及自體免疫疾病與前發炎細胞激素之過度生成及對抗身體自身組織之免疫細胞之活化有關。然而，該等疾病中之許多疾病不能由當前治療充分治療及/或該等治療具有相當大副作用/風險。
自體免疫疾病之特定實例為多發性硬化(multiple sclerosis；MS)。MS為進行性中央神經系統(central nervous system；CNS)發炎性自體免疫疾病，其中免疫系統裝置回應CNS組分。所產生的對軸突及神經之損傷會導致進行性神經功能損害及顯著能力喪失。MS影響了全世界超過兩百五十萬人(www.nationalmssociety.org)；然而許多當前治療僅為中等有效且具有可疑的風險因素。
因此，依舊需要用於治療自體免疫及發炎疾病之化合物及方法。
國際專利申請案、公開案第WO 2004/058769號尤其揭示了意欲抑制若干種蛋白質激酶(包括PIM-1)之某些3-芳基及3-N-芳基胺基-取代[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪。
現已發現在三唑并吡啶環之3位置處帶有喹啉基團之[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物為PIM激酶(尤其為PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶)之抑制劑，該等PIM激酶之抑制劑適用於治療諸如癌症及發炎疾病之疾病。
更特定言之，本發明之一個態樣提供式I化合物：
以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1、R2、R3、R4及R10如本文中所定義。
本發明之另一個態樣提供式I化合物，該等化合物具有式IA：
以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1、R2、R3及R4如本文中所定義。
本發明之另一個態樣提供預防或治療由PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3調節之疾病或病症之方法，該等方法包含向需要此種治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合物，或者其立體異構物、前藥或醫藥學上可接受鹽。此等疾病及病症之實例包括(但不限於)免疫細胞相關疾病及病症，諸如發炎及自體免疫疾病。
本發明之另一個態樣提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受鹽之醫藥組合物。
本發明之另一個態樣提供用於治療之本發明化合物。
本發明之另一個態樣提供用於治療免疫細胞相關疾病之本發明化合物。在一個實施例中，免疫細胞相關疾病為發炎疾病。在一個實施例中，免疫細胞相關疾病為自體免疫疾病。
本發明之另一個態樣提供用於治療癌症之本發明化合物。
本發明之另一個態樣提供本發明化合物在製造用於治療免疫細胞相關疾病及病症(諸如，發炎及自體免疫疾病)之藥劑中之用途。
本發明之另一個態樣提供本發明化合物在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
本發明之另一個態樣提供用於製備式I化合物之中間體。
本發明之另一個態樣包括本發明化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本文提供了化合物及其醫藥調配物，該等化合物及其醫藥調配物可用於治療由PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3調節之疾病、病狀及/或病症。
一個實施例提供式I化合物，該等化合物具有下式：
以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中：R1為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(視需要經羥基取 代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、(1-6C烷基)硫烷基、-C(=O)NRaRb、-CH2C(=O)NRcRd、或(3-6C)環烷基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及(1-4C)烷基；R2為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-、胺基(1-6C烷基)C(=O)O-、或苯基(C=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、(3-6C)環烷氧基(視需要經OH取代)、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、四氫吡喃氧基、(1-6C烷基)硫烷基、羥基(2-6C烷基)硫烷基、(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、氧雜環丁烷基、或環丙基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)；或R1及R2與其連接之原子一起形成具有1至2個環雜原子之5員至6員雜環，該等環雜原子獨立地選自O及N，其中該環視需要經(1-4C)烷基取代；hetAr1為5員至6員雜芳基環，該雜芳基環具有一或兩個 環氮原子且視需要經一或多個選自(1-6C)烷基之基團取代；Re及Rf獨立地為H、(1-6C)烷基、或環丙基，視需要經(1-4C)烷基取代；R3為H、鹵素、或(1-6C)烷基；R4為
R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基；R5a為H或甲基；或R5及R5a與其連接之原子一起形成環丙基環；R6為H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-(視需要經5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基取代)、或胺基(1-6C)烷基-；R7為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、或羥基(1-6C)烷基；或R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環；R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，或者R6及R8與其連接之碳原子一起形成視需要經NH2取代之環丙基環；R9為H，或 R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子；以及R10為H或鹵素。
在一個實施例中，式I化合物包括具有式IA之化合物：
以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中：R1為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(視需要經羥基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、(1-6C烷基)硫烷基、-C(=O)NRaRb、-CH2C(=O)NRcRd、或(3-6C)環烷基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及(1-4C)烷基；R2為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1- 3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-、或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、四氫吡喃氧基、(1-6C烷基)硫烷基、羥基(2-6C烷基)硫烷基、(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、或環丙基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)；或R1及R2與其連接之原子一起形成具有1至2個環雜原子之5員至6員雜環，該等環雜原子獨立地選自O及N，其中該環視需要經(1-4C)烷基取代；hetAr1為5員至6員雜芳基環，該雜芳基環具有一或兩個環氮原子且視需要經一或多個選自(1-6C)烷基之基團取代；Re及Rf獨立地為H、(1-6C)烷基、或環丙基，視需要經(1-4C)烷基取代；R3為H、鹵素、或(1-6C)烷基；R4為
R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基；R5a為H或甲基； 或R5及R5a與其連接之原子一起形成環丙基環；R6為H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-、或胺基(1-6C)烷基-；R7為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、或羥基(1-6C)烷基；或R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環；R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，或者R6及R8與其連接之碳原子一起形成視需要經NH2取代之環丙基環；以及R9為H，或R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子。
如本文所用，術語「(1-6C)烷基」、「(1-4C)烷基」、及「(1-3C)烷基」分別代表具有一個至六個碳原子、一個至四個碳原子、及一個至三個碳原子之飽和直鏈或支鏈一價烴自由基。實例包括(但不限於)：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、及3,3-二甲基-2-丁基。
如本文所用，術語「氟(1-6C)烷基」、「羥基(1-6C)烷基」、「氰基(1-6C)烷基」、「胺基(1-6C)烷基」、及「(1-3C烷氟基)(1-6C)烷基」代表如本文所定義之(1-6C)烷基，其中將氫原子中之一者分別替換為氟或羥基、氰基(N≡C-)、胺基、或(1-3C)烷氧基。
如本文所用，術語「二氟(1-6C)烷基」代表如本文所定義之(1-6C)烷基，其中將氫原子中之兩者各自替換為氟。
如本文所用，術語「三氟(1-6C)烷基」代表如本文所定義之(1-6C)烷基，其中將氫原子中之三者各自替換為氟。
如本文所用，術語「二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基」代表如本文所定義之(1-6C)烷基，其中將烷基部分上之氫原子中之兩者各自替換為(1-3C)烷氧基。
如本文所用，術語「(1-6C)烷氧基」及「(1-4C)烷氧基」及「(2-6C)烷氧基」分別代表具有一個至六個碳原子、一個至四個碳原子、或兩個至六個碳原子之飽和直鏈或支鏈一價烷基醚自由基，其中術語「烷基」如上文所定義且自由基位於氧原子上。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、及丁氧基。
如本文所用，術語「氟(1-6C)烷氧基」、「二氟(1-6C)烷氧基」、及「三氟(1-6C)烷氧基」代表如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之一個、兩個、或三者各自分別由氟替代。
如本文所用，術語「羥基(2-6C)烷氧基」、「氰基(1-6C)烷氧基」、及「(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基」代表如本 文所定義之(2-6C)烷氧基及(1-6C)烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之一者分別由羥基、氰基(N≡C-)、或(1-3C)烷氧基替代。
如本文所用，術語「(3-6C)環烷基」代表環丙基環、環丁基環、環戊基環、或環己基環。
如本文所用，術語「(3-6C環烷基)甲氧基」代表甲氧基自由基，其中氫原子中之一者由如本文所定義之(3-6C環烷基)基團替代。
如本文所用，術語「(1-6C烷基)硫烷基」、「(1-4C烷基)硫烷基」、及「(1-3C烷基)硫烷基」分別代表(1-6C烷基)S-、(1-4C烷基)S-、或(1-3C烷基)S-基團，其中自由基位於硫原子上且(1-6C烷基)部分如上文所定義。實例包括甲基硫基(CH3S-)、乙基硫基(CH2CH2S-)、及異丙基硫基((CH3)2CHS-)。
如本文所用，術語「(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基」及「(1-3C烷基硫烷基)(2-4C)烷氧基」分別代表(2-6C)烷氧基或(2-4C)烷氧基，其中烷氧基之碳原子經如本文所定義之(1-3C烷基)硫烷基取代。
如本文所用，術語「羥基(2-6C烷基)硫烷基」代表如本文所定義之(2-6C烷基)硫烷基，其中氫原子中之一者由羥基替代。
如本文所用，術語「氧雜環丁烷基甲氧基」代表甲氧基自由基，其中氫原子中之一者由氧雜環丁烷基替代。
如本文所用，術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
使用詞語描述取代基時，取代基中之最右邊所述組分為具有自由價之組分。為進行說明，環丙基甲氧基代表甲氧基自由基，其中自由基位於氧原子上且甲氧基自由基之碳原子經環丙基取代，如所示：
在一個實施例中，R1為H。
在一個實施例中，R1為鹵素。在一個實施例中，R1選自F及Cl。在一個實施例中，R1為F。在一個實施例中，R1為Cl。
在一個實施例中，R1為CN。
在一個實施例中，R1為OH。
在一個實施例中，R1為(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1選自甲基、乙基、異丙基、及第三丁基。
在一個實施例中，R1為氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為氟甲基。
在一個實施例中，R1為二氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為二氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為二氟甲基。
在一個實施例中，R1為三氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為三氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為三氟甲基。
在一個實施例中，R1為羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為4-羥基-2-甲基-2-丁基、2-羥基-2-丙基、及3-羥 基-2-甲基-2-丙基，其分別可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為氰基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為氰基(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為2-氰基-2-丙基，且可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，其視需要經羥基取代。在一個實施例中，R1為(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基-2-丙基、或甲氧基甲基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一個實施例中，R1為二(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為經兩個甲氧基取代之(1-4C)烷基。在一個實施例中，R1為1,3-二甲氧基-2-甲基-2-丙基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為甲氧基、 乙氧基、或異丙氧基。
在一個實施例中，R1為氟(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為氟(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為氟甲氧基。
在一個實施例中，R1為二氟(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為二氟(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為二氟甲氧基。
在一個實施例中，R1為三氟(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為三氟(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。在一個實施例中，R1為三氟甲氧基。
在一個實施例中，R1為羥基(2-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為羥基(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為2-羥基乙氧基、2-羥基異丙氧基、2-羥基丙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、或3-羥基丙氧基，其分別可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為氰基(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為氰基(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為氰基甲氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。在 一個實施例中，R1為(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為經甲氧基取代之(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、或2-甲基-3-甲氧基丙氧基，其分別可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。在一個實施例中，R1為二(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R1為1,3-二甲氧基-2-丙氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為(3-6C環烷基)甲氧基。在一個實施例中，R1為環丙基甲氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為視需要經甲基取代之氧雜環丁烷基甲氧基。在一個實施例中，R1為(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為(1-6C烷基)硫烷基。在一個實施例中，R1為(1-4C烷基)硫烷基。在一個實施例中，R1為乙基硫基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1為C(=O)NRaRb。在一個實施例中，Ra為氫。在一個實施例中，Ra為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Ra為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Rb為氫。在一個實施例中，Rb為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Rb為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Rb為甲基或異丙基。在一個實施例中，R1為-C(=O)NHCH(CH3)2。
在一個實施例中，R1為CH2C(=O)NRcRd。在一個實施例中，Rc為氫。在一個實施例中，Rc為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Rc為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Rc為甲基。在一個實施例中，Rd為氫。在一個實施例中，Rd為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Rd為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Rd為甲基、乙基、或異丙基。在一個實施例中，R1為-CH2(C=O)NHCH2CH3或-CH2(C=O)N(CH3)2。
在一個實施例中，R1為視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代之(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R1為視需要經-CH2OH或-CH2OCH3取代之(3-6C)環烷基。在一個實施例中，R1為視需要經-CH2OH或-CH2OCH3取代之環丙基。在一個實施例中，R1為環丙基、羥甲基環丙基、或 (甲氧基甲基)環丙基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R1選自H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、4-羥基-2-甲基-2-丁基、2-羥基-2-丙基、3-羥基-2-甲基-2-丙基、2-氰基-2-丙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基-2-丙基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基-2-丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基異丙氧基、2-羥基丙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基-2-丙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、環丙基、羥基甲基環丙基、及(甲氧基甲基)環丙基。
在一個實施例中，R1選自H、(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、及(3-6C)環烷基甲氧基。
在一個實施例中，R1選自H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲 氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-乙氧基乙氧基、1,3-二甲氧基-2-丙氧基、及環丙基甲氧基。
在一個實施例中，R1選自鹵素、CN、OH、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、(1-6C烷基)硫烷基、-C(=O)NRaRb、及-CH2C(=O)NRcRd。
在一個實施例中，R2為H。
在一個實施例中，R2為鹵素。在一個實施例中，R2選自F、Br及Cl。在一個實施例中，R2為F。在一個實施例中，R2為Br。在一個實施例中，R2為Cl。
在一個實施例中，R2為CN。
在一個實施例中，R2為OH。
在一個實施例中，R2為(1-6C)烷基。在一個實施例中，R2為甲基。
在一個實施例中，R2為氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R2為氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為氟甲基。
在一個實施例中，R2為二氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R2為二氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為二氟甲基。
在一個實施例中，R2為三氟(1-6C)烷基。在一個實施例 中，R2為三氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為三氟甲基。
在一個實施例中，R2為羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R2為羥基(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為2-羥基乙基或2-羥基-2-甲基丙基。
在一個實施例中，R2為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一個實施例中，R2為(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為經甲氧基取代之(1-4C)烷基。在一個實施例中，R2為2-甲氧基乙基。
在一個實施例中，R2為視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-、胺基(1-6C烷基)C(=O)O-、或苯基(C=O)O-取代之(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-、胺基(1-6C烷基)C(=O)O-、或苯基(C=O)O-取代之(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為視需要經CH3C(=O)O-、(CH3)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O-、或苯基(C=O)O-取代之(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為視需要經CH3C(=O)O-、(CH3)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)2CHC(=O)O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)O-、或NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)O-取代之(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、 CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、或NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-。
在一個實施例中，R2為氟(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為氟(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為氟甲氧基。
在一個實施例中，R2為二氟(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為二氟(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為二氟甲氧基。
在一個實施例中，R2為三氟(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為三氟(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
在一個實施例中，R2為羥基(2-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為羥基(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為2-羥基乙氧基。
在一個實施例中，R2為(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為(1-3C烷氧基)(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為經甲氧基取代之(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、或2-乙氧基乙氧基，其分別可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為(3-6C環烷基)甲氧基。在一個實施例中，R2為環丙基甲氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為視需要經甲基取代之氧雜環丁烷基甲氧基。在一個實施例中，R2為(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為(3-6C)環烷氧基(視需要經OH取代)。在一個實施例中，R2為視需要經OH取代之環戊氧基。在一個實施例中，R2為2-羥基環戊氧基。
在一個實施例中，R2為四氫吡喃氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為(1-6C烷基)硫烷基。在一個實施例中，R2為(1-4C烷基)硫烷基。在一個實施例中，R2為乙基硫基或異丙基硫基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為羥基(2-6C烷基)硫烷基。在一個實施例中，R2為羥基(2-4C烷基)硫烷基。在一個實施例中，R2為2-羥基乙基硫基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基。在一個實施例中，R2為(1-3C烷基硫烷基)(2-4C)烷氧基。在一個實施例中，R2為2-(甲基硫基)乙氧基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為-COOH。
在一個實施例中，R2為hetAr1。在一個實施例中，hetAr1為視需要經一或多個選自(1-6C)烷基之基團取代之吡唑基或吡啶基。在一個實施例中，hetAr1為視需要經一或多個甲基取代之吡唑基或吡啶基。R2由hetAr1表示時其實例包括1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-甲基吡唑-1-基、及吡錠-3-基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為-C(=O)NReRf。在一個實施例中，Re為氫。在一個實施例中，Re為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Re為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Re為甲基。在一個實施例中，Rf為氫。在一個實施例中，Rf為 (1-6C烷基)。在一個實施例中，Rf為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Rf為甲基、乙基、或2-甲基丁基。在一個實施例中，Rf為視需要經(1-4C)烷基取代之環丙基。在一個實施例中，Rf為視需要經甲基取代之環丙基。在一個實施例中，R2由-C(=O)NReRf表示時其實例包括：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、及二甲基胺甲醯基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為-NReC(=O)Rf。在一個實施例中，Re為氫。在一個實施例中，Re為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Re為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Re為甲基。在一個實施例中，Rf為氫。在一個實施例中，Rf為(1-6C烷基)。在一個實施例中，Rf為(1-4C烷基)。在一個實施例中，Rf為甲基、乙基、丙基、異丙基、或第三丁基。在一個實施例中，R2由-NReC(=O)Rf表示時其實例包括：-NHC(=O)NHCH(CH3)2及-NHC(=O)NHC(CH3)3，其分別可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2為氧雜環丁烷基。
在一個實施例中，R2為視需要經CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基。在一個實施例中，R2為視需要經CH2OH或CH2OCH3取代之環丙基。在一個實施例中，R2選自環丙基、羥基甲基環丙基、及甲氧基甲基環丙基，其可以由以下結構表示：
在一個實施例中，R2選自H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、苯基(C=O)O-、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、2-羥基環戊氧基、四氫吡喃氧基、乙基硫基、異丙基硫基、2-羥基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-4-吡唑基、1,5-二甲基-4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基-3-吡啶基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、-NH(C(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)NHC(CH3)3、氧雜環丁烷基、環丙基、羥基甲基環丙基、及甲氧基甲 基-環丙基。
在一個實施例中，R2選自H、F、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、四氫吡喃氧基、乙基硫基、異丙基硫基、2-羥基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-4-吡唑基、1,5-二甲基-4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基-3-吡啶基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、-NH(C(=O)CH(CH3)2、-NHC(=O)NHC(CH3)3、環丙基、羥基甲基環丙基、及甲氧基甲基-環丙基。
在一個實施例中，R2選自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羥基(2-6C)烷氧基、及(1-6C)烷氧基，其視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代。
在一個實施例中，R2選自H、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、及2-羥基乙氧基。
在一個實施例中，R2選自鹵素、CN、OH、(1-6C)烷 基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、四氫吡喃氧基、(1-6C烷基)硫烷基、羥基(2-6C烷基)硫烷基、(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、及環丙基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代)。
在一個實施例中，R1及R2與其連接之原子一起形成具有1至2個環雜原子之5員至6員雜環，該等環雜原子獨立地選自O及N，其中該環視需要經(1-4C)烷基取代。在一個實施例中，R1及R2與其連接之原子一起形成具有環氧原子且視需要經(1-4C)烷基(諸如，甲基)取代之5員雜環。由R1及R2與其連接之原子一起形成之環之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R3為H。
在一個實施例中，R3為鹵素。在一個實施例中，R3為F。
在一個實施例中，R3為(1-6C)烷基。在一個實施例中，R3為(1-4C)烷基。在一個實施例中，R3為甲基。
在一個實施例中，R3選自H、F及甲基。
在一個實施例中，R3選自H及F。
在一個實施例中，R1為H；R2為H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、四氫吡喃氧基、乙基硫基、異丙基硫基、2-羥基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-4-吡唑基、1,5-二甲基-4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基-3-吡啶基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、環丙基、羥基甲基環丙基、或甲氧基甲基環丙基；並且R3為H、F或甲基。
在一個實施例中，R2為H；R1為H、F、Cl、CN、oH、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、4-羥基-2-甲基-2-丁基、2-羥基-2-丙基、3-羥基-2-甲基-2-丙基、2-氰基-2-丙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基-2-丙基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基-2-丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基異丙氧基、2-羥基丙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧 基、3-羥基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基-2-丙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、環丙基、羥基甲基環丙基、及(甲氧基甲基)環丙基；並且R3為H、F或甲基。
在一個實施例中，R3為H；R1為H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、4-羥基-2-甲基-2-丁基、2-羥基-2-丙基、3-羥基-2-甲基-2-丙基、2-氰基-2-丙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基-2-丙基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基-2-丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基異丙氧基、2-羥基丙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基-2-丙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、環丙基、羥基甲基環丙基、及(甲氧基甲基)環丙基，且R2為H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、 (CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、四氫吡喃氧基、乙基硫基、異丙基硫基、2-羥基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-4-吡唑基、1,5-二甲基-4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基-3-吡啶基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、環丙基、羥基甲基環丙基、或甲氧基甲基環丙基；且R2為H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、四氫吡喃氧基、乙基硫基、異丙基硫基、2-羥基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-4-吡唑基、1,5-二甲基-4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基-3-吡啶基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第 三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、環丙基、羥基甲基環丙基、或甲氧基甲基環丙基。
在一個實施例中，R2及R3為H，且R1為H、F、Cl、CN、OH、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、4-羥基-2-甲基-2-丁基、2-羥基-2-丙基、3-羥基-2-甲基-2-丙基、2-氰基-2-丙基、2-甲氧基乙基、1-甲基-3-甲氧基-2-丙基、甲氧基甲基、1,3-二甲氧基-2-甲基-2-丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基異丙氧基、2-羥基丙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丙氧基、氰基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲基-2-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1,3-二甲氧基-2-丙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、乙基硫基、-C(=O)NHCH(CH3)2、-CH2(C=O)NHCH2CH3、-CH2(C=O)N(CH3)2、環丙基、羥基甲基環丙基、及(甲氧基甲基)環丙基。
在一個實施乳中，R1及R3為H；且R2為H、F、Br、Cl、CN、OH、三氟甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CH3C(=O)OCH2CH2O-、(CH3)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)2CHC(=O)OCH2CH2O-、(CH3CH2)C(CH3)2C(=O)OCH2CH2O-、NH2CH[CH(CH3)2]C(=O)OCH2CH2O-、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基 乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、環丙基甲氧基、(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基、四氫吡喃氧基、乙基硫基、異丙基硫基、2-羥基乙基硫基、2-(甲基硫基)乙氧基、-COOH、1,3-二甲基-4-吡唑基、1,5-二甲基-4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基-3-吡啶基、甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、異戊基胺甲醯基、1-甲基環丙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、環丙基、羥基甲基環丙基、或甲氧基甲基環丙基。
在一個實施例中，R1選自H、(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、及(3-6C)環烷基甲氧基；R2選自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羥基(2-6C)烷氧基、及(1-6C)烷氧基，其視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代；並且R3為H或F。
在一個實施例中，R1選自H及(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基；R2為H；並且R3為H或F。
現參閱R4，其具有以下結構：
在一個實施例中，R4具有第1a圖中所示絕對構型，
其中R5、R5a、R6、R7、R8、及R9如本文中所定義。
在一個實施例中，R4具有第1b圖中所示絕對構型
其中R5、R5a、R6、R7、R8、及R9如本文中所定義。
在一個實施例中，R4具有第1c圖中所示絕對構型
其中R5、R5a、R6、R7、R8、及R9如本文中所定義。
在一個實施例中，R4具有第1d圖中所示絕對構型
其中R5、R5a、R6、R7、R8、及R9如本文中所定義。
在一個實施例中，R5為CF3。
在一個實施例中，R5為CH2F。
在一個實施例中，R5為CHF2。
在一個實施例中，R5為甲基。
在一個實施例中，R5為乙基。
在一個實施例中，R5a為H。
在一個實施例中，R5a為甲基。
在一個實施例中，R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基且R5a為H。
在一個實施例中，R5為CF3或甲基，且R5a為H。
在一個實施例中，R5為CF3且R5a為H。
在一個實施例中，R5為甲基且R5a為H。
在一個實施例中，R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基且R5a為甲基。
在一個實施例中，R5為CF3或甲基且R5a為甲基。
在一個實施例中，R5為CF3且R5a為甲基。
在一個實施例中，R5及R5a兩者皆為甲基。
在一個實施例中，R5及R5a與其連接之原子一起形成環丙基環。
在一個實施例中，R6為H。
在一個實施例中，R6為NH2。
在一個實施例中，R6為OH。
在一個實施例中，R6為(1-6C烷基)NH-。在一個實施例中，R6為(1-4C烷基)NH-。在一個實施例中，R6為CH3NH-、(CH3)2CHNH-或(CH3)2N-。
在一個實施例中，R6為氟(1-6C烷基)NH-。在一個實施 例中，R6為氟(1-4C烷基)NH-。在一個實施例中，R6為FCH2CH2NH-。
在一個實施例中，R6為羥基(1-6C烷基)NH-。在一個實施例中，R6為羥基(1-4C烷基)NH-。在一個實施例中，R6為HOCH2CH2NH-。
在一個實施例中，R6為(3-6C環烷基)CH2NH-。在一個實施例中，R6為(環丙基)CH2NH-。
在一個實施例中，R6為(1-6C烷基)C(=O)NH-。在一個實施例中，R6為(1-4C烷基)C(=O)NH-。在一個實施例中，R6為CH3C(=O)NH-。
在一個實施例中，R6為視需要經5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基取代之(1-6C烷基)OC(=O)NH-。在一個實施例中，R6為視需要經5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基取代之(1-4C烷基)OC(=O)NH-。在一個實施例中，R6為(CH3)3COC(=O)NH-或由以下結構表示之基團：
在一個實施例中，R6為胺基(1-6C)烷基-。在一個實施例中，R6為胺基(1-4C)烷基-。在一個實施例中，R6為NH2CH2-。
在一個實施例中，R6選自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、及 NH2CH2-。
在一個實施例中，R7為H。
在一個實施例中，R7為(1-6C)烷基。在一個實施例中，R7為(1-4C)烷基。在一個實施例中，R7為甲基或乙基。
在一個實施例中，R7為氟(1-6C)烷基。在一個實施例中，R7為氟(1-4C)烷基。在一個實施例中，R7為FCH2-。
在一個實施例中，R7為羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R7為羥基(1-4C)烷基。在一個實施例中，R7為HOCH2-。
在一個實施例中，R7選自H、甲基、乙基、FCH2-、及HOCH2-。
在一個實施例中，R7為H且R6為H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-、或胺基(1-6C)烷基-。
在一個實施例中，R7為H且R6為H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、或NH2CH2-。
在一個實施例中，R7為H且R6為NH2、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、或NH2CH2-。
在一個實施例中，R7為H且R6為NH2。
在一個實施例中，R7為甲基且R6為H、-NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-、或胺基(1-6C)烷基-。
在一個實施例中，R7為甲基且R6為H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、或NH2CH2-。
在一個實施例中，R7為甲基且R6為NH2、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、或NH2CH2-。
在一個實施例中，R7為甲基且R6為NH2。
在一個實施例中，R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環。其中R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環的R4基團之實例為以下結構：
其中R5、R5a、R8及R9如本文中所定義。在一個實施例中，R8為H。在一個實施例中，R9為H。在一個實施例中，R8及R9兩者皆為H。
在一個實施例中，R8為H。
在一個實施例中，R8為鹵素。在一個實施例中，R8為F。
在一個實施例中，R8為OH。
在一個實施例中，R8為(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R8為-OMe。
在一個實施例中，R8選自H、F、OH或-OMe。
在一個實施例中，R8選自H、F或OH。
在一個實施例中，R6及R8與其連接之碳原子一起形成視需要經NH2取代之環丙基環。其中R6及R8與其連接之碳原子一起形成環丙基環的R4基團之實例為以下結構：
其中R5、R5a、R7及R9如本文中所定義。在一個實施例中，R7為H。在一個實施例中，R9為H。在一個實施例中，R7及R9兩者皆為H。
在一個實施例中，R9為H。
在一個實施例中，R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子，進而形成雙環，其可以由以下結構表示：
其中R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子的R4基團之實例為以下結 構：
其中R5、R5a、R7及R8如本文中所定義。在一個實施例中，R7為H。在一個實施例中，R8為H。在一個實施例中，R7及R8兩者皆為H。
在一個實施例中，R5為CF3；R5a為H；R8及R9為H；R6選自H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-、或胺基(1-6C)烷基-；並且R7選自H、甲基、乙基、FCH2-、及HOCH2-。
在一個實施例中，R5為CF3；R5a為H；R8及R9為H；R6選自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、及NH2CH2-；並且R7選自H、甲基、乙基、FCH2-、及HOCH2-。
在一個實施例中，R5為CF3；R5a為H；R8及R9為H；R6選自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、及NH2CH2-；並且R7為H或甲基。
在一個實施例中，R5為CF3；R5a為H；R8及R9為H；R6為NH2；並且R7為H或甲基。
在一個實施例中，R5為甲基；R5a為H；R8及R9為H；R6選自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、及NH2CH2-；並且R7選自H、甲基、乙基、FCH2-、及HOCH2-。
在一個實施例中，R5為甲基；R5a為H；R8及R9為H；R6選自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、及NH2CH2-；並且R7為H或甲基。
在一個實施例中，R5為甲基；R5a為H；R8及R9為H；R6為NH2；並且R7為H或甲基。
在一個實施例中，R4選自：
其中包括其對映異構物及非對映異構物。
在式I之一個實施例中，R1選自H、(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、及(3-6C)環烷基甲氧基；R2選自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羥基(2-6C)烷氧基、及(1-6C)烷氧基，其視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代；R3為H或F；R5為CF3；R5a為H；R6選自H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-、或胺基(1-6C)烷基-；R7為H或(1-6C)烷基；R8為H；並且R9為H。
在式I之一個實施例中，R1選自H、(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基(視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代)、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、及(3-6C)環烷基甲氧基；R2選自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羥基(2-6C)烷氧基、及(1-6C)烷氧基，其視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代；R3為H或F；R5為CF3；R5a為H；R6為NH2；R7為H或(1-6C)烷基；R8為H；並且R9為H。
在一個實施例中，R10為H。
在一個實施例中，R10為鹵素。在一個實施例中，R10為 F。
在一個實施例中，式I化合物選自實例1至實例328或其醫藥學上可接受鹽中之任一者。在一個實施例中，實例1至實例328之化合物之鹽為鹽酸鹽及二鹽酸鹽。
將理解，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，因此可以異構物混合物形式(諸如，外消旋混合物)或以對映異構物純形式製備且分離。
將進一步理解，式I化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，因此將進一步理解，任何此種溶劑合物包括於本發明之範疇內。例如，式I化合物可以未溶劑化形式以及與醫藥學上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)形成之溶劑化形式存在。
式I化合物包括其醫藥學上可接受鹽。另外，式I化合物亦包括此等化合物之其他鹽，該等鹽並非一定為醫藥學上可接受鹽，且該等鹽可用作中間體以供製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物之對映異構物。鹽之特定實例包括式I化合物之鹽酸鹽及二鹽酸鹽。
術語「醫藥學上可接受的」係指：物質或組合物在化學上及/或在毒性上與構成調配物之其他成分及/或與用其治療之哺乳動物相容。
本發明之化合物在構成此等化合物之原子中之一或多者處亦可含有反常比例之原子同位素。亦即，原子(尤其在關於式I之化合物提及時)包含彼原子之所有同位素及同位素混合物，或為天然發生的或合成產生的，或具有天然豐 度或呈同位素富集形式。例如，當提及氫時，應理解為代表1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，應理解為代表11C、12C、13C、14C或其混合物；當提及氮時，應理解為代表13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，應理解為代表14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；並且當提及氟時，應理解為代表18F、19F或其混合物。因此，本發明之化合物亦包含具有一或多個原子之一或多個同位素之化合物及其混合物，其中包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經由其放射性富集同位素中之一者替代。放射性標記化合物可用作治療劑(例如，癌症治療劑)、研究試劑(例如，分析試劑)、及診斷劑(例如，活體內顯象劑)。本發明化合物之所有同位素變體(不論是否為放射性)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
根據另一個態樣，本發明提供用於製備如本文所定義之式I化合物或其鹽之製程，該製程包含：
(a)使式II之相應化合物或其經保護之衍生物
(其中R4如針對式I所定義)，與具有式III之相應化合物或其經保護之衍生物
(其中R1、R2及R3如針對式I所定義)在存在有機超價碘試劑之情況下反應；或者
(b)對其中R2為hetAr1或視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基環之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物或其經保護之衍生物：
(其中R1、R3及R4如針對式I所定義)，分別與具有下式之試劑
(其中hetAr1如針對式I所定義，Cyc為視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基，且Rx及Ry為H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視需要經1個至4個選自(1-3C烷基)之取代基取代之5員至6員環)反應，其中該反應在存在鈀催化劑之情況下且視需要在存在鹼及配位體之情況下發生；或者
(c)對其中R2為-NReC(=O)Rf之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物或其經保護之衍生物：
(其中R1、R3及R4如針對式I所定義)，與具有式HNReC(=O)Rf之試劑在存在鹼及金屬催化劑之情況下反應；或者
(d)對其中R2為(1-6C烷基)硫烷基或羥基(2-6C烷基)硫烷基之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物或其經保護之衍生物：
(其中R1、R2、R3及R4如針對式I所定義)，分別與具有式HS(1-6C烷基)或HS(1-6C烷基)OH之試劑在存在鹼之情況下反應；或者
(e)對其中R2為-C(=O)NReRf之式I化合物而言，使具有式V之相應化合物或其經保護之衍生物：
(其中R1、R3及R4如針對式I所定義)，與具有式HNReRf之試劑(其中Re及Rf如針對式I所定義)在存在鹼及偶合試劑之情況下偶合；或者
(f)對其中R1為-CH2C(=O)NRcRd之式I化合物而言，使具有式VI之相應化合物或其經保護之衍生物
(其中R2、R3及R4如針對式I所定義)，與具有式HNRcRd之試劑(其中Rc及Rd如針對式I所定義)在存在鹼及偶合試劑之情況下偶合；或者
(g)對其中R2為經(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-6C)烷氧基之式I化合物而言，使具有式VII之相應化合物或其經保護之衍生物 VII
(其中R1、R3及R4如針對式I所定義)，與(1-6C)烷基酸酐或(1-6C)烷基醯氯在存在鹼之情況下偶合；或者
(h)對其中R2為經胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-6C)烷氧基之式I化合物而言，使具有式VII之相應化合物或其經保護之衍生物
(其中R1、R3及R4如針對式I所定義)，與具有式P1NH(1-6C烷基)C(=O)OH之化合物(其中P1為H或胺保護基)在存在鹼及偶合試劑之情況下偶合；或者
(i)對其中R4為具有以下結構之部分
(其中R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H)之式I化合物而言，使具有式VIII之相應化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H)，與(1-6C)烷基羧酸酸酐或(1-6C)烷基羧酸醯氯在存在鹼之情況下反應；或者
(j)對其中R4為具有以下結構之部分
(其中R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H)之式I化合物而言，使具有式VIII之相應化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H)，與(1-6C)醛 或經保護之(1-6C)醛在存在催化劑及鹼之情況下反應，隨後用還原劑處理；或者
(k)對其中R4為具有以下結構之部分
(其中R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H)之式I化合物而言，使具有式VIII之相應化合物
(其中R1、R2、R3、R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H)，在存在具有式HC(=O)(1-5C烷基)之試劑及還原劑之情況下反應；或者
(l)對其中R4為具有以下結構之部分
(其中R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，R9為H，且P2為H或胺保護基)之式I化合物而言，使具有式IX之相應化合物
(其中R1、R2及R3如針對式I所定義)在存在路易士酸(Lewis acid)之情況下反應，隨後用還原劑處理；以及移除一或多個任何保護基，且若需要則形成鹽。
參閱方法(a)，有機超價碘試劑代表適於形成雜環之任何超價碘試劑。實例包括二乙酸碘苯及[羥基(甲苯磺醯基氧基)碘基]苯(HTIB)，其可藉由以對甲苯磺酸單水合物在乙腈中處理二乙酸碘苯製備。當使用二乙酸碘苯時合適的溶劑系統包括甲醇氫氧化鉀。當使用HTIB時合適的溶劑系統包括中性溶劑，例如乙腈或二噁烷。反應可在80℃至110℃之溫度範圍內執行。
參閱方法(b)，合適的鈀催化劑包括：PdCl2(dppf)＊dcm、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、及Pd(PPh3)2Cl2。合適的配位體包括：P(Cy)3、XPHOS、DIPHOS、及rac-BINAP。鹼可能為例如胺鹼，諸如三乙胺。適當的溶劑包括IPA及甲苯。反應可適當地在周圍溫度至120℃之溫度範圍內執行，例如80℃至110℃。
參閱方法(c)，合適的金屬催化劑包括銅及鈀催化劑。實例為碘化銅(I)。合適的鹼包括鹼金屬鹼，諸如鹼金屬磷酸鹽，諸如磷酸鉀。合適的溶劑包括非質子性溶劑，諸 如甲苯。反應適當地在高溫下執行，例如在90℃下。
參閱方法(d)，合適的鹼包括胺鹼，諸如三級胺鹼，諸如DIEA(二異丙基乙基胺)及三乙胺。適當的溶劑包括非質子性溶劑，諸如醚(例如，四氫呋喃或對二噁烷)或甲苯。反應適當地在高溫下執行，例如在150℃下。
參閱方法(e)及(f)，合適的偶合試劑包括：HATU、HBTU、TBTU、DCC(N,N'-二環己基碳化二亞胺)、DIEC(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、或為熟習此項技術者所熟知之任何其他醯胺偶合試劑。合適的鹼包括胺鹼，諸如DIEA或三乙胺。適當的溶劑包括非質子性溶劑，諸如DCM、醚(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯、DMF、或DME。反應適當地在周圍溫度下執行。
參閱方法(g)，鹼可(例如)為三級胺，諸如三乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)、或N,N-二異丙基乙基胺，或鹼金屬氫化物或碳酸鹽。合適的溶劑包括DCM、DCE、THF、及DMF。反應可在周圍溫度下執行。
參閱方法(h)，合適的偶合試劑包括：DCC(N,N'-二環己基碳化二亞胺)、及DIEC(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)。鹼可(例如)為三級胺，諸如三乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)、或N,N-二異丙基乙基胺，或者鹼金屬氫化物或碳酸鹽。合適的溶劑包括DCM、DCE、THF、及DMF。
參閱方法(i)，鹼可(例如)為三級胺，諸如三乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)、或N,N-二異丙基乙基胺。合適的溶劑 包括DCM、DCE、THF、及DMF。反應可在周圍溫度下執行。
參閱方法(j)，經保護之醛之實例為原甲酸三甲酯。鹼可(例如)為三級胺，諸如三乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)、或N,N-二異丙基乙基胺。合適的還原劑包括Na(OAc)3BH及NaCNBH3。合適的溶劑包括醇，諸如甲醇。反應適當地在0℃與周圍溫度之間的溫度下執行。
參閱方法(k)，鹼可(例如)為三級胺，諸如三乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)、或N,N-二異丙基乙基胺。合適的還原劑包括Na(OAc)3BH及NaCNBH3。合適的溶劑包括醇，諸如甲醇。反應適當地在0℃與周圍溫度之間的溫度下執行。
參閱方法(1)，合適的路易士酸之實例為四異丙氧基鈦。鹼可(例如)為三級胺，諸如三乙胺、二甲胺基吡啶(DMAP)、或N,N-二異丙基乙基胺。合適的還原劑包括Na(OAc)3BH及NaCNBH3。合適的溶劑包括醇，諸如甲醇。反應適當地在周圍溫度下執行。
如本文所用，用語「其經保護之衍生物」代表如本文所述之化合物，該化合物具有受合適的保護基保護之一或多個取代基。在以上方法中之任一者中描述之化合物中的胺基團可能受任何適當的胺保護基保護，例如如Greene & Wuts主編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版，紐約；John Wiley & Sons，Inc.，1991年中所描述。胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁 氧羰基(BOC)，及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣地，羧基可受任何適當的羧基保護基保護，例如如Greene & Wuts主編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版，紐約；John Wiley & Sons，Inc.，1991年中所描述。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可受任何適當的醇保護基保護，例如如Greene & Wuts主編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第二版，紐約；John Wiley & Sons，Inc.，1991年中所述。醇保護基之實例包括苯甲基、三苯甲基、矽基醚等。例如，在其中R6為NH之上述方法之某些實施例中，胺基部分受烷氧基羰基保護，諸如BOC保護基，如下：
式II、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、及式IX之化合物亦被認為是新穎的且作為本發明之另一個態樣提供。
在一個實施例中，式II化合物具有結構II-A，
包括其對映異構物及非對映異構物，其中P3為H或胺保護基且R7為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、或羥基(1-6C)烷基。在一個實施例中，R7為H或(1-6C)烷基。在一個實施例中，R7為H或(1-C)烷基。在一個實施例中，R7為H或甲基。在一個實施例中，R7為氫。在一個實施例中，R7為甲基。
式II-A之化合物可以根據流程1製備。
在流程1中，R7為如定義之H或甲基、L1為離去基團或原子，諸如鹵素(例如，氯)，且P3為胺基保護基。
式II-A及II-B之化合物亦被認為是新穎的且提供為本發明之其他態樣。
化合物充當PIM-1、PIM-2或PIM-3抑制劑之能力可分別由實例A、實例B及實例C中所述之酶活性分析說明。
式I化合物據發現為PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3之抑制劑，且適用於治療可用PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶抑制劑治療之疾病及病症，其中包括由PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶介導之疾病。因此，本發明之另一個態樣提供用於治療哺乳動物中由PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶介導之疾病或病症之方法，該方法包含向該哺乳動物投與有效治療該疾病或病症之量之一或多種式I化合物或 其醫藥學上可接受鹽。
本文中揭示之化合物亞組據發現：在實例A、實例B及實例C中所描述之酶活性分析中進行測試時，對PIM-1之IC50值至少為對PIM-2之IC50值的10分之一，且此外對PIM-3之IC50值大約等於對PIM-1所觀察者。如另一個實例，本文中揭示之特定化合物據發現：在實例A、實例B及實例C中所描述之酶活性分析中進行測試時，對PIM-1之IC50值至少為對PIM-2之IC50值的100分之一，且此外對PIM-3之IC50值大約等於對PIM-1所觀察者。
因此，本文亦提供式I化合物，其為高度有效的PIM-1/PIM-3雙重抑制劑且相對於PIM-2而言對PIM-1及PIM-3具有高度選擇性，其中對PIM1具有高度選擇性之化合物經定義為在實例A及實例B中所描述之酶活性分析中進行測試時，對PIM-1之IC50值至少為對PIM-2之IC50值的10分之一之化合物，且對PIM3具有高度選擇性之化合物經定義為在實例B及實例C中所描述之酶活性分析中進行測試時，對PIM-3之IC50值至少為對PIM-2之IC50值的10分之一之化合物。
可使用式I化合物治療之疾病及病症之實例包括移植排斥以及自體免疫及發炎疾病及病症。自體免疫疾病及病症之實例包括：多發性硬化(multiple sclerosis；MS)、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸疾(inflammatory bowel disease；IBD)、克羅恩氏症、大腸急躁症、胰炎、潰瘍性結腸炎、憩室病、葛夫氏症(Grave's disease)、關節炎(包括類 風濕性關節炎、青年類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、及關節強硬性脊椎炎)、重症肌無力、血管炎、自體免疫甲狀腺炎、皮膚炎(包括異位性皮炎及濕疹性皮炎)、牛皮癬、硬皮病、哮喘、敏感症、全身性硬化、白癜風、移植物抗宿主疾病(graft vs.host disease；GVHD)、Sjogren氏症候群、血管球性腎炎、IgA腎病、糖尿病(I型)及哮喘。
可使用式I化合物治療之疾病及病症之特定實例包括發炎疾病，包括由T細胞及B細胞功能介導之疾病及病症。此等疾病之特定實例包括多發性硬化、發炎性腸疾、狼瘡、牛皮癬、及類風濕性關節炎。
因此，本發明之另一個實施例提供治療有需要之哺乳動物中發炎性疾病或自體免疫疾病之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與式I化合物或其醫藥學上可接受鹽。在一個實施例中，疾病為類風濕性關節炎。在一個實施例中，疾病為狼瘡。在一個實施例中，疾病為多發性硬化。在一個實施例中，疾病為發炎性腸疾。在一個實施例中，疾病為牛皮癬。
PIM激酶於免疫細胞中之表現可由免疫反應期間存在之細胞激素誘發。免疫細胞在效應功能於正常及致病性免疫反應期間之分化及發育方面高度依賴於細胞激素。因此，本發明之化合物可適用於治療以異常細胞激素生成及反應及/或異常免疫細胞活化為特徵之疾病及病症。
因此，本發明之另一個實施例提供用於治療有需要之哺 乳動物中以異常細胞激素生成及反應及/或異常免疫細胞活化為特徵之疾病及病症的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與式I化合物或其醫藥學上可接受鹽。
另一個實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受鹽，以供用於治療哺乳動物中以異常細胞激素生成及反應及/或異常免疫細胞活化為特徵之疾病及病症。此等疾病及病症之實例包括自體免疫及發炎疾病。
實例E描述用於測定式I化合物抑制T細胞增殖以及抑制經由T細胞受體及由細胞激素活體外刺激之T細胞之細胞激素生成之能力的方法。化合物對IL-4生成及IL-22生成之作用支撐式I化合物治療其中該等細胞激素已經顯示出起作用之疾病之效用。此等疾病之特定實例包括哮喘、MS及發炎性腸疾(IBD)、狼瘡、牛皮癬、及類風濕性關節炎。
作為活體外數據之延伸，實例F描述用於測定式I化合物抑制T細胞對活體內抗原產生反應(如藉由增殖所評估)及離體細胞激素生成之能力的方法。由於T細胞活化或增殖及細胞激素生成通常為自體免疫疾病之關鍵組分，所以由實例F中所描述之分析提供之數據支撐式I化合物治療與T細胞增殖及細胞激素生成有關之疾病之效用，該等疾病包括自體免疫疾病，諸如本文描述者。
B細胞在稱為同種型切換之過程中特定類型之免疫球蛋白(稱為抗體(Ab)同種型)的生成方面亦高度依賴於細胞激素。隨時間推移，可以在小鼠中觀察同種型切換，已經用 蛋白質對小鼠進行免疫以產生抗體，隨後可對抗體定量(Shi等人，1999 Immunity 10：197-206)。實例G描述用於測定式I化合物回應於蛋白質免疫而抑制細胞激素刺激之Ab同種型之生成之能力的方法。式I化合物影響B細胞之能力支撐其在治療自體免疫及發炎疾病中之用途，該等疾病包括據認為在某種程度上與致病B細胞及Ab反應相關之疾病。此等疾病之實例包括狼瘡、多發性硬化、及類風濕性關節炎。
實例H描述用於測定式I化合物對實驗性自體免疫腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis；EAE)之T細胞介導鼠模型之有效性的方法。此外，實例I描述測定式I化合物對第二EAE模型之有效性的方法，其中疾病由對中央神經系統(central nervous system；CNS)蛋白質產生免疫反應所引起。EAE模擬多發性硬化(MS)之許多病理特徵，且該等模型廣泛地用以模仿人類疾病及其治療。
T細胞亦對發炎性腸疾(IBD)起作用，該發炎性腸疾(IBD)為自體免疫疾病。實例J描述用於測定式I化合物對該疾病之T細胞介導模型之有效性的方法。
