CN108822048A - 4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺 - Google Patents

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陆茜
匡逸
李国华
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Shanghai Changping Biological Science And Technology Co Ltd
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    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms

Abstract

本发明公开了一种4‑(4‑乙基‑4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)‑2‑硝基苯胺的合成工艺，具体工艺过程如下：第一步：采用2‑哌嗪酮及其4位氮保护衍生物与溴乙烷在碱性条件下反应，得到化合物1；第二步：将化合物1与钛催化剂反应，得到化合物2；第三步：化合物2脱保护生产游离碱1‑乙基‑2‑环丙基‑哌嗪或其盐酸盐；第四步：1‑乙基‑2‑环丙基‑哌嗪或其盐酸盐与化合物3进行反应，得到化合物4；第五步：化合物4进行脱保护得到产物4‑(4‑乙基‑4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)‑2‑硝基苯胺。本发明合成工艺的合成条件简单，使用的原料价格便宜，并且通过脱保护剂的选择不仅能够减低副产物的生成，同时能够提高产物的产率，使得产率高达80％。

Description

4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成 工艺
技术领域
本发明药物合成领域，涉及一种4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺。
背景技术
4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺是一种杂环化合物，这种杂环化合物，可用于合成嘧啶的衍生物，而其嘧啶衍生物主要作用于wee-1蛋白激酶，Wee-1蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一个成员，Wee1的作用方式是通过磷酸化Cdc2的Tyr15和Thr14位点，使Cdc2的活性被抑制从而来抑制细胞的有丝分裂，从而影响了子细胞的大小。
在细胞周期中，Wee1蛋白激酶作为一种G2/M期检查点的关键激酶，其表达升高或降低，将使有丝分裂停滞于G2期而发生凋亡，或者是直接通过G2/M期，损伤的DNA得不到修复，细胞继续分裂成子细胞，而发生凋亡或癌变。
Wee1蛋白激酶与肿瘤的治疗具有一定的关系，其中，Wee1基因缺失或表达抑制后，导致细胞周期相关激酶活性的上调，进一步导致DNA损伤、细胞有丝分裂灾难和细胞凋亡甚至死亡等事件的发生。因此，这使得Wee1基因成为潜在的抗肿瘤作用的靶点。此外，抑制Wee1的表达能与加强放化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，产生协同抗肿瘤的作用。
WEE1激酶也是一种细胞周期调节蛋白,能调控细胞周期蛋白依赖性激酶1(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)的磷酸化状态,从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclin B)复合物的活性从而实现对细胞周期的调控,且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。WEE1是G2/M期阻滞的关键基因,起着重要的监测作用,在一些癌症中过表达,抑制或下调WEE1激酶均能引发有丝分裂灾难,因此WEE1激酶抑制剂可能在抗癌治疗中有关键作用。在癌症的治疗过程中,WEE1抑制剂与DNA损伤剂、化学药物等联合使用会得到比单独使用更为有效,且在p53缺失的癌细胞中能发挥更好的效果。目前WEE1已成为许多癌症治疗的关键靶点之一,其抑制剂MK-1775已处于临床研究阶段,且能增强一些DNA损伤剂对p53缺失的癌细胞的杀伤能力。
根据Wee1蛋白激酶的生物学功能，可知其与细胞周期调控密切相关，它的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关。Wee1蛋白激酶与DNA损伤诱导的细胞凋亡有着一定的关系，由此可推测，其在肿瘤治疗中可发挥重要作用。Wee1蛋白激酶在肿瘤发生发展过程中确切的作用机制目前尚未完全明了，还需要进一步研究其作用机制。期望通过多方面、多领域的研究，从本质上阐明Wee1蛋白激酶在肿瘤发生发展过程中的机制，为肿瘤基因诊断和靶向治疗提供分子生物学依据，找到更好的治疗靶点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，该合成工艺的合成条件简单，使用的原料价格便宜，并且通过脱保护剂的选择不仅能够减低副产物的生成，同时能够提高产物的产率，使得产率高达80％。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，具体工艺过程如下：
第一步：采用2-哌嗪酮及其4位氮保护衍生物与溴乙烷在碱性条件下反应，得到化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪；
第二步：1-乙基4-取代-2-哌嗪酮与钛催化剂反应，得到1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪；
第三步：1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪脱保护生产游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐；
第四步：1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐与4-卤代-2-硝基苯胺进行反应，得到化合物；
第五步：将第四步中制备的化合物进行脱保护得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺。
进一步地，4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，具体工艺过程如下：
第一步：将2-哌嗪酮及其4-氨基保护衍生物溶解到无水有机溶剂中，室温下加入碱，反应后加入溴乙烷，回流，旋干得到1-乙基4-取代-2-哌嗪酮；其中碱为有机碱和无机碱中的一种；反应中的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种；
