EA032254B1 - Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA032254B1
EA032254B1 EA201691862A EA201691862A EA032254B1 EA 032254 B1 EA032254 B1 EA 032254B1 EA 201691862 A EA201691862 A EA 201691862A EA 201691862 A EA201691862 A EA 201691862A EA 032254 B1 EA032254 B1 EA 032254B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
quinolin
pyrimidin
ylcyclopropyl
mmol
Prior art date
Application number
EA201691862A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691862A3 (ru
EA201691862A2 (ru
Inventor
Цзиньцун Чжо
Брайан Меткаф
Мэйчжун Сюй
Чуньхун Хэ
Колин Чжан
Дин-Цюань Цянь
Дэвид М. Бернс
Юньлун Ли
Вэньцин Яо
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39166437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032254(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA201691862A2 publication Critical patent/EA201691862A2/ru
Publication of EA201691862A3 publication Critical patent/EA201691862A3/ru
Publication of EA032254B1 publication Critical patent/EA032254B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинам и имидазо[1,2-a]пиримидинам и к их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как с-Met, и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназных путей.

Description

Изобретение относится к имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазинам и имидазо[1,2-а]пиримидинам и к их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как с-Ме1, и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназных путей.
032254 Β1
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинам и имидазо[1,2-а]пиримидинам, и их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как с-Мс1 и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией путей киназ.
Уровень техники
Протеинкиназы (РК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют разнообразные важные биологические процессы, включая, среди прочего, рост, выживание и дифференцировку клеток, формирование и морфогенез органов, неоваскуляризацию, репарацию и регенерацию тканей. Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов) и, таким образом, модуляцию клеточных активностей субстратов в различных биологических контекстах. В дополнение к функциям в нормальных тканях/органах, множество протеинкиназ также играют более специализированные роли при человеческих заболеваниях, включая рак. Подгруппа протеинкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами), при их дисрегуляции, может вызывать формирование и рост опухоли, и кроме того способствует сохранению и прогрессии опухоли (В1ите1епкеп Р. е1 а1., ЫаЩге 2001, 411(6835):355-365). К настоящему времени онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и самых привлекательных групп белковых мишеней для вмешательств по поводу рака и разработки лекарственных средств.
Протеинкиназы могут быть категоризированы как относящиеся к рецепторному типу и нерецепторному типу. Рецепторные тирозинкиназы (ВТК) имеют внеклеточную чть, трансмембранный домен и внутриклеточную чть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. ВТК-опосредуемая трансдукция сигнала обычно инициируется внеклеточным взаимодействием с определенным фактором роста (лиганд), обычно сопровождаемым димеризацией рецептора, стимуляцией собственной тирозинкиназной активности белка и трансфосфорилированием рецептора. Таким образом создаются сайты связывания для внутриклеточных молекул, участвующих в трансдукции сигнала, и это приводит к формированию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что способствует соответствующей клеточной реакции, такой как деление, дифференцировка клеток, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной микросреде.
В настоящее время идентифицированы по меньшей мере девятнадцать (19) различных подсемейств ВТК. Одно подсемейство ВТК, определяемое как подсемейство НЕВ, включает ЕСЕВ, НЕВ2, НЕВ3 и НЕВ4 и связывает такие лиганды, как эпителиальный фактор роста (ЕСЕ), ТСЕ-α, амфирегулин, НВЕСЕ, бетацеллюлин и херегулин. Второе семейство ВТК, определяемое как инсулиновое подсемейство, включает ΙΝ8-Κ, 1СЕ-1В и 1В-В. Третье семейство, подсемейство РОСЕ, включает рецепторы альфа и бета РОСЕ, С8Е1В, с-кй и ЕЬК-ΙΙ. Другое подсемейство ВТК, названное подсемейством ЕЬК, охватывает Содержащий Домен Киназы Рецептор-фетальная печеночная киназа-1 (КОВ/ЕЬК-1), фетальная печеночная киназа 4 (ЕЬК-4) и Гтк-подобная тирозинкиназа 1 (Р1Г-1). Два других подсемейства ВТК определяют как семейство рецептора ЕСЕ (ЕСЕВ1, ЕСЕВ2, ЕСЕВ3 и ЕСЕВ4) и подсемейство Ме1 (с-МеГ Воп и 8еа). В отношении подробного обсуждения протеинкиназ см., например, В1цте-1епкеп, Р. е1 а1., №ш.1ге. 2001, 411(6835):355-365, и Маппшд, С. е1 а1., 8с1епсе. 2002, 298(5600):1912-1934.
Нерецепторный тип тирозинкиназ также состоит из многочисленных подсемейств, включая 8гс, В1к, АЬ1, Еак и .Гак. Каждое из этих подсемейств может быть далее подразделено на множество членов, которые что связывают с онкогенезом. Семейство 8гс, например, является самым крупным и включает, среди прочих, 8гс, Еуп, Ьск и Едг. В отношении подробного обсуждения этих киназ см. Во1еп ДВ. №пгесерЩг Гугокше ргоГеш кшакек. Опсодепе. 1993, 8(8):2025-31.
Значительное число тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) связано с раком (см. Маййикийап 8., Сапекап Т8.
Тугокше кшаке шЫЬйогк ш сапсег Гйегару. С1ш. Вюсйет. 2004, 37(7):618-35.). Клинические исследования позволяют предположить, что суперэкспрессия или дисрегуляция тирозинкиназ могут также иметь прогностическое значение. Например, члены НЕВ семейства ВТК были связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке головы и шеи и раке легкого. Мутация тирозинкиназы с-Кй связана со сниженной выживаемостью при стромальных опухолях желудочнокишечного тракта. При остром миелогенном лейкозе мутация Е1Г-3 предсказывает более короткую безрецидивную выживаемость. Экспрессия УЕСЕВ, которая является важной для ангиогенеза опухоли, связана с более низкой выживаемостью при раке легкого. Экспрессия киназы Т1е-1 обратно коррелирует с выживаемостью при раке желудка. Экспрессия ВСВ-АЬ1 является важным показателем для предсказания ответа при хроническом миелогенном лейкозе, а тирозинкиназа 8гс является индикатором неблагоприятного прогноза на всех стадиях колоректального рака.
с-МеГ протоонкоген, является членом другого подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ, которое включает МеГ Воп и 8еа (В1гсйте1ег, С. е1 а1., Ν;·ιΙ. Веу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12):915925; СйпкГепкеп, ί. С. е1 а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1):1-26). Единственным лигандом с высоким сродством для с-Ме1 является фактор роста гепатоцитов (НСЕ), также известный как рассеивающий фактор (8Е). Связывание НСЕ с с-Ме1 вызывает активацию рецептора через автофосфорилирование, приводящее к усилению рецептор-зависимой трансдукции сигналов. И с-МеГ и НСЕ широко экспрессируются в раз
- 1 032254 личных органах, но их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения, соответственно. Были задокументированы биологические функции с-Мс1 (или сигнальный путь с-Мс1) в нормальных тканях и человеческих злокачественных процессах, таких как рак (СйпкГепкеп, 1.6. е1 а1., Сапсег ЬеГГ. 2005, 225(1):1-26; Согко, 8. е1 а1., Тгепйк ίη Мо1. Мей. 2005, 1 1 (6):284-292).
Каждый из Н6Б и с-Ме1 необходимы для нормального развития млекопитающего {грудного}, и аномалии у мышей с Н6Б- и с-МеГ-нуль-мутацией согласуются с близостью эмбриональной экспрессии и дефектов эпителиально-мезенхимального перехода в ходе морфогенеза органа (СйпкГепкеп, 16. е1 а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1):1-26). С этими открытиями согласуется то, что было показано, что трансдукция сигналов и последующие биологические эффекты пути Н6Б/с-МеГ являются важными для эпителиальномезенхимального взаимодействия и регуляции миграции клеток, инвазии, пролиферации и выживания клеток, ангиогенеза, морфогенеза и организации трехмерных трубчатых структур (например, трубчатые клетки почек, формирование желез) в ходе развития. Специфические последствия активации пути с-МеГ в данной клетке/ткани являются очень контекстно-зависимыми.
Дисрегуляция пути с-МеГ играет важные и иногда причинообразующие (в случае генетических изменений) роли в формировании, росте, сохранении и прогрессии опухоли (Б1гсЬте1ег, С. еГ а1., №11. Веу. Мо1. Се11. Вю1. 2003, 4(12):915-925; Воссассю, С. еГ а1., ЫаГ. Веу. Сапсег 2006, 6(8):637-645; СйпкГепкеп, 1.6. еГ а1., Сапсег ЬеГГ. 2005, 225(1):1-26). Н6Б и/или с-МеГ суперэкспрессируются в значительной чти случаев наиболее распространенных видов рака у человека и что связаны с неблагоприятными клиническими результатами, такими как более агрессивное течение заболевания, прогрессия заболевания, метастаз опухоли и сниженная выживаемость пациентов. Далее, пациенты с высокими уровнями белков Н6Б/с-МеГ более резистентны к химиотерапии и лучевой терапии. В дополнение к патологической экспрессии Н6Б/с-МеГ, с-МеГ рецептор может также быть активирован у больных раком через генетические мутации (как в зародышевой линии, так и в соматических клетках) и амплификацию гена. Хотя амплификация гена и мутации являются самыми обычными генетическими изменениями, о которых сообщалось в отношении пациентов, рецептор может также быть активирован делециями, усечениями, перегруппировкой генов, а также аномальным процессингом рецептора и дефектными регуляторными механизмами с отрицательной обратной связью.
Различные виды рака, в которых участвует с-МеГ, включают, но не ограничены ими: карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, желудка, головы и шеи, почек, печени, легкого, назофарингеальную карциному, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы); скелетно-мышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, МБН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); гематопоэтические злокачественные процессы (например, множественную миелому, лимфомы, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз); и другие опухоли (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вилма (\у\у\у.уагогд/те1/; СйпкГепкеп, 16. еГ а1., Сапсег ЬеГГ. 2005, 225(1):1-26).
Понятие, что активированный путь с-МеГ способствует формированию и прогрессии опухоли и может быть хорошей мишенью для эффективного вмешательства по поводу рака, было далее подкреплено многочисленными предклиническими исследованиями (В1гсЬте1ег, С. еГ а1., ЫаГ. Веу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12):915-925; СйпкГепкеп, 1.6. еГ а1., Сапсег ЬеГГ. 2005, 225(1):1-26; Согко, 8. еГ а1., Тгепйк ш Мо1. Мей. 2005, 11(6):284-292). Например, исследования показали, что слитый ген Грг-теГ, суперэкспрессия стеГ и активированные с-теГ мутации вызывали онкогенную трансформацию различных моделей линий клеток и приводили к формированию опухоли и метастазам у мышей. Что еще более важно, значительные противоопухолевые (иногда приводящие к регрессии опухоли) и антиметастатические активности были продемонстрированы ш уйго и ш у|уо со средствами, которые специфически ослабляют и/или блокируют передачу сигналов Н6Б/с-МеГ. Эти средства включают апй-Н6Б и анти-с-МеГ антитела, антагонисты пептида Н6Б, ловушки рецептора с-МеГ, антагонисты пептида с-МеГ, доминант-негативные мутации с-МеГ, с-МеГ-специфические антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы, и селективные малые молекулы-ингибиторы киназы с-МеГ (СйпкГепкеп, 16. еГ а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1):1-26).
В дополнение к установленной роли при раке, патологическая трансдукция сигналов Н6Б/с-МеГ также участвует в атеросклерозе, фиброзе легкого, фиброзе и регенерации почек, заболеваниях печени, аллергических нарушениях, воспалительных и аутоиммунных нарушениях, цереброваскулярных заболеваниях, сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, связанных с трансплантацией органа (Ма, Н. еГ а1., А1йегокс1егок1к. 2002, 164(1):79-87; Сгейаш, В. еГ а1., ЬаЬ. 1пуек1. 2002, 82(8):1015-1022; 8едига-Б1огек, А.А. еГ а1., Веу. 6акГгоепГего1. Мех. 2004, 69(4)243-250; МопкЫГа, В. еГ а1., Сигг. 6епе Тйег. 2004, 4(2)199206; МопкЫГа, В. еГ а1., Епйосг. I. 2002, 49(3)273-284; Ьш, Υ., Сигг. Орш. №рйго1. Нурейепк. 2002, 11(1):23-30; МаГкитоГо, К. еГ а1., К1йпеу 1пГ. 2001, 59(6):2023-2038; Ва1коуе1х, Э.Б. еГ а1., 1пГ. Веу. СуГо1. 1999, 186:225-250; М1уа/а^а, Т. еГ а1., й. СегеЬ. В1оой Нои МеГаЬ. 1998, 18(4)345-348; Косй, А.Е. еГ а1., АгШпйк Вйеит. 1996, 39(9):1566-1575; Би1атаГки, Н. еГ а1., С1гс. Век. 2005, 96(8)823-830; ЕдисЫ, 8. еГ а1., С1ш. Тгапкр1апГ. 1999, 13(6)536-544).
Несмотря на важные/причинообразующие роли, пути с-МеГ играют в вышеописанных человеческих
- 2 032254 заболеваниях, включая рак, не существует никаких ингибиторов или антагонистов с-Ме1, которые были бы в настоящее время доступны для лечения этих человеческих нарушений, которые связаны с патологической трансдукцией сигналов НОР/с-Ме!. Поэтому существует явная неразрешенная медицинская потребность в разработке новых соединений как ингибиторов с-Ме! и других киназ. Соединения, композиции и фармацевтические способы, описанные в настоящем изобретении, отвечают этой потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к соединениям, которые являются ингибиторами киназ, включая рецепторные тирозинкиназы, такие как киназы подсемейства Ме!, имеющие формулу I
1_1-Су1
или к их фармацевтически приемлемым солям, которые представляют собой следующие соединения:
6-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2 —
а]пиримидин;
б-(1—{б—[З-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1илэтокси)фенил]имидазо[1, 2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин;
б-{1- [ б- (4-[ (33)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]циклопропил}хинолин;
Ν- [2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-билциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-билциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-билциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν-(13)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν- (13)-1- [ (диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3(1-хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1, 2-а]пиримидин-бил]бензамид;
Ν-[(13)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν-[(1В.)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν- (13)-1- [ (диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1хинолин-б-илциклопропил)имидазо[1, 2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν-1-[(диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-билциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-б-ил]бензамид;
Ν-(13)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1
- 3 032254 хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2 карбоксамид;
Ν-(13)-1-[(Циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5 [3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]пиридин-2-карбоксамид;
Ν-[(13)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2 карбоксамид;
Ν- [ (1В.) -2- (диметиламино) -1-метил-2-оксоэтил] -5- [3- (1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2 карбоксамид;
6-(1-(6-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин;
(ЗК)-1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}пирролидин-3 о л;
6-(1-{6-[З-фтор-4-(1Н-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2 а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-
а]пиримидин-6-ил]бензил}-1,З-оксазолидин-2-он;
- (4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил)-Ν,Ν-диметилацетамид;
6-(1-{6-[1-(1-бензилпирролидин-З-ил)-1Н-пиразол-4ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
Ν-{(1К)—1—[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-(1 хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
Ν-(13)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-
4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
Ν- (13)-1- [ (диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
Ν-{ (13)-1- [ (диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4 [7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
- 4 032254
2-φτορ-Ν- { (ΙΒ.) -З-метил-1- [ (метиламино) карбонил] бутил} -4[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2- ил]бензамид;
Ν-{(1К)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4 [7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
2-фтор-Ы-метил-Ы-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1 хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
2-хлор-Ы-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1- хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
2-χπορ-Ν-(13)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6- ил]бензамид;
2- (пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
Ν-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6 илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]фенил}циклопропанкарбоксамид;
Ν-(3-[2-(4-бром-З-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-
7-ил]метилфенил)-Ν'-этилмочевина;
Ν-[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
Ν-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
Ν-[(13)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат;
N'-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензил-Ν,Ν-диметилмочевина;
1-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]фенил}пирролидин-2-он;
3- {2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]фенил}-1,З-оксазолидин-2-он;
5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2- 5 032254
а]пиримидин-6-ил]фенил}-Ы-метилпиридин-2-карбоксамид;
5- {2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-
a] пиримидин-6-ил]фенил}-Ν,Ы-диметилпиридин-2-карбоксамид;
6- (1—{6-[З-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетонитрил;
6—{2 —[З-фтор-4-(1Н-имидазо1-1-ил)фенил]имидазо[1,2-
b] [1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин;
3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-
Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,З-оксазолидин-2-он;
Ν-[(1В.)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
3- {4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2 ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;
4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]-1Н-пиразол-1-илацетонитрил;
2-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2 ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетамид;
2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2 а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
2-этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-
а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
2-(2-метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
2-метил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-
а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-Ы-метилацетамид;
2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2—
а]пиримидин-6-ил]фенил}-2-гидрокси-Ы,Ν-диметилацетамид;
Ν,Ν-диметил-2-[3-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил}ацетамид;
Ν-[(13)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2- 6 032254 фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид;
Ν-(2-азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
2-φτορ-Ν-2- [ (ЗВ.) -З-метоксипирролидин-1-ил] -1-метил-2оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-
a] пиримидин-6-ил]бензамид;
2-φτορ-Ν-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1ил}пиперидин-1-карбоксилат;
этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1ил}пиперидин-1-карбоксилат; и (1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-
b] [1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4- ил)ацетонитрил.
Настоящее изобретение далее относится к композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающим введение киназы в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования сигнального пути киназы НОР/с-Ме! в клетке, включающим введение клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования пролиферативной активности клетки, включающим введение клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования роста опухоли у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути НОР/с-МЕТ, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения рака у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание
Синтез
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными путями, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут синтезироваться с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из синтетической органической химии или их вариациями, согласно оценке специалиста. Соединения по изобретению могут быть получены из легко доступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что если дан типичный или предпочтительный режим процесса (то есть, температуры реакции, время, молярные отношения реагентов, растворителей, давление и т.д.), может также использоваться другой режим процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от специфических используемых реагентров или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в соответствии с обычными процедурами оптимизации.
- 7 032254
Способы, описанные здесь, могут быть проверены согласно любому подходящему способу, известному из уровня техники.
Например, образование продукта может быть проверено спектральными средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, *Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимый) или масс-спектрометрия, или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Получение соединений может включать защиту и снятие защиты различных радикалов. Потребность в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом. Химия защитных групп может быть найдена, например, в Огеепе, е! а1., Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8упФе818, 26. Еб., ШПеу & 8оп§, 1991, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Реакции способов, описанных здесь, могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть в основном инертными к исходным материалам (реагентам), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых реакции осуществляют, то есть, температурах, которые могут располагаться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Заданная реакция может быть выполнена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от специфической стадии реакции, могут быть выбраны подходящие растворители для специфической стадии реакции.
Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено любым из многочисленных способов, известных из уровня техники. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации, например, оптически активные кислоты, такие как формы Ό и Р винной кислоты, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Разделение рацемических смесей может также быть выполнено элюированием на колонке, заполненном оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящая композиция растворителя для элюирования может быть определена специалистом.
Соединения по изобретению могут быть получены, например, с использованием последовательностей реакций и методик, как описано ниже.
Ряд производных имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазина формулы 10 может быть получен способами, описанными в схеме 1. Алкилирование сложного эфира 1 галогеналкилом (К4Х или К5Х, Х=С1, Вг, I) с использованием подходящего основания, такого как, но не ограничиваясь ими, ΝαΗ, литийдиизопропиламин (ЬБА), натрийбис(триметилсилил)амид (ΝαΗΜΌδ), или литийбис(триметилсилил)амид (ΕΪΗΜΌ8) может дать соответствующий сложный эфир 2, который может быть гидролизован до кислоты 3 щелочным раствором, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Сочетание кислоты 3 с гидрохлоридом Ν,Ο-диметиламина в присутствии бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (ВОР) или ^(З-диметиламинопропил)-Н'-этилкарбодиимид гидрохлорида (ЕБС1), или НН№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (НАТИ), или О(бензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилуроний гексафторфосфата (НВТИ), или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (БСС) может привести к амиду 4, который восстанавливают до альдегида 5 тетрагидроалюминатом лития (ЙАН). Реакция Виттига альдегида 5 с (метоксиметил)(трифенил)фосфонийбромидом и подходящим основанием, таким как ΝαΗ, литий-натрий-бис(триметилсилил)амид (ΝαΗΜΌδ), или литийбис(триметилсилил)амид (ΕΪΗΜΌ8), может дать производное метоксиэтена б, которое может быть преобразовано в альдегид 7 обработкой водным раствором ΗΟ. Реакция хлороальдегида 8, который может быть получен из альдегида 7 обработкой Ν^, с 9 с 2-аминотриазином дает производные имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазина 10.
Схема 1
- 8 032254
2-Аминотриазин 9 может быть получен способом, описанным в схеме 2. Семикарбазид 13 может быть получен реакцией гидрохлорида семикарбазида с оксо-ацеталем 12, который, в свою очередь, может быть получен из оксо-ацетальдегида 11 обработкой триэтилформиатом. Внутримолекулярное замыкание кольца 13 может дать триазинон 14, который может быть преобразован в соответствующий хлорид 15 нагреванием с обратным холодильником с РОС13 в инертном растворителе, таком как хлороформ, 1,2дихлорэтан или толуол, в присутствии каталитического количества диметилформамида (ΌΜΤ). Замена хлора в 15 аммиаком может привести к 2-аминотриазину 9, который может быть преобразован в 10 реакцией с хлоридом 8.
Схема 2 о НС1 о СН(ОЕ1)3 9 η2ν νηνη2
-0Е1 еюн/н2о
12
АсОН
Альтернативно, триазинон 14 может быть получен согласно процедуре, описанной в схеме 3. Оксоацетальдегид 11 может быть преобразован в соответствующий оксо-оксим 16. Реакция 16 с семикарбазидом может дать соединение 17. Гидролиз оксима до 17 с последующим внутримолекулярным замыканием кольца может дать соединение 14.
,Αο
Су2
Схема 3 ο^νη2 о I
Α Μ'ΝΗ η2ν νηνη2 Ν
-------------------* ?Λ2 он
Су2
Также, альтернативно, соединение 14 может быть получено согласно процедуре, описанной в схеме 4. Эфир кислоты 18 может быть преобразован в альфа-галогенкетон 20 обработкой диметилсульфоксоний метилидом, полученным путем нагревания с обратным холодильником триметилсульфоксонийхлорида с трет-бутоксидом калия в ТГФ, с последующей реакцией расщепления безводным хлоридом водорода при 65°С. Ν-алкилирование α-галогенкетона 20 натриевой солью 2,4-тиазолидиндиона может дать Ν-замещенный 2,4-тиазолидиндион 22, который может быть преобразован в дигидротриазинон 23. Окисление 23 подходящими окислителями, такими как 3-нитробензолсульфонат натрия или третбутилгипохлорит или □□() может привести к триазинону 14.
Схема 4
23
Сходным образом триазин 3 может быть получен способами, описанными в схеме 5. Амид 25, полученный реакцией сочетания кислоты 24 с N,0-диметилгидроксиламин в присутствии ВОР или ЭСС, может быть преобразован в соответствующий кетон 27 реакцией с литиевым агентом 26, который может быть получен обработкой 1,3-дитиана н-бутиллитием при низкой температуре. Нагревание с обратным холодильником кетона 27 с тиосемикарбазидом в инертном растворителе, таком как этанол или толуол, в присутствии кислоты, такой как 4-толуолсульфоновая кислота, может дать соединение 28. Алкилирование соединения 28 метилйодидом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или гидроксид натрия, может дать триазин 29, который может быть преобразован в соединение 9. Триазин 3 может быть получен из 9 как описано выше.