狼瘡係為以異常T細胞及B細胞反應為特徵之自體免疫疾病。特定言之，狼瘡患者可顯示升高之細胞激素含量及抗核抗體(anti-nuclear antibodies；Abs)之增加量。在狼瘡中，Abs可沈積於腎中且介導組織損害，從而產生腎炎。實例K描述狼瘡之鼠模型，且提供用於用於式I化合物降低抗DNA Abs之生成以及降低蛋白尿(腎損傷之度量)之有 效性的方法。
本發明之特定化合物為PIM-1之抑制劑，因此適用於治療由PIM-1介導之疾病及病症中，諸如癌症，例如血液癌及實體腫瘤(例如，乳癌、結腸癌、神經膠質瘤)。
血液癌之實例包括(但不限於)白血病、淋巴瘤(非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))、Hodgkin氏症(亦稱為何傑金氏淋巴瘤)、及骨髓瘤，例如急性淋巴細胞性白血病(acute lymphocytic leukemia；ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、急性前骨髓性白血病(acute promyelocytic leukemia；APL)、慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)、慢性嗜中性白血病(chronic neutrophilic leukemia；CNL)、急性未分化性白血病(acute undifferentiated leukemia；AUL)、多形性大細胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma；ALCL)、前淋巴細胞性白血病(prolymphocytic leukemia；PML)、年輕型骨髓單核細胞性白血病(juvenile myelomonocyctic leukemia；JMML)、成人T細胞ALL、伴有骨髓三系發育不良之AML(AML with trilineage myelodysplasia；AML/TMDS)、混合系白血病(mixed lineage leukemia；MLL)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndromes；MDSs)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders；MPD)、及多發性骨髓瘤(MM)。血液癌之額外實例包括骨髓增生性疾病(MPD)，諸如真性紅血球增多症 (polycythemia vera；PV)、自發性血小板減少症(essential thrombocytopenia；ET)、及特發性原發性骨髓纖維變性(idiopathic primary myelofibrosis；IMF/IPF/PMF)。可用式I化合物治療之某些癌症為源自血液之癌症，諸如(但不限於)來源於T細胞或B細胞之癌症。
因此，本發明之另一個實施例提供治療有需要之哺乳動物之癌症的方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與式I化合物或其醫藥學上可接受鹽。在一個實施例中，癌症源自血液。在一個實施例中，癌症來源於T細胞。在一個實施例中，癌症來源於B細胞。
在內科腫瘤學領域中，使用不同形式之治療之組合來治療患有癌症之每一個患者為一般實踐。於內科腫瘤學中，除本發明之組合物之外，此種結合治療之一或多個其他組分可(例如)為外科手術、放射療法、化學療法、訊號轉導抑制劑、及/或單株抗體。因此，式I化合物亦可用作癌症治療之佐劑，亦即，該等式I化合物可與一或多種額外藥物組合使用，該等額外藥物例如為藉由相同或藉由不同作用機理起作用之化學治療劑。
因此，本發明之另一個態樣包括治療癌症之方法，該方法包含投與與一或多種藥劑組合之一或多種式I化合物，該等藥劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、插入抗生素、生長因子抑制劑、訊號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視色素受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾 劑、抗激素、血管生成抑制劑、細胞抑制劑、抗雄激素、靶向抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑、及異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。
本發明之化合物亦可與一或多種額外藥物組合使用，該等額外藥物例如為藉由相同或不同作用機理起作用之消炎化合物、免疫抑制化合物或免疫耗竭劑。
本發明之化合物可於單一醫藥組合物中一起投與或單獨投與，且當單獨投與時，此舉可同時發生或按任何次序相繼發生。此種連續投與可能在時間上接近或遙遠。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」代表治療或緩解措施。有益或所要的臨床結果包括(但不限於)與病症或病狀有關之症狀之完全或部分緩解、疾病程度之減弱、疾病狀態之穩定(即，未惡化)、疾病進程之延遲或減緩、疾病狀態之改善或緩和、及緩解(不論局部還是總體)，不論是可偵測或是不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時預計之存活期相比，延長存活期。
在某些實施例中，式I化合物適用於預防如本文中所定義之疾病及病症(例如，自體免疫疾病、發炎疾病、及癌症)。如本文所用，術語「預防」意謂完全或部分地防止如本文所述之疾病或病狀或者其症狀之發作、復發或擴散。
用語「有效量」意指向需要此種治療之哺乳動物投與時足以(i)治療或預防由PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶介導之特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定 疾病、病狀或病症之一或多個症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀之發作之化合物之量。對應於此種量之式I化合物之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重性、需要治療之哺乳動物之特性(例如，重量)之因素而變化，但儘管如此，式I化合物之量通常可由熟習此項技術者決定。
如本文所用，術語「哺乳動物」代表患有本文所述之疾病或具有發展本文所述之疾病之風險之溫血動物且包括(但不限於)豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠、及靈長類動物，包括人。
本發明之化合物可藉由任何適當的途徑投與至(例如)胃腸道(例如，直腸投與或口服)、鼻、肺、肌肉系統、或脈管系統中，或者經皮投與或表皮投與。化合物可以任何適當的投與形成進行投與，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳狀液、貼片等。此等組合物可含有醫藥製備中之習知組分，例如稀釋劑、載劑、pH改質劑、甜味劑、填充劑、及其他活性劑。若腸胃外投與法為所要的，則組合物將為無菌的且呈適於注射或輸液之溶液或懸浮液形式。此等組合物形成本發明之另一個態樣。合適的口服劑量形式之實例為含有約25 mg、50 mg、100 mg、250 mg、或500 mg之本發明化合物且混配約90 mg至30 mg無水乳糖、約5 mg至40 mg交聯羧甲纖維素鈉、約5 mg至約30 mg聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone；「PVP」)K30、及約1 mg至10 mg 硬脂酸鎂之片劑。首先將粉末狀成分混合在一起，隨後與PVP溶液混合。可使用習知設備將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且壓縮為片劑形式。氣溶膠調配物可藉由將本發明化合物(例如，5 mg至400 mg)溶於合適的緩衝溶液(例如，磷酸鹽緩衝液)，若需要則添加等張剤(例如，諸如氯化鈉之鹽)來製備。通常，例如使用0.2微孔過濾器過濾溶液，以移除雜質及污染物。
另一種調配物可藉由將本文所述之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於(例如)Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2004年；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2000年；以及Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical出版社，2005年中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、失透劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑、及其他已知添加劑，以提供藥物之優雅呈現(即，本文所述之化合物或其醫藥組合物)或有助於製造醫藥產品(即，藥劑)。
因此，本發明之另一個態樣提供醫藥組合物，該醫藥組 合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受鹽，與醫藥學上可接受的稀釋劑或載劑組合。
根據另一個態樣，本發明提供式I化合物或者其醫藥學上可接受鹽或溶劑合物，以用於療法中，諸如治療PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶介導病狀。
根據另一個態樣，本發明提供式I化合物或者其醫藥學上可接受鹽或溶劑合物，以供治療如上所定義之PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶介導病狀。
本發明之另一個態樣提供用於治療發炎及自體免疫疾病之本發明化合物。在一個實施例中，疾病選自多發性硬化、發炎性腸疾、狼瘡、牛皮癬、及類風濕性關節炎。
本發明之另一個態樣提供用於治療癌症之本發明化合物。在一個實施例中，癌症源自血液。在一個實施例中，癌症來源於T細胞。在一個實施例中，癌症來源於B細胞。
本發明之另一個態樣提供本發明化合物在製造用於治療發炎及自體免疫疾病之藥劑中之用途。在一個實施例中，疾病選自多發性硬化、發炎性腸疾、狼瘡、牛皮癬、及類風濕性關節炎。
本發明之另一個態樣提供本發明化合物在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
本文中使用之縮寫具有以下定義：
實例
以下實例說明本發明。於如下所述之實例中，除非另有陳述，否則所有溫度以攝氏度闡述。除非另有陳述，否則試劑均購自商業供應者，諸如Aldrich化學公司、Acros、Lancaster、TCI、或Maybridge，且除非另有陳述，否則試 劑均在無進一步純化之情況下使用。除非另有陳述，否則四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯及、二噁烷均以Sure密封瓶中之形式購自Aldrich且按原樣使用。
下文所述反應通常在無水溶劑中在氮氣或氬氣之正壓下或用乾燥管(除非另有說明)進行，且反應燒瓶通常裝有橡膠隔片以供經由注射器導入基質及試劑。玻璃器皿經烘乾及/或加熱乾燥。管柱層析法在具有矽膠管柱之Biotage系統(Manufacturer：Dyax公司)上或在二氧化矽SepPak套筒(Waters)上進行。除非另有陳述，否則對掌性層析法在Chiraltech®管柱上進行。
實例A 酶PIM-1分析
用於測定PIM-1活性之分析係基於將來自[γ-33P]ATP之[33P]PO4併入PIM2tide基質及將放射性標記肽捕獲於Whatman P81(磷酸纖維素)過濾板上。隨後，由液體閃爍計數法量測放射性標記產物之量。最終緩衝條件如下：20 mM K+MOPS、pH 7.4、10 mM MgCl2、0.005% Tween-20、1 mM DTT。分析混合物在50 μL之總體積中含有35 μM[γ-33P]ATP(20 μCi/mL)、7.5 μM PIM2tide、及0.25 nM PIM-1。在22℃下進行孵育60 min且用75 μL之200 mM H3PO4淬滅、濾過Whatman P81平板、且用200 mM H3PO4洗滌(1×200 μL及5×100 μL)。隨後，在每一個孔中添加50 μL之液體閃爍混合液，且使用TopCount NXT對平板計數30秒/孔。
IC 50 確定：在DMSO中之50倍最終濃度下藉由自500-μM中間稀釋液進行3倍連續稀釋製備化合物，以得到具有10 μM之高劑量之10點給藥曲線。隨後，將1 μL等分試樣之該等化合物轉移至上文分析混合物，以得到2%之DMSO最終濃度。標準或參考化合物通常包括於每一個分析板上以驗證彼平板。對每一個平板而言，針對每一個孔計算對照百分比(percent of control；POC)之值。使用標準4-參數邏輯模型，由POC值評估IC50值。將IC50定義為對擬合曲線而言POC等於50之抑制劑濃度。在該分析中測試之化合物之平均IC50值提供於表1中。
實例B PIM-2分析
如實例A中所述，使用4 μM[γ-33P]ATP(20 μCi/mL)、1.0 μM PIM2tide、及1.5 nM GST標記重組全長人類PIM-2替代PIM-1執行分析。在該分析中測試之化合物之平均IC50值提供於表1中。
實例C PIM-3分析
如實例A中所述，使用30 μM[γ-33P]ATP(20 μCi/mL)、3.75 μM PIM2tide、及0.5 nM重組大鼠PIM-3替代PIM-1執行分析。在該分析中測試之化合物之平均IC50值提供於表1中。
實例D 細胞增殖分析
如下所述，進行用於測定多種PIM抑制劑於JAK2驅動細胞株中之抗增殖活性之分析。在95 μL中以10,000細胞/孔之初始密度將細胞接種至96孔板。在DMSO中之20倍最終濃度下藉由進行3倍連續稀釋製備化合物，以得到具有1000 μM之高劑量之10點給藥曲線。隨後，將等分試樣(5 μL)之該等稀釋液轉移至含有細胞之96孔板之合適孔，以得到0.5%之最終DMSO濃度。隨後，將細胞與化合物在37℃、5% CO2下孵育72小時。隨後添加CelltiterBlue試劑(Promega，目錄號：G8080)(20 μL/孔)且在37℃、5% CO2下孵育1小時至8小時，視分析中之細胞株而定。隨後，使用螢光平板閱讀器(型號：Gemini[Molecular Devices]；設定：560 nm(Ex)/590 nm(Em)570 nm(截斷點)[CellTiter Blue Assay]對平板定量。
隨後將每一孔的值換算為未處理對照之百分比(percent of untreated control；POC)。隨後，將該等POC值作為化合物濃度之函數繪圖。對每一種化合物稀釋液執行4-參數曲 線-擬合分析且由該曲線計算IC50值。可用於分析中之細胞株之實例列於下文(所有細胞株均可購自ATCC®)。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例E 活體外T細胞功能分析
可用於評估本發明化合物之作用之活體外分析描述於以下分析A、分析B、分析C、及分析D中。使用CD4+ T細胞分離套組(Miltenyi，目錄號130-090-860)，自C57Bl/6J小鼠(Jackson Laboratories，目錄號000664)之紅細胞耗竭脾細胞分離CD4+ T細胞。
分析(A)中，在90 μL中以90000細胞/孔於96孔板中接種純化之CD4+ T細胞。在DMSO中之100倍最終濃度下製備化合物稀釋系列，隨後10倍稀釋於完全培養基中(10倍原液)。將10 μL之10倍化合物原液添加至含有細胞之96孔板之合適孔且在37℃、5% CO2下孵育1小時。隨後將細胞/化合物混合物轉移至塗有抗CD3 mAb(1 μg/mL；BD Pharmingen，目錄號553057)之96孔板且添加可溶抗CD28 mAb(1 μg/mL；BD Pharmingen，目錄號553294)。在 37℃、5% CO2下培養平板40小時。移除20 μL培養物，以根據製造商之實驗方案使用CellTitre-GloTM發光分析(Promega，目錄號G7571)測定增殖。使用發光實驗方案在Packard TopCount儀器上對平板定量且使用Prism軟體分析數據。
分析(B)中，如分析(A)描述用化合物處理且刺激純化之CD4+細胞。40小時後，使用R&D duo set ELISA套組(目錄號DY402)，針對IL-2分析上澄液。在450 nM下使用Molecular Devices Versamax Reader及Softmax Pro軟體，相對於標準曲線對ELISA平板定量。
分析(C)中，將1,000,000細胞/mL之純化CD4+ T細胞與1 μg/mL抗CD28、10 ng/mL IL-4(R&D Systems目錄號404-ML-010/CF)、及2 μg/mL抗IFNγ(R&D Systems目錄號AB-485-NA)混合且置於塗有1 μg/mL抗CD3之平板中。5天後，採集細胞、洗滌且在37℃、5% CO2下孵育隔夜。第二天，將50,000細胞接種於96孔板之每一個孔中。在DMSO中之200倍最終濃度下製備化合物稀釋系列，隨後藉由在細胞培養基中稀釋來製備10倍原液。將10 μL之10倍原液添加至96孔板中之細胞且在37℃、5% CO2下孵育2小時。隨後將細胞/化合物混合物轉移至塗有0.1 μg抗CD3之孔且在37℃、5% CO2下孵育。18小時後移除培養物上澄液且藉由ELISA(R&D Systems目錄號DY404)測試IL-4含量。在450 nM下使用Molecular Devices Versamax Reader及Softmax Pro軟體，相對於標準曲線對ELISA平板定量。
分析(D)中，將1,000,000細胞/mL之純化CD4+ T細胞與1 μg/mL抗CD28、50 ng/mL IL-6(R&D Systems目錄號406-ML-025/CF)、1 ng/mL TGFβ(R&D Systems目錄號303-B2-002)、2 μg/mL抗IL-4(R&D Systems目錄號AB-404-NA)、2 μg/mL抗IFNγ(R&D Systems目錄號AB-485-NA)混合且置於塗有1 μg/mL抗CD3之平板中。4天後，採集細胞、洗滌且將100,000個細胞接種於96孔板中。在DMSO中之200倍最終濃度下製備化合物稀釋系列，隨後藉由在細胞培養基中稀釋來製備10倍原液。將10 μL之10倍原液添加至96孔板中之細胞。2小時後，將50 ng IL-23(R&D Systems目錄號1887-ML-010/CF)添加至每一個孔，18小時後移除上澄液且藉由ELISA(R&D Systems目錄號M2200)測試IL-22含量。在450 nM下使用Molecular Devices Versamax Reader及Softmax Pro軟體，相對於標準曲線對ELISA平板定量。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例F 活體內T細胞功能分析
式I化合物對T細胞反應之作用可由以下實驗測定。第0天，用100 μg雞卵溶菌酶(HEL；Sigma #L7773)及完全弗氏氏佐劑(CFA；Sigma #F5881)對C57BL/6(Jackson Laboratories，#000664，6至8周齡)之尾巴根部進行免疫。自第0天開始且持續至第7天，用媒劑(水)或式I化合物(200 mg/kg)藉由口服每天兩次給小鼠服藥。第7天，移除膕淋巴結、製備單細胞懸浮液且用指示劑量之HEL肽在96孔板 中活化200 μL中之500,000個細胞。在37℃、5% CO2下孵育72小時後，採集上澄液用於IFNγ ELISA(R&D Systems目錄號MIF00)且使用CellTitre-GloTM發光分析(Promega，目錄號G7571)評估增殖，兩種分析皆根據製造商之實驗方案執行。在450 nM下使用Molecular Devices Versamax Reader及Softmax Pro軟體，相對於標準曲線對ELISA平板定量；可使用發光實驗方案在Packard TopCount儀器上對增殖定量且使用excel軟體分析數據。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例G 活體內B細胞功能分析
式I化合物對B細胞反應之作用可由以下實驗測定。第0天，用20 μg雞卵溶菌酶(HEL；Sigma #L7773)及完全弗氏佐劑(CFA；Sigma #F5881)對C57BL/6小鼠(Jackson Laboratories，#000664，6至8周齡)之尾巴根部進行免疫接種。第7天，用明礬中之20 μg HEL(Pierce，目錄號77161)再對小鼠進行免疫。自第0天開始且持續至第28天，用媒劑(水)或式I化合物(200 mg/kg)藉由口服一天一次給小鼠服藥。第0天、第7天、第14天、第21天、及第28天收集血清且藉由捕獲ELISA(自Invitrogen購得之抗體，目錄號M30007、M32107、M32307、M32507、及M32607)針對HEL特異性總IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b、及IgG3抗體生成進行分析。在450 nM下使用Molecular Devices Versamax reader對ELISA平板定量。將每一種抗體分析物 之組平均效價換算為媒劑對照之百分比(=100%)。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例H 過繼轉移實驗性自體免疫腦脊髓炎
式I化合物對由T細胞誘發之自體免疫疾病之作用可使用過繼轉移EAE模型--人類多發性硬化之動物模型來測定(Brain(2006年)，129，1953-1971)。該模型依賴於將來自具有EAE之動物之T細胞注射於無病宿主動物中。該細胞注射係為熟習此項技術者所知之過繼轉移。經由對動物注射活化、致腦炎性T細胞，該模型集中於EAE自體免疫疾病之致病階段。第-14天，用含引起疾病之蛋白質MOG(35-55)肽的完全弗氏佐劑(Hooke Laboratories，目錄號EK-0113)對C57BL/6小鼠(Taconic Farms；10周齡)進行免疫。在第-3天，採集脾、製備單細胞懸浮液，隨後在37℃、5% CO2下用20 μg/mL MOG(33-55)肽(Open Biosystems)、30 ng/mL IL-12(R&D Systems目錄號419-ML-010)、10 μg/mL抗IFNγ抗體(BD Biosciences目錄號554408)刺激5,000,000個細胞/mL。第0天，將該等細胞中之1,500,000個細胞以靜脈內方式注入C57BL/6受體小鼠之尾部靜脈中。將受體小鼠分成媒劑(蒸餾水；10 mL/kg)處理組或式I化合物(200 mg/kg)處理組，兩組皆每日兩次經由口服胃管灌食法投與26天。使用表2中所示臨床計分系統自第0天至第26天每日為受體小鼠計分。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例I MOG(35-55)誘發之實驗性自體免疫腦脊髓炎
用於測定式I化合物對與T細胞及細胞激素有關之自體免疫疾病之作用的另一方法使用MOG誘發之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型。MOG誘發之EAE為人類多發性硬化之動物模型(Brain(2006年)，129，1953-1971)。
第0天，用100 μL完全弗氏佐劑(CFA)對C57BL/6J小鼠(Jackson Laboratories #000664，6至8周齡)進行皮下注射，該完全弗氏佐劑(CFA)係經製備為(a)含有8 mg/mL結核分枝桿菌(m.tuberculosis)H37RA(Difco，目錄號231141)之不完全弗氏佐劑(Difco，目錄號263910)與(b)含有1 mg/mL MOG(35-55)肽(California Peptide Research Inc)之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline；PBS)之1：1乳液。第0天及第2天，用200 ng百日咳毒素(List Biological Laboratories，目錄號181)對小鼠進行靜脈內注射。第7天，將小鼠隨機化為接收媒劑(蒸餾水)或式I化合物(200 mg/kg)之處理組，自第7天至第27天每日兩 次經由口服胃管灌食法投與。使用表3中所示臨床計分系統自第7天至第37天每日為小鼠計分。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例J CD4+CD45RBhi過繼轉移發炎性腸疾
可執行以下發炎性腸疾(IBD)之過繼轉移模型，以測定式I化合物對IBD之作用，該IBD為與T細胞及細胞激素有關之自體免疫疾病。
第0天，如實例E所述，自雌性Balb/cAnNCrl小鼠(Charles River Laboratories；12周齡)之脾分離CD4+ T細胞。用針對CD4及CD45標誌物之螢光抗體標記所得細胞且基於螢光由流式細胞術分選獲得CD4+CD45RBhi細胞。隨後，將400,000 CD4+CD45RBhi細胞以腹膜內形式注入C.B17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl小鼠(Charles River Laboratories菌株編碼236；12周齡)中。該細胞注射係為熟習此項技術者所知之「過繼轉移」。第21天，將小鼠隨機化為用媒劑 (1%羧基甲基纖維素鈉CMC)/0.5% Tween 80，每日一次；CMC，Sigma目錄號C9481，Tween 80 Sigma目錄號P1754)或用式I化合物(200 mg/kg；每日兩次)之口服胃管灌食法治療組。治療持續至第42天。
研究結束時，犧牲小鼠且將其遠端一半結腸置於10%中性緩衝福馬林(Richard Allen Scientific，目錄號53120-1)中且以石蠟包埋、切成4 μm切片，並且用蘇木色素及曙紅(hematoxylin and eosi；H&E)染色，以供認證委員會認證之獸醫病理學家進行研究。
對每一個H&E染色切片而言，經由量測非相切區域中自黏膜肌層至外肌肉層之內部邊界之距離對黏膜下水腫定量，該非相切區域據認為最能代表該變化之嚴重性。亦在最能代表整體黏膜厚度之切片非相切區域中量測黏膜厚度。該參數指示腺伸長及黏膜增生。根據表4中提供之基準，對發炎(巨噬細胞、淋巴細胞及多形核白血球(polymorphonuclear leukocyte；PMN)滲入)之程度分配嚴重性計分。
使用表5中提供之涉及面積百分比之計分方法對反映上皮細胞喪失/損傷之參數單獨計分。
使用涉及百分比計分之參數包括：結腸腺上皮喪失(此包括隱窩上皮以及剩餘腺上皮喪失)及結腸腐蝕(此反映表面上皮之喪失)且通常與黏膜出血有關(反映臨床上及屍體剖檢時所見之出血)。最後將三個計分參數(發炎、腺上皮喪失及腐蝕)相加得出組織病理學計分之總和，其指示整體損傷且將具有最大計分15。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
實例K MRL/lpr狼瘡模型
有人將MRL/lpr視為自體免疫疾病全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus；SLE)之動物模型(Cohen及Maldonado 2003年，Current Protocols in Immunology，第15章，第15.20單元)。MRL/lpr小鼠在活化淋巴細胞之細胞凋零上具有缺陷且隨時間發展嚴重的自發性淋巴組織增生病症，其係以放大的淋巴器官、自身抗體生成、及腎病 為特徵，從而導致蛋白尿。SLE患者亦顯示自發抗體且一些患者發展腎病。為測定式I化合物對該SLE模型之作用，可進行以下實驗。
在10周內，每日一次用媒劑(1% CMC/0.5% Tween 80)或每日兩次用式I化合物(200 mg/kg)治療MRL/MpJ-Fas<lpr>及年齡匹配MRL/MpJ對照小鼠(Jackson Laboratories，目錄號分別為000485及000486)。每週監測體重、淋巴腺病、及尿蛋白含量。用Bayer Albustix量桿(Bayer目錄號2191)測定尿蛋白含量且根據表6中提供之標度計分。
第28天且研究終止後即藉由ELISA(Alpha Diagnostic，目錄號5120)量測抗雙鏈DNA抗體之血清含量。在450 nM下使用Molecular Devices Versamax平板閱讀器對ELISA平板定量，且相對於標準曲線在使用Softmax Pro軟體之情況下使用4-參數曲線擬合計算效價。本文所述之化合物經顯示或將顯示出對該模型有效。
製備A
(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯及(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯
步驟A：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320 A1號、實例D、步驟A至步驟D中所述進行製備。
步驟B：對映異構物(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯及(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基-吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之分離：在以下條件下：管柱：IC 20 mm×250 mm；流速：65 mL/min；移動相A：90%超臨界CO2；移動相B：10%異丙醇；UV偵測波長：214 nm，經由製備性超臨界流體層析法分離3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(14.5 g，43.3 mmol)之外消旋混合物。峰一：滯留時間：4.6分鐘；回收：(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(5.97 g，17.87 mmol)。峰二：滯留時間：6.8分鐘；回收：(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(5.98 g，17.89 mmol)。
步驟C：(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟E中所述，使用(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯替代外消旋3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯進行製備。
步驟D：(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁基之製備：如國際公開案第WO2009/140320A1號、實例D、步驟 E中所述，使用(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯替代外消旋3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯)進行製備。
製備B
(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯及(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯
步驟A：3-甲基吡咯啶-1,3-二羧酸-1-苯甲基-3-甲酯之製備：如Mendiola等人，Organic Process Research & Development(2009)13，292-296所描述，使用甲基丙烯酸甲酯替代丙烯酸甲酯進行製備。
步驟B：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟C至步驟D中所述進行製備。
步驟C：對映異構物：(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯及(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之分離：如製備A、步驟B中所述，進行分離。
步驟D：(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟E中所述，使用(R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯替代外消旋3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯)進行製備。
步驟E：(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟E中所述，使用(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯替代外消旋3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯)進行製備。
製備C
(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯
步驟A：(R)-3-甲基丙烯醯基-4-苯基噁唑啶-2-酮之製備：在-78℃下，向(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(65.00 g，398.3 mmol)於無水THF(612.8 mL)中之溶液快速逐滴添加正丁基鋰(167.3 mL，418.3 mmol)，且在-78℃下攪拌混合物0.5小時。向該冰冷攪拌溶液快速逐滴添加甲基丙烯醯氯(40.86 mL，418.3 mmol)於THF(60 mL)中之溶液，並且使混合物升溫至周圍溫度且攪拌0.5小時。添加水(300 mL)且攪拌懸浮液1小時，隨後過濾以得到呈堅硬餅(66 g)之所要產物。濾液在減壓下濃縮為黃色固體殘餘物，使其吸入Et2O(400 mL)中且經過濾以得到額外所要純產物(9 g)。將產物合併，以得到(R)-3-甲基丙烯醯基-4-苯基噁唑啶-2-酮(75 g，產率81%)。
步驟B：(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-羰基)-4-苯基噁唑啶-2-酮之製備：在<10℃下，向(R)-3-甲基丙烯醯基-4-苯基噁唑啶-2-酮(135.00 g，583.79 mmol)及 TFA(4.497 mL，58.379 mmol)於無水甲苯(50 mL)中之溶液快速逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(194.16 mL，758.93 mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。過濾反應且用4N HCl(3×250 mL)萃取濾液。用乙酸乙酯(250 mL)洗滌水層，隨後用固體K2CO3使該水層呈鹼性，pH為10。用乙酸乙酯(4×400 mL)萃取鹼性水層、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈深色油狀物之(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-羰基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(145 g，399 mmol，產率68%)。
步驟C：(R)-3-甲基-3-((R)-2-酮基-4-苯基噁唑啶-3-羰基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向周圍溫度下(R)-3-((S)-1-苯甲基-3-甲基吡咯啶-3-羰基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(145.50 g，399.25 mmol)及NaHCO3(33.54 g，399.25 mmol)於無水DCE(1000 mL)中之懸浮液逐滴添加氯甲酸苯甲酯(134.87 mL，958.19 mmol)於DCE(100 mL)中之溶液，且在周圍溫度下攪拌反應24小時。用1N HCl(500 mL)稀釋反應且分層。用1M HCl(250 mL)洗滌有機層、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮為濃稠黃色殘餘物。用急驟層析(5%乙酸乙酯/DCM)純化殘餘物，以得到(R)-3-甲基-3-((R)-2-酮基-4-苯基噁唑啶-3-羰基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(85.1 g，208.35 mmol，產率52.2%)。
步驟D：(R)-1-(苯甲氧羰基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸之製備：在0℃下，向2N LiOH-H2O(26.43 g，629.8 mmol)之溶液添加30%之H2O2(51.94 mL，503.9 mmol)。向該攪拌冰 冷混合物添加(R)-3-甲基-3-((R)-2-酮基-4-苯基噁唑啶-3-羰基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(102.9g，251.9 mmol)於THF(350 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應1小時。向反應添加亞硫酸鈉(79.38g，629.8 mmol)於水(150 mL)中之溶液。使反應升溫至周圍溫度且攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯(500 mL)。分離水層、用固體硫酸氫鉀酸化為pH<3、用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取、用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到固體殘餘物(60 g)。將固體溶於乙酸乙酯/己烷(250 mL/800 mL)之混合物中，同時加熱至回流。完全溶解後，使混合物冷卻隔夜，以得到白色粒狀晶體。過濾固體，在減壓下濃縮濾液且使該濾液再次經受結晶條件，以得到5 g額外固體。使用乙酸乙酯/己烷(200 mL/600 mL)使合併固體再次經受結晶條件，以得到(R)-1-(苯甲氧羰基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸(40g，163.7 mmol，產率65%；>99% e.e.)。對掌性HPLC法：100 A，ISO Col 2 ADH(10.525 min(R)；12.110 min(S))。
步驟E：(S)-3-胺甲醯基-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向(S)-1-(苯甲氧羰基)-3-甲基吡咯啶-3-羧酸(32.87g，124.8 mmol)、Boc2O(29.97g，137.3 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中之混合物添加吡啶(12.62 mL，156.1 mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時。添加28-30% w/w之NH4OH/水(21.79 mL，162.3 mmol)之溶液。在周圍溫度下攪拌反應5小時。添加水(50 mL)。分離有機層、用1N HCl(50 mL)及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃 縮，以得到呈油狀之(S)-3-胺甲醯基-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(31.30 g，119.3 mmol，產率95.6%)。
步驟F：(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向1：1 MeCN/H2O(100 mL)中之(S)-3-胺甲醯基-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(35.61g，135.8 mmol)添加[雙(三氟乙醯氧基)碘基]苯(58.38 g，135.8 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，隨後在86℃下(浴液)攪拌2小時。冷卻至周圍溫度後，添加濃HCl(14.85 g，407.3 mmol)及乙醚(200 mL)。分離水層且由K2CO3(46.91 g，339.4 mmol)鹼化。向所得溶液添加THF(150 mL)及Boc2O(37.04 g，169.7 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(100 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀之(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(42.30 g，126.5 mmol，產率93.2%)。
步驟G：(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(29.35 g，87.77 mmol)及10% Pd/C(4.670 g，4.388 mmol)於乙醇(50 mL)中之混合物充入氫氣(1大氣壓)且在周圍溫度下攪拌隔夜。藉由過濾移除催化劑且用乙醇(2×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈油狀之(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(17.13 g，85.53 mmol，產率97.45%)。偵測之MS APCI(+)m/z 201 (M+1)。
製備D
(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯
如製備C中所述，使用(S)-4-苯基噁唑啶-2-酮替代步驟A中之(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮進行製備。
製備E
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物1及3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2之製備
步驟A：3-吡咯啶酮鹽酸鹽之製備：在周圍溫度下，向3-酮基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(12.50 g，67.49 mmol)於DCM(90 mL)中之溶液添加二噁烷(84.36 mL，337.4 mmol)中之4M HCl。攪拌反應3小時。過濾沈澱，以得到3-吡咯啶酮鹽酸鹽(7.4 g，60.9 mmol，產率90.2%)，該沈澱在無純化之情況下用於下一步驟中。
步驟B：1-苯甲基3-吡咯啶酮之製備：在周圍溫度下，向3-吡咯啶酮鹽酸鹽(7.40 g，60.9 mmol)於DCE(122 mL)中之溶液添加乙酸乙酯(23.9 mL，137 mmol)，隨後添加苯甲基氯(8.63 g，68.2 mmol)。將反應加熱至70℃歷時2小時。將反應冷卻，用DCM(100 mL)、水(100 mL)稀釋， 分層，將有機層乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到1-苯甲基3-吡咯啶酮(10.01 g，57.2 mmol，產率93.9%)。
步驟C：(+/-)1-苯甲基-3-甲基-3-吡咯啶醇之製備：在-20℃下，將1-苯甲基3-吡咯啶酮(9.98 g，57.0 mmol)於THF(57.0 mL)中之溶液添加至1.4M MeMgBr(85.4 mL，120 mmol)。添加完成時，移除冰浴且使反應升溫至周圍溫度，隨後用水(200 mL)淬滅。用飽和NH4Cl(200 mL)及乙酸乙酯(300 mL)稀釋混合物，且劇烈攪拌5分鐘。形成含有微粒之不可分的乳狀液。在真空下過濾反應混合物且分層。用乙酸乙酯(200 mL)萃取水層，用鹽水(100 mL)洗滌有機層、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮為油狀物，用急驟層析(0%至5%甲醇/DCM)純化該油狀物，以得到(+/-)1-苯甲基-3-甲基-3-吡咯啶醇(6.10 g，31.9 mmol，產率56.0%)。
步驟D：(+/-)3-甲基-3-吡咯啶醇之製備：用甲酸銨(19.1 g，303 mmol)處理1-苯甲基-3-甲基-3-吡咯啶醇(5.80 g，30.3 mmol)及10% Pd/C(9.68 g，9.10 mmol)於甲醇(35 mL)中之溶液。在溫和回流下加熱所得黑色懸浮液隔夜。使反應冷卻至周圍溫度且濾過Celite®床。在真空中蒸發濾液，以得到呈深色油狀物之(+/-)3-甲基-3-吡咯啶醇。
步驟E：1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇之製備：在密封管中，將3-甲基-3-吡咯啶醇(1.41 g，13.9 mmol)、(R)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶 基)-2,2,2-三氟乙酯(4.30 g，12.5 mmol)及K2CO3(1.93 g，13.9 mmol)於THF(69.7 mL，13.9 mmol)中之混合物加熱至50℃隔夜。將反應過濾、在減壓下濃縮且用製備性HPLC(C18，300 g，25管柱容積內10% MeCN/水至95% MeCN/水)純化殘餘物，以得到1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇(2.01 g，產率48.9%)。
步驟F：1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇之非對映異構物1及非對映異構物2之分離：在以下條件下：管柱ADH 20 mm×250 mm；流速：50 mL/min；移動相A：超臨界CO2；移動相B：具有0.5%二乙胺之甲醇；梯度：10%移動相B等位溶離；UV偵測波長：214 nm，使1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇(2.01 g)之非對映異構物混合物經受製備性對掌性超臨界流體層析分離。峰一：(非對映異構物1)：滯留時間：8.3 min；(0.643 g)。峰二：(非對映異構物2)：滯留時間：9.2 min(0.696 g)。
步驟H：3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物1之製備：向1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇(0.550 g，1.866 mmol)之非對映異構物1於第二丁醇(10 mL)中之溶液添加肼(0.8786 mL，27.99 mmol)，且在125℃下攪拌隔夜。自甲醇(3×30 mL)中濃縮反應，以得到3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡 咯啶醇之非對映異構物1(0.580 g，1.998 mmol，產率107.1%)。
步驟I：3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2之製備：如步驟H中所述，使用來自步驟G之非對映異構物2替代非對映異構物1進行製備，以得到3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2(0.628 g，2.163 mmol，產率110.9%)。
製備F
3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物1及3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2之製備
如製備E中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯替代步驟E中之(R)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯進行製備。
實例1
(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇之製備：在0℃下，向6-氯煙醛(5.93 g，41.9 mmol)及CsF(1.27 g，8.38 mmol)於DME(350 mL)中之溶液添加THF(30 mL)中之三甲基(三氟甲基)矽烷(9.82 mL，62.8 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度，且在周圍溫度下攪拌反應18小時。添加水中之1 N HCl(50 mL)且在周圍溫度下攪拌反應1小時。添加乙酸乙酯(100 mL)。分離有機層、用飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀之1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(8.8 g，99.3%)。
步驟B：三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯之製備：在-40℃下，向1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(4.00 g，17.96 mmol)及三乙胺(2.75 mL，19.76 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液添加三氟甲磺酸酐(3.17 mL，18.86 mmol)，且在-40℃下攪拌反應1小時。添加己烷(150 mL)及水(40 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(6.0 g，97.2%)。
步驟C：(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在50℃下，將三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(0.55 g，1.60 mmol)、K2CO3(0.33 g、2.40 mmol)及(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.42 g，2.24 mmol)於THF(8 mL)中之溶液攪 拌20小時。添加水(20 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.45 g，74.0%)。
步驟D：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在130℃下，將(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(5.74 g，15.11 mmol)及無水肼(4.74 mL，151.1 mmol)於i-BuOH(20 mL)中之溶液在密封管中攪拌18小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(10 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。分離有機層、用飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色泡沫固體之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(5.34 g，94.1%)。
步驟E：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.20 g，0.53 mmol)及8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.105 g，0.53 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於DCM(10 mL)中，且添加二乙酸碘苯(0.189 g，0.59 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離 有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(用乙酸乙酯溶離)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈灰白色固體之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.27 g，93.4%)。
步驟F：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.050 g，0.092 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(2.30 mL，9.22 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑。將獲得的固體懸浮於ACN(3 mL)中，且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由過濾收集形成之固體，以得到呈淡黃色固體之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之二HCl鹽(0.043 g，90.5%)。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
實例2
(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用7-溴喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。
步驟B：(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例1、步驟F中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 491(M+H)。
實例3
(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在100℃下，將(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡 咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例2、步驟A；0.25 g，0.42 mmol)、Pd(OAc)2(0.0048 g，0.021 mmol)、P(Cy)3(0.013 g，0.047 mmol)及環丙基硼酸(0.073 g，0.85 mmol)於甲苯(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液攪拌6小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.224 g，95.9%)。
步驟B：(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例1、步驟F中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例4
(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
步驟A：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在100℃下，將(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例2、步驟A；0.18 g，0.30 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.127 g，0.61 mmol)、PdCl2(dppf)＊dcm(0.0249 g，0.030 mmol)、及三乙胺(0.064 mL，0.46 mmol)於IPA(3 mL)中之溶液加熱3小時。冷卻至周圍溫度後，用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10%至90%之CH3CN/水梯度；30 CV)直接純化殘餘物，以得到呈固體之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.15 g，83.2%)。
步驟B：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽之製備：如實例1中所述，使用(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟F中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 493 (M+H)。
實例5
(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉之製備：在88℃下，將2-甲基-8-喹啉醇(10.0 g，62.82 mmol)、(溴甲基)環丙烷(17.0 g，125.6 mmol)、及K2CO3(17.80 g，128.8 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液在密封燒瓶中攪拌2天。冷卻至周圍溫度後，在減壓下移除丙酮。添加DCM(100 mL)及水(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉(13.2 g，98.5%)。
步驟B：8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉(3.00 g，14.1 mmol)於二噁烷(100 mL)及水(1.0 mL)中之溶液添加SeO2(1.87 g，16.9 mmol)。在回流下攪拌反應混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上(1：4之己烷/DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛(3.1 g，97.0%)。
步驟C：(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例1、步驟E至步驟F中所述，使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例6
8-甲氧基-2-(6-(2,2,2-三氟-1-(-1-吡咯啶基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉
如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用吡咯啶替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 428(M+H)。
實例7
(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇
如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用(S)-3-吡咯啶醇 替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 444(M+H)。
實例8
(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：藉由對掌性超臨界流體層析(supercritical fluid chromatography；SFC)，自(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(如實例1、步驟A至步驟E中製備之混合物)中分離對映異構純的(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯。分析層析之條件：(S,S)非對映異構物之Rt=6.53 min；(R,S)非對映異構物之Rt=7.02 min；OD-H，Chiral Technologies 4.6 mm×250 mm，3.0 mL/min下，具有0.1% DEA之20% MeOH。出口壓力：100 bar。製備性層析之條件：OD-H，Chiral Technologies 20 mm×250 mm，50 mL/min下，具有0.1% DEA之20% MeOH。出口壓力：100 bar。
步驟B：(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.074 g，0.14 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(2.73 mL，13.6 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑。將獲得的固體懸浮於ACN(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由過濾收集所得固體，以得到呈固體之(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之二HCl鹽(0.066 g，93.9%)。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
實例9A
方法A：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備
步驟A：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：藉由對掌性SFC(分析層析之條件： (S,S)非對映異構物之Rt=6.53 min；(R,S)非對映異構物之Rt=7.02 min；OD-H，Chiral Technologies 4.6 mm×250 mm，3.0 mL/min下，具有0.1% DEA之20% MeOH。出口壓力：100 bar。製備性層析之條件：OD-H，Chiral Technologies 20 mm×250 mm，50 mL/min下，具有0.1% DEA之20% MeOH。出口壓力：100 bar)，自(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(如實例1、步驟A至步驟E中所製備)中分離對映異構純的(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.061 g，0.11 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(2.25 mL，11.2 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑。將獲得的固體懸浮於ACN(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由過濾收集所得固體，以得到呈固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之二HCl鹽(0.052 g，89.7%)。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
實例9B
方法B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備
步驟A：1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酮之製備：向6-氯菸鹼酸甲酯(150.0 g，874.2 mmol)及CsF(1.73 g，11.36 mmol)於DME(480 mL)中之溶液逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷(138.9 mL，939.8 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時。添加水中之4 N HCl(655.7 mL，2623 mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物18小時。添加乙酸乙酯(500 mL)。分離有機層、用飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到棕色油狀物。將油狀物溶於苯(200 mL)中，隨後在Dean-Stark設備中藉由水/苯進行脫水。18小時後，在減壓下蒸餾混合物，以得到呈白色固體之1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酮(171 g，93.3%)。
步驟B：(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇之製備：向高壓釜中1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酮(46.8 g，223.3 mmol)及t-BuOH中之1.0 M KOtBu(4.47 mL，4.47 mmol)於IPA(136 mL)及甲苯(34 mL)中之溶液添加二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)- (+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺(0.273 g，0.22 mmol)(Strem Chemicals)。藉由三個真空-氮氣填充循環對反應混合物脫氣。在300 psi之壓力下將氫氣導入高壓釜，隨後藉由緩慢釋放截止閥將壓力降至20 psi。重複該程序三次後，用氫氣將高壓釜加壓至300 psi。在周圍溫度下劇烈攪拌反應混合物4天(當內部壓力降至200 psi以下時，將壓力再充至300 psi)。釋放壓力且在減壓下移除溶劑。添加乙酸乙酯(300 mL)及10%檸檬酸溶液(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之DCM/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(46.76 g，99.0%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下，90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，86.4% e.e.(S)-對映異構物)。將(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(97.8 g，462 mmol，76% e.e.)溶於4.5%之乙酸乙酯/己烷(v/v)(2170 mL)中，同時加熱至回流。完全溶解後，將混合物緩慢冷卻至周圍溫度隔夜。藉由過濾收集所得固體、用己烷洗滌且乾燥，以得到呈白色固體之(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(62.5 g，63.9%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下，90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，98.8% e.e.(S)-對映異構物)。
步驟C：(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯之製備：在-40℃下，向(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三 氟乙醇(50.0 g，236.3 mmol)及二甲基吡啶(33.03 mL，283.6 mmol)於DCM(500 mL)中之溶液緩慢添加三氟甲磺酸酐(43.74 ml，260.0 mmol)。在-40℃下，攪拌反應混合物3小時。添加水(200 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(79.8 g，98.3%)。
步驟D：(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在56℃下，將(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(79.8 g，232 mmol)、(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(51.9 g，279 mmol)、及K2CO3(44.9 g，325 mmol)於THF(500 mL)中之溶液攪拌18小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(200 mL)及乙酸乙酯(200 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、且在減壓下濃縮。在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到濃稠油狀物。將油狀物溶於乙醚(200 mL)中且添加己烷(500 mL)。將溶液濃縮至約200 mL且在周圍溫度下攪拌1小時。添加己烷(300 mL)，且藉由過濾收集所得固體，以得到呈固體之(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(68.2 g，77.3%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下，90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，>99% d.e.(R,S)-非對映異構物)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在106℃下，將(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(68.5 g，180.4 mmol)及無水肼(56.61 mL，1804 mmol)於i-BuOH(80 mL)中之溶液在密封燒瓶中攪拌16小時。冷卻至周圍溫度後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯(800 mL)及水(100 mL)中。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色泡沫固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(68.1 g，95.6%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下，90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，>99% d.e.(R,S)-非對映異構物)。
步驟F：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.279 g，0.67 mmol)及8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.125 g，0.67 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液攪拌18小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於DCM(10 mL)中，且添加二乙酸碘苯(0.259 g，0.80 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(20：1之乙酸乙酯/MeOH)用急驟層析純化 所獲得的殘餘物，以得到呈固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.140 g，38.6%)。
步驟G：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.140 g，0.26 mmol)於DCM(1.0 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(5.16 ml，25.80 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑，以得到固體。將獲得的固體懸浮於ACN(3 mL)中且攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體且乾燥，以得到呈固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之二HCl鹽(0.104 g，78.2%)。比旋光度：[α]24 D=-1.01°(c=1.01，MeOH)。
實例10
(S)-1-((S)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例8中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)- 2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(如實例5、步驟A至步驟C中所製備)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰一，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例11
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9A中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(如實例5、步驟A至步驟C中所製備)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰二，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例12
(S)-1-((S)-1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例8、步驟A至步驟B中所述，用(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例3步驟A)代替(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰一，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例13
