CN105130954B - 3,4‑二取代‑6‑吡啶基喹啉类化合物及制备和应用 - Google Patents

3,4‑二取代‑6‑吡啶基喹啉类化合物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供3,4‑二取代‑6‑吡啶基喹啉类化合物及其药学上可以接受的盐。本发明提供的化合物对PI3Kα 显示了强抑制活性，部分化合物IC50达到了2 nM左右，优于阳性对照BEZ235，为制备癌症治疗药物的研究提供了新的途径。本发明中化合物合成所需原料易得，操作简便，适于工业化生产。本发明化合物具有如下所示的结构通式：

Description

3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物及制备和应用
技术领域
本发明属化学领域，涉及3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物，及其制备方法和制药用途。
技术背景
PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要的信号传导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡等过程中发挥着重要的生物学功能，然而该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、免疫系统和造血系统等疾病。相关研究表明该通路上的关键调控位点PI3K与肿瘤的发生、发展密切相关，因此抑制PI3K的活性已成为当前抗肿瘤药物开发的重要策略之一（Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2012, 13:195-203）。
磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase, PI3K）是一类包括多个成员的脂质激酶。根据结构特征、活化机制和对脂类底物选择型的不同，PI3K激酶可主要分为I、II、III三类，其中I类PI3K激酶包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型。I类PI3K激酶可磷酸化磷脂酰-4,5-二磷酸脂（phosphatidylinositol -4,5-bisphosphate, PtdIns(4,5)P2）3位上的羟基生成磷脂酰-3,4,5-三磷酸脂（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate, PtdIns(3,4,5)P3），后者作为细胞内重要的第二信使作用与下游的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt（也称蛋白激酶B，PKB）。被激活的Akt进一步作用于包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR（mammalian target of rapamycin）在内的下游效应蛋白来调节细胞内的多种生命活动（Liu PX, Cheng HL, Roberts TM, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8:627-644）。
大量研究结果表明，人体内肿瘤的发生发展和PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常活化密切相关（Samuels Y, Wang ZH, Bardelli A, et al., Science 2004, 304:554-554;Bader AG, Kang SY, Vogt PK, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006, 103:1475-1479; Huang CH, Mandelker D,Schmidt-Kittler O, et al., Science 2007, 318:1744-1748）。I类PI3K的四种亚型和肿瘤的形成均有一定关系，其中PI3Kα和肿瘤的联系最为密切。PI3Kα是由一个催化亚基p110α和一个调节亚基组成的二聚体。多种恶性肿瘤中广泛存在着编码p110α的基因PIK3CA的突变、扩增和过表达，其突变主要发生在三个突变频率最高的位点：配体螺旋域PI3Ka上谷氨酸E542和E545以及激酶催化域PI3Kc上组氨酸H1047，这三个突变位点所引起的肿瘤约占了所有实体瘤的30%。而肿瘤抑制因子PTEN的功能性缺失是引起肿瘤的另一个重要原因。正常情况下肿瘤抑制因子PTEN可使PtdIns(3,4,5)P3去磷酸化而拮抗PI3K的活性，而在病理条件下，功能缺失的PTEN则不能进行上述过程，导致PI3K信号通路被过度激活，从而引起肿瘤的发生。
正因为PI3K在肿瘤的发生发展过程中起着关键性的作用，因此研发PI3K抑制剂是非常具有应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物，具有如下所示结构通式（Ⅰ）：
其中：
R1选自C1-10烷氧基，C1-10胺烷基，C5-6芳胺基，C5-6杂芳胺基，C5-6芳基或C5-6杂芳基，其中，所述各C1-10烷氧基，C1-10胺烷基，C5-6芳胺基，C5-6杂芳胺基，C5-6芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3或4个独立选自D，F，Cl，CN，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
R2选自羟基, C1-6烷基，C5-6芳基或C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C5-6芳基或C5-6杂芳基，任选地被1、2、3、或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
R3选自H，D，Cl，甲氧基，乙氧基；
R4选自羟甲基，胺基，C1-10胺烷基，-酯基-(C1-10烷基)，-酯基-(C1-7环烷基)，-酯基-(C5-6芳基)，-酯基-(C3-7杂环基)，酰胺，-酰胺-(C1-10烷基)-，-酰胺-(C1-7环烷基)，-酰胺-(C5-6芳基)，酰胺-(C3-7杂环基)，其中所述各C1-10胺烷基，-酯基-(C1-10烷基)，-酯基-(C1-7环烷基)，-酯基-(C5-6芳基)，-酯基-(C3-7杂环基)，酰胺，-酰胺-(C1-10烷基)-，-酰胺-(C1-7环烷基)，-酰胺-(C5-6芳基)，酰胺-(C3-7杂环基)，任选地被1、2、3、或4个独立选自D，F，Cl，Br，CN，C1-6烷基，ORa，SRa和NRaRb的取代基所取代；
各Ra和Rb独立选自H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C5-6芳基，C5-6杂芳基，其中所述各C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C5-6芳基，C5-6杂芳基还可以任选地被羟基，烷基，烷氧基，胺基，胺烷基，酰胺，黄酰胺，酯基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基取代。当Ra和Rb与同一个氮原子连接时，Ra，Rb和与他们连接的氮原子一起还可以任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基。
本发明提供了下述优选化合物：
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-羟基基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 (6a)
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲酰胺 (6b)
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(四氢吡咯-1-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6c)
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(6d)
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(6e)
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6f)
2,4-二氟-N-(5-(3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6g)
2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羟基哌啶-1-羰基)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6h)
(S)-1-(6-(5-(2,4-二氟苯环酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-羰基)四氢吡咯-2-甲酰胺 (6i)
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-苯基喹啉-3-甲酰胺 (6j)
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺 (6k)
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-甲酰胺 (6l)
甲基6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酸酯 (7)
2,4-二氟-N-(5-(3-(羟甲基)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基喹啉-3-基)苯磺酰胺 (8)
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(10)
N-(5-(3-胺基-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(13)
N-(5-(3-(乙基胺)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (15a)
N-(5-(3-(环已基甲基胺)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (15b)
N-(5-(3-(苄基胺)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (15c)
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基胺)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (15d)
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基胺)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (15e)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)乙酰胺 (17a)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基) 环己基甲酰胺 (17b)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19a)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺 (19b)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺 (19c)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺 (19d)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-((2-羟乙基)(甲基)胺基)乙酰胺 (19e)
N-(6-(5-(4-氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19f)
N-(4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19g)
N-(4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19h)
本发明的另一个目的是提供上述3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
合成方案1反应式：
R1，R2，和R3分别如权利要求1中所述；