- 9 032254
Схема 5
соответствующий хлорид 34. Реакция сочеРяд производных триазина формулы 35 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 6. Производное амина 32 может быть получено из хлорида 30 обработкой гидразинкарбимидотиоатэтилгидробромидом с последующей заменой гидразином. Реакция 32 с хлорангидридом кислоты 8 может дать триазинон 33, который может быть преобразован в тания 8и/ик1 34 с АгВ(ОН)2 дает производное триазина 35.
Схема 6 κογΑ ок
8Е1 НВг
ΗΝ^ΝΗΝΗ2
ΝΗ3
2) ЕЮН
Ν 8Е1
ΝΗ2
Су1
РОС!3 •Су1 сочетание по Зигик!
АгВ(ОН)2
V—7 О =,ν 8СЦ <СсУ 1
Ряд производных триазина формулы 47 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 7. Обработка кислоты 36 тиосемикарбазидом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., может дать соединение 37, которое может быть преобразовано в соединение 38 алкилированием метилйодидом. Триазинон 39 может быть получен из 38 заменой с гидразином, сопровождаемой реакцией с хлоридом 8. Соединение 39 может быть преобразовано в соответствующий хлорид 40 обработкой РОС13 или 8ОС12. Реакция 40 с подходящим амином может дать производное триазина 41.
Схема 7
Ряд производных триазина формулы 45 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 8. Сочетание по 8и/ик1 бромпиримидина 43 с арилброновой кислотой АгВ(О)2 может дать 2аминотриазин 44, который может реагировать с хлор-альдегидом 8 с образованием производного триазина 35.
Схема 8
2-аминотриазин 44 может быть получен способом, описанным в схеме 9. 2-аминопиримидин 44 может быть получен нагреванием смеси енаминальдегида 46 с гуанин гидрохлоридом. Альтернативно, реакция сочетания 8и/ик1 аминопиримидинилбороновой кислоты 47 с ароматическим галогенидом Су2-Х (Су2 = ароматическая группа и Х=С1, Вг, I) дает 2-аминопиримидин 44.
Схема 9
Ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 51 может быть получен способом, описанным в схеме
10. Моноалкилирование альфа-замещенного метила 48 алкилендигалогенидом, таким как этиленбромид,
- 10 032254
1,3-дибромпропан и 1,4-дибромбутан, может дать моноалкильный продукт 49; последующая обработка либо 1) гидридом натрия в диметилсульфоксиде (ДМСО) или ΌΜΕ, либо 2) литийдиизопропиламидом (БОА) в ТГФ может дать эфиры циклоалкилкарбоновых кислот 50. Гидролиз 50 в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., может дать соответствующую кислоту 51.
Схема 10
Су1-уОМе О ША/ТГФ Вг(СН2)пВг Су’ , вг<ьАгомв ан'дмс- с,’· о ^^ОМе О ион > ο/Ήτ04 МеОН/Н2О о
48 49 50 51
Альтернативно, ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 51 может быть получен из соответствующего нитрила 52 как показано в схеме 12. Альфа-замещенный ацетонитрил 52 может быть обработан гидроксидом калия и алкилендигалогенидами, такими как этиленбромид, 1,3-дибромпропан, 1,4дибромбутан и т.п., с получением замещенных циклоалкилкарбонитрилов 53, последующий гидролиз которых приводит к желаемой циклоалкилкарбоновой кислоте 51.
Су1 ΟΝ кон
Вг(СН2)пВг
Схема 12
Су1 ΟΝ этиленгликоль кон
О
Способы применения
Соединения по изобретению могут модулировать активность протеинкиназ. Примеры протеинкиназ, модулируемых соединениями по изобретению, включают КТК подсемейства ИЕК (например, БОЕК, НЕК2, НЕК3 и НЕК4), подсемейства инсулина (например, ΙΝδ-К, 1ОЕ-1К и 1К-К), подсемейства ΡΌΟΕ (например, рецепторов ΡΌΟΕ альфа и бета, С8Е1К, е-кй и ЕБК-ΙΙ), подсемейства ЕБК (например, Содержащий Домен Киназы Рецептор-фетальная печеночная киназа-1 (КОК/ЕБК-1), фетальная печеночная киназа 4 (ЕБК-4) и £т§-подобные тирозинкиназы 1 и 3 (11!-1 и ίΊΐ-3)), семейства рецептора ЕОЕ (например, ЕОЕК1, ЕОЕК2, ЕОЕК3 и ЕОЕК4), подсемейства Ме1 (например, с-Ме!, Коп и 8еа), и подсемейства 8ге, АЫ и 1ак (например, 1ак1, 1ак2 и 1ак3). В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению модулируют активность с-Ме!
Термин модулирует относится к способности увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Модуляция может иметь место ίη У1!го или ίη νίνο. Модуляция может также иметь место в клетке. Соответственно, соединения по изобретению могут использоваться в способах модулирования протеинкиназы, такой как КТК, путем введения фермента (или клетки или образца, содержащих фермент) в контакт с одним или более соединений или композиций, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или более протеинкиназ. В некоторых других вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования КТК подсемейств Ме1 или ЕБК. В других вариантах осуществления, соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования с-Ме!, КБК или 11!-3 киназы. В других вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться как ингибиторы с-Ме!. В других вариантах осуществления соединения по изобретению являются селективными ингибиторами с-Ме!
Обработка клетки (ιη νίΐτο или ίη νίνο), которая экспрессирует протеинкиназу, соединением по изобретению может привести к ингибированию сигнального пути лиганд/киназа и ингибированию даунстрим-событий, относящихся к этому сигнальному пути, таких как клеточная пролиферация и увеличенная подвижность клеток. Например, соединения по изобретению могут блокировать и/или ослаблять биохимические и биологические процессы, являющиеся результатом активации пути с-Ме1, включая, но не ограничиваясь ими, активацию с-Ме! киназы (например, с-Ме! фосфорилирование) и трансдукцию сигналов (активация и рекрутирование клеточных субстратов, таких как ОаЫ, ОгЬ2, 8Ес и с-СЫ и последующая активация множества трансдукторов сигнала, включая ΡΙ-3 киназу, РБС-γ, 8ТАТ, ЕКК 1/2 и ЕАК), пролиферацию и выживание клеток, подвижность клеток, миграцию и инвазию, метастазирование, ангиогенез и т.п. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способам ингибирования сигнального пути лиганд/киназа, такого как сигнальный путь НОЕ/с-Ме! киназа, в клетке путем введения клетки в контакт с соединением по изобретению. Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования пролиферативной активности клеток или ингибирования подвижности клеток, путем введения клетки в контакт с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, связанных с дисрегуляцией сигнального пути киназы, включая патологическую активность и/или чрезмерную экспрессию протеинкиназы, у человека (например, пациента), путем введения человеку терапевтически эффективного количества или дозы соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа относится к семейству Ме! (например, с-Ме!, Коп или 8еа). В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа супер
- 11 032254 экспрессируется в патологически измененной ткани пациента. В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа аномально активна в патологически измененной ткани пациента. Дисрегуляция сигнального пути с-МеГ и НСЕ/с-МеГ включает активацию фермента через различные механизмы, включая, но не ограничиваясь ими, НСЕ-зависимую аутокринную и паракринную активацию, суперэкспрессию и амплификацию гена с-теГ, точечные мутации, делеции, усечения, перегруппировку, а также патологический процессинг с-МеГ рецептора и дефектные негативные регуляторные механизмы.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в лечении заболеваний, таких как рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерация почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа. В других вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в способах ингибирования роста опухоли или метастаза опухоли у пациента.
Пример рака, поддающегося лечению способами, описанными здесь, включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофаригеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, МЕН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому и опухоль Вилма, и т. п.
В рамках изобретения термин клетка относится к клетке ш уйго, ех νί\Ό или ш у1уо. В некоторых вариантах осуществления клетка ех νί\Ό может быть чтью образца ткани, иссеченного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка ш уйго может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления клетка ш νί\Ό представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее.
В рамках изобретения термин контакт относится к объединению указанных групп в системе ш νίГго или в системе ш νί\Ό. Например введение в контакт соединения по изобретению с протеинкиназой включает введение соединения согласно настоящему изобретению человеку или пациенту, такому как человек, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат протеинкиназы.
В рамках изобретения термины лицо или пациент, используемые взаимозаменямо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно, к человеку.
В рамках изобретения фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в ткани, системе, организме животного, лица или человека, нужную исследователю, ветеринару, врачу или другому медицинскому работнику, которая включает одно или более из следующих явлений:
(1) профилактика заболевания; например, профилактика заболевания, состояния или нарушения у лица, которое может быть предрасположено к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не демонстрирует патологию или семиологию этого заболевания;
(2) ингибирование заболевания; например, ингибирование заболевания, состояния или нарушения у лица, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания, состояния или нарушения; и (3) улучшение в отношении заболевания; например, улучшение в отношении заболевания, состояния или нарушения у лица, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания, состояния или нарушения (то есть, обращение патологии и/или семиологии), такое как уменьшение серьезности заболевания.
Комбинированная терапия
Одно или более дополнительных фармацевтических средств или способов лечения, такие как, например, химиотерапия, противораковые средства, цитотоксические средства или противораковые терапии (например, облучение, гормоны и т.д.), может использоваться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, нарушений или состояний, описанных здесь. Эти средства или терапии могут применяться вместе с соединениями по изобретению (например, в комбинации в единой лекарственной форме), или эти средства или терапии могут применяться одновременно или последовательно через отдельные пути введения.
Подходящие противораковые средства включают ингибиторы киназ, включая трастузумаб (НегсерГт), иматиниб (С1ееνес), гефитиниб (1гекка), эрлотиниб гидрохлорид (Та^сеνа), цетуксимаб (ЕгЬйих), бевацизумаб (Аνакΐ^η), сорафениб (Nеxаνа^), сунитиниб (8иГепГ), и ингибиторы ВТК, описанные, например, в АО 2005/004808, АО 2005/004607, АО 2005/005378, АО 2004/076412, АО 2005/121125, АО 2005/039586, АО 2005/028475, АО 2005/040345, АО 2005/039586, АО 2003/097641, АО 2003/087026, АО 2005/040154, АО 2005/030140, АО 2006/014325, АО 2005/ 070891, АО 2005/073224, АО
- 12 032254
2005/113494, и в публикациях заявок на патенты США 2005/0085473, 2006/0046991 и 2005/0075340.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, азотные горчицы, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урациловая горчица, хлорметин, циклофосфамид (Су1охап™), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы), такие как метотрексат, 5-фтороурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, некоторые натуральные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, араС, паклитаксел (Таксол™), митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназа, интерфероны (особенно ΙΕΝ-α), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические средства включают навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.
Также подходящими являются такие цитотоксические средства, как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гематопоэтические факторы роста.
Другие противораковые средства включают антительную терапию, такую как трастузумаб (НегссрОп). антитела к костимулирующим молекулам, таким как СТЬЛ-4, 4-1ВВ и ΡΌ-1, или антитела к цитокинам (ΙΠ-10, ТСЕ-β и т.д.). Другая антительная терапия включает антитела к тирозинкиназам и/или их лигандам, такие как анти-НСЕ антитела и/или анти-с-Ме! антитела. Термин антитело включает цельные антитела (например, моноклональные, поликлональные, химерные, гуманизированные, человеческие и т.д.), а также их антигенсвязывающие фрагменты.
Другие противораковые средства также включают средства, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты рецепторов хемокина, включая ССВ2 и ССВ4.
Другие противораковые средства также включают средства, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или адоптивные переносчики Т-клеток.
Другие противораковые средства включают противораковые вакцины, такие как дендритные клетки, синтетические пептиды, вакцины ДНК и рекомбинантные вирусы.
Способы безопасного и эффективного введения большинства вышеописанных противораковых средств известны специалисту. Кроме того, их введение описано в стандартной литературе. Например, введение многих химиотерапевтических средств описано в РНуыаащ' Эе^к ВеГегепсе (ΡΌΚ, е.д., 1996 ебйюп, Меб1са1 Есопошюк Сотрапу, Моп1уа1е, N1), раскрытие которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Фармацевтические составы и лекарственные формы
При использовании в качестве фармацевтических препаратов соединения по изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций, которая является комбинацией соединения по изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Эти композиции могут быть получены способом, известным в области фармации, и могут вводиться различными путями, в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от области, подлежащей лечению. Введение может быть топическим (включая глазное и нанесение на слизистые оболочки, включая внутриносовую, влагалищную и ректальную доставку), легочным (например, ингаляцией или вдуванием порошков или аэрозолей, включая введение с помощью небулайзера; эндотрахеальным, внутриносовым, эпидермальным и чрескожным), глазным, пероральным или парентеральным. Способы глазной доставки могут включать топическое введение (глазные капли), подконъюнктивальное, периокулярная или интравитреальная инъекция или введение баллонным катетером или глазными вставками, хирургически помещаемыми в конъюнктивальный мешок. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например, внутриоболочковое или внутрижелудочковое, введение. Парентеральное введение может быть в форме единственной дозы болюса, или может быть, например, непрерывной перфузией с помощью насоса. Фармацевтические композиции и составы для топического введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загущающие агенты и т.п. могут быть необходимыми или желательными.
Это изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного ингредиента, одно или более соединений по изобретению, описанных выше, в комбинации с
- 13 032254 одним или более фармацевтически приемлемых носителей. При получении композиций по изобретению, активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или включают в таком носителе в форму, например, капсулы, саше, бумаги, или в другой контейнер. Когда эксципиент служит разбавителем, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как основа, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, таблеток для рассасывания, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При получении состава активное соединение может быть размолото для обеспечения нужного размера чтиц до комбинирования с другими ингредиентами. Если активное соединение в основном нерастворимо, оно может быть размолото до величины чтиц менее 200 меш. Если активное соединение в основном растворимо в воде, величина чтиц может быть отрегулирована размалыванием для обеспечения в основном гомогенного распределения в составе, например, приблизительно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидрокси-бензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием процедур, известных из уровня техники.
Композиции могут быть составлены в стандартной лекарственной форме, причем каждая форма содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, чаще от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг, активного ингредиента. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для введения человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Понято, однако, что вводимое количество соединения будет обычно определяться врачом согласно обстоятельствам, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое применяемое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, получая твердую композицию первичного состава, содержащую гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Применительно к этим композициям первичного состава, гомогенный означает, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован по всей композиции так, чтобы композиция могла быть легко подразделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый первичный состав затем подразделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от, например, 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут иметь покрытие или они могут быть иначе составлены, чтобы обеспечить лекарственную форму, обладающую преимуществом длительного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать внутренний компонент и внешний компонент, причем последний имеет форму снимающегося защитного покрытия по отношению к первому. Эти два компонента могут быть отделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы обеспечить резистентность к разложению в желудке и позволить внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или для отсрочки высвобождения. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для перорального введения или для введения инъекцией, включают водные растворы, соответственно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления, композиции вводят респираторным путем через рот или нос для
-14032254 местного или общего действия. Композиции могут быть введены небулайзером при помощи инертных газов. Распыляемые небулайзером растворы могут быть введены непосредственно из небулайзера, или небулайзер может быть присоединен к маске или к механизму, обеспечивающему положительное давление в периодическом режиме. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка может вводиться перорально или через нос из устройств, которые выдают состав соответствующим образом.
Количество соединения или композиции, вводимых пациенту, варьирует в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. В терапевтических применениях композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере чтичного прекращения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от подлежащего лечению болезненного состояния, а также в соответствии с суждением наблюдающего клинического врача в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента, и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут стерилизоваться обычными методиками стерилизации, или могут быть подвергнуты стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для использования как таковые или могут быть лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат перед введением комбинируют со стерильным водным носителем. Величина рН препаратов соединения обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых из вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к формированию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений согласно настоящему изобретению может варьировать согласно, например, конкретному использованию, для которого проводят лечение, способу введения соединения, здоровью и состоянию пациента, и суждению предписывающего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции могут варьировать в зависимости от множества факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть использованы в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза, вероятно, будет зависеть от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или нарушения, полный статус здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы от динамических характеристик дозы, полученных ίη νίΐτο или в тестах на модели животных.
Соединения по изобретению могут также быть составлены в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любое фармацевтическое средство, такое как противовирусные средства, вакцины, антитела, иммуноусилители, иммуносупрессивные средства, противовоспалительные средства и т. п.
Меченые соединения и способы тестирования
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям по изобретению, меченым флуоресцентной краской, спин-меткой, тяжелым металлом или радиоактивным изотопом, которые могут быть использованы не только в визуализации, но также и в тестах, как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο, для того, чтобы ограничить и количественно определить мишень протеинкиназы в образцах ткани, включая ткани человека, и для того, чтобы идентифицировать лиганды киназы ингибирующим связыванием меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает тесты фермента киназы, которые включают такие меченые соединения.
Настоящее изобретение далее включает изотопно-меченые соединения соединений по изобретению. Изотопно или меченное радиоактивным изотопом соединение представляет собой соединение по изобретению, где один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе (то есть, естественного). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими 2Н (также обозначаемый как Ό, дейтерий), 3Н (также обозначаемый как Т, тритий), С. 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 123ф 124[, Ή и 131Т Радионуклид, который включен в меченные радиоактивным изотопом соединения по изобретению, будет зависеть от конкретного применения того меченного радиоактивным изотопом соединения. Например, для мечения фермента ГОО и конкурентных тестов ίη νίΐτο наиболее подходящими обычно являются соединения, включающие Н, С, Вг, I, I, 8 или. Для радиовизуализации наиболее подходящими являются С, Р, I, I, I, I, Вг, Вг или Вг.
Следует понимать, что меченное радиоактивным изотопом или меченое соединение является соединением, которое включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3Н, 14С, 125ф 358 и 82Вг.
Синтетические способы для того, чтобы включить радиоактивные изотопы в органические соеди
- 15 032254 нения, применимы к соединениям по изобретению и известны из уровня техники.
Меченное радиоактивным изотопом соединение по изобретению может использоваться в тесте скрининга для идентификации/оценки соединений. В общих терминах, недавно синтезированное или идентифицированное соединение (то есть, тестируемое соединение) может быть оценено на его способность уменьшить связывание меченного радиоактивным изотопом соединения по изобретению с ферментом. Соответственно, способность тестируемого соединения конкурировать с меченным радиоактивным изотопом соединением за связывание с ферментом непосредственно коррелирует с его связывающим сродством.
Наборы
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, которые могут быть использованы, например, в лечении или профилактике заболеваний, таких как рак и других заболеваний, упомянутых здесь, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Такие наборы могут дополнительно включать, если желательно, один или больше различных обычных фармацевтических компонентов набора, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что очевидно для специалиста. Инструкции, в форме вкладышей или ярлыков, указывающие количества вводимых компонентов, руководства по введению, и/или руководства по смешиванию компонентов, могут также быть включены в набор.
Изобретение будет описано более детально посредством чтных примеров. Следующие примеры предлагаются в иллюстративных целях, и не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить изобретение. Специалисты легко определят некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы так, чтобы привести по существу к тем же самым результатам. Было обнаружено, что соединения из Примеров являются ингибиторами с-А1е1 согласно одному или более описанных здесь тестов.
Примеры
Экспериментальные данные для соединений по изобретению приведены ниже. В некоторых случаях сырой продукт представляет собой смесь региоизомеров. Как правило, эти изомеры разделяют в препаративном масштабе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или флэшхроматографией (силикагель), как указано в примерах. Типичные условия колонки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой (ОФ-ВЭЖХ) являются следующими:
ρΗ 2 очистки: \\а1ег5 Зипйге™ С18 5 мкм, колонка 19*100 мм, элюирование с мобильной фазой А: 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде, и мобильной фазой В: 0,1% ТФК в ацетонитриле; объемная скорость потока 30 мл/мин, градиент разделения оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола Сошроипб 8рес1йс Μеΐйоά Орйш17а1юп как описано в литературе [РгерагаБуе ЕСА18 РипйсаБоп: 1шргоуеб Сошроипб 8рес1Пс Μеΐйоά ОрБш17а1юп, К. В1от, В. О1аз8, К. Зрагкз, А. СотЬз, б. СотЬ. СЬет., 6, 874-883 (2004)].
ρΗ 10 очистки: \а!егз ХВпбде С18 5 мкм, колонка 19*100 мм, элюирующих с мобильной фазой А: 0,15% \И(О11 в воде, и мобильной фазой В: 0,15% \И(О11 в ацетонитриле; объемная скорость потока 30 мл/м, градиент разделения оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола Сотроипб 8рес1йс Μеΐйоά Орйт17а1юп как описано в литературе [РгерагаБуе ЕСМ8 РипйсаБоп: 1тргоуеб Сотроипб ЗресШс Μеΐйоά Орйт17айоп, К. В1от, В. О1аз8, К. Зрагкз, А. СотЬз, б. СотЬ. СЬет., 6, 874883 (2004)].
Разделенные изомеры обычно подвергают аналитической масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (ЕСА18) для чистоты при следующих условиях: Прибор; А§11еп1 серии 1100, ТС/ΜδΌ, Колонка: \а!егз Зипйге™ С18 5 мкм, 2,1*5,0 мм, Буферы: мобильная фаза А: 0,025% ТФК в воде и мобильная фаза В: 0,025% ТФК в ацетонитриле; градиент от 2% до 80% В за 3 мины с объемной скоростью потока 1,5 мл/мин. Данные в отношении времени удерживания (КД в примерах относится к этим аналитическим условиям ЬС/Μδ, если не указано иное.
Пример 1. 2-(4-Фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин
ОМе
Стадия 1. 2,2-Диэтокси-1-(4-фторфенил)этанон.
Смесь 1-(4-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанона (4,0 г, 0,024 моль), этилортоформиата (7,3 г, 49
ли с обратным холодильником 40 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды (КТ) смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном, получая желаемый продукт (5,2 г). !Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): 8,18-8,25 (м, 2Η), 7,08-7,16 (м, 2Η), 5,18 (с, 1Η), 3,58-3,82 (м, 4Η), 1,25 (т, 6=7,0 Гц, 6Η).
Стадия 2. 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3(2Η)-он.
- 16 032254
Смесь 2,2-диэтокси-1-(4-фторфенил)этанона (5,2 г, 23 ммоль), гидрохлорида семикарбазида (2,6 г, 2 4 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл), которую нагревали при 130°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с простым диэтиловым эфиром, фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром и затем гексанами. Кристаллический материал собирали и высушивали над высоким вакуумом, получая желаемый продукт. (4,2 г, 96%) ЬСМ8: (М+Н)=192,1.
Стадия 3. 3-Хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин.
Смесь 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3(2Н)-она (1,0 г, 5,23 ммоль) и фосфорилхлорида (8,0 мл) в хлороформе (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (60 мл) и выливали в лед при перемешивании. Смесь нейтрализовали водным 2н. раствором карбоната калия и фильтровали через слой Целита. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3*20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая желаемый продукт. (600 мг, 54,6%) ‘Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): 8,88 (с, 1Н), 8,06-8,12 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н). 1.СМ8: (М+Н)=210,1/212,1.