(S)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例8、步驟A至步驟B中所述，用(3S)-1-(1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例3、步驟A)代替(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且 在步驟A中之對掌性分離期間分離峰二，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例14
(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
如實例8、步驟A至步驟B中所述，使用(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例4、步驟A)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰一，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 493(M+H)。
實例15
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
如實例9A、步驟A至步驟B中所述，使用(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例4、步驟A)替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰二，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 493(M+H)。
實例16
(3R)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛代替步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例17
(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
步驟A：6-肼基菸鹼酸甲酯之製備：在56℃下，將6-氟菸鹼酸甲酯(13.9 g，89.60 mmol)及肼(5.625 ml，179.2 mmol)於THF(200 mL)中之溶液加熱2小時。冷卻至周圍溫度後，在減壓下移除溶劑且添加水(200 mL)。在周圍溫度下攪拌懸浮液1小時。藉由過濾收集固體、用水洗滌且乾燥，以得到呈固體之6-肼基菸鹼酸甲酯(13.4 g，89.5%)。
步驟B：(E)-6-(2-((8-第三丁基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)菸鹼酸甲酯之製備：在周圍溫度下，將6-肼基菸鹼酸甲酯(1.00 g，5.98 mmol)及8-第三丁基喹啉-2-甲醛(1.28 g，5.98 mmol)於無水乙醇(20 mL)中之溶液攪拌4小時。藉由過濾收集形成之固體、用乙醇(10 mL)、乙醚(100 mL)洗滌、且乾燥，以得到呈固體之(E)-6-(2-((8-第三丁基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)菸鹼酸甲酯(1.78 g，82.1%)。
步驟C：3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸之製備：向(E)-6-(2-((8-第三丁基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)菸鹼酸甲酯(1.78 g，4.91 mmol)於DCM(40 mL)中之懸浮液添加二乙酸碘苯(1.90 g，5.89 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物4小時。移除溶劑，將所得殘餘物懸浮於1：1之己烷/乙醚(50 mL)中且在周圍溫度下攪拌10分鐘。藉由過濾收集形成之固體。將固體懸浮於1：1之THF/H2O(50 mL)中且添加LiOH-H2O(0.82 g，19.6 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在減壓下 移除THF。用飽和硫酸氫鉀使所得水溶液酸化為pH~3-4。藉由過濾收集形成之固體、用水、1：1之己烷/乙醚(50 mL)洗滌、且乾燥，以得到呈固體之3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(1.55 g，91.1%)。
步驟D：3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-N-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲醯胺之製備：向3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(0.60 g，1.73 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.25 g，2.60 mmol)及DIEA(0.91 mL，5.20 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液添加HATU(1.15 g，3.03 mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加水(10 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：3之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲醯胺(0.54 g，80.6%)。
步驟E：1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙酮之製備：在-78℃下，向3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-N-甲氧基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲醯胺(0.54 g，1.40 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加THF中之1 N MeMgBr(2.00 mL，2.79 mmol)。添加後，使反應混合物升溫至周圍溫度，且在周圍溫度下攪拌20小時。添加水(10 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠 上(1：1之DCM/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙酮(0.385 g，80.0%)。
步驟F：(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.502 g，2.69 mmol)、1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙酮(0.464 g，1.35 mmol)於THF(20 mL)中之溶液添加四異丙氧基鈦(0.79 mL，2.69 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時。添加乙醇(2 mL)及NaBH4(0.204 g，5.39 mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。添加水(10 mL)、濃氫氧化銨(2 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，0%至90%之CH3CN/水梯度；25CV)純化殘餘物，以得到呈固體之(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.485 g，69.9%)。
步驟G：(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽之製備：向(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.028 g，0.0544 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(0.33 mL，1.63 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小 時。在減壓下移除溶劑，以得到呈固體之(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三HCl鹽(0.027 g，94.7%)。LCMS APCI(+)m/z 415(M+H)。
實例18
(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(-3-吡啶基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
如實例4、步驟A至步驟B中所述，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替代步驟A中之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑進行製備。LCMS APCI(+)m/z 490(M+H)。
實例19
(3S,4S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)吡咯啶-3,4-二醇
如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進 行製備。LCMS APCI(+)m/z 460(M+H)。
實例20
(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(6.0 g，32.2 mmol)及DIEA(12.5 g，16.8 mL，96.6 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之在冰浴中冷卻至0℃之溶液添加氯甲酸苄基酯(8.7 g，7.2 mL，48.3 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物2小時。用二氯甲烷(30 mL)稀釋混合物，且依次用冰冷10% HCl水溶液、水、飽和重碳酸鈉溶液、及鹽水洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(Biotage，65M；20%之乙酸乙酯/己烷)用急驟層析純化殘餘物，以得到(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(10 g，97%)。
步驟B：(S)-3-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向礦物油(1.5 g，37.5 mmol)中氫化鈉之60%分散液於無水DMF(20 mL)中之在冰浴中冷卻至0℃之懸浮液逐滴添加(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-1-羧酸 苯甲酯(10 g，31.2 mmol)於無水DMF(100 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時，隨後在周圍溫度下攪拌2小時。隨後將混合物冷卻至0℃且用碘甲烷(2.1 mL，34.3 mmol)逐滴處理，且在0℃下攪拌混合物1小時，隨後使混合物升溫至周圍溫度且攪拌18小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，65M；10%至20%之乙酸乙酯：己烷)純化殘餘油狀物，以得到(S)-3-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(7.2 g，69%)。
步驟C：(S)-甲基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯：向5% Pd/C(4.60 g，2.16 mmol)於乙醇(40 mL)中之懸浮液緩慢添加(S)-3-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(7.2 g，21.6 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液。將混合物抽空且用氮氣回填，隨後抽空且用氫氣回填，隨後在氫氣氛下攪拌2小時。將懸浮液濾過Celite墊且用甲醇(60 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到(S)-甲基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(4.3 g，99%)。
步驟D：(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基(甲基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟C中所述，使用三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(1.50 g，4.37 mmol)及(S)-甲基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(1.2 g，6.11 mmol)進行製備，以得到(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基(甲基)胺甲酸第三 丁酯(1.15 g，67%)。
步驟E：甲基((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟D中所述，使用(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.15 g，2.92 mmol進行製備，以得到甲基((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(1.0 g，88%)。
步驟F：(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：在周圍溫度下，將8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛(0.14 g，0.62 mmol)及甲基((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(0.20 g，0.51 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液攪拌16小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(10 mL)中，用二乙酸碘苯(0.20 g，0.62 mmol)處理且在周圍溫度下攪拌4小時。將混合物分配於乙酸乙酯(20 mL)與飽和重碳酸鈉溶液(10 mL)之間。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(Biotage SP4，C-18 25M，10%至90%之CH3CN/水梯度)純化殘餘物。將殘餘物溶於二氯甲烷(1 mL)中、用TFA(4 mL)處理且在周圍溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶液且用逆相層析(Biotage SP4，C-18 25M，10%至70%之CH3CN/水梯度)純化殘餘物。將TFA鹽溶於甲醇(0.50 mL)中，用二乙基醚(4 mL)中之2N HCl處理且攪拌10分鐘。在 減壓下移除溶劑，將獲得的固體懸浮於MeCN(5 mL)中且攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體，以得到(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基-3-吡咯啶基胺(0.129 g，44%)。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例21
((3R)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛代替步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 497(M+1)。
實例22
(R)-1-((R)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑 并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例9A、步驟A至步驟B中所述，使用(3R)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰二，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例23
(R)-1-((S)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例8、步驟A至步驟B中所述，使用(3R)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且在步驟A中之對掌性分離期間分離峰一，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例24
((3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 497(M+1)。
實例25
2-(6-(1-((1R,4R)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-(環丙基甲氧基)喹啉二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1R,4R)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。 偵測之MS APCI(+)m/z 495(M+1)。
實例26
(1R,5S,6S)-3-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-6-胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1R,5S,6S)-3-氮雙環[3.1.0]己烷-6-胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 495(M+1)。
實例27
1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(+/-)3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備，以得到 產物之混合物。藉由半製備性HPLC將產物分離，以得到標題產物。偵測之MS APCI(+)m/z 497(M+1)。
實例28
2-(6-(1-(3-胺基-3-甲基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉醇二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(+/-)3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備，以得到產物之混合物。藉由半製備性HPLC將產物分離，以得到標題產物。偵測之MS APCI(+)m/z 443(M+1)。
實例29
(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(三氟甲基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉之製備：在回流下，向3-(三氟甲基)苯胺(12.43 mL，99.92 mmol)於水中之6 N HCl(50 mL)中之溶液逐滴添加(E)-2-丁烯醛(18.77 mL，229.8 mmol)。在回流下攪拌反應3小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(200 mL)。分離水層、用氫氧化銨鹼化至約pH 9，且用DCM(2×200 mL)萃取。將合併有機層乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉(6.1 g，28.9%)。
步驟B：((3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(三氟甲基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例5、步驟A至步驟C中所述，使用2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉替代步驟B中之8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 481(M+H)。
實例30
2-(6-(1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：2-甲基喹啉-7-羧酸之製備：在230℃下，將2-甲基-7-(三氟甲基)喹啉(5.2 g，24.6 mmol)及80% H2SO4(18.1 g，148 mmol)之混合物加熱20分鐘。冷卻至周圍溫度後，由6 N NaOH將混合物鹼化至約pH 12。藉由過 濾移除所得固體。由2 N HCl將濾液酸化至約pH 3、用3：1之DCM/IPA(2×50 mL)萃取、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈固體之2-甲基喹啉-7-羧酸(3.3 g，71.6%)。
步驟B：2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯之製備：在周圍溫度下，向2-甲基喹啉-7-羧酸(1.00 g，5.34 mmol)及K2CO3(2.36 g，17.1 mmol)於DMA(10 mL)中之溶液逐滴添加MeI(0.35 mL，5.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應18小時。添加水(30 mL)及乙酸乙酯(50 mL)。分離有機層、用水及鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：5之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(0.99 g，92.1%)。
步驟C：2-甲醯基喹啉-7-羧酸甲酯之製備：向2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(0.99 g，4.92 mmol)於二噁烷(60 mL)及水(0.6 mL)中溶液添加SeO2(0.66 g，5.90 mmol)且在回流下攪拌反應2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液。在矽膠上(1：4之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之2-甲醯基喹啉-7-羧酸甲酯(0.75 g，70.8%)。
步驟D：2-(6-(1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-羧酸之製備：在周圍溫度下，將(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例1、步驟D；0.46 g，1.03 mmol)及2-甲醯基喹啉-7-羧酸甲 酯(0.22 g，1.03 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於DCM(10 mL)中，且添加二乙酸碘苯(0.40 g，1.24 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物溶於THF(5 mL)中且添加2 N LiOH(5.15 mL，10.30 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物6小時。添加乙醚(20 mL)。分離水層且用飽和硫酸氫鉀使水層酸化為約pH 3。藉由過濾收集所得固體，以得到呈固體之2-(6-(1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-羧酸(0.45 g，78.5%)。
步驟E：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(異丙基胺甲醯基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向2-(6-(1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-羧酸(0.075 g，0.135 mmol)、HATU(0.062 g，0.16 mmol)、及2-丙胺(0.057 ml，0.67 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液添加DIEA(0.047 mL，0.27 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物4小時。用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，0%至90%之CH3CN/水梯度；30 CV)直接純化反應混合物，以得到呈固體之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(異丙基胺甲醯基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基 胺甲酸第三丁酯(0.023 g，28.6%)。
步驟F：2-(6-(1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽之製備：向(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(異丙基胺甲醯基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.023 g，0.039 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(0.39 mL，1.92 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑，以得到呈固體之2-(6-(1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽(0.023 g，95.7%)。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例31
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-異丙氧基喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟A至步驟B中所述，使用2-碘丙烷替代步驟A中之(溴甲基)環丙烷進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用 8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。比旋光度：[α]20 D=+2.83°(c=1.07，MeOH)。
實例32
(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-N-異丙基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
向(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺(實例5；0.15 g，0.27 mmol)、DIEA(0.14 mL，0.81 mmol)、及原甲酸三甲酯(0.59 mL，5.40 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液添加丙酮(0.30 mL，0.41 mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物18小時。在冰浴中將溶液冷卻至0℃，添加硼氫化鈉(0.02 g，0.54 mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物1小時，隨後傾入飽和重碳酸鈉溶液(10 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(Biotage SP4，C-18 25M，10%至70%之CH3CN/水梯度)純化殘餘物。將殘餘物在甲醇(0.20 mL)中攪拌，用二乙基醚(2 mL)中之2N HCl處理且攪拌30分鐘，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於甲醇 (0.50 mL)中，用二氯甲烷(0.50 mL)及己烷(0.50 mL)處理，且在減壓下濃縮，以得到(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-N-異丙基-3-吡咯啶基胺(0.49 g，30%)。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
實例33
(3S)-1-(1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
如實例1、步驟D至步驟F中所述，使用(3S)-1-(1-(6-氟-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛代替步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
實例34
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)- [1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例9B、步驟A至步驟E)替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例35
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N,N-二甲基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例9B、步驟A至步驟E)替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用二甲胺替代步驟E中之2-丙胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 484(M+H)。
實例36
(S)-N-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例20中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯替代三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯進行製備。
步驟B：(S)-N-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯且使用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
實例37
(S)-1-((R)-1-(3-(8-乙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-乙基-2-甲基喹啉之製備：在回流下，向2-乙基苯胺(4.00 g，33.0 mmol)於6 N HCl(40 mL)中之溶液逐滴添加(E)-2-丁烯醛(6.20 mL，75.9 mmol)。在回流下加熱反應3小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(40 mL)。分離水層、用氫氧化銨鹼化至約pH 9、且用DCM(2×50 mL)萃取。將有機層乾燥(硫酸鈉)且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之己烷/DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之8-乙基-2-甲基喹啉(3.34 g，59.1%)。
步驟B：8-乙基喹啉-2-甲醛之製備：向8-乙基-2-甲基喹啉(3.34 g，19.5 mmol)於二噁烷(150 mL)及水(1.5 mL)中之溶液添加SeO2(2.60 g，23.4 mmol)且在回流下攪拌混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上(1：1之己烷/DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之8-乙基喹啉-2-甲醛(3.1 g，85.8%)。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-乙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用8-乙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 441(M+H)。
實例38
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-乙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用乙胺替代步驟E中之2-丙胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 484(M+H)。
實例39
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例37、步驟A至步驟C中所述，使用2-環丙基苯胺替代步驟A中之2-乙基苯胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例40
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(三氟甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例37中所述，使用2-(三氟甲氧基)苯胺替代步驟A中之2-乙基苯胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例41
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例37、步驟A至步驟C中所述，使用2-異丙基苯胺替代步驟A中之2-乙基苯胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 455(M+H)。
實例42
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-甲基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用甲基胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 470(M+H)。
實例43
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-N-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯且步驟F中使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例44
N-(2-(6-(1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)異丁醯胺
步驟A：(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用7-溴喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。
步驟B：(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-異丁醯胺基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：將(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(50 mg，0.085 mmol)、異丁醯胺(18.4 mg，0.211 mmol)、K3PO4(53.8 mg，0.254 mmol)、及Cu(I)I(1.61 mg，0.0085 mmol)稱量於40 mL Teflon®加蓋瓶中。用N2淨化小瓶，隨後添加甲苯(20 mL)及N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(4.55 μL，0.042 mmol)。將反應密封且加熱至90℃隔夜，隨後由TLC顯示反應完成。將粗制反應濃縮，隨後用急驟管柱層析(用10%之MeOH/DCM溶離)純化，以得到所要產物(55 mg，產率97%)。
步驟C：N-(2-(6-(1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)異丁醯胺之製備：將(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-異丁醯胺基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(56 mg，0.094 mmol)稱量於100 mL 1頸圓底燒瓶中，且溶於5 mL氯仿中，隨後添加HCl(937 μL,3.7 mmol)。隨後使反應在周圍溫度下攪拌1小時，此時去保護反應完成且形成淡黃色沈澱。在真空下濃縮反應，以得到呈淡黃色半固體之N-(2-(6-(1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)異丁醯胺(32 mg，產率69%)。LCMS APCI(+)m/z 498.2(M+H)。
實例45
(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例37、步驟A至步驟C中所述，使用2-第三丁基苯胺替代步驟A中之2-乙基苯胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 469(M+H)。
實例46
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-第三丁基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用第三丁基胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
實例47
(R)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用(R)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-環丙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例48
2-(6-((S)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇之製備：向高壓釜中1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酮(實例9B、步驟A；85.0 g，406 mmol)及t-BuOH中之1.0 M KOtBu(8.11 mL，8.11 mmol)於IPA(200 mL)及甲苯(50 mL)中之溶液添加二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺(0.991 g，0.81 mmol)(Strem Chemicals)。藉由三個真空-氮氣填充循環對反應混合物脫氣。在300 psi之壓力下將氫氣導入高壓釜，隨後藉由緩慢釋放截止閥將壓力降至20 psi。重複該程序三次後，用氫氣將高壓釜加壓至520 psi。在周圍溫度下劇烈攪拌反應混合物2天(當內部壓力降至200 psi以下時，將壓力再充至520 psi)。釋放壓力且在減壓下移除溶劑。添加乙酸乙酯(300 mL)及10%檸檬酸溶液(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之DCM/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之(S)-1- (6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(83.5 g，97.3%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下，90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，77.2% e.e.(R)-對映異構物)。將(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(171 g，808 mmol，77.2% e.e.)溶於4.5%之乙酸乙酯/己烷(v/v)(3410 mL)中，同時加熱至回流。完全溶解後，將混合物緩慢冷卻至周圍溫度隔夜。藉由過濾收集所得固體、用己烷洗滌且乾燥，以得到呈白色固體之(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇(97.1 g，56.8%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下，90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，98.9% e.e.(R)-對映異構物)。
步驟B：(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟C至步驟E中所述，使用(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇替代步驟C中之(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇進行製備。
步驟C：2-(6-((S)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽之製備：如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例49
2-(6-((R)-1-((R)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(遵循實例1、步驟A至步驟D之方法製備)替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例50
N-((3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)乙醯胺
在周圍溫度下，將(3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺(實例5；0.15 g，0.27 mmol)、DIEA(0.14 mL，0.81 mmol)、及乙酸酐(0.038 mL，0.41 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液攪拌18小時。將混合物分配於乙酸乙酯(15 mL)與水(5 mL)之間。分離有機層，用1N HCl水溶液(5 mL)、水及鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到N-((3S)-1-(1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)乙醯胺(0.076 g，54%)。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
實例51
(S)-1-((S)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟C至步驟G中所述，使用(R)-1-(6-氯吡啶-3-基-2,2,2-三氟乙醇替代步驟C中之(S)-1-(6-氯吡啶-3-基-2,2,2-三氟乙醇且使用8-環丙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例52
2-(6-((S)-1-((R)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-7-甲醯胺
如實例30、步驟A至步驟E中所述，使用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例53
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-(1-甲基環丙基)喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用1-甲基環丙胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 510(M+H)。
實例54
2-(6-((R)-1-((R)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-第三丁基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用第三丁基胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
實例55
2-(6-((R)-1-((R)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-(1-甲基環丙基)喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-1-((R)- 2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用1-甲基環丙胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 510(M+H)。
實例56
(R)-1-((S)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：8-環丙基喹啉-2-甲醛之製備：根據實例37、步驟A至步驟B，使用2-環丙基苯胺替代步驟A中之2-乙基苯胺，進行製備。
步驟B：(R)-1-((S)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用8-環丙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛且使用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟F中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453.2(M+H)。
實例57
N-異丙基-2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-(甲基胺基)-1-吡咯啶基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-甲醯胺
如實例30、步驟A至步驟E中所述，使用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(異丙基胺甲醯基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
實例58
N N-第三丁基-2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-(甲基胺基)-1-吡咯啶基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-甲醯胺
如實例30、步驟A至步驟E中所述，用甲基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(7-(異丙 基胺甲醯基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且使用第三丁基胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 526.3(M+H)。
實例59
2-(6-((R)-1-((R)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-第三戊基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例30中所述，使用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用2-甲基-2-丁胺替代步驟E中之2-丙胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 526(M+H)。
實例60
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-溴-7-氟-2-甲基喹啉之製備：如實例37、步驟A中所述，使用2-溴-3-氟苯胺替代2-乙基苯胺進行製備。
步驟B：8-環丙基-7-氟-2-甲基喹啉之製備：在100℃下，將8-溴-7-氟-2-甲基喹啉(1.00 g，4.17 mmol)、Pd(OAc)2(0.047 g，0.21 mmol)、P(Cy)3(0.13 g，0.46 mmol)、K3PO4(3.09 g，14.6 mmol)、及環丙基硼酸(0.72 g，8.33 mmol)於甲苯(20 mL)及水(2 mL)中之溶液攪拌8小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(3：1之己烷/DCM)純化殘餘物，以得到呈油狀之8-環丙基-7-氟-2-甲基喹啉(0.78 g，92.7%)。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例37中所述，使用8-環丙基-7-氟-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例61
(R)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用7-溴喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。
步驟B：(R)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例3、步驟A至步驟B中所述，使用(R)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟A中之(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 453(M+H)。
實例62
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-第三丁基喹啉
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-第三丁基喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之 MS APCI(+)m/z 481(M+1)。
實例63
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-氟喹啉二鹽酸鹽
步驟B：如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用7-氟喹啉-2-甲醛(如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用3-氟苯胺製備)替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 443(M+1)。
實例64
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-氯喹啉二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用7-氯喹啉-2-甲醛(如實 例1、步驟A至步驟E中所述，使用3-氯苯胺製備)替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 459(M+1)。
實例65
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-環丙基喹啉二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-環丙基喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 465(M+1)。
實例66
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-乙基喹啉二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-乙基喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 453(M+1)。
實例67
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-(環丙基甲氧基)喹啉二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用8-(環丙基甲氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 495(M+1)。
實例68
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三 氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-溴喹啉二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且使用7-溴喹啉-2-甲醛(如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用3-溴苯胺製備)替代步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 504(M+1)。
實例69
(S)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：在0℃下，向7-溴-2-甲基-8-喹啉醇(4.10 g，14.64 mmol)及Cs2CO3(11.92 g，36.59 mmol)於NMP(20 mL)中之溶液添加碘甲烷(1.01 mL，16.10 mmol)。使反應升溫至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌40分鐘。添加水(30 mL)且用DCM(30 mL)萃取、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀之7-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(3.62 g，91.23%)。
步驟B：7-環丙基-8-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：在 100℃下，將7-溴-8-甲氧基-2-甲基喹啉(1.00 g，3.97 mmol)、Pd(OAc)2(0.045 g，0.198 mmol)、P(Cy)3(0.122 g，0.44 mmol)、及環丙基硼酸(0.68 g，7.93 mmol)於甲苯(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液攪拌6小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈油狀之7-環丙基-8-甲氧基-2-甲基喹啉(0.84 g，99%)。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟A至步驟C中所述，使用7-環丙基-8-甲氧基-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例70
N-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)異丁醯胺
如實例44、步驟B至步驟C中所述，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例9B、步驟A至步驟E)代替步驟B中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁 酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498.2(M+H)。
實例71
N-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)三甲基乙醯胺
如實例44、步驟B至步驟C中所述，用第三丁基胺代替異丙基胺且用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟B中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 512.2(M+H)。
實例72
(3R,4R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)吡咯啶-3,4-二醇
如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基 喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 488(M+H)。
實例73
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-乙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3,4-二醇
如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-乙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 458(M+H)。
實例74
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3,4-二醇
如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-第三丁基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 486(M+H)。
實例75
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-異丙氧基喹啉-7-腈二鹽酸鹽
步驟A：7-溴-8-異丙氧基-2-甲基喹啉之製備：在88℃下，將7-溴-2-甲基-8-喹啉醇(1.00 g，4.20 mmol)、K2CO3(1.74 g，12.6 mmol)、及2-碘丙烷(0.84 mL，8.40 mmol)於丙酮(20 mL)中之溶液在密封管中攪拌24小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(50 mL)及水(30 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之7-溴-8-異丙氧基-2-甲基喹啉(1.13 g，96.0%)。
步驟B：8-異丙氧基-2-甲基喹啉-7-腈之製備：在100℃下，將7-溴-8-異丙氧基-2-甲基喹啉(1.13 g，4.03 mmol)、PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.165 g，0.202 mmol)、鋅(0.063 g，0.97 mmol)、及氰化鋅(dicyanozinc)(0.31 g，2.62 mmol)於DMA(5 mL)中之溶液攪拌18小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到 呈固體之8-異丙氧基-2-甲基喹啉-7-腈(0.83 g，91.1%)。
步驟C：2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-異丙氧基喹啉-7-腈二鹽酸鹽之製備：如實例37中所述，使用8-異丙氧基-2-甲基喹啉-7-腈替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 496(M+H)。
實例76
2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-(環丙基甲氧基)喹啉二鹽酸鹽
如實例67中所述，使用(1S,4S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代(1S,4S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 495(M+H)。
實例77
2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-環丙基喹啉二鹽酸鹽
步驟A：(1S,4S)-5-((S)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯之製備：根據實例68之方法，用(1S,4S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯代替(1S,4S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯，進行製備。
步驟B：2-(6-((S)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-環丙基喹啉二鹽酸鹽之製備：根據實例3之方法，用(1S,4S)-5-((S)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯代替(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 465(M+H)。
實例78
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3,4-二醇
如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-環丙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 470(M+H)。
實例79
(S)-1-((R)-1-(3-(8-乙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例31中所述，使用碘乙烷替代步驟A中之2-碘丙烷進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例80
(S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-3-(第三丁氧羰基(2-氟乙基胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯 啶-1-羧酸苯甲酯(2.3 g，7.1 mmol)及1-氟-2-溴乙烷於無水DMF(15 mL)中之溶液添加氫化鈉於礦物油(0.43 g，10.7 mmol)中之60%分散液。在氮氣氛下，在50℃下攪拌混合物18小時。將反應混合物分配於水(50 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間。分離有機層，用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage,40M；10%至20%之乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，以得到(S)-3-(第三丁氧羰基(2-氟乙基胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(1.77 g，35%)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基(2-氟乙基)胺甲酸第三丁酯：向5% Pd/C(1.4 g，2.2 mmol)於乙醇(12 mL)中之懸浮液緩慢添加(S)-3-(第三丁氧羰基(2-氟乙基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(2.44 g，21.6 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液。將混合物抽空且用氮氣回填，隨後抽空且用氫氣回填，隨後在氫氣氛下攪拌2小時。將懸浮液濾過Celite墊且用甲醇(50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到(S)-2-氟乙基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯。向(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(0.97 g，2.82 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液添加(S)-2-氟乙基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(0.92 g，3.95 mmol)及K2CO3(0.59 g，4.23 mmol)。在50℃下，將所得混合物邊攪拌邊加熱18小時。冷卻至周圍溫度後，將混合物分配於水(12 mL)與乙酸乙酯(30 mL)之間。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃 縮，且用管柱層析(Biotage 25M；10%之乙酸乙酯：己烷)純化獲得的殘餘物，以得到(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基(2-氟乙基)胺甲酸第三丁酯(0.58 g，48%)。
步驟C：2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟E中所述，用(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基(2-氟乙基)胺甲酸第三丁酯(0.58 g，1.36 mmol)代替進行製備，以得到2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(0.523 g，92%)。
步驟D：2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(0.10 g，0.237 mmol)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯及8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.044 g，0.237 mmol)進行製備。LCMS APCI(+)m/z 589(M+H)。
步驟E：(S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)- [1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例81
(S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(0.10 g，0.237 mmol)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯且使用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛(0.051 g，0.237 mmol)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 617(M+H)。
步驟B：(S)-N-(2-氟乙基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，步驟G中用2-氟乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧 基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯代替進行製備。LCMS APCI(+)m/z 517(M+H)。
實例82
(3R,4R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)吡咯啶-3,4-二醇
如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 488(M+H)。
實例83
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-第三丁基-8-環丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：2-環丙基-3-硝基苯甲酸之製備：在100℃下，將2-溴-3-硝基苯甲酸(1.17 g，4.28 mmol)、 Pd(OAc)2(0.048 g，0.21 mmol)、P(Cy)3(0.132 g，0.471 mmol)、K3PO4(3.18 g，15.0 mmol)、及環丙基硼酸(0.735 g，8.56 mmol)於甲苯(4 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌6小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)。分離水層且用飽和硫酸氫鉀使水層酸化為約pH 3-4。藉由過濾收集所得固體，以得到呈固體之2-環丙基-3-硝基苯甲酸(0.63 g，71.0%)。
步驟B：3-胺基-2-環丙基苯甲酸之製備：向2-環丙基-3-硝基苯甲酸(0.63 g，3.04 mmol)及5% Pt/C(0.59 g，0.152 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液充入40 psi之氫氣且震盪3小時。藉由過濾移除催化劑且用甲醇(10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈固體之3-胺基-2-環丙基苯甲酸(0.51 g，94.1%)。
步驟C：8-環丙基-2-甲基喹啉-7-羧酸之製備：在回流下，向3-胺基-2-環丙基苯甲酸(0.507 g，2.86 mmol)於6 N HCl(8 mL)中之溶液逐滴添加(E)-2-丁烯醛(0.47 mL，5.72 mmol)。在回流下攪拌反應混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，用氫氧化鈉將反應混合物鹼化至約pH 12且添加DCM(20 mL)。分離水層且用飽和硫酸氫鉀使水層酸化為約pH 3-4。隨後用3：1之CHCl3/IPA(2×30 mL)萃取水層、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈固體之8-環丙基-2-甲基喹啉-7-羧酸(0.18 g，27.7%)。
步驟D：N-第三丁基-8-環丙基-2-甲基喹啉-7-甲醯胺之製備：在周圍溫度下，向8-環丙基-2-甲基喹啉-7-羧酸 (0.050 g，0.220 mmol)及2-甲基2-丙胺(0.116 mL，1.10 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液添加HATU(0.125 g，0.33 mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，0%至90%之CH3CN/水梯度；25管柱容積)直接純化反應混合物，以得到呈固體之N-第三丁基-8-環丙基-2-甲基喹啉-7-甲醯胺(0.033 g，53.1%)。
步驟E：2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-第三丁基-8-環丙基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽之製備：如實例37中所述，使用N-第三丁基-8-環丙基-2-甲基喹啉-7-甲醯胺替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 552(M+H)。
實例84
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-腈
如實例31、步驟A至步驟B中所述，用7-氰基喹啉-2-甲醛代替步驟B中之8-甲氧基-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(-)m/z 436(M1-H)。
實例85
2-(6-((S)-1-((R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-7-羧酸
如實例30中所述，用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(-)m/z 555(M1-H)。
實例86
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：6-氟-2-甲基-8-喹啉醇之製備：在10分鐘內，向回流6N HCl(50 mL)中之2-胺基-5-氟苯酚(5.0 g，39 mmol)逐滴添加(E)-2-丁烯醛(5.5 g，79 mmol)。將反應加熱至回流歷時3小時，隨後冷卻下來且藉由添加NH4OH中和(pH=7-8)。用DCM萃取水相。在MgSO4中乾燥合併有機 相、過濾且濃縮，以得到呈深色油狀物之6-氟-2-甲基-8-喹啉醇(5.7 g，產率82%)，靜止後即固化。