6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯（1）与适当的亲核试剂（如CH3ONa，吗啉，哌啶等）反应，得到结构通式如2所示的化合物，进一步水解得到结构通式如3所示的羧酸类化合物，在缩合剂如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI），1-羟基苯并三唑（HOBt）存在的条件下与胺类化合物（如吗啉，哌啶等）反应得到结构通式如4所示的化合物，最后在合适的Pd催化剂如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)2Cl2）存在下，与3-磺酰胺基吡啶硼酸酯类化合物5发生Suzuki偶联反应，得到结构通式如6所示的化合物，即式（Ⅰ）定义的化合物。所得的目标化合物经过层析柱可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理条件下可接受的盐。
合成方案2反应式：
首先结构通式如2所示的化合物在合适的Pd催化剂（如Pd(dppf)2Cl2）存在下，与3-磺酰胺基吡啶硼酸酯类化合物5发生Suzuki偶联反应，得到结构通式如7所示的化合物，而后，在适当的还原剂，如二异丁基氢化铝（DIBAL）的存在下发生还原反应得到结构通式如8所示的化合物，即式（Ⅰ）定义的化合物。所得的目标化合物经过层析柱可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理条件下可接受的盐。
合成方案3反应式：
首先结构通式如3所示的化合物先后与氯乙酰氯，氨水反应得到结构通式如9所示的化合物，然后在合适的Pd的催化剂（如Pd(dppf)2Cl2）存在下，与3-磺酰胺基吡啶硼酸酯类化合物5发生Suzuki偶联反应，得到结构通式如10所示的化合物，即式（Ⅰ）定义的化合物。所得的目标化合物经过层析柱可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理条件下可接受的盐。
合成方案4反应式：
首先结构通式如3所示的化合物先后与叠氮磷酸二苯酯（DPPA），叔丁醇反应得到结构通式如11所示的化合物，然后在合适的条件下，如CF3COOH的存在下，脱去叔丁氧基，得到结构通式如12所示的化合物，该化合物在三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下与醛进行还原胺化反应得到结构通式如14所示的化合物。结构通式如12和14所示的化合物，分别在合适的Pd催化剂（如Pd(dppf)2Cl2）存在下，与3-磺酰胺基吡啶硼酸酯类化合物5发生Suzuki偶联反应，得到结构通式如13和15所示的化合物，即式（Ⅰ）定义的化合物。所得的目标化合物经过层析柱可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理条件下可接受的盐。
合成方案5反应式：
首先结构通式如12所示的化合物先后与氯乙酰氯，胺类化合物反应得到结构通式如18所示的化合物，然后在合适的Pd催化剂（如Pd(dppf)2Cl2）存在下，与3-磺酰胺基吡啶硼酸酯类化合物5发生Suzuki偶联反应，得到结构通式如19所示的化合物，即式（Ⅰ）定义的化合物。所得的目标化合物经过层析柱可得纯品，然后再制备成盐酸盐，醋酸盐，草酸盐等生理条件下可接受的盐。
本发明的再一个目的是提供所述3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物及其生理条件下可接受的盐在制备抗肿瘤（特别是乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部癌症、肺癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、、卵巢癌、肝细胞癌、胶质母细胞癌和胃癌等）药物中的应用，所制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂、载体或其他抗肿瘤药物。药理研究证实，本发明提供的这类化合物可用来抑制PI3K的活性，也可以用来治疗癌症。
本发明提供的化合物对PI3Kα 显示了强抑制活性，部分化合物IC50达到了2 nM左右，优于阳性对照BEZ235，为癌症治疗药物的研究提供了新的思路。本发明中化合物合成所需原料易得，操作简便，适于工业化生产。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明，而不是以任何方式限制本发明。
制备实施例1 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯 (2)
将6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯 (1) (8.0 g，25.56 mmol) 溶于无水甲醇中，0 °C下加入甲醇钠 (2.76 g，51.12 mmol)，室温条件下反应12小时。反应结束后减压除去甲醇，加水抽滤，滤饼水洗4次，干燥后得白色固体 (6.53 g，22.14 mmol)。
产率：87%；ESI-MS: m/z = 296 [M+H]+。
制备实施例2 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸 (3)
将6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯 (2) (6.0 g，19.42 mmol) 悬浮与2N NaOH溶液中，加热至100°C反应2小时，冷却至室温，稀盐酸调PH = 5时产生大量沉淀，过滤，滤饼水洗干燥得白色固体 (5.12 g，18.22 mmol)。
产率：94%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.69 (s, 1H, COOH), 9.03 (s, 1H,Ar-H), 8.38 (m, Ar-H), 7.97 (m, 2H, Ar-H), 4.11 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z =282 [M+H]+。
制备实施例3 6-溴-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 (4a)
将3 (100 mg，0.36 mmol)，EDCI (103 mg，0.54 mmol) 和HOBt (73 mg，0.54mmol) 置于圆底烧瓶中，加入无水CH2Cl2 (10 mL), 反应两小时后，加入三乙胺 (150 µL，1.08 mmol)， 反应5分钟，加入乙醇胺 (44 mg，0.72 mmol)，继续反应1小时。反应结束后再加入适量CH2Cl2，1N NaOH 洗涤两次，水洗两次，所得有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (92 mg，28.40 mmol)。
产率：79%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H, Ar-H), 8.71 (t, J =5.5 Hz, 1H, NH), 8.33 (m, 1H, Ar-H), 7.94 – 7.90 (m, 2H, Ar-H), 4.78 (t, J =5.5 Hz, 1H, OH), 4.10 (s, 3H,OCH3), 3.55 (q, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.37 (q, J= 5.5 Hz, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 325 [M+H]+。
制备实施例4 6-溴-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲酰胺 (4b)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和N-甲基-2-羟基乙胺(54mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (88 mg，0.26 mmol)。
产率：72%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H, Ar-H), 8.37 – 8.33(m, 1H, Ar-H), 7.95 – 7.91 (m, 2H, Ar-H), 4.87 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H, OH),4.80 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H, OH), 4.08 (s, 3H, OCH3), 3.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H,CH2), 3.57 – 3.41 (m, 2H, CH2), 3.33 – 3.26 (m, 1H, CH2), 3.09 (s, 1.5H, CH3),2.97 (s, 1.5H, CH3)；ESI-MS: m/z = 339 [M+H]+。
制备实施例5 (6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)(四氢吡咯-1-基)甲酮 (4c)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和四氢吡咯 (51 mg，0.72mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (86 mg，0.26mmol)。
产率：72%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H, Ar-H), 8.33 (t, J =1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.91 (m, 2H, Ar-H), 4.03 (s, 3H, OCH3), 3.52 (t, J = 6.5Hz, 2H, CH2), 3.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 1.89 (q, J = 6.5 Hz, 2H, CH2),1.84 (q, J = 6.5 Hz, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 335 [M+H]+。
制备实施例6 (6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)(哌啶-1-基)甲酮 (4d)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和哌啶 (61 mg，0.72 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (78 mg，0.22 mmol)。
产率：61%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H, Ar-H), 8.32 (brs,1H, Ar-H), 7.92 (m, 2H, Ar-H), 4.04 (s, 3H, OCH3), 3.80 – 3.71 (m, 1H, CH2),3.62 – 3.54 (m, 1H, CH2), 3.27 – 3.22 (m, 2H, CH2), 1.64 – 1.55 (m, 4H, CH2 ×2), 1.46 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 349 [M+H]+。
制备实施例7 (6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)(吗啉基)甲酮 (4e)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和吗啉 (63 mg，0.72 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (3% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (89 mg，0.25 mmol)。
产率：69%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H, Ar-H), 8.35 – 8.30(m, 1H, Ar-H), 7.92 (m, 2H, Ar-H), 4.06 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m, 4H, CH2 × 2),3.54 (q, J = 5.0 Hz, 2H, CH2), 3.32 (q, J = 5.0 Hz, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 351[M+H]+。
制备实施例8 (6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 (4f)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和N-甲基哌嗪 (72 mg，0.72mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (95 mg，0.26mmol)。