Стадия 4. 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Газообразный аммиак барботировали через раствор 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазина (600 мг, 0,0029 моль) в тетрагидрофуране (8 мл) в течение 5 мин при -40°С. Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (550 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=209,1.
Стадия 5. 3-(4-Метоксифенил)пропаналь.
Раствор диметилсульфоксида (5,1 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (3,0 мл, 36 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -78°С за 30 мин. После завершения добавления, смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин с последующим добавлением раствора 2хлор-3-(4-метоксибензол)пропаналя (3,0 г, 18 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -78°С за 30 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем по каплям за 10 мин добавляли триэтиламин (15 мл, 110 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Ее разбавляли дихлорметаном (30 мл) и гасили водой (15 мл). Органические экстракты отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (градиент: 3 мин: 0/100 - 23 мин: 20/80), получая желаемый продукт (1,50 г, 51%).
Стадия 6. 2-Хлор-3-(4-метоксифенил)пропаналь.
Ν-Хлорсукцинимид (980 мг, 0,0073 моль) добавляли к смеси 3-(4-метоксифенил)пропиональдегида (1,0 г, 6,1 ммоль) и Ό-пролина (40 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл, 200 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, через 1 ч гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах, получая желаемый продукт (860 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) : 9,52 (с, 1Н), 7,18 (дд, 2Н), 6,84 (дд, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н).
Стадия 7. 2-(4-Фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин.
Смесь 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амингидрохлорида (50 мг, 0,2 ммоль) и 2-хлор-3-(4метоксифенил)пропаналь (48 мг, 0,24 ммоль) в трет-амиловом спирте (1 мл) нагревали при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт (7,1 мг) ЬСМ8: (М+Н)=335,1.
Пример 2. 2-(4-Фторфенил)-7-[1-(4-метоксифенил)циклопропил]имидазо[1,2-Ь]-[1,2,4]-триазин
Стадия 1. 1-Метокси-4-(1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропил)бензол.
1,0 М. Трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (ТГФ) (6,8 мл, 6,8 ммоль) при -10°С медленно добавляли к суспензии хлорида метоксиметилтрифенилфосфония (2,3 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (6,0 мл, 74 ммоль), и затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляли по каплям 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбальдегид (300 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля с элюированием дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый
- 17 032254 продукт.
Стадия 2. [1-(4-Метоксифенил) циклопропил] ацетальдегид.
1н. НС1 (3,0 мл) добавляли к раствору 1-метокси-4-1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропилбензола (350 мг, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч, и затем добавляли концентрированную соляную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=190,9.
Стадия 3. Хлор [1-(4-метоксифенил) циклопропил] ацетальдегид.
Б-пролин (10 мг, 0,1 ммоль) добавляли к раствору [1-(4-метоксифенил) циклопропил] ацетальдегида (100 мг, 0,53 ммоль) в хлороформе (1 мл) при 0°С с последующим добавлением Ν-хлорсукцинимида (84 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли гексанами и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт.
Стадия 4. 2-(4-Фторфенил)-7 -[ 1-(4-метоксифенил)циклопропил] имидазо [1,2-Ь]-[1,2,4] -триазин.
Смесь 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (20,1 мг, 0,106 ммоль) и хлор[1-(4-метоксифенил) циклопропил]ацетальдегида (53 мг, 0,24 ммоль) в изопропиловом спирте (0,6 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и очищали масс-контролируемой ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=361,1.
Пример 3. 6-(1 -(2-(4-Фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил)хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные примеру 2. БСМ8: (М+Н)=382,0. Пример 4. 6-(4-Фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиримидин
Стадия 1. 2-Хлор-5-(4-фторфенил)пиримидин.
Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (500 мг, 2 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (430 мг, 3,1 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) и дихлорметана (1:1) (210 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (1,8 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. После охлаждения выпаривали растворитель. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах, получая желаемый продукт (376 мг) БСМ8: (М+Н)= 209,0.
Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)пиримидин-2-амин.
2-Хлор-5-(4-фторфенил)пиримидин (376 мг) в 7М аммиака в метаноле (10 мл) в герметизированной пробирке нагревали при 50°С в течение ночи. После концентрации получали продукт (360 г), который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=190,1.
Стадия 3. 6-(4-Фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиримидин.
Смесь 5-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (50 мг, 0,3 ммоль), 2-хлор-3-(4-метоксифенил)пропаналя (52 мг, 0,26 ммоль) в трет-амиловом спирте (1,0 мл) в герметизированной реакционной ампуле нагревали при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н) =334,0.
Пример 5. 6-(4-Фторфенил)-3-(1 -(4-метоксифенил)циклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4. БСМ8: (М+Н)+=360,1.
Пример 6. 6-(1-(6-(4-Фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)циклопропил)хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4. БСМ8: (М+Н)+=381,0.
Пример 7. 2-Фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
- 18 032254
Стадия 1. 4-Бром-3-фтор-Х-метокси-Х-метилбензамид.
Оксалилхлорид (38,1 мл, 450 ммоль) медленно добавляли к смеси 4-бром-3-фторбензойной кислоты (49,3 г, 225 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Затем добавляли Ν,Ν'-диметилформамид (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно упаривали 3 раза с толуолом. Остаток затем растворяли в дихлорметане (100 мл). Раствор добавляли по каплям к смеси НО-диметилгидроксиламин гидрохлорида (30,7 г, 315 ммоль) и карбоната калия (120 г, 900 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт. (58,5 г) БСМ8: (М+Н)=261,9/263,9.
Стадия 2. 1-(4-Бром-3-фторфенил)этанон.
К раствору 4-бром-3-фтор^-метокси^-метилбензамида (58,5 г, 223 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°С добавляли 3М метилмагнийхлорида в ТГФ (125 мл, 380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и гасили холодным водным раствором хлорида аммония (150 мл). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в этилацетате (100 мл). Водный слой разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Фильтрация и концентрация при пониженном давлении дали продукт (48,4 г), который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.
Стадия 3. (4-Бром-3-фторфенил)(оксо)ацетальдегид и 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанон.
К раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (9,0 г, 41 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) медленно добавляли 48%-ый водный раствор бромида водорода (14 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и затем охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и промывали водой, и твердое вещество высушивали над вакуумом в течение ночи, чтобы получить 8,1 г желаемого продукта. Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали, получая дополнительные 2,2 г желаемого продукта, (общее количество 10,3 г).
Стадия 4. 1-(4-Бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанон.
К смеси 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанона или 4-бром-3-фторфенил)(оксо)ацетальдегида (7,0 г, 28 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли этилортоформиат (12 мл, 70 ммоль) и птолуолсульфоновую кислоту (200 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Концентрация при пониженном давлении дала желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 5. 6-(4-Бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Смесь 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанона (15,2 г, 50 ммоль), аминогуанидинбикарбоната (10,2 г, 75 ммоль) и гидроксида калия (6,6 г, 100 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток промывали ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (50 мл). К раствору добавляли 0,2н. соляную кислоту (50 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С в течение 8 ч и охлаждали в ванне воды со льдом. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали изопропанолом, получая желаемый продукт. (5,5г, 41%) ГСМ8:
(М+Н)=286,8/288,8. ‘Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1.1: 8,60 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,3, 7,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н).
Стадия 6. 3-Хинолин-6-илпропаналь.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (480 мг, 0,52 ммоль) и три-трет-бутил-фосфоний тетрафторборат (300 мг, 1,0 ммоль) в колбе эвакуировали и снова наполняли азотом (2 раза). Добавляли 1,4диоксан (31 мл) с последующим последовательным добавлением 6-бромхинолина (7,2 г, 35 ммоль), 2пропен-1-ола (4,7 мл, 69 ммоль) и ^циклогексил-^метил-циклогексанамина (8,9 мл, 42 ммоль). Реактор эвакуировали и снова наполняли азотом (2 раза). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли простой диэтиловый эфир (30 мл) и затем фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении.
- 19 032254
Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-50%), получая желаемый продукт. (~55%) БСМ8: (М+Н)=186,0; (М+Н2О+Н)+=204,0.
Стадия 7. 2-Хлор-3-хинолин-6-илпропаналь.
Б-пролин (410 мг, 3,5 ммоль) при 0°С добавляли к раствору 3-хинолин-6-илпропаналя (3,27 г, 17,6 ммоль) в хлороформе (39 мл) с последующим добавлением Ν-хлорсукцинимида (2,48 г, 18,5 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, контролируя БСМ8. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали на колонке с силикагелем с этилацетатом в гексане (0-50%), получая желаемый продукт. (95%) БСМ8: (М+Н+Н2О)=237,9/239,9.
Стадия 8. 6-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (800 мг, 2,97 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6илпропаналя (784 мг, 3,57 ммоль) в изопропиловом спирте (10,0 мл) в герметизированной пробирке нагревали при 110°С в течение 48 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды продукт осаждали и собирали фильтрацией. Маточный раствор концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с метанолом в дихлорметане (0-6%), получая желаемый продукт. (65%) БСМ8: (М+Н) =434,0/436,0.
Стадия 9. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Цианид цинка (131 мг, 1,11 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг, 0,038 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (78,5 мг, 0,136 ммоль), и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (0,22 мл, 1,4 ммоль) добавляли последовательно к смеси 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]-триазин-7-ил]метилхинолина (480 мг, 1,10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8,7 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза и нагревали до 160°С под микроволновым облучением в течение 500 с. Большую чть растворителя удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, и высушивали над сульфатом магния. Фильтрация и концентрация давали остаток, который очищали на колонке с силикагелем с метанолом в дихлорметане (0-6%), получая желаемый продукт. (90%) БСМ8: (М+Н) =381,0.
Стадия 10. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (750 мг, 2 ммоль) в концентрированном растворе соляной кислоты (5,0 мл, 53 ммоль) и воде (1,0 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток промывали водой и фильтровали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=400,0.
Стадия 11. 2-Фтор-Х-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид.
2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойную кислоту (0,350 г, 0,876 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (540 мг, 1,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 мин. При 0°С медленно добавляли раствор 2М метиламина в ТГФ (3,0 мл) с последующим добавлением триэтиламина (0,61 мл, 4,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Добавляли воду (1,0 мл), и твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом и водой. БСМ8 показала, что это твердое вещество желтого цвета (260 мг) является желаемым продуктом в форме свободного основания. Это твердое вещество затем обрабатывали 1,05 эквивалента соляной кислоты, чтобы получить соль соляной кислоты. Маточный раствор затем очищали препаративной ВЭЖХ, получая другую загрузку продукта. (~90%) БСМ8: (М+Н)=413,0.
Пример 8. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7- [(4-метоксифенил)тио] имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин
Βι. ...-·, о.
Τ' ιΊ К -+·.. Л1' 4
Стадия 1. 1-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]-4 анизол.
К охлажденному на льду раствору этилата натрия (3,26 г, 48,0 ммоль) в этаноле (25,0 мл) медленно добавляли 4-метоксибензолтиол (6,73 г, 48,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (5,64 мл, 48,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После отделения осадка фильтрацией маточный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый сырой продукт (11,0 г), который непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. 2Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13):7,40 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 4,47 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 3,01 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
- 20 032254
Стадия 2. [(4-Метоксифенил)тио] ацетальдегид.
1-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]-4-анизол (11,0 г) растворяли в 1%-ом водном растворе соляной кислоты (60 мл) и ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении, и остаток нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт (8,5 г, 97%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) : 9,55 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,40 (д, 1=4,2 Гц, 2Н).
Стадия 3. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
К охлажденной (0°С) реакционной смеси [(4-метоксифенил)тио]ацетальдегида (36,4 мг, 0,2 ммоль) и Э-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,2 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли [6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4триазин-3-амин (26,9 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и фильтрат очищали ВЗЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)+=431,0.
Пример 9. 2-Фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-№метилбензамид.
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-№метилбензамид.
Смесь 4-бром-2-фтор-№метилбензамида (900 мг, 3,9 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (710 мг, 3,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,7 ммоль) в толуоле (6,0 мл) и этаноле (3,0 мл) и воде (3,0 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь гасили водой и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и простым диэтиловым эфиром, получая желаемый продукт (720 мг).
Стадия 2. 2-Фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-№метилбензамид.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. БСМ8:
(М+Н)=409,0.
Пример 10. 2-Хлор-4-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил-№метилбензамид
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. БСМ8:
(М+Н)=425,0/427,0.
Пример 11. 2-Фтор-№метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 2-Фтор-4-имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил-№метилбензамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-№метилбензамида (123 мг, 0,5 ммоль) и хлорацетальдегида (0,318 мл, 2,5 ммоль) в изопропиловом спирте (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растирали с этилацетатом и гексанами. Образовавшееся твердое вещество собирали и высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (120 мг, 88,8%). БСМ8: (М+Н)=271,0.
Стадия 2. 4-(3-Бромимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-фтор-№метилбензамид.
Бром (17,4 мкл, 0,338 ммоль) добавляли к смеси ацетата натрия (40,3 мг, 0,491 ммоль) и 2-фтор-4имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил-№метилбензамида (83,0 мг, 0,307 ммоль) в уксусной кислоте (2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с этилацетатом в дихлорметане (0-50%), получая желаемый продукт (95 мг, 88,6%). БСМ8: (М+Н)=348,8/350,9.
Стадия 3. Хинолин-6-тиол.
К раствору 6-бромхинолина (0,81 г, 3,89 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) добавляли меркап
- 21 032254 тид метилнатрия (2,0 г, 28,5 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и нейтрализовали водным 1н. раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (0,50 г, 79%) ЬСМ8: (М+Н)+=161,9.
Стадия 4. 2-Фтор-Л-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (4,58 мг, 0,0050 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (5,79 мг, 0,010 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4-(3-бромимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-фтор-Л-метилбензамид (69,8 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (0,42 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза, и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли метанолом и фильтровали. Фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)= 430,0.
Пример 12. 2-Хлор-Л-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид η
V А η С1 ···
Ν С
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 11. ЬСМ8: (М+Н)=446,0
Пример 13. 2-Фтор-4- [7-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат
X А ТА- N 0 ТА эАА Э
ЧА
Стадия 1. 6-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]хинолин.
К раствору 6-бромхинолина (0,832 г, 4,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4,0 мл) добавляли меркаптид метилнатрия (0,841 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (1,41 мл, 12,0 моль), и реакционную смесь разбавляли этанолом (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 1 ч. После того, как осажденная соль была выделена фильтрацией, маточный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (50 мл), промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=249,9.
Стадия 2. (Хинолин-6-илтио)ацетальдегид.
6-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]хинолин (1,0 г) растворяли в водном 1н. растворе соляной кислоты (6 мл) и ацетоне (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. Водный слой нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=204,0; (м+Н2О)=221,9; (М+МеОН)=236,0.
Стадия 3. 4-Ацетил-2-фторбензонитрил.
Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (0,667 мл, 4,42 ммоль), цианид цинка (1,46 г, 12,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (54,05 мг, 0,059 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфин) (124,3 мг, 0,215 ммоль) добавляли последовательно к раствору 1-(4-бром-3фторфенил)этанона (4,34 г, 20,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза, и нагревали до 160°С под микроволновым облучением со временем задержки 240 с, и максимумом входящей мощности 300 ватт. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой Целита с тонким слоем силикагеля в середине, используя дихлорметан в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с этилацетатом в гексанах (0-40%), получая желаемый продукт. (3,20 г, 98,1%).
Стадия 4. 4-Ацетил-2-фторбензойная кислота.
Суспензию 4-ацетил-2-фторбензонитрила (2,42 г, 14,8 ммоль) в водном растворе соляной кислоты (20%, 100 мл) нагревали с обратным холодильником (температура масляной бани: 110°С) в течение ночи. После охлаждения, образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и высушивали, получая желаемый продукт (2,16 г). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали водой и фильтровали, получая 300 мг желаемого продукта. (2,46 г, 91 %) ЬСМ8 (М+Н)=182,9.
Стадия 5. 4-Ацетил-2-фторметилбензоат.
4-Ацетил-2-фторбензойную кислоту (46,1 ммоль, 0,0461 моль) в дихлорметане (30 мл) обрабатыва
- 22 032254 ли оксалилхлоридом (7,8 мл, 92 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамидом (0,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл, 0,78 моль) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор метанола (4,7 мл) и триэтиламин (16 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали водой, водным 1н. раствором соляной кислоты и солевым раствором. Органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием 2 0% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт. (5,64 г, 62,4%).
Стадия 6. 2-Фтор-4-(оксоацетил)метилбензоат.
Смесь 4-ацетил-2-фторметилбензоата (1,6 г, 8,2 ммоль) и 8,8М бромида водорода в воде (2,8 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения смесь лили в воду со льдом. Реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. (1,60 г, 93,3%).
Стадия 7. Метил 4-(диэтоксиацетил)-2-фторметилбензоат.
Смесь 2-фтор-4-(оксоацетил)метилбензоата (6,0 г, 0,028 моль), этилортоформиата (12,0 мл, 0,071 моль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очи стки.
Стадия 8. 2-Фтор-4-[3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил]метилбензоат.
4-(Диэтоксиацетил)-2-фторметилбензоат (3,0 г, 0,01 моль) растворяли в этаноле (30 мл). К реакционной смеси добавляли тиосемикарбазид (1,2 г, 0,013 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь добавляли при температуре окружающей среды к метилйодиду (3 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в метаноле, и осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт. (1,2 г, 41%).
Стадия 9. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторметилбензоат.
К раствору 2-фтор-4-[3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил]метилбензоата (1,2 г, 4,3 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при 0°С медленно добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (1,5 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтро вали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемое промежуточное соединение. БСМ8: 295,9 (М+Н).
Смесь вышеуказанного промежуточного соединения и 2М раствора аммиака в изопропиловом спирте (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и промывали изопропанолом, получая желаемый продукт. (700 мг, 60%) БСМ8: 248,9, 267,0.
Стадия 10. 2-Фтор-4- [7-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
К охлажденной (0°С) смеси (хинолин-6-илтио)ацетальдегида (40,6 мг, 0,2 ммоль) и Э-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) добавляли при перемешивании Ν-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. К смеси добавляли 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторметилбензоат (24,8 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=432,3.
Пример 14. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин
Вг.. л·.
N м -( 1' +* Ν'* N
Стадия 1. (4-Метоксифенокси)ацетальдегид.
1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-метоксибензол (4,8 г, 20 ммоль) растворяли в 1%-ом водном растворе НС1 (30 мл) и ацетоне (15 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. Водную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия,
- 23 032254 фильтровали и концентрировали. Остаток высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (3,30 г, 99,3%).
Стадия 2. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
К охлажденной (0°С) смеси (4-метоксифенокси)ацетальдегида (33,2 мг, 0,2 ммоль) и Ό-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) при перемешивании добавляли Ν-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4триазин-3-амин (26,9 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=415,0/416,9.
Пример 15. 3-(4-Метоксифенокси)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин
Стадия 1. 5-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин.
Суспензию 4-метил-1Н-пиразола (0,72 г, 0,0088 моль), 5-бромпиримидин-2-амина (1,3 г, 7,3 ммоль), йодида меди (I) (58,2 мг, 0,306 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,193 мл, 1,22 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищали хроматографией на силикагеле с метанолом в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=176,0.
Стадия 2. 3-(4-Метоксифенокси)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. ЬСМ8: (М+Н)=322,0.
Пример 16. 6-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-а]пиримидин
Стадия 1. (22)-2-(4-Бромфенил)-3-(диметиламино)акрилальдегид.
Фосфорилхлорид (55,0 мл, 590 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к Ν,Ν-диметилформамиду (80,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 30 мин, после чего добавляли по каплям 4-бромфенилуксусную кислоту (43,0 г, 200 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь добавляли медленно к смеси льда и воды с внешним охлаждением. Лед добавляли периодически, чтобы поддерживать температуру <10°С. После полного гашения медленно добавляли карбонат калия и лед, пока не был достигнут рН 11. Добавляли малые количества этанола для контроля вспенивания. К щелочной смеси добавляли толуол (120 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Водный слой экстрагировали толуолом (2+50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/гексаны, получая желаемый продукт. (26,5 г, 52%) ЬСМ8: (М+Н)= 281,0/283,0.
Стадия 2. 5-(4-Бромфенил)пиримидин-2-амин.
Смесь (2)-2-(4-бромфенил)-3-(диметиламино)акрилальдегида.
(1,27 г, 5 ммоль), гидрохлорида гуанидина (0,525 г, 5,5 ммоль) и карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, промывали метанолом и водой и высушивали над высоким вакуумом, получая желаемый продукт (1,2 г, 96%). ЬСМ8: (М+Н)= 249,9/251,9.
Стадия 3. 6-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-а] пиримидин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. ЬСМ8: (М+Н)=395,9/397,9.
Пример 17. 2-Хлор-Х-метил-4-[3-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 6-(2,2-Диметоксиэтокси)хинолин.
К охлажденному (0°С) раствору хинолин-6-ола (5,81 г, 40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) медленно добавляли раствор 1М гексаметилдисалазана натрия в ТГФ (40 мл, 40 ммоль). Смесь переме
- 24 032254 шивали в течение 15 мин, после чего добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (5,18 мл, 44 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах. (0-50%), получая желаемый продукт. (9 г, 96%) БСМ8: (М+Н)+=233,9.
Стадия 2. 2-(Хинолин-6-илокси)ацетальдегид.
6-(2,2-Диметоксиэтокси)хинолин (9,0 г) растворяли в водном 1н. растворе соляной кислоты (60 мл) и ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и раствор нейтрализовали водным 1н. №011. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (4,8 г) БСМ8: (М+Н20)=205,9, и (М+Ме0Н)= 219,9.
Стадия 3. 2-Хлор-№метил-4-[3-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. БСМ8: (М+Н)=430,0/432,0
Пример 18. 2-Фтор-№-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. Хинолин-6-илацетонитрил.
К смеси (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (6,7 г, 12 ммоль), трис (дибензилиденацетон)дипалладия(0) (10 г, 12 ммоль), 6-бромхинолина (120 г, 577 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (360 мл) в 3-горлой круглодонной колбе при перемешивании под положительным давлением азота добавляли (триметилсилил)ацетонитрил (98,7 мл, 721 ммоль) с последующим добавлением дифторида цинка (42 г, 400 ммоль). Колбу герметизировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 20 ч. После охлаждения раствора до температуры окружающей среды, реакционную смесь гасили водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом (3*500 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией при элюировании этилацетатом в гексанах (0-65%), получая желаемый продукт. (70 г, 72,1%) БСМ8: (М+Н)=168,9.
Стадия 2. 1-Хинолин-6-илциклопропанкарбонитрил.
мл 50%-ого водного раствора гидроксида натрия добавляли при 50°С к смеси 1-бром-2хлорэтана (22,0 мл, 265 ммоль), хинолин-6-илацетонитрила (16,0 г, 66,6 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида (990 мг, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь лили в 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3*100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля при элюировании 20%-ым этилацетатом в дихлорметане. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (12,4 г, 96%).
Стадия 3. 1-Хинолин-6-илциклопропанкарбальдегид.