步驟B：6-氟-8-異丙氧基-2-甲基喹啉之製備：向丙酮(20 mL)中之6-氟-2-甲基-8-喹啉醇(1.0 g，5.6 mmol)添加2-碘丙烷(1.9 g，11 mmol)及K2CO3(2.3 g，17 mmol)。在密封管中將反應加熱至70℃歷時20小時，隨後冷卻。添加水且用DCM萃取水相。用鹽水洗滌合併有機相、用MgSO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈深色油狀物之6-氟-8-異丙氧基-2-甲基喹啉(1.1 g，產率89%)。
步驟C：6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛之製備：在周圍溫度下，向二噁烷/水(3.5 ml/0.3 mL)中之6-氟-8-異丙氧基-2-甲基喹啉(1.1 g，5.02 mmol)添加二氧化硒(0.668 g，6.02 mmol)且將反應加熱至回流歷時2至3小時。冷卻後，過濾反應且用DCM洗滌固體。濾液在MgSO4中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化粗物質，以得到呈棕褐色固體之6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛(410 mg，產率35.0%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(100 mg，0.266 mmol)及6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛(62.1 mg，0.266 mmol)在乙醇(5 mL)中攪拌72小時。 在減壓下濃縮反應，以得到呈黃色糊狀物之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(157 mg，產率99.8%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向DCM(10 mL)中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(157 mg，0.266 mmol)添加亞碘苯二乙酸(iodosobenzene diacetate)(94.2 mg，0.292 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應2小時。將反應濃縮至乾，且用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(124 mg，產率79.3%)。
步驟F：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(120 mg，0.204 mmol)添加TFA(2 mL)且攪拌反應30分鐘。濃縮至乾後，將殘餘物溶於甲醇中且添加至乙醚中之2N HCl。過濾所得固體且在高真空 下乾燥，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(105 mg，產率105%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。比旋光度：[α]26 D=+1.43°(c=0.93，MeOH)。
實例87
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基喹啉-8-甲醯胺二鹽酸鹽
如實例83、步驟C至步驟E中所述，使用2-胺基苯甲酸替代步驟C中之3-胺基-2-環丙基苯甲酸且用2-丙胺代替步驟D中之2-甲基2-丙胺。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例88
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-8-腈二鹽酸鹽
步驟A：三氟甲磺酸2-甲基-8-喹啉基酯之製備：將2-甲 基-8-喹啉醇(10.0 g，62.8 mmol)及2,6-二甲基吡啶(10.2 mL，88 mmol)於無水二氯甲烷(200 mL)中之溶液冷卻至-20℃且用三氟甲磺酸酐(12.7 mL，75.4 mmol)處理。在-20℃下攪拌所得混合物1小時，隨後藉由添加水(50 mL)淬滅。分離有機層且用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，40 M；5%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到三氟甲磺酸2-甲基-8-喹啉基酯(18 g，98%)。
步驟B：2-甲基喹啉-8-腈之製備：向乙腈(26 mL)中之三氟甲磺酸2-甲基-8-喹啉基酯(3.0 g，10.3 mmol)添加氰化鈉(1.0 g，20.6 mmol)。在氮氣下將溶液脫氣10分鐘，隨後在氮氣下添加碘化亞酮(I)(0.20 g，1.03 mmol)及Pd(PPh3)4(0.60 g，0.52 mmol)。在回流下加熱混合物2小時。冷卻後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物，濾過Celite且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。用水及鹽水洗滌濾液、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，40 M；20%之乙酸乙酯：己烷)純化殘餘物，以得到2-甲基喹啉-8-腈(1.70 g，98%)。
步驟C：2-甲醯基喹啉-8-腈之製備：向2-甲基喹啉-8-腈(1.70 g，10.1 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)及水(1 mL)中之溶液添加二氧化硒(2.80 g，25.3 mmol)且在回流下加熱所得混合物7小時。冷卻至周圍溫度後，藉由濾過Celite®之墊移除形成之固體且用乙酸乙酯/二氯甲烷(50 mL)之1：1混合物洗滌。在減壓下濃縮濾液且用管柱層析(Biotage， 40M；1%之MeOH：二氯甲烷)純化獲得的殘餘物，以得到2-甲醯基喹啉-8-腈(1.51 g，82%)。
步驟D：2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-8-腈二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯及步驟F中之2-甲醯基喹啉-8-腈進行製備。LCMS APCI(+)m/z 438(M+H)。
實例89
2-(6-((R)-1-((1S,4S)-2,5-二氮雙環[2.2.1]-2-庚基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉-8-腈二鹽酸鹽
如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用(1S,4S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-2,5-二氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用2-甲醯基喹啉-8-腈替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 450(M+H)。
實例90
(R)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例8中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 485(M+1)。
實例91
(R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 485(M+1)。
實例92
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟C中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟B：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟D中所述，使用(S)-1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟C：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((8-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.30 g，3.34 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液添加8-異丙氧基喹啉-2-甲醛(0.719 g，3.34 mmol)，且在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應濃縮且用層析(C18，300g，25管柱容積內 10% MeCN/水至95% MeCN/水)純化殘餘物，以得出(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((8-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.33 g，2.27 mmol，產率67.9%)。
步驟D：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((8-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.33 g，2.27 mmol)於DCM(20 mL)中之攪拌溶液添加二乙酸碘苯(0.949 g，2.95 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，隨後分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且濃縮。用層析(1：3之己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.30 g，98%)。
步驟E：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.30 g，2.22 mmol)於DCM(20 mL)中之攪拌溶液添加二噁烷(5.56 mL，22.2 mmol)中之4N HCl。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小 時。將二乙基醚(100 mL)添加至反應混合物。攪拌懸浮液10 min。。藉由過濾收集固體，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽(1.20 g，97%)。偵測之MS APCI(+)m/z 485(M+1)。比旋光度：[α]20 D=-2.14°(c=0.97，MeOH)。
實例93
(S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 485(M+1)。
實例94
(R)-1-((S)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-環丙基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，且根據實例8、步驟A中所述之對掌性層析條件分離對映異構物，隨後根據實例8、步驟B製備HCl鹽，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 467(M+1)。
實例95
(R)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-環丙基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 467(M+1)。
實例96
(S)-1-((S)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-環丙基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，且根據實例8、步驟A中所述之對掌性層析條件分離對映異構物，隨後根據實例8、步驟B製備HCl鹽，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 467(M+1)。
實例97
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例1中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯且用8-環丙基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 467(M+1)。
實例98
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺 鹽酸鹽
如實例86中所述，用1-溴-2-甲氧基乙烷代替步驟B中之2-碘丙烷(32 mg，產率64%)。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例99
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-甲基丙腈二鹽酸鹽
步驟A：8-(溴甲基)-2-甲基喹啉之製備：向2,8-二甲基喹啉(3.00 g，19.1 mmol)於四氯化碳(50 mL)中之溶液添加過氧化苯甲醯(0.0139 g，0.057 mmol)及N-溴代丁二醯亞胺(3.57 g，20.0 mmol)。在回流下加熱反應混合物18小時。藉由過濾移除固體且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM(100 mL)中、用飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈固體之8-(溴甲基)-2-甲基喹啉(1.50 g，33.3%)。
步驟B：2-(2-甲基-8-喹啉基)乙腈之製備：向8-(溴甲基)-2-甲基喹啉(1.50 g，6.35 mmol)於DMSO(20 mL)中之溶液添加NaCN(0.62 g，12.7 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物10分鐘。添加水(100 mL)及乙醚(100 mL)。分離有 機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之2-(2-甲基-8-喹啉基)乙腈(0.75 g，58.3%)。
步驟C：2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙腈之製備：在20℃至35℃下，向60% NaH(0.33 g，8.15 mmol)於DMSO(15 mL)之混合物，緩慢添加2-(2-甲基-8-喹啉基)乙腈(0.75 g，3.70 mmol)及碘甲烷(0.58 mL，9.26 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物20小時。添加鹽水(40 mL)及乙醚(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(30：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙腈(0.17 g，22.1%)。
步驟D：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-甲基丙腈二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟B至步驟C中所述，使用2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙腈替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 480(M+H)。
實例100
2-((S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺基)乙醇二鹽酸鹽
步驟A：(S)-3-(第三丁氧羰基(2-第三丁氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向在冰浴中冷卻至0℃之(S)-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(2.50 g，7.80 mmol)於無水DMF(20 mL)中之溶液添加氫化鈉於礦物油(0.47 g，11.7 mmol)中之60%分散液。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌1小時。添加甲磺酸2-第三丁氧基丁酯(2.3 g，11.7 mmol)且在冰浴中0℃下攪拌混合物，隨後使其緩慢升溫至周圍溫度且攪拌18小時。將混合物分配於水(50 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間。分層且用1N HCl水溶液、水及鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，40m M；20%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到(S)-3-(第三丁氧羰基(2-第三丁氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(2.87 g，88%)。
步驟B：(S)-2-第三丁氧基乙基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例20中所述，使用(S)-3-(第三丁氧羰基(2-第三丁氧基乙基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(2.87 g，6.82 mmol)替代步驟C中之(S)-3-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯)進行製備，以得到定量產率之所要產物。
步驟C：2-第三丁氧基乙基((S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製 備：如實例9B、步驟D中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(1.50 g，4.37 mmol)及(S)-2-第三丁氧基乙基(3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(2.0 g，6.98 mmol)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。(1.69 g，81%)。
步驟D：2-第三丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟E中所述，使用2-第三丁氧基乙基((S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯(1.69 g，3.52 mmol)替代(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備(1.55 g，93%)。
步驟E：2-((S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺基)乙醇二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用2-第三丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-第三丁基喹啉-2-甲醛代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
實例101
2-((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺基)乙醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟F中所述，使用2-第三丁氧基乙基((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 515(M+H)。
實例102
2-((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺基)乙醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟F中所述，使用2-第三丁氧基乙基((S)- 1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
實例103
(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇
步驟A：8-異丙氧基喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟A至步驟B中所述，使用2-碘丙烷替代步驟A中之(溴甲基)環丙烷進行製備。
步驟B：(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之製備：如實例9B、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 472.1(M+H)。
實例104
(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇
如實例103中所述，用8-第三丁基喹啉-2-甲醛代替8-異丙氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 470.1(M+H)。
實例105
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2-(2-甲基-8-喹啉基)丙二酸二乙酯之製備：在118℃下，將8-溴-2-甲基喹啉(2.00 g，9.01 mmol)、Pd(PtBu3)2(0.23 g，0.45 mmol)、Cs2CO3(11.74 g，36.02 mmol)、及丙二酸二乙酯(2.73 mL，18.01 mmol)於二噁烷(25 mL)中之溶液在密封管中加熱1小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(30 mL)及水(15 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠 上(7：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀之2-(2-甲基-8-喹啉基)丙二酸二乙酯(2.24 g，82.54%)。
步驟B：2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸之製備：在106℃下，將2-(2-甲基-8-喹啉基)丙二酸二乙酯(2.34 g，7.77 mmol)、水中之6 N HCl(7.77 mL，46.6 mmol)、及乙酸(7.77 mL)之溶液加熱18小時。冷卻至周圍溫度後，在減壓下移除溶劑，以得到呈固體之2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸(1.56 g，99.8%)。
步驟C：2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯之製備：在0℃下，向2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸(1.45 g，7.21 mmol)於無水MeOH(100 mL)中之溶液逐滴添加氯三甲基矽烷(1.82 mL，14.4 mmol)。添加後，在回流下攪拌反應混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯(50 mL)與飽和重碳酸鈉(20 mL)之間。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯(1.35 g，87.0%)。
步驟D：2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙酸甲酯之製備：在20℃至35℃下，向NaH(0.58 g，14.43 mmol)於DMSO(15 mL)中之混合物緩慢添加2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯(1.35 g，6.272 mmol)及碘甲烷(1.08 ml，17.25 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混 合物20小時。添加鹽水(20 mL)及乙醚(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈油狀之2-(2-甲基-8-喹啉基)丙酸甲酯(1.44 g，100%)。使2-(2-甲基-8-喹啉基)丙酸甲酯(1.44 g，6.28 mmol)吸入THF(10 mL)中且在0℃下添加THF中之1 N雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(12.56 mL，12.56 mmol)。添加後，在周圍溫度下攪拌反應混合物40分鐘。逐滴添加碘甲烷(0.78 mL，12.56 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時。添加水(10 mL)及乙醚(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(8：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙酸甲酯(0.67 g，43.9%)。
步驟E：2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)-1-丙醇之製備：在0℃下，向2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙酸甲酯(0.57 g，2.3 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加THF中之1 N LAH(5.9 mL，5.9 mmol)且在0℃下攪拌6小時。添加硫酸鈉十水合物(2.0 g)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。藉由過濾移除固體且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)-1-丙醇(0.43 g，85%)。
步驟F：8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)-2-甲基喹啉之製備：在周圍溫度下向2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)-1-丙醇 (0.43 g，2.00 mmol)及碘甲烷(0.37 mL，5.99 mmol)於DMSO(10 mL)中之溶液添加NaH(0.16 g，3.99 mmol)且在周圍溫度下攪拌30分鐘。添加水(10 mL)及乙醚(40 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)-2-甲基喹啉(0.43 g，93.0%)。
步驟G：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟B至步驟C中所述，使用8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 499(M+H)。
實例106
N-(2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-羥基-1-吡咯啶基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)異丁醯胺
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇之製備：如實例30、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-3-吡咯啶醇替代步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)- 3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟B：N-(2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-羥基-1-吡咯啶基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)異丁醯胺之製備：如實例44、步驟B至步驟C中所述，用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇代替(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 499.1(M+H)。
實例107
N-(2-(6-((R)-2,2,2-三氟-1-((S)-3-羥基-1-吡咯啶基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)三甲基乙醯胺
如實例44、步驟B至步驟C中所述，用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇代替(3S)-1-(1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用第三丁基胺代替異丙基胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 513.3(M+H)。
實例108
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-氟-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例86中所述，使用2-胺基-6-氟苯酚替代步驟A中之2-胺基-5-氟苯酚且使用1-溴-2-甲氧基乙烷替代步驟B中之2-碘丙烷進行製備。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例109
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例86中所述，使用2-胺基-6-氟苯酚替代步驟A中之2-胺基-5-氟苯酚進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例110
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-二甲氧基-2-甲基-2-丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例105中所述，使用2-(2-甲基-8-喹啉基)丙二酸二乙酯替代步驟D中之2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 529(M+H)。
實例111
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例105中所述，使用2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯替代步驟D中之2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例112
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基 胺二鹽酸鹽
步驟A：1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙烷羧酸甲酯之製備：向2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯(0.78 g，3.62 mmol)於DMSO(10 mL)及THF(5 mL)中之溶液添加60% NaH(0.72 g，18.12 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。緩慢添加1-溴-2-氯乙烷(0.90 mL，10.87 mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應混合物40小時。添加水(10 mL)及乙醚(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(7：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙烷羧酸甲酯(0.416 g，47.6%)。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例105中所述，使用1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙烷羧酸甲酯替代步驟E中之2-甲基-2-(2-甲基-8-喹啉基)丙酸甲酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例113
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：向回流6N HCl(20 mL)中之4-氟-3-甲氧基苯胺(1.0 g，7.1 mmol)逐滴添加(E)-2-丁烯醛(0.99 g，14 mmol)且將反應加熱至回流歷時2小時。冷卻後，用氫氧化銨中和反應且用DCM萃取。在MgSO4中將合併有機相乾燥、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉。
步驟B：6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛之製備：在周圍溫度下，向二噁烷/水(10 ml/1 mL)中之6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(1.4 g，7.3 mmol)添加二氧化硒(0.97 g，8.8 mmol)且將反應加熱至回流歷時2至3小時。冷卻後，過濾反應且用DCM洗滌固體。濾液在MgSO4中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化粗物質，以得到呈棕褐色固體之6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛(1.1 g，產率73%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向乙醇(5 mL)中之6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛(54.7 mg，0.266 mmol)添加(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(100 mg，0.266 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應24小時。將反應濃縮至乾且如此用於下一步驟中。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向DCM(5 mL)中之(S)-1-((R)- 2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(150 mg，0.267 mmol)添加亞碘苯乙酸(iodosobenzene acetate)(112 mg，0.347 mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應2小時。濃縮後，用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(109 mg，產率72.9%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(109 mg，0.194 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈灰白色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(67 mg，產率74.8%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。比旋光度：[α]20 D=+1.07°(c=0.96，MeOH)。
實例114
(1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)環丙基)甲醇二鹽酸鹽
步驟A：8-(1-((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)環丙基)-2-甲基喹啉之製備：在周圍溫度下向DCM(5 mL)中之(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇(0.050 g，0.234 mmol)及三乙胺(0.065 mL，0.47 mmol)添加TBSOTf(0.065 mL，0.28 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應1小時。添加飽和重碳酸鈉(10 mL)及DCM(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(10：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之8-(1-((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)環丙基)-2-甲基喹啉(0.071 g，92.5%)。
步驟B：((1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)環丙基)甲醇二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟B至步驟C中所述，使用8-(1-((第三丁基二甲基矽氧基)甲基)環丙基)-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例115
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：6-氟-8-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：向回流6N HCl(5 mL)中之4-氟-2-甲氧基苯胺(370 mg，2.62 mmol)逐滴添加(E)-2-丁烯醛(367 mg，5.24 mmol)。將反應加熱至回流歷時2小時、隨後冷卻且用NH4OH中和。用DCM萃取水相，在MgSO4中將合併有機相乾燥且濃縮，以得到呈棕色固體之6-氟-8-甲氧基-2-甲基喹啉(500 mg，產率99.8%)。
步驟B：6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛之製備：在周圍溫度下，向二噁烷/水(5 mL/0.5 mL)中之6-氟-8-甲氧基-2-甲基喹啉(500 mg，2.62 mmol)添加二氧化硒(348 mg，3.14 mmol)且將反應加熱至回流歷時2至3小時。冷卻後，過濾反應且用DCM洗滌固體。濾液在MgSO4中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈棕褐色固體之6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛(423 mg，產率78.8%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺 甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(200 mg，0.533 mmol)及6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛(109 mg，0.533 mmol)在乙醇中攪拌24小時。將反應濃縮且如此用於下一步驟中。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向DCM(5 mL)中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(300 mg，0.533 mmol)添加亞碘苯二乙酸(206 mg，0.640 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應2小時。濃縮後，用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(189 mg，產率63.2%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(189 mg，0.337 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥， 以得到呈灰白色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽(77 mg，產率49.6%)。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。比旋光度：[α]20 D=-0.15°(c=0.97，MeOH)。
實例116
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-異丙氧基-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：2,8-二甲基-7-喹啉醇之製備：向回流6N HCl(100 mL)中之3-胺基-2-甲基苯酚(5.0 g，41 mmol)逐滴添加(E)-2-丁烯醛(5.7 g，81 mmol)且將反應加熱至回流歷時2小時。冷卻後，用氫氧化銨中和反應且用DCM萃取。在MgSO4中將合併有機相乾燥、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之2,8-二甲基-7-喹啉醇(9.0 g，產率51%)。
步驟B：7-異丙氧基-2,8-二甲基喹啉之製備：在密封管中，將丙酮(15 mL)中之2,8-二甲基-7-喹啉醇(1.0 g，2.31 mmol)、2-碘丙烷(0.785 g，4.62 mmol)及碳酸鉀(0.957 g，6.93 mmol)加熱至70℃歷時18小時。冷卻後，添加水(20 mL)且用DCM萃取水相。在MgSO4中將合併有機相乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，25M，以 100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈油狀之7-異丙氧基-2,8-二甲基喹啉(120 mg，產率24.1%)。
步驟C：7-異丙氧基-8-甲基喹啉-2-甲醛之製備：在周圍溫度下，向二噁烷/水(5 mL/0.5 mL)中之7-異丙氧基-2,8-二甲基喹啉(120 mg，0.557 mmol)添加二氧化硒(74.2 mg，0.669 mmol)且將反應加熱至回流歷時2小時。冷卻後，過濾反應且用DCM洗滌固體。濾液在MgSO4中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈棕褐色固體之7-異丙氧基-8-甲基喹啉-2-甲醛(45 mg，產率35.2%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-異丙氧基-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：如實例86、步驟D、步驟E及步驟F中所述，用7-異丙氧基-8-甲基喹啉-2-甲醛代替步驟D中之6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
實例117
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2- 喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉之製備：在密封管中將丙酮(15 mL)中之1-溴-2-甲氧基乙烷(0.64 g，4.6 mmol)、2,8-二甲基-7-喹啉醇(1.0 g，2.3 mmol)及碳酸鉀(0.96 g，6.9 mmol)加熱至70℃歷時18小時。冷卻後，添加水(20 mL)且用DCM萃取水相。在MgSO4中將合併有機相乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈油狀之7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉(90 mg，產率17%)。
步驟B：7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛之製備：在周圍溫度下，向二噁烷/水(5 mL/0.5 mL)中之7-(2-甲氧基乙氧基)-2,8-二甲基喹啉(90 mg，0.39 mmol)添加二氧化硒(52 mg，0.47 mmol)且將反應加熱至回流歷時1小時。冷卻後，過濾反應且用DCM洗滌固體。濾液在MgSO4中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈棕褐色固體之7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛(67 mg，產率70%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶 基胺甲酸第三丁酯(98.0 mg，0.261 mmol)及7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基喹啉-2-甲醛(64 mg，0.261 mmol)在乙醇中攪拌24小時。將反應濃縮且如此用於下一步驟中。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向DCM(5 mL)中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(157 mg，0.261 mmol)添加亞碘苯二乙酸(101 mg，0.313 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應2小時。濃縮後，用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(93 mg，產率59.4%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(93 mg，0.15 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈灰白色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-2- 喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽(87 mg，產率112%)。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例118
(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向THF(5 mL)中之2-甲基-8-喹啉醇(1.0 g，6.28 mmol)添加PPh3(6.92 g，26.4 mmol)、DEAD(1.58 ml，10.1 mmol)及1-甲氧基-2-丙醇(0.736 g，8.17 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應24小時，隨後添加水。用DCM萃取水相，在MgSO4中將合併有機相乾燥、過濾且藉由逆相層析(SP4，40M，用100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)進行純化，以得到呈透明液體之8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(1.0 g，產率68.8%)。
步驟B：8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向二噁烷/水(10/1 mL)中之8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(1.0 g，4.32 mmol)添加二氧化硒(0.576 g，5.19 mmol)且將反應加熱至回流歷時2小時。將反應濃縮至乾且用逆 相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈固體之8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛(874 mg，產率82.4%)。
步驟C：(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：如實例86、步驟D、步驟E及步驟F中所述，用8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛代替步驟D中之6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例119
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：向回流6N HCl(50 mL)中之4-氟-3-甲氧基苯胺(4.0 g，28 mmol)逐滴添加(E)-2-丁烯醛(4.0 g，57 mmol)。隨後將反應加熱至回流歷時2小時、隨後冷卻且用NH4OH中和。用DCM萃取有機相。在MgSO4中將合併有機相乾燥、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈深棕色糊狀物之6-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(5.2 g，產率96%)。
步驟B：6-氟-2-甲基-7-喹啉醇之製備：將6-氟-7-甲氧 基-2-甲基喹啉(5.2 g，19 mmol)在48% HBr水溶液中加熱至回流歷時48小時。冷卻後，藉由添加NH4OH將反應鹼化(pH 8)。過濾所得固體、用水洗滌且乾燥，以得到呈黑色固體之6-氟-2-甲基-7-喹啉醇(4.5 g，產率93%)。
步驟C：6-氟-7-異丙氧基-2-甲基喹啉之製備：向丙酮(5 mL)中之6-氟-2-甲基-7-喹啉醇(800 mg，3.16 mmol)添加2-碘丙烷(1075 mg，6.32 mmol)及碳酸鉀(1310 mg，9.48 mmol)。在70℃下，將反應在密封管中攪拌18小時，隨後冷卻且用水稀釋。用DCM萃取水相、在MgSO4中乾燥、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈油狀之6-氟-7-異丙氧基-2-甲基喹啉(270 mg，產率39.0%)。
步驟D：6-氟-7-異丙氧基喹啉-2-甲醛之製備：向二噁烷/水(5 mL/0.05 mL)中之6-氟-7-異丙氧基-2-甲基喹啉(270 mg，1.23 mmol)添加二氧化硒(164 mg，1.48 mmol)且將反應加熱至回流歷時2小時。冷卻且濃縮後，藉由層析(SP4，25M，用100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈固體之6-氟-7-異丙氧基喹啉-2-甲醛。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將乙醇(5 mL)中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(451 mg，1.20 mmol)及6-氟-7-異丙氧基喹啉-2-甲醛(280 mg，1.20 mmol)攪拌24小時。濃縮 後，殘餘物在無純化之情況下用於下一步驟中。
步驟F：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向DCM中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(700 mg，1.19 mmol)添加亞碘苯乙酸(496 mg，1.54 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應2小時。濃縮後，用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(280 mg，產率40.1%)。
步驟G：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(280 mg，0.476 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈灰白色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(150 mg，產率64.6%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例120
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例119中所述，用1-溴-2-甲氧基乙烷代替步驟C中之2-碘丙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例121
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基)-2-甲基-1-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：2-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基)-2-甲基-1-丙醇之製備：如實例105中所述，使用8-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代步驟A中之8-溴-2-甲基喹啉進行製備。
步驟B：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基)-2-甲基-1-丙醇二鹽酸鹽之製備：如實例114中所述， 使用2-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基)-2-甲基-1-丙醇替代步驟A中之(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例122
乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯鹽酸鹽
步驟A：乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：如實例119(步驟A至步驟F)中所述，用乙酸2-溴乙酯代替步驟C中之2-碘丙烷，進行製備。
步驟B：乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：將乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(40 mg，0.063 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈灰白色固體之乙酸 2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(27 mg，產率80%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例123
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙醇鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向MeOH(5 mL)中之乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(250 mg，0.395 mmol)(實例122、步驟A)添加2N LiOH(1 mL)且在周圍溫度下攪拌反應1小時。將反應濃縮且用逆相層析(SP4，12M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈白色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(210 mg，產率90.0%)。
步驟B：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2- 三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙醇鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(200 mg，0.339 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈灰白色固體之2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙醇(128 mg，產率77.1%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 491(M+H)。
實例124
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例117中所述，用碘甲烷代替步驟A中之1-溴-2-甲氧基乙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例125
(1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基)環丙基)甲醇二鹽酸鹽
如實例114中所述，使用2-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基)-2-甲基-1-丙醇替代步驟A中之(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例126
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(1-(羥基甲基)環丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇之製備：如實例1、步驟A至步驟E中所述，使用(S)-3-吡咯啶醇替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟B：8-(1-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-6-氟-2-甲基喹啉之製備：根據實例114、步驟A，使用2-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基)-2-甲基-1-丙醇替代(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(1-(羥基甲基)環丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙 基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之製備：如實例114、步驟B中所述，使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇及8-(1-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-6-氟-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 502(M+H)。
實例127
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例86中所述，用2-胺基-5-甲基苯酚代替步驟A中之4-氟-2-甲氧基苯胺且用碘甲烷代替步驟B中之2-碘丙烷進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例128
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例86中所述，用2-胺基-5-甲基苯酚代替步驟A中之4-氟-2-甲氧基苯胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485 (M+H)。
實例129
(3S,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
步驟A：(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，向(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇(2.49 g，24.1 mmol)(實例19)於甲醇(70 mL)中之攪拌溶液添加三乙胺(6.7 mL，48.3 mmol)，隨後添加DMAP(0.12 g，0.97 mmol)及Boc2O(7.90 g，36.2 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時。在減壓下濃縮混合物。用管柱層析(Biotage 40M；5%之MeOH/二氯甲烷)純化殘餘物，以得到(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.79 g，57%)。
步驟B：(3S,4S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：向無水吡啶(144 mL)中之(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.79 g，13.7 mmol)添加4,4'-(氯(苯基)亞甲基)雙(甲氧基苯)(5.43 g，15.2 mmol)且在周圍溫度下攪拌所得混合物4天。用甲醇(10 mL)淬滅反應且在減壓下濃縮。將殘餘物 在二乙基醚(150 mL)中攪拌，藉由過濾收集沈澱之固體。在減壓下濃縮濾液且用管柱層析(Biotage，40M；1%之甲醇：二氯甲烷)純化，以得到(3S,4S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.48 g，65%)。
步驟C：(3S,4S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-(甲基磺醯基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：在冰浴中0℃下向(3S,4S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.50 g，6.92 mmol)及DMAP(4.23 g，34.61 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液逐滴添加甲磺醯氯(2.69 mL，34.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物1小時、在冰浴中冷卻至0℃且用水(15 mL)淬滅。分層，有機層用飽和重碳酸鈉溶液(60 mL)洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到(3S,4S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-(甲基磺醯基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.01 g，99%)。
步驟D：(3R,4S)-3-疊氮基-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：向(3S,4S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-(甲基磺醯基氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.0 g，6.85 mmol)於無水DMSO(70 mL)中之溶液添加疊氮化鈉(1.78 g，27.4 mmol)。在100℃下加熱所得混合物18小時。將溶液冷卻至周圍溫度、傾入水(150 mL)中且藉由過濾收集分離之固體、用水洗滌且乾燥，以得到(3R,4S)-3-疊氮基-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基) 甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.37 g，93%)。
步驟E：(3R,4S)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：向(3R,4S)-3-疊氮基-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.0 g，5.65 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液添加三苯基膦(2.97 g，11.3 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物18小時。在減壓下濃縮混合物且向殘餘物添加甲醇(35 mL)及0.5 N氫氧化鈉溶液(35 mL)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時，隨後分配於水(35 mL)與乙酸乙酯(150 mL)之間。分層且用乙酸乙酯回萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 40M；2.5%之MeOH：二氯甲烷)純化殘餘物。向(3R,4S)-3-胺基-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.85 g，5.65 mmol)於1,4-二噁烷/水(20 mL)之50%混合物中之溶液中添加碳酸鈉(0.72 g，6.78 mmol)且在冰浴中將混合物冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸苄基酯(1 mL，6.78 mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨手在周圍溫度下攪拌18小時。將混合物分配於水(20 mL)與二乙基醚(100 mL)之間，且分層。相繼用水、飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌有機層、隨後乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 40M 25%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到(3R,4S)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.18 g，60%)。
步驟F：(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯之製備：將(3R,4S)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.18 g，3.14 mmol)之溶液在10%之TFA/二氯甲烷溶液(30 mL)中攪拌30分鐘。在減壓下濃縮溶液，將殘餘物溶於乙酸乙酯(15 mL)中，且用2N HCl-二乙基醚(30 mL)處理1小時。藉由過濾收集所得沈澱，用乙酸乙酯洗滌，且乾燥為灰白色固體。將固體溶於50% MeOH：二氯甲烷溶液(30 mL)中且與固體碳酸鈉(5 g)一起攪拌2.5小時。藉由過濾收集固體且用50%之MeOH/二氯甲烷溶液洗滌，在減壓下濃縮濾液，以得到(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(0.80 g，99%)。
步驟G：(3R,4S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯之製備：如實例9B中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(1.06 g，3.08 mmol)及(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(0.802 g，3.39 mmol)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備(1.16 g，88%)。
步驟H：(3R,4S)-4-羥基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向在冰浴中冷卻至0℃之(3R,4S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(1.16 g，2.7 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液添加三甲基碘矽烷(1.22 mL，8.10 mmol)且使混合物升溫至周圍溫度歷時1小時。 將反應混合物傾入1N HCl水溶液(15 mL)中，攪拌10分鐘且用二乙基醚萃取。用5N氫氧化鈉溶液將水層調為pH 10且用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。在密封管中將殘餘物(0.512 g，1.29 mmol)與無水肼(0.81 mL，25.87 mmol)合併於i-BuOH(3 mL)中，且在100℃下邊攪拌邊加熱18小時。冷卻後，將混合物分配於水(15 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。分層，且有幾層用飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到(3R,4S)-4-羥基-1-(R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.44 g，86%)。
步驟I：(3S,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽之製備：如實例9B中所述，使用(3R,4S)-4-羥基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且步驟F中用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例130
(3S,4R)-4-胺基-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(3R,4S)-4-羥基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-第三丁基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
實例131
(3S,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(3R,4S)-4-羥基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 477(M+H)。
實例132
(3S,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(3R,4S)-4-羥基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例133
(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉之製備：在密封管中70℃下，將丙酮(10 mL)中之6-氟-2-甲基-7-喹啉醇(500 mg，1.41 mmol)(實例119、步驟B)、碳酸鉀(585 mg，4.23 mmol)及溴乙烷(308 mg，2.82 mmol)攪拌20小時。用水 (50 mL)稀釋後，用DCM萃取反應。濃縮有機相且用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈固體之7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉(190 mg，產率65.6%)。
步驟B：7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛之製備：向二噁烷/水(5 mL/0.05 mL)中之7-乙氧基-6-氟-2-甲基喹啉(180 mg，0.877 mmol)添加二氧化硒(136 mg，1.23 mmol)且將反應加熱至回流歷時2小時。冷卻後，添加DCM，隨後添加MgSO4。濃縮後，殘餘物在無純化之情況下用於下一步驟中。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將乙醇(5 mL)中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(240 mg，0.639 mmol)及7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛(140 mg，0.639 mmol)攪拌24小時。濃縮後，殘餘物在無純化之情況下用於下一步驟中。
步驟D：(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯：向DCM中之(S)-1-((R)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(368 mg，0.638 mmol)添加亞碘苯乙酸(267 mg，0.830 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應2小時。濃縮後，用逆相層析(SP4，25M， 以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(265 mg，產率72.3%)。