第二步：将化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪酮溶于无水溶剂中，并把温度降到10度以下，滴加钛试剂作用下，此温度下滴加乙基格式试剂，加料完毕后搅拌至物料完全转化，在室温以下，进行反应淬灭，以及进一步后处理与纯化得1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪；其中无水溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈中的一种；钛试剂包括甲基钛酸三异丙酯、钛酸四异丙酯、三异丙氧氯化钛酯中的一种；
第三步：将1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪溶解到无水溶剂中，滴加脱保护剂反应完全后进过纯化干燥得游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐；其中脱保护剂为盐酸乙醇、盐酸甲醇、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、三氟乙酸、钯碳氢化还原、三苯基磷钯中的一种；
第四步：将第三步中制备的游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐和4-卤代-2-硝基苯胺溶解到有机溶剂中，加入催化剂、Pd2(dba)3和Xantphos，升温到100℃左右反应，冷却到室温，过滤，滤液旋干，用硅胶柱进行纯化得到化合物；其中有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种；催化剂为BINAP、醋酸钯中的一种；
第五步：将第四步中制备的化合物溶解到无水溶剂中，然后降温到10℃以下，滴加脱保护剂溶液，室温搅拌，旋干，加入水，用乙酸乙酯洗涤，后水相用碱溶液调节PH＝8-9,然后用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺；
碱溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；无水溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种，脱保护剂为盐酸乙醇、盐酸二氯甲烷、盐酸乙酸乙酯、三氟乙酸、盐酸二氧六环中的一种。
进一步地，4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，具体工艺过程如下：
第一步：将3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯溶解于四氢呋喃中，降温到零度以下，加入溴乙烷，加完，回流3小时，冷却加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到1-乙基4-取代-2-哌嗪酮，化学反应式如下：
第二步：将化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪酮溶于有机溶剂中，并把温度降到零度以下，滴加钛酸四异丙酯或三异丙氧基氯化钛，加完并搅拌30min，后在此温度下滴加乙基格式试剂，在滴加过程发现有明显升温现象，反应液也随之变深，加完后自然升温到室温并搅拌16h，TLC检测显示原料反应完，在室温下，滴加饱和氯化铵淬灭(滴加过程有大量固体产生)，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，用硅胶过柱纯化得到红褐色产品3，化学反应式如下：
第三步：将步骤2中制备的红褐色产品3溶解到无水溶剂中脱去取代基G，过滤，干燥，得到产品4，将产品4溶于水中，加入氢氧化钠调节到9-10，用二氯甲烷萃取旋干得到化合物5，化学反应式如下：
第四步：将化合物5和4-卤代-2-硝基苯胺溶解于有机溶剂中，并在氮气保护下，加入化合物碳酸铯、Pd2(dba)3和Xantphos，升温到105度左右，反应3h，停止加热，冷却到室温，过滤，滤液旋干，用硅胶柱纯化得化合物7，化学反应式为：
第五步：将化合物7溶解到无水溶剂中，然后降温到10度以下，滴加盐酸有机溶液，室温搅拌3小时，旋干，加入水，用乙酸乙酯洗涤，后水相用2mol/L NaOH调节PH＝8-9,然后用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺,化学反应式如下：
本发明的有益效果：
本发明合成工艺的合成条件简单，使用的原料价格便宜，并且通过脱保护剂的选择不仅能够减低副产物的生成，同时能够提高产物的产率，使得产率高达80％。
具体实施方式
实施例1：
将49.94mmol 3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯1溶解到100mL四氢呋喃中，降温到零度以下加入51.4mmol 60％NaH,搅拌30分钟后加入25.5mL溴乙烷加完回流3小时，冷却加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到10.8g化合物2,化合物2的回收率为95％；
43.8mmol将1-乙基4-Boc-2-哌嗪酮2溶解到100mL四氢呋喃中，在零度以下加入21.9mmol化合物钛酸四异丙酯搅拌30分钟；降温至-10℃-0℃滴加46mL溴乙烷，加毕后自然升温到室温，搅拌过夜，加入饱和氯化铵淬灭反应过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分相后有机相用饱和氯化钠洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后用流动相(PE/EA＝20/1-8/1)硅胶柱进行纯化，得6.8g化合物3,化合物3的回收率为65％；
将4.4g化合物3溶解到10mL无水乙醇溶液中，并降温到0℃-10℃，滴加28mL浓度为33％的盐酸乙醇溶液，滴加结束后自然升温到室温搅拌4h，过滤，干燥，得5.9g化合物4，化合物4的收率为90％；将67.9mmol化合物4溶于10g水中，加入10％氢氧化钠调节到9-10，用二氯甲烷萃取旋干得到7.5g,化合物5，化合物5的回收率为80％；
将24.7mmol化合物5和24.0mmol化合物6溶解到100mL甲苯中，并在氮气保护下，加入50.33mmol化合物碳酸铯,Pd2(dba)3(0.1eq)和Xantphos(0.2eq)，升温到105℃左右，反应3h，停止加热，冷却到室温，过滤，滤液旋干，用硅胶柱进行纯化得到6.8g化合物7，化合物7的回收率为60％；
将13.6mmol化合物7溶解到15mL无水乙醇中，然后降温到10℃以下，滴加4.45g浓度为20％的盐酸乙醇溶液，室温搅拌3小时，旋干，加入水，用乙酸乙酯洗涤，后水相用2mol/L的NaOH调节PH＝8-9,然后用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得3.0g化合物8,化合物8的回收率为80％。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (8)