Диизобутилалюминийгидрид (1М в ТГФ, 96 мл, 96 ммоль) при -78°С в атмосфере азота добавляли к раствору 1-хинолин-6-илциклопропанкарбонитрила (12,4 г, 63,9 ммоль) в толуоле (120 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры от -5 до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до -60°С. Аккуратно по каплям добавляли изопропиловый спирт (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры от -5 до 0°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля при элюировании 40%-ым этилацетатом в гексанах. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт. (12 г, 95,1%).
Стадия 4. 6-1-[(Е)-2-Метоксивинил]циклопропилхинолин.
К суспензии хлор(метоксиметил)трифенилфосфорана (3,5 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -10°С добавляли по каплям раствор 1,0М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1 ч, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор 1-хинолин-6-илциклопропанкарбальдегида (500 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля при элюировании дихлорметаном. Раствор концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-30% за 17 мин), получая желаемый продукт. (450 мг, 78,8%) БСМ8: (М+Н)=226,3.
- 25 032254
Стадия 5. (1-Хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид.
К раствору 6-1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропилхинолина (450 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре окружающей среды при перемешивании добавляли 3 мл 10%-ого водного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. (410 мг, 97,2%) БСМ8: (М+Н)=212,2; (М+Н2О+ Н)=230,2.
Стадия 6. (1-Хинолин-6-илциклопропил)хлорацетальдегид.
К охлажденной (0°С) смеси (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (410 мг, 1,94 ммоль), Όпролина (45 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане(10 мл) добавляли при перемешивании Ν-хлор сукцинимид (311 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали флэшхроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-25% в 18 мин), получая желаемый продукт. (320 мг, 67,1 %) БСМ8: (М+Н)=246,2; (М+Н2О+Н)=264,2.
Стадия 7. 2-Фтор-№метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бенза мид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-№метилбензамида (0,72 г, 2,9 ммоль) и (1-хинолин-6илциклопропил)хлорацетальдегида (1,0 г, 2,9 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=2), получая желаемый продукт в форме соли трифторуксусной кислоты. (1,0 г, 43,9%) БСМ8: (М+Н)=438,0.
Пример 19. 6-(4-Бромфенил)-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин Бг^ 8 ХУ0'
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. БСМ8: (М+Н)=412,0/414,0; 'Н-ЯМР (400 МГц, С1.)С1.;): 8,83 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Пример 20. 2-(4-Фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин «ХУЛ
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. БСМ8: (М+Н)=353,0; 1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1.) 8,88 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96-8,01 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н).
Пример 21. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а] пиримидин-3 -ил} циклопропил)хинолин
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенол.
Смесь 5-бромпиримидин-2-амина (3,3 г, 19 ммоль), (3-фтор-4-гидроксифенил) бороновой кислоты (2,7 г, 17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,6 г, 0,5 ммоль), карбоната натрия (18,3 г, 172 ммоль) в этаноле (15 мл), воде (5 мл) и толуоле (15 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли Е1ОАс, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. 2-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенокси]-трет-бутилпропионат.
К раствору трифенилфосфина (0,315 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 5,0 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,19 мл, 1,2 ммоль) и (8)-2-гидрокси-трет-бутилпропаноат (292 мг, 2 ммоль) с последующим добавлением при температуре окружающей среды (КТ) в атмосфере азота 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенола (0,20 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая желаемый продукт (0,24 г, 72%). БСМ8: (М+Н)=334,1.
Стадия 3. 2-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенокси} трет-бутилпропаноат.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенокси]трет-бутилпропаноата (0,33 г, 1,0 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,24 г, 1,0 ммоль) в изопропаноле нагревали при 100°С
- 26 032254 в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2,0), получая желаемый продукт (0,22 г, 42%). ЬСМ8: (М+Н)=525,2.
Стадия 4. 2-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенокси} пропановая кислота
Трет-бутил-2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенокси} пропаноат (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метиленхлорида (5,0 мл) и трифторуксусной кислоты (5,0 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали три раза с толуолом и непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)= 469,1.
Стадия 5. 6 - (1 - {6 - [3-Фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин
К раствору 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенокси} пропановой кислоты (59,1 мг, 0,126 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (56 мг, 0,126 ммоль), пирролидин (9,0 мг, 0,13 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=522,0.
Пример 22. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Стадия 1. 5-(1Н-Пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин.
Суспензию 1Н-пиразола (0,42 г, 0,0061 моль), 5-бромпиримидин-2-амина (1,3 г, 7,3 ммоль), йодида меди(1) (58,2 мг, 0,306 ммоль), Н№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,193 мл, 1,22 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,00 мл) облучали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищали хроматографией на силикагеле с метанолом в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=162,1.
Стадия 2. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 5-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амина (0,08 г, 0,5 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,1 г, 0,5 ммоль) в изопропаноле (15 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=353,1.
Пример 23. 6-{1-[6-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хино лин
Это соединение получали из 4-метил-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22. ЬСМ8: (М+Н)=367,1.
Пример 24. Ν,Ν-Диметил- 1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-4-карбоксамид
Стадия 1. 1 - [3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-3 -этилкарбоксилат.
Это соединение получали из 1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22, стадии 1 и 2. ЬСМ8: (М+Н)=425,1.
Стадия 2. 1-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4карбоновая кислота.
1-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (0,42 г, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали водным раствором гидроксида лития (0,048 г, 2,0 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, нейтрализовали 1н. НС1 (2 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали с толуолом (*3) и высушивали, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=397,1.
Стадия 3. Ν,Ν-Диметил-1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-4-карбоксамид.
- 27 032254
К раствору 1 - [3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-1 Н-пиразол-4карбоновой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (65 мг, 0,15 ммоль), диметиламин (2М в ТГФ, 0,10 мл, 0,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=424,1.
Пример 25. Ν-[ 1 -(4-Метил-1,3-тиазол-2-ил)этил]-1-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Это соединение получали из 1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, используя процедуру, аналогичную используемым в примере 24. ЬСМ8: (М+Н)=521,0.
Пример 26. N-Циклогексил-3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1.2-а]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-метилкарбоксилат.
Смесь 2-аминопиримидин-5-метилкарбоксилата (153 мг, 1,0 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (270 мг, 1,1 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метанолом (3 мл) и подвергали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая два региоизомера: 3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-метилкарбоксилат (Изомер-Ι, 45 мг, ВГ=1,763 мин.) и 3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1.2-а]пиримидин-7-метилкарбоксилат (Изомер-ΙΙ, 89 мг, ВГ=1,001 мин.). ЬСМ8: (М+Н)=345,1.
Стадия 2. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновая кислота
Смесь 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1.2-а]пиримидин-6-метилкарбоксилата (14 мг, 0,040 ммоль, изомер-Ι со стадии 1), 1М гидроксида лития в воде (0,16 мл) и метанола (1,0 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 (0,16 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=331,0.
Стадия 3. Ν-Циклогексил-3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид.
Триэтиламин (13,9 мкл, 0,1 ммоль) добавляли к смеси 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (8,26 мг, 0,025 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонийгексафторфосфата (14,3 мг, 0,0275 ммоль) и циклогексанамина (5,7 мкл, 0,05 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и разбавляли метанолом (1,3 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=412,1.
Пример 27. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)имидазо[1.2-а]пиримидин-6-карбоксамид
Это соединение получали из 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, используя процедуру, аналогичную используемым в примере 26. ЬСМ8: (М+Н)=414,1.
Пример 28. №Циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоат.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-бромпиримидин-2-амина (0,348 г, 2,0 ммоль), [4-(трет-бутоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (0,533 г, 2,4 ммоль) и тетра
- 28 032254 кис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3 мл) и толуоле (3 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Να28Θ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (470 мг, 86,6%), который непосредственно использовали на следующей стадии. БСМ8: (М+Н)=272,1.
Стадия 2. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]трет-бутилбензоат.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоата (0,144 г, 0,531 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (0,156 г, 0,637 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Устанавливали рН 9 смеси с использованием триэтиламина, растворитель удаляли, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя МеОН в метиленхлориде (0-5%), получая желаемый продукт (125 мг, 50,9%). БСМ8: (М+Н)=463,1.
Стадия 3. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота трет-бутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоат (0,125 г, 0,27 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в 1,4-диоксане (1,5 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь декантировали. Твердое вещество промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли НС1 (129 мг, 99,5%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=407,1.
Стадия 4. №Циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (18,5 мг, 0,0386 ммоль), циклобутанамина (4,12 мг, 0,0579 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (20,5 мг, 0,0463 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=460,1.
Пример 29. 6-( 1 - { 6- [4-Фенил(азетидин-1-илкарбонил)]имидазо [1,2-а]пиримидин-3 -ил }циклопропил)хинолин о
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. БСМ8 : (М+Н)=446,1.
Пример 30. ^№Диметил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид о
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. БСМ8: (М+Н)=434,1.
Пример 31. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-№-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид о
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. БСМ8: (М+Н)=490,1.
Пример 32. Ν-( 1 -Бензилпирролидин-3-ил)-№-метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. БСМ8 : (М+Н)=579,2.
- 29 032254
Пример 33. N-(1 -Пиридин-2-илпиперидин-4-ил)-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8 : (М+Н)=566,2.
Пример 34. N-(1 -Пиридин-2-илэтил)-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=511,1.
Пример 35. 6-{ 1-[6-(4-[(38)-3-Фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил] циклопропил}хинолин о
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8 : (М+Н)=478,1.
Пример 36. №[1-(Метоксиметил)циклобутил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8 : (М+Н)=504,1
Пример 37. N-(1 -Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. (1-Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)трет-бутил карбамат.
Смесь 2-фторпиридина (1,0 г, 10,3 ммоль) и пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамата (1,80 г, 9,66 ммоль) нагревали при 120°С в течение 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, образовавшееся твердое вещество обрабатывали простым эфиром, фильтровали и промывали простым эфиром. Твердое вещество собирали и высушивали, получая желаемый продукт (2,50 г, 98,2%). ЬСМ8: (М+Н)=264,1.
Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)пирролидин-3-аминдигидрохлорид.
(1-Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)трет-бутилкарбамат (2,5 г) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (2,1 г, 92%). ЬСМ8: (М+Н)=164,1.
Стадия 3. N-(1 -Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8 : (М+Н)=552,2.
Пример 38. 6-[ 1 -(6- { 4- [(3 -Пиридин-2-илпирролидин-1 -ил)карбонил]фенил } имидазо [1,2-а]пирими- 30 032254 дин-3-ил)циклопропил]хинолин
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пи римидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ΙΑ'Μ8: (Μ+Η)=537,2.
Пример 39. 6-{1-[6-(4-[(38)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а] пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Стадия 1. (8)-2-(Пирролидин-3-илокси)пиридиндигидрохлорид.
К раствору (8)-3-гидроксипирролидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,936 г, 5,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,3 г, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, с последующим добавлением 2-фторпиридина (0,5 г, 5,15 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь лили в воду со льдом и экстрагировали ЕЮАс (3*20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О.|, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. ΙΑ'Μ8: (Μ+56)=209,1.
Вышеуказанный продукт обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли простой эфир (10 мл), и растворитель декантировали. Твердое вещество промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (1,07 г, 90,2%).
Стадия 2. 6-{1-[6-(4-[(38)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а] пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ΙΑ'Μ8 : (Μ+Η)=553,2.
Пример 40. №[2-Этил(пиридин-2-илокси)]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. [2-(Пиридин-2-илокси)этил]трет-бутилкарбамат.
Диэтил азодикарбоксилат (630 мкл, 4,00 ммоль) добавляли к смеси 2-гидроксипиридина (0,380 г, 4,0 ммоль), (2-гидроксиэтил)трет-бутилкарбамата (0,322 г, 2,0 ммоль) и трифенилфосфина (1,05 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (6,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с Е!ОАс в гексанах, получая продукт (0,353 г, 74,1%). ΙΑ'Μ8: (Μ+Η)= 239,2.
Стадия 2. 2-(Пиридин-2-илокси)этанамин дигидрохлорид.
2-(Пиридин-2-илокси)трет-бутилэтилкарбамат (0,353 г) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4диоксане (0,6 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (0,30 г, 96,8%).
Стадия 3. №[2-(Пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ΙΑ'Μ8 : (Μ+Η)=527,1
Пример 41. Ν- [1 -Метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-( 1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из (2-гидроксипропил)трет-бутилкарбамата, используя процедуры, анало- 31 032254 гичные используемым в примере 40. ЬСМ8: (М+Н)=541,1.
Пример 42. №(2-Фноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
д Й Ч ί. У Ν' 1 Η / /=\ Α. .--ν. Ζ, ·>·· N
Ц -У
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=526,2.
Пример 43. №(18)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
У ί э У . · . Г Р х
ν
,^ΝΗ Н >.-·
%-'Ч'
Стадия 1. Дигидрохлорид (28)-3,3-диметил-2-({4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил] бензоил } амино) бутановой кислоты.
Триэтиламин (230 мкл) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (162 мг, 0,339 ммоль), гидрохлорида (28)-2-амино3,3-диметил-трет-бутилбутаноат (75,8 мг, 0,339 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфата (165 мг, 0,373 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, промывали ΝηΙ 1СО3 (7,5%) и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток [ЬСМ8: (М+Н)=576,2] обрабатывали НС1 в 1,4-диоксане (4М, 1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт.
Стадия 2. N-(18)-2,2-Диметил-1- [(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида (28)-3,3диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты (15,4 мг, 0,0260 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (12,6 мг, 0,0286 ммоль) и метиламина (2М в ТГФ, 0,020 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=10), получая желаемый продукт. ГСМ8: (М+Н)=533,2.
Пример 44. Ν-(18)-1- [(Диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлориад(28)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Н)=547,2.
Пример 45. Ν-[(18)-1 -(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Н)=559,2.
Пример 46. №Циклопропил-3 -[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид т’ 1 н у г-' - ./ № ν'
Л <' ί-
О
- 32 032254
Стадия 1. 3-(2-Аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоат Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-бромпиримидин-2-амин (0,348 г, 2,0 ммоль), [3-(трет-бутоксикарбонил) фенил] бороновой кислоты (0,533 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3,0 мл) и толуол (3,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали метанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая продукт (399 мг, 73,5%). 272,1.
Стадия 2. 3-[3-(1-(Хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензойная кислота.
Смесь 3-(2-аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоата (167 мг, 0,616 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (151 мг, 0,616 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл, 40 ммоль) нагревали при 90 °С в течение ночи. Растворитель выпаривали, и остаток обрабатывали 50%-ым ТФК в метиленхлориде (2,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворители выпаривали, и остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли ТФК (0,36 г), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)+=407,1.
Стадия 3. Ы-Циклопропил-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (194 мкл, 1,11 ммоль) добавляли к смеси соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензойной кислоты (126,9 мг, 0,2 ммоль), циклопропиламина (17,1 мг, 0,3 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (97,3 мг, 0,22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=446,1.
Пример 47. №(Пиридин-2-илметил)-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензамид
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. ЬСМ8: (М+Н)=497,1.
Пример 48. А№Диметил-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. ЬСМ8 : (М+Н)=434,1.
Пример 49. №Метил-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пири мидин-6-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. ЬСМ8: (М+Н)=420,1.
Пример 50. №[(18)-1-Метил-2-(метиламино)-1-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1 ,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Н)=491,1.
Пример 51. №[(1К)-1-Метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропилАмидазой ,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
- 33 032254
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. БСМ8 : (М+Н)=491,1.
Пример 52. (3К)-1 - {4-[3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоил } пирролидин-3 -карбонитрил
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. БСМ8 : (М+Н)=485,1.
Пример 53. 4- { 5 - [3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] пиридин-2-ил } пиперазин-1 -метилкарбоксилат
Стадия 1. 4-[5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Карбонат натрия (1,59 г) в воде (6,0 мл) добавляли к смеси 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,205 г, 0,526 ммоль), 5-бромпиримидин-2-амина (0,0940 г, 0,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (6,0 мл) и толуоле (6,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Осадок собирали фильтрацией, получая желаемый продукт (120 мг, 63,9%). БСМ8: (М+Н)=357,1.
Стадия 2. 4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 4-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,120 г, 0,337 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,0827 г, 0,337 ммоль) в изопропиловом спирте (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (10,0), получая желаемый продукт (80 мг, 43,4%). БСМ8: (М+Н)=548,2.
Стадия 3. 6-{1-[6-(6-Пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолин.
4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] пиридин-2-ил } пиперазин-1 трет-бутилкарбоксилат (80,0 мг, 0,146 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали, и остаток совместно упаривали с ацетонитрилом, получая желаемый продукт (125 мг) в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=448,1.
Стадия 4. 4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-метилкарбоксилат.
4-Метилморфолин (19,3 мкл, 0,175 ммоль) добавляли к раствору соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (25,0 мг, 0,0292 ммоль) в ацетонитриле (0,8 мл), с последующим добавлением метилхлорформиата (3,39 мкл, 0,0438 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и разбавляли метанолом (1,0 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=10), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=506,1.
Пример 54. 6- [ 1 -(6- { 6- [4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил] пиридин-3-ил } имидазо [1,2-а] пиримидин-3 -ил)циклопропил]хинолин
Это соединение получали из соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил] циклопропил }хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 53.
- 34 032254
ЬСМ8: (М+Н)=526,1.
Пример 55. Ν,Ν-Диметил-4-{5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил }пиперазин-1 -карбоксамид
Это соединение получали из соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 53. ЬСМ8: (М+Н)=519,2.
Пример 56. №(18)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
+-Ν
Стадия 1. (18)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-трет-бутилкарбамат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,74 ммоль) добавляли к смеси (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил) амино]-3-метилбутановой кислоты (0,217 г, 1,0 ммоль), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (0,211 г, 1,1 ммоль) и диметиламина в ТГФ (2М, 1,0 мл) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь промывали водой, насыщенным раствором №НСО3, солевым раствором, высушивали над Νι28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, получая желаемый продукт (131 мг, 53,6%).
Стадия 2. Гидрохлорид (28)-2-амино-НН3-триметилбутанамида.
(18)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-трет-бутилкарбамат (131 мг) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая желаемый продукт (96 мг).
Стадия 3. Ν-( 18)-1 -[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (40,0 мкл, 0,23 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (21 мг, 0,044 ммоль), гидрохлорида (28)-2-амино-НН3-триметилбутанамида (11,9 мг, 0,0657 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (23,2 мг, 0,0526 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=533,2.
Пример 57. №1-[(Диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 56. ЬСМ8: (М+Н)=531,2.
Пример 58. №[(18)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-5-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
Ν Η N < >
Стадия 1. 5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиколиновая кислота.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,442 г, 2,0 ммоль), метилового эфира 5-бромпиридин-2карбоновой кислоты (0,518 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3,0 мл) и толуоле (3,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Органические растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, и рН устанавливали с помощью 1н. НС1 на рН 4. Осадки собирали фильтрацией, промывали водой и ЕГОАс и высушивали, получая желаемый продукт (0,25 г, 58%). ЬСМ8: (М+Н)=217,0.
Стадия 2. (28)-2-([5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]карбониламино)-3,3-диметил-трет
- 35 032254 бутилбутаноат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (1,13 мл, 6,48 ммоль) добавляли к смеси (28)-2-амино-3,3-димети-третбутилбутаноат гидрохлорида (0,250 г, 1,12 ммоль) и 5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,242 г, 1,12 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли метанолом (10 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (182 мг, 42,3%). ЬСМ8: (М+Н)=386,2.
Стадия 3. (28)-3,3-Диметил-2-[({5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] пиридин-2-ил}карбонил)амино]бутановая кислота.
Смесь (28)-2-([5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]карбониламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноата (0,182 г, 0,472 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,128 г, 0,519 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин, и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя МеОН в метиленхлориде (0-5%), получая сложный трет-бутиловый эфир (0,21 г, 77,1%). ЬСМ8: (М+Н)=577,2.
Указанный сложный трет-бутиловый эфир (0,21 г) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4диоксане (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли простой эфир (3 мл). Растворитель декантировали. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли НС1 (0,229 г). ЬСМ8: (М+Н)=521,3.
Стадия 4. Ν-[(18)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси тригидрохлорида (28)-3,3диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил) амино]бутановой кислоты (16,4 мг, 0,026 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (12,6 мг, 0,0286 ммоль) и азетидингидрохлорида (3,65 мг, 0,039 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=560,2.
Пример 59. Ν-( 18)-2,2-Диметил-1 -[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8 : (М+Н)=534,2.
Пример 60. №(18)-1-[(Циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8 : (М+Н)=560,2.
Пример 61. Ν- [(18)-2-( Диметиламино)- 1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8: (М+Н)=506,2.
Пример 62. Ν- [(1 К)-2-(Диметиламино)- 1-метил-2-оксоэтил]-5- [3 -(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
- 36 032254
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8 : (М+Н)=506,1.
Пример 63. 6-(1-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил )хинолин
Стадия 1. 1-[(4-Бромфенокси)ацетил]пирролидин.
К суспензии (4-бромфенокси)уксусной кислоты (0,462 г, 2,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,5 мл, 5,9 ммоль) и 2 капли Ν,Ν-диметилформамида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом (10 мл), охлаждали в бане воды со льдом и добавляли 1М водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл). К смеси добавляли пирролидин (167 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали и давали нагреться до температуры окружающей среды. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над \а:8О.|, фильтровали и концентрировали. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (550 мг, 96,7%). ЬСМ8: (М+Н)=286,0/284,0
Стадия 2. 5-[4-(2-Оксо-2-Пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Карбонат натрия (0,318 г, 3,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,221 г, 1,0 ммоль), 1-[(4-бромфенокси)ацетил]пирролидина (0,341 г, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и толуоле (1,5 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (0,29 г) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=299,1.
Стадия 3. 6-(1-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин.
Смесь 5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиримидин-2-амина (23,9 мг, 0,08 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (19,6 мг, 0,08 ммоль) в изопропиловом спирте (0,4 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (м+Н)=490,1.
Пример 64. 1- {4- [3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил } циклопропанкарбонитрил
Это соединение получали из 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)= 428,1.
Пример 65. N,N-Диметил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензолсульфонамид
Карбонат натрия (79,5 мг) в воде (0,5 мл) добавляли к смеси ^^димети/М-НААА-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (93,4 мг, 0,3 ммоль), 5-бромпиримидин-2-амина (43,5 мг, 0,25 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (8,7 мг, 0,0075 ммоль) в этаноле (1,0 мл) и толуоле (1,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, фильтровали и промывали водой. Твердое вещество собирали и высушивали. К указанному твердому веществу добавляли хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид (45,0 мг, 0,183 ммоль) в изопропаноле (1,0 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=470,1.
Пример 66. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензилметилкарбамат
- 37 032254
Стадия 1. (4-Бром-2-фторбензил)метилкарбамат.
Метилхлорформиат (85,0 мкл, 1,1 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 1-(4-бром-2-фторфенил) метанамина (0,204 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (148,1 мкл, 1,1 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Через 10 мин баню с водой со льдом удаляли. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Ш28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (220 мг, 83,9%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=263,9/261,8.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензилметилкарбамат.
Это соединение получали из (4-бром-2-фторбензил)метилкарбамата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. БСМ8: (М+Н)=468,1.
Пример 67. №-2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензилΝ,Ν-диметилмочевина о
Д
N ’ N
Н
Стадия 1. №-(4-Бром-2-фторбензил)-Н^диметилмочевина.