步驟E：(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺：將(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(265 mg，0.461 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈灰白色固體之(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺(186 mg，產率85.0%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。比旋光度：[α]24 D=1.84°(c=1.03，MeOH)。
實例134
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(環丙基甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用(溴甲基)環丙烷代替步驟A中之溴乙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例135
(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例86中所述，用(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例136
(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例113中所述，用(S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯 啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。
實例137
(3S,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(3R,4S)-4-羥基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟F中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 459(M+H)。
實例138
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉之製備：向回流6N HCl(50 mL)中之3-甲氧基-4-甲基苯胺(1.0 g，7.29 mmol) 逐滴添加(E)-2-丁烯醛(1.02 g，14.6 mmol)。將反應加熱至回流歷時2小時、隨後冷卻且用NH4OH中和。用DCM萃取有機相且在MgSO4中乾燥合併有機相、過濾且在減壓下濃縮，留下深色殘餘物。用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉(580 mg，產率29.7%)。
步驟B：7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-甲醛之製備：向二噁烷/水(15/0.015 mL)中之7-甲氧基-2,6-二甲基喹啉(580 mg，3.10 mmol)添加二氧化硒(447 mg，4.03 mmol)且將反應加熱至回流歷時5小時。冷卻後，添加DCM，隨後添加MgSO4。濃縮後，殘餘物在無純化之情況下用於下一步驟中。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將乙醇(5 mL)中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(187 mg，0.497 mmol)及7-甲氧基-6-甲基喹啉-2-甲醛(100 mg，0.497 mmol)攪拌24小時。濃縮後，殘餘物在無純化之情況下用於下一步驟中。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向DCM中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)- 3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(278 mg，0.498 mmol)添加亞碘苯二乙酸(208 mg，0.647 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應2小時。濃縮後，用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈米黃色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(130 mg，產率46.9%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(154 mg，0.277 mmol)在TFA(3 mL)中攪拌1小時，隨後濃縮。將殘餘物溶於最少甲醇中且逐滴添加至乙醚溶液中之4N HCl。過濾所得固體且乾燥，以得到呈固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-6-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(109 mg，產率86.3%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例139
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例113之方法，用3-甲氧基苯胺代替4-氟-3-甲氧基苯胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 443(M+H)。
實例140
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向2-甲基-8-喹啉醇(1.0 g，6.3 mmol)於四氫呋喃(5.2 mL，6.3 mmol)中之溶液添加三苯基膦(6.9 g，26 mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.6 mL，10 mmol)及(S)-1-甲氧基-2-丙醇(0.80 mL，8.2 mmol)且使所產生的混合物在周圍溫度下攪拌24小時。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。在硫酸鈉中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至80%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.46 g，28%)。
步驟B：(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(0.45 g，1.9 mmol)於二噁烷(35 mL)及水(0.35 mL)中之溶液添加二氧 化硒(0.26 g，2.3 mmol)且在回流下加熱所得混合物2小時。將冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞以移除固體，同時用二氯甲烷沖洗。在減壓下濃縮濾液且用矽膠上之正相層析(10%至20%之乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(0.42 g，88%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.33 g，0.87 mmol)及(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.21 g，0.87 mmol)於乙醇(4.3 mL，0.87 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(4.3 mL)且添加亞碘苯二乙酸(0.31 g，0.95 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(25%至100%乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.38 g，73%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.37 g，0.61 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加鹽酸(2-丙 醇中之5M至6M；8.7 mL，0.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，將所得固體懸浮於乙腈(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由真空過濾收集固體，以得到標題化合物(0.31 g，87%)。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。比旋光度：[α]25 D=0.48°(c=1.03，MeOH)。
實例141
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((S)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例140之方法，用(R)-1-甲氧基-2-丙醇代替(S)-1-甲氧基-2-丙醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例142
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例119之方法，用3-甲氧基苯胺代替步驟A中之4- 氟-3-甲氧基苯胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例143
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-環丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：根據實例37、步驟A，用2-溴-3-甲氧基苯胺代替2-乙基苯胺，進行製備。
步驟B：8-環丙基-7-甲氧基喹啉-2-甲醛之製備：根據實例60、步驟B，用8-環丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉代替8-溴-7-氟-2-甲基喹啉，進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽：如實例9B中所述，使用8-環丙基-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 483(M+H)。
實例144
(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-環丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：根據實例60之方法，用2-溴-3-甲氧基苯胺代替2-溴-3-氟苯胺，進行製備。
步驟B：2,8-二甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹啉之製備：在回流下，將8-環丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.53 g，2.5 mmol)於氫溴酸(48%；9.9 mL，2.5 mmol)中之溶液加熱3天。冷卻後，藉由添加氫氧化銨將反應混合物中和為pH 8且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。用水洗滌合併有機萃取物、在硫酸鎂中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化，以得到標題化合物(0.39 g，79%)。
步驟C：(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：根據實例37、步驟B及步驟C之方法，用2,8-二甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹啉代替步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 469(M+H)。
實例145
(3R,4R)-4-胺基-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
步驟A：(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：在0℃下，向(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.40 g，21.76 mmol)及Na2CO3(2.77 g，26.11 mmol)於二噁烷(50 mL)及水(50 mL)中之溶液添加Cbz-Cl(3.87 mL，26.11 mmol)。將反應混合物升溫至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌3小時。添加乙酸乙酯(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.91 g，67.1%)。
步驟B：(3R,4R)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯之製備：向(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.91 g，14.60 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液添加TFA(11.25 mL，146.0 mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑。添加水(10 mL)中之6 N HCl。在周圍溫度下攪拌混合物30分鐘且用飽和重碳酸鈉中和至約pH 8。用DCM：IPA=4：1(50 mL)萃取。分離有機層、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈固體之(3R,4R)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(2.45 g，71.0%)。
步驟C：(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯之製備：在56℃下，將(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(2.50 g，7.28 mmol)、(3R,4R)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(2.41 g，10.2 mmol)及K2CO3(1.51 g，10.9 mmol)於THF(40 mL)中之溶液攪拌12小時。添加水(20 mL)及乙酸乙酯(40 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(20：1之乙酸乙酯/MeOH)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(1.85 g，59.2%)。
步驟D：(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲基第三丁酯之製備：在0℃下，向(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(1.85 g，4.30 mmol)於ACN(20 mL)中之溶液添加三甲基碘矽烷(1.85 mL，12.9 mmol)。添加後，將反應混合物升溫至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌1小時。在減壓下移除ACN。添加1 N HCl(10 mL)及乙醚(20 mL)。分離水層且用固體NaOH鹼化為約pH 12。添加THF(15 mL)及Boc2O(1.88 g，8.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物20小時。添加乙酸乙酯(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：2之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.67 g，39.3%)。
步驟E：(3R,4R)-4-胺基-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽之製備：如實例9B中所述，使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟E中之(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-第三丁基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
實例146
(3R,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶 基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟E中之(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例147
(3R,4R)-4-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟E中之(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例148
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉之製備：在70℃下，將2-甲基-7-喹啉醇(0.20 g，1.3 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.24 mL，2.5 mmol)及碳酸鉀(0.52 g，3.8 mmol)於丙酮(5.0 mL，1.3 mmol)中之混合物加熱12小時。用水(10 mL)稀釋冷卻的反應混合物且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。用矽膠上之正相層析(10%至50%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.16 g，60%)。
步驟B：7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.16 g，0.76 mmol)於二噁烷(15 mL)及水(0.15 mL)中之溶液添加二氧化硒(0.10 g，0.91 mmol)且在回流下加熱所得混合物2小時。將冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞以移除固體，同時用二氯甲烷沖洗。在減壓下濃縮濾液且用矽膠上之正相層析(10%至20%之乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(0.12 g，70%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯 (0.20 g，0.53 mmol)及7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.12 g，0.53 mmol)於乙醇(2.7 mL，0.53 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(2.7 mL)且添加亞碘苯二乙酸(0.19 g，0.59 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.20 g，63%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.20 g，0.33 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加鹽酸(2-丙醇中之5M至6M；8.3 mL，0.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，將獲得的固體懸浮於乙腈(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由真空過濾收集形成之固體，以得到標題化合物(0.17 g，91%)。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例149
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向2-甲基-7-喹啉醇(0.20 g，1.3 mmol)於四氫呋喃(1.1 mL，1.3 mmol)中之溶液添加三苯基膦(0.82 g，3.1 mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.32 mL，2.0 mmol)及(S)-1-甲氧基-2-丙醇(0.16 mL，1.6 mmol)且使所產生的混合物在周圍溫度下攪拌24小時。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。在硫酸鈉中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至80%乙腈/水)純化，以得到標題化合物(0.22 g，66%)。
步驟B：(R)-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向(R)-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(0.22 g，0.96 mmol)於二噁烷(7 mL)及水(0.07 mL)中之溶液添加二氧化硒(0.13 g，1.2 mmol)且在回流下加熱所得混合物2小時。將冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞以移除固體’同時用二氯甲烷沖洗。在減壓下濃縮濾液且用矽膠上之正相層析(10%至20%之乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(0.11 g，46%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯 (0.17 g，0.44 mmol)及(R)-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.11 g，0.44 mmol)於乙醇(2.2 mL，0.44 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(2.2 mL)且添加亞碘苯二乙酸(0.16 g，0.49 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.11 g，42%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.11 g，0.18 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加鹽酸(2-丙醇中之5M至6M；9.2 mL，0.18 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，將所得固體懸浮於乙腈(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由真空過濾收集形成之固體，以得到標題化合物(0.084 g，77%)。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例150
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((S)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例149之方法，用(R)-1-甲氧基-2-丙醇代替(S)-1-甲氧基-2-丙醇。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例151
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-溴-2-甲基-7-喹啉醇之製備：根據實例144、步驟B之方法，用8-溴-7-甲氧基-2-甲基喹啉代替8-環丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉，進行製備。
步驟B：8-溴-7-異丙氧基-2-甲基喹啉之製備：在70℃下，將8-溴-2-甲基-7-喹啉醇(0.093 g，0.39 mmol)、2-碘丙烷(0.078 mL，0.78 mmol)及碳酸鉀(0.16 g，1.2 mmol)於丙酮(1.6 mL，0.39 mmol)中之混合物加熱12小時。冷卻後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽上之正相層析(10%之乙酸乙酯/己烷)進行純化，以得到標題化合物。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：根據實例143、步驟B及步驟C之方法，用8-溴-7-異丙氧基-2-甲基喹啉代替8-環丙基-7-甲氧基-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 511(M+H)。
實例152
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例151之方法，用1-溴-2-甲氧基乙烷代替步驟B中之2-碘丙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 527(M+H)。
實例153
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二 鹽酸鹽
步驟A：7-溴-6-氟-2-甲基喹啉之製備：在106℃下，在10分鐘內向3-溴-4-氟苯胺(10.00 g，52.63 mmol)於6N HCl(150 mL)中之溶液逐滴添加(E)-2-丁烯醛(7.524 mL，92.10 mmol)。在106℃下攪拌反應2小時。冷卻至周圍溫度後，用氫氧化銨將反應混合物鹼化為約pH 12、用DCM(2×100 mL)萃取、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之7-溴-6-氟-2-甲基喹啉(3.26 g，25.8%)。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例105中所述，使用7-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代步驟A中之8-溴-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。比旋光度：[α]26D=0.73°(c=1.10，MeOH)。
實例154
(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2-(氟甲基)丙烯酸乙酯之製備：向冷卻至-78℃之2-(羥基甲基)丙烯酸乙酯(3.0 g，23.1 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液添加DAST(3.32 mL，25.4 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後在周圍溫度下攪拌1小時。用水(40 mL)淬滅反應且分層。用鹽水洗滌有幾層、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到2-(氟甲基)丙烯酸乙酯(2.54 g，83%)。
步驟B：1-苯甲基-3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸乙酯之製備：向在冰浴中冷卻至0℃之2-(氟甲基)丙烯酸乙酯(2.54 g，19.2 mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)三甲基矽烷基甲基胺(5.1 mL，19.2 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液添加TFA於二氯甲烷(1.8 mL)中之1M溶液，且在0-2℃下攪拌所得混合物75分鐘。用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應，用飽和重碳酸鈉溶液、鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 40m M；10%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到1-苯甲基-3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(2.98 g，58%)。
步驟C：3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸乙酯之製備：用氮氣將1-苯甲基-3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(2.98 g，11.2 mmol)及甲酸銨(3.54 g，56.2 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液沖洗15分鐘。添加10% Pd/C(1.2 g，1.12 mmol)且在回流下加熱混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至周圍溫度、濾過Celite墊、用乙醇(50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(1.86 g，95%)。
步驟D：3-(氟甲基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-苯甲基3-乙酯之製備：向3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(1.86 g，10.62 mmol)於1,4-二噁烷/水之1：1混合物(18 mL)添加碳酸鈉(1.35 g，12.74 mmol)且在冰浴中將混合物冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸苄基酯(1.79 mL，12.74 mmol)且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘、隨後在周圍溫度下攪拌18小時。將混合物分配於水與乙醚之間，且分層。相繼用水、飽和重碳酸鈉溶液及鹽水洗滌有機層、隨後乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 25M；15%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到3-(氟甲基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-苯甲基3-乙酯(3.3 g，100%)。
步驟E：1-(苯甲氧羰基)-3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸之製備：向在冰浴中冷卻至0℃之3-(氟甲基)吡咯啶-1,3-二羧酸1-苯甲基3-乙酯(3.3 g，10.7 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液添加LiOH-H2O(1.79 g，42.7 mmol)，隨後添加水(6 mL)。在周圍溫度下攪拌混合物3小時、用水稀釋且用乙酸乙酯洗滌，隨後用1M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取溶液，且用鹽水洗滌合併有機萃取物，隨後乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到1-(苯甲氧羰基)-3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸(2.77 g，92%)。
步驟F：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：向1-(苯甲氧羰基)-3-(氟甲基)吡咯啶-3-羧酸(2.77 g，9.85 mmol)於無水t-BuOH(30 mL)中之溶液添加三乙胺(6.86 mL，49.24 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化 物(3.29 mL，14.77 mmol)。在氮氣氛下，在回流下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至周圍溫度，且分配於二乙基醚與水之間。分離有機層且用飽和重碳酸鈉溶液和鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 40m M，20%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到3-(第三丁氧羰基胺基)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(2.27 g，65%)。
步驟G：3-(氟甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：用氮氣將苯甲基-3-(第三丁氧羰基胺基)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-羧酸乙酯(2.27 g，6.44 mmol)及甲酸銨(3.03 g，32.2 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液沖洗15分鐘。添加10% Pd/C(0.69 g，0.644 mmol)且在回流下加熱混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至周圍溫度、濾過Celite墊、用乙醇(30 mL)洗滌，且在減壓下濃縮，以得到3-(氟甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.4 g，100%)。
步驟H：1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(氟甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(1.10 g，3.20 mmol)及3-(氟甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.70 g，3.21 mmol)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備(1.03 g，78%)。
步驟I：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B中所述，步驟E中用1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟 乙基)-3-(氟甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.0 g，2.43 mmol)代替進行製備(0.980 g，99%)。
步驟J：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B中所述，使用3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且步驟F中用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替’進行製備。LCMS APCI(+)m/z 603(M+H)。
步驟K：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,41三唑并[4,3-a1-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之立體異構物(S)：用對掌性HPLC(OD-H，Chiral Technologies)10% EtOH：90%己烷純化來自步驟J之外消旋物質，以得到呈單個立體異構物(99% ee)之第一溶離峰，藉由Mosher醯胺之質子NMR分析指定(S)立體異構物。
步驟L：(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，用3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例155
(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之立體異構物(R)之製備：用10% EtOH/90%己烷溶離，藉由對掌性HPLC(OD-H，Chiral Technologies)純化來自實例154、步驟J之外消旋物質，以得到呈單個立體異構物(99% ee)之第二溶離峰，藉由Mosher醯胺之1H NMR分析指定(R)。
步驟B：(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，用(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例156
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(四氫-2H-4-吡喃基氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用4-溴四氫-2H-吡喃代替步驟A中之碘乙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 531(M+H)。
實例157
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉醇鹽酸鹽
將(S)-1-((R)-1-(3-(7-(環丙基甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽(實例134；50 mg，0.1 mmol)在IPA中之6N HCl中加熱至60℃歷時3天。濃縮後，將殘餘物溶於1 mL MeOH中，隨後添加至乙醚中之2N HCl。在高真空下乾燥所得固體，以得到呈固體之2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉醇鹽酸鹽(39 mg，產率87%)。LCMS APCI(+) m/z 447(M+H)。
實例158
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例86中所述，用(溴甲基)環丙烷代替步驟B中之2-碘-丙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例159
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a1-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-6-氟-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向6-氟-2-甲基-8-喹啉醇(0.50 g，2.8 mmol)於四氫呋喃(2.4 mL，2.8 mmol)中之溶液添加三苯基膦(2.6 g，9.9 mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.91 mg，4.5 mmol)及(S)-1-甲氧基-2-丙醇(0.33 mg，3.7 mmol)，且使所產生的混合物在周圍溫度下攪拌24小時。用水(10 mL)稀釋反應 混合物且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。在硫酸鈉中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之正相層析(0%至2%之甲醇/二氯甲烷)進行純化，以得到標題化合物，在無進一步純化之情況下用於隨後步驟，雖然受剩餘氧化三苯膦污染，但仍假設獲得理論產率(0.70 g，100%)。
步驟B：(R)-6-氟-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向(R)-6-氟-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(0.70 g，2.8 mmol)於二噁烷(55 mL)及水(0.55 mL)中之溶液添加二氧化硒(0.38 g，3.4 mmol)且在回流下加熱所得混合物2小時。將冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞以移除固體，同時用二氯甲烷沖洗。在減壓下濃縮濾液且用矽膠上之正相層析(10%至30%之乙酸乙酯/己烷)純化濾液，以得到標題化合物(0.66 g，89%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.16 g，0.43 mmol)及(R)-6-氟-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.11 g，0.43 mmol)於乙醇(2.2 mL，0.43 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(2.2 mL)中且添加亞碘苯二乙酸(0.15 g，0.47 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.12 g，44%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.12 g，0.19 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液添加鹽酸(2-丙醇中之5-6M；9.5 mL，0.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，將獲得的固體懸浮於乙腈(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由真空過濾收集形成之固體，以得到標題化合物(0.89 g，79%)。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。比旋光度：[α]24D=2.44°(c=0.97，MeOH)。
實例160
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例149之方法，用6-氟-2-甲基-7-喹啉醇代替步驟 A中之2-甲基-7-喹啉醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例161
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(三氟甲基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例140、步驟B至步驟D之方法，用8-(三氟甲基)喹啉-2-甲醛代替步驟B中之(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 481(M+H)。
實例162
(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：向500 mL圓底燒瓶中充入6-氧-3-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯(15.42 g，83.25 mmol)、(1S,2S)-(-)-[1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二第三丁基亞 柳基)]氯化鉻(III)(1.18 g，1.67 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(12.8 mL，91.58 mmol)，且在氮氣氛下在周圍溫度下攪拌所得混合物48小時。用氯仿(250 mL)稀釋深紅棕色混合物且相繼用水及鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲醇(830 mL)中，用碳酸鉀(11.51 g，83.25 mmol)處理，且在周圍溫度下攪拌混合物5小時。將甲醇溶液濾過Celite墊，用甲醇洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分層且用EtOAc回萃取水層。用飽和重碳酸鈉溶液、水及鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。用管柱層析(Biotage 40m M；20%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(18 g，95%)。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(AD-H，Chiralcel，0.80 mL/min下，10% EtOH：90%己烷，94.5% e.e)。
步驟B：(3R,4R)-4-疊氮基-3-吡咯啶醇之製備：將(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(3.6 g，16.0 mmol)在10%之TFA/二氯甲烷(100 mL)中攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，將獲得的殘餘物溶於10%之MeOH/二氯甲烷溶液(50 mL)中，用碳酸鉀(20 g)處理，且在周圍溫度下攪拌懸浮液2小時，隨後濾過Celite墊且用10%之MeOH：二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，以得到定量產率之(3R,4R)-4-疊氮基-3-吡咯啶醇。
步驟C：(3R,4R)-4-疊氮基-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)- 2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇之製備：如實例9B中所述，使用(S)-三氟甲磺酸1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙酯(5.06 g，14.7 mmol)及(3R,4R)-4-疊氮基-3-吡咯啶醇(2.08 g，16.2 mmol)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備(2.44 g，52%)。
步驟D：5-((1R)-1-((3R)-3-疊氮基-4-氟-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-2-氯吡啶之製備：在-78℃下，向(3S,4R)-4-疊氮基-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶醇(2.4 g，7.5 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液添加二乙基胺基三氟化硫(1.17 mL，8.95 mmol)。使所得溶液升溫至周圍溫度，且攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶於乙酸乙酯中且用水及鹽水洗滌、隨後乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。用管柱層析(Biotage，40M；10%至25%之乙酸乙酯/己烷梯度)純化粗制殘餘物，以得到5-((1R)-1-((3R)-3-疊氮基-4-氟-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-2-氯吡啶(1.02 g，42%)。
步驟E：(3R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向5-((1R)-1-((3R)-3-疊氮基-4-氟-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-2-氯吡啶(1.0 g，3.15 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液添加三苯基膦(1.65 g，6.30 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲醇(20 mL)及0.5 M氫氧化鈉溶液(20 mL)中。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜，隨後濃縮。用6N HCl水溶液將殘餘物調為 pH 3且用二氯甲烷洗滌。用5N NaOH鹼化水層且用乙酸乙酯萃取溶液。用鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且濃縮。將粗制胺溶於乙酸乙酯(10 mL)中且添加DIEA(1.10 mL，6.30 mmol)。在冰浴中將混合物冷卻至0℃且添加Boc2O(0.83 g，3.78 mmol)。使混合物升溫至周圍溫度且攪拌隔夜，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。分層且相繼用1N HCl水溶液、飽和重碳酸鈉溶液及鹽水洗滌有機層、隨後乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 25M；10%至20%之乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，以得到(3R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.584 g，47%)。
步驟F：(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟E中所述，用(3R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替，進行製備(0.565 g，98%)。
步驟G：(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯且用6-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行 製備。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
實例163
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉醇鹽酸鹽
在60℃下，在密封管中將(S)-1-((R)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽(實例158；200 mg，0.400 mmol)在IPA中之5-6N HCl(2 mL)中攪拌14小時。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈固體之2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉醇鹽酸鹽(128 mg，產率71.8%)。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
實例164
(1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基)環丙基)甲醇二鹽酸鹽
如實例114中所述，使用(1-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基)環丙 基)甲醇替代步驟A中之(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例165
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例112中所述，使用2-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基)乙酸甲酯替代步驟A中之2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 515(M+H)。
實例166
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：3-溴-2-氟苯基胺甲酸第三丁酯之製備：在迴流下，將3-溴-2-氟苯甲酸(6.86 g，31.32 mm l)、三乙胺(5.24 mL，37.59 mmol)及DPPA(7.45 mL，34.46 mmol)於t-BuOH(30 mL)中之溶液攪拌20小時。冷卻至周圍溫度 後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯(100 mL)中、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之3-溴-2-氟苯基胺甲酸第三丁酯(6.0 g，66.0%)。
步驟B：7-溴-8-氟-2-甲基喹啉之製備：在周圍溫度下，將3-溴-2-氟苯基胺甲酸第三丁酯(6.0 g，20.7 mmol)於二噁烷中之4N HCl(30 mL)中之溶液攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於6 N HCl(100 mL)中且在106℃下逐滴添加(E)-2-丁烯醛(2.96 mL，36.2 mmol)。在106℃下攪拌反應2小時。冷卻至周圍溫度後，用氫氧化銨將反應混合物鹼化為約pH 12、用DCM(2×100 mL)萃取、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之7-溴-8-氟-2-甲基喹啉(2.99 g，60.2%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例105中所述，使用7-溴-8-氟-2-甲基喹啉替代步驟A中之8-溴-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例167
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2-氟-3-甲氧基苯甲酸之製備：在周圍溫度下，將2-氟-3-羥基苯甲酸(12.0 g，76.9 mmol)及碳酸鉀(23.4 g，169 mmol)於丙酮(154 mL)中之懸浮液攪拌1小時。向混合物添加硫酸二甲酯(21.8 mL，231 mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物30分鐘，隨後在迴流下加熱4小時。將混合物冷卻至周圍溫度、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於無水THF(154 mL)中，且將溶液在冰浴中冷卻至0℃。向該溶液添加LiOH-H2O(12.9 g，307 mmol)，隨後添加水(30 mL)且在周圍溫度下攪拌所得混合物3小時。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間且分層。用1N HCl溶液酸化水層且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到2-氟-3-甲氧基苯甲酸(12.31 g，94%)。
步驟B：2-氟-3-甲氧基苯基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將2-氟-3-甲氧基苯甲酸(2.50 g，14.69 mmol)及DIEA(3.07 mL，17.63 mmol)於甲苯(12 mL)及t-BuOH(12 mL)之混合物中之溶液在4Å分子篩(3 g)中攪拌1小時，隨後添加二苯基磷醯基疊氮化物(3.9 mL，17.63 mmol)且在回流下加熱混合物18小時。將冷卻反應混合物過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)中，且用1N HCl溶液、飽和重碳酸鈉溶液、水及鹽水洗滌、隨後乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱 層析(Biotage 40M；2.5%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到2-氟-3-甲氧基苯基胺甲酸第三丁酯(2.27 g，產率64%)。
步驟C：8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：用1,4-二噁烷(30 mL)中之4N HCl處理2-氟-3-甲氧基苯基胺甲酸第三丁酯(2.27 g，9.41 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液2小時。在減壓下移除溶劑且在106℃下在6N HCl水溶液(20 mL)中攪拌殘餘物。在20分鐘內自添加漏斗逐滴添加巴豆醛(1.56 mL，18.8 mmol)於n-BuOH(2 mL)中之溶液’且在迴流下再加熱混合物2小時。將反應冷卻至周圍溫度且用氫氧化銨將混合物小心地調為pH 9。用二氯甲烷萃取混合物且乾燥合併二氯甲烷萃取物(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 40M；10%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(1.20 g，6.28 mmol，67%)。
步驟D：8-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛之製備：如實例37、步驟B中所述，使用8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.60 g，3.14 mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉)進行製備(0.43 g，79%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且步驟F中用8-氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛代替，進 行製備。LCMS APCI(+)m/z 461(M+H)。
實例168
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用8-氟喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 431(M+H)。
實例169
(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B中所述，使用3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例154；0.20 g，0.491 mmol)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶 基胺甲酸第三丁酯及步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.092 g，0.491 mmol))，進行製備(0.229 g，81%)。LCMS APCI(+)m/z 575(M+H)。
步驟B：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之立體異構物(S)之分離：用對掌性HPLC(IC，Chiral Technologies)20% EtOH：80%己烷純化來自步驟A之外消旋物質，以得到呈單個立體異構物(99% ee)之第一溶離峰，藉由Mosher醯胺之質子NMR分析指定(S)。
步驟C：(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，步驟F中使用(S)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例170
(R)3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之立體異構物(R)之分離：用對掌性HPLC(Chiral Technologies)IC 20% EtOH：80%己烷純化來自實例169之外消旋物質，以得到呈單個立體異構物(99% ee)之第二溶離峰，藉由Mosher醯胺之質子NMR分析指定(R)。
步驟B：(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，用(R)-3-(氟甲基)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例171
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
步驟A：8-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉之製備：在100℃下，將7-溴-8-氟-2-甲基喹啉(0.15 g，0.63 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.26 g，1.25 mmol)、PdCl2(dppf)＊dcm(0.051 g，0.063 mmol)、CsF(0.247 g，1.62 mmol)、及三乙胺(0.13 mL，0.94 mmol)於IPA(3 mL)中之溶液在密封管中加熱6小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。分離有機層，用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之8-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.132 g，87.6%)。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟B至步驟C中所述，使用8-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 511(M+H)。
實例172
(S)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-8-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-環丙基-8-氟-2-甲基喹啉之製備：在迴流下，將7-溴-8-氟-2-甲基喹啉(0.15 g，0.63 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.072 g，0.063 mmol)及0.5 M環丙基溴化鋅(II)(2.50 mL，1.25 mmol)於THF中之溶液攪拌12小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(20 mL)及水(5 mL)。分離有機層，用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(2：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之7-環丙基-8-氟-2-甲基喹啉(0.10 g，80.3%)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-8-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟B至步驟C中所述，使用7-環丙基-8-氟-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例173
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
如實例171中所述，使用7-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代步驟A中之7-溴-8-氟-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 511(M+H)。
實例174
(S)-1-((R)-1-(3-(8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：8-氯-2-甲基-7-喹啉醇之製備：將2-甲基-7-喹啉醇(200 mg，1.26 mmol)添加至1-氯吡咯啶-2,5-二酮(168 mg，1.26 mmol)及氯化鋯(IV)(14.6 mg，0.0628 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液且在周圍溫度下攪拌反應24小時。用氯仿(30 mL)稀釋反應且用碳酸鈉水溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)後，過濾溶液，在減壓下濃縮且用逆相層析(SP4，25M，以90：10至0：100之水/ACN之梯度溶離，30管柱容積)純化殘餘物，以得到呈濃稠油狀之8-氯-2-甲基-7-喹啉醇(134 mg，產率55.1%)。
步驟B：8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉之製備：在70℃下，將丙酮(10 mL)中之8-氯-2-甲基-7-喹啉醇(80 mg，0.41 mmol)、碳酸鉀(171 mg，1.2 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(115 mg，0.83 mmol)在密封管中攪拌20小時。用水(50 mL)稀釋後，用DCM萃取反應。在減壓下濃縮DCM相且用逆相層析(SP4，25M，以100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，20管柱容積)純化殘餘物，以得到呈固體之8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹 啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：根據實例117之步驟B至步驟E，步驟B中用8-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉代替2,8-二甲基-7-喹啉醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 521(M+H)。
實例175
(S)-1-((R)-1-(3-(8-氯-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例174中所述，用碘甲烷代替步驟B中之1-溴-2-甲氧基乙烷，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 477(M+H)。
實例176
(S)-1-((R)-1-(3-(7-環丙基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例172中所述，使用7-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代步驟A中之7-溴-8-氟-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例177
(S)-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例172中所述，使用8-溴-6-氟-2-甲基喹啉替代步驟A中之7-溴-8-氟-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例178
(S)-1-((R)-1-(3-(6,8-二氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：6,8-二氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛之製備：如實例167、步驟A至步驟D中所述，使用2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸(5.0 g，26.58 mmol)替代步驟B中之2-氟-3-甲氧基苯甲酸進行製備(0.942 g，65%)。
(S)-1-((R)-1-(3-(6,8-二氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基 胺甲酸第三丁酯及6,8-二氟-7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
實例179
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：如實例167、步驟A至步驟C中所述，進行製備(1.20 g，67%)。
步驟B：8-氟-2-甲基-7-喹啉醇之製備：將8-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.57 g，2.96 mmol)之溶液在二氯甲烷(5 mL)中攪拌且用BBr3於二氯甲烷(15 mL)中之1M溶液處理。在回流下加熱所得混合物16小時，隨後注入碎冰中且用6N NaOH溶液鹼化為pH 14。分離有機層且用二氯甲烷進一步萃取水層。用6N HCl水溶液將有機層調為pH 6且用乙酸乙酯萃取。將合併有機萃取物乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮，以得到定量產率之8-氟-2-甲基-7-喹啉醇。
步驟C：8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向8-氟-2-甲基-7-喹啉醇(0.30 g，1.69 mmol)及碳酸鉀(0.70 mg，5.08 mmol)於丙酮(7 mL)中之混合物添加1-溴- 2-甲氧基乙烷(0.47 g，3.39 mmol)且在70℃下加熱混合物18小時。再添加溴-2-甲氧基乙烷(0.150 mL)及碳酸鉀(0.35 g)且繼續加熱16小時。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間且分層。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，25M；25%之乙酸乙酯：己烷)純化殘餘物，以得到8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.217 g，54%)。
步驟D：8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例37中所述，步驟B中用8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.216 g，0.918 mmol)代替進行製備(0.20 g，87%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯及8-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例180
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-8-氟-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：如實例140、步驟A中所述，使用8-氟-2-甲基-7-喹啉醇(0.30 g，1.69 mmol)替代2-甲基-8-喹啉醇且使用(S)-1-甲氧基-2-丙醇，進行製備(0.196 g，46%)。
步驟B：(R)-8-氟-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例37、步驟B中所述，使用(R)-8-氟-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(0.195 g，0.782 mmol)，進行製備，以得到0.141 g(69%)之所要產物。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氟-7-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯及步驟F中之(R)-8-氟-7-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS(APCI)(+)m/z 519(M+H)。
實例181
(3R,4R)-4-胺基-1-((R)-1-(3-(8-環丙基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶 醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟E至步驟G中所述，使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟E中之(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用6-氟-8-環丙基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例182
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-氯-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用8-氯喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 447(M+H)。
實例183
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2,8-二甲基喹啉之製備：如實例37、步驟A中所述，使用鄰甲苯胺(8.0 g，74.7 mmol)替代2-乙基苯胺，進行製備(5.72 g，49%)。