产率：72%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H, Ar-H), 8.32 (m, 1H,Ar-H), 7.92 (m, 2H, Ar-H), 4.04 (s, 3H, OCH3), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2),3.33 – 3.29 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 2H, CH2), 2.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2),2.20 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 364 [M+H]+。
制备实施例9 (6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮 (4g)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和4-羟基哌啶(72 mg，0.72mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (99 mg，0.27mmol)。
产率：75%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H, Ar-H),8.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 – 7.90 (m, 2H, Ar-H), 4.82 (t, J = 3.5Hz, 1H, OH), 4.15 (m, 0.5H, CH), 4.06 (m, 3.5H, OCH3 + CH), 3.84 – 3.73 (m,1H, CH2), 3.54 – 3.39 (m, 2H, CH2), 3.17 (m, 1H, CH2), 1.85 (m, 1H, CH2), 1.69(m, 1H, CH2), 1.53 – 1.41 (m, 1H, CH2), 1.41 – 1.30 (m, 1H, CH2)；ESI-MS: m/z =365 [M+H]+。
制备实施例10 (6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)(3-羟基哌啶-1-基)甲酮 (4h)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和3-羟基哌啶 (72 mg，0.72mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (105 mg，0.29mmol)。
产率：81%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 0.27H, Ar-H), 8.59 –8.55 (m, 0.74H, Ar-H), 8.33 (s, 0.32H, Ar-H), 8.32 (s, 0.65H, Ar-H), 7.91 (s,2H, Ar-H), 5.02 (m, 0.48H, OH), 4.83 (d, J = 3.5 Hz, 0.33H, OH), 4.80 (d, J =3.5 Hz, 0.25H, OH), 4.06 (m, 3H, OCH3), 3.78 (s, 0.39H, CH), 3.65 (m, 0.61H,CH), 3.58 (m, 1H, CH2), 3.46 (m, 0.39H, CH2), 3.36 m, 0.73H, CH2), 3.23 (m,0.34H, CH2), 3.20 – 3.15 (m, 0.27H, CH2), 3.10 (m, 0.65H, CH2), 3.04 (m,0.63H, CH2), 1.80 (m, 1.56H, CH2), 1.63 (m, 0.54H, CH2), 1.52 – 1.35 (m, 2H,CH2)；ESI-MS: m/z = 365 [M+H]+。
制备实施例11 (S)-1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-羰基)四氢吡咯-2-甲酰胺 (4i)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和L-脯氨酰胺 (82 mg，0.72mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (95 mg，0.25mmol)。
产率：69%；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H, Ar-H), 8.40 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 6.81 (s, 1H, NH2), 5.52 (s, 1H, NH2), 4.77 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz,1H, CH), 3.48 (m, 1H, CH2), 3.31 (m, 1H, CH2), 2.49 – 2.39 (m, 1H, CH2), 2.17– 2.12 (m, 2H, CH2), 1.95 – 1.89 (m, 1H, CH2)；ESI-MS: m/z = 378 [M+H]+。
制备实施例12 6-溴-4-甲氧基-N-苯基喹啉-3-甲酰胺 (4j)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和苯胺(67 mg，0.72 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (76 mg，0.21 mmol)。
产率：58%； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H,Ar-H), 8.41 (d, J = 2.0, 1H, Ar-H), 8.03 – 7.94 (m, 2H, Ar-H), 7.75 (d, J =7.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H,Ar-H), 4.14 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 357 [M+H]+。
制备实施例13 6-溴-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺 (4k)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和对甲氧基苯胺 (89 mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (72 mg，0.19mmol)。
产率：53%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H,Ar-H), 8.40 (d, J = 2.0, 1H, Ar-H), 8.00 – 7.91 (m, 2H, Ar-H), 7.70 – 7.62(d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.00 – 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.14 (s,3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 387 [M+H]+。
制备实施例14 6-溴-4-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-甲酰胺 (4l)
制备方法同制备实施例3，由3 (100 mg，0.36 mmol) 和对三氟甲氧基苯胺(127mg，0.72 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (80 mg，0.18 mmol)。
产率：50%；ESI-MS: m/z = 441 [M+H]+。
制备实施例15
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-羟基基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 (6a)
将4a，2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (5a) (64 mg，0.15 mmol)，Pd(dppf)2Cl2 (11 mg，0.015 mmol)和K2CO3 (62 mg，0.45 mmol) 置于两颈瓶中，加入dioxane/H2O (3/1)，反应体系经氮气置换后，加热到100 °C反应10小时。待反应冷却到室温后，减压浓缩，所得残留物溶解于CH2Cl2中，水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2)纯化得白色固体 (21mg，0.039mmol)。
产率：26%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H,Ar-H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H, NH), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.31 (s,1H, Ar-H), 8.07 (s, 2H, Ar-H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.76 (m, 1H,Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.79 (t, J =5.5 Hz, 1H, OH), 4.14 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3),3.57 (q, J = 5.5 Hz,2H, CH2), 3.39 (q, J = 5.5 Hz, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 545 [M+H]+。
制备实施例16 6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲酰胺 (6b)
制备方法同制备实施例15，由4b (51 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (23 mg，0.041 mmol)。
产率：27%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.60 (s, 1H,Ar-H), 8.46 (s, 1H, Ar-H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.07 (d, J = 5.0Hz, 2H, Ar-H), 7.97 (s, 1H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H),7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.88 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H, OH), 4.81 (t, J =5.0 Hz, 0.5H, OH), 4.13 (s, 3H, OCH3), 3.70 (m, 1H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3),3.50 (m, 2H, CH2), 3.32 – 3.26 (m, 1H, CH2), 3.10 (s, 1.5H, CH3), 3.00 (s,1.5H, CH3)；ESI-MS: m/z = 559 [M+H]+。
制备实施例17
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(四氢吡咯-1-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6c)
制备方法同制备实施例15，由4c (50 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (31 mg，0.056 mmol)。
产率：37%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.64 (s, 1H,Ar-H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.32 (brs, 1H, Ar-H), 8.08 (brs, 2H,Ar-H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (td, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.10 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H,OCH3), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 3.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 1.93 (q,J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 1.88 (q, J = 6.5 Hz, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 555 [M+H]+。