Ν,Ν-Диметилкарбамоилхлорид (101 мкл, 1,1 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 1-(4-бром-2фторфенил)метанамина (0,204 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (148,1 мкл, 1,10 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (0,012 г, 0,1 ммоль). Через 10 мин баню воды со льдом удаляли и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Ш28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (253 мг, 91,9%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=276,9/274,9.
Стадия 2. №-2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензил-Ν,Ν диметилмочевина.
Это соединение получали из №-(4-бром-2-фторбензил)-Л^-диметилмочевины с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. БСМ8: (М+Н)=4 81,1.
Пример 68. (3В)-1 -{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил }пирролидин-3-ол
' ν
Стадия 1. (3В)-1-(4-Бром-2-фторбензил)пирролидин-3-ол 4-Бром-2-фторбензальдегид (203,0 мг, 1,0 ммоль) смешивали с (3В)-пирролидин-3-олом (87,1 мг, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (318 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, и гасили, добавляя 1н. ШО11. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Ш28О4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (252 мг, 91,9%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=275,9/273,9.
Стадия 2. (3 В)-1 - {2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензил }пирролидин-3-ол.
Это соединение получали из (3В)-1-(4-бром-2-фторбензил)пирролидин-3-ола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. БСМ8: (М+Н)= 480,1.
Пример 69. 6-( 1 - { 6- [3-Фтор-4-( 1Н-пиразол-1 -илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин
Стадия 1. 1-(4-Бром-2-фторбензил)-1Н-пиразол.
Смесь 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензола (0,268 г, 1,0 ммоль), 1Н-пиразола (0,0681 г, 1,0 ммоль) и карбоната цезия (0,489 г, 1,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ЕГОАс и фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (210 мг, 82,3%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=256,9/254,9.
Стадия 2. 6 - (1 - { 6 - [3-Фтор-4-( 1Н-пиразол-1 -илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин.
- 38 032254
Это соединение получали из 1-(4-бром-2-фторбензил)-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=461,0.
Пример 70. 3-{2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}1,3-оксазолидин-2-он
Стадия 1. 3-(4-Бром-2-фторбензил)-1,3-оксазолидин-2-он.
2-Хлорэтил хлоридокарбонат (114 мкл, 1,1 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-бром-2-фторфенил)метанамин гидрохлорида (0,240 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (293 мкл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем добавляли 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (1,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, разбавляли метиленхлоридом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=275,9/273,9.
Стадия 2. 3-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3оксазолидин-2-он.
Это соединение получали из 3-(4-бром-2-фторбензил)-1,3-оксазолидин-2-она с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=480,0.
Пример 71. 2-Фтор-№метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бенза мид
Стадия 1. 3-Хиноксалин-6-илпропаналь.
Смесь 6-бромхиноксалина (0,40 г, 1,9 ммоль), 2-пропен-1-ола (0,260 мл, 3,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (26 мг, 0,029 ммоль), три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (16 мг, 0,057 ммоль) и №циклогексил-№метил-циклогексанамина (0,49 мл, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали, промывали метиленхлоридом, и фильтрат концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексане (0-40%), получая желаемый продукт (195 мг). ЬСМ8: (М+Н)=187,3.
Стадия 2. 2-Хлор-3-хиноксалин-6-илпропаналь.
К охлажденному (0°С) раствору 3-хиноксалин-6-илпропаналя (0,195 г, 0,00105 моль) в хлороформе (3 мл) добавляли Ό-пролин (24 мг, 0,00021 моль), затем ^хлорсукцинимид (147 мг, 0,00110 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли метиленхлоридом. Раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт (220 мг, 95%). ЬСМ8: (М+Н)=221,3.
Стадия 3. 6- [2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7 -ил]метилхиноксалин.
Смесь 2-хлор-3-хиноксалин-6-илпропаналя (110 мг, 0,52 ммоль) и 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4триазин-3-амина (140 мг, 0,52 ммоль) в трет-бутиловом спирте (4 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексане (0-40%), получая желаемый продукт (140 мг, 62%). ЬСМ8: (М+Н)=435,2.
Стадия 4. 2-Фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхиноксалина (120 мг, 0,28 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (8,8 мг, 0,0096 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (11 мг, 0,019 ммоль), цианида цинка (20,1 мг, 0,171 ммоль) и тетраметилэтилендиамина (49,9 мкл, 0,331 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 10 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в метиленхлориде (05%), получая желаемый продукт (65 мг, 62%). ЬСМ8: (М+Н)=382,0.
Стадия 5. 2-Фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойная кисло та.
Смесь 2-фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (65 мг, 0,17 ммоль) в 10М водного раствора хлорида водорода (0,8 мл) и воде (20 мкл) перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=401,3.
Стадия 6. 2-Фтор-№метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бен
- 39 032254 замид.
Смесь 2-фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (20 мг, 0,05 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 37 мкл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (23,2 мг, 0,0524 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (26 мкл, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=414,4.
Пример 72. 6-{1-[6-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали из 4-хлор-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22. ЬСМ8: (М+Н)+=387,0.
Пример 73. 6-{1-[6-(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил] циклопропил} хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=384,0.
Пример 74. 6-{1-[6-(1,3-Тиазол-4-ил)имидазо [1,2-а] пиримидин-3 -ил] циклопропил } хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=370,0.
Пример 75. 3 -Фтор-Ν-метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид ή /У- |\|
У-. г/
Г' -''Ίι '.....
р '·νΛ·ν
Стадия 1. 3 -Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] метилбензоат
Это соединение получали из 4-бром-3-фторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=439,0.
Стадия 2. 3-Фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойная кислота.
К раствору 3-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоата (100 мг, 0,2 ммоль) в 5 мл ТНГ-МеОН-Н2О (3:1:1) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли 2М гидроксида лития в воде (0,23 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С и 1,5 ч при температуре окружающей среды. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. 3-Фтор-№метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид.
3-Фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту, полученную на стадии 2, растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). К этому раствору добавляли метиламин (2М в ТГФ, 0,2 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (110 мг, 0,25 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,68 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, разбавляли МеОН и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н): ш//=438,0.
Пример 76. (3 8)-1 - { 3-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоил } пирролидин-3-ол
Это соединение получали из 3-фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8 : (М+Н)=494,1.
Пример 77. 2,5-Дифтор-№метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
- 40 032254
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, которая была получена из 4-хлор-2,5-дифторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8: (М+Н)=456,0.
Пример 78. 2,5-Дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8 : (М+Н)=442,0.
Пример 79. ^Циклопропил-2,5-дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8 :
(М+Н)=482,0.
Пример 80. 2,6-Дифтор^-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8: (М+Н)=540,2.
Пример 81. 1-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил} пирролидин-2-он .0
К раствору 6-{ 1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (20 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 2-пирролидинон (5,7 мг, 0,067 ммоль), (18,28)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (1 мг, 0,009 ммоль), йодид меди (I) (0,8 мг, 0,004 ммоль) и карбонат калия (13 мг, 0,095 ммоль). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)+=464,1.
Пример 82. 3 - {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил }1,3-оксазолидин-2-он
Это соединение получали из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 81. ЬСМ8 : (М+Н)=461,0.
Пример 83. 4- {4-[3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1 Н-пиразол-1 ил } пиперидин-1-этилкарбоксилат
- 41 032254
Стадия 1. 6-{ 1-[6-(1-Пиперидин-4-ил-Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Η-пиразол-1 -ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат, который получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза в примере 88 стадии 1-4, обрабатывали ТФК в метиленхлориде, получая желаемый продукт. ЕСЫ8: (Μ+Η)=436,1.
Стадия 2. 4-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-111-11иразол-1 ил} пиперидин-1-этилкарбоксилат.
6-{1-[6-(1-Пиперидин-4-ил-1Η-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин (4 мг, 0,0092 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и охлаждали до 0°С, с последующим добавлением этилхлорформиата (1,0 мкл, 0,01 ммоль) и Ν,Ν-диизопропиламина (4,0 мкл, 0,023 ммоль). Раствору давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды за 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. Ι4Μ8: (Μ+Η)=508,2.
Пример 84. 2-(4-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}Ш-пиразол-1 -ηί)-Ν,Ν- диметилацетамид
Стадия 1. [4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (1,5 г, 7,7 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (25 мл) добавляли 2-бром-трет-бутилацетат (1,2 мл, 8,5 ммоль) и карбонат цезия (3,8 г, 0,012 моль). Суспензию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и разделяли с ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали Ы§8О4, фильтровали и концентрировали, получая желаемое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ΕΕΜ8: (Μ+Η)=309,4.
Стадия 2. [4-(4-Бром-2-фторфенил)-Ш-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 4-бром-2-фтор-1-йодобензола (380 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли [4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат (390 мг, 1,3 ммоль), 2М карбоната натрия в воде (2,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг, 0,04 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду, экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над Ы§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с ЕЮАс в гексанах (30%), получая желаемое соединение. ЬСЫ8: (М+57)=299,0.
Стадия 3. 4-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-111-11иразол-1 -ил-трет-бутилацетат.
К раствору [4-(4-бром-2-фторфенил)-Ш-пиразол-1-ил]трет-бутилацетата (400 мг, 0,001 моль) в 1,4диоксане (3 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (270 мг, 1,2 ммоль), фосфат калия (640 мг, 3,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (70 мг, 0,06 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 и нагревали при 120°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду, экстрагировали Е!ОАс, промывали солевым раствором, высушивали над Ы§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с ЕЮАс в гексанах (50%), получая желаемое соединение. ЬСЫ8: (Μ+Η)=370,1.
Стадия 4. (4-2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил-1 Ηпиразол-1-ил)трет-бутилацетат.
Смесь 4-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-1Η-пиразол-1-ил-трет-бутилацетата (100 мг, 0,27 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (67,2 мг, 0,273 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в С1 ЕСЕ (0-90%), получая желаемое соединение. ЕСИЕ: (Μ+Η)=561,1.
Стадия 5. 2-(4- {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}Ш-пиразол-1 -ηί)-Ν,Ν- диметилацетамид.
К раствору (4-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил-1 Ηпиразол-1-ил)трет-бутилацетата (20 мг, 0,04 ммоль) в С1ЕСЕ (2 мл) добавляли ТФК (1 мл), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл), обрабатывали 2М диметиламином в ТГФ (0,036 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфатом (24 мг, 0,054 ммоль), и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (19 мкл, 0,11 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 10), получая желаемое соединение. ΕΕΜΕ: (Μ+Η)=532,0.
Пример 85. 5-{2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил }-Νметилпиридин-2-карбоксамид
- 42 032254
Стадия 1. 5-(4-Бром-3-фторфенил)пиримидин-2-амин.
К раствору 5-бромпиримидин-2-амина (2,1 г, 0,012 моль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли (4-бром-
3-фторфенил)бороновую кислоту (2,0 г, 0,0091 моль), фосфат калия (6,4 г, 0,030 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (700 мг, 0,6 ммоль), воду (5 мл). Раствор дегазировали Ν2 и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду и экстрагировали Е!0Ас. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали Мд804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с Е!0Ас в СН2С12 (030%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=267,9.
Стадия 2. 6-{1-[6-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 5-(4-Бром-3-фторфенил)пиримидин-2-амина (0,50 г, 1,9 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,463 г, 1,88 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с Ме0Н в СН2С12 (0-6%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=458,9.
Стадия 3. 5- {2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}-№ метилпиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-{ 1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (20 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридин-2-карбоксамид (17 мг, 0,065 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (3 мг, 0,003 ммоль) и фосфат калия (28 мг, 0,13 моль). Смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемое соединение в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=515,0.
Пример 86. 5- {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил }^№диметилпиридин-2-карбоксамид о
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[ 6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 85. ЬСМ8: (М+Н)=529,0.
Пример 87. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 85. ЬСМ8: (М+Н)=461,1.
Пример 88. 6-(1-{6-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил )хинолин
Стадия 1. Тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат.
3-Гидрокситетрагидрофуран (83,3 мкл, 1,03 ммоль) растворяли в метиленхлориде (безводный, 2 мл) и охлаждали до 0°С, с последующим добавлением триэтиламина (166 мкл, 1,2 ммоль) и метансульфонилхлорида (88 мкл, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли метиленхлоридом (20 мл), и полученные слои разделяли. Органический слой промывали водой (2*2 мл), и объединенные водные фазы экстрагировали метиленхлоридом (2*3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2*2 мл), высушивали над №2804, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
- 43 032254
Тетрагидрофуран-3-илметансульфонат растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли к предварительно перемешанному раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,52 ммоль) и гидрида натрия (25 мг, 1,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Смесь нагревали до 60°С в течение 2 дней, охлаждали до температуры окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=265,1.
Стадия 3. 5-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
К раствору 1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (110 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли ЕЮН (1 мл) и воду (0,4 мл). Последовательно добавляли следующие реагенты: 5-бромпиримидин-2-амин (75 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (180 мг, 1,3 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (ΙΙ) с дихлорметаном (1:1) (20 мг, 0,02 ммоль). Сосуд очищали несколько раз Ν2 и нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-15% МеОН/метиленхлорид), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=232,0.
Стадия 4. 6-( 1 - { 6- [ 1 -(Тетрагидрофуран-3 -ил)- 1Н-пиразол-4-ил]имидазо [1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин.
Целевое соединение получали в форме соли ТФК конденсацией 5-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидин-2-амина и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 7, стадия 8. ЬСМ8: (М+Н)=423,1.
Пример 89. 6-(1-{6-[1-(1-Бензилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 88, стадии 1-4, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=512,2.
Пример 90. 6-{1-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолин
Стадия 1. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-4-ил)имидазо [1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил }хинолин.
Это соединение получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 88, стадии 3-4, исходя из 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1Н-пиразола. Тритильную группу 6-{ 1-[6-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина удаляли обработкой ~1% ТФК в ацетонитриле и очищали ВЭЖХ с обратной фазой. ЬС/М8 353,1 (М+1Н).
Стадия 2. 6-{1-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
К раствору 6-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (6 мг, 0,017 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мкл) добавляли карбонат калия (4,0 мг, 0,029 ммоль) и метилйодид (3 мкл, 0,048 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=367,0.
Пример 91. Ν,Ν-Диметил-4-{4- [3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-1-ил } пиперидин-1-карбоксамид
Это соединение получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 83 с использованием метиленхлорида в качестве растворителя и Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорида в качестве ацилирующего агента на стадии 2, получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=507,2.
Пример 92. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил } циклогексанол
Стадия 1. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил} циклогексанон.
- 44 032254
Сырую реакционную смесь, содержащую 6-(1-{2-[1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-4ил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин (~30 мг, 0,07 ммоль), полученный с использованием процедуры, аналогичной описанному для синтеза примера 88, исходя из 1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-ола, концентрировали и обрабатывали непосредственно АсОН (1 мл), водой (100 мкл) и нагревали до 100°С в течение 1 ч, получая желаемый продукт, который очищали ВЭЖХ с обратной фазой. ЬСМ8: (М+Н)=449,2.
Стадия 2. 4- { 4- [3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]-1 Н-пиразол-1 ил} циклогексанол.
4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил]-1 Н-пиразол-1-ил } циклогексанон (16 мг, 0,036 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл) и охлаждали приблизительно до -20°С, с последующим добавлением тетрагидроборат натрия (3,0 мг, 0,079 ммоль). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=451,1.
Пример 93. { 4- [3 -(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]- 1Н-пиразол-1 -ил} ацетонитрил
Это соединение получали в форме соли ТФК, используя процедуру, аналогичную описанную для примера 88, стадии 2-4. ЬСМ8: (М+Н)=392,1.
Пример 94. N-Метил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил } пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1. 6-(4-Бромфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным для синтеза примера 7, стадии 3-5, исходя из 4-бромацетофенона. ЬСМ8: (М+Н2О+Н)=269,0/271,0.
Стадия 2. 6-{1-[2-(4-Бромфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали конденсацией 6-(4-бромфенил)-1,2,4-триазин-3-амина и хлор(1-хинолин6-илциклопропил)ацетальдегида, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 7, Стадия 8. ЬСМ8: (М+Н)=442,3/444,2.
Стадия 3. N-Метил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил} пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1, 2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина (10,0 мг, 0,0226 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), Е1ОН (0,2 мл) и воде (0,2 мл) добавляли ^метил^-^Л^^тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбоксамид (12 мг, 0,045 ммоль), карбонат цезия (15 мг, 0,045 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1:1) (1,8 мг, 0,0023 ммоль). Реактор очищали Ν2 и затем нагревали в герметизированной пробирке при 120°С в течение 1 ч. Данные ЬСМ8 и ВЭЖХ показали, что реакция была полной. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=498,1.
Пример 95. 6- {1 -[2-(4-Пиримидин-5-ил-фенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в приме- ре 94. ЬСМ8: (М+Н)=442,1.
Пример 96. 6-( 1 -{2-[4-( 1 -Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил } циклопропил)хинолин
Стадия 1. 4-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-3,6
- 45 032254 дигидропиридин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилат.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. ЬСМ8: (М+Н)=545,2.
Стадия 2. Гидрохлорид 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-7-ил } циклопропил)хинолина.
4-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилат (36,0 мг, 0,0661 ммоль) растворяли в 4М хлорида водорода в 1,4диоксане (5,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, и остаток промывали ацетонитрилом в азеотропных условиях. Сырой материал использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=445,0.
Стадия 3. 6-(1-{2-[4-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-7-ил}циклопропил)хинолин.
К раствору 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил} циклопропил )хинолин гидрохлорида (12 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (23,0 мкл, 0,132 ммоль; ~5 экв.) и ацетилхлорид (3,8 мкл, 0,053 ммоль; ~2,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, гасили МеОН и очищали непосредственно ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=487,1.
Пример 97. 6- [1 -(2- {4-[ 1-(Метилсульфонил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] фенил } имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил]хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил) фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин гидрохлорида, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 96. ЬСМ8 : (М+Н)=523,2.
Пример 98. Н^Диметил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] фенил }пиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. ЬСМ8: (М+Н)=512,3
Пример 99. 6-(1-{2-[4-Фенил(1Н-имидазол-1-ил)]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил) хинолин
К раствору 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина (15 мг, 0,034 ммоль) и 1Н-имидазола (2,77 мг, 0,0407 ммоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) добавляли (18,28)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (0,96 мг, 0,0068 ммоль), йодид меди (I) (0,64 мг) и карбонат калия (9,84 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=430,4.
Пример 100. 2-Фтор-Ы-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. 6-{1-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1, 2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (80,0 мг, 0,297 ммоль, пример 7, стадии 1-5) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,088 г, 0,36 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) и каплю воды нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь устанавливали на рН 9 с помощью триэтиламина. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силика
- 46 032254 геле с ЕЮАс в СН2С12 (0-60%), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=459,9/461,9.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-1 -[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропилхинолина (0,060 г, 0,13 ммоль), тригидрата гексацианоферрата калия (II) (0,02 г, 0,05 ммоль), карбоната натрия (0,016 г, 0,16 ммоль) и ацетата палладия (0,001 г, 0,006 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,0 мл, 11 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в СН2С12 (0-5%), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=407,1.
Стадия 3. 2-Фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил]бензонитрил (40,0 мг, 0,0984 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (0,6 мл, 0,006 моль) перемешивали при 110°С в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали с толуолом и высушивали, получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=426,0.
Стадия 4. 2-Фтор-№-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли к смеси 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,2 мг, 0,012 ммоль), транс-4аминоциклогексанол гидрохлорида и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (8,1 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл) при 0°С и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. БСМ8: (М+Н)=523,0.
Пример 101. №Циклопропил-2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. БСМ8: (М+Н)=465,0.
Пример 102. 2-Фтор-№-метил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. БСМ8: (М+Н)=4 39,1.
Пример 103. 2-Фтор-№-[1-(метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. БСМ8: (М+Н)=50 9,1.
Пример 104. 2-Фтор-4-(7-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. БСМ8: (М+Н)=42 5,1.
Пример 105. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-№-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид.
- 47 032254 о
Стадия 1. Метил 4-(оксоацетил)бензоат.
К раствору метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты (25 г, 0,14 моль) в диметилсульфоксиде (300 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды медленно добавляли раствор бромида водорода в воде (48%, 48 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь лили в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая желаемый продукт (15,6 г, 79%).
Стадия 2. 4-(Диэтоксиацетил)метилбензоат.
Смесь 4-(оксоацетил)метилбензоата (13,5 г, 0,0702 моль), этилортоформиата (29 мл, 0,18 моль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,7 г) в толуоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой материал хроматографировали на силикагеле, получая желаемый продукт (15,4 г, 82%). БСМ8: (М-\а)289,0.
Стадия 3. 4-(3-Оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Смесь 4-(диэтоксиацетил)метилбензоата (15,4 г, 0,0578 моль), гидрохлорида семикарбазида (7,1 г, 0,064 моль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (12 мл, 0,069 моль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) и метаноле (2 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. К смеси добавляли дополнительные 0,1 эквивалента гидрохлорида семикарбазида. Смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, солевым раствором, высушивали над Νι28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток нагревали с обратным холодильником с уксусной кислотой (100 мл) и водой (1,0 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали, получая количественный выход сырого материала, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4. 4-(3-Хлор-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Смесь 4-(3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил) метилбензоата (13,4 г, 0,0580 моль), фосфорилхлорида (30 мл, 0,3 моль) в хлороформе (50 мл) нагревали с обратным холодильником (температура масляной бани приблизительно 100°С) в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали, чтобы удалить избыток фосфорилхлорида. Остаток растворяли в метиленхлориде и вливали в воду со льдом, и тщательно нейтрализовали К2СО3. Органический слой отделяли, и водный раствор экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над №28Ο4, концентрировали и далее очищали хроматографией, получая желаемый продукт (2,5 г, 17%). 1.СМ8: (М+Н)=249,9. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) : δ в м.д., 3,98 (с, 3Н), 8,18 (д, 2Н), 8,24 (д, 2Н), 8,96 (с, 1Н).
Стадия 5. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Раствор 4-(3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (180 мг, 0,721 ммоль) и 2М аммиака в изопропиловом спирте (5 мл, 10 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и осадок отфильтровывали, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н2О+Н)=249,0.
Стадия 6. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (160 мг, 0,70 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (200 мг, 0,83 ммоль) в изопропиловом спирте (6 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин, и затем летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕГОАс в СН2С12 (060%), получая желаемый продукт (130 мг, 44%). БСМ8: (М+Н)=421,1.
Стадия 7. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) добавляли к раствору 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоата (30,0 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), метаноле (0,3 мл) и воде (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и устанавливали на рН 2 с помощью конц. НС1. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток высушивали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=408,1.
Стадия 8. 4- [7-( 1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ХД-ЬПХД^триазин^-ил]^-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (10,0 мг, 0,0245 ммоль), (тетрагидрофуран-2-ил)метанамина (8,0 мг) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (16 мг, 0,037 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=491,1.
Пример 106. N-(Пиридин-2-илметил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил]бензамид
- 48 032254
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=498,1.
Пример 107. №Циклопропил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=447,1.
Пример 108. Ν-Циклобутил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=460,1.
Пример 109. Ν-( 1 -Пиридин-2-илциклопропил)-4- [7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=524,1.
Пример 110. ^(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=479,1.