步驟B：8-甲基喹啉-2-甲醛之製備：如實例37、步驟B中所述，使用2,8-二甲基喹啉(5.72 g，36.4 mmol)替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉-3-吡咯啶基胺甲酸酯，進行製備(5.47 g，88%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用8-甲基喹啉-2-甲醛及(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。APCI(+)m/z 427(M+H)。
實例184
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：6-氟-2,8-二甲基喹啉之製備：如實例37、步驟A中所述，使用4-氟-2，甲基苯胺替代2-乙基苯胺進行製備，以得到6-氟-2,8-二甲基喹啉(21 g，98%)。
步驟B：6-氟-8-甲基喹啉-2-甲醛之製備：如實例37、步 驟B中所述，使用6-氟-2,8-二甲基喹啉(5.62 g，32.1 mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉，進行製備(3.08 g，51%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且步驟F中使用6-氟-8-甲基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 445(M+H)。
實例185
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(甲氧基甲基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯之製備：在周圍溫度下向(2-硝基苯基)甲醇(5.13 g，33.50 mmol)於DCM(75 mL)中之溶液添加水中之3.35 N NaOH(75 mL，251.2 mmol)且在周圍溫度下攪拌10分鐘。添加Me2SO4(6.38 mL，67.0 mmol)及硫酸氫四丁銨(0.57 g，1.68 mmol)且在周圍溫度下劇烈攪拌混合物20小時。用DCM(100 mL)稀釋反應混合物且將有機層分離、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之1-(甲氧基 甲基)-2-硝基苯(5.12 g，91.4%)。
步驟B：2-(甲氧基甲基)苯胺之製備：向1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯(4.30 g，25.7 mmol)及PtO2(0.29 g，1.29 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液充入1大氣氫氣且在周圍溫度下攪拌1小時。添加炭(5 g)且攪拌反應混合物10分鐘。藉由過濾移除固體且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈固體之2-(甲氧基甲基)苯胺(3.42 g，96.9%)。
步驟C：8-(甲氧基甲基)-2-甲基喹啉之製備：如實例37、步驟A中所述，使用2-(甲氧基甲基)苯胺替代2-乙基苯胺，進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(甲氧基甲基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟B至步驟C中所述，使用8-(甲氧基甲基)-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例186
(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙醇之製備：使(S)-丙烷-1,2-二醇(1.9 mL，26 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(4.87 g，32 mmol)及咪唑(4.5 g，66 mmol)於無水二甲基甲醯胺(6.6 mL，26 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。將反應混合物傾入乙酸乙酯(50 mL)中且依次用飽和重碳酸鈉水溶液(30 mL)及(30 mL)洗滌。有機萃取物在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮，以得到標題化合物(5.2 g，104%)，在無進一步純化之情況下使用。
步驟B：(R)-8-(1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向2-甲基-8-喹啉醇(0.40 g，2.5 mmol)於四氫呋喃(2.1 mL，2.5 mmol)中之溶液添加三苯基膦(1.6 g，6.3 mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.63 mL，4.0 mmol)及(S)-1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙醇(0.62 g，3.3 mmol)。使生成的混合物在周圍溫度下攪拌24小時。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。在硫酸鎂中將合併有機萃取物乾燥且在減壓下濃縮。用矽膠上之正相層析(10%至30%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.33 g，40%)。
步驟C：(R)-8-(1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向(R)-8-(1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(0.33 g，1.0 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(0.4 mL)中之溶液添加二氧化硒(0.13 g，1.2 mmol)且在回流下加熱所得混合物1小時。將冷卻反應混合物濾過 Celite®之栓塞以移除固體，同時用二氯甲烷沖洗且在減壓下濃縮濾液。用矽膠上之正相層析(10%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.29 g，84%)。
步驟D：(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例9B、步驟A至步驟E；0.32 g，0.84 mmol)及(R)-8-(1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.29 g，0.84 mmol)於乙醇(4.2 mL，0.84 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(4.2 mL)中且添加亞碘苯二乙酸(0.30 g，0.92 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.29 g，49%)。
步驟E：(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(第三丁基二甲基矽氧基)-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.29 g，0.41 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加三氟乙酸(2 mL)且在周圍溫度下攪拌30分鐘。在減壓 下濃縮反應混合物。在C18上用逆相層析(0%至80%之乙腈/水)純化殘餘物。將純化後分離之物質溶於甲醇(0.5 mL)中且逐滴添加至鹽酸(二乙基醚中2M；5 mL)。藉由真空過濾收集所得鹽，以得到標題化合物(0.17 g，73%)。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例187
(S)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-2-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-(2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-丙醇之製備：在80℃下，將2-甲基-8-喹啉醇(0.50 g，3.1 mmol)、碳酸銫(3.1 g，9.4 mmol)及S-(-)-氧化丙烯(0.66 mL，9.4 mmol)於二甲基甲醯胺(3.7 mL，3.1 mmol)中之混合物劇烈攪拌12小時。用水(30 mL)稀釋冷卻反應混合物且在周圍溫度下攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集形成之固體，以得到標題化合物(0.36 g，53%)，無進一步純化之情況下使用。
步驟B：(S)-8-(2-羥基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向(S)-1-(2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-丙醇(0.15 g，0.69 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(0.1 mL)中之溶液添加二氧化硒 (0.092 g，0.83 mmol)且在回流下加熱所得混合物2.5小時。將冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞以移除固體，同時用二氯甲烷沖洗且在減壓下濃縮濾液。用矽膠上之正相層析(20%至40%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.091 g，57%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((S)-2-羥基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.16 g，0.39 mmol)及(S)-8-(2-羥基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.91 g，0.39 mmol)於乙醇(2.0 mL，0.39 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(2.0 mL)中且添加亞碘苯二乙酸(0.14 g，0.43 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.11 g，49%)。
步驟D：(S)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-2-丙醇二鹽酸鹽之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((S)-2-羥基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.11 g，0.19 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸 (2 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在C18上用逆相層析(0%至80%之乙腈/水)純化殘餘物。將純化後分離之物質溶於甲醇(0.5 mL)中且逐滴添加至鹽酸(二乙基醚中2M；5 mL)。藉由真空過濾收集所得鹽，以得到標題化合物(0.026 g，25%)。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例188
((R)-3-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲醇二鹽酸鹽
步驟A：(S)-3-(苯甲氧羰基氧基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸甲酯之製備：將N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲基酯(25.0 g，114 mmol)於DCM(570 mL)中之溶液冷卻至-50℃。添加吡啶(23.0 mL，285 mmol)。在1小時內逐滴添加CBZ-Cl(18.9 mL，125 mmol)。將反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌隔夜。隨後用DCM稀釋反應混合物、用10%檸檬酸及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(S)-3-(苯甲氧羰基氧基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸甲酯(36.0 g，89%)。
步驟B：2-(第三丁氧羰基胺基)丙烯酸甲酯之製備：在65℃下將(S)-3-(苯甲氧羰基氧基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸甲酯(36.0 g，102 mmol)、K2CO3(28.2 g，204 mmol)及DMF(204 mL)之混合物加熱1小時。冷卻後，將反應混合物分配於乙醚與水之間。用乙醚萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(10：1之己烷/EtOAc)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈元色油状物之2-(第三丁氧羰基胺基)丙烯酸甲酯(16.5 g，81%)，可直接用於下一步骤中。
步驟C：1-苯甲基-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-3-羧酸甲酯之製備：在氮氣下，0℃下向2-(第三丁氧羰基胺基)丙烯酸甲酯(16.5 g，82.0 mmol)及N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲基胺(19.5 g，82.0 mmol)於DCM(400 mL)中之溶液逐滴添加TFA(0.32 mL)。使反應混合物升温至周圍溫度，且攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物、用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(3%之MeOH/DCM)用急驟層析純化殘餘物，以得到1-苯甲基-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(21.7 g，79%)。
步驟D：1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之制備：在氮氣下，-78℃下向1-苯甲基-3-(第三丁氧羰基胺基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(21.7 g，64.9 mmol)於THF(320 mL)中之溶液逐滴添加LiAlH4於THF中之溶液(1.0 M，55.2 mL，55.2 mmol)。將反應混合物升溫至0℃ 歷時5分鐘，隨後藉由逐滴添加水(2.1 mL)、隨後添加15% NaOH(2.1 mL)及水(6.3 mL)將反應混合物淬滅。在周圍溫度下攪拌反應混合物15分鐘，隨後濾過Celite®。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上(4%之MeOH/DCM)用急驟層析純化濾液，以得到呈無色油狀物之1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(11.2 g，56%)。
步驟E：(R)-1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之分離：藉由對掌性SFC，自外消旋1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(11.0 g，35.9 mmol)中分離對映異構純的(R)-1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(3.95 g)(對分析而言：(R)對映異構物之Rt=4.22 min；(S)對映異構物之Rt=6.45 min；Chiralpak AD-H 4.6 mm×150 mm、1.5 mL/min下85/15之庚烷/EtOH(具有0.2% DEA)。對製備性SFC而言：AD-H 21 mm×250 mm、65 mL/min)下8% EtOH(具有0.1% DEA))。
步驟F：(R)-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在氮氣下，在回流下將(R)-1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(387 mg，1.26 mmol)、10% Pd/C(134 mg，0.126 mmol)、甲酸銨(398 mg，6.32 mmol)及MeOH(10 mL)之混合物加熱3小時。冷卻後，將反應混合物濾過Celite®。在減壓下濃縮濾液。使殘餘物吸入DCM中且再次濾過Celite。移除溶劑，以得到(R)-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(260 mg，95%)，在無進一步純化之情況下用於下一步驟。
步驟G：((R)-3-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲醇二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(R)-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例189
((R)-3-胺基-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(R)-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-第三丁基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 499(M+H)。
實例190
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-溴-2,8-二甲基喹啉之製備：如實例37、步驟A中所述，使用3-溴-2-甲基苯胺(8.49 g，45.6 mmol)替代2-乙基苯胺進行製備(5.94 g，55%)。
步驟B：2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉之製備：在116℃下，將7-溴-2,8-甲基苯胺(2.00 g，8.47 mmol)、4-甲基-1H-吡唑(1.04 g，1.02 mL，12.71 mmol)、Cs2CO3(5.52 g，16.94 mmol)、CuO(0.067 g，0.847 mmol)及Fe(acac)3(0.90 g，2.54 mmol)於無水DMF(10 mL)中之混合物在油浴中攪拌24小時。將混合物冷卻至周圍溫度且分配於水(50 mL)與EtOAc(150 mL)之間。藉由過濾移除固體且分層。用鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage 40M；7%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉(1.96 g，97%)。
步驟C：8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例37、步驟B中所述，使用2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉(1.96 g，8.26 mmol)替代8-乙基-2-甲基喹啉，進行製備(1.79 g，86%)。
步驟D： ( S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：如實例9B、步驟F中所述， 使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 507(M+H)。
實例191
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉之製備：在密封管中，將7-溴-2,8-二甲基喹啉(0.60 g，2.54 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.06 g，5.08 mmol)、PdCl2(dppf)＊dcm(0.208 g，0.254 mmol)、CsF(1.00 g，6.61 mmol)及三乙胺(0.531 mL，3.81 mmol)於異丙醇(17 mL)中之混合物在油浴上100℃下加熱6小時。將混合物冷卻至周圍溫度且分配於水(25 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。藉由濾過Celite墊移除固體且用額外乙酸乙酯洗滌。分層，有機層用鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，25M；25%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到2,8-二甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉(0.60 g，91%)。
步驟B：8-甲基-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例37中所述，使用2,8-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.60 g，2.53 mmol)替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉，進行製備(0.507 g，80%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯及8-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 507(M+H)。
實例192
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二甲酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例140、步驟A至步驟C之方法，用(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲醇代替步驟A中之(S)-1-甲氧基-2-丙醇，進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜 環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二甲酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.032 g，0.053 mmol)溶於甲酸(0.53 mL，0.053 mmol)中且在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物且在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.025 g，75%)。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
實例193
3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物1
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇非對映異構物1(製備F)替代步驟F中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 458(M+1)。
實例194
3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇非對映異構物2(製備F)替代步驟F中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 458(M+1)。
實例195
1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物1
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇非對映異構物1(製備F)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-第三丁基喹 啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 484(M+1)。
實例196
1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇非對映異構物2(製備F)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-第三丁基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 484(M+1)。
實例197
(3-胺基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用3-(羥基甲基)- 3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯)，且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例198
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二甲酸鹽
根據實例192之方法，用2-甲基-7-喹啉醇代替2-甲基-8-喹啉醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
實例199
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽非對映異構物1
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對 映異構物1(製備E、步驟H)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 486(M+1)。
實例200
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽非對映異構物1
如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物1(製備E、步驟H)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯)，且用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 508(M+1)。
實例201
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶 醇鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2(製備E、步驟I)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯)，且用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 508(M+1)。
實例202
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物1
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物1(製備E、步驟H)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 504(M+1)。
實例203
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2(製備E、步驟I)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 504(M+1)。
實例204
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例113、步驟A至步驟C之方法， 用3-溴-4-氟苯胺代替步驟A中之4-氟-3-甲氧基苯胺，進行製備。
步驟B：(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：用氮氣將(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.10 g，0.16 mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.073 g，0.33 mmol)及氟化銫(0.065 g，0.43 mmol)於2-丙醇(3.3 mL，0.16 mmol)中之混合物脫氣。維持氮氣氛，添加三乙胺(0.034 mL，0.25 mmol)及二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.013 g，0.016 mmol)，將容器密封且在100℃下加熱17小時。冷卻後，用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應混合物、濾過Celite®之栓塞且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.074 g，72%)。
步驟C：(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：根據實例1、步驟F之方法，用(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3- a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
實例205
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例204之方法，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑代替步驟B中之1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
實例206
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例204之方法，用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑代替步驟B中之1,3-二甲 基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 525(M+H)。
實例207
3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例8中所述，使用3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶醇之非對映異構物2(製備E、步驟I)替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 486(M+1)。
實例208
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉醇二鹽酸鹽
在56℃下，將IPA中之5 N HCl(0.294 mL，1.47 mmol)中 之(S)-1-((R)-1-(3-(8-(環丙基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽(實例11；0.040 g，0.074 mmol)攪拌20小時。移除溶劑且添加ACN(5 mL)。藉由過濾收集所得固體，以得到呈固體之2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉醇之二HCl鹽(0.032 g，86.7%)。
實例209
2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基-8-甲基喹啉-7-甲醯胺
步驟A：2,8-二甲基喹啉-7-羧酸之製備：向250 mL圓底燒瓶中充入無水NMP(28 mL)中之7-溴-2,8-二甲基喹啉(2.0 g，8.47 mmol)、2-乙氧基-2-氧代乙酸鉀(1.98 g，12.7 mmol)及dcpp-2HBF4(0.311 g，0.508 mmol)，且將氮氣吹入混合物中歷時10分鐘，隨後添加Pd(TFA)2(0.085 g，0.254 mmol)。在氮氣氛下，將混合物在油浴中150℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，用2N NaOH溶液(20 mL)處理，且在周圍溫度下攪拌混合物18小時。用水(100 mL)稀釋混合物，且用乙酸乙酯(180 mL)洗滌。用 6N HCl將水層調為pH 3且用10%之IPA-乙酸乙酯溶液萃取。用鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(Biotage SP4，40M，C-18；0%至40%之MeCN-H2O)純化殘餘物，以得到2,8-二甲基喹啉-7-羧酸(0.921 g，產率54%)。
步驟B： N-異丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲醯胺之製備：在氮氣氛下，將2,8-二甲基喹啉-7-羧酸(0.20 g，0.994 mmol)、異丙基胺(0.102 mL，1.19 mmol)及HATU(0.491 g，1.29 mmol)於無水MeCN(5 mL)中之混合物在冰浴中冷卻至0℃。向冷卻混合物逐滴添加DIEA(0.69 mL，3.98 mmol)且在周圍溫度下攪拌所得混合物18小時。用水稀釋混合物、用1N HCl水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用逆相層析(Biotage SP4，25M C-18，5%至60%之MeCN-H2O)純化殘餘物，以得到N-異丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲醯胺(0.223 g，93%)。
步驟C：2-甲醯基-N-異丙基-8-甲基喹啉-7-甲醯胺之製備：如實例37、步驟B中所述，使用N-異丙基-2,8-二甲基喹啉-7-甲醯胺(0.219 g，0.904 mmol)替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備(0.21 g，90%)。
步驟D：2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-N-異丙基-8-甲基喹啉-7-甲醯胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F及步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基) 乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且步驟F中用2-甲醯基-N-異丙基-8-甲基喹啉-7-甲醯胺代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 512(M+H)。
實例210
(3R,4S)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之(S)立體異構物之分離：用對掌性SFC純化來自實例162之外消旋物質(對分析而言：OD-H，Chiral Technologies 4.6 mm×150 mm，10%至90% EtOH：己烷，0.80 mL/min。對製備性OD-H而言：Chiral Technologies，20 mm×250 mm，30% EtOH，50 mL/min)。分離第一溶離峰得到單個立體異構物(99% e.e.)，由質子NMR分析指定為(S)對映異構物。
步驟B：(3R,4S)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，自(3R,4S)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺 甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
實例211
(3R,4R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(3R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之(R)立體異構物之分離：用對掌性SFC純化來自實例162之外消旋物質(對分析而言：OD-H，Chiral Technologies 4.6 mm×150 mm，10%至90% EtOH：己烷，0.80 mL/min。對製備性OD-H而言，Chiral Technologies，20 mm×250 mm，30% EtOH，50 mL/min)，以得到呈單個立體異構物(99% ee)之第二溶離峰，由質子NMR分析指定為(R)對映異構物。
步驟B：(3R,4R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，自(3R,4R)-4-氟-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 479(M+H)。
實例212
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例140之方法，用(S)-2-甲氧基-1-丙醇代替(S)-1-甲氧基-2-丙醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例213
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.80 g，2.13 mmol)及7-溴-8-甲基喹啉-2-甲醛(0.533 g，2.13 mmol)替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行 製備，以得到(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.01 g，79%)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例191中所述，使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代7-溴-2,8-二甲基喹啉且步驟A中用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 621(M+H)。
步驟C：(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，用(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 521(M+H)。
實例214
(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-2- 喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例191中所述，使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代7-溴-2,8-二甲基喹啉且步驟A中使用1,5-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 621(M+H)。
步驟C：(3S)-1-((1R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟G中所述，使用(S)-1-((R)-1-(3-(7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 521(M+H)。
實例215
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽 酸鹽
步驟A：7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉之製備：在0℃下，將6-氟-2-甲基-7-喹啉醇(0.30 g，1.7 mmol)於二氯甲烷(2.3 mL，1.7 mmol)中之異質溶液添加至氫氧化鉀(0.48 g，8.5 mmol)於水(1.4 mL，1.7 mmol)中之溶液，隨後添加溴化四丁銨(0.055 g，0.17 mmol)。在0℃下，將氯二氟甲烷氣體鼓入混合物中歷時10分鐘，隨後在0℃下攪拌45分鐘。重複該製程三次。用水(10 mL)及二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(2×20 mL)進一步萃取水層。用1M氫氧化鈉(10 mL)洗滌合併有機萃取物、在硫酸鎂中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.12 g，30%)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：根據實例140之方法，用7-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉代替(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例216
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例8中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(來自製備A)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用6-氟-8-異丙氧基喹啉-2-甲醛代替8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 503(M+1)。
實例217
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例8中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 457(M+1)。
實例218
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：(S)-1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟C中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備C)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。
步驟B：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟D中所述，使用(S)-1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟C：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.00 g，2.57 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液添加6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.5269 g，2.568 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應且用層析(C18，300 g，25管柱容積內10% MeCN/水至95% MeCN/水)純化殘餘物，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.132 g，1.963 mmol，產率76.45%)。
步驟D：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯 啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-((E)-2-((6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.130 g，1.960 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液添加二乙酸碘苯(0.6312 g，1.960 mmol)且在周圍溫度下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應且用層析(C18，300 g，25管柱容積內10% MeCN/水至95% MeCN/水)純化殘餘物，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.906 g，1.577 mmol，產率80.46%)。
步驟E：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.900 g，1.57 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液添加二噁烷(2 mL)中之4M HCl，且攪拌反應2.5小時。用DCM(100 mL)稀釋反應且用飽和Na2CO3(25 mL)洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用正相層析(5%[10%NH4OH]/DCM)純化殘餘物，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(0.690 g，1.45 mmol，產率92.8%)，偵測之MS APCI(+)m/z 475(M+1)。
實例219
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)乙醇二鹽酸鹽
步驟A：乙酸2-(2-甲基-8-喹啉基氧基)乙酯之製備：在70℃下，將2-甲基-8-喹啉醇(0.30 g，1.9 mmol)、乙酸2-溴乙酯(0.8.2 mL，7.6 mmol)及碳酸鉀(1.6 g，12 mmol)於丙酮(7.5 mL，1.9 mmol)中之混合物加熱12小時。用水(10 mL)稀釋冷卻反應混合物且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.29 g，63%)。
步驟B：乙酸2-(2-甲醯基-8-喹啉基氧基)乙酯之製備：向乙酸2-(2-甲基-8-喹啉基氧基)乙酯(0.29 g，1.2 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(0.20 mL)中之溶液添加二氧化硒(0.16 g，1.4 mmol)且在回流下加熱所得混合物2小時。將冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞以移除固體，同時用二氯甲烷沖洗。在減壓下濃縮濾液且用矽膠上之正相層析(10%至20%之乙酸乙酯/己烷)純化，以得到標題化合物(0.30 g，99%)。
步驟C：乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)- 1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)乙酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.48 g，1.2 mmol)及乙酸2-(2-甲基-8-喹啉基氧基)乙酯(0.30 g，1.2 mmol)於乙醇(5.8 mL，1.2 mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(5.8 mL)中且添加亞碘苯二乙酸(0.41 g，1.3 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.47 g，66%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)乙酯(0.47 g，0.76 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加氫氧化鋰(2M；1.9 mL，0.76 mmol)且使混合物在周圍溫度下攪拌1小時。用二氯甲烷(2×30 mL)萃取反應混合物。在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。在C18上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.40 g，92%)。
步驟E：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2- 三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)乙醇二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.40 g，0.70 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加鹽酸(2-丙醇中之5M至6M；7.0 mL，0.61 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，將所得固體懸浮於乙腈(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由真空過濾收集所得固體，以得到標題化合物(0.38 g，99%)。LCMS APCI(+)m/z 473(M+H)。
實例220
(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺
步驟A：(S)-1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟C中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備C)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟B：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟D中所述，使用(S)-1-((S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三 氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。
步驟C：(S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例122、步驟A及步驟B；5.113 g，13.13 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液添加7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛(2.878 g，13.13 mmol)且在周圍溫度下攪拌隔夜。過濾沈澱以得到呈淺黃色固體之所要產物(5.276 g)。使濾液經受層析(C18，300 g，75 mL/min，25管柱容積內10% MeCN/H2O至95% MeCN)且與過濾產物合併，以得到(S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(6.322 g，10.70 mmol，產率81.53%)。
步驟D：(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((S)-1-(6-((E)-2-((7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)亞甲基)肼基)-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(6.320 g，10.70 mmol)及二乙酸碘苯(3.447 g，10.70 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應且使殘餘物經受層析(4管柱容積內10%乙酸乙酯/ 己烷至50%乙酸乙酯/己烷)，以得到(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(5.406 g，9.18 mmol，產率85.83%)。
步驟E：(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺之製備：向(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(5.406 g，9.185 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液添加二噁烷(22.96 mL，91.85 mmol)中之4M HCl且在周圍溫度下攪拌1.5h。將過濾沈澱溶於水中且鹼化(1N NaOH)、用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取、用鹽水(200 mL)洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾、在減壓下濃縮且用急驟層析(1管柱容積DCM、在2管柱容積內增加至10%甲醇/DCM、保持3管柱容積、隨後切換至10%[10% NH4OH/甲醇]/DCM持續7管柱容積)純化殘餘物，以得到(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺(4.13 g，8.45 mmol，產率92.05%)。偵測之MS APCI(+)m/z 489(M+1)。比旋光度：[α]20D=-0.87°(c=1.02，MeOH)。
實例221
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備B)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用(R)-6-氟-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 533(M+1)。
實例222
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛)，進行製 備。偵測之MS APCI(+)m/z 507(M+1)。
實例223
(S)-1-((S)-1-(3-(7-環丙基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代步驟F中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用7-環丙基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 467(M+1)。
實例224
3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-3-甲基-1-丁醇二鹽酸鹽
步驟A：(Z)-3-(2-甲基-8-喹啉基)-2-丁烯酸乙酯之製備：在迴流下，將8-溴-2-甲基喹啉(2.00 g，9.01 mmol)、(E)-2-丁烯酸乙酯(3.36 mL，27.0 mmol)、N-環己基-N-甲 基環己胺(5.79 mL，27.0 mmol)及Pd(PtBu3)2(0.23 g，0.45 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液攪拌20小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(20 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 40M管柱，0%至100%之CH3CN/水梯度；30管柱容積)純化殘餘物，以得到呈固體之(Z)-3-(2-甲基-8-喹啉基)-2-丁烯酸乙酯(0.81 g，35.2%)。
步驟B：3-甲基-3-(2-甲基-8-喹啉基)丁酸乙酯之製備：在0℃下，向Cu(I)I(2.42 g，12.7 mmol)於乙醚(5 mL)中之混合物添加1.6 M MeLi(15.9 mL，25.4 mmol)於乙醚中之溶液且在0℃下將混合物攪拌10分鐘。在減壓下移除溶劑且添加冰冷DCM(10 mL)。在減壓下移除溶劑。添加冰冷DCM(40 mL)且將混合物冷卻至-78℃。添加TMSCl(1.54 mL，12.7 mmol)，隨後添加(Z)-3-(2-甲基-8-喹啉基)-2-丁烯酸乙酯(0.81 g，3.17 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至0℃且在0℃攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(7：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之3-甲基-3-(2-甲基-8-喹啉基)丁酸乙酯(0.66g，76.8%)。
步驟C：3-甲基-3-(2-甲基-8-喹啉基)-1-丁醇之製備：在0℃下向3-甲基-3-(2-甲基-8-喹啉基)丁酸乙酯(0.66 g，2.43 mmol)於THF(3 mL)中之溶液添加THF中之1.0 N LAH(3.65 mL，3.65 mmol)且在0℃下攪拌3小時。添加硫酸鈉十水合物(2.0 g)且在周圍溫度下攪拌30分鐘。藉由過濾移除固體且用乙酸乙酯(30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈固體之3-甲基-3-(2-甲基-8-喹啉基)-1-丁醇(0.56 g，100%)。
步驟D：3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-3-甲基-1-丁醇二鹽酸鹽之製備：如實例114、步驟A至步驟B中所述，使用3-甲基-3-(2-甲基-8-喹啉基)-1-丁醇替代步驟A中之(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇)，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 499(M+H)。
實例225
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇
步驟A：2-甲基喹啉-8-羧酸甲酯之製備：向2-甲基喹啉-8-羧酸(0.830 g，4.43 mmol)於MeOH(20 mL)中之攪拌溶液逐滴添加氯三甲基矽烷(2.41 g，22.2 mmol)。在迴流下加熱反應混合物隔夜。冷卻後，在減壓下濃縮反應。將殘餘物溶於水中且藉由逐滴添加飽和NaHCO3水溶液鹼化。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在 減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到2-甲基喹啉-8-羧酸甲酯(0.290 g，33%)。
步驟B：2-(2-甲基-8-喹啉基)-2-丙醇之製備：在氮氣下，在-15℃下向2-甲基喹啉-8-羧酸甲酯(0.290 g，1.44 mmol)於THF(1 mL)中之攪拌溶液添加MeMgBr於乙醚中之溶液(3.0 M，1.44 mL，4.32 mmol)。在-15℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到2-(2-甲基-8-喹啉基)-2-丙醇(0.260 g，90%)。
步驟C：8-(2-羥基-2-丙基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用2-(2-甲基-8-喹啉基)-2-丙醇替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉)進行製備。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-羥基-2-丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟F中所述，使用8-(2-羥基-2-丙基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。
步驟E：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-羥基-2-丙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡 啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(56 mg，0.098 mmol)、DCM(1 mL)及二噁烷(0.3 mL)中之4N HCl之混合物攪拌3小時。移除溶劑得到粗產物，用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化，以得到呈雙TFA鹽之產物。由飽和NaHCO3水溶液使合併部分鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層、乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇(14 mg，30%)。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例226
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例119、步驟A至步驟G之方法，用1,1,1-三氟-2-碘乙烷代替步驟C中之2-碘丙烷，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 529(M+H)。
實例227
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例148之方法，用2-甲基-8-喹啉醇代替2-甲基-7-喹啉醇，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例228
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(二氟甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉之製備：向6-氟-2-甲基-8-喹啉醇(0.15 g，0.85 mmol)及碳酸鉀(4.2 g，30 mmol)於乙腈(3.4 mL，0.85 mmol)及水(3.4 mL，0.85 mmol)中之混合物添加2-氯-2,2-二氟苯乙酮(0.62 mL，4.2 mmol)。將容器密封且在80℃下加熱混合物4小時。用二乙基醚(2×30 mL)萃取冷卻反應混合物，在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾，且在周圍溫度下在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化所得殘餘物。將含有產物之水性部分合併且用二乙基醚(2×100 mL)萃取。在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾且在周圍溫度下在減壓下濃縮，以得到標題化合物。注意到存在 水且假設繼續使用之物質獲得理論產率(0.19 g，100%)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(8-(二氟甲氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：根據實例140之方法，用8-(二氟甲氧基)-6-氟-2-甲基喹啉代替(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例229
3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)丙氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例148之方法，用6-氟-2-甲基-8-喹啉醇代替2-甲基-7-喹啉醇且用(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷，進行製備。
步驟B：3-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-1- (3-(8-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)丙氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.18 g，0.24 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(2 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在C18管柱上用逆相層析(0%至80%之乙腈/水)純化殘餘物。將純化後分離之物質溶於甲醇(0.5 mL)且逐滴添加至鹽酸(二乙基醚中之2M；5 mL)。藉由真空過濾收集所得鹽，以得到標題化合物(0.12 g，84%)。FIA-MS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例230
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽
向(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽(40 mg，0.082 mmol)於MeOH(0.8 mL)中之攪拌溶液添加DIEA(43 μL，0.25 mmol)。添加環丙烷甲醛(8.0 μL，0.10 mmol)及原甲酸三甲酯(90 μL，0.82 mmol)。使反應在周圍溫度下攪拌隔夜。添加NaBH4(6.2 mg，0.16 mmol)。攪拌30分鐘後，藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。將混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取水 相。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化殘餘物，以得到雙TFA鹽。由飽和NaHCO3水溶液使合併部分鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層、乾燥且在減壓下濃縮，以得到游離鹼，用二噁烷中之4N HCl處理以得到呈黄色固體之2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽(39 mg，88%)。LCMS APCI(+)m/z 541(M+H)。
實例231
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽
向(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-1-丙醇(實例186；36 mg，0.074 mmol)於乙腈(1 mL)中之攪拌溶液添加丙酮(33 μL，0.44 mmol)。添加NaBH3CN(9.3 mg，0.15 mmol)，隨後添加1滴AcOH。在周圍溫度下攪拌反應15分鐘，隨後藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物分配於DCM與水之間。用DCM萃取水相。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化殘餘物，以得到雙TFA鹽。 由飽和NaHCO3水溶液使合併部分鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層、乾燥且在減壓下濃縮，以得到游離鹼，用二噁烷中之4N HCl處理以得到呈黄色固體之2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽(26 mg，67%)。LCMS APCI(+)m/z 529(M+H)。
實例232
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例226之方法，用6-氟-2-甲基-8-喹啉醇代替6-氟-2-甲基-7-喹啉醇，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 529(M+H)。
實例233
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：將三苯基膦(0.74 g，2.8 mmol)溶於四氫呋喃(0.94 mL，1.1 mmol)中且添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.35 mL，1.8 mmol)、3-甲氧基-1-丙醇(0.14 mL，1.5 mmol)及6-氟-2-甲基-8-喹啉醇(0.20 g，1.1 mmol)。將容器密封且在50℃下攪拌混合物12小時。用水(10 mL)稀釋冷卻反應混合物且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取。在硫酸鎂中乾燥合併有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。用矽膠上之正相層析(10%至50%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.22 g，77%)。
步驟B：6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.22 g，0.87 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加二氧化硒(0.12 g，1.0 mmol)且在迴流下加熱所得混合物5小時。使冷卻反應混合物濾過Celite®之栓塞、用二氯甲烷洗滌固體。在減壓下濃縮濾液且用矽膠上之正相層析(10%至30%之乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.20 g，89%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：使(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.15 g，0.36 mmol)及6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.095 g，0.36 mmol)於乙醇(1.8 mL，0.36 mmol)中之 溶液在周圍溫度下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷(1.8 mL)中且添加亞碘苯二乙酸(0.13 g，0.39 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和重碳酸鈉(10 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.12 g，55%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(3-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.12 g，0.19 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加鹽酸(2-丙醇中之5M至6M；6.5 mL，0.19 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑，將獲得的固體懸浮於乙腈(3 mL)中且在周圍溫度下攪拌5分鐘。藉由真空過濾收集形成之固體，以得到標題化合物(0.095 g，80%)。FIA-MS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例234
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-N,N-二甲基乙 醯胺二鹽酸鹽
如實例30中所述，使用2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯替代步驟C中之2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用二甲基胺代替步驟E中之2-丙胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例235
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-N-乙基乙醯胺二鹽酸鹽
如實例30中所述，使用2-(2-甲基-8-喹啉基)乙酸甲酯替代步驟C中之2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用乙胺代替步驟E中之2-丙胺，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 498(M+H)。
實例236