1.4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，具体工艺过程如下：
第一步：采用2-哌嗪酮及其4位氮保护衍生物与溴乙烷在碱性条件下反应，得到化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪；
第二步：1-乙基4-取代-2-哌嗪酮与钛催化剂反应，得到1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪；
第三步：1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪脱保护生产游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐；
第四步：1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐与4-卤代-2-硝基苯胺进行反应，得到化合物；
第五步：将第四步中制备的化合物进行脱保护得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺。
2.根据权利要求1所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，具体工艺过程如下：
第一步：将2-哌嗪酮及其4-氨基保护衍生物溶解到无水有机溶剂中，室温下加入碱，反应后加入溴乙烷，回流，旋干得到1-乙基4-取代-2-哌嗪酮；
第二步：将化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪酮溶于无水溶剂中，并把温度降到10度以下，滴加钛试剂作用下，此温度下滴加乙基格式试剂，加料完毕后搅拌至物料完全转化，在室温以下，进行反应淬灭，以及进一步后处理与纯化得1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪；
第三步：将1-乙基-4-取代-2-环丙基哌嗪溶解到无水溶剂中，滴加脱保护剂反应完全后进过纯化干燥得游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐；
第四步：将第三步中制备的游离碱1-乙基-2-环丙基-哌嗪或其盐酸盐和4-卤代-2-硝基苯胺溶解到有机溶剂中，加入催化剂、Pd2(dba)3和Xantphos，升温到100℃左右反应，冷却到室温，过滤，滤液旋干，用硅胶柱进行纯化得到化合物；
第五步：将第四步中制备的化合物溶解到无水溶剂中，然后降温到10℃以下，滴加脱保护剂溶液，室温搅拌，旋干，加入水，用乙酸乙酯洗涤，后水相用碱溶液调节PH＝8-9,然后用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺。
3.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第一步中，碱为有机碱和无机碱中的一种；反应中的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第二步中，无水溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙腈中的一种；钛试剂包括甲基钛酸三异丙酯、钛酸四异丙酯、三异丙氧氯化钛酯中的一种。
5.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第三步中，脱保护剂为盐酸乙醇、盐酸甲醇、盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环、三氟乙酸、钯碳氢化还原、三苯基磷钯中的一种。
6.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第四步中，有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种；催化剂为BINAP、醋酸钯中的一种。
7.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，第五步中，碱溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；无水溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N二甲基甲酰胺中的一种，脱保护剂为盐酸乙醇、盐酸二氯甲烷、盐酸乙酸乙酯、三氟乙酸、盐酸二氧六环中的一种。
8.根据权利要求2所述的4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺，其特征在于，具体工艺过程如下：
第一步：将3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯溶解于四氢呋喃中，降温到零度以下，加入溴乙烷，加完，回流3小时，冷却加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到1-乙基4-取代-2-哌嗪酮，化学反应式如下：
G：Boc,Ac,Cbz,Fmoc,Tfa,Alloc,Bn,PMB
第二步：将化合物1-乙基4-取代-2-哌嗪酮溶于有机溶剂中，并把温度降到零度以下，滴加钛酸四异丙酯或三异丙氧基氯化钛，加完并搅拌30min，后在此温度下滴加乙基格式试剂，在滴加过程发现有明显升温现象，反应液也随之变深，加完后自然升温到室温并搅拌16h，TLC检测显示原料反应完，在室温下，滴加饱和氯化铵淬灭，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，用硅胶过柱纯化得到红褐色产品3，化学反应式如下：
R：Clori-propoxyl
第三步：将步骤2中制备的红褐色产品3溶解到无水溶剂中脱去取代基G，过滤，干燥，得到产品4，将产品4溶于水中，加入氢氧化钠调节到9-10，用二氯甲烷萃取旋干得到化合物5，化学反应式如下：
第四步：将化合物5和4-卤代-2-硝基苯胺溶解于有机溶剂中，并在氮气保护下，加入化合物碳酸铯、Pd2(dba)3和Xantphos，升温到105度左右，反应3h，停止加热，冷却到室温，过滤，滤液旋干，用硅胶柱纯化得化合物7，化学反应式为：
R1 or R2：H，Boc，Ac，Cbz，Fmoc，Tfa，Alloc，Bn，PMB
第五步：将化合物7溶解到无水溶剂中，然后降温到10度以下，滴加盐酸有机溶液，室温搅拌3小时，旋干，加入水，用乙酸乙酯洗涤，后水相用2mol/LNaOH调节PH＝8-9,然后用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到产物4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺,化学反应式如下。
CN201810809846.8A 2018-07-23 2018-07-23 4-(4-乙基-4,7二氮杂螺环[3,3]辛基)-2-硝基苯胺的合成工艺 Pending CN108822048A (zh)

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