Пример 111. №[(18)-1-Бензил-2-гидроксиэтил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=541,1.
Пример 112. (3К)-1-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил} пирролидин-3-ол
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в при
- 49 032254 мере 105. ЬСМ8: (М+Н)=477,1.
Пример 113. 4-(7-(1-(Хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид о
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ8: (М+Н)=491,1.
Пример 114. №Циклопропил-^метил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил] бензамид
циклопропил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (3,0 мг, 0,0067 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли метилйодид (1,2 мкл, 0,020 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. ЬСМ8 показала, что реакция была полной. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=460,1.
Пример 115. №[1-(Метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. [1-(Гидроксиметил)циклопропил]бензилкарбамат.
Этилхлорформиат (0,17 мл, 0,0018 моль) добавляли к раствору 1-[(бензилокси)карбонил]аминоциклопропанкарбоновой кислоты (0,35 г, 0,0015 моль) и триэтиламина (0,25 мл, 0,0018 моль) в ТГФ (5,0 мл) при -10°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин., фильтровали и промывали ТГФ. К фильтрату при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (0,11 г, 0,0030 моль) в воде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь тщательно гасили 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промывали насыщенным №11СО3, солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (0,32 г, 97%). ЬСМ8: (М+Н)=222,0, (М+№)=244,0.
Стадия 2. [1-(Метоксиметил)циклопропил]бензилкарбамат.
К раствору [1-(гидроксиметил)циклопропил]бензилкарбамата (0,32 г, 0,0014 моль) в метиленхлориде (5,0 мл) добавляли последовательно при температуре окружающей среды измельченный в порошок М8 4А, НН№,№-тетраметил-1,8-нафталиндиамин (0,77 г, 0,0036 моль) и триметилоксоний тетрафторборат (0,43 г, 0,0029 моль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, фильтровали через слой Целита и промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали 1н. НС1, водой, солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт (140 мг, 41%). ЬСМ8: (М+Н)=236,1.
Стадия 3. 1-(Метоксиметил)циклопропанамин.
К раствору [1-(метоксиметил)циклопропил]бензилкарбамата (400,0 мг, 1,700 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли Ρά/С (50,0 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой Целита. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=102,1.
Стадия 4. N [ 1 -(Метоксиметил)циклопропил]-4- [7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо- [ 1,2-Ь] [1.2.4] триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. ЬСМ8: (М+Н)=491,1.
Пример 116. №[1-(Метоксиметил)циклобутил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [1.2.4] триазин-2-ил]бензамид
- 50 032254
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 115. БСМ8: (М+Н)=505,3.
Пример 117. №[(18)-1-(Метоксиметил)-2-метилпропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 115. БСМ8: (М+Н)=507,1.
Пример 118. №[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. [4-(Гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамат.
Этилхлорформиат (0,234 мл, 0,00245 моль) добавляли при -10°С к раствору 4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,341 мл, 2,45 ммоль) в ТГФ (6,8 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин., фильтровали и промывали ТГФ. К фильтрату при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (0,15 г, 4,1 ммоль) в воде (1,0 мл) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Ν^Ο, экстрагировали Е!0Ас. Экстракт промывали насыщенным №НС03, солевым раствором, высушивали над Мд804, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+№)=254,1; (М-100+Н)=132,1.
Стадия 2. [4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамат.
К раствору [4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамата (0,89 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде (19,2 мл) при температуре окружающей среды добавляли последовательно измельченный в порошок М8 4А, ^^№,№тетраметил-1,8-нафталиндиамин (2,0 г, 9,6 ммоль) и триметилоксоний тетрафторборат (1,1 г, 7,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, фильтровали через слой Целита и промывали Е!0Ас. Фильтрат промывали водным раствором Си804, водой, солевым раствором, высушивали над Мд804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с Е!0Ас в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+№)=268,0
Стадия 3. 4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин гидрохлорид.
К раствору [4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]трет-бутилкарбамата (0,45 г, 0,0018 моль) в Е!0Ас (0,2 мл) добавляли 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. БСМ8: (М+Н)=146,2.
Стадия 4. №[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. БСМ8: (М+Н)=535,2.
Пример 119. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-№-1,3-тиазол-2илбензамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,0 мг, 0,012 ммоль), 1,3-тиазол2-амина (2,3 мг, 0,024 ммоль) и ^Н№,№тетраметил-0-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (7,0 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. БСМ8: (М+Н)=490,0.
Пример 120. №Пиримидин-4-ил-4-[7-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2ил]бензамид
- 51 032254
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 119. БСМ8: (М+Н)=485,1.
Пример 121. Ы-[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. (2В)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пропил диметилкарбамат.
Ν,Ν-Диметилкарбамоилхлорид (0,12 мл, 0,0013 моль) добавляли к раствору [(1В)-2-гидрокси-1метилэтил]трет-бутилкарбамата (0,150 г, 0,856 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,02 г, 0,2 ммоль) и пиридина (0,14 г, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕГОАс и промывали 1н. НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органические слои высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕГОАс в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. (2В)-2-Аминопропил диметилкарбаматгидрохлорид.
К раствору (2В)-2-[(трет-Бутоксикарбонил) амино] пропилдиметилкарбамата (16,0 мг, 0,0650 ммоль) в ЕГОАс (0,2 мл) добавляли 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение. БСМ8: (М+Н)=147,1.
Стадия 3. Ы-[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. БСМ8: (М+Н)=536,2
Пример 122. Ν-{ (1В)-1- [(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил }-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)ими-
Ацетат палладия (100 мг, 0,6 ммоль) добавляли к раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (8,0 г, 31 ммоль) и 3-бром-3-бутен-1-ола (6,2 г, 41 ммоль) в толуоле (118 мл) и воде (12 мл), с последующим добавлением 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-дифенила (500 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ЕГОАс, промывали водой и солевым раствором. Органические слои высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕГОАс в метиленхлориде (0-50%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. 3-Хинолин-6-илбутан-1-ол.
Смесь 3-хинолин-6-илбут-3-ен-1-ола (1,0 г, 0,0050 моль), платины на угле (5 вес.% на подложке из активированного угля, влажная, тип Оедикка Е101 га/\у, 0,20 г) в метаноле (15,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода (с баллоном) при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (1,0 г, 99%). БСМ8: (М+Н)=202,1.
Стадия 3. 3-Хинолин-6-илбутаналь.
К раствору 3-хинолин-6-илбутан-1-ола (0,060 г, 0,30 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси в форме свободного радикала (0,005 г, 0,03 ммоль) и йодобензол диацетат (0,10 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с ЕГОАс в гексанах (0-40%), получая желаемый продукт (0,050 г, 84%). БСМ8: (М+Н)= 200,0.
Стадия 4. 2-Хлор-3-хинолин-6-илбутаналь.
Б-пролин (5,8 мг, 0,050 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 3-хинолин-6-илбутаналя (50 мг, 0,25 ммоль) в хлороформе (0,5 мл), с последующим добавлением Ν-хлорсукцинимида (36,9 мг, 0,276 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, разбавляли гексанами и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с ЕГОАс в метиленхлориде
- 52 032254 (0-10%), получая желаемый продукт (0,048 г, 82%). ЬСМ8: (М+Н)=234,1/236,1.
Стадия 4. 4-[7-(1-Хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (50 мг, 0,217 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6илбутаналя (61 мг, 0,26 ммоль) в изопропиловом спирте (3,0 мл) нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в метиленхлориде (0-60%), получая желаемый продукт (0,020 г, 22%). ЬСМ8: (М+Н)=410,0.
Стадия 5. 4-[7-(1-Хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (24 мг, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 4-[7-(1-хинолин-6-илэтил) имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] метилбензоата (47 мг, 0,115 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) и воде (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ЬСМ8 показала, что реакция была полной. Смесь устанавливали с помощью конц. НС1 на рН 2. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=396,1.
Стадия 6. Ν-( 1 К)-1 -[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (9,70 мг, 0,0245 ммоль), (2К)-2-аминоНН3-триметилбутанамида (5,3 мг, 0,037 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (16 мг, 0,037 ммоль) в Н^диметилформамиде(0,6 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемое соединение в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=522,1.
Пример 123. №Циклопропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (4,9 мг, 0,012 ммоль, полученной как описано в примере 7, стадии 1-10), циклопропиламина (1,4 мг, 0,024 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (9,6 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=439,0.
Пример 124. 2-Фтор-№ -[1 -(метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=438,1.
Пример 125. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-№-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=483,1.
Пример 126. (3К)-1-{2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил} пирролидин-3-ол
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=469,1.
- 53 032254
Пример 127. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. 1.СМ8: (М+Н)=399,0.
Пример 128. 2-Фтор-№(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид о
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=497,1.
Пример 129. 6- { 2- [3 -Фтор-4-( 1Н-имидазол-1-ил)фенил] имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-илметил } хинолин
К раствору 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (6,5 мг, 0,015 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли (18,28)-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,42 мг, 0,0030 ммоль), йодид меди(1) (0,28 мг, 0,0015 ммоль), 1Н-имидазол (2,0 мг, 0,030 ммоль) и карбонат калия (4,34 мг, 0,0314 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=422,0
Пример 130. 3- {2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] фенил }-1,3оксазолидин-2-он
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 129. ЬСМ8: (М+Н)=441,1.
Пример 131. Ν-( 18)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид н
.Ν
Стадия 1. (28)-2-(2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (160 мкл, 0,90 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 2-фтор-4-[7-(хинолин6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (90,0 мг, 0,225 ммоль), (28)-2-амино3,3-диметил-трет-бутилбутаноата гидрохлорида (63 мг, 0,281 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (150 мг, 0,34 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и добавляли к водному раствору ацетонитрила. Осадки отфильтровывали, высушивали, получая желаемый продукт (0,093 г, 72%). ЬСМ8: (М+Н)=569,5.
Стадия 2. (28)-2-(2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановая кислота.
Трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 0,013 моль) добавляли к раствору (28)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноата (0,092 г, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=513,4.
Стадия 3. Ν-( 18)-2,2-Диметил-1 -[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)
- 54 032254 имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (20 мкл, 0,11 ммоль) добавляли при 0°С к смеси соли ТФК (28)-2-(2фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (19,2 мг, 0,0376 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,2 мл, 0,4 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (25 мг, 0,056 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=526,4.
Пример 132. Ν-(18)-1-[( Диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из соли ТФК (28)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3 -диметилбутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=540,4.
Пример 133. Ν-[(18)-1 -(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из соли ТФК (28)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3 -диметилбутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=552,5.
Пример 134. Ν-{(18)-1- [(Диметиламино)карбонил ]-3 -метилбутил }-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=540,4.
Пример 135. 2-Фтор-№-{(1К)-3-метил-1 -[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=526,4.
Пример 136. Ν- {(1 К)-1 - [(Диметиламино)карбонил ]-3-метилбутил }-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=540,4.
Пример 137. №[(1К)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
- 55 032254
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=552,5.
Пример 138. 3 - {4- [7-(Хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1 -ил } пропаннитрил
Стадия 1. 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин.
Бром (3,8 г, 24 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли к суспензии 1,2,4-триазин-3-амина (1,92 г, 20,0 ммоль) в хлороформе (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Смесь промывали насыщенным №11СО3. Органический слой отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали смесью ацетон/гексаны (1/1) и фильтровали, получая продукт (0,78 г, 22%) в форме твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) : δ в ррт, 8,40 (с, 1Н), 7,42 (ушир., 2Н); ЬСМ8: (М+Н)=175,2/177,2; (М+Н+Н2О)=193,2/195,2.
Стадия 2. 6-[1-(1-Этоксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил] - 1,2,4-триазин-3-амин.
Карбонат натрия (510 мг, 4,8 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (0,420 г, 2,40 ммоль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,766 г, 2,88 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (7 мл) и этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали смесью СН2С12/ Е!2О и фильтровали, получая желаемый продукт (0,39 г, 69%). ЬСМ8: (М+Н)= 235,4.
Стадия 3. 6-[2-(1Н-Пиразол-4-ил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Смесь 6-[1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амина (390,0 мг, 1,665 ммоль) и 2хлор-3-хинолин-6-илпропанала (480 мг, 2,2 ммоль) в изопропиловом спирте (20 мл) нагревали при 110°С в течение 2 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 0,2 мл концентрированной НС1 и перемешивали до полного удаления защитных групп. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, получая желаемый продукт (0,35 г, 64%). ЬСМ8: (М+Н)=328,3.
Стадия 4. 3-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (14 мкл, 0,092 ммоль) добавляли к смеси 6-[2-(1Н-пиразол-4-ил) имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10,0 мг, 0,0305 ммоль) и 2-пропеннитрила (4,0 мкл, 0,061 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=381,3.
Пример 139. 4- [7-(Хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1 Н-пиразол-1 -илацетонитрил
Гидрид натрия (2,4 мг, 0,061 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 6[2-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10,0 мг, 0,0305 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,2 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли бромацетонитрил (4,1 мкл, 0,061 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч.
Реакционную смесь затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=367,1.
Пример 140. 2- {4- [7-(Хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1 -ил } ацетамид
Карбонат цезия (40 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10 мг, 0,0305 ммоль) и 2-бромацетамида (0,0084 г, 0,061 ммоль) в Ν, Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=385,3.
Пример 141. 4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1 Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1 -метилкарбоксилат
- 56 032254
Стадия 1. 4-[(Метилсульфонил)окси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
К раствору 4-гидроксипиперидин-1-трет-бутил-карбоксилата (0,30 г, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) и триэтиламине (0,42 мл, 3,0 ммоль), охлажденному в бане со льдом, добавляли метансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали 1н. ΗΟ, солевым раствором, высушивали над Ы§8О4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества (0,41 г, 98%). ЕСИ8: (Μ+№)=302,3.
Стадия 2. 4- {4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1 -ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 6-[2-(Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]-метилхинолина (101 мг, 0,308 ммоль), 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,17 г, 0,62 ммоль) и карбоната цезия (0,30 г, 0,92 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=10), получая желаемый продукт (14 мг). ΟΜ8: (Μ+Η)=511,2.
Стадия 3. 6-[2-( 1 -Пиперидин-4-ил-Ш-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору 4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,014 г, 0,027 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 10), получая желаемый продукт. ЕСИ8: (Μ+Η)=411,1.
Стадия 4. 4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-Ш-пиразол-1-ил} пиперидин-1-метилкарбоксилат.
Метилхлорформиат (4,0 мкл, 0,051 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-(1-пиперидин-4-ил-Шпиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (7,0 мг, 0,017 ммоль) и триэтиламина (9,5 мкл, 0,068 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЕСИ8: (Μ+Η)=469,1.
Пример 142. 2-Фтор-\-|(18,28)-2-гидроксициклопентил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. 1.0-18: (Μ+Η)=483,4.
Пример 143. 2-Фтор-N-(2-гидроксиэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2ил] бензамид о
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. 1.0-18: (Μ+Η)=443,2.
Пример 144. 2-Фтор-N-[1-(метоксиметил)циклобутил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. 1.0-18: (Μ+Η)=497,2.
Пример 145. 2-Фтор-N-[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в при
- 57 032254 мере 123. ЬСМ8: (М+Н)=527,4.
Пример 146. №(Циклопропилметил)-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил]бензамид о
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=453,2.
Пример 147. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-№-(тетрагидро2Н-пиран-4-илметил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=497,4.
Пример 148. Ν- [2-Этил (диметиламино)]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=470,4.
Пример 149. 2-Фтор-№-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=510,2.
Пример 150. 2-Фтор-№-[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил]-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=510,4.
Пример 151. 2-Фтор-№-(пиридин-2-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=490,4.
Пример 152. 2-Фтор-№-(пиридин-3-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо
- 58 032254 [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=490,4.
Пример 153. 2-Фтор-№(пиридин-4-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=490,4.
Пример 154. 2-Фтор-№(2-пиридин-2-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=504,1.
Пример 155. 2-Фтор-№(1-пиридин-3-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=504,3.
Пример 156. 2-Фтор^-(1-пиридин-4-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=504,3.
Пример 157. 2-Фтор^-[(18)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=499,3.
Пример 158. 2-Фтор-\-| 1 -(гидроксиметил)циклопентил]-4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=497,2.
Пример 159. 2-Фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
- 59 032254
Стадия 1. 6- 1-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]этилхинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (100,0 мг, 0,3716 ммоль, полученного как описано в примере 7, стадии 1-5) и 2-хлор-3-хинолин-6-илбутанала (0,10 г, 0,44 ммоль, полученного как описано в примере 122, стадии 1-4) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в метиленхлориде (0-8%), получая желаемый продукт (0,10 г, 60%). ЬСМ8: (М+Н)=448/450,0.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-1-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]этилхинолина (0,100 г, 0,223 ммоль), тригидрата гексацианоферрата калия (ΙΙ) (30 мг, 0,06 ммоль), карбоната натрия (0,047 г, 0,45 ммоль) и ацетата палладия (2 мг, 0,01 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,2 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. ЬСМ8 показала, что реакция была полной. Реакционную смесь разбавляли ЕГОАс, промывали водой, солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт (0,10 г, 60%). ЬСМ8: (М+Н)=395,0.
Стадия 3. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (50,0 мг, 0,127 ммоль) в конц. соляной кислоте (0,6 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Растворитель удаляли (вода/толуол), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=414,0.
Стадия 4. 2-Фтор-Х-(транс-4-гидроксициклогексил )-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 2-фтор-4-[7-(1хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензойной кислоты (5,1 мг, 0,012 ммоль), транс-4аминоциклогексанола гидрохлорида (3,7 мг, 0,024 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфоний гексафторфосфата (8,1 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=511,0.
Пример 160. 2-Фтор-\-\1етил-4-|7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. ЬСМ8: (М+Н)=427,1.
Пример 161. Ν-Циклопропил-2-фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. ЬСМ8: (М+Н)=453,0.
Пример 162. 2-фтор-\-[1-(метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2Ь][1,2,4] триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. ЬСМ8: (М+Н)=497,0.
Пример 163. 2-Фтор-\-(2-метокси-1-метилэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
Н
О
/}- N
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензойная кислота.
Раствор карбоната натрия (1,4 г, 0,014 моль) в воде (8 мл) добавляли к смеси 4-бром-2фторбензойной кислоты (1,0 г, 0,0046 моль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
- 60 032254
2-амина (1,5 г, 6,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,3 г, 0,2 ммоль) в толуоле (16 мл) и этаноле (8 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь промывали простым эфиром (3 + 10 мл), чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали с помощью 1н. НС1 на рН 7,0 и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=234,1.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная ки слота.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензойной кислоты (0,20 г, 0,86 ммоль) и хлор(1хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,21 г, 0,86 моль) в этаноле (8 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=425,0.
Стадия 3. 2-Фтор^-(2-метокси-1 -метилэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Смесь 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (19 мг, 0,045 ммоль), 1-метоксипропан-2-амина (8 мг, 0,090 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (40 мг, 0,090 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (31 мкл, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=496,1
Пример 164. 6- {1 - [6-(3 -Фтор-4-[(38)-3-фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо [1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил } хинолин
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=496,1.
Пример 165. 2-Фтор-N-(пиридин-2-илметил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=515,1.
Пример 166. 2-Фтор-N-(1-пиридин-2-илциклопропил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=541,1.
Пример 167. 2-Фтор-N-(1 -пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4- [3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
О
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=570,2.
Пример 168. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а| 11иримиди11-6-ил |-Ν -[(3В)тетрагидрофуран-3-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6
- 61 032254 ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=494,2.
Пример 169. 2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил ]^-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=508,2.
Пример 170. №Циклопропил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=464,1.
Пример 171. 2-Фтор-\'-[(18)-1 -(метоксиметил)-2-метилпропил]-4-[3-( 1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=524,1.
Пример 172. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=424,0.
Пример 173. 2-Фтор-№метил-№2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. МИ-Диметил^-пиридин-2-илэтан-1,2-диамин.
Смесь 2-фторпиридина (0,485 г, 5 ммоль), ^№-диметил-1,2-этанедиамина (1,32 г, 15 ммоль) и карбоната натрия (1,59 г, 15 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток совместно упаривали с 1,4-диоксаном (*2) и затем высушивали, получая желаемый продукт (810 мг, 98%).
Стадия 2. 2-Фтор-№метил-№2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=472,3.
Пример 174. 2-Хлор-№метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-хлорметилбензоат.
Раствор карбоната калия (0,39 г, 2,8 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к смеси 4-бром-2
- 62 032254 хлорметилбензоата (0,49 г, 2,0 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2амина (0,31 г, 1,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,08 г, 0,07 ммоль) в толуоле (5,3 мл) и этаноле (3 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3^20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из метанола и простого эфира. Осадок собирали фильтрацией и промывали простым эфиром, получая желаемый продукт (0,22 г, 59%). ЬСМ8: (М+Н)=264,0/266,0.
Стадия 2. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-хлорметилбензоата (0,22 г, 0,83 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (0,20 г, 0,83 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=455,1/457,1.
Стадия 3. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 2-хлор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоата (180,4 мг, 0,41 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (34 мг, 0,82 моль) в метаноле (0,99 мл) и воде (0,33 мл) перемешивали при 40°С приблизительно в течение 3 ч. Смесь устанавливали на рН 5, добавляя 4н. НС1 в 1,4-диоксане. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая сырой продукт, который загрязняли Ь1С1 и непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=441,0/443,0.
Стадия 4. 2-Хлор-№-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,081 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (0,027 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,2 мл, 0,4 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (14 мг, 0,032 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=454,1/456,0.
Пример 175. 2-Хлор-№-циклопропил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=480,1/482,0.
Пример 176. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-№-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=510,0/512,1.
Пример 177. 2-Хлор-№-(1-пиридин-2-илэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
А-
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=545,1/547,1.
Пример 178. 6-(1-{6-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорфенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин
- 63 032254
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=480,1/482,0.
Пример 179. 2-Хлор-N-(1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=586,0/588,1.
Пример 180. 2-Хлор-N-[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=575,1/577,1.
Пример 181. 2-Хлор-N-(18)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=567,1/569,1.
Пример 182. 2-Циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он
Стадия 1. 4-Бром-2-(бромметил)метилбензоат.
Смесь 4-бром-2-метилметилбензоата (0,7 г, 0,003 моль), Ν-бромсукцинимида (0,65 г, 0,0037 моль) и пероксида бензоила (0,038 г, 0,00016 моль) в тетрахлорметане (30 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через силикагель, элюируя дихлорметаном, затем простым диэтиловым эфиром. Смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30% Е!ОАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,86 г, 90%).
Стадия 2. 5-Бром-2-циклопропилизоиндолин-1-он.
Смесь 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата (0,13 г, 0,42 ммоль), циклопропиламина (0,034 мл, 0,49 ммоль) и карбоната калия (0,090 г, 0,65 ммоль) в этаноле (0,9 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали Е!ОАс (3+20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №2804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30% Е!ОАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,10 г, 94%). ЬСМ8: (М+Н)=252,0/254,0.
Стадия 3. 5-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-циклопропилизоиндолин-1-он.
Раствор карбоната калия (0,10 г, 0,75 ммоль) в воде (0,7 мл) добавляли к смеси 5-бром-2-циклопропилизоиндолин-1-она (0,095 г, 0,38 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,12 г, 0,56 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,02 г, 0,02 ммоль) в толуоле (1,4 мл) и этаноле (0,7 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали Е!ОАс. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% метанола в дихлорметане, получая желаемый продукт (0,046 г, 46%). БСМ8: (М+Н)=267,1.