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：1-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基)-2-甲基-2-丙醇之製備：在氮氣下，在0℃下向2-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基)乙酸甲酯(0.650 g，2.79 mmol)於甲苯(14 mL)中之攪拌溶液逐滴添加MeMgBr於乙醚中之溶液(3.0 M,2.79 mL，8.36 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。用EtOAc萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：2之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到1-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基)-2-甲基-2-丙醇(0.202 g，31%)。
步驟B：8-(2-羥基-2-丙基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用1-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基)-2-甲基-2-丙醇替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉進行製備。
步驟C：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用8-(2-羥基-2-丙基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例237
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基)-2-丙醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且用8-(2-羥基-2-丙基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例238
(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(第三丁基二苯基矽氧基)-2-丙氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡 啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例148、步驟A至步驟C之方法，用6-氟-2-甲基-8-喹啉醇代替2-甲基-7-喹啉醇且用(S)-1-(第三丁基二苯基矽氧基)-2-丙醇代替步驟A中之1-溴-2-甲氧基乙烷，進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(第三丁基二苯基矽氧基)-2-丙氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-1-(3-(8-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)丙氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.098 g，0.12 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(2 mL)中之溶液攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.045 g，52%)。
步驟C：(R)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-1啉基氧基)-1-丙醇二鹽酸鹽之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-1-(3-(8-((R)-1-(第三丁基二苯基矽氧基)-2-丙氧基)-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺(0.045 g，0.061 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)及四丁基氟化銨(四氫呋喃中之1M；0.18 mL)中之溶液攪拌90分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物。將 純化後分離之物質溶於甲醇(0.5 mL)且逐滴添加至鹽酸(二乙基醚中之2M；3 mL)。藉由真空過濾收集所得鹽，以得到標題化合物(0.010 g，30%)。FIA-MS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例239
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(三氟甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
根據實例113之方法，用3-(三氟甲氧基)苯胺代替步驟A中之4-氟-3-甲氧基苯胺，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例240
(R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(來自製備A)替代(S)-3-吡咯啶基 胺甲酸第三丁酯進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 457(M+1)。
實例241
(R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 475(M+1)。
實例242
3-乙基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物1
步驟A：(+/-)3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧 酸苯甲酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟A至步驟D中所述，使用碘乙烷替代碘甲烷進行製備。
步驟B：對映異構物：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯對映異構物1及3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯對映異構物2之分離：在以下條件下：管柱：IC 20 mm×250 mm；流速：50 mL/min；移動相A：超臨界CO2；移動相B：異丙醇；梯度：等位溶離10%異丙醇90%超臨界CO2；UV偵測波長：212 nm，經由製備性超臨界流體層析法分離3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之外消旋混合物(0.280 g，0.8 mmol)。峰一：滯留時間：4.34分鐘；回收：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之對映異構物1(0.120 g，0.3 mmol)。峰二：滯留時間：8.34分鐘；回收：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之對映異構物2(0.116 g，0.3 mmol)。
步驟C：3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物1之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟E中所述，使用3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之對映異構物1替代外消旋3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯進行製備。
步驟D：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物1替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例243
1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物1
如實例9、步驟D至步驟G中所述，使用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物1(實例242)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例244
3-乙基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物2
步驟A：(+/-)3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之製備：如國際公開案第WO 2009/140320A1 號、實例D、步驟A至步驟D中所述，使用碘乙烷替代碘甲烷進行製備。
步驟B：對映異構物：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯對映異構物1及3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯對映異構物2之分離：在以下條件下：管柱：IC 20 mm×250 mm；流速：50 mL/min；移動相A：超臨界CO2；移動相B：異丙醇；梯度：等位溶離10%異丙醇90%超臨界CO2；UV偵測波長：212 nm，經由製備性超臨界流體層析法分離3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之外消旋混合物(0.280 g，0.8 mmol)。峰一：滯留時間：4.34分鐘；回收：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之對映異構物1(0.120 g，0.3 mmol)。峰二：滯留時間：8.34分鐘；回收：3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之對映異構物2(0.116 g，0.3 mmol)。
步驟C：3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物2之製備：如國際申請案第WO 2009/140320A1號、實例D、步驟E中所述，使用3-(第三丁氧羰基胺基)-3-乙基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯之對映異構物2替代外消旋3-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸苯甲酯進行製備。
步驟D：如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯 萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，且用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物2(制備J)代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例245
1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物2(實例244)代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例246
(S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例247
(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例248
(S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備A)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用6-氟-8-甲氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例249
(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且用7-乙氧 基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例250
3-乙基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物1
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物1(來自製備J)代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例251
1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基-3-吡咯啶基胺二鹽酸 鹽之非對映異構物1
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺，用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物1(制備J)代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例252
3-乙基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物2(制備J)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例253
1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-乙基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之非對映異構物2
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用3-乙基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之對映異構物2(來自製備J)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例254
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基氧基)乙醇二鹽酸鹽
根據實例219之方法，用6-氟-2-甲基-8-喹啉醇代替步驟A中之2-甲基-8-喹啉醇，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 491(M+H)。
實例255
(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-乙氧基-2-甲基喹啉之製備：向2-甲基-7-喹啉醇(400 mg，2.51 mmol)、Cs2CO3(2.46 g，7.54 mmol)及NMP(12 mL)之攪拌混合物添加溴乙烷(0.563 mL，7.54 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應分配於乙醚與水之間。用乙醚萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(2：1至5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到7-乙氧基-2-甲基喹啉(416 mg，88%)。
步驟B：7-乙氧基喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用7-乙氧基-2-甲基喹啉替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例256
(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且用7-乙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例257
7-乙氧基-2-(6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(1,7-二氮螺[4.4]-7-壬基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉二鹽酸鹽
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用1,7-二氮螺[4.4]壬烷-1-羧酸第三丁酯替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用7-乙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例258
7-乙氧基-2-(6-((1S)-2,2,2-三氟-1-(1,7-二氮螺[4.4]-7-壬基)乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)喹啉二鹽酸鹽
如實例9B、步驟B至步驟G中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺且用1,7-二氮螺[4.4]壬烷-1-羧酸第三丁酯代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，且用7-乙氧基喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 497(M+H)。
實例259
1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇甲酸鹽
步驟A：2-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基氧基)乙酸乙酯之製備：根據實例219、步驟A之方法，用2-溴乙酸乙酯代替乙酸2-溴乙酯，進行製備。
步驟B：1-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇之製備：藉由逐滴添加，向2-(2-甲基-8-喹啉基氧基)乙酸乙酯(0.74 g，3.0 mmol)於二乙基醚(15 mL，3.0 mmol)中之溶液小心添加甲基溴化鎂(二乙基醚中之3M；2.5 mL)。使反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。將反應混合物傾入氯化銨(飽和水溶液；50 mL)中且用二氯甲烷(1×30 mL)萃取。在硫酸鎂中乾燥有機萃取物、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.41 g，60%)。
步驟C：1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-8-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇甲酸鹽之製備：根據實例140之方法，用1-(6-氟-2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇代替(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例260
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基 胺二鹽酸鹽
步驟A：7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向2-甲基-7-喹啉醇(300 mg，1.88 mmol)、Cs2CO3(1.84 g，5.65 mmol)及NMP(10 mL)之攪拌混合物添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.786 g，5.65 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應分配於乙醚與水之間。用乙醚萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(2：1至1：2之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(235 mg，57%)。
步驟B：7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(235 mg，1.08 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(0.03 mL)中之溶液添加SeO2(132 mg，1.19 mmol)。在迴流下加熱反應混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(195 mg，78%)。
步驟C：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(53 mg，0.14 mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(30 mg，0.13 mmol)及EtOH (1.4 mL)之混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於DCM(1.4 mL)中且添加亞碘苯二乙酸(54 mg，0.17 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜，隨後負載於矽膠管柱，用1：2至3：1之EtOAc/己烷溶離，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(72 mg，92%)。
步驟D：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：在周圍溫度下，將(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(72 mg，0.12 mmol)、DCM(1 mL)及二噁烷中之4N HCl(0.3 mL)之混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，以得到呈黄色固體之(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽(65 mg，95%)。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。比旋光度：[α]25 D=-0.89°(c=0.97，MeOH)。
實例261
(S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例262
(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例260、步驟C至步驟D中所述，使用7-乙氧基喹啉-2-甲醛替代步驟C中之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例263
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶 基胺甲酸鹽
根據實例192之方法，用1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇代替(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲醇，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 515(M+H)。
實例264
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-8-(1-甲氧基-2-甲基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸鹽
根據實例192之方法，用1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇代替(3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲醇且用6-氟-2-甲基-8-喹啉醇代替2-甲基-8-喹啉醇，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 533(M+H)。
實例265
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)乙醇二鹽酸鹽
如實例114中所述，使用2-(2-甲基-7-喹啉基)乙醇替代 步驟A中之(1-(2-甲基-8-喹啉基)環丙基)甲醇)，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 457(M+H)。
實例266
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例2、步驟A至步驟B中所述，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替(3S)-1-(2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在微波輻射下，將Pd2dba3-CHCl3(13.1 mg，0.0127 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(14.7 mg，0.0254 mmol)、(S)-1-((R)-1-(3-(7-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(150 mg，0.254 mmol)、乙硫醇(31.5 mg，0.507 mmol)、DIEA(98.3 mg，0.761 mmol)於二噁烷中之混合物加熱至 150℃歷時1小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應且藉由層析(SP4，12M，用100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，30管柱容積)純化，以得到呈油狀之(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(95 mg，產物65.4%)。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(95 mg，0.17 mmol)在TFA中攪拌30分鐘。將反應濃縮至乾，隨後在1 mL甲醇中稀釋且逐滴添加於乙醚中之4N HCl中。過濾所得沈澱且在真空下乾燥，以得到呈固體之(S)-1-((R)-1-(3-(7-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺(56 mg，產率71%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 473(M)。
實例267
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基硫基)乙醇鹽酸鹽
如實例266中所述，用2-巰基乙醇代替步驟A中之乙硫 醇。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例268
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(異丙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例266中所述，用丙烷-2-硫醇代替步驟A中之乙硫醇，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例269
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例153中所述，使用3-溴苯胺替代步驟A中之3-溴-4-氟苯胺進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例270
2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)乙腈甲酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(8-(氰基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例219、步驟A至步驟D之方法，用2-碘乙腈代替步驟A中之乙酸2-溴乙酯，進行製備。
步驟B：2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)乙腈甲酸鹽之製備：根據實例192之方法，用(S)-1-((R)-1-(3-(8-(氰基甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟A中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 468(M+H)。
實例271
((S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-二甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：8-(1,3-二甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：在周圍溫度下，向2-甲基-8-喹啉醇(4.10 g，25.76 mmol)、PPh3(16.89 g，64.39 mmol)及1,3-二甲氧基-2-丙醇(4.02 g，33.48 mmol)於THF(20 mL)中之溶液逐滴添加DIAD(8.40 mL，41.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物兩天。添加4 N HCl(水中7.73 mL，30.91 mmol)、水(20 mL)及乙酸乙酯(50 mL)。分離水層且用乙酸乙酯洗滌。用氫氧化銨將水層中和至約pH 9且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：2之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈油狀之8-(1,3-二甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉(6.00 g，89.15%)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(8-(1,3-二甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例37、步驟A至步驟C中所述，使用8-(1,3-二甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉替代步驟B中之8-乙基-2-甲基喹啉進行製備。LCMS APCI(+)m/z 531(M+H)。
實例272
1-(2-(6-((R)-1-((R)-3-胺基-3-甲基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟 乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用(R)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備B)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用8-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 515(M+1)。
實例273
(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(8-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B、步驟A至步驟G中所述，使用8-溴喹啉-2-甲醛(WO 2010/022081)替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：微波輻射下，將二噁烷中之Pd2dba3．CHCl3(8.75 mg，0.00845 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(9.78 mg，0.0169 mmol)、(S)-1-((R)-1-(3-(8-溴-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(100 mg，0.169 mmol)、乙硫醇(31.5 mg，0.507 mmol)及N-乙基-N-異丙基-2-丙胺(131 mg，1.01 mmol)加熱至150℃歷時1小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應且藉由層析(SP4，12M，用100：0至0：100之水/ACN之梯度溶離，30管柱容積)進行純化，以得到(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(60 mg，產率62.0%)。
步驟C：(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽之製備：將(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(55 mg，0.096 mmol)在TFA中攪拌30分鐘。將反應濃縮至乾，在1 mL甲醇中稀釋殘餘物且逐滴添加於乙醚中之4N HCl中。過濾所得沈澱且在真空下乾燥，以得到呈固體之(S)-1-((R)-1-(3-(8-(乙基硫基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺(16 mg，產率35%)鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 473(M+H)。
實例274
(S)-1-((R)-1-(3-(7-(2-乙氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例260、步驟A至步驟B中所述，使用1-溴-2-乙氧基乙烷替代步驟A中之1-溴-2-甲氧基乙烷進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(7-(2-乙氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例275
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例260、步驟A至步驟B中所述，使用1-溴-3-甲氧基丙烷替代步驟A中之1-溴-2-甲氧基乙烷進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-甲氧基丙氧 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a1-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用7-(3-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例276
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸鹽
步驟A：8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向氫化鈉(礦物油中之60%；0.013 g，0.32 mmol)於無水二甲基甲醯胺(1.4 mL，0.22 mmol)中之混合物逐滴添加2-甲基-1-(2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-丙醇(實例259；0.050 g，0.22 mmol)於無水二甲基甲醯胺(1.4 mL，0.22 mmol)中之溶液。添加碘甲烷(0.054 mL，0.86 mmol)之前使混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘，且使所產生的混合物在周圍溫度下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取。用鹽水洗滌合併有機萃取物、在硫酸鈉中乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在C18管柱上用逆相層析(0%至100%之乙腈/水)純化殘餘物，以得到標題 化合物(0.038 g，73%)。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例140、步驟B至步驟C之方法，用8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-甲基喹啉代替步驟B中之(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸鹽之製備：根據實例192、步驟步驟B之方法，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 515(M+H)。
實例277
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-1-(2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-丙醇之製備：向2-甲基-7-喹啉醇(0.400 g，2.51 mmol)、Cs2CO3(2.46 g，7.54 mmol)及DMF(16 mL)之攪拌混合物中添加(R)-2-甲基環氧乙烷(0.438 g，7.54 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。冷卻後，將反應混合物分配於乙醚與水之間。用乙醚萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(1%之MeOH/EtOAc)用急驟層析純化殘餘物，以得到(R)-1-(2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-丙醇(0.471 g，86%)。
步驟B：(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：在氮氣下，在0℃下向NaH(油中之60%分散液，95 mg，2.4 mmol)於DMF(8 mL)中之攪拌懸浮液逐滴添加(R)-1-(2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-丙醇(344 mg，1.58 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加MeI(0.198 mL，3.17 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(185 mg，51%)。
步驟C：(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉進行製備。
步驟D：((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-2-甲氧基丙 氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例278
1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：2-甲基-1-(2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-丙醇之製備：如實例277、步驟A中所述，使用2,2-二甲基環氧乙烷替代(R)-2-甲基環氧乙烷進行製備。
步驟B：7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用2-甲基-1-(2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-丙醇替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉進行製備。
步驟C：1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代 步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例279
((S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例280
((R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用((R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+) m/z 489(M+H)。
實例281
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-(甲基硫基)乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例275中所述，用(2-氯乙基)(甲基)硫烷代替步驟A中之1-溴-3-甲氧基丙烷，進行製備。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例282
(R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用(R)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。(LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例283
(R)-1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-8-喹啉基氧基)-2-丙醇甲酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-羥基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例187之方法，用R-(+)-氧化丙烯代替S-(-)-氧化丙烯，進行製備。
步驟B：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸酯之製備：根據實例192、步驟B之方法，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-羥基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 487(M+H)。
實例284
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用二氯{(R)-(+)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2R)-(-)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺替代步驟B中之二氯{(S)-(-)-2,2'-雙[二(3,5-二甲苯基)-膦基-1,1'-聯萘}[(2S)-(+)-1,1-雙(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺、用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用6-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 503(M+H)。
實例285
異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯
步驟A：7-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基喹啉之製備：向2-甲基-7-喹啉醇(1.54 g，8.69 mmol)、Cs2CO3(8.50 g，26.1 mmol)及NMP(43 mL)之攪拌混合物添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(6.24 g，26.1 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應分配於乙醚與水之間。用乙醚萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(2：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到7-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基喹啉(2.75 g，94%)。
步驟B：7-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛之製備：向7-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)-6-氟-2-甲基喹啉(2.74 g，8.17 mmol)於二噁烷(24 mL)及水(0.24 mL)中之溶液添加SeO2(0.997 g，8.98 mmol)。在回流下加熱反應混合物4小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到7-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛(2.69 g，94%)。
步驟C：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.50 g，4.01 mmol)、7-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)乙氧基)-6-氟喹啉-2-甲醛(1.40 g，4.01 mmol)及EtOH(30 mL)之混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於DCM(30 mL)中且添加二乙酸碘苯(1.68 g，5.21 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物 隔夜。將混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.45 g，51%)。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.37 g，1.94 mmol)於THF(100 mL)中之攪拌溶液添加四丁基氟化銨三水合物(1.84 g，5.83 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。將混合物分配於飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之間。用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(3%之MeOH/EtOAc)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(1.01 g，88%)。
步驟E：異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：在氮氣下，在0℃下向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(80 mg，0.14 mmol)於DCM(1 mL)及Et3N(0.057 mL，0.41 mmol)中之攪拌溶液逐滴添加異丁醯氯(0.036 mL，0.34 mmol)。將反應混合物升温至周围温度且攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物、用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化殘餘物，以得到異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(75 mg，84%)。
步驟F：異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：在周圍溫度下，將異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(75 mg，0.11 mmol)、DCM(1 mL)及二噁烷中之4N HCl(0.3 mL)之混合物攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化殘餘物，以得到呈雙TFA鹽之產物。由飽和NaHCO3水溶液使合併部分鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層、乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(49 mg，77%)。LCMS APCI(+)m/z 561(M+H)。
實例286
三甲基乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯
步驟A：異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：在氮氣下，在0℃下向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例123、步驟A；100 mg，0.169 mmol)及DMAP(21 mg，0.17 mmol)於吡啶(1 mL)中之攪拌溶液逐滴添加三甲基乙酸酐(0.063 mL，0.34 mmol)。將反應混合物升温至周围温度且在60℃下加熱3小時。冷卻後，在減壓下蒸發溶劑。使殘餘物吸入EtOAc中、用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化殘餘物，以得到異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(92 mg，81%)。
步驟B：三甲基乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯 啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：在周圍溫度下，將異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(92 mg，0.14 mmol)、DCM(1 mL)及二噁烷中之4N HCl(0.3 mL)之混合物攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。用逆相製備性HPLC(5%至95%乙腈/水)純化殘餘物，以得到呈雙TFA鹽之產物。由飽和NaHCO3水溶液使合併部分鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層、乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之三甲基乙酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(66 mg，84%)。LCMS APCI(+)m/z 575(M+H)。
實例287
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：在氮氣下，在0℃下向2-甲基-7-喹啉醇(1.00 g，6.28 mmol)、PPh3(4.12 g，15.7 mmol)及(S)-2-甲氧基-1-丙醇(0.679 g，7.54 mmol)於THF(60 mL)中之攪拌溶液逐滴添 加偶氮二羧酸二異丙酯(2.05 mL，10.1 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。隨後在50℃下再加熱反應2小時。冷卻後，向反應添加4N HCl(3.1 mL)、水(100 mL)及EtOAc(200 mL)。分离水層且用EtOAc(100 mL)洗滌。用氫氧化銨將水溶液中和至約pH 9、用EtOAc萃取、用鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.738 g，51%)。
步驟B：(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例288
2-乙基丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基 氧基)乙酯
如實例286中所述，使用2-乙基丁醯氯替代步驟A中之三甲基乙酸酐進行製備。LCMS APCI(+)m/z 589(M+H)。
實例289
2,2-二甲基丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯
如實例286中所述，使用二甲基丁醯氯替代步驟A中之三甲基乙酸酐進行製備。LCMS APCI(+)m/z 589(M+H)。
實例290
2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯
步驟A：(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯：在氮氣下，向(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7- (2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(實例123、步驟A；100 mg，0.169 mmol)及(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(44.1 mg，0.203 mmol)於DCM(2 mL)中之攪拌溶液添加DMAP(41.4 mg，0.339 mmol)及DCC(41.9 mg，0.203 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物4小時，隨後傾入水中。用DCM萃取混合物。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且在減壓下濃縮。用逆相制備性HPLC(5%至95%之乙腈/水)純化殘餘物’以得到2-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯(110 mg，82%)。
步驟B：2-胺基-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯之製備：如實例286、步驟B中所述，使用2-(第三丁氧羰基胺基)-3-甲基丁酸(S)-2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯替代步驟B中之異丁酸2-(2-(6-((R)-1-((S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)乙酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 590(M+H)。
實例291
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸鹽
步驟A：(R)-1-(2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-丙醇之製備：根據實例187、步驟A之方法，用R-(+)-氧化丙烯代替S-(-)-氧化丙烯，進行製備。
步驟B：(R)-8-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：根據實例276、步驟A之方法，用(R)-1-(2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-丙醇代替2-甲基-1-(2-甲基-8-喹啉基氧基)-2-丙醇，進行製備。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：根據實例140、步驟B至步驟C之方法，用(R)-8-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉代替步驟B中之(R)-8-(1-甲氧基-2-丙氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。
步驟D：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸鹽之製備：根據實例192、步驟B之方法，用(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-2-甲氧基丙氧 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。FIA-MS APCI(+)m/z 501(M+H)。
實例292
(R)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用(R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。(LCMS APCI(+)m/z 475(M+H)。
實例293
(R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺鹽 酸鹽
如實例133中所述，用(R)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。CMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例294
(R)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用(R)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。(LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例295
((S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用((S)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲基胺甲酸第三丁酯(如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(R)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯所製備)代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例296
((R)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基)甲胺鹽酸鹽
如實例133中所述，用((R)-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)甲基胺甲酸第三丁酯(如實例1、步驟A至步驟F中所述，使用(S)-3-吡咯啶基甲基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯製備)代替步驟C中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 489(M+H)。
實例297
1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-胺基-3-甲基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇二鹽酸鹽
如實例260、步驟C至步驟D中所述，使用7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟C中之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 515(M+H)。
實例298
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例260、步驟C至步驟D中所述，使用6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟C中之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例299
(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(3R,4R)-3-疊氮基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：在0℃下，向(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.00 g，8.76 mmol)及MeI(1.64 mL，26.3 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液添加60% NaH(0.701 g，17.5 mmol)。將混合物升溫至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌1小時。添加水(20 mL)及乙醚(40 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈濃稠油狀物之(3R,4R)-3-疊氮基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.04 g，96.1%)。
步驟B：(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之製備：向(3R,4R)-3-疊氮基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.04 g，8.420 mmol)及PtO2(0.096 g，0.42 mmol)於MeOH(100 mL)中之混合物充入氫氣(1大氣壓)且在周圍溫度下攪拌2天。將炭(2 g)添加至溶液，藉由過濾移除催化劑且用MeOH(20 mL)洗滌。移除溶劑且乾燥，以得到(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁 酯。將其溶於二噁烷(10 mL)及水(10 mL)中。添加Na2CO3(1.34 g，12.63 mmol)，隨後在周圍溫度下添加Cbz-Cl(1.87 mL，12.63 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時。添加乙酸乙酯(50 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化獲得的殘餘物，以得到呈油狀物之(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.90 g，產率98.3%)。
步驟C：(3R,4R)-4-甲氧基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯之製備：向(3R,4R)-3-(苯甲氧羰基胺基)-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.90 g，8.28 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液添加二噁烷中之4 N HCl(20.69 mL，82.76 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。添加飽和重碳酸鹽(20 mL)及DCM(50 mL)。分離有機層、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到呈油狀之(3R,4R)-4-甲氧基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯(2.0 g，96.6%)。
步驟D：(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲基第三丁酯之製備：如實例145、步驟C至步驟D中所述，使用(3R,4R)-4-甲氧基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟C中之(3R,4R)-4-羥基-3-吡咯啶基胺甲酸苯甲酯，進行製備。
步驟E：(3R,4R)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧 基-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例9B、步驟E至步驟G中所述，使用(3R,4R)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟E中之(S)-1-((R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例300
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9B中所述，使用(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇替代步驟C中之(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇、用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯、且用7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
實例301
1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-胺基-3-甲基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇二鹽酸鹽
步驟A：1-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇之製備：如實例277、步驟A中所述，使用2,2-二甲基環氧乙烷替代(R)-2-甲基環氧乙烷且用6-氟-2-甲基-7-喹啉醇代替2-甲基-7-喹啉醇，進行製備。
步驟B：6-氟-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用1-(6-氟-2-甲基-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。
步驟C：1-(2-(6-((S)-1-((S)-3-胺基-3-甲基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)-2-甲基-2-丙醇二鹽酸鹽之製備：如實例260、步驟C至步驟D中所述，使用6-氟-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟C中之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
實例302
1-(2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基氧基)-2-甲 基-2-丙醇二鹽酸鹽
如實例9B、步驟F至步驟G中所述，使用6-氟-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例303
(S)-N,N-二甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
向在冰水浴中冷卻之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(實例140；0.200 g，0.400 mmol)、甲醛(水中之37 wt%，0.565 mL，7.59 mmol)及冰醋酸(0.041 mL，0.719 mmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液緩慢添加氰基硼氫化鈉(0.075 g，1.20 mmol)且攪拌混合物2小時。用1N NaOH溶液中和混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併有機萃取物、乾燥(MgSO4)、過濾且在減壓下濃縮。用管柱層析(Biotage，25M，1%之甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物。將分離之產物在1,4-二噁烷中之4N HCl中攪拌45分鐘且在減壓下濃縮。將殘餘物與乙腈一起攪拌且在減壓下蒸發直至獲得固體。將固體在乙腈中攪 拌、過濾且在真空下乾燥，以得到(S)-N,N-二甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-((R)-1-甲氧基-2-丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 529(M+H)。
實例304
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備B)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用(S)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(實例287、步驟A至步驟B)替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 515(M+1)。
實例305
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((R)-2-甲氧基丙氧 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備B)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且使用(R)-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 515(M+1)。
實例306
(S)-1-((S)-1-(3-(7-(2-乙氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-甲基-3-吡咯啶基胺
如實例9B、步驟D至步驟G中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備B)替代步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且步驟F中使用7-(2-乙氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 515(M+1)。
實例307
(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3- a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：藉由對掌性SFC(超臨界流體層析)，自消旋物(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(如實例307、步驟A至步驟F中所製備)中分離對映異構純的(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯。製備性層析之條件：Chiralpak IC(Chiral Technologies)20 mm×250 mm，50 mL/min下50% MeOH。出口壓力：100 bar。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，>99% d.e.(R,S)-非對映異構物)。
步驟B：(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯三鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.197 g，0.383 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液添加IPA中之4 N HCl(1.92 mL，7.66 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑且添加乙醚(5 mL)。在周圍溫度下攪拌懸浮液10分鐘，且藉由過濾收集形成之固體，以得到呈固體之(S)-1-((R)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯 啶基胺(0.186 g，92.8%)。LCMS APCI(+)m/z 415(M+H)。
實例308
(S)-1-((S)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
步驟A：(S)-1-((S)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：藉由對掌性SFC(製備性層析之條件：Chiralpak IC，Chiral Technologies 20 mm×250 mm，50 mL/min下50% MeOH。出口壓力：100 bar)，自消旋物(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(如實例17、步驟A至步驟F中所製備)中分離對映異構純的(S)-1-((S)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯。藉由對掌性HPLC測定對映異構物過量(Chiralcel OD-H，1.0 mL/min下90%己烷/10%(1：1 MeOH/EtOH)，99.2% d.e.(S,S)-非對映異構物)。
步驟B：(S)-1-((S)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯三鹽酸鹽之製備：向(S)-1-((S)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺 甲酸第三丁酯(0.203 g，0.39 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液添加IPA中之4 N HCl(1.97 mL，7.89 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑且添加乙醚(5 mL)。在周圍溫度下攪拌懸浮液10分鐘，且藉由過濾收集形成之固體，以得到呈固體之(S)-1-((S)-1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(0.204 g，98.7%)。