制备实施例18
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(哌啶-1-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(6d)
制备方法同制备实施例15，由4d (52 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (20 mg，0.035 mmol)。
产率：23%；ESI-MS: m/z = 569 [M+H]+。
制备实施例19
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(6e)
制备方法同制备实施例15，由4e (53 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (3% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (25 mg，0.044 mmol)。
产率：29%；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H, Ar-H), 8.27 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H,Ar-H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.87 (m, 1H , Ar-H), 7.29 (s, 1H , Ar-H), 6.95 (m, 2H , Ar-H), 4.18 (s, 3H, OCH3), 3.98 (m, 2H, CH2), 3.97 (s, 3H,OCH3), 3.83 (m, 2H, CH2), 3.68 (m, 2H, CH2), 3.43 – 3.34 (m, 2H, CH2)；ESI-MS:m/z = 571 [M+H]+。
制备实施例20
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6f)
制备方法同制备实施例15，由4f (54 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (13 mg，0.022 mmol)。
产率：15%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H, NH), 8.57 (s, 1H,Ar-H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.31 – 8.24 (m, 1H, Ar-H), 8.10 – 8.04(m, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.61 –7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.08 (s, 3H, OCH3),3.73 (m, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H , OCH3), 3.34 (m, 2H, CH2), 2.45 (m, 2H, CH2),2.33 (m, 2H, CH2), 2.23 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 584 [M+H]+。
制备实施例21
2,4-二氟-N-(5-(3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6g)
制备方法同制备实施例15，由4g (55 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (24 mg，0.041 mmol)。
产率：27%； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, NH), 8.59 (d, J =2.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.46 (brs, 1H, Ar-H), 8.31 (brs, 1H, Ar-H), 8.08 (brs, 2H,Ar-H), 7.97 (brs, 1H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.85 (s, 1H, OH), 4.19 (s, 1H, CH), 4.12 (s, 1.5H,OCH3), 4.08 (s, 1.5H, OCH3), 3.79 (s, 1H, CH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.46 (m,2H, CH2), 3.24 – 3.14 (m, 1H, CH2), 1.87 (m, 1H, CH2), 1.71 (s, 1H, CH2), 1.43(m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 585 [M+H]+。
制备实施例22
2,4-二氟-N-(5-(3-(3-羟基哌啶-1-羰基)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺 (6h)
制备方法同制备实施例15，由4h (55 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (28 mg，0.048 mmol)。
产率：32%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.61 (s,0.25H, Ar-H), 8.57 – 8.52 (m, 0.73H, Ar-H), 8.46 (m, 1H, Ar-H), 8.30 (m, 1H,Ar-H), 8.06 (m, 2H, Ar-H), 7.96 (m, 1H, Ar-H), 7.76 (m, 1H, Ar-H), 7.61 –7.52 (m, 1H, Ar-H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 5.03 (m, 0.44H,OH), 4.86 (d, J = 3.5 Hz, 0.29H, OH), 4.81 (d, J = 3.5 Hz, 0.24H, OH), 4.10(m, 3H, OCH3), 3.86 (m, 0.32H, CH), 3.68 (m, 0.77H, CH), 3.66 (s, 3H, OCH3),3.62 – 3.52 (m, 1H, CH2), 3.40 (m, 1H, CH2), 3.26 (m, 0.30H, CH2), 3.19 (m,0.28H, CH2), 3.13 (m, 0.62H, CH2), 3.05 (m, 0.62H, CH2), 1.81 (m, 1.61H, CH2),1.66 (m, 0.50H, CH2), 1.53 – 1.35 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 585 [M+H]+。
制备实施例23 (S)-1-(6-(5-(2,4-二氟苯环酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-羰基)四氢吡咯-2-甲酰胺 (6i)
制备方法同制备实施例15，由4i (57 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (38 mg，0.064 mmol)。
产率：43%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, NH), 8.66 (s,0.69H, Ar-H), 8.50 (s, 0.30H, Ar-H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.29 (m,1H, Ar-H), 8.08 – 8.00 (m, 2H, Ar-H), 7.94 (m, 1H, Ar-H), 7.81 – 7.73 (m, 1H,Ar-H), 7.60 – 7.52 (m, 1H, Ar-H), 7.51 (s, 0.65H, NH2), 7.20 (t, J = 8.5 Hz,1H, Ar-H), 7.12 (s, 0.32H, NH2), 6.99 (s, 0.65H, NH2), 6.76 (s, 0.30H, NH2),4.48 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 0.70H, CH), 4.20 (m, 0.35H, CH), 4.15 (s, 2.1H,OCH3), 4.12 (s, 0.9H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.41 (m, 1H, CH2), 3.37 –3.31 (m, 1H, CH2), 2.31 – 2.16 (m, 1H, CH2), 1.96 – 1.89 (m, 2H, CH2), 1.87 –1.77 (m, 1H, CH2)；ESI-MS: m/z = 598 [M+H]+。
制备实施例24 6-(5-(2,4-二氟苯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-苯基喹啉-3-甲酰胺 (6j)
制备方法同制备实施例15，由4j (53 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (22 mg，0.038 mmol)。
产率：25%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H, NH), 10.37 (s, 1H,NH), 8.87 (s, 1H, Ar-H), 8.49 (d, J = 2.0, 1H, Ar-H), 8.38 (s, 1H, Ar-H),8.13 (s, 2H, Ar-H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.79 (m, 3H, Ar-H), 7.58(m, 1H, Ar-H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.18 (s, 3H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 577 [M+H]+。
制备实施例25
6-(5-(2,4-二氟苯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酰胺 (6k)
制备方法同制备实施例15，由4k (58 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (20 mg，0.033 mmol)。
产率：22%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H, NH), 10.37 (s, 1H,NH), 8.85 (s, 1H, Ar-H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.38 (s, 1H, Ar-H),8.12 (s, 2H, Ar-H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.69(d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.62 – 7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.18 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s,3H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3)； ESI-MS: m/z = 607 [M+H]+。
制备实施例26 6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-甲酰胺 (6l)
制备方法同制备实施例15，由4l (66 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (25 mg，0.038 mmol)。