Стадия 4. 2-Циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изо
- 64 032254 индолин-1-он.
Смесь 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-циклопропилизоиндолин-1-она (20 мг, 0,075 ммоль) и хлор(1хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (18 мг, 0,075 ммоль) в изопропиловом спирте (0,5 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. БСМ8: (М+Н)=458,1.
Пример 183. 2-Этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. БСМ8: (М+Н)=446,1.
Пример 184. 2-(2-Метокси-1-метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1 -он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. БСМ8: (М+Н)=490,2.
Пример 185. 2-(Пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил]изоиндолин-1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. БСМ8: (М+Н)=50 9,1.
Пример 186. 2-Метил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. БСМ8: (М+Н)=432,1.
Пример 187. N-Этил-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил} циклопропанкарбоксамид
Стадия 1. 1-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)фенил]циклопропан-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор карбоната натрия (0,56 г, 0,0052 моль) в воде (5,0 мл) добавляли к смеси 1-(4-бромфенил) циклопропан-трет- бутилкарбоксилата (0,78 г, 0,0026 моль), 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиримидин-2-амина (0,87 г, 0,0039 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,2 г, 0,0001 моль) в толуоле (10 мл) и этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин, гасили водой (5 мл) и промывали простым эфиром (3*10 мл). Осадок в водном слое отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая желаемый продукт (0,40 г, 60%). БСМ8: (М+Н)=256, 1.
Стадия 2. 1 -{4-[3-( 1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь 1-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота (0,22 г, 0,86 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,21 г, 0,86 ммоль) в этаноле (8 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (0,12 г, 31%). БСМ8: (М+Н)=447,1.
Стадия 3. N-Этил-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил } циклопропанкарбоксамид.
Смесь 1 - { 4- [3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил } циклопропанкарбоновой кислоты (20 мг, 0,045 ммоль), этиламина (2,4 мг, 0,054 ммоль), бензотриазол-1- 65 032254 илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (24 мг, 0,054 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (23 мкл, 0,13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=474,1.
Пример 188. Ν-( 1 -Пиридин-2-илэтил)-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил } циклопропанкарбоксамид н
•X N
Ζ'Ν
Это соединение получали из 1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} циклопропанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 187. ЬСМ8: (М+Н)=551,2.
Пример 189. №[1-Метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил }циклопропанкарбоксамид
Г
Это соединение получали из 1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} циклопропанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 187. ЬСМ8: (М+Н)=581,2.
Пример 190. 2-{2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}2-гидрокси-№метилацетамид
Стадия 1. 2-(4-Бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-^метилацетамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (0,2 мл, 0,001 моль) добавляли к смеси (4-бром-2-фторфенил)(гидрокси) уксусной кислоты (0,1 г, 0,4 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,24 мл, 0,48 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (0,21 г, 0,00048 моль) в метиленхлориде (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% метанола в дихлорметане, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=261,9/263,9.
Стадия 2. 2-[4-(2-Аминопиримидин-5 -ил)-2- фторфенил ]-2-гидрокси-Ν -метилацетамид.
Смесь 2-(4-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси^-метилацетамида (0,4 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,11 г, 0,48 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,01 г, 0,01 ммоль) и карбоната калия (0,16 г, 1,2 ммоль) в толуоле (0,6 мл) и 1,4-диоксане (0,6 мл) нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали 10%-ым метанолом в дихлорметане. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10%-ым метанолом в дихлорметане, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=277,0.
Стадия 3. 2-2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил-2-гидрокси-^метилацетамид.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2-гидрокси-^метилацетамида (18 мг, 0,066 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (19 мг, 0,079 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=468,1.
Пример 191. 2- {2-Фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}2-гидрокси-Н^диметилацетамид
Это соединение получали из (4-бром-2-фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 190. ЬСМ8: (М+Н)=482,1.
Пример 192. Ν-(3 - [2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-№- 66 032254 этилмочевина
Βι\ ,®··,
Г |1 Р ОО /ίΛΟ / X >.
Ν'4, ΗΝ
Α ν'
Стадия 1. [3-(3-Оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамат.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,10 г, 0,00011 моль) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (0,064 г, 0,00022 моль) в колбе эвакуировали и снова наполняли Ν2 (3 раза). Затем добавляли 1,4диоксан (7,0 мл) с последующим последовательным добавлением (3-бромфенил)трет-бутилкарбамата (2,00 г, 0,00735 моль), 2- пропен-1-ола (0,854 г, 0,0147 моль), ^циклогексил^-метил- циклогексанамина (1,7 г, 0,0088 моль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с 40%-ым ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,5 г, 30%).
Стадия 2. [3-(2-Хлор-3-оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамат.
Ν-Хлорсукцинимид (0,27 г, 0,0020 моль) добавляли при 0°С к смеси [3-(3-оксопропил)фенил]третбутилкарбамата (0,50 г, 0,0020 моль) и Ό-пролина (0,05 г, 0,0004 моль) в метиленхлориде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30%-ым Е!ОАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,50 г, 88%). Ι.ΕΜ8: (Μ+Η)=209,9/211,9.
Стадия 3. (3 - [2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-7-ил] метилфенил)третбутилкарбамат.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (19 мг, 0,070 ммоль) и [3-(2-хлор-3оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамата (20 мг, 0,070 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 10), получая желаемый продукт. Ι.9Μ8: (Μ+Η)=498,0/500,0.
Стадия 4. 3-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метиланилин.
Смесь (3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)трет-бутилкарбамата (10 мг, 0,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, получая желаемый продукт в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии. Ι.9Μ8: (Μ+Η)=397,9/399,9.
Стадия 5. Ν-(3 - [2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4|триази1 ι-7-ил ] мети 1фенил )-Ν'этилмочевина.
Изоцианатоэтан (1,3 мкл, 0,019 ммоль) добавляли к смеси 3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]метиланилина (5 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламина (7,0 мкл, 0,050 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин, ее очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 10), получая желаемый продукт (2 мг, 30%). Ι.ΕΜ8: (Μ+Η)=469,0/470,8.
Пример 193. 2-(2,3-Дихлорфенил)-7-( 1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-3амин
Ν.
Ν’
Смесь 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамина (19 мг, 0,076 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (22 мг, 0,091 ммоль) в этаноле (0,50 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой φΗ 10), получая желаемый продукт (12 мг, 35%). Ι.ΕΜ8: (Μ+Η)=447,3/449,2/451,2.
Пример 194. 2,3-Дифтор-N-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] бензамид
Стадия 1. 1- [2-Хлор-1 -гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-дион.
К охлажденной (0°С) смеси (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (9,9 г, 47 ммоль), Όпролина (1,1 г, 9,4 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (6,26 г, 46,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3*100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок отфильтровывали, полу
- 67 032254 чая желаемый продукт. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с ЕЮАс в метиленхлориде (10%), получая хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид, который загрязняли пирролидин-2,5-дионом (13,0 г) и который через несколько дней автоматически превращался в желаемый продукт. Полный полученный желаемый продукт 16 г. ЬСМ8: (М+Н)=345,0/347,0.
Стадия 2. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2,3-дифторбензойная кислота.
Смесь 4-(дигидроксиборил)-2,3-дифторбензойной кислоты (0,47 г, 2,3 ммоль), 5-бромпиримидин-2амина (0,44 г, 2,6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 г, 0,1 ммоль) и карбоната калия (0,96 г, 7,0 ммоль) в толуоле (4,0 мл), этаноле (2,0 мл) и воде (2,0 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь промывали простым эфиром, чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали на рН 6 с помощью 1н. НС1. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=252,9.
Стадия 3. 2,3-Дифтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2,3-дифторбензойной кислоты (15 мг, 0,060 ммоль) и 1-[2-хлор1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (20 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (1,0 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (9 мг, 40%). ЬСМ8: (М+Н)=443,0.
Стадия 4. 2,3 -Дифтор^-метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид.
Смесь 2,3-дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (9,0 мг, 0,020 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,02 мл, 0,041 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (11 мг, 0,024 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (11 мкл, 0,061 ммоль) в ^^диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=456,0.
Пример 195. 6-Дифтор^-метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
О Е .—г·...
;Х. _У\. У 1 \
N '' х N
Н ч А ,
Г 4 ' N ч
Это соединение получали из 4-(дигидроксиборил)-2,6-дифторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 194. ЬСМ8: (М+Н)=456,0.
Пример 196. 2-Фтор-№метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензолсульфонамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-№метилбензолсульфонамид.
4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,36 ммоль) добавляли к смеси метиламина (2М в ТГФ, 0,275 мл, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,73 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором №11СО3 (1,0 мл) и концентрировали, получая сырое промежуточное соединение в воде. Смесь промежуточного соединения в воде, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (81 мг, 0,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (20 мг, 0,02 ммоль), карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (2,0 мл) и этаноле (1,0 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляли простой эфир, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром, получая желаемый продукт (0,086 г, 83%). ЬСМ8: (М+Н)=282,9.
Стадия 2. 2-Фтор^-метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензолсульфонамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-№метилбензолсульфонамида (20 мг, 0,07 ммоль) и 1-[2хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (24 мг, 0,07 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=474,0.
Пример 197. ^№Диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]1Н-пиразол-1 -ил } ацетамид
- 68 032254
Стадия 1. [3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]трет-бутилацетат.
К раствору 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (0,2 г, 2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1,1-диметилэтилбромацетат (0,38 г, 2 ммоль) и карбонат калия (0,74 г, 0,0054 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 5-бромпиримидин-2-амин (0,40 г, 2,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,1 г, 0,09 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь экстрагировали ЕГОАс (3*30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЕСМ8: (М+Н)=276,0.
Стадия 2. 3-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1-илтрет-бутилацетат.
Смесь [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил]трет-бутилацетата (16 мг, 0,058 ммоль) и 1-[2хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (20 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (0,3 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (10 мг, 37%). ЕСМ8: (М+Н)=467,0.
Стадия 3. N,N-Диметил-2-{3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-1-ил}ацетамид.
Смесь 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил-третбутилацетата (10 мг, 0,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток [ЕСМ8: (М+Н)=411,0] растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и обрабатывали диметиламином (2М в ТГФ, 0,016 мл, 0,032 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфатом (11 мг, 0,026 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (11 мкл, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЕСМ8: (М+Н)=438,1.
Пример 198. Ν-[( 18)-1 -(Азетидин-1 -илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. (28)-2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил] бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат.
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЕСМ8: (М+Н)=594,2.
Стадия 2. (28)-2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановая кислота.
Смесь (28)-2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилабутаноата (60 мг, 0,1 ммоль) в 2,0 мл 4н. НС1 в 1,4-диоксане перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали, получая желаемый продукт в форме соли НС1. ЕСМ8: (М+Н)=538,1.
Стадия 3. Νψ 18)-1-( Азетиди11-1-илкарбонил)-2, 2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,084 ммоль) добавляли к смеси (28)-2-(2-фтор-4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (15 мг, 0,028 ммоль), гидрохлорида азетидина (3,9 мг 0,042 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (18 мг, 0,042 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЕСМ8: (М+Н)=577,2.
Пример 199. N-[2-(Диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 2-[(4-Бром-2-фторбензоил)амино]метилпропаноат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (2,0 мл, 0,011 моль) добавляли к смеси гидрохлорида 2аминометилпропаноата (0,64 г, 0,0046 моль), 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,0 г, 0,0046 моль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (2,12 г, 0,00479 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (10,0 мл, 0,129 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при темпе
- 69 032254 ратуре окружающей среды, гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3^40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 60%-ым ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (1,33 г, 96%). ЬСМ8: (М+Н) =303,9/305,9.
Стадия 2. 2-{[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензоил]амино}пропановая кислота
Раствор карбоната калия (0,35 г, 2,5 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к смеси 2-[(4-бром-2фторбензоил)амино]метилпропаноата (0,5 г, 1,6 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-амина (0,28 г, 1,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,07 г, 0,06 ммоль) в толуоле (4 мл) и этаноле (2 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (3*10 мл), чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали на рН 7 водным раствором НС1 и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (0,40 г, 100%). ЬСМ8: (М+Н)=305.0.
Стадия 3. 2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензоиламино)пропановая кислота.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензоил]аминопропановой кислоты (0,20 г, 0,66 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,19 г, 0,79 ммоль) в этаноле (4,0 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь концентрировали, получая сырой продукт. ЬСМ8: (М+Н)=496.1.
Стадия 4. Ν- [2-(Диметиламино)- 1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропионовой кислоты (29,7 мг, 0,06 ммоль), диметиламина (4,0 мг, 0,09 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (40 мг, 0,09 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=523,1.
Пример 200. N-(2-Азетидин-1-ил-1-метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 199. ЬСМ8: (М+Н)=535,1.
Пример 201. 2-Фтор-N-2-[(3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид ' /А | 0
О Α Ν .λ А ' 1 у Ν Υ У
О Н [_ ζ' ί 'Ά Ν Λ. νλ'ν
Это соединение получали из 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 199. ЬСМ8: (М+Н)=579,2.
Пример 202. 2-Фтор-N-[(1-гидроксициклопропил)метил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
НО V % %.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=469,1.
Пример 203. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Нпиразол-1-ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат
ОуСШ.
.Ν н А N кN и | Λ 3 Ν Ν
Стадия 1. 4-(Цианометилен)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
- 70 032254
К раствору 1,0 М трет-бутоксида калия в ТГФ (26,3 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,47 мл, 0,0276 моль) в ТГФ (33,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и затем снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси затем добавляли раствор 4-оксо-1-пиперидин-трет-бутил-карбоксилата (5,0 г, 0,025 моль) в ТГФ (6,72 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырую смесь очищали на силикагеля при элюировании ЕЮАс в гексанах (0-60%), получая желаемый продукт (5,4 г, 96,81%). ЬСМ8: (М+Ш)=244,9, (М-56+Н)=167,0.
Стадия 2. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (68 мкл, 0,46 ммоль) добавляли к смеси 6-[2-(1Н-пиразол-4-ил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (50,0 мг, 0,153 ммоль) и 4-(цианометилен)пиперидин1-трет-бутилкарбоксилата (0,068 г, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в СН2С12 (0-70%), получая желаемый продукт (30 мг, 35,7%). ЬСМ8: (М+Н)=550,5.
Стадия 3. (4- {4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]-1 Н-пиразол-1 -ил} пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору 4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,015 г, 0,000027 моль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=450,5.
Стадия 4. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Нпиразол-1-ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат.
Метилхлорформиат (2,6 мкл, 0,033 ммоль) добавляли к раствору (4-{4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила (5,0 мг, 0,011 ммоль) и триэтиламина (6,2 мкл, 0,044 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН=2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=508,5.
Пример 204. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Нпиразол-1-ил} пиперидин-1-этилкарбоксилат
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 203, стадия 4. ЬСМ8: (М+Н)=522,4.
Пример 205. (1 - Ацетил-4- {4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1 Н-пиразол-1 -ил} пиперидин-4-ил) ацетонитрил
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 203, стадия 4. ЬСМ8: (М+Н)=492,4.
Пример А.
Тесты ΐπ уйго фермента с-Ме! киназы.
Соединения скринировали ΐπ уйго в отношении их способности ингибировать активность с-Ме! киназы. Значения 1С50 соединений в отношении ингибирования с-Ме! киназы определяли, как описано в литературе с некоторыми модификациями (Аапд, X. е! а1., Мо1. Сапсег ТЬег. 2003, 2(11):1085-1092; Са11с, М. е! а1., Сгоайса СЬеш1са1 АСТА. 2005, 78(3):367-374). Кратко, для теста использовали слитый белок, содержащий меченный гистидином каталитический домен с-Ме! (1пуйгодеп, # РУ3143). Измерения 1С50 были основаны на степени фосфорилирования поли О1и-Туг (81§ша-АШпсЬ, # Р0275), который высеивали (0,01 мг/лунка) на микропланшеты с 96 лунками (Κ&Ό 8у§!еш8, # ΌΥ990). Реакцию осуществляли в 50 мкл раствора, содержащего 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МпС12, 10 мМ МдС12, 0,5 мМ ИТТ, 100 мкМ Ш3УО4, 5 мМ АТФ (Се11 81§па1шд ТесЬпо1оду, #9804) и серийные разведения индивидуальных соедине
- 71 032254 ний. Реакция длилась в течение 25 мин при 30°С. После того, как реакция была закончена, содержимое планшетов отбрасывали. Планшеты затем промывали ТВ8-Т (250 мкл/лунка, 5*) и затем блокировали ТВ8-Т, содержащим 1% В8А, в течение 2 ч. Содержимое планшетов отбрасывали, и затем добавляли 100 мкл (на лунку) меченого пероксидазой антифосфотирозинового антитела (81§та, # А5964), разбавленного (1:60000) в ТВ8-Т, содержащем 1% В8А, и инкубировали в течение 1 ч. Планшеты промывали ТВ8-Т (250 мкл/лунка, 5*) и затем проводили цветную реакцию, используя 100 мкл (смесь 1:1) Н202 и тетраметилбензидина (К&Э 8уз!етз, # ΌΥ999). Реакцию останавливали через несколько мин с помощью 100 мкл 2н. Н28 04. Оптическую плотность сразу измеряли, используя устройство для считывания микропланшетов при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения 1С50 вычисляли с помощью программного обеспечения СгарИРаб Рпзт. Для киназы определяли линейный диапазон (то есть, интервал времени, в течение которого скорость оставалась эквивалентной начальной скорости), и определения 1С50 осуществляли в пределах этого диапазона. Шапд, X., е! а1. Ро1еп1 апб зе1ес!гуе шЫЬйогз о£ !Ье Ме! [Ьера!осу!е цго\\!Ь £ас!ог/зса!!ег £ас!ог (НОР/8Р) гесер!ог] !угозше ктазе Ь1оск НОР/8Р-тбисеб !итог се11 цго\\1Ь апб ^ηνа8^οη. Мо1. Сапсег ТЬег. 2003, 2(11):1085-1092. Сайс, М., е! а1. Р1а\'опо1бз аз шЫЬйог о£ Ьск апб Руп ктазез. Сгоабса СЬеписа АСТА. 2005, 78 (3):367-374.
Данные 1С50 для некоторых соединений по изобретению приведены ниже.
Пример Ь-Мек 1С50 (нМ)
1 <500
2 <500
3 <500
4 <500
5 <500
6 <500
7 <500
8 <500
9 <500
10 <500
11 <500
12 <500
13 <500
14 <500
15 <500
16 <3000
17 <500
18 <500
19 <500
20 <500
21 <500
22 <500
23 <500
24 <500
25 <500
26 <500
27 <500
28 <500
29 <500
30 <500
31 <500
32 <500
33 <500
О /1 хСПП
О ч х иии
35 <500
36 <500
37 <500
38 <500
39 <500
40 <500
41 <500
42 <500
43 <500
44 <500
45 <500
46 <500
47 <500
48 <500
49 <500
50 <500
51 <500
52 <500
53 <500
54 <500
55 <500
56 <500
57 <500
58 <500
59 <500
60 <500
61 <500
62 <500
63 <500
64 <500
65 <500
66 <500
67 <500
68 <500
69 <500
70 <500
71 <500
72 <500
73 <500
74 <500
75 <500
76 <500
77 <500
п а / Г С\ С\
/ О а а и и
79 <500
80 <500
81 <2000
82 <500
83 <500
84 <500
85 <500
86 <500
- 72 032254
87 <500
88 <500
89 <3000
90 <500
91 <500
92 <500
93 <500
94 <500
95 <500
96 <500
97 <500
98 <500
99 <500
100 <500
101 <500
102 <500
103 <500
104 <500
105 <500
106 <500
107 <500
108 <500
109 <500
110 <500
111 <500
1 1 9
113 <500
114 <500
115 <500
116 <500
117 <500
118 <500
119 <500
120 <500
121 <500
122 <500
123 <500
124 <500
125 <500
126 <500
127 <500
128 <500
129 <500
130 <500
131 <500
132 <500
133 <500
134 <500
135 <500
136 <500
137 <500
189 <500
190 <500
191 <500
192 <500
193 <500
194 <500
195 <500
196 <500
197 <500
138 <500
139 <500
140 <500
141 <500
142 <500
143 <500
144 <500
145 <500
14 6 <500
147 <500
148 <500
149 <500
150 <500
151 <500
152 <500
153 <500
154 <500
155 <500
156 <500
157 <500
158 <500
159 <500
160 <500
161 <500
162 <500
1 £9
164 <500
165 <500
166 <500
167 <500
168 <500
169 <500
170 <500
171 <500
172 <500
173 <500
174 <500
175 <500
176 <500
177 <500
178 <500
179 <500
180 <500
181 <500
182 <500
183 <500
184 <500
185 <500
186 <500
187 <500
188 <500
198 <500
199 <500
200 <500
201 <500
202 <500
203 <500
204 <500
205 <500
- 73 032254
Пример В.
Тесты пролиферации/выживания клеток.
Линии клеток, представляющие собой клетки различных форм человеческого рака (желудка 8Νϋ-1 и 8υΝ-5, легкого А549 и NСI-Н441, глиобластомы И-87, толстой кишки НТ-29, почек 786-Ο, поджелудочной железы РС-3) могут быть получены из Ашепсап Туре Си11иге Со11ес11оп и обычно поддерживаются в культуральных средах и в условиях, рекомендованных АТСС. Оптимальная плотность клеток, используемая в тесте пролиферации/выживания, может быть предварительно определена для индивидуальных линий клеток. Соединения скринируют в отношении их способности ингибировать пролиферацию/выживание клеток, и определяют значения 1С50. Ниже приведены типовые протоколы для тестов пролиферации/выживания клеток 8Νυ-5 и 8Νυ-1. Клетки 8Νυ-5 и 8Νυ-1 высеивают в 96-луночные планшеты для клеточной культуры с плотностью 4000 клеток/лунка и 2000 клеток/лунка, соответственно, в подходящей среде, содержащей 2%-ый РВ8 и дополняют серийными разведениями индивидуальных соединений в конечном объеме 100 мкл/лунка. После инкубации в течение 72 ч к каждой лунке добавляют 24 мкл реагента СеПТИег 96® АОиеоих Опе 8о1и1юп (Рготеда, # С3581) (конечная концентрация = 333 мкг/мл), и планшеты инкубируют в течение еще 2 ч при 37°С в термостатах. Оптическую плотность измеряют в линейном диапазоне, используя устройство для считывания микропланшетов при 490 нм с коррекцией длины волны при 650 нм. Значения 1С50 вычисляют с использованием программного обеспечения СгарйРаб Ргып. Для тестов пролиферации с использованием клеток А549, NСI-Н441, υ-87, НТ-29, 786-Ο и РС-3, клетки сначала выдерживают в течение 48 ч в условиях с низким содержанием сыворотки (0,1-0,5% РВ8 в подходящих культуральных средах), затем обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 2 ч. После обработки клеток НОР (50 нг/мл) (Β&Ό, # 294-ΠΟΝ) в течение 24 ч добавляют реагент Се11Т11ег 96® АСиеоих Опе 8о1и!юп, и планшеты инкубируют в течение 2 ч. Результаты регистрируют спектрофотометром для считывания планшетов. Соединения, имеющие 1С50 10 мкМ или меньше, считают активными.