實例309
(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
步驟A：1-(6-氟-3-吡啶基)乙酮之製備：在0℃下，向6-氟菸鹼腈(5.00 g，41.0 mmol)於THF(50 mL)中之溶液添加THF中之1 N甲基溴化鎂(16.4 mL，49.1 mmol)。添加後，將混合物升溫至周圍溫度且在周圍溫度下攪拌4小時。添加飽和重碳酸鈉溶液(50 mL)及乙醚(100 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(5：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之1-(6-氟-3-吡啶基)乙酮(0.85 g，14.9%)。
步驟B：(3S)-1-(1-(6-氟-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：向(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯 (0.94 g，5.04 mmol)、1-(6-氟-3-吡啶基)乙酮(0.35 g，2.52 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加四異丙氧基鈦(1.48 mL，5.04 mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時。添加乙醇(2 mL)及NaBH4(0.38 g，10.1 mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。添加水(10 mL)、濃氨水(2 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化獲得的殘餘物，以得到呈固體之(3S)-1-(1-(6-氟-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.343 g，44.0%)。
步驟C：(3S)-1-(1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例1、步驟D至步驟E中所述，使用(3S)-1-(1-(6-氟-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟D中之(3S)-1-(1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯且用7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛代替步驟E中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。
步驟D：(S)-1-((R)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽之製備：如實例307中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟A中之(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI (+)m/z 421(M+H)。
實例310
(S)-1-((S)-1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺三鹽酸鹽
如實例308中所述，使用(3S)-1-(1-(3-(7-乙氧基-6-氟-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯替代步驟A中之(3S)-1-(1-(3-(8-第三丁基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯進行製備。LCMS APCI(+)m/z 421(M+H)。
實例311
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-甲氧基乙基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例9B中所述，使用(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三 氟乙醇替代步驟C中之(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇、用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯、且用6-氟-7-(2-甲氧基乙基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 485(M+H)。
實例312
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例217中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備D)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯、及7-甲氧基喹啉-2-甲醛替代7-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 457(M+1)。
實例313
苯甲酸2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基)氧基)乙酯
如實例286中所述，使用苯甲醯氯替代步驟A中之三甲基乙酸酐，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 595(M+H)。
實例314
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-異丙氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例217中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備D)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯、及7-異丙氧基喹啉-2-甲醛替代7-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 486(M+1)。
實例315
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(((R)-1-甲氧基-2-丙基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例217中所述，使用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(製備D)替代(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯、及 7-(R)-1-(甲氧基-2-丙基)喹啉-2-甲醛替代7-甲氧基喹啉-2-甲醛進行製備。偵測之MS APCI(+)m/z 515(M+1)。
實例316
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-環氧丙烷基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：2-(2-甲基-7-喹啉基)丙二酸二乙酯之製備：在100℃下，將7-溴-2-甲基喹啉(2.00 g，9.01 mmol)、Cu(I)I(0.172 g，0.90 mmol)、吡啶甲酸(0.222 g，1.80 mmol)、Cs2CO3(8.80 g，27.0 mmol)及丙二酸二乙酯(2.73 mL，18.0 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物攪拌數個小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(30 mL)及水(15 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：2之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化獲得的殘餘物，以得到呈油狀物之2-(2-甲基-7-喹啉基)丙二酸二乙酯(0.7 g，2.32 mmol，產率26%)。
步驟B：2-(2-甲基-7-喹啉基)丙烷-1,3-二醇)之製備：向1.0 N LAH(15.3 mL，15.3 mmol)於THF中之溶液緩慢添加乙醚(30 mL)中之2-(2-甲基-7-喹啉基)丙二酸二乙酯(1.15 g，3.82 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。添加硫酸鈉十水合物(2.0 g)且在周圍溫度下攪拌30分鐘。藉由過 濾移除固體且用乙酸乙酯(50 mL)洗滌。濃縮濾液且用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 40M管柱，0%至70%之CH3CN/水梯度；30 CV)純化所得殘餘物，以得到呈固體之2-(2-甲基-7-喹啉基)丙烷-1,3-二醇(0.34 g，1.56 mmol，產率41.0%)。
步驟C：2-甲基-7-(3-氧雜環丁烷基)喹啉之製備：向2-(2-甲基-7-喹啉基)丙烷-1,3-二醇(0.100 g，0.46 mmol)及PPh3(0.241 g，0.921 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液添加二甲基二硫代胺甲酸鋅(II)(0.211 g，0.690 mmol)及DEAD(0.145 mL，0.921 mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物30小時。在減壓下移除溶劑，且添加水(20 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，0%至90%之CH3CN/水梯度；25 CV)純化所得殘餘物，以得到呈固體之2-甲基-7-(3-氧雜環丁烷基)喹啉(0.020 g，0.100 mmol，產率22%)。
步驟D：7-(3-氧雜環丁烷基)喹啉-2-甲醛之製備：將2-甲基-7-(3-氧雜環丁烷基)喹啉(0.020 g，0.100 mmol)溶於二噁烷(5 mL)及水(0.05 mL)中。用SeO2(0.013 g，0.120 mmol)處理反應且將混合物加熱至迴流歷時2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到呈固體之7-(3-氧雜環丁烷基)喹啉-2-甲醛(0.020 g，0.0938 mmol，產率93.4%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-氧雜環丁烷 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B中所述，用7-(3-氧雜環丁烷基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。
步驟F：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-氧雜環丁烷基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-氧雜環丁烷基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.015 g，0.026 mmol)於甲酸(0.51 mL，13.2 mmol)中之溶液攪拌10小時。在減壓下移除溶劑，以得到(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-氧雜環丁烷基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(0.012 g，0.026 mmol，產率97%)之甲酸鹽。LCMS APCI(+)m/z 469(M+H)。
實例317
2-(2-(6-((S)-1-((S)-3-胺基-3-甲基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)乙醇
步驟A：2-(2-甲基-7-喹啉基)乙酸甲酯之製備：將2-(3-胺基苯基)乙酸(11.0 g，72.8 mmol)溶於6 N HCl(200 mL)中且加熱至迴流。在10分鐘內逐滴添加(E)-2-丁烯醛(11.9 mL，146 mmol)。在迴流下加熱反應2小時。冷卻至周圍溫度後，用氫氧化鈉將反應混合物鹼化為pH~12且添加乙醚(100 mL)。分離水層、用飽和硫酸氫鉀使水層酸化為pH~3-4、用3：1之CHCl3：IPA(3×300 mL)萃取、乾燥(硫酸鈉)且濃縮，以得到固體。將固體溶於MeOH(200 mL)中。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(100 mL)及飽和重碳酸鈉(50 mL)中。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)且濃縮。用急驟層析(5：1之DCM：乙酸乙酯)純化獲得的殘餘物，以得到呈固體之2-(2-甲基-7-喹啉基)乙酸甲酯。
步驟B：2-(2-甲基-7-喹啉基)乙醇之製備：在0℃下，向THF(50 mL)中之2-(2-甲基-7-喹啉基)乙酸甲酯(5.78 g，26.9 mmol)添加THF中之1M LAH(40.3 mL，40.3 mmol)，隨後在0℃下攪拌3小時。添加硫酸鈉十水合物(10.0 g)且在周圍溫度下攪拌30分鐘。藉由過濾移除固體且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液濃縮且在矽膠上(乙酸乙酯)用急驟層析純化獲得的殘餘物，以得到呈固體之2-(2-甲基-7-喹啉基)乙醇(2.35 g，12.6 mmol，產率47%)。
步驟C：7-(2-羥基乙基)喹啉-2-甲醛之製備：將2-(2-甲基-7-喹啉基)乙醇(0.220 g，1.17 mmol)溶於二噁烷(5 mL)及水(0.05 mL)中。用SeO2(0.156 g，1.41 mmol)處理反應且將混合物加熱至迴流歷時2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由過濾移除固體且用DCM洗滌。濃縮濾液且在矽膠上(5：1之乙酸乙酯/己烷)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之7-(2-羥基乙基)喹啉-2-甲醛(0.21 g，1.04 mmol，產 率89%)。
步驟E：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(3-氧雜環丁烷基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9B中所述，使用(R)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇替代步驟C中之(S)-1-(6-氯-3-吡啶基)-2,2,2-三氟乙醇、用(S)-3-甲基-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯代替步驟D中之(S)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯、且用7-(2-羥基乙基)喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 471(M+H)。
實例318
(3R,4R)-4-甲氧基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例299中所述，用7-甲氧基乙氧基-喹啉-2-甲醛代替步驟F中之8-7-乙氧基-6-氟喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 517(M+H)。
實例319
反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)氧基)環戊醇二鹽酸鹽之非對映異構物1
步驟A： 順-(1S,2R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)環戊醇之製備：在氮氣下，在0℃下向順-環戊烷-1,2-二醇(2.30 g，22.5 mmol)及咪唑(3.07 g，45.0 mmol)於DMF(80 mL)中之攪拌溶液逐滴添加DMF(30 mL)中之第三丁基二甲基氯矽烷(3.39 g，22.5 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應分配於乙醚與水之間。用乙醚萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且濃縮。在矽膠上(25：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到順-(1S,2R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)環戊醇(3.02 g，62%)。
步驟B： 反-7-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)氧基)-2-甲基喹啉之製備：如實例140、步驟A中所述，使用順-(1S,2R)-2-(第三丁基二甲基矽氧基)環戊醇替代(S)-1-甲氧基-2-丙醇且用2-甲基-7-喹啉醇代替2-甲基-8-喹啉醇，進行製備。
步驟C： 反-2-((2-甲基-7-喹啉基)氧基)環戊醇之製備：向粗製反-7-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環戊基)氧 基)-2-甲基喹啉(3.0 g，8.4 mmol)於THF(10 mL)中之攪拌溶液添加THF(17 mL，17 mmol)中之1.0 M TBAF。在周圍溫度下攪拌1小時後，將飽和NH4Cl水溶液添加至反應混合物。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併有機層、乾燥且濃縮。在矽膠上(2%之MeOH/EtOAc)用急驟層析純化殘餘物，以得到反-2-((2-甲基-7-喹啉基)氧基)環戊醇(0.065 g，兩個步驟3%)。
步驟D： 反-7-((2-羥基環戊基)氧基)喹啉-2-甲醛之製備：如實例5、步驟B中所述，使用反-2-((2-甲基-7-喹啉基)氧基)環戊醇替代8-(環丙基甲氧基)-2-甲基喹啉，進行製備。
步驟E： 反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之製備：如實例9(方法B)步驟F中所述，使用反-7-((2-羥基環戊基)氧基)喹啉-2-甲醛替代8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。
步驟F： 反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之非對映異構物1之製備：藉由對掌性SFC，自反-1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(68 mg)中分離反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之非對映異構物1(26 mg，99.64%純度)。分析層 析之條件：Rt=9.915 min；Chiral Technologies CHIRALPAK® IC 4.6×150 mm，0.8 mL/min下70/30庚烷/EtOH。製備性層析之條件：Chiral Technologies CHIRALPAK® IB 21 mm×250 mm，75 mL/min下15% EtOH)。
步驟G： 反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)氧基)環戊醇二鹽酸鹽之非對映異構物1之製備：如實例9(方法B)步驟G中所述，使用反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之非對映異構物1替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
實例320
反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)氧基)環戊醇二鹽酸鹽之非對映異構物2
步驟A： 反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙 基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之非對映異構物2之製備：藉由對掌性SFC，自反-1-苯甲基-3-(羥基甲基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(68 mg)中分離反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之非對映異構物2(30 mg，100%純度)。分析層析之條件：Rt=11.294 min；Chiral Technologies CHIRALPAK® IC 4.6×150 mm，0.8 mL/min下70/30庚烷/EtOH。製備性層析之條件：Chiral Technologies CHIRALPAK® IB 21 mm×250 mm，75 mL/min下15% EtOH)。
步驟B： 反-2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-7-喹啉基)氧基)環戊醇二鹽酸鹽之非對映異構物2之製備：如實例9(方法B)步驟G中所述，使用反-((3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(7-((2-羥基環戊基)氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯之非對映異構物2替代(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(8-甲氧基-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 513(M+H)。
實例321
((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸(5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
向2-((2-(6-((R)-1-((S)-3-胺基-1-吡咯啶基)-2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-3-吡啶基)-6-氟-7-喹啉基)氧基)乙醇(125 mg，0.255 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液添加碳酸(5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-硝基苯酯(根據J.Med.Chem.1999，42，3994-4000中所描述之程序製備，71.2 mg，0.255 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。將反應分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且濃縮。在矽膠上(70：1至40：1之DCM/MeOH)用急驟層析純化殘餘物，以得到((S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸(5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(131 mg，80%)。LCMS APCI(+)m/z 647(M+H)。
實例322
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(S)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯之製備：向(S)-2-甲氧基-1-丙醇(1.00 g，11.1 mmol)於DCM(50 mL)中之攪拌溶液添加Et3N(2.33 mL，16.6 mmol)。在氮氣下，在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(2.54 g，13.3 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度，且攪拌隔夜。用DCM稀釋反應、用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、乾燥且濃縮。在矽膠上(10：1至4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(S)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(2.03 g，75%)。
步驟B：(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向6-氟-2-甲基-7-喹啉醇(0.200 g，1.13 mmol)、Cs2CO3(0.552 g，1.69 mmol)及NMP(2.3 mL)之攪拌混合物添加(S)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(0.303 g，1.24 mmol)。在80℃下加熱反應混合物1小時。冷卻後，將反應分配於甲苯與水之間。用甲苯萃取水層。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且濃縮以得到粗產物，在無進一步純化之情況下用於下一步驟中。
步驟C：(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向粗製(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.281 g，1.13 mmol)於二噁烷(4 mL)及水(0.04 mL)中之溶液添加SeO2(0.138 g，1.24 mmol)。在迴流下加熱反應混合物3小時。冷卻後，將混合物濾過Celite®。濃縮濾液。在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.251 g，兩個步驟85%)。
步驟D：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例260中所述，使用(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟B中之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
實例323
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((S)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9(方法B)中所述，使用(S)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進 行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例324
(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
步驟A：(R)-2-甲氧基丙酸甲酯之製備：向(R)-2-羥基丙酸甲酯(5.00 g，48.0 mmol)於乙醚(240 mL)中之攪拌溶液添加Ag2O(33.0 g，144 mmol)及4Å分子篩(5 g)。將MeI(20.0 g，144 mmol)添加至混合物。在周圍溫度下攪拌反應5天。將混合物濾過Celite®。在減壓(300 mm Hg)下在冰水浴中濃縮濾液，以得到呈無色油狀物之(R)-2-甲氧基丙酸甲酯，在無進一步純化之情況下用於下一步驟中。
步驟B：(R)-2-甲氧基-1-丙醇之製備：在氮氣下，向LiAlH4(1.5 g，39 mmol)於乙醚(50 mL)中之攪拌懸浮液逐滴添加粗製(R)-2-甲氧基丙酸甲酯(5.7 g，48 mmol)於乙醚(20 mL)中之溶液。在回流下加熱混合物1小時，隨後冷卻至0℃。藉由逐滴添加水(1.5 mL)、15% NaOH水溶液(1.5 mL)及水(4.5 mL)淬滅反應。用乙醚稀釋混合物且攪拌10分鐘。將混合物濾過Celite®。在減壓(300 mm Hg)下在冰 水浴中濃縮濾液。粗產物在無進一步純化之情況下用於下一步驟中。
步驟C：(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯之製備：向粗製(R)-2-甲氧基-1-丙醇(4.30 g，47.7 mmol)於DCM(200 mL)中之攪拌溶液添加Et3N(10.0 mL，71.6 mmol)。在氮氣下，在0℃下逐滴添加甲苯磺醯氯(10.9 g，57.3 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度，且攪拌隔夜。用DCM稀釋反應、用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌、乾燥且濃縮。在矽膠上(10：1至4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(6.43 g，三個步驟55%)。
步驟D：(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向6-氟-2-甲基-7-喹啉醇(0.200 g，1.13 mmol)、Cs2CO3(0.552 g，1.69 mmol)及NMP(2.3 mL)中之攪拌混合物添加(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(0.303 g，1.24 mmol)。在80℃下加熱反應混合物1小時。冷卻後，將反應分配於甲苯與水之間。用甲苯萃取水層(2次)。用水及鹽水洗滌合併有機層、乾燥且濃縮。在矽膠上(1：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.289 g，103%)。
步驟E：(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：向(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.281 g，1.13 mmol)於二噁烷(4 mL)及水(0.04 mL)中之溶液添加SeO2(0.138 g，1.24 mmol)。在迴流下加熱反應混合物3 小時。冷卻後，將混合物濾過Celite®。濃縮濾液。在矽膠上(4：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化殘餘物，以得到呈固體之(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.219 g，74%)。
步驟F：(S)-3-甲基-1-((S)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽之製備：如實例260中所述，使用(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟B中之7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 533(M+H)。
實例325
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(6-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺二鹽酸鹽
如實例9(方法B)中所述，使用(R)-6-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛替代步驟F中之8-甲氧基喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例326
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基矽烷之製備：將LHMDS(301.9 mL，317.0 mmol)溶於500 mL之THF中，且冷卻至-78℃。隨後，逐滴添加2-甲氧基乙酸甲酯(28.5 mL，288 mmol)，且使反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加TMSCl(36.45 mL，288.2 mmol)，且使反應升溫至周圍溫度。隨後，在真空(<20℃)中濃縮混合物，隨後在Celite®栓塞上純化，且用石油醚洗滌Celite®。使用玻璃料配接器(<20℃)濃縮粗制殘餘物，隨後在水浴冷卻之情況下應用高真空，以移除TMS2NH，從而得到呈淡黃色油狀物之(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基矽烷(36 g，產率70.87%)。
步驟B：(Z)-2-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯之製備：將(Z)-(1,2-二甲氧基乙烯氧基)三甲基矽烷(6.00 g，34.0 mmol)溶於200 mL己烷中且冷卻至-78℃，隨後添加KOtBu(7.64 g，68.1 mmol)。在3分鐘內將二氯氟甲烷(3.50 g，34.0 mmol)直接添加至冷卻溶液。隨後，使反應在2小時內升溫至周圍溫度。隨後，傾倒反應穿過Celite®、用Et2O洗滌、且在真空中(20℃)濃縮合併有機物。隨後，用急驟管 柱層析(10%至20%之乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，以得到呈黃色油狀物之(Z)-2-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.90 g，產率41.6%)。亦分離(E)立體異構物(360 mg)。
步驟C：3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮之製備：在0℃下，向3-甲氧基苯胺(1.718 mL，15.29 mmol)於THF(12 mL)中之溶液添加己烷中之2.5 N正丁基鋰(5.965 mL，14.91 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘。添加THF(10 mL)中之(E)-3-氟-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.00 g，7.457 mmol)。在0℃下攪拌混合物一個小時。添加1 N HCl(20 mL)及乙醚(30 mL)。分離有機層、用水、飽和重碳酸鈉及鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮，以得到油狀物。添加硫酸(70%；8 mL)。在56℃下(浴液)攪拌混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，添加冰(20 g)及水(50 mL)。在周圍溫度下攪拌混合物10分鐘。藉由過濾收集固體且用水洗滌，以得到呈固體之3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.40 g，7.247 mmol，產率97.19%)。
步驟D：2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉之製備：在110℃(浴液)下，將3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.40 g，7.25 mmol)及POCl3(13.3 ml，145 mmol)之混合物攪拌1小時。在減壓下移除POCl3。添加乙酸乙酯(30 mL)及飽和重碳酸鈉(30 mL)且攪拌10分鐘。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(10：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化粗制殘餘物，以得到呈白色固體之2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(0.55 g，2.60 mmol，產率 36%)。
步驟E：-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉之製備：在-78℃下，向Cu(I)Br(1.49 g，10.4 mmol)於THF(30 mL)中之懸浮液添加乙醚中之3M MeMgBr(6.93 ml，20.8 mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘後，添加THF(10 mL)中之2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(0.55 g，2.60 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物1小時，隨後使其升溫至周圍溫度且攪拌20小時。緩慢添加氫氧化銨(10 mL)。在周圍溫度下攪拌混合物10分鐘，隨後通過Celite®墊且用乙醚(50 mL)洗滌。用鹽水(20 mL)洗滌濾液、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。用急驟層析(3：1之己烷/乙酸乙酯)純化粗制殘餘物，以得到呈固體之3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.255 g，1.33 mmol，產率51.3%)。
步驟F：3-氟-2-甲基-7-喹啉醇氫溴酸鹽之製備：在0℃下，向3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.255 g，1.33 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液添加BBr3(6.67 mL，6.67 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時且在周圍溫度下攪拌3小時。緩慢添加甲醇(10 mL)且在周圍溫度下攪拌所得混合物1小時。在減壓下移除溶劑。將所得固體懸浮於1：1之乙醚/己烷中且在周圍溫度下攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體，以得到呈固體之3-氟-2-甲基-7-喹啉醇氫溴酸鹽(0.37 g，1.43 mmol，產率107%)。
步驟G：3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向3-氟-2-甲基-7-喹啉醇氫溴酸鹽(0.37 g，1.43 mmol)及 Cs2CO3(1.08 g，3.31 mmol)於NMP(6 mL)中之懸浮液添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.230 g，1.66 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時。添加水(10 mL)及甲苯(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(2：1之己烷/乙酸乙酯)用急驟層析純化獲得的殘餘物，以得到3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.234 g，0.995 mmol，產率90.1%)。
步驟H：3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：在102℃下(浴液)，將3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉(0.234 g，0.995 mmol)及SeO2(0.132 g，1.19 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(0.1 mL)中之溶液攪拌5小時。藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液。用急驟層析(1：1之己烷/乙酸乙酯)純化獲得的殘餘物，以得到呈固體之3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.24 g，0.963 mmol，產率97%)。
步驟I：(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯之製備：在周圍溫度下，將(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.080 g，0.20 mmol)及3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛(0.051 g，0.20 mmol)於EtOH(10 mL)中之混合物攪拌3小時。移除溶劑。將獲得的殘餘物溶於DCM(10 mL)中且添加二乙酸碘苯(0.078 g，0.24 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑。用C-18逆相急驟層析(Biotage SP4單元，C-18 25M 管柱，10%至90%之CH3CN/水梯度；25 CV)純化所得殘餘物，以得到呈固體之(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.096 g，0.159 mmol，產率78%)。
步驟J：(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：向(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸第三丁酯(0.096 g，0.159 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液添加IPA中之5 N HCl(0.530 mL，2.65 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑。將粗制殘餘物懸浮於ACN(5 mL)中且在周圍溫度下攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體，以得到呈固體之(3S)-1-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺(0.078 g，0.135 mmol，產率85%)。LCMS APCI(+)m/z 505(M+H)。
實例327
(S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-(2-甲氧基乙氧 基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
如實例327中所述，用((S)-3-甲基-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基)胺甲酸第三丁酯代替步驟I中之(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-肼基-3-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺甲酸8-第三丁酯，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。
實例328
(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺
步驟A：(R)-3-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉之製備：向(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(0.0530 g，0.217 mmol)及Cs2CO3(0.212 g，0.651 mmol)於NMP(6 mL)中之懸浮液添加(R)-4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯(0.053 g，0.22 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻至周圍溫度後，添加水(10 mL)及甲苯(20 mL)。分離有機層、用鹽水洗滌、乾燥(硫酸鈉)、過濾且在減壓下濃縮。在矽膠上(3：1之己烷/乙酸乙酯)，用急驟層析純化獲得的殘餘物，以得到呈固體之(R)-3-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉 (0.030 g，0.120 mmol，產率56%)。
步驟B：(R)-3-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛之製備：在102℃下(浴液)，將(R)-3-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)-2-甲基喹啉(0.030 g，0.120 mmol)及SeO2(0.0160 g，0.144 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(0.1 mL)中之溶液攪拌5小時。藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮母液。用急驟層析(2.5：1之己烷/乙酸乙酯)純化獲得的殘餘物，以得到呈固體之(R)-3-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛(0.024 g，0.091 mmol，產率76%)。
步驟C：(S)-1-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-氟-7-((R)-2-甲氧基丙氧基)-2-喹啉基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-6-吡啶基)乙基)-3-吡咯啶基胺之製備：如實例327中所述，用(R)-3-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹啉-2-甲醛代替步驟I中之3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-2-甲醛，進行製備。LCMS APCI(+)m/z 519(M+H)。

Claims (45)

  1. 一種通式I之化合物 以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中：R1為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(視需要經羥基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、(1-6C烷基)硫烷基、-C(=O)NRaRb、-CH2C(=O)NRcRd、或視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代之(3-6C)環烷基；Ra、Rb、Rc、及Rd獨立地選自H及(1-4C)烷基；R2為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(視需要經 (1-6C烷基)C(=O)O-、胺基(1-6C烷基)C(=O)O-、或苯基(C=O)O-取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、(3-6C)環烷氧基(視需要經OH取代)、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、四氫吡喃氧基、(1-6C烷基)硫烷基、羥基(2-6C烷基)硫烷基、(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、氧雜環丁烷基、或視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基；或R1及R2與其連接之原子一起形成具有1至2個環雜原子之5員至6員雜環，該等環雜原子獨立地選自O及N，其中該環視需要經(1-4C)烷基取代；hetAr1為5員至6員雜芳基環，該雜芳基環具有一或兩個環氮原子且視需要經一或多個選自(1-6C)烷基之基團取代；Re及Rf獨立地為H、(1-6C)烷基、或環丙基，視需要經(1-4C)烷基取代；R3為H、鹵素、或(1-6C)烷基；R4為 R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基；R5a為H或甲基；或R5及R5a與其連接之原子一起形成環丙基環； R6為H、NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-(視需要經5-甲基-2-酮基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基取代)、或胺基(1-6C)烷基-；R7為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、或羥基(1-6C)烷基；或R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環；R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，或者R6及R8與其連接之碳原子一起形成視需要經NH2取代之環丙基環；R9為H，或R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子；以及R10為H或鹵素。
  2. 如請求項1之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中：R1為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基(視需要經羥基取代)、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、(1-3C烷 氧基)(2-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、(1-6C烷基)硫烷基、-C(=O)NRaRb、-CH2C(=O)NRcRd、或視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代之(3-6C)環烷基；Ra、Rb、Rc、及Rd獨立地選自H及(1-4C)烷基；R2為H、鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O取代)、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、四氫吡喃氧基、(1-6C烷基)硫烷基、羥基(2-6C烷基)硫烷基、(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、或視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基；或R1及R2與其連接之原子一起形成具有1至2個環雜原子之5員至6員雜環，該等環雜原子獨立地選自O及N，其中該環視需要經(1-4C)烷基取代；hetAr1為5員至6員雜芳基環，該雜芳基環具有一或兩個環氮原子且視需要經一或多個選自(1-6C)烷基之基團取代；Re及Rf獨立地為H、(1-6C)烷基、或環丙基，視需要經 (1-4C)烷基取代；R3為H、鹵素、或(1-6C)烷基；R4為 R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基；R5a為H或甲基；或R5及R5a與其連接之原子一起形成環丙基環；R6為H、-NH2、OH、(1-6C烷基)NH-、氟(1-6C烷基)NH-、羥基(1-6C烷基)NH-、(3-6C環烷基)CH2NH-、(1-6C烷基)C(=O)NH-、(1-6C烷基)OC(=O)NH-、或胺基(1-6C)烷基-；R7為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、或羥基(1-6C)烷基；或R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環；R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，或者R6及R8與其連接之碳原子一起形成視需要經NH2取代之環丙基環；R9為H，或R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子；以及R10為H。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物以及其立體異構物、醫藥 學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1選自H、(1-6C)烷基、視需要經-CH2OH或-CH2O(1-4C烷基)取代之(3-6C)環烷基、(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、及(3-6C)環烷基甲氧基。
  4. 如請求項3之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1選自H、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-乙氧基乙氧基、1,3-二甲氧基-2-丙氧基、及環丙基甲氧基。
  5. 如請求項4之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1為H。
  6. 如請求項4之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1為(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基。
  7. 如請求項1之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1選自鹵素、CN、OH、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、(1-6C烷基)硫烷 基、-C(=O)NRaRb、及-CH2C(=O)NRcRd。
  8. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R2選自H、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羥基(2-6C)烷氧基、及視需要經(1-6C烷基)C(=O)O-或胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-6C)烷氧基。
  9. 如請求項8之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R2選自H、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基-2-丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基、及2-羥基乙氧基。
  10. 如請求項9之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R2為H。
  11. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R2選自鹵素、CN、OH、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基、(3-6C環烷基)甲氧基、氧雜環丁烷基甲氧基(視需要經甲基取代)、四氫吡喃氧基、(1-6C烷基)硫烷基、羥基(2-6C烷基)硫烷基、(1-3C烷基硫烷基)(2-6C)烷氧基、-COOH、hetAr1、-C(=O)NReRf、-NReC(=O)Rf、及視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基。
  12. 如請求項1或請求項2之化合物以及其立體異構物、醫藥 學上可接受鹽及溶劑合物，其中R1及R2與其連接之原子一起形成具有1至2個環雜原子之5員至6員雜環，該等環雜原子獨立地選自O及N，其中該環視需要經(1-4C)烷基取代。
  13. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R3選自H、F、及甲基。
  14. 如請求項13之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R3為H。
  15. 如請求項13之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R3為F。
  16. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基且R5a為H。
  17. 如請求項16之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R5為CF3且R5a為H。
  18. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R5為CF3、CH2F、CHF2、甲基、或乙基且R5a為甲基。
  19. 如請求項15之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R5為甲基且R5a為H。
  20. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R6選自H、NH2、OH、CH3NH-、(CH3)2CHNH-、FCH2CH2NH-、 HOCH2CH2NH-、(環丙基)CH2NH-、CH3C(=O)NH-、(CH3)3COC(=O)NH-、及NH2CH2-。
  21. 如請求項20之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R6為NH2。
  22. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R7選自H、甲基、乙基、FCH2-、及HOCH2-。
  23. 如請求項22之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R7為H。
  24. 如請求項23之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R7為甲基。
  25. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R6及R7與其連接之原子一起形成具有環氮原子之5員至6員螺環雜環。
  26. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R8選自H、F、OH、或-OMe。
  27. 如請求項26之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R8為H。
  28. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R6及R8與其連接之碳原子一起形成視需要經NH2取代之環丙基環。
  29. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R9為H。
  30. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R6及R9一起形成具有式-CH2NH-之連接基團，該連接基團連接R6及R9附著之碳原子。
  31. 如請求項1、2及7中任一項之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R10為H。
  32. 如請求項1或7之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中R10為氟。
  33. 如請求項1之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，該化合物選自實例1至實例328中之任一者。
  34. 一種組合物，包含如請求項1至請求項33中任一項之化合物或其立體異構物、醫藥學上可接受鹽或溶劑合物，以及醫藥學上可接受的稀釋劑或載劑。
  35. 一種如請求項1、2及7中任一項中所定義之式I化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，以供用於發炎性疾病或自體免疫疾病之治療中。
  36. 一種如請求項35中所定義之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，其中該發炎性疾病或自體免疫疾病為多發性硬化、狼瘡、發炎性腸疾、或類風濕性關節炎。
  37. 一種如請求項1、2及7中任一項中所定義之式I化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物，以供用於癌症之治療中。
  38. 一種如請求項1至請求項33中任一項中所定義之式I化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療哺乳動物之PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶介導病狀。
  39. 一種如請求項1至請求項33中任一項中所定義之式I化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療哺乳動物之發炎性病症或自體免疫病症。
  40. 如請求項39中所定義之用途，其中該發炎性疾病或自體免疫疾病為多發性硬化、狼瘡、發炎性腸疾、或類風濕性關節炎。
  41. 一種如請求項1至請求項33中任一項中所定義之式I化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療有需要之患者之癌症。
  42. 一種用於製備如請求項1之化合物以及其立體異構物、醫藥學上可接受鹽及溶劑合物之製程，該製程包含：(a)使式II之相應化合物或其經保護之衍生物 其中R4如針對式I所定義，與具有式III之相應化合物或其經保護之衍生物，在存在有機超價碘試劑之情況下反應 其中R1、R2及R3如針對式I所定義；或者(b)對其中R2為hetAr1、或視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基環之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物或其經保護之衍生物： 其中R1、R3及R4如針對式I所定義，分別與具有下式之試劑反應 其中hetAr1如針對式I所定義，Cyc為視需要經-CH2OH或-CH2O(1-6C烷基)取代之環丙基，且Rx及Ry為H或(1-6C)烷基，或Rx及Ry與其連接之原子一起形成視需要經選自(1-3C烷基)之1至4個取代基取代之五員至六員環，其中該反應在存在鈀催化劑之情況下且視需要在存在鹼及配位體之情況下發生；或者(c)對其中R2為-NReC(=O)Rf之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物或其經保護之衍生物： 其中R1、R3及R4如針對式I所定義，與具有式HNReC(=O)Rf之試劑在存在鹼及金屬催化劑之情況下反應；或者(d)對其中R2為(1-6C烷基)硫烷基或羥基(2-6C烷基)硫烷基之式I化合物而言，使具有式IV之相應化合物或其經保護之衍生物： 其中R1、R2、R3及R4如針對式I所定義，分別與具有式HS(1-6C烷基)或HS(1-6C烷基)OH之試劑，在存在鹼之情況下反應；或者(e)對其中R2為-C(=O)NReRf之式I化合物而言，使具有式V之相應化合物或其經保護之衍生物： 其中R1、R3及R4如針對式I所定義，與具有式HNReRf之試劑在存在鹼及偶合試劑之情況下偶合，其中Re及Rf如針對式I所定義；或者(f)對其中R1為-CH2C(=O)NRcRd之式I化合物而言，使具有式VI之相應化合物或其經保護之衍生物 其中R2、R3及R4如針對式I所定義，與具有式HNRcRd之試劑在存在鹼及偶合試劑之情況下偶合，其中Rc及Rd如針對式I所定義，或者(g)對其中R2為經(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-6C)烷氧基之式I化合物而言，使具有式VII之相應化合物或其經保護之衍生物 其中R1、R3及R4如針對式I所定義，與(1-6C)烷基酸酐或(1-6C)烷基醯氯在存在鹼之情況下偶合；或者(h)對其中R2為經胺基(1-6C烷基)C(=O)O-取代之(1-6C)烷氧基之式I化合物而言，使具有式VII之相應化合物 或其經保護之衍生物 其中R1、R3及R4如針對式I所定義，與具有式P1NH(1-6C烷基)C(=O)OH之化合物在存在鹼及偶合試劑之情況下偶合，其中P1為H或胺保護基；或者(i)對其中R4為具有結構 之部分之式I化合物，其中R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，且R9為H而言，使具有式VIII之相應化合物 其中R1、R2、R3、R5、R5a、及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，且R9為H，與(1-6C) 烷基羧酸酸酐或(1-6C)烷基羧酸醯氯在存在鹼之情況下反應；或者(j)對其中R4為具有結構 之部分之式I化合物，其中R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，且R9為H而言，使具有式VIII之相應化合物 其中R1、R2、R3、R5、R5a、及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，且R9為H，與(1-6C)醛或經保護之(1-6C)醛在存在催化劑及鹼之情況下反應，隨後用還原劑處理；或者(k)對其中R4為具有結構 之部分之式I化合物，其中R5、R5a及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH或(1-6C)烷氧基，且R9為H而言， 使具有式VIII之相應化合物在存在具有式HC(=O)(1-5C烷基)之試劑及還原劑之情況下反應 其中R1、R2、R3、R5、R5a、及R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，且R9為H，或者(l)對其中R4為具有結構 之部分之式I化合物，其中R7如針對式I所定義，R8為H、鹵素、OH、或(1-6C)烷氧基，R9為H，且P2為H或胺保護基而言，使具有式IX之相應化合物在存在路易士酸之情況下反應，隨後用還原劑處理， 其中R1、R2及R3如針對式I所定義；以及移除一或多個任何保護基，且需要時形成鹽。
  43. 一種具有式II-A之化合物， 包括其對映異構物及非對映異構物，其中P3為H或胺保護基且R7為H、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、或羥基(1-6C)烷基。
  44. 如請求項43之化合物，其中R7為H或(1-6C)烷基。
  45. 如請求項44之化合物，其中R7為H或甲基。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
RU2014145806A (ru) * 2012-04-25 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способы производства (3,4-дихлорфенил)-((s)-3-пропил-пирролидин-3-ил)-метанонгидрохлорида
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
MX2015009057A (es) 2013-01-15 2015-10-05 Incyte Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de cinasa pim.
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP4067347B1 (en) * 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US20210113562A1 (en) 2018-04-13 2021-04-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
JPWO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2021-12-02 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
CN108912032A (zh) * 2018-08-13 2018-11-30 南通大学 一种（3s，4r）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
CN109053526A (zh) * 2018-08-13 2018-12-21 南通大学 一种（3r，4s）-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的化学合成方法
US20220125777A1 (en) 2019-02-01 2022-04-28 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020168927A1 (zh) * 2019-02-19 2020-08-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮并环化合物、其制备方法及用途
CA3135344A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
CN111171023B (zh) * 2020-01-10 2021-12-21 中国药科大学 一种具有Pim1抑制活性的化合物及其制备方法与医药用途
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1228069B1 (en) 1999-11-12 2003-04-02 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
MXPA03008144A (es) 2001-03-09 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos antiinflamatorios de triazolopiridinas.
US7227006B2 (en) 2002-01-19 2007-06-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PIM-3 kinase as a target for type 2 diabetes mellitus
MXPA05006478A (es) 2002-12-18 2005-09-08 Vertex Pharma Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
ATE443063T1 (de) 2004-12-01 2009-10-15 Merck Serono Sa Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
AU2006302174B2 (en) 2005-10-06 2013-06-20 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone Inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
MX2008009475A (es) 2006-01-23 2008-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidores triciclicos de 5-lipoxigenasa.
MX2008015747A (es) 2006-06-06 2008-12-19 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa.
JP5357763B2 (ja) 2006-11-06 2013-12-04 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
BRPI0808707A2 (pt) * 2007-03-02 2014-09-09 Schering Corp Uso de derivados de benzimidazol e composição compreendendo os mesmos
JP2010522765A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物
WO2008124323A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
TWI496779B (zh) * 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
WO2010039825A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US9238647B2 (en) * 2009-03-23 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3 receptor antagonists for treatment of pain

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