产率：25%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H, NH), 10.37 (s, 1H,NH), 8.88 (s, 1H, Ar-H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.39 (s, 1H, Ar-H),8.13 (d, J = 1.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.89 (d, J =8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.63 – 7.56 (m, 1H, Ar-H), 7.42 (d, J= 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.18 (s, 3H,OCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 661 [M+H]+。
制备实施例27 甲基6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酸酯 (7)
制备方法同制备实施例15，由6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯 (2) (221 mg，0.75 mmol)，5a (320 mg，0.75 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (90 mg，0.175 mmol)。
产率：23%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H,Ar-H), 8.47 (s, 1H, Ar-H), 8.36 (s, 1H, Ar-H), 8.14 (m, 2H, Ar-H), 7.99 (s,1H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.22 (m, 1H, Ar-H), 4.14(s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 516 [M+H]+。
制备实施例28 2,4-二氟-N-(5-(3-(羟甲基)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基喹啉-3-基)苯磺酰胺 (8)
将7 (60 mg，0.12 mmol) 溶于CH2Cl2中，氮气保护，0 °C滴加无水DIBAL（二异丁基氢化铝）的甲苯溶液 (300 µL，0.48 mmol)，室温条件下反应6小时。反应结束后加入1NNaOH (4 mL), 搅拌10分钟，最后加入适量水，经CH2Cl2萃取后，无水硫酸钠干燥，加压除去溶剂，硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (9 mg，0.018 mmol)。
产率：15%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H,Ar-H), 8.42 (s, 1H, Ar-H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.99 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (s, 1H, Ar-H), 7.80(m, 1H, Ar-H), 7.55 (m, 1H, Ar-H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 5.42(t, J = 7.0 Hz, 1H, OH), 4.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H,CH2), 4.09 (s, 3H, OCH3),3.70 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 488 [M+H]+。
制备实施例29 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 (9)
将6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸 (3) (200 mg，0.71 mmo)，氯甲酸乙酯 (85 mg，0.78 mmo)，N-甲基吗啉 (79 mg，0.78 mmo) 溶于无水THF中，反应30分钟后，加入0.3 mL氨水，室温反应4小时。反应混合物溶于适量乙酸乙酯中，以NaHSO3洗两次，水洗1次，有机层无水硫酸钠干燥并减压浓缩，残留物经硅胶层析柱(50% EA/PE) 纯化得白色固体 (155mg，0.55 mmol)。
产率：77%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H, Ar-H), 8.37 (d, J =1.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.19 (s, 1H, NH2), 7.96 – 7.93 (m, 2H, Ar-H), 7.91 (s, 1H,NH2), 4.15 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 281 [M+H]+。
制备实施例30 6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 (10)
制备方法同制备实施例15，由9 (42 mg, 0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (3% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (12 mg，0.024 mmol)。
产率：16%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H, NH), 8.82 (s, 1H,Ar-H), 8.47 (s, 1H, Ar-H), 8.33 (s, 1H, Ar-H), 8.16 (s, 1H, NH2), 8.10 (s,2H, Ar-H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.89 (s, 1H, NH2), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7.59 (m, 1H, Ar-H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.19 (s, 3H,OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 501 [M+H]+。
制备实施例31 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺基甲酸叔丁酯 (11)
将6-溴-4-甲氧基喹啉-3-甲酸 (3) (2.0 g，7.12 mmol) 置于无水叔丁醇中(100 mL) 中，反应体系置换氮气3次，加入叠氮磷酸二苯酯 (2.15 g，7.83 mmol)，搅拌5分钟，最后加入三乙胺 (3.0 mL，21.36 mmol) 加热到90 °C反应18小时。冷却至室温，减压除去叔丁醇后经硅胶柱层析 (20% EA/PE) 得淡黄色固体(1.83g，5.20 mmol)。
产率：73%；ESI-MS: m/z = 353 [M+H]+。
制备实施例32 6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺 (12)
将6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺基甲酸叔丁酯 (11) (1.0 g，2.84 mmol) 溶于无水CH2Cl2 (15 ml) 中，0 °C下缓慢滴加CF3COOH (15 ml)，然后室温下反应2-3小时，减压除去溶剂及CF3COOH，加入1N NaOH搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取得灰褐色固体 (622 mg，2.47mmol)。
产率：87%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H, Ar-H), 7.94 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 5.64 (s, 2H, NH2), 3.80 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 253 [M+H]+。
制备实施例33 N-(5-(3-胺基-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (13)
制备方法同制备实施例15，由12 (38 mg，0.15 mmol)和5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (15 mg，0.032 mmol)。
产率：21%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, NH), 8.56 (s, 1H,Ar-H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (m, 2H, Ar-H), 7.90 (d, J = 8.5Hz, 1H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H), 7.66 – 7.56 (m, 2H, Ar-H), 7.23 (t, J =7.5 Hz, 1H, Ar-H), 5.54 (s, 2H, NH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 473[M+H]+。
制备实施例34 6-溴-N-乙基-4-甲氧基喹啉-3-胺 (14a)
将12 (100 mg，0.40 mmol) 溶解于ClCH2CH2Cl中，加入乙醛 (35 mg，0.80 mmol)，CF3COOH (90 µL，1.2 mmol)，室温下反应2小时后加入三乙酰基硼氢化钠 (424 mg，2.0mmol)，继续反应12小时，加入1N NaOH搅拌5分钟，CH2Cl2萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后经硅胶柱层析 (30% EA/PE) 得淡黄色固体 (55 mg，0.20 mmol)。
产率：50%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H, Ar-H), 7.97 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 5.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.42 – 3.36 (m,2H, CH2), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 281 [M+H]+。
制备实施例35 6-溴-N-(环己基甲基)-4-甲氧基喹啉-3-胺 (14b)
制备方法同制备实施例34，由12 (100 mg，0.40 mmol) 和环己基甲醛 (90 mg，0.80 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (66 mg，0.19mmol)。
产率：48%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H, Ar-H), 7.95 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 5.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2), 1.78(m, 2H, CH2), 1.66 – 1.55 (m, 4H, CH2 × 2), 1.19 – 1.14 (m, 3H, CH2 + CH),0.95 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 349 [M+H]+。
制备实施例36 N-苄基-6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺 (14c)
制备方法同制备实施例34，由12 (100 mg，0.40 mmol) 和苯甲醛 (85 mg，0.80mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (95 mg，0.28mmol)。
产率：70%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H, Ar-H), 7.96 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.30 – 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H,Ar-H), 7.21 (m, 1H, Ar-H), 6.61 (t, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 4.56 (d, J = 6.5 Hz,2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 343[M+H]+。
制备实施例37 6-溴-4-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)喹啉-3-胺 (14d)
制备方法同制备实施例34，由12 (100 mg，0.40 mmol) 和对甲氧基苯甲醛 (109mg，0.80 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1 % CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (90 mg，0.24 mmol)。
产率：60%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H, Ar-H), 7.94 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H, Ar-H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H),6.52 (t, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H,OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 373[M+H]+。
制备实施例38 6-溴-4-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)喹啉-3-胺 (14e)
制备方法同制备实施例34，由12 (100 mg，0.40 mmol) 和对三氟甲基苯甲醛(139 mg，0.80 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (1 % CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体(101 mg，0.25 mmol)。
产率：63%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H, Ar-H), 7.97 (d, J =2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H,Ar-H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H),6.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 4.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H,OCH3)；ESI-MS: m/z = 411[M+H]+。
制备实施例39 N-(5-(3-(乙基胺)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (15a)
制备方法同制备实施例15，由14a (42 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (12 mg，0.024 mmol)。
产率：16%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 8.65 (s, 1H,Ar-H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (m, 3H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (td, J =8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3),3.70 (s, 3H, OCH3), 3.43 – 3.36 (m, 2H, CH2), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 501[M+H]+。
制备实施例40 N-(5-(3-(环已基甲基胺)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (15b)
制备方法同制备实施例15，由14b (52 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (23 mg，0.040 mmol)。
产率：27%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, NH), 8.64 (s, 1H,Ar-H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 – 7.88 (m, 3H, Ar-H), 7.83 – 7.76(m, 1H, Ar-H), 7.63 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.23(td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 5.70 (t, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 3.87 (s, 3H,OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 1.81 (m, 2H, CH2),1.73 – 1.62 (m, 4H, CH2 × 2 ), 1.22 – 1.13 (m, 3H, CH2 + CH), 0.99 (m, 2H,CH2)；ESI-MS: m/z = 569[M+H]+。
制备实施例41 N-(5-(3-(苄基胺)-4-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺 (15c)
制备方法同制备实施例15，由14c (51 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (25 mg，0.044 mmol)。
产率：29%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H,Ar-H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H),7.92 (brs, 2H, Ar-H), 7.84 (d, J = 8.5Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.56 (t, J= 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H,Ar-H), 7.20 (m, 2H, Ar-H), 6.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 4.57 (d, J = 6.5 Hz,2H, CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 563[M+H]+。
制备实施例42
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基胺)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (15d)
制备方法同制备实施例15，由14d (56 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (22 mg，0.037 mmol)。
产率：25%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, NH), 8.49 (s, 1H,Ar-H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.92 (m, 2H, Ar-H), 7.85 (d, J = 9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.57(m, 1H, Ar-H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.23 – 7.19 (m, 1H, Ar-H),6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 6.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 4.49 (d, J =6.5 Hz, 2H, CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 593[M+H]+。
制备实施例43
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苄基胺)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (15e)
制备方法同制备实施例15，由14e (62 mg， 0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (26 mg，0.041 mmol)。
产率：27%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H, NH), 8.44 (s, 1H,Ar-H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H),7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.65 – 7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.60 – 7.53(m, 1H, Ar-H), 7.21 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H,NH), 4.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H, CH2), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3)；ESI-MS: m/z = 631[M+H]+。
制备实施例44 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)乙酰胺 (16a)
将6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺 (12) (100 mg，0.40 mmol) 溶解于无水CH2Cl2中，加入三乙胺 (166 µL，1.2 mmol)，0 °C下缓慢滴加乙酰氯 (0.44 mmol) 的CH2Cl2溶液，室温下反应30分钟，加入1N NaOH搅拌5分钟，CH2Cl2萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后经硅胶柱层析 (2% CH3OH/CH2Cl2) 得淡黄色固体 (85 mg，0.29 mmol)。
产率：73%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H, NH), 9.04 (s, 1H,Ar-H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.84(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.02 (s, 3H, OCH3), 2.17 (s, 3H, CH3)；ESI-MS:m/z = 295 [M+H]+。
制备实施例45 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)环己基甲酰胺 (16b)
制备方法同制备实施例44，由12 (100 mg，0.40 mmol) 和环己基甲酰氯 (0.44mmol) 反应制得，后经硅胶柱层析(2% CH3OH/CH2Cl2) 得淡黄色固体(65 mg，0.18 mmol)。
产率：45%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H, NH), 8.96 (s, 1H,Ar-H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.84(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.01 (d, J = 4.0 Hz, 3H, OCH3), 2.59 – 2.52(m, 1H, CH), 1.93 – 1.85 (m, 2H, CH2), 1.78 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 1H, CH2),1.46 (m, 2H, CH2), 1.29 (m, 2H, CH2), 1.25 – 1.19 (m, 1H, CH2)；ESI-MS: m/z =363 [M+H]+。
制备实施例46
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)乙酰胺 (17a)
制备方法同制备实施例15，由16a (44 mg，0.15 mmol)和5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (22 mg，0.043 mmol)。
产率：29%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, NH), 9.94 (s, 1H,NH), 9.02 (s, 1H, Ar-H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz,1H, Ar-H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H), 7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H,Ar-H), 4.06 (s, 3H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 2.19 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z =515[M+H]+。
制备实施例47
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基) 环己基甲酰胺 (17b)
制备方法同制备实施例15，由16b (54 mg，0.15 mmol) 和5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (2% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (25 mg，0.043 mmol)。
产率：29%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H, NH), 9.79 (s, 1H,NH), 8.95 (s, 1H, Ar-H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.99 (m, 2H, Ar-H), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7.61 – 7.56 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.05(s, 3H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 2.61 – 2.54 (m, 1H, CH), 1.95 – 1.89 (m,2H, CH2), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 1H, CH2), 1.48 (m, 2H, CH2), 1.36 – 1.28(m, 2H, CH2), 1.24 (s, 1H, CH2)；ESI-MS: m/z = 583 [M+H]+。
制备实施例48 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (18a)
将6-溴-4-甲氧基喹啉-3-胺 (12) (100 mg，0.40 mmol) 溶解于无水CH2Cl2中，加入三乙胺 (166 µL，1.2 mmol)，0 °C下缓慢滴加氯乙酰氯 (0.44 mmol) 的CH2Cl2溶液，室温下反应30分钟，减压除去溶剂后经硅胶柱层析 (2% CH3OH/CH2Cl2) 得白色固体。
该固体溶于无水甲醇中，加入吗啉 (104 mg，1.2 mmol)，室温下反应12小时，反应混合物经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 得白色固体 (105 mg，0.28 mmol)。
总产率：70%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H, NH), 9.33 (s, 1H,Ar-H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.84(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.05 (s, 3H, OCH3), 3.71 – 3.67 (m, 4H, CH2× 2), 3.25 (s, 2H, CH2), 2.61 (m, 4H, CH2 × 2)；ESI-MS: m/z = 380 [M+H]+。
制备实施例49 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(18b)
制备方法同制备实施例48，由12 (100 mg，0.40 mmol)，氯乙酰氯 (0.44 mmol)和甲基哌嗪 (120 mg，1.2 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (6 % CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (90 mg，0.023 mmol)。
产率：58%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H, NH), 9.43 (s, 1H,Ar-H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.84(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.05 (s, 3H, OCH3), 3.24 (s, 2H, CH2), 2.62(m, 4H, CH2 × 2), 2.43 (m, 4H, CH2 × 2), 2.21 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 393[M+H]+。
制备实施例50 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺(18c)
制备方法同制备实施例48，由12 (100 mg，0.40 mmol)，氯乙酰氯 (0.44 mmol)和4-羟基哌啶 (120 mg，1.2 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4 % CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (111 mg，0.028 mmol)。
产率：70%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H, NH), 9.45 (s, 1H,Ar-H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.84(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H, OH), 4.06 (s, 3H,OCH3), 3.54 (m, 1H, CH), 3.21 (s, 2H, CH2), 2.89 – 2.80 (m, 2H, CH2), 2.36 (m,2H, CH2), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.53 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 394[M+H]+。
制备实施例51 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺(18d)
制备方法同制备实施例48，由12 (100 mg，0.40 mmol)，氯乙酰氯 (0.44 mmol)和3-羟基哌啶 (120 mg，1.2 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (4 % CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (102 mg，0.026 mmol)。
产率：65%； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H, NH), 9.36 (s, 1H),8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.83 (dd, J =9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.76 (s, 1H, OH), 4.05 (s, 3H, OCH3), 3.64 (m, 1H,CH), 3.22 (d, J = 4.5 Hz, CH2), 2.89 (m, 1H, CH2), 2.76 – 2.67 (m, 1H, CH2),2.25 (m, 1H, CH2), 2.16 (m, 1H, CH2), 1.84 – 1.72 (m, 2H, CH2), 1.60 – 1.50(m, 1H, CH2), 1.24 – 1.17 (m, 1H, CH2)；ESI-MS: m/z = 394 [M+H]+。
制备实施例52 N-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-((2-羟乙基)(甲基)胺基)乙酰胺 (18e)
制备方法同制备实施例48，由12 (100 mg，0.40 mmol)，氯乙酰氯（0.44 mmol）和N-甲基-2-羟基乙胺（90 mg，1.2 mmol）反应制得，经硅胶层析柱 (7% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (78 mg，0.021 mmol)。
产率：53%； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H, NH), 9.27 (s, 1H,Ar-H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 4.05 (s, 3H, OCH3),3.58 (q, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.30 (s, 2H, CH2), 2.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H,CH2), 2.41 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 368[M+H]+。
制备实施例53
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19a)
制备方法同制备实施例15，由18a (57 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (23 mg，0.038 mmol)。
产率：25%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 9.88 (s, 1H,NH), 9.35 (s, 1H, Ar-H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.02 – 7.96 (m, 2H, Ar-H), 7.80(m, 1H, Ar-H), 7.62 – 7.54 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.09 (s, 3H, OCH3), 3.72 (m, 4H, CH2 × 2), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.27 (s,2H, CH2), 2.66 – 2.59 (m, 4H, CH2 × 2)；ESI-MS: m/z = 600 [M+H]+。
制备实施例54 N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺 (19b)
制备方法同制备实施例15，由18b (59 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱(8% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (16 mg，0.026 mmol)。
产率：17%；l1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H, NH), 9.40 (s, 1H,Ar-H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.09(d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (m, 1H, Ar-H), 7.54 (m,1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.09 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3),3.34 (s, 2H, CH2), 2.68 (m, 4H, CH2 × 2), 2.58 (s, 4H, CH2 × 2), 2.32 (s,3H, CH3)；ESI-MS: m/z = 613 [M+H]+。
制备实施例55 N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺 (19c)
制备方法同制备实施例15，由18c (59 mg，0.15 mmol)，5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱(7% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (24 mg，0.039 mmol)。
产率：26%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H, NH), 9.94 (s, 1H,NH), 9.44 (s, 1H, Ar-H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 – 7.95 (m, 2H, Ar-H), 7.80(m, 1H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H, OH), 4.10 (s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.56 (m, 1H, CH),3.26 (s, 2H, CH2), 2.89 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2),1.57 (m, 2H, CH2)；ESI-MS: m/z = 614 [M+H]+。
制备实施例56 N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺 (19d)
制备方法同制备实施例15，由18d (59 mg，0.15 mmol) 和5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱(7% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (28 mg，0.046 mmol)。
产率：31%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H, NH), 9.91 (s, 1H,NH), 9.36 (s, 1H, Ar-H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 8.04 – 7.94 (m, 2H, Ar-H), 7.80(m, 1H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (m, 1H, Ar-H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz,1H, OH), 4.10 (s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.67 (m, 1H, CH), 3.26 (d, J= 4.0 Hz, 2H, CH2), 2.92 (m, 1H, CH2), 2.75 (m, 1H, CH2), 2.29 (m, 1H, CH2),2.19 (m, 1H, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.61 – 1.52 (m, 1H, CH2), 1.23 (m, 1H,CH2)；ESI-MS: m/z = 614 [M+H]+。
制备实施例57 N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-((2-羟乙基)(甲基)胺基)乙酰胺 (19e)
制备方法同制备实施例15，由18e (55 mg，0.15 mmol) 和5a (64 mg，0.15 mmol)反应制得，经硅胶层析柱(8% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (16 mg，0.027 mmol)。
产率：18%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H, NH), 9.96 (s, 1H,NH), 9.27 (s, 1H, Ar-H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.99 (m, 2H, Ar-H), 7.80 (m, 1H,Ar-H), 7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (m, 1H, Ar-H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH),4.09 (s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.61 (q, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 3.32(s, 2H, CH2), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2), 2.44 (s, 3H, CH3)；ESI-MS: m/z =588 [M+H]+。
制备实施例58
N-(6-(5-(4-氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19f)
制备方法同制备实施例15，由18a (57 mg，0.15 mmol)，4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺 (5b) (61 mg，0.15mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (26 mg，0.045mmol)。
产率：30%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H, NH), 9.90 (s, 1H,NH), 9.35 (m, 1H, Ar-H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.97 (m, 2H, Ar-H), 7.85 (dd, J =8.0, 5.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.09 (s, 3H, OCH3),3.71 (m, 4H, CH2 × 2), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.28 (s, 2H, CH2), 2.63 (m, 4H,CH2 × 2)；ESI-MS: m/z = 582 [M+H]+。
制备实施例59 N-(4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19g)
制备方法同制备实施例15，由18a (57 mg，0.15 mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺 (5c) (69mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (22 mg，0.035 mmol)。
产率：23%；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H, NH), 9.90 (s, 1H,NH), 9.36 (m, 1H, Ar-H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H , Ar-H), 7.98 (m, 2H, Ar-H), 7.89 (d, J =8.5 Hz, 2H , Ar-H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 4.10 (s, 3H, OCH3), 3.71(m, 4H, CH2 × 2), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.28 (s, 2H, CH2), 2.64 (m, 4H, CH2 ×2)；ESI-MS: m/z = 632 [M+H]+。
制备实施例60 N-(4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19h)
制备方法同制备实施例15，由18a (57 mg，0.15 mmol)，N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 (5d) (71mg，0.15 mmol) 反应制得，经硅胶层析柱 (5% CH3OH/CH2Cl2) 纯化得白色固体 (29 mg，0.045 mmol)。
产率：30% ；1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H, NH), 9.90 (s, 1H,NH), 9.35 (s, 1H, Ar-H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz,1H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.97-8.02 (m, 6H, Ar-H), 4.09 (s,3H, OCH3), 3.72 (m, 4H, CH2 × 2), 3.61 (s, 3H, OCH3), 3.29 (s, 2H, CH2), 2.64(m, 4H, CH2 × 2)；ESI-MS: m/z = 648[M+H]+。
生物实验实施例1：化合物对PI3Kα的抑制活性实验
目标化合物对PI3Kα的抑制活性通过Kinase-Glo Plus Luminescent KinaseAssay 来测定。首先将被测化合物稀释成测试所需的一系列浓度，各取2.5 μL加到384孔板上。随后用激酶缓冲溶液（50 mM HEPES pH 7.5, 3 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM NaCl,0.03% CHAPS, 2 mM DTT）将PI3Kα稀释到1.65 nM，然后以每孔2.5 μL加到384孔板上；同样用激酶缓冲溶液将底物PIP2和ATP分别稀释到50 μM和25 μM，并以每孔5 μL加入上述384孔板中。反应1小时后，Kinase-Glo reagent以每孔10 μL加到该384孔上，终止反应。样品经离心等处理后，利用酶标仪读取其RLU值。按下列公式计算抑制率：抑制率（%）= (sample RLU-min)/(max-min) ×100，其中 “min” 表示无酶对照孔的RL，“max” 表示含有DMSO对照孔的RLU。
实验结果如表1：表明该类结构全新的化合物对PI3Kα 显示了强抑制活性，部分化合物IC50达到了2 nM左右，优于阳性对照BEZ235，为制备癌症治疗药物的研究提供了新的依据。

Claims (2)

1.一种3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物及其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述的化合物为：
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19a)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺 (19b)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺 (19c)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)乙酰胺 (19d)
N-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-((2-羟乙基)(甲基)胺基)乙酰胺 (19e)
N-(6-(5-(4-氟苯磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19f)
N-(4-甲氧基-6-(6-甲氧基-5-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)-2-吗啉基乙酰胺 (19g)。
2.根据权利要求1所述的一种3,4-二取代-6-吡啶基喹啉类化合物及其药学上可以接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈部癌症、肺癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、、卵巢癌、肝细胞癌、胶质母细胞癌和胃癌。
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