Пример С.
Клеточные тесты фосфорилирования с-Ме!.
Ингибирующее действие соединений на фосфорилирование с-Ме! на релевантных линиях клеток (клетки рака желудка 8Νυ-5, легкого А549 и ИС1-Н441, глиобластомы υ-87, толстой кишки НТ-29, почек 786-Ο и поджелудочной железы РС-3 и линия клеток НЛУЕС) может быть оценено с использованием анализов иммуноблоттинга и тестов фосфорилирования с-Ме!, основанных на методе ЕЫ8А. Клетки выращивают в подходящих культуральных средах и обрабатывают различными концентрациями индивидуальных соединений. Для клеток 8Νυ-5, НТ-29, 786-Ο, клетки выращивают в соответствующей среде, дополненной 0,2% или 2% РВ8, и обрабатывают соединениями в течение 3-4 ч. Получают белковые из цельных клеток, используя реагенты и протокол (# ΡΝΝ001 1), полученные от Вюкоигсе 1п!егпа1юпа1, с небольшими модификациями. Кратко, экстракты белка получают инкубацией в лизирующем буфере с ингибиторами протеазы и фосфатазы [50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 100 мМ ИаС1, 1,5 мМ МдС12, 10% глицерина, 1% ТгПоп Х-100, 1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ фторида натрия, апротинин (2 мкг/мл), дейпептин (2 мкг/мл), пепстатин А (2 мкг/мл) и фенилметилсульфонилфторид (1 мМ)] при 4°С. Экстракты белка очищают от продуктов распада клеток центрифугированием при 14000+д в течение 20 мин. Для клеток А549, Н441, υ-87 и РС-3, клетки выдерживают в сыворотке (0,2% РВ8) в течение по меньшей мере 24 ч, затем предварительно обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 1 ч. Экстракты целых клеток получают после обработки клеток НОР (50 нг/мл) в течение 10 мин.
Анализ методом иммуноблоттинга
Релевантные антитела получают из коммерческих источников: поликлональные антитела кролика, включающие анти-с-Ме! человека (8ап!а Стих Вю!есйпо1оду, # 8с-161) и анти-фосфорилированный-с-Ме! (Вюкоитсе 1п!етпа1юпа1, рУ 1230/4/5 и рУ1003). Для иммуноблоттинга 10-20 мкг экстракта белка, полученного в индивидуальных условиях обработки, разделяют электрофорезом на 10%-ом геле 8И8-РАСЕ, и переносят электрическим способом на нитроцеллюлозную (или РУОР) мембрану. Мембрану блокируют в РВ8, содержащем 3% молока и 0,1% Тетееп-20, в течение 1 ч и затем инкубируют с первичным анти-с-Ме! антителами в блокирующем растворе в течение 1 ч. После 3 промывок мембрану инкубируют с подходящими конъюгированными с хреном вторичными антителами в течение 1 ч. После финальной промывки блот инкубируют с реагентом для детекции хемилюминесценции в течение 5 мин и экспонируют на рентгеновскую пленку. Изображения просматривают, определяют количественно и корректируют с общим с-Ме!, и вычисляют значения 1С50. Соединения, имеющие 1С50 10 мкМ или меньше, считают активными. ЕЬ18А
Экстракты клеточного белка анализируют, используя набор человеческий фосфо-с-Ме! ЕЫ8А согласно инструкциям изготовителя (Κ&Ό 8у5!ет§, #ИУС2480). Оптимальные количества экстрактов белка предварительно определяют для индивидуальных линий клеток. Кратко, для проведения теста подходящие количества экстрактов белка захватывают с помощью антитела анти-с-Ме! человека в течение 2 ч в 96-луночных микропалншетах. После промывки добавляют антитело для детекции (НКРконъюгированное антифосфотирозиновое антитело) и инкубируют в течение 2 ч. После дополнительной промывки в каждую лунку добавляют 100 мкл раствора субстрата (смесь 1:1 Н2О2 и тетраметилбензиди
- 74 032254 на), и реакцию останавливают с помощью 2н. Н28О4 в течение подходящего количества времени в ходе проявления цвета. Оптическую плотность измеряют в линейном диапазоне, используя микроспектрофотометр для считывания планшетов при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения 1С50 вычисляют с использованием программного обеспечения СгарЬРаб РгЬт. Соединения, имеющие 1С50 10 мкМ или меньше, считают активными.
Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, будут очевидны для специалиста из предшествующего описания. Такие модификации также находятся в рамках приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патент и публикации, процитированные в настоящей заявке, полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    6-(4-фторфенил)-3 -(4-метоксибензил)имидазо [1,2-а]пиримидин;
    6-(1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил} циклопропил)хинолин;
    6-{1-[6-(4-[(38)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-
    3-ил] циклопропил}хинолин;
    трДпиридин^-илоксиЦтил^-р -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид;
    Ν-[1 -метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    N-(2-феноксиэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; N-(18)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    N-(18)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    N-[(18)-1-метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    Ν-[(1Β)-1 -метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    N-(18)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    N-1-[(диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    Ν-(18)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    Ν-(18)-1-[(циклопропиламино)карбонил] -2,2-диметилпропил-5-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    N-[(18)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    N-[(1Я)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид;
    6-(1-{6-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин;
    (3К)-1-{2-фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6ил]бензил}пирролидин-3-ол;
    6-(1-{6-[3-фтор-4-(1Н-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин;
    3-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3оксазолидин-2-он;
  2. 2-(4-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}-1НпиразолЛ-илЦ^тдиметилацетамид;
    6-(1-{6-[1-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
    тткт-йдиметиламиноДарбонил |-2-метилпропил ;-447-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    N-(18)-2,2-диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    N-(18)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    N-{(18)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2
    - 75 032254
    Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-№{(1К)-3-метил-1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    №{(1К)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-№метил-№2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-хлор-№[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    2-хлор-№( 18)- 1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид;
    2- (пиридин-2-илметил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
    №[1-метил-2-(пиридин-2-илокси)этил]-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид;
    №(3-[2-(4-бром-3 -фторфенил)имидазо [1 Д-ЬИЩ^триазин^-ил^етилфенилГ^-этилмочевина;
    №[2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    №(2-азетидин-1 -ил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    №[(18)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    метил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензилкарбамат;
    №-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил-Х№ диметилмочевина;
    1- {2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}пирролидин-2он;
  3. 3- {2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}-1,3-оксазолидин-2-он;
    5-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}-№метилпиридин-2-карбоксамид;
    5- {2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}-Х№диметилпиридин-2-карбоксамид;
    6- (1-{6-[3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил) хинолин;
    {4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]- 1Н-пиразол-1 -ил}ацетонитрил;
    6-{2-[3-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-илметил}хинолин;
    3-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,3-оксазолидин-2он;
    N-[(1Β)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    3- {4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;
  4. 4- [7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1 -илацетонитрил;
    2- {4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}ацетамид;
    2-циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
    2-этил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
    2-(2-метокси-1 -метилэтил)-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он;
    2-метил-5-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1 -он;
    2-{2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}-2-гидрокси-№ метилацетамид;
    2-{2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}-2-гидроксиΝ,Ν-диметилацетамид;
    Х^диметил-2-{3-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1 ил}ацетамид;
    №[(18)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а]пиримидин-6-ил] бензамид;
    №(2-азетидин-1 -ил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    2-фтор-№2-[(3К)-3 -метоксипирролидин-1 -ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    2-фтор-№[(1-гидроксициклопропил)метил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][ 1,2,4]триазин
    - 76 032254
    2-ил]бензамид; метил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол1-ил}пиперидин-1-карбоксилат;
    этил-4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1ил}пиперидин-1-карбоксилат и (1-ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
    3. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающей введение указанной киназы в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
    4. Способ по п.3, в котором указанная киназа принадлежит к подсемействам МеГ, РОСЕВ, НЕВ, ЕЬК, 8гс, АЬ1 или .Гак.
  5. 5. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-МеГ, Воп, РОСЕВ бета, с-кй, ЕСЕВ, НЕВ2, КЭВ, ДГ-3, 8гс, АЬ1, 1ак1, 1ак2 или 1ак3 киназу.
  6. 6. Способ по п.3, в котором указанная киназа представляет собой с-МеГ.
  7. 7. Способ ингибирования сигнального пути киназы НСЕ/с-МеГ в клетке, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
  8. 8. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
  9. 9. Способ ингибирования роста опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути НСЕ/с-МЕТ, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерацию почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа.
  13. 13. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  14. 14. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой карциному, скелетно-мышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтический злокачественный процесс.
  15. 15. Способ по п.13, в котором указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, МЕН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вилма.
EA201691862A 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы EA032254B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86084006P 2006-11-22 2006-11-22
US86145906P 2006-11-29 2006-11-29
US95723607P 2007-08-22 2007-08-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201691862A2 EA201691862A2 (ru) 2017-09-29
EA201691862A3 EA201691862A3 (ru) 2017-12-29
EA032254B1 true EA032254B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=39166437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691862A EA032254B1 (ru) 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы
EA200970501A EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970501A EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы

Country Status (37)

Country Link
US (7) US7767675B2 (ru)
EP (4) EP3034075B1 (ru)
JP (1) JP5572388B2 (ru)
KR (2) KR101532256B1 (ru)
CN (2) CN103288833B (ru)
AR (1) AR066142A1 (ru)
AU (1) AU2007323725B2 (ru)
BR (1) BRPI0719333A2 (ru)
CA (1) CA2669991C (ru)
CL (1) CL2007003341A1 (ru)
CO (1) CO6210810A2 (ru)
CR (1) CR10841A (ru)
CY (4) CY1116763T1 (ru)
DK (3) DK2099447T3 (ru)
EA (2) EA032254B1 (ru)
EC (1) ECSP099400A (ru)
ES (3) ES2560435T3 (ru)
FR (1) FR22C1060I2 (ru)
GE (1) GEP20125658B (ru)
HK (3) HK1136489A1 (ru)
HR (3) HRP20130106T1 (ru)
HU (2) HUE026659T2 (ru)
IL (4) IL198716A (ru)
LT (1) LT3034075T (ru)
LU (1) LUC00293I2 (ru)
ME (2) ME01507B (ru)
MX (1) MX2009005144A (ru)
MY (2) MY188338A (ru)
NL (1) NL301209I2 (ru)
NO (4) NO346024B1 (ru)
NZ (1) NZ577127A (ru)
PL (3) PL2497470T3 (ru)
PT (3) PT3034075T (ru)
RS (3) RS54510B1 (ru)
SI (3) SI3034075T1 (ru)
TW (1) TWI429432B (ru)
WO (1) WO2008064157A1 (ru)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
JP2010500365A (ja) * 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
JP5524071B2 (ja) * 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
CA2717034A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
NZ602791A (en) * 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
WO2010002472A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
AU2010213192A1 (en) * 2009-02-13 2011-08-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Fused pyrimidines
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01453A (ru) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
EA025466B1 (ru) 2009-12-31 2016-12-30 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
US8518945B2 (en) * 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
AU2011240808B2 (en) 2010-04-14 2015-01-22 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of JAK kinases
EA201690998A1 (ru) 2010-05-17 2017-01-30 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
WO2013055645A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013243737B2 (en) 2012-04-03 2016-06-30 Novartis Ag Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
EP3964513A1 (en) * 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
MX369518B (es) * 2012-08-16 2019-11-11 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de p13k e inhibidor de c-met.
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
CN105968115B (zh) * 2013-04-17 2018-11-09 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105226B1 (en) 2014-02-13 2019-09-04 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
PE20170523A1 (es) * 2014-07-25 2017-05-17 Novartis Ag Formulacion en forma de tableta de 2-fluor-n-metil-4-[7-(quinolin-6-ylmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
AU2015294889B2 (en) * 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP6681905B2 (ja) 2014-09-13 2020-04-15 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤の併用療法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016134320A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
CA2981998A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
AU2016267872B2 (en) 2015-05-22 2019-01-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
WO2017027678A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor
AU2016369623A1 (en) * 2015-12-17 2018-06-28 Novartis Ag Combination of c-Met inhibitor with antibody molecule to PD-1 and uses thereof
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
KR102482200B1 (ko) 2016-01-27 2022-12-27 우니페르지타에트 취리히 가려움증 치료를 위한 ｇａｂａａ 수용체 조절인자의 용도
RS65129B1 (sr) * 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
BR112018071585B1 (pt) 2016-04-22 2024-01-02 Incyte Corporation Formulações de um inibidor de lsd1, seus usos e método de preparação das mesmas
US11213520B2 (en) * 2016-05-23 2022-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as CDK8/CDK19 inhibitors
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496000A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 蚌埠学院 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
SG11201912473PA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11730810B2 (en) 2017-11-14 2023-08-22 Children's Medical Center Corporation Composition comprising an antigen and a substituted imidazo[1,2-a]pyrimidine for enhancing human immune response
US11673891B2 (en) 2017-11-14 2023-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyrimidine compounds and uses thereof
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
CN110526916B (zh) * 2018-05-23 2021-07-13 海创药业股份有限公司 氘代Capmatinib化合物及其用途
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN108530337B (zh) * 2018-06-25 2020-11-03 南华大学 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US12054483B2 (en) 2018-09-28 2024-08-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK/CLK and uses thereof
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
US11459329B2 (en) * 2018-12-20 2022-10-04 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds and uses thereof
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
WO2021173476A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111825678A (zh) * 2020-06-05 2020-10-27 连庆泉 一种卡马替尼的制备方法
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2022007752A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
MX2024002561A (es) 2021-09-01 2024-03-20 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de tead y usos de las mismas para el tratamiento de canceres.
CN113896732B (zh) * 2021-10-13 2023-09-12 沈阳红旗制药有限公司 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
TW202421146A (zh) 2022-07-08 2024-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑與ｈｇｆ受體抑制劑的組合
CN116903627B (zh) * 2023-05-15 2024-01-16 云白药征武科技(上海)有限公司 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001043978A (ja) * 1999-07-29 2001-02-16 Mitsui Chemicals Inc 有機電界発光素子

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1411859A (en) 1920-12-08 1922-04-04 Marchand Robert Process for preparing hydrate of terpin
US2837520A (en) * 1955-05-26 1958-06-03 Ind Chimica Profarmaco S R L Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
DE3311753A1 (de) 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
JPS6337347A (ja) 1986-08-01 1988-02-18 Fuji Photo Film Co Ltd 直接ポジカラ−画像形成方法
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63310891A (ja) 1987-06-12 1988-12-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリダジン化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH0313934A (ja) 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
JP2664264B2 (ja) 1990-02-15 1997-10-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH04251243A (ja) 1991-01-09 1992-09-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
FR2671551B1 (fr) * 1991-01-15 1993-03-12 Adir Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5232618A (en) 1991-09-30 1993-08-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substantially constant boiling compositions of difluoromethane and trifluoroethane or perfluoroethane
JPH05232618A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
DE19734311A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Bosch Gmbh Robert Anordnung zur Übertragung optischer Signale mit Ersatzschaltungswirkung
JP4251243B2 (ja) 1998-11-26 2009-04-08 株式会社日立メディコ 領域拡張装置
PT1140939E (pt) 1999-11-10 2005-05-31 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-aril-3-(heteroaril)- imidazo [1,2-alfa] pirimidinas substituidas, e formulacoes farmaceuticas e metodos relacionados
AU1481701A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
AU2000240570A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-08 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
ES2251518T3 (es) 2000-11-10 2006-05-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba.
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE323701T1 (de) 2001-03-09 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
GB0107751D0 (en) 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CA2448076A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Masahiko Hayakawa 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
KR20040087335A (ko) * 2002-03-01 2004-10-13 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
AU2003223295A1 (en) 2002-03-19 2003-10-08 Merck And Co., Inc. Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
GB0210127D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210124D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
AU2003253188A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pfizer Products Inc. Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
JP4817661B2 (ja) 2002-12-18 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US20060173009A1 (en) 2003-01-07 2006-08-03 Hiroyuki Kanoh Agent inducing increase in bone mass
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2005004607A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
BRPI0412040A (pt) 2003-07-02 2006-09-05 Sugen Inc hidrazidas de indolinona como inibidores de c-met
KR20060034303A (ko) 2003-07-30 2006-04-21 라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이. 암을 예방하고 치료하기 위한 치환된 이미다조피리미딘
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
JP2007506763A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なイミダゾール組成物
EP2612853A1 (en) 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
TW200536851A (en) 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
AU2005212096B2 (en) 2004-02-18 2010-12-16 Msd K.K. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
DK1740591T3 (da) * 2004-04-02 2009-10-26 Osi Pharm Inc Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring
US20050277650A1 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Sundaram Venkataraman Process for preparing aripirazole hydrate
WO2005113494A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
WO2005121125A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
CA2573362A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
CA2584248A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
US8030327B2 (en) * 2004-11-08 2011-10-04 Mds K.K. Fused imidazole derivative
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
US20090156617A1 (en) 2005-05-12 2009-06-18 Northrup Alan B Tyrosine kinase inhibitors
EP1904501A2 (en) 2005-07-11 2008-04-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007015866A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
BRPI0620292B1 (pt) 2005-12-21 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica N. V. Compostos de triazolopiridazinas como moduladores da cinase, composição, uso, combinação e processo de preparo do referido composto
SI2495016T1 (sl) * 2005-12-23 2020-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Biciklične heteroarilne spojine
WO2007096764A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
PL2081937T3 (pl) 2006-10-23 2013-01-31 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych
SG176461A1 (en) 2006-11-06 2011-12-29 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2007323725B2 (en) * 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
KR101156845B1 (ko) 2007-05-21 2012-06-18 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 헤테로시클릭 키나제 조절제
NZ602791A (en) 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
EP2706063A4 (en) 2011-05-06 2015-03-25 Takasago Perfumery Co Ltd RUTHENIUM DIAMINE COMPLEX AND METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001043978A (ja) * 1999-07-29 2001-02-16 Mitsui Chemicals Inc 有機電界発光素子

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JENNINGS Andrew S. R. et al. Imidazol[1,2-b][l,2,4]triazines as α2/α3 subtype selective GABAA agonists for the treatment of anxiety. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 1477-1480, с. 1477, кол. 1, табл. 1 *
ДРУЖИНИН С. И. и др. Кислотно-основное взаимодействие имидазо [1,2-b]-1,2,4-триазинов(имитринов) с донорами протона. Журнал общей химии, 1993, том 63, вып.6, с. 1365-1375, с. 1365, абз. 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL198716A (en) 2016-03-31
HK1225978B (zh) 2017-09-22
HK1175700A1 (zh) 2013-07-12
TWI429432B (zh) 2014-03-11
DK2497470T3 (en) 2015-12-07
JP5572388B2 (ja) 2014-08-13
EP2497470A1 (en) 2012-09-12
RS54510B1 (en) 2016-06-30
EA201691862A3 (ru) 2017-12-29
LUC00293I2 (ru) 2024-10-04
BRPI0719333A2 (pt) 2014-02-04
IL284889B1 (en) 2023-01-01
ES2560435T3 (es) 2016-02-19
IL244244A0 (en) 2016-04-21
EP2497470B1 (en) 2015-10-28
KR20150014476A (ko) 2015-02-06
MX2009005144A (es) 2009-05-27
IL276928A (en) 2020-10-29
HUS2200052I1 (hu) 2023-01-28
EP2099447A1 (en) 2009-09-16
CY2022037I2 (el) 2023-03-24
NO346024B1 (no) 2022-01-03
EP3034075A1 (en) 2016-06-22
EP2497470B8 (en) 2015-12-02
US20180282340A1 (en) 2018-10-04
LT3034075T (lt) 2018-11-26
MY188335A (en) 2021-11-30
PL2497470T3 (pl) 2016-04-29
CN101641093A (zh) 2010-02-03
US20110136781A1 (en) 2011-06-09
RS52677B (en) 2013-06-28
KR20090094299A (ko) 2009-09-04
US10738052B2 (en) 2020-08-11
MY188338A (en) 2021-11-30
CR10841A (es) 2009-06-30
CY2022037I1 (el) 2023-01-27
PT3034075T (pt) 2018-11-05
CL2007003341A1 (es) 2008-04-18
KR101532256B1 (ko) 2015-06-29
TW200835481A (en) 2008-09-01
CA2669991A1 (en) 2008-05-29
NO20091924L (no) 2009-07-28
US20160326178A1 (en) 2016-11-10
EP3443958A1 (en) 2019-02-20
DK3034075T3 (en) 2018-10-22
NO2022057I1 (no) 2022-12-13
CN103288833B (zh) 2018-01-12
IL284889A (en) 2021-08-31
US20200317680A1 (en) 2020-10-08
HUE026659T2 (en) 2016-07-28
GEP20125658B (en) 2012-10-10
US12084449B2 (en) 2024-09-10
AU2007323725B2 (en) 2014-02-20
NL301209I2 (nl) 2023-01-24
EA200970501A1 (ru) 2009-12-30
WO2008064157A1 (en) 2008-05-29
ME02372B (me) 2016-06-20
US9944645B2 (en) 2018-04-17
NL301209I1 (nl) 2022-12-21
PL3034075T3 (pl) 2019-03-29
CY1116763T1 (el) 2017-03-15
CY1121021T1 (el) 2020-05-29
IL244244B (en) 2020-09-30
FR22C1060I1 (fr) 2023-02-03
JP2010510319A (ja) 2010-04-02
PT2497470E (pt) 2016-02-22
ES2689444T3 (es) 2018-11-14
HRP20181622T1 (hr) 2018-12-14
EP3034075B1 (en) 2018-07-25
HRP20130106T1 (hr) 2013-03-31
NO20200077A1 (no) 2009-07-28
NZ577127A (en) 2012-03-30
IL284889B2 (en) 2023-05-01
US11261191B2 (en) 2022-03-01
CY1117108T1 (el) 2017-04-05
EA026126B1 (ru) 2017-03-31
IL198716A0 (en) 2010-02-17
ECSP099400A (es) 2009-07-31
SI2099447T1 (sl) 2013-03-29
US7767675B2 (en) 2010-08-03
IL276928B (en) 2022-03-01
SI2497470T1 (sl) 2016-02-29
US8461330B2 (en) 2013-06-11
FR22C1060I2 (fr) 2023-11-17
NO344864B1 (no) 2020-06-02
SI3034075T1 (sl) 2018-12-31
PT2099447E (pt) 2013-02-27
EA201691862A2 (ru) 2017-09-29
ME01507B (me) 2014-04-20
NO344399B1 (no) 2019-11-25
ES2398843T3 (es) 2013-03-22
HK1136489A1 (en) 2010-07-02
AR066142A1 (es) 2009-07-29
AU2007323725A1 (en) 2008-05-29
US20080167287A1 (en) 2008-07-10
PL2099447T3 (pl) 2013-06-28
CO6210810A2 (es) 2010-10-20
DK2099447T3 (da) 2013-02-18
HRP20160077T1 (hr) 2016-02-12
EP2099447B1 (en) 2012-11-07
US20130324515A1 (en) 2013-12-05
CN101641093B (zh) 2013-05-29
KR101588583B1 (ko) 2016-01-28
CA2669991C (en) 2016-01-26
NO20190709A1 (no) 2009-07-28
US20230002392A1 (en) 2023-01-05
CN103288833A (zh) 2013-09-11
RS57741B1 (sr) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12084449B2 (en) Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US7915408B2 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU