ES2560435T3 - Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa - Google Patents

Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2560435T3
ES2560435T3 ES12158715.8T ES12158715T ES2560435T3 ES 2560435 T3 ES2560435 T3 ES 2560435T3 ES 12158715 T ES12158715 T ES 12158715T ES 2560435 T3 ES2560435 T3 ES 2560435T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cr7r8
alkyl
haloalkyl
nrc2rd2
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12158715.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Jincong Zhuo
Brian Metcalf
Meizhong Xu
Chunhong He
Colin Zhang
Ding-Quan Qian
David M. Burns
Yunlong Li
Wenqing Yao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Holdings Corp
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39166437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2560435(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2560435T3 publication Critical patent/ES2560435T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de Formula I:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o prófarmaco del mismo, en el que: A es N; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z-; Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z '; L1 es (CR4R5)m; L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s- (heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t, o (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Cy4, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(>=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(>=NRg)NRc1 Rd1 P(Rf1)2, P(ORc1)2, P(O)Rc1Rf1, P(O)ORc1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; R1 es H o -W"-X"-Y"-Z"; R2 es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ,CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB, or S(O)2NRCRD; o R2 y -L2-Cy2 están unidos entre sí para formar un grupo de formula:**Fórmula** donde el anillo B es un arilo fusionado o anillo heteroarilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 -W'-X'-Y'-Z'; R4 es H; R5 se selecciona de H, halo, OH, alquilo C1-6 y cicloalquilo; o R4 y R5 junto con el átomo C al que están unidos forman un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R7 y R8 son seleccionados independientemente entre H, halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2; o R7 and R8 junto con el átomo C al que están unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 eslabones de cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2; R9 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6; W, W', and W" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRb, SO, SO2, SONRh y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, y alquinileno C2-6 es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, y dialquilamino C2-8; X, X', y X" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, NO2, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxialcoxi C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)ORj, C(O)NRhRi, amino, alquilamino C1-6, y C2-8 dialquilamino;

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa Descripcion
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere al imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas y composiciones farmaceuticas de los mismos, que son inhibidores de las quinasas, tales como el c-Met y son utiles en el tratamiento del cancer y otras enfermedades relacionadas con la desregulacion de las secuencias de la quinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las protelnas quinasas (PKs) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biologicos importantes, incluyendo el crecimiento celular, la supervivencia y la diferenciacion, la formation de organos y la morfogenesis, la neovascularization, la reparation y regeneration de tejidos, entre otros. Las protelnas quinasas ejercen sus funciones fisiologicas a traves de la catalizacion de la fosforilacion de protelnas (o sustratos) y modulando con ello las actividades celulares de los sustratos en varios contextos biologicos. Ademas de las funciones de los tejidos / organos normales, muchas protelnas quinasas tambien desempenan papeles mas especlficos en multitud de enfermedades humanas, incluyendo el cancer. Un subconjunto de la protelna quinasas (tambien conocida como protelna quinasas oncogenicas), cuando se desregulan, pueden causar la formacion y el crecimiento de tumores y, ademas, contribuir al mantenimiento y progresion del tumor (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411 (6835) :355-365). Hasta el momento, las protelnas quinasas oncogenicas representan uno de los grupos mas grandes y atractivos de protelnas diana para la intervention del cancer y el desarrollo de farmacos.
Las protelnas quinasas pueden clasificarse como de tipo receptor y de tipo no receptor. Los receptores de tirosina quinasa (RTK) tienen una portion extracelular, un dominio transmembrana, y una portion intracelular, mientras que los no receptores tirosina quinasa son totalmente intracelulares. La transduction de senales por RTK se inicia habitualmente por la interaction extracelular con un factor de crecimiento especlfico (ligando), seguido normalmente de la dimerization del receptor, estimulacion de la actividad intrlnseca de la protelna quinasa de tirosina, y de la transfosforilacion del receptor. Los centros de union se crean de ese modo por moleculas de transduccion de senales intracelulares y conducen a la formacion de complejos con un espectro de moleculas de serialization citoplasmatica que facilitan la respuesta celular apropiada, como la division celular, la diferenciacion, los efectos metabolicos y los cambios en el microentorno extracelular.
En la actualidad, por lo menos diecinueve (19) subfamilias de RTK distintas han sido identificadas. Una subfamilia de RTK, denominada subfamilia HER, incluye el EGFR, HER2, HER3 y HER4, y une dichos ligandos el como factor de crecimiento epitelial (EGF), TGF-a, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Una segunda familia de RTK, denominada subfamilia de la insulina, incluye el INS-R, el IGF-1R y el IR-R. Una tercera familia, la subfamilia "PDGF", incluye el PDGF alfa y receptores beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Otra subfamilia de RTK, denominada subfamilia FLK, abarca la insertion de quinasa del dominio-receptor quinasa de hlgado fetal-1 (KDR/FLK-1), la quinasa de hlgado fetal 4 (FLK-4) y la quinasa de tipo fms tirosina 1 (flt-1). Dos otras subfamilias de RTK se han senalado como la familia de receptores de FGF (FGFR1, FGFR2, FGFr3 y FGFR4) y la subfamilia Met (c-Met, Ron y Sea). Para una discusion detallada de las protelnas quinasas, vease, por ejemplo, Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001,411 (6835) :355-365, y Manning, G. et al., Science. 2002, 298 (5600) :1912-1934.
El tipo no receptor de tirosina quinasa tambien se compone de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Btk, Abl, Fak, Jak y. Cada una de estas subfamilias se puede subdividir en multiples miembros que han sido frecuentemente relacionados con la oncogenesis. La familia Src, por ejemplo, es la mas grande e incluye Src, Fyn, Lck y Fgr entre otros. Para una discusion detallada de estas quinasas, vease Bolen JB. No receptor protelnas tirosinas quinasas. Oncogen. 1993, 8 (8) :2025-31.
Un numero significativo de tirosinas quinasas (tanto receptoras como no receptoras) estan asociados con el cancer (vease Madhusudan S, Ganesan TS. Inhibidores de la tirosina quinasa en la terapia del cancer. Clin. Biochem. 2004, 37 (7) :618-35.). Los estudios cllnicos sugieren que la sobreexpresion o desregulacion de las tirosinas quinasas tambien pueden ser de valor pronostico. Por ejemplo, los miembros de la familia HER de RTK se han asociado con un mal pronostico en cancer de mama, colorrectal, de cabeza, de cuello y cancer de pulmon. La mutation de la tirosina quinasa c-Kit se asocia con una menor supervivencia en tumores del estroma gastrointestinal. En la leucemia mielogena aguda, la mutacion Flt-3 predice una menor supervivencia sin la enfermedad. La expresion de VEGFR, que es importante para la angiogenesis tumoral, se asocia con una menor tasa de supervivencia en cancer de pulmon. La expresion de la quinasa Tie-1 se correlaciona inversamente con la supervivencia en el cancer gastrico. La expresion BCR-Abl predice de manera importante la respuesta en la leucemia mieloide cronica y la quinasa tirosina Src es una indicadora de mal pronostico en todas la etapas del cancer colorrectal.
c-Met, un protooncogen, es un miembro de una subfamilia distinta de los receptores de tirosinas quinasas heterodimericos que incluyen Met, Ron y Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4 (12) :915-925; Christensen, JG et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26). El unico ligando de alta afinidad para c-Met es el factor de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
crecimiento de hepatocitos (HGF), tambien conocido como factor de dispersion (SF). La union de HGF y c-Met induce la activacion del receptor a traves de la autofosforilacion que resulta en un aumento de la senalizacion del receptor dependiente. Tanto c-Met como HGF se manifiestan ampliamente en multitud de organos, pero su expresion se limita normalmente a las celulas de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. Las funciones biologicas de c-Met (o via de senalizacion c-Met) en los tejidos normales y tumores malignos humanos tales como el cancer han sido bien documentados (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11 (6) :284-292).
HGF y c-Met son necesarios para el desarrollo mamlfero normal, y las anormalidades reportadas en los dos ratones HGF y c-Met-nulos se corresponden con la proximidad de expresion embrionaria y defectos de transicion epiteliales-mesenquimales durante la morfogenesis de organos (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26). De acuerdo con estos hallazgos, la transduccion de la senalizacion y subsiguientes efectos biologicos de la secuencia HGF/c-Met ha demostrado ser importante para la interaccion epitelio-mesenquimal y la regulacion de la migracion, invasion, proliferation y supervivencia celular, angiogenesis, morfogenesis y organization de las estructuras tridimensionales tubulares (por ejemplo, celulas tubulares renales, formation glandular) durante el desarrollo. Las consecuencias concretas de la activacion de la secuencia c-Met en una celula / tejido dependen en gran medida del contexto.
La via c-Met desregulada desempena papeles importantes y a veces causales (en el caso de alteraciones geneticas) en la formacion, crecimiento, mantenimiento y progresion de tumores (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.. 2003, 4 (12) :915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6 (8) :637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26). HGF y / o c-Met estan sobreexpresados en porciones significativas de la mayorla de los canceres humanos, y se asocian a menudo con pobres resultados cllnicos tales como una enfermedad mas agresiva, la progresion de la enfermedad, la metastasis tumoral y la supervivencia reducida del paciente. Ademas, los pacientes con altos niveles de protelnas HGF / c-Met son mas resistentes a la quimioterapia y radioterapia. Ademas de la expresion anormal de HGF / c-Met, el receptor c-Met tambien puede activarse en los pacientes de cancer a traves de mutaciones geneticas (tanto de llnea germinal como somatica) y amplification de genes. Aunque la amplificacion de genes y las mutaciones son las alteraciones geneticas mas comunes que se han reportado en pacientes, el receptor tambien puede activarse por supresiones, truncamientos, reordenamiento del gen, as! como por procesamiento anormal del receptor y mecanismos reguladores negativos defectuosos.
Los diversos tipos de cancer en los que c-Met esta implicado incluyen, pero sin limitarse a: carcinomas (por ejemplo, de vejiga, de mama, cervical, colangiocarcinoma, colorrectal, esofagico, gastrico, de cabeza y cuello, de rinon, de hlgado, de pulmon, nasofaringeal, de ovario, de pancreas, de prostata, de tiroides); sarcomas musculo esqueleticos (por ejemplo, osteosarcaoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejidos blandos (por ejemplo, MFH / fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi); malignidades hematopoyeticas (por ejemplo, mieloma multiple, linfomas, leucemia de celulas T adultas , leucemia mielogena aguda, leucemia mieloide cronica), y otras neoplasias (por ejemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilm (
www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26).
La notion de que la secuencia activada del c-Met contribuye a la formacion y progresion del tumor y podrla ser una buena diana para la intervention eficaz del cancer se ha fortalecido gracias a numerosos estudios precllnicos (Birchmeier, C. et al., Nat . Rev. Mol Cell Biol. 2003, 4 (12) :915-925;. Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26;.. Corso, S. et al, Trends in Mol. . Med. 2005, 11 (6) :284-292). Por ejemplo, algunos estudios mostraron que el gen de fusion tpr-met, sobreexpresion de las mutaciones c-met y c-met activado causaron transformaciones oncogenicas de varios modelos de llneas celulares y dieron lugar a la formacion de tumores y metastasis en ratones. Mas importante aun, importantes actividades anti-tumorales (a veces la regresion del tumor) y anti-metastasis se han demostrado in vitro e in vivo con agentes que deterioran especlficamente y / o bloquean la senalizacion de HGF / c-Met. Esos agentes incluyen anti-HGF y anticuerpos anti-c-Met, antagonistas peptldicos HGF, receptor senuelo c-Met, antagonistas peptldicos c-Met, mutaciones negativas dominantes c-Met, oligonucleotidos antisentido y ribozimas especlficos c-Met, e inhibidores de quinasa selectivos de molecula pequena c-Met (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225 (1) :1-26).
Ademas de la funcion establecida en el cancer, la senalizacion anormal de HGF / c-Met tambien esta implicada en la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y regeneration, enfermedades del hlgado, trastornos alergicos, trastornos inflamatorios y autoinmunes, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares, condiciones asociadas con el trasplante de organos (Ma, H. et al, Atherosclerosis 2002, 164 (1)
:79-87;....Crestani, B. et al, Lab. Invest 2002, 82 (8) :1015-1022; Sequra-Flores, AA et al, Rev. Gastroenterol Mex
2004, 69 (4) 243-250;... Morishita, R. et al, Curr. Gene. Ther. 2004, 4 (2) 199-206;... Morishita, R. et al, J. Endocr. 2002, 49 (3) 273-284;.... Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11 (1) :23-30;.. Matsumoto, K. et al ., Kidney
Int. 2001, 59 (6) :2023-2038;. Balkovetz, DF et al, Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250;.... Miyazawa, T. et al, J.
Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18 (4) 345-348;. Koch, A.E. et al, Arthritis Rheum 1996, 39 (9) :1566-1575;.. Futamatsu, H. et al, Circ. Res. 2005, 96 (... 8) 823-830;... Eguchi, S. et al, Clin-7. Transplant. 1999, 13 (6) 536-544).
A pesar de las funciones importantes / causales que la via de c-Met juega en las enfermedades humanas anteriormente descritas incluyendo el cancer, no hay inhibidores o antagonistas de c-Met disponibles actualmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
para el tratamiento de estos trastornos en seres humanos que se asocian con un senalizacion anormal de HGF / c - Met. Por lo tanto, existe una clara necesidad medica no satisfecha de desarrollar nuevos compuestos como inhibidores de c-Met y otras quinasas. Los compuestos, composiciones y metodos farmaceuticos proporcionados aquf ayudan a satisfacer esta necesidad.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona, entre otras cosas, compuestos que son inhibidores de quinasas, incluyendo receptores de tirosinas quinasas tales como los de la subfamilia Met, que tienen la Formula I:
imagen1
sales de los mismos farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos, cuyos miembros constituyentes se definen aquf.
La presente invencion proporciona ademas composiciones que comprenden un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable, y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente del mismo para su uso en metodos de inhibir la actividad de una tirosina quinasa receptora o no receptora que comprende poner en contacto la quinasa con el compuesto de Formula I, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en metodos de inhibir la via de senalizacion HGF/c-MET, en una celula que comprende poner en contacto la celula con el compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en metodos de inhibir la actividad proliferativa de una celula que comprende poner en contacto la celula con el compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en metodos de inhibir el crecimiento tumoral en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en metodos de inhibir la metastasis tumoral en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en metodos de tratar una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad esta asociada con la desregularizacion de la via de senalizacion HGF/c-MET, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en metodos de tratar cancer en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de Formula I, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I para su uso en terapia.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto de Formula I para utilizacion en la preparacion de un medicamento para su uso en terapia.
DESCRIPCION DETALLADA
La presente invencion proporciona, entre otras cosas, compuestos que son inhibidores de quinasas, incluyendo receptores de tirosinas quinasas tales como los de la subfamilia Met, que tienen la Formula I:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sales de los mismos farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos, en donde:
imagen2
A es N;
Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 W-X-Y-Z-;
Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5-W'-X'-Y'-Z ';
L1 es (CR4R5)m;
L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, (CR7rV
(heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t,
(CR7R8)sOC(O)NR9(CR'R8)t, (CR' R8)sNR9(CR' R8)t, (CR'R8)sNR9C(O)NR9(CR' R8)t, (CR'R8)sS(O)(CR' R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t, o (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Cy4, halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6,
'8
'8
'8
'8
halosulfanil, CN, NO2, N3, ORai, SRai, C(O)R
ab1
NRc1C(O)Rb1,
NRc1C(O)NRc1Rd1,
P(O)Rc1Rf1, P(O)ORc1ORf1, S(O)Rb R1 es H o -W"-X"-Y"-Z";
NRc1C(O)ORa1
C(O)NRc1Rd1,
C(O)ORa1, OC(O)R
b1
OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, C(=NR9)NRc1Rdf, NRc1C(=NR9)NRc1 Rd1 P(Rf1)2, P(ORc1)2, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
R2 es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ,CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB,
C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(OJNRdRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)Rb, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB, or S(O)2NRCRD; o R2 y -L2-Cy2 estan unidos entre si para formar un grupo de formula:
imagen3
donde el anillo B es un arilo fusionado o anillo heteroarilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, o 3 -W'-X'-Y'-Z';
R4 es H;
R se selecciona de H, halo, OH, alquilo C1-6 y cicloalquilo;
o R4 y R5 junto con el atomo C al que estan unidos forman un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
R7 y R8 son seleccionados independientemente entre H, halo, OH, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, CN, y NO2;
o R7 and R8 junto con el atomo C al que estan unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 eslabones de cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, OH, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2;
R9 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6;
W, W', and W" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRb, SO, SO2, SONRh y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, y alquinileno C2-6 es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, y dialquilamino C2-8;
X, X', y X" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6,
alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, CN, NO2, OH, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxialquilo C2-8, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alcoxialcoxi C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)ORj, C(O)NRhR', amino, alquilamino Ci-6, y C2-8 dialquilamino;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Y, Y', y Y" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh, y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, y alquinileno C2-6 es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, y dialquilamino C2-8;
Z, Z', and Z" son seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo C1-6, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2
OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2
NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 NRc2S(O)2Rb2, S(O),NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde dicho alquilo C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son sustituidos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2 NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
en el que dos -W-X-Y-Z, adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo de cicloalquilo de 4-20 eslabones o un anillo fusionado de heterocicloalquilo de 4-20 eslabones, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3,
C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3,
C(=NRg)NRc3Rd3
NRc3C(=
NR9)NRc3Rd3
S(O)NRc3Rd3,
S(O)2Rb
NRc3S(O)2Rb3,
S(O)2NRc3Rd3, arilo,
S(O)Rb
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
donde dos -W'-X'-Y'-Z', adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo de cicloalquilo de 4-20 eslabones o un anillo fusionado de heterocicloalquilo de 4-20 eslabones, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3,
C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3 , NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3,
C(=NRg)NRc3Rd3
NRc3C(=NRg)NRc3Rd3
S(O)NRc3Rd3,
S(O)2Rb
NRc3S(O)2Rb3,
S(O)2NRc3Rd3, arilo,
S(O)Rb
cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
Cy4, se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4,
NRc4C(=NRg)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
Ra es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
Rb es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
R y R son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
o RC y Rd junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de heterocicloalquilo o heteroarilo de 4-,
por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos
5-, 6- o 7 eslabones, cada uno sustituido opcionalmente independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
R , R , R , R , and R son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
Rb, Rb1, Rb2, Rb3, y Rb4 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
Rc y Rd son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o
heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc y Rd junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
Rc1 y Rd1 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc1 y Rd1 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
Rc2 y Rd2 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheteroarilo, biarilo, heteroarilcicloalquilo,
heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilarilo, y biheteroarilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheteroarilo, biarilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilarilo, y biheteroarilo, son sustituidos opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo; cianoalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi; .
o Rc2 and Rd2 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo; cianoalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi Rc3 son Rd3 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc3 y Rd3 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
Rc4 y Rd4 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc4 y Rd4 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
Re, Re1, Re2, y Re4 son independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2- 6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, y heterocicloalquilalquilo;
Rf, Rf1, Rf2, y Rf4 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
Rg es H, CN, y NO2;
Rh y Ri son seleccionados independientemente entre H y alquilo C1-6;
Rj es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; m es 1 0 2;
r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 0 6; s es 0, 1, 2, 3, 0 4; y t es 0, 1, 2, 3, 0 4.
En algunas formas de realizacion, A es N.
En algunas formas de realizacion, Cy1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas formas de realizacion, Cy1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z.
En algunas formas de realizacion, Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z'.
En algunas formas de realizacion, Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z' en el que al menos uno de dichos -W'-X'-Y'-Z' es C(O)NRc2Rd2.
En algunas formas de realizacion, Cy2 es arilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z'.
En algunas formas de realizacion, Cy2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z'.
En algunas formas de realizacion, Cy1 es quinolinilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z.
En algunas formas de realizacion, Cy1 es quinolinilo.
En algunas formas de realizacion, L1 es CH2 o CH2CH2 o cicloalquileno.
En algunas formas de realizacion, L1 es CH2 o ciclopropileno.
En algunas formas de realizacion, L1 es cicloalquileno.
En algunas formas de realizacion, L1 es ciclopropileno.
En algunas formas de realizacion, L1 es O o S.
En algunas formas de realizacion, L2 es (CR7R8)r.
En algunas formas de realizacion, L2 es (CR7R8)r y r es 0.
En algunas formas de realizacion, L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno)- (CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, o (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy'
,a1
SR
a1
halosulfanil, CN, NO2, N3, OR NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRclC(O)OR P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1
halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, C(O)Rb1, C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2,
S(O)2Rb
NRc1S(O)2Rb1
y S(O)2NRc1Rd1.
En algunas formas de realizacion, L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)r, o (CR7R8)s-(arileno)- (CR7R8)r, donde dicho cicloalquileno o arileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy4, halo, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1=Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rcd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2
P(ORe1)2,P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1.
En algunas formas de realizacion, L2 es (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)r. o (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno o arileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, or 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy4, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2 N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1,NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Rc1Rf1. P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, (O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1.
En algunas formas de realizacion, L2 es cicloalquileno o arileno.
En algunas formas de realizacion, L2 es arileno.
En algunas formas de realizacion, Cy2 es arilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z'.
En algunas formas de realizacion, Cy2 es heteroarilo sustituido opcionalmente por 1,2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z'. En algunas formas de realizacion, Cy2 es cicloalquilo sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-
S(O)NRc
:1Rd1
En
En
En
En
Z'.
En
X'-Y'-Z'.
En
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas formas de realizacion, R1 es H. En algunas formas de realizacion, R2 es H. En algunas formas de realizacion, R3 es H. En algunas formas de realizacion, R4 es H. En algunas formas de realizacion, R5 es H. En algunas formas de realizacion, R7 es H. En algunas formas de realizacion, R8 es H. En algunas formas de realizacion, R9 es H.
En algunas formas de realizacion, -W-X-Y-Z es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2,
NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2 C=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRd2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NR2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, C2-6 alquinilo, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2,
C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRcc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2,
C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2OR12, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2,NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2.
En algunas formas de realizacion, -W-X-Y-Z es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc1Rd2,
NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRd2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, o S(O)2NRc2Rd2.
P(Rf2)2, P(ORe2)2,
En algunas formas de realizacion, -W-X-Y-Z es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, N3, o ORa2. En algunas formas de realizacion, -W-X-Y-Z es ORa2.
En algunas formas de realizacion, -W-X-Y-Z es metoxi.
En algunas formas de realizacion, -W'-X'-Y'-Z' es halo, C1-6 alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2
NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2R' P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2R
c2°d2 NRc2C(=NRg)NRc2Rd2,
b2 c2 d2
P(Rf2)2, P(ORe2)2,
S(O)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2,
C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2,
C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2.
En algunas formas de realizacion, -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2
C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2
NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2 P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, o S(O)2NRc2Rd2
P(Rf2)2, P(ORe2)2,
En algunas formas de realizacion, -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6, , haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, o S(O)2NRc2Rd2.
En algunas formas de realizacion, -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, N3, ORa2, o C(O)NRc2Rd2.
En algunas formas de realizacion, -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, N3, o ORa2.
En algunas formas de realizacion, -W'-X'-Y'-Z' es halo o C(O)NRc2Rd2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas formas de realization, los compuestos de la invention tienen la Formula Ila:
imagen4
En algunas formas de realization, los compuestos de la invention tienen Formula Ill:
imagen5
En algunas formas de realization, los compuestos de la invention tienen Formula VIII:
imagen6
En varias partes de este documento, los sustituyentes de los compuestos de la invention se describen en grupos o en gamas. Se pretende espetificamente que la invention incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos y gamas. Por ejemplo, se pretende espetificamente que el termino "alquilo C1.6 " de a conocer individualmente el metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
Se pretende ademas que los compuestos de la invention sean estables. Tal como se utiliza en la presente memoria "estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado util de pureza de una mezcla de reaction, y que se puede formular preferiblemente en un agente terapeutico eficaz.
Se aprecia ademas que ciertas caracteristicas de la invention, que estan claramente descritas en el contexto de formas de realization separadas, tambien pueden proporcionarse en combination como una unica forma de realization. A la inversa, diversas caracteristicas de la invention que estan brevemente descritas en el contexto de una unica forma de realization, tambien pueden proporcionarse separadamente o en cualquier subcombinacion adecuada.
Tal como se utiliza aqui, el termino "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que es de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n- propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 atomos de carbono.
Tal como se utiliza aqui, el termino "alquileno" se refiere a un grupo de union de alquilo.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un doble enlace carbono-carbono o mas. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se usa en este documento, "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo de union.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un triple enlace carbono-carbono o mas. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y similares.
Como se utiliza en este documento, "alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo de union.
Como se usa en este documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas sustituyentes halogenos. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2, F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2O5, y similares.
Como se usa aqul, "arilo" se refiere a un monoclclico o policlclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados) hidrocarburos aromaticos tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunos modos de realizacion, los grupos de arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 atomos de carbono.
Como se usa en este documento, "arileno" se refiere a un grupo de union de arilo.
Como se usa aqul, "cicloalquilo" se refiere a carbociclos no aromaticos que incluyen alquilo ciclado, alquenilo, y alquinilo. Los grupos de cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), incluyendo espirociclos. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo pueden tener de 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono, de 3 a aproximadamente 14 atomos de carbono, de 3 a aproximadamente 10 atomos de carbono, o de 3 a 7 atomos de carbono. Los grupos de cicloalquilo pueden tener ademas 0, 1, 2, o 3 dobles enlaces y / o 0, 1, o 2 enlaces triples. Tambien se incluyen en la definicion de cicloalquilo los restos que tienen uno o mas anillos aromaticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en comun con) al anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo de pentano, penteno, hexano, y similares. Un grupo cicloalquilo que tiene uno o mas anillos aromaticos fusionados se puede unir tanto a la porcion aromatica como a la no aromatica. Uno o mas atomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo se pueden oxidar, por ejemplo, con un sustituyente oxo o sulfido. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares.
Como se usa en este documento, "cicloalquileno" se refiere a un grupo cicloalquilo de union.
Como se usa en este documento, un grupo "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico que tiene al menos un miembro de anillo de heteroatomo como azufre, oxlgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monoclclicos y policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados). Cualquier atomo del anillo de formacion de N en un grupo heteroarilo tambien se puede oxidar para formar un resto de N-oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7, o 5 a 6 atomos formadores de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o 1 a 2 heteroatomos.
Como se usa en este documento, "heteroarileno" se refiere a un grupo heteroarilo de union.
Como se utiliza aqul, "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromatico donde uno o mas de los atomos que forman el anillo es un heteroatomo, como O, N, o S. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados), as! como espirociclos. Ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrobenzofurilo 2,3, benzodioxol 1,3, benzo-dioxano1,4, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. Tambien se incluyen en la definicion de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o mas anillos aromaticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en comun con) al anillo heteroclclico no aromatico, por ejemplo ftalimidilo, naftalimidilo, y derivados benzo de heterociclos. Un grupo heterocicloalquilo que tiene uno o mas anillos aromaticos fusionados se puede unir tanto a la porcion aromatica como aromatica. Tambien se incluyen en la definicion de heterocicloalquilo los restos donde uno o mas formadores de anillo estan sustituidos por atomos de 1 o 2 grupos oxo o sulfido. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 20, 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7, o 5 a 6 atomos formadores de anillo. En algunos modos de realizacion, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroatomos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realizacion, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 triples enlaces.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se usa aqul, "heterocicloalquileno" se refiere a un grupo heterocicloalquilo de union.
Como se usa en este documento, "arilcicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido por un grupo
arilo.
Como se usa en este documento, "arilheterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquilo sustituido por un grupo arilo.
Como se utiliza aqul, "arilheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo sustituido por un grupo arilo.
Como se usa en este documento, "biarilo" se refiere a un grupo arilo sustituido por otro grupo arilo.
Como se usa aqul, "heteroarilcicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido por un grupo heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilheterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquilo sustituido por un grupo heteroarilo.
Como se usa en este documento, "heteroarilarilo" se refiere a un grupo arilo sustituido por un grupo heteroarilo.
Como se utiliza en este documento, "biheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo sustituido por otro grupo heteroarilo.
Como se usa aqul, "halo" o "halogeno" incluye fluor, cloro, bromo, y yodo.
Como se usa en este documento, "halosulfanil" se refiere a un grupo de azufre que tiene uno o mas sustituyentes halogenos. Ejemplos de grupos halosulfanil incluyen grupos pentahalosulfanil tales como SF5.
Como se usa aqul, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo -O-. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares.
Como se usa en este documento, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por OH.
Como se usa en este documento, "cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por CN.
Como se usa en este documento "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo alcoxi.
Como se usa en este documento, "alcoxialcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido por alcoxi.
Como se usa en este documento, "haloalcoxi" se refiere a un grupo (haloalquilo)-O-.
Como se usa en este documento, "arilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por cicloalquilo. Un ejemplo de grupo arilalquilo es bencilo.
Como se usa en este documento, "heteroarilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por heteroarilo y "heterocicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido por heterocicloalquilo.
Como se usa en este documento, "amino" se refiere a NH2.
Como se usa en este documento, "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo.
Como se usa en este documento, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por dos grupos
alquilo.
Los compuestos descritos aqul pueden ser asimetricos (por ejemplo, que tiene uno o mas estereocentros). Todos los estereoisomeros, tales como enantiomeros y diastereomeros, estan destinadas a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invencion que contienen atomos de carbono sustituidos asimetricamente pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Metodos sobre como preparar formas opticamente activas a partir de materiales de partida opticamente activos son conocidos en la tecnica, como mediante resolucion de mezclas racemicas o por slntesis estereoselectiva. Muchos isomeros geometricos de olefinas, enlaces C = N dobles, y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente memoria, y todos los isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Los isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion se describen y pueden aislarse como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los compuestos de la invention tambien incluyen formas tautomericas. Las formas tautomericas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migration concomitante de un proton. Las formas tautomericas incluyen tautomeros prototropicos que son estados de protonacion isomerica que tienen la misma formula emplrica y carga total. Ejemplo de tautomeros prototropicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida-acido imldico, pares de lactama-lactima, pares de enamina-imina, y formas anulares donde un proton puede ocupar dos o mas posiciones de un sistema heteroclclico, por ejemplo , imidazol 1H y 3H, triazol-1,2,4 1H, 2H y 4H, isoindol 1H y 2H, y pirazol 1H y 2H. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o estericamente encerradas en una forma por sustitucion apropiada.
Los compuestos de la invencion tambien pueden incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los compuestos intermedios o finales. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numero de masa. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion, y sales de los mismos, estan sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto esta al menos parcialmente o sustancialmente separado del entorno en el que se formo o detecto. La separation parcial puede incluir, por ejemplo, una composition enriquecida en el compuesto de la invencion. La separacion sustancial puede incluir composiciones que contienen aproximadamente al menos un 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97, o 99% en peso del compuesto de la invencion, o sal del mismo. Los metodos para aislar los compuestos y sus sales son de rutina en la tecnica.
La presente invencion tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Como se utiliza aqul, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original es modificado mediante la conversion de un acido o resto de base existente a su forma de sal. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, minerales o sales de acidos organicos de residuos basicos tales como aminas, sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxllicos, y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen las convencionales sales no toxicas del compuesto original formado, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto basico o acido mediante procedimientos qulmicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar el acido libre o las formas base de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos como eter , acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora aqul por referencia en su totalidad.
La frase "farmaceuticamente aceptable" se emplea aqul para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del juicio razonable del medico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica u otro problema o complication, acorde con una coeficiente beneficio/riesgo razonable.
La presente invencion tambien incluye profarmacos de los compuestos descritos en este documento. Como se utiliza aqul "profarmacos" se refiere a cualquier portador unido covalentemente que libera el farmaco original activo cuando se administra a un mamlfero. Los profarmacos pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se adhieren, ya sea en la manipulation rutinaria o in vivo, a los compuestos originales. Los profarmacos incluyen compuestos en los que grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo estan unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar un hidroxilo libre, un grupo amino, sulfhidrilo, o carboxilo, respectivamente. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y derivados de benzoato de alcohol y grupos funcionales de amina en los compuestos de la invencion. La preparation y el uso de profarmacos se discute en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la ACS Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, Ambos de los cuales se incorporan aqul por referencia en su totalidad.
Sfntesis
Los nuevos compuestos de la presente invencion se pueden preparar en una variedad de formas conocidas para un experto en la tecnica de la slntesis organica. Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse usando los metodos como se describe a continuation, junto con metodos sinteticos conocidos en la tecnica de la qulmica organica sintetica o variaciones de la misma como apreciaran los expertos en la tecnica.
Los compuestos de esta invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que donde las condiciones de proceso tlpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaction, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc) se dan; otras condiciones del procedimiento tambien se pueden utilizar a menos que se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
indique lo contrario. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la tecnica mediante procedimientos de optimizacion rutinarios.
Los procesos descritos en este documento pueden ser controlados de acuerdo con cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formation de producto puede controlarse por medios espectroscopicos, tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) espectrometrla de espectroscopia infrarroja, espectrofotometrla (por ejemplo, UV-visible), o espectrometrla de masa, o por cromatografla tal como cromatografla llquida de alto rendimiento (HpLC) o cromatografla en capa fina.
La preparation de compuestos puede implicar la protection y desproteccion de diversos grupos qulmicos. La necesidad de proteccion y desproteccion, y la selection de grupos protectores apropiados la puede determinar facilmente un experto en la tecnica. La qulmica de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, Que se incorpora aqul por referencia en su totalidad.
Las reacciones de los procedimientos descritos en este documento se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que pueden ser facilmente seleccionados por un experto en la tecnica de la slntesis organica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a que las reacciones se llevan a cabo, es decir, temperaturas que pueden oscilar desde la temperatura de congelation del disolvente a la temperatura de ebullition del disolvente. Una reaccion dada puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reaccion particular, se pueden seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reaccion particular.
La resolution de mezclas racemicas de compuestos puede realizarse por cualquiera de los numerosos metodos conocidos en la tecnica. Un metodo de ejemplo incluye la recristalizacion fraccional utilizando un "acido quiral de resolucion", que es un acido organico formador de sal opticamente activo. Los agentes de resolucion adecuados para los metodos de recristalizacion fraccionada son, por ejemplo, acidos opticamente activos, tales como las formas D y L de acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. La resolucion de mezclas racemicas tambien puede llevarse a cabo por elucion en una columna rellena con un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composition adecuada de un disolvente de elucion puede determinarla un experto en la tecnica.
Los compuestos de la invention se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las secuencias de reaccion y tecnicas tal como se describe a continuation.
Una serie de imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazina de formula 10 se puede preparar por los metodos esbozados en el Esquema 1. Las alquilaciones de ester 1 con haloalquilo (R4X o R5X, X = Cl, Br, I) usando una base adecuada como, pero sin limitarse a, NaH, diisopropilamida de litio (LDA), sodio bis (trimetilsilil)amida (NaHMDS), o litio bis (trimetilsilil)amida (LiHMDS) puede dar el correspondiente ester 2 que puede ser hidrolizado al acido 3 con disolucion alcalina como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, o hidroxido de potasio. El acoplamiento del acido 3 con N, O- hidrocloruro de dimetilamina en presencia de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)- hexafluorofosfato de fosfonio (BOP), o N-(3-dimetilaminopropil)-N'- hidrocloruro de etilcarbodiimida (EDCI), o N, N, N', N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-l-il) hexafluorofosfato de uronio (HATU), o O- (benzotriazol-l-il)- N, N, N', N ' - hexafluorofosfato de tetrametiluronio (HBTU), o N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) puede producir la amida 4 que se reduce al aldehldo 5 por litio tetrahidroaluminato (LAH). La reaccion de Wittig del aldehldo 5 con (metoximetil) (trifenil) bromuro de fosfonio y una base adecuada tal como NaH, sodio, litio sodio bis (trimetilsilil)amida (NaHMDS), o litio bis (trimetilsilil)amida (LiHMDS) puede dar un derivado de metoxietano 6 que se puede convertir en el aldehldo 7 por tratamiento con solution acuosa de HCl. La reaccion del aldehldo cloro-8, que puede obtenerse a partir del aldehldo 7 por tratamiento con NCS con 2-aminotriazina 9 proporciona derivados de imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina 10.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cy—r
o
OR
1) LDA, R4X
2) LDA, R®X
Esquema 1
r4 R5
cy-V"
o
2
LiOH
h2o
imagen7
OH BOP
imagen8
imagen9
Las 2-aminotriazinas 9 se pueden preparar mediante el metodo esbozado en el Esquema 2. La semicarbazida 13 se puede preparar por reaccion del hidrocloruro de semicarbazida con oxo-acetal 12 que, a su vez, puede obtenerse a partir de oxo acetaldehfdo 11 por tratamiento con trietilformato. El cierre del anillo intramolecular de 13 puede proporcionar la triazinona 14 que se puede convertir en el correspondiente cloruro 15 por reflujo con POCl3en un disolvente inerte como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o tolueno, en presencia de una cantidad catalftica de dimetilformamida (DMF). La sustitucion del cloro en 15 con amonfaco puede dar 2-aminotriazinas 9 que se pueden convertir a 10 por reaccion con el cloruro 8.
Esquema 2
imagen10
Alternativamente, la triazinona 14 prepararse de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 3. El oxo-acetaldehfdo 11 se puede transformar en la correspondiente oxo-oxima 16. La reaccion de 16 con semicarbazida puede dar el compuesto 17. La hidrolisis de la oxima en 17 seguido por el cierre intramolecular del anillo puede proporcionar el compuesto 14.
Esquema 3
imagen11
11 16 17 14
Como alternativa adicional, el compuesto 14 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 4. El ester de acido 18 puede convertirse en alfa-halo cetona 20 mediante tratamiento con dimetilsulfoxonio metilido, generado por reflujo de cloruro de trimetilsulfoxonio con potaso terc-butoxido en THF,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
seguido de una reaction de escision con cloruro de hidrogeno anhidro a aproximadamente 65 ° C. La N-alquilacion de a-halo cetona 20 con la sal sodica de 2,4-tiazolidindiona puede producir la 2,4-tiazolidindiona N-sustituida que se puede convertir a dihidrotriazinona 23. La oxidation de 23 con oxidantes adecuados como sodio 3- nitrobencenosulfonato o terct-butilhipoclorito o DDQ puede producir la triazinona 14.
Esquema 4
imagen12
De una manera similar, la triazina 3 se pueden preparar por el los metodos esbozados en el Esquema 5. La amida 25, que se obtiene por acoplamiento del acido 24 con N, O-dimetilhidroxilamina en presencia de BOP o DCC, se puede convertir en la correspondiente cetona 27 por reaction con un agente de litio 26 que se puede producir por tratamiento de 1,3-ditiano con n-butil-litio a baja temperatura. El reflujo de la cetona 27 con tiosemicarbazida en un disolvente inerte tal como etanol o tolueno, en presencia de un acido como el acido 4-toluenosulfonico puede proporcionar el compuesto 28. La alquilacion del compuesto 28 con yoduro de metilo en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidroxido de sodio puede dar triazina 29 que puede ser transformada en el compuesto 9. La triazina 3 puede prepararse a partir de 9 como se ha descrito previamente.
Esquema 5
imagen13
Una serie de derivados de triazina de formula 35 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 6. El derivado de amina 32 puede obtenerse a partir del cloruro 30 por tratamiento con hidrobromuro de hidrazinacarbimidatiolada de etilo seguido de sustitucion con hidrazina. La reaction 32 con cloruro de acido 8 puede producir la triazinona 33 que puede transformarse en el correspondiente cloruro 34. El acoplamiento de suzuki 34 con ArB(OH)2 da el derivado de triazina 35.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 6
imagen14
Una serie de derivados de triazina de formula 42 puede prepararse de acuerdo con los procedimientos esbozados en el Esquema 7. El tratamiento del acido 36 con tiosemicarbacida en presencia de una base como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, o similares puede dar el compuesto 37 que puede convertirse en el compuesto 38 por alquilacion con yoduro de metilo. La triazinona 39 puede obtenerse a partir de 38 por sustitucion con amoniaco seguido de la reaccion con el cloruro 8. El compuesto 39 puede transformarse en el correspondiente cloruro 40 por tratamiento con POCho SOCl2. La reaccion de 40 con una amina apropiada puede producir el derivado de triazina 41.
Esquema 7
imagen15
Una serie de derivados de triazina de formula 45 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 8. El acoplamiento de Suzuki de bromopirimidina 43 con un acido arilboronico ArB (OH)2 puede dar 2-aminotriazina 44 que puede reaccionar con cloro-aldehfdo 8 para proporcionar el derivado de triazina 35.
Esquema 8
imagen16
La 2-aminotriazina 44 puede prepararse por el metodo descrito en el esquema 9. La 2-aminopirimidina 44 se puede obtener por calentamiento de una mezcla de un enaminaldehfdo 46 con clorhidrato de guanina_. Alternativamente, el acoplamiento de Suzuki de acido boronico aminopirimidinil 47 con haluro aromatico Cy-X (Cy2 es un resto aromatico y X = Cl, Br, I) proporciona la 2-aminopirimidina 44.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 9
imagen17
Una serie de acidos cicloalquilocarboxilicos formula 51 puede prepararse por el metodo descrito en el esquema 10. La mono-alquilacion del metilo alfa-sustituido 48 con un alquilenodihalido como dibromuro de etileno, 1,3-dibromopropano y 1,4-dibromobutano puede proporcionar el producto 49 mono-alquilado, seguido por tratamiento ya sea con 1) hidruro de sodio en dimetisulfoxido (DMSO ) o DMF o 2) diisopropilamida de litio (LDA) en THF puede proporcionar los esteres de acido cicloalquilocarboxflico 50. La hidrolisis de 50 en presencia de una base tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, o similares, puede dar el correspondiente acido 51.
Esquema 10
imagen18
Alternativamente, una serie de acidos cicloalquilocarboxilicos de formula 51 puede prepararse a partir del correspondiente nitrilo 52 como se muestra en el Esquema 12. El acetonitrilo alfa-sustituido 52 puede ser tratado con hidroxido de potasio y alquilenodihalidos tales como dibromuro de etileno, 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, y similares, para proporcionar cicloalquilocarbonitrilos sustituidos 53, que pueden seguirse por medio de hidrolisis para dar el deseado acido cicloalquilocarboxflico 51.
Esquema 12
imagen19
Metodos de uso
Los compuestos de la invention pueden modular la actividad de las protefnas quinasas. Ejemplo de protefna quinasas moduladas por los compuestos de la invencion incluyen los RTK de la subfamilia HER (por ejemplo, EGFR, HER2, HER3 y HER4), de la subfamilia de la insulina (por ejemplo, INS-R, el IGF-1R y el IR R-), de la subfamilia de PDGF (por ejemplo, los receptores alfa y beta PDGF: CSFIR, c-kit y FLK-II-), de la subfamilia FLK (por ejemplo, dominio de insertion de quinasa del - receptor quinasa de hfgado fetal-1 (KDR/FLK-1), la quinasa de hfgado fetal 4 (FLK-4) y las quinasas de tirosina de tipo fms 1 y 3 (flt-1 y flt-3)), de la familia del receptor de FGF (por ejemplo, FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4), de la subfamilia Met (por ejemplo, c-Met, Ron amd mar), y de las subfamilias Src, Abl, y Jak (por ejemplo, Jak1, Jak2, y Jak3). En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion modulan la actividad de c-Met.
El termino "modular" significa que se refiere a la capacidad de aumentar o disminuir la actividad de una enzima o receptor. La modulation puede ocurrir in vitro o in vivo. La modulation tambien puede ocurrir en una celula. Por consiguiente, los compuestos de la invencion se pueden usar en metodos de modulacion de una protefna quinasa, como una RTK, poniendose en contacto con la enzima (o celula o muestra que contiene la enzima) con uno cualquiera o mas de los compuestos o composiciones descritos en este documento.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden actuar como inhibidores de una o mas protefnas quinasas. En algunas realizaciones adicionales, los compuestos de la invencion se pueden usar en metodos de inhibition de una RTK de las subfamilias Met o FLK. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion se pueden usar en metodos de inhibicion de c-Met, KDR, o quinasa flt-3. En otras realizaciones adicionales, los compuestos de la invencion se pueden utilizar como inhibidores de c-Met. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion son inhibidores selectivos de c-Met.
El tratamiento de una celula (in vitro o in vivo) que expresa una protefna quinasa con un compuesto de la invencion puede resultar en la inhibicion de la via de senalizacion de ligando/quinasa y la inhibicion de los eventos secuencia abajo relacionados con la via de senalizacion como la proliferation celular y la motilidad celular aumentada. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden bloquear y/o afectar a los procesos bioqufmicos y biologicos resultantes de la activation de la secuencia c-Met, incluyendo, pero sin limitarse a, la activation de la quinasa c-Met (por ejemplo, fosforilacion de c-Met) y de senalizacion (activacion y reclutamiento de sustratos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
celulares, como Gab1, Grb2, Shc y c-Cbl y la posterior activacion de una serie de transductores de senal incluyendo quinasa PI-3, PLC-y, STATs, ERK1/2 y Fak), proliferacion y supervivencia celular, motilidad celular, migracion e invasion, metastasis, angiogenesis, y similares. Por lo tanto, la presente invencion proporciona ademas metodos para inhibir una via de de senalizacion de ligando/quinasa como la via de de serialization de la quinasa HGF/c-Met en una celula poniendo en contacto la celula con un compuesto de la invencion. La presente invencion proporciona ademas metodos para inhibir la actividad proliferativa de una celula o la inhibition de la motilidad celular por contacto de la celula con un compuesto de la invencion.
La presente invencion proporciona ademas metodos de tratamiento de enfermedades asociadas con una desregulacion de la via de senalizacion de la quinasa, incluyendo la actividad anormal y/o sobreexpresion de la protelna quinasa, en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administration al individuo en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapeuticamente eficaz o dosis de un compuesto de la presente invencion o una composition farmaceutica del mismo. En algunas realizaciones, la quinasa desregulada es de la familia Met (por ejemplo, c-Met, Ron, o Sea). En algunas realizaciones, la quinasa desregulada se sobreexpresa en el tejido enfermo del paciente. En algunas realizaciones, la quinasa desregulada es anormalmente activa en el tejido enfermo del paciente. La desregulacion de c-Met y la via de senalizacion HGF / c-Met ha de incluir incluye la activacion de la enzima a traves de varios mecanismos incluyendo, pero sin limitarse a, la activacion HGF de dependientes de autocrina y paracrina, la sobreexpresion y amplification del gen c-Met, las mutaciones puntuales, deleciones, truncamientos, reestructuracion, as! como procesamiento anormal del receptor c-Met y mecanismos reguladores negativos defectuosos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades como el cancer, la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y regeneration, enfermedad hepatica, trastorno alergico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, o condition asociada con el trasplante de organos. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en metodos de inhibicion del crecimiento tumoral o metastasis de un tumor en un paciente.
Ejemplos de canceres tratables por los metodos de la presente invencion incluyen cancer de vejiga, cancer de mama, cancer cervical, cancer de colangiocarcinoma, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de hlgado, cancer de pulmon, cancer nasofaringeal, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de tiroides, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH / fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, linfoma, leucemia de celulas T adultas, leucemia mielogena aguda, leucemia mieloide cronica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma o tumor de Wilm, y similares.
Como se usa aqul, el termino "celula" se entiende que se refiere a una celula que esta in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una celula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpado de un organismo como el de un mamlfero. En algunas realizaciones, una celula in vitro puede ser una celula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una celula in vivo es una celula viva en un organismo como el de un mamlfero.
Tal como se utiliza aqul, el termino "poner en contacto" se refiere a la union de restos indicados en un sistema in vitro o in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" un compuesto de la invencion con una protelna quinasa incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion a un individuo o paciente, como puede ser un humano, as! como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invencion en una muestra que contiene una preparation celular o purificada de la protelna quinasa.
Como se usa aqul, el termino "paciente", o "individuo" se usan de manera intercambiable, y se refieren a cualquier animal, incluyendo mamlferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y preferiblemente, seres humanos.
Como se usa en este documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, medico u otro cllnico, que incluye una o mas de las siguientes:
(1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, condicion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condicion o trastorno que todavla no experimenta o muestra la patologla o sintomatologla de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, condicion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno; y
(3) mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, condicion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, revertir la patologla y/ o sintomatologla), disminuyendo la gravedad de la enfermedad.
Terapia de combinacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Uno o mas agentes farmaceuticos adicionales o metodos de tratamiento tales como, por ejemplo, quimioterapeuticos, agentes contra el cancer, agentes citotoxicos, o terapias contra el cancer (por ejemplo, radiacion, hormonas, etc), se pueden utilizar en combinacion con los compuestos de la presente invencion para el tratamiento de las enfermedades, trastornos o condiciones descritos en este documento. Los agentes o terapias pueden administrarse junto con los compuestos de la invencion (por ejemplo, combinarse en una sola forma de dosificacion), o pueden administrarse simultanea o secuencialmente por vlas separadas de administracion.
Los agentes adecuados contra el cancer incluyen agentes inhibidores de quinasa incluyendo trastuzumab (Herceptin), imatinib (Gleevec), gefitinib (Iressa), clorhidrato de erlotinib (Tarceva), cetuximab (Erbitux), bevacizumab (Avastin), sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent) , y los inhibidores de RTK que se describen en, por ejemplo, WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2005/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/ 070891, WO 2005/073224, WO 2005/113494, y US Pat. App. Pub. Nos. 2005/0085473, 2006/0046991, y 2005/0075340.
Los agentes quimioterapeuticos adecuados u otros agentes anti-cancer incluyen ademas, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitacion, mostazas de nitrogeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan ™), ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Los agentes quimioterapeuticos adecuados u otros agentes anti-cancer incluyen ademas, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitacion, antagonistas del acido folico, analogos de pirimidina, analogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6- mercaptopurina , 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina.
Los agentes quimioterapeuticos adecuados u otros agentes contra el cancer incluyen ademas, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibioticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol ™), mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etoposido y teniposido.
Otros agentes citotoxicos incluyen Navelbeno, CPT-11, anastrozol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
Tambien son adecuados los agentes citotoxicos tales como epidofilotoxin; una enzima antineoplasica, un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordination de platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biologica, inhibidores del crecimiento; agentes terapeuticos antihormonales, leucovorina; tegafur, y factores de crecimiento hematopoyetico.
Otro agentes anti-cancer incluyen terapias de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos frente a moleculas coestimuladoras tales como la CTLA-4, 4-1BB y 1-PD, o anticuerpos frente a citocinas (IL-10, TGF-p, etc .). Otros agentes terapeuticos de anticuerpos incluyen los anticuerpos a la tirosina cinasa y/o sus ligandos, tales como anticuerpos anti-HGF y/o anti-c-Met. El termino "anticuerpo" se entiende que incluye anticuerpos completos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, policlonales, quimericos, humanizados, humanos, etc), as! como fragmentos de union a antlgeno de los mismos.
Otros agentes contra el cancer tambien incluyen aquellos que bloquean la migration de celulas inmunes, como los antagonistas de los receptores de quimioquina, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes contra el cancer tambien incluyen aquellos que aumentan el sistema inmune, como los coadyuvantes o la transferencia adoptiva de celulas T.
Otros agentes contra el cancer incluyen vacunas, tales como celulas dendrlticas, peptidos sinteticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
Los metodos para la administracion segura y eficaz de la mayorla de los agentes anteriores son conocidos por los expertos en la tecnica. Ademas, su administracion se describe en la literatura estandar. Por ejemplo, la administracion de muchos de los agentes quimioterapeuticos se describe en el "Physicians 'Desk Reference "(PDR, por ejemplo, la edition de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), Cuya description se incorpora aqul por referencia como si se hubiese expuesto en su totalidad.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica, y se puede administrar por varias vias, dependiendo de si se desea el tratamiento local o sistemico y de la zona a tratar. La administracion puede ser topica (incluyendo oftalmica y a las membranas mucosas incluyendo la administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidermica y transdermica), ocular, oral o parenteral. Los metodos para suministro ocular pueden incluir la administracion topica (gotas oculares), subconjuntival, inyeccion periocular o intravitrea o introduccion por cateter de balon o insertos oftalmicos colocados quirurgicamente en el saco conjuntival. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administracion, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede ser en forma de una sola dosis de bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusion continua. Las composiciones farmaceuticas y formulaciones para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, sprays, liquidos y polvos. Los vehiculos farmaceuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o mas de los compuestos de la invencion anteriormente en combination con uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la invencion, el ingrediente activo se mezcla tipicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehiculo en la forma de, por ejemplo, una capsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material solido, semi-solido, o Kquido, que actua como un vehiculo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Asi, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas, sobres, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como solido o en un medio liquido), unguentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles, y polvos envasados esteriles.
Al preparar una formulation, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de particula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamano de particula de menos de 200 de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de particula se puede ajustar moliendo para proporcionar una distribution sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspension, agentes conservantes tales como metil-y propilhidroxi-benzoatos, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invencion pueden formularse de manera que proporcionen una liberation rapida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, mas habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El termino "formas de dosificacion unitaria" se refiere a unidades fisicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamiferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificacion y se administra generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada sera determinada generalmente por un medico, segun las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los sintomas del paciente, y similares.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composition de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el ingrediente activo esta habitualmente dispersado de manera uniforme por toda la composicion de manera que la composicion puede subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide a continuation en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de, por ejemplo, 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invencion.
Los comprimidos o pildoras de la presente invencion pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de una action prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion externo, estando
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
este ultimo en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberation. Se pueden utilizar varios materiales para tales capas o recubrimientos entericos, incluyendo dichos materiales una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetllico y acetato de celulosa.
Las formas llquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invention pueden incorporarse para administration por via oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, as! como elixires y vehlculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalation o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes farmaceuticamente aceptables, acuosos u organicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones llquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por la via respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una tienda facial mascara, o maquina de respiration de presion intermitente positiva. Las composiciones en solution, suspension o polvo se pueden administrar por via oral o nasal desde dispositivos que suministran la formulation de una manera apropiada.
La cantidad de compuesto o composition administrada a un paciente variara dependiendo de lo que se esta administrando, el proposito de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administracion, y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los slntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la condition de enfermedad que se trata, as! como por el juicio del medico a cargo dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente puede estar en la forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante tecnicas de esterilizacion convencionales, o pueden filtrarse de forma esteril. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal como estan, o liofilizadas, la preparation liofilizada siendo combinada con un vehlculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones de compuesto habitualmente estara entre 3 y 11, mas preferiblemente de 5 a 9 y sobre todo de 7 a 8. Se entendera que el uso de algunos de los excipientes anteriores, portadores o estabilizantes resultara en la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica de los compuestos de la presente invencion puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la manera de administracion del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio de la prescription medica. La proportion o concentration de un compuesto de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de varios factores, incluyendo las caracterlsticas de dosificacion qulmicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la via de administracion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden proporcionar en una solucion acuosa de tampon fisiologico que contiene aproximadamente de 0,1 a 10% w/v del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tlpicos son de aproximadamente 1 mg/ kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dla. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 moke a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dla. La dosis es probable que dependa de variables tales como el tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente, y su via de administracion. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de modelos de prueba en animales o in vitro.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden formular en combination con uno o mas ingredientes activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmaceutico, como agentes anti-virales, vacunas, anticuerpos, potenciadores inmunologicos, inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios y similares.
Compuestos Marcados y Metodos de Ensayo
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a componentes de la invencion como colorantes fluorescentes, marcados espln, metales pesados o radio-marcados que serlan utiles no solo en la formation de imagenes sino tambien en ensayos tanto in vitro como in vivo, para la localization y cuantificacion de la protelna quinasa diana en muestras de tejido, incluyendo humanos, y para identificar ligandos de la quinasa por inhibition de la union de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente invencion incluye ensayos de quinasa enzima que contienen tales compuestos marcados.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La presente invencion tambien incluye compuestos marcados con isotopos de los compuestos de la invencion. Un compuesto "isotopicamente" o "radio-marcado" es un compuesto de la invencion en el que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico normalmente encontrado en la naturaleza (es decir , de origen natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se
13~ 14,
C, l4C,
13n, 15n, 15o,
limitan a 2H (tambien escrito como D de deuterio), 3H (tambien escrito como T de tritio), 11C,
17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion especlfica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para marcacion enzimatica IDO in vitro y ensayos de competition, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 31I, o 35S seran generalmente mas utiles. Para aplicaciones de imagenes radio- 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 75Br, 76Br o 77Br seran generalmente mas utiles.
Se entiende que un "radio-marcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionuclido. En algunas realizaciones el radionuclido se selecciona entre el grupo que consiste en 3H,
14C, 125I, 35S y 82Br.
Los metodos sinteticos para la incorporacion de radioisotopos en compuestos organicos son aplicables a compuestos de la invencion y son bien conocidos en la tecnica.
Un compuesto radiomarcado de la invencion puede ser utilizado en un ensayo de cribado para identificar/ evaluar compuestos. En terminos generales, un compuesto recien sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) puede evaluarse por su capacidad para reducir la union del compuesto radiomarcado de la invencion a la enzima. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto radiomarcado por la union a la enzima se correlaciona directamente con su afinidad de union.
Kits
La presente invencion tambien incluye kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevention de enfermedades, tales como cancer y otras enfermedades mencionadas en el presente documento, que incluyen uno o mas recipientes que contienen una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Dichos kits pueden incluir ademas, si se desea, uno o mas de los varios componentes convencionales del kit farmaceutico, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc, como sera facilmente evidente para los expertos en la tecnica. Instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, indicando las cantidades de los componentes a administrar, directrices para la administration y/o directrices para mezclar los componentes, tambien pueden incluirse en el kit.
La invencion se describira con mayor detalle por medio de ejemplos especlficos. Los siguientes ejemplos se ofrecen para fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invencion de ninguna manera. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente una variedad de parametros no crlticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de los Ejemplos estan presentes como inhibidores de c-Met de acuerdo con uno o mas de los ensayos proporcionados en este documento.
EJEMPLOS
Los experimentos para los compuestos de la invencion se proporcionan a continuation. Los siguientes ejemplos no forman parte de la invencion y se proporcionan para fines de referencia unicamente: 122, 159-162. En algunos casos, el producto bruto es una mezcla de regioisomeros. Habitualmente, estos isomeros se separan en una escala preparativa por cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografla flash (gel de sllice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones de columnas preparativas tlpicas de fase inversa de alto rendimiento de cromatografla llquida (RP-HPLC) son las siguientes:
pH = 2 purificaciones: Sunfire Waters ™ C185 m, 19 x 100 mm de columna, eluyendo con fase movil A: 0,1% de TFA (acido trifluoroacetico) en agua y la fase movil B: 0,1% de TFA en acetonitrilo, la tasa de flujo es 30 ml/m, el gradiente de separation se optimiza para cada compuesto usando el Protocolo de Metodo de Optimization de Compuesto Especlfico como se describe en la obra ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B.Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
pH = 10 purificaciones: Aguas XPuente C185 m, 19 x 100 mm, eluyendo la columna con la fase movil A: 0,15% NH4OH en agua y una fase movil B: 0,15% NH4OH en acetonitrilo, y la tasa de flujo fue de 30 ml/m, el gradiente de separacion esta optimizado para cada compuesto usando el Protocolo de Metodo de Optimizacion de Compuesto Especlfico como se describe en la obra ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los isomeros separados se someten normalmente a espectrometrfa analftica de cromatograffa lfquida de masas (LCMS) para la pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent 1100 series, LC / MSD, Columna: Waters Sunfire ™ C1s5 m, 2,1 x 5,0 mm, Tampones: fase movil A: 0,025% de TFA en agua y fase movil B: 0,025% de TFA en acetonitrilo, gradiente 2% a 80% de B en 3 min con caudal de 1,5 ml / min. Datos de tiempo de retencion (Rt) en los ejemplos se refieren a estas condiciones analfticas LC / MS a menos que se especifique lo contrario.
Los Ejemplos 1-3, 7, 71,94-162, 192, 193 y 202-205 estan dentro del ambito de las reivindicaciones Ejemplo 1: 2-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzinimidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
imagen20
Paso 1. 2,2-Dietoxi-1-(4-fluorofenil) etanona
Una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-2,2-dihidroxietanona (4,0 g, 0,024 mol), ortoformiato de etilo (7,3 g, 49 mmol), y p-toluenosulfonico monohidrato de acido (200 g, 1,05 mol) en diclorometano (50 ml) se calento a reflujo durante 40 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente (RT), la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa flash eluyendo con diclorometano para dar el producto deseado (5,2 g). 1H- NMR (300 MHz, CDCh): 8.18 a 8.25 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 3,58 a 3,82 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Paso 2. 6-(4-Fluorofenil)-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
Una mezcla de 2,2-dietoxi-1-(4-fluorofenil)etanona (5,2 g, 23 mmol), hidrocloruro de semicarbazida (2,6 g, 24 mmol) en etanol (50 ml) se agito durante la noche a temperatura ambiente y despues se calento a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reaction se concentro y el residuo resultante se disolvio en acido acetico (50 ml) que se calento a 130 °C durante 6 h. Despues de enfriar, la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se trituro con eter etflico, se filtro, y se lavo con eter dietflico y despues hexanos. El material cristalino se recogio y se seco a alto vacfo para dar el producto deseado (4,2 g, 96%) LCMS: (M+H) = 192,1.
Paso 3. 3-Cloro-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina
Una mezcla de 3-cloro-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (1,0 g, mmol 5,23) y cloruro de fosforilo (8,0 ml) en cloroformo (5,0 ml) se calento bajo condiciones de reflujo durante la noche. Despues de enfriar, los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (60 ml) y se vertio en hielo con agitation. La mezcla se neutralizo con carbonato potasico acuoso 2 N y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida para dar el producto deseado (600 mg, 54,6%) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,88 (s, 1H), 8,06 a 8,12 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H). LCMS: (M+H) = 210,1/212,1.
Paso 4. 6 - (4-Fluorofenil) -1,2,4-triazin-3-amina
Se burbujeo gas amoniaco a traves de una solution de 3-cloro-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (600 mg, 0,0029 mol) en tetrahidrofurano (8 ml) durante 5 min a -40 ° C. La mezcla de reaccion se sello 6-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3 (2H)-ona y se calento a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se concentro a presion reducida para dar el producto deseado (550 mg) que se uso directamente en la siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 209,1.
Paso 5. 3 - (4-metoxifenil) propanal
Una solucion de sulfoxido de dimetilo (5,1 ml) en diclorometano (10 ml) se anadio a una solucion agitada de cloruro de oxalilo (3,0 ml, 36 mmol) en diclorometano (40 ml) a -78 ° C durante 30 min. Una vez completada la adicion, la mezcla se agito a -78 ° C durante 5 min, seguido de la adicion de una solucion de 4- metoxibenzenopropanol (3,0 g, 18 mmol) en diclorometano (20 ml) a -78 ° C durante 30 min .. La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 40 min. A continuation, la trietilamina (15 ml, 110 mmol) se anadio gota a gota durante 10 min. La mezcla resultante se dejo calentar a 0 °C y se agito a esta temperatura durante 1 hora. Se diluyo con diclorometano (30 ml) y se inactivo con agua (15 ml). Los extractos organicos se separaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (gradiente: 3 min: 0/100 a 23 min: 20/80) para dar el producto deseado (1,50 g, 51%).
Paso 6. 2-cloro-3-(4-metoxifenil)propanal
N-clorosuccinimida (980 mg, 0,0073 mol) se anadio a una mezcla de 3-(4-metoxifenil) propanal (1,0 g, 6,1 mmol) y D-prolina (40 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (10 ml, 200 mmol ) a 0 °C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente despues de 1 h, se inactivo con agua, y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia flash eluyendo con acetato de etilo en hexanos para dar el producto deseado (860 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 9,52 (s, 1H), 7,18 (dd, 2H), 6,84 (dd, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,02 (m, 1H) .
Paso 7. 2-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibencil)imidazol[1,2-b][1.2.4]triazina
Una mezcla de 6-(4-fluorofenil) hidrocloruro de 1,2,4-triazin-3-amina (50 mg, 0,2 mmol) y 2-cloro-3-(4- metoxifenil) propanal (48 mg, 0,24 mmol) en alcohol ter-Amil (1 ml) se calento a 130 ° C durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. (7,1 mg) LCMS: (M + H) = 335,1.
Ejemplo 2: 2-(4-fluorofenil)-7-[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo[1,2-b]-[1,2,4]-triazina
imagen21
Paso 1. 1-metoxi-4-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilbenzeno
1,0 M de ter-Butoxido de potasio en tetrahidrofurano (THF) (6,8 ml, 6,8 mmol) se anadio lentamente a una suspension de cloro(metoximetil)trifenilfosforano (2,3 g, 6,8 mmol) en THF (6,0 ml, 74 mmol) a -10 °C, y luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarbaldehfdo (300 mg, 1,7 mmol) en THF (2,0 ml) se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion a 0 ° C, y se agito a TA durante 1 hora. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de gel de sflice eluyendo con diclorometano. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-10%) para proporcionar el producto deseado.
Paso 2. [1-(4-metoxifenil)ciclopropil]acetaldehfdo
1N HCl (3,0 ml) se anadio a una solucion de 1-metoxi-4-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilbenzeno (350 mg, 1,7 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas, y despues se anadio acido clorhfdrico concentrado (0,2 ml). La mezcla se agito durante la noche, se diluyo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-10%) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 190,9.
Paso 3. Cloro [1 - (4-metoxifenil) ciclopropil] acetaldehfdo
Se anadio L-Prolina (10 mg, 0,1 mmol) a una solucion de [1-(4-metoxifenil)ciclopropil] acetaldehfdo (100 mg, 0,53 mmol) en cloroformo (1 ml) a 0 °C seguido por la adicion de N-clorosuccinimida (84 mg, 0,63 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyo con hexanos y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-10%) para proporcionar el producto deseado.
Paso 4. 2 - (4-fluorofenil)-7 [1-(4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo[1,2-b]-[1,2,4]-triazina
Una mezcla de 6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (20,1 mg, 0,106 mmol) y cloro [1-(4-metoxifenil) ciclopropil] acetaldehfdo (53 mg, 0,24 mmol) en alcohol isopropflico (0,6 ml) se calento a 90° C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con metanol y se purifico por masa guiada por RP-HPLC para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 361,1.
Ejemplo 3: 6-(1 -(2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)ciclopropil)quinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen22
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 2. LCMS: (M+H) = 382,0. Ejemplo 4: 6-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)imidazo[1,2-a]pirimidina
imagen23
Paso 1. 2-cloro-5-(4-fluorofenil) pirimidina
Una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2 mmol), acido 4-fluorofenilboronico (430 mg, 3,1 mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano complejo (1:1) (210 mg, mmol 0,26) y carbonato de potasio (1,8 g, 13 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se irradio en microondas a 120 ° C durante 30 min. Despues de enfriar, el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa flash eluyendo con acetato de etilo en hexanos para dar el producto deseado. (376 mg) LcMS: (M+H) = 209,0.
Paso 2. 5 - (4-fluorofenil) pirimidin-2-amina
2-cloro-5-(4-fluorofenil) pirimidina (376 mg) en 7M de amonfaco en metanol (10 ml) en un tubo sellado se calento a 50 ° C durante la noche. Despues de la concentration, se obtuvo el producto (360 g) que se uso en la siguiente etapa de reaction sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 190,1.
Paso 3. 6 -(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Una mezcla de 5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,3 mmol), 2-cloro-3-(4-metoxifenil) propanal (52 mg, 0,26 mmol) en alcohol ter-Amil (1,0 ml) en un vial de reaccion sellado se calento a 130 ° C durante 3 horas. Despues de enfriar, la mezcla se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 334,0.
Ejemplo 5: 6-(4-fluorofenil)-3-(1-(4-metoxifenil)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina
imagen24
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 4. LCMS: (M+H)* = 360,1. Ejemplo 6: 6-(1-(6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropil)quinolina
imagen25
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 4. LCMS: (M + H)+= 381,0. Ejemplo 7: 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen26
Paso 1. 4-Bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida
Cloruro de oxalilo (38,1 ml, 450 mmol) se anadio lentamente a una mezcla de acido 4-bromo-3- fluorobenzoico (49,3 g, 225 mmol) en diclorometano (300 ml). Posteriormente, N, N'-dimetilformamida (1,0 ml) se anadio y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se co-evaporo con tolueno 3 veces. El residuo se disolvio en diclorometano (100 ml). La solucion se anadio gota a gota a una mezcla de N, O-dimetilhidroxilamina (30,7 g, 315 mmol) y carbonato de potasio (120 g, 900 mmol) en diclorometano (300 ml) y agua (300 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para dar el producto. (58,5 g) LCMS: (M+H) = 261.9/263.9.
Paso 2. 1-(4-Bromo-3-fluorofenil)etanona
A una solucion de 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (58,5 g, 223 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se anadio 3M de cloruro de metilmagnesio en THF (125 ml, 380 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 0 °C, y se inactivo con solucion acuosa fria de cloruro de amonio (150 ml). La capa organica se separo y se concentro bajo presion reducida. El residuo se volvio a disolver en acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtracion y la concentracion a presion reducida dieron el producto (48,4 g) que se uso en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional
Paso 3. (4-Bromo-3-fluorofenil)(oxo)acetaldehfdo y 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-dihidroxietanona
A una solucion de 1-(4-bromo-3-fluorofenil) etanona (9,0 g, 41 mmol) en dimetilsulfoxido (40 ml) se anadio lentamente una solucion acuosa al 48% de bromuro de hidrogeno (14 ml) La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante la noche y luego se enfrio a temperatura ambiente, vertiendola en agua con hielo. El precipitado se filtro y se lavo con agua y el solido se seco bajo vacio durante la noche para obtener 8,1 g del producto deseado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron para dar un suplemento de 2,2 g del producto deseado. (10,3 g en total).
Paso 4. 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-diethoxyethanone
A una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-dihidroxietanona o 4-bromo-3-fluorofenil)(oxo)acetaldehido (7,0 g, 28 mmol) en tolueno (50 ml) se anadio acetato ortoformiato (12 ml, 70 mmol) y acido p-toluenosulfonico (200 mg, 1 mmol). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso, agua, salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. La concentracion bajo presion reducida dio el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Paso 5. 6-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-dietoxietanona (15,2 g, 50 mmol), bicarbonato de aminoguanidina (10,2 g, 75 mmol) e hidroxido de potasio (6,6 g, 100 mmol) en etanol ( 200 ml) y agua (4 ml) se calento a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se lavo con acetonitrilo y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (100 ml), se lavo con agua, salmuera, y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en etanol (50 ml). A la solucion se le anadio acido clorhidrico 0,2 N (50 ml). La mezcla resultante se calento a 110 ° C durante 8 h, y se enfrio con un bano de hielo-agua. El precipitado que se formo se recogio por filtracion y se lavo con isopropanol para dar el producto deseado. (5,5 g, 41%) LCMS: (M+H)= 286,8/288,8. 1H-NMR (400 MHz, CDCh): 8,60 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, I H) , 5,43 (s, 2H).
Paso 6. 3-quinolin-6-ilpropanal
Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (480 mg, 0,52 mmol) y tri-ter-Butil-fosfonio tetrafluoroborato (300 mg,
1,0 mmol) se evacuo en un matraz y se relleno con nitrogeno (2 veces). Se anadio 1,4-dioxano (31 ml) seguido por la adicion consecutiva de 6-bromoquinolina (7,2 g, 35 mmol), 2-propen-1-ol (4,7 ml, 69 mmol) y N-ciclohexil-N-metil ciclohexanamina (8,9 ml, 42 mmol). El recipiente de reaccion se evacuo y se relleno con nitrogeno (2 veces). La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mezcla de reaction se agito a 30 ° C durante 24 h. Se anadio eter dietflico (30 ml) a la mezcla de reaction y despues se filtro y se lavo con eter dietflico. El extracto organico se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-50%) para proporcionar el producto deseado. (~ 55%) LCMS: (M+H) = 186,0; (M+H2O+H)+= 204,0.
Paso 7. 2-cloro-3-quinolin-6-ilpropanal
Se anadio L-Prolina (410 mg, 3,5 mmol) a una solution de 3-quinolin-6-ilpropanal (3,27 g, 17,6 mmol) en cloroformo (39 ml) a 0 ° C seguido por la adicion de N-clorosuccinimida (2,48 g, 18,5 mmol) y la mezcla de reaction se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 1 h, controlada por LCMS. El disolvente se concentro a presion reducida y el residuo se purifico en una columna de gel de sflice con acetato de etilo en hexano (0-50%) para dar el producto deseado. (95%) LCMS: (M+H+H2O) = 237,9/239,9.
Paso 8.6 [2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metil-quinolina
Una mezcla de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (800 mg, 2,97 mmol) y 2-cloro-3-quinolin-6- ilpropanal (784 mg, 3,57 mmol) en alcohol isopropflico (10,0 ml) se calento en un tubo sellado a 110 ° C durante 48 h. Despues de que la mezcla de reaction se enfriara a temperatura ambiente, el producto se precipito y se recogio por filtration. El licor madre se concentro y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice con metanol en diclorometano (0-6%) para dar el producto deseado. (65%) LCMS: (M+H) = 434,0/436,0.
Paso 9. 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b] [ 1,2,4]triazin-2-il]benzo-nitrilo
Cianuro de cinc (131 mg, 1,11 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (35 mg, 0,038 mmol), (9,9- dimetil-9H-xanteno-4 ,5-diil) bis (difenilfosfina) (78,5 mg , 0,136 mmol), y N, N, N ', N'-Tetrametitetilenodiamina (0,22 ml, 1,4 mmol) se anadieron sucesivamente a una mezcla de 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazin- 7-il]metilquinolina(480 mg, 1,10 mmol) en N, N-dimetilformamida (8,7 ml) en un tubo para microondas. El tubo se sello y se desgasifico tres veces y se calento a 160 ° C bajo irradiation de microondas durante 500 s. La mayor parte del disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. La filtration y concentration proporciono un residuo que se purifico en una columna de gel de sflice con metanol en diclorometano (0-6%) para dar el producto deseado. (90%) LCMS: (M+H) = 381,0.
Paso 10. 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico
2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo (750 mg, 2 mmol) en una solution concentrada de acido clorhfdrico (5,0 ml, 53 mmol) y agua (1,0 ml) se agito a 105 ° C durante la noche. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo resultante se lavo con agua y se filtro para proporcionar el producto bruto que se uso directamente en la siguiente etapa de reaction sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 400,0.
Paso 11. 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico (0,350 g, 0,876 mmol) y (benzotriazol-1-iloxi) hexafluorofosfato de tripirrolidinofosfonio (540 mg, 1,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 min. Una solution de metilamina 2M en THF (3,0 ml) se anadio lentamente a 0 °C seguida de trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol) y la mezcla de reaction se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para proporcionar un solido de color amarillo. Se anadio agua (1,0 ml) y el solido se filtro y se lavo con acetonitrilo y agua. El solido amarillo (260 mg) se demostro que era el producto deseado por LCMS como la base libre. El solido se trato con 1,05 equivalentes de acido clorhfdrico para formar la sal de acido clorhfdrico. El licor madre se purifico adicionalmente por HPLC preparativa para dar otro lote del producto. (~ 90%) LCMS: (M+H) = 413,0.
Ejemplo 8: 2 - (4-Bromo-3-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
imagen27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solution enfriada con hielo de etoxido sodico (3,26 g, 48,0 mmol) en etanol (25,0 ml) se anadio lentamente 4-metoxibencenotiol (6,73 g, 48,0 mmol). La mezcla de reaction se agito durante 15 min. Se anadio 2- bromo-1, 1-dimetoxietano (5,64 ml, 48,0 mmol), y la mezcla de reaction se sometio a reflujo durante 2 h. Despues de que el precipitado se aislara por filtration, el licor madre se evaporo a presion reducida. El residuo resultante se diluyo con eter dietflico (100 ml) y se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto deseado en bruto (11,0 g) que se utilizo directamente en la siguiente etapa de reaction sin purification adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 7,40 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 3,01 (d, J = 5,6 Hz , 2H).
Paso 2. [(4-metoxifenil)tio]acetaldehldo
1-[(2,2-dimetoxietil)tio]-4-metoxibenceno (11,0 g) se disolvio en acido clorhfdrico acuoso al 1% (60 ml) y acetona (30 ml). La mezcla de reaction se sometio a reflujo durante 2 h. La acetona se elimino a presion reducida y el residuo se neutralizo con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa flash en gel de sflice con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado (8,5 g, 97%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 9,55 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,40 (d, J = 4,2 Hz, 2H).
Paso 3. 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
A una mezcla de reaction (0 ° C) enfriada [(4-metoxifenil)tio]acetaldehfdo (36,4 mg, 0,2 mmol) y D-prolina (4,6 mg, 0,04 mmol) en cloroformo (1,2 ml) se anadio N-clorosuccinimida. (26,7 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reaction se agito a 0 ° C durante 30 min, luego se calento gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaction se anadio [6 -(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina(26,9 mg,0,1 mmol). La mezcla de reaction se agito durante 1 h. El disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en isopropanol (2 ml) y se calento a 100 ° C durante la noche. Despues de enfriarse, la mezcla de reaction se filtro y el filtrado se purifico mediante RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H)+= 431,0.
Ejemplo 9: 2-Fluoro-4-(3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-metilbenzamida
O
imagen28
Paso 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida
Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-N-metilbenzamida (900 mg, 3,9 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (710 mg, 3,2 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,1 mmol) y carbonato de potasio (1,3 g, 9,7 mmol) en tolueno (6,0 ml) etanol (3,0 ml) y agua (3,0 ml) se calento a 110 ° C durante 2 horas. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaction se inactivo con agua y se extrajo con eter dietflico. El solido se filtro y se lavo con agua y eter dietflico para proporcionar el producto deseado (720 mg).
Paso 2. 2-fluoro-4-(3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-metilbenzamida
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 8. LCMS: (M+H) = 409,0. Ejemplo 10: 2-cloro-4-3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il-N-metilbenzamida
imagen29
imagen30
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 8. LCMS: (M+H) = 425,0/427,0.
Ejemplo 11: 2-Fluoro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N Y'' '-1 e if !
H F ' N 4
Paso 1. 2-fluoro-4-imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il-N-metilbenzamida
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (123 mg, 0,5 mmol) y cloroacetaldehfdo (0,318 ml, 2,5 mmol) en alcohol isopropflico (4 ml) se agito a 90 °C durante 4 h. El disolvente se elimino al vacfo y el residuo se trituro con acetato de etilo y hexanos. El solido formado se recogio y se seco a presion reducida para dar el producto deseado (120 mg, 88,8%). LCMS: (M+H) = 271,0.
Paso 2. 4 -(3-bromoimidazo[,2-a]pirimidin-6-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida
El bromo (17,4 pl, 0,338 mmol) se anadio a una mezcla de acetato de sodio (40,3 mg, 0,491 mmol) y 2- fluoro-4-imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il-N-metilbenzamida (83,0 mg , 0,307 mmol) en acido acetico (2,6 ml) y la mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo en diclorometano (0-50%) para proporcionar el producto deseado (95 mg, 88,6%). LCMS: (M+H) = 348,8/350,9.
Paso 3. quinolin-6-tiol
A una solution de 6-bromoquinolina (0,81 g, 3,89 mmol) en N, N-dimetilacetamida (4 ml) se anadio metil mercaptido de sodio (2,0 g, 28,5 mmol). La mezcla se calento a 150 ° C durante 2 h. Despues de enfriar, la mezcla se diluyo con acetato de etilo, y se neutralizo con solucion acuosa de acido clorhfdrico 1N. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se uso directamente en la siguiente etapa sin purification adicional. (0,50 g, 79%) LCMS: (M+H)+= 161,9.
Paso 4. 2-fluoro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltio)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Se anadieron N, N-diisopropiletilamina (70 pl, 0,4 mmol), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (4,58 mg, 0,0050 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4 ,5-diil) bis (difenilfosfina ) (5,79 mg, 0,010 mmol) sucesivamente a una solucion de 4-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (69,8 mg, 0,2 mmol) y quinolin-6-tiol en 1,4-dioxano (0,42 ml) en un tubo para microondas. El tubo se sello y se desgasifico tres veces, y se calento a 100 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se diluyo con metanol, y se filtro. El filtrado se purifico mediante RP-HPlC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 430,0.
Ejemplo 12: 2-cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltilo)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen31
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 11. LCMS: (M+H) = 446,0 Ejemplo 13: 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de metilo
imagen32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de 6-bromoquinolina (0,832 g, 4,0 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4,0 ml) se anadio metil mercaptido de sodio (0,841 g, 12,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 150 °C durante 2 h. Despues de enfriar, se anadio 2-bromo-1 ,1-dimetoxietano (1,41 mL, 12,0 mol), y la mezcla de reaccion se diluyo con etanol (5 ml), y se calento a 80 °C durante 1 h. Despues de que la sal precipitada se aislara por filtracion, el licor madre se evaporo a presion reducida. El residuo se diluyo con eter dietllico (50 ml), se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro. El residuo se uso directamente en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) = 249,9.
Paso 2. (quinolin-6-iltio)acetaldehfdo
Se disolvio 6-[(2,2-dimetoxietil)tio]quinolina (1,0 g) en solucion acuosa de acido clorhldrico 1N (6 ml) y acetona (3 ml). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 3 h. La acetona se elimino a presion reducida. La capa acuosa se neutralizo con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 204,0; (M + H2O) = 221,9; (M + MeOH) = 236,0.
Paso 3. 4-acetil-2-fluorobenzonitrilo
N, N, N, N'-Tetrametiletilendiamina (0,667 ml, 4,42 mmol), cianuro de cinc (1,46 g, 12,4 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (54,05 mg, 0,059 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (124,3 mg, 0,215 mmol) se anadieron sucesivamente a una solucion de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona(4,34 g,
20,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) en un tubo para microondas. El tubo se sello y se desgasifico tres veces, y se calento a 160 °C bajo irradiacion de microondas con un tiempo de retencion de 240 s, y 300 vatios de potencia de entrada maxima. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite con una fina capa de gel de sllice en el medio utilizando diclorometano como eluyente. Los filtrados combinados se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice con acetato de etilo en hexanos (0-40%) para dar el producto deseado. (3,20 g, 98,1%).
Paso 4. 4-acetil-2-acido fluorobenzoico
Una suspension de 4-acetil-2-fluorobenzonitrilo (2,42 g, 14,8 mmol) en acido clorhldrico acuoso (20%, 100 ml) se calento a reflujo (temperatura del bano de aceite: 110 ° C) durante la noche. Despues de enfriar, los cristales formados se recogieron por filtracion y se secaron para dar el producto deseado (2,16 g). El licor madre se concentro a presion reducida. El residuo se lavo con agua y se filtro para dar 300 mg del producto deseado. (2,46 g, 91%) LCMS (M+H) = 182,9.
Paso 5. 4-acetil-2-fluorobenzoato de metilo
4-Acetil-2-acido fluorobenzoico (46,1 mmol, 0,0461 mol) en diclorometano (30 ml) se trato con cloruro de oxalilo (7,8 ml, 92 mmol) y N, N-dimetilformamida (0,2 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se disolvio en diclorometano (50 ml, 0,78 mol) y se enfrio a 0 °C. Se anadio una solucion de metanol (4,7 ml) y trietilamina (16 ml, 120 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se lavo con agua acuosa de acido clorhldrico 1N y salmuera. Los extractos organicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla flash eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado. (5,64 g, 62,4%).
Paso 6. 2-fluoro-4-(oxoacetil)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-acetil-2-fluorobenzoato (1,6 g, 8,2 mmol) y 8,8M de bromuro de hidrogeno en agua (2,8 ml) en dimetilsulfoxido (20 ml) se agito a 60 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla se vertio en hielo- agua. La mezcla de reaccion se extrajo con eter dietllico. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional. (1,60 g, 93,3%).
Paso 7. 4-(dietoxiacetil)-2-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 2-fluoro-4-(oxoacetil)benzoato de metilo (6,0 g, 0,028 mol), ortoformiato de etilo (12,0 ml, 0,071 mol), y monohidrato de acido p-toluenosulfonico (200 mg) en tolueno (60 ml) se calento a reflujo durante 4 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Paso 8. 2-fluoro-4-[3-(metiltio)-1,2,4-triazin-6-il]benzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-(diethoxyacetyl)-2-fluorobenzoato de metilo (3,0 g, 0,01 mol) se disolvio en etanol (30 ml). Tiosemicarbazida (1,2 g, 0,013 mol) y monohidrato de acido p-toluenosulfonico (100 mg) se anadieron a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 2 h. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente se anadio yoduro de metilo (3 ml, 0,05 mol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h, y despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en acido acetico (50 ml), y se calento a 60 ° C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en metanol y el precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para dar el producto deseado. (1,2 g, 41%).
Paso 9. 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzoato de metilo
A una solucion de 2-Fluoro-4-[3-(metiltio)-1,2,4-triazin-6-il]benzoato de metilo (1,2 g, 4,3 mmol) en diclorometano (90 ml) a 0 °C se anadio lentamente una solucion de acido m-cloroperbenzoico (1,5 g, 6,4 mmol) en diclorometano. (5,0 ml) La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h, y se inactivo con tiosulfato de sodio acuoso saturado. La capa organica se separo, se lavo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro a presion reducida para dar el intermedio deseado. LCMS: 295,9 (M+H).
Una mezcla del producto intermedio anterior y una solucion 2M de amoniaco en alcohol isopropilico (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El solido formado se recogio por filtracion y se lavo con isopropanol para proporcionar el producto deseado. (700 mg, 60%) LCMS: 248,9, 267,0.
Paso 10. 2-fluor-4-[7-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de (quinolin-6-iltio)acetaldehido (40,6 mg, 0,2 mmol) y D-prolina (4,6 mg, 0,04 mmol) en cloroformo (1,0 ml) se anadio N-Clorosuccinimida (26,7 mg, 0,2 mmol) con agitacion. La mezcla se agito a
0 °C durante 30 min, luego se calento gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se anadio 4- (3-amino-1 ,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzoato de metilo (24,8 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante
1 h. El disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en isopropanol (2 ml) y se calento a 100 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla se filtro y el filtrado se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 432,3.
Ejemplo 14: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenoxi)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
imagen33
Paso 1. (4-metoxifenoxi)acetaldehido
1-(2,2-dietoxietoxi)-4-metoxibenceno (4,8 g, 20 mmol) se disolvio en 1% de HCl acuoso (30 ml) y acetona (15 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. La acetona se elimino a presion reducida. La mezcla acuosa se neutralizo con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro. El residuo se seco a presion reducida para proporcionar el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional. (3,30 g, 99,3%).
Paso 2. 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-7-(4-methoxphenoxy)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazina
A una disolucion enfriada (0 ° C) de (4-metoxifenoxi) acetaldehido (33,2 mg, 0,2 mmol) y D-prolina (4,6 mg, 0,04 mmol) en cloroformo (1,0 ml) se anadio N-clorosuccinimida (26,7 mg, 0,2 mmol) con agitacion. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min, luego se calento gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reaccion se le anadio 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (26,9 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h y despues el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en isopropanol (2 ml) y se calento a 100 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla se filtro y el filtrado se purifico mediante RP- HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 415.0/416.9.
Ejemplo 15: 3-(4-metoxifenoxi)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen34
Paso 1. 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-1-amina
Una suspension de 4-metil-1H-pirazol (0,72 g, 0,0088 mol), 5-bromopirimidin-2-amina (1,3 g, 7,3 mmol), yoduro de cobre(I) (58,2 mg, 0,306 mmol), N, N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,193 ml, 1,22 mmol), carbonato de potasio (1,77 g, 12,8 mmol) en N, N-dimetilformamida (5,0 ml) se irradio en microondas a 180 °C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con metanol en cloruro de metileno (010%) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 176,0.
Paso 2. 3-(4-metoxifenoxi)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)imidazo[ 1,2-a]pirimidina
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 14. LCMS: (M+H) = 322,0.
Ejemplo 16: 6-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenoxi)imidazo[1,2-a]pirimidina
Br...
o-vi
n-4
S.jV
Paso 1. (2Z)-2-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)acrilaldehldo
Cloruro de fosforilo (55,0 ml, 590 mmol) se anadio gota a gota a N,N-dimetilformamida (80,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reaction se agito a 0 °C durante otros 30 min despues de lo cual se anadio acido 4-bromofenilacetico (43,0 g, 200 mmol) en porciones. La mezcla resultante se calento a 70 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se anadio lentamente a una mezcla de hielo y agua con enfriamiento externo. Se anadio hielo intermitentemente para mantener la temperatura de <10 °C. Cuando el enfriamiento se completo, se anadieron lentamente carbonato de potasio y hielo hasta que se alcanzo rl pH 11. Pequenas cantidades de etanol se anadieron para controlar la espuma. A la mezcla alcalina se anadio tolueno (120 ml), y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 1,5 horas y se enfrio a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con tolueno (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de diclorometano/hexanos para dar el producto deseado. (26,5 g, 52%) LCMS: (M H) = 281,0/283,0.
Paso 2. 5-(4-bromofenil)pirimidin-2-amina
Una mezcla de (Z)-2-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)acrilaldehfdo(1,27 g, 5 mmol), clorhidrato de guanidina (0,525 g, 5,5 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol ) en etanol (10 ml) se calento a 80 ° C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se filtro, se lavo con metanol y agua, y se seco a alto vacfo para dar el producto deseado (1,2 g, 96%). LCMS: (M+H) = 249,9/251,9.
Paso 3. 6-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenoxi)imidazo[1,2-a] pirimidina
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 14. LCMS: (M+H) = 395,9/397,9.
Ejemplo 17: 2-cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iloxi)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
/*N
imagen35
imagen36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solution enfriada (0 °C) de quinolin-6-ol (5,81 g, 40 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se anadio lentamente una solution 1M de hexametildisilazano de sodio en THF (40 ml, 40 mmol). La mezcla se agito durante 15 min despues de lo cual se anadio 2-bromo-1,1-dimetoxietano (5,18 ml, 44 mmol). La mezcla de reaction se calento a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se diluyo con eter dietflico (100 ml) y se lavo con agua, salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa flash eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-50%) para dar el producto deseado. (9 g, 96%) LCMS: (M+H)+= 233,9.
Paso 2. 2-(quinolin-6-iloxi)acetaldehldo
6-(2,2-dimetoxietoxi)quinolina (9,0 g) se disolvio en solucion acuosa de acido clorhfdrico 1N (60 ml) y acetona (30 ml). La mezcla de reaction se calento a reflujo durante 3 h. La acetona se elimino a presion reducida. Al residuo se anadio acetato de etilo, y la solucion se neutralizo con NaOH acuoso 1N. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para proporcionar el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional. (4,8 g) LCMS: (M + H2O) = 205,9, y (M+MeOH) = 219,9.
Paso 3. 2-cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iloxi)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 14. LCMS: (M+H) = 430,0/432,0
Ejemplo 18: 2-Fluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen37
Paso 1. quinolin-6-ilacetonitrilo,
A una mezcla de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (6,7 g, 12 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (10 g, 12 mmol ), 6-bromoquinolina (120 g, 577 mmol) en N, N- dimetilformamida (360 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas con agitation bajo presion positiva de nitrogeno se le anadio (trimetilsilil) acetonitrilo (98,7 ml, 721 mmol), seguido de difluoruro de zinc (42 g, 400 mmol). El matraz se sello bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaction se agito a 105 °C durante 20 h. Despues de enfriar la solucion a temperatura ambiente, la mezcla de reaction se inactivo con una solucion acuosa de amonfaco y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico bajo cromatograffa flash eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-65%) para proporcionar el producto deseado. (70 g, 72,1%) LCMS: (M+H) = 168,9.
Paso 2. 1-quinolin-6-ilciclopropanocarbonitrilo
60 ml de hidroxido de sodio acuoso al 50% se anadio a una mezcla de 1-bromo-2-cloroetano (22,0 ml, 265 mmol), quinolin-6-ilacetonitrilo (16,0 g, 66,6 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (990 mg, 4,3 mmol) a 50 °C. La mezcla de reaction se agito a 50 °C durante 3 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaction se vertio en 100 ml de agua, y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a traves de una almohadilla de gel de sflice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en diclorometano. El filtrado se concentro para dar el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional. (12,4 g, 96%).
Paso 3. 1-quinolin-6-ilciclopropanecarbaldehido
Se anadio hidruro de diisobutilaluminio (1M en THF, 96 ml, 96 mmol) a una solucion de 1 -quinolin-6- ilciclopropanocarbonitrilo (12,4 g, 63,9 mmol) en tolueno (120 ml) a -78 °C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaction se dejo calentar a -5 a 0 °C, y se agito a esa temperatura durante 3 h. La mezcla de reaction se enfrio a -60 °C. El alcohol isopropflico (10 ml) se anadio cuidadosamente gota a gota. Despues de agitar durante 30 min, la mezcla de reaction se calento de -5 a 0 ° C. La mezcla de reaction se diluyo con acetato de etilo, se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a traves de una almohadilla de gel de sflice, eluyendo con 40% acetato de etilo en hexanos. El filtrado se concentro para dar el producto deseado. (12 g, 95,1%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 4. 6-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilquinolina
A una suspension de cloro (metoximetil)trifenilfosforano (3,5 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -10 °C se anadio gota a gota una solucion de 1,0M de terc-butoxido de potasio en tetrahidrofurano (10 ml). Despues de que la mezcla de reaction se agitara a TA durante 1 hora, la mezcla de reaction se enfrio a 0 °C y se anadio una solucion de 1-quinolin-6-ilciclopropanocarbaldehido (500 mg, 2,5 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de gel de sflice eluyendo con diclorometano. La solucion se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-30% en 17 min) para proporcionar el producto deseado. (450 mg, 78,8%) LCMS: (M+H) = 226,3.
Paso 5. (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehldo
A una solucion de 6-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilquinolina (450 mg, 2,0 mmol) en THF (30 ml) se anadio 3 ml de 10% solucion acuosa de HCl a temperatura ambiente con agitation. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, y despues se neutralizo con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro para dar el producto deseado que se utilizo en la siguiente etapa de reaccion sin purification adicional. (410 mg, 97,2%) LCMS: (M + H) = 212,2; (M + H2O + H) = 230,2.
Paso 6. cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehldo
A una mezcla de (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehfdo (410 mg, 1,94 mmol), D-prolina (45 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (10 ml) enfriada (0 °C) se anadio N-clorosuccinimida (311 mg, 2,33 mmol) con agitacion. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, luego se calento gradualmente a TA. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se concentraron y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0-25% en 18 min) para proporcionar el producto deseado. (320 mg, 67,1%) LCMS: (M+H) = 246,2; (M + H2O + H) = 264,2.
Paso 7. 2-fluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (0,72 g, 2,9 mmol) y 1-[2-cloro-1-hidroxi- 2-(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)etil]pirrolidina-2,5-diona (1,0 g, 2,9 mmol) en etanol (20 ml) se agito a 105 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar el producto deseado en forma de sal de acido trifluoroacetico. (1,0 g, 43,9%) LCMS: (M+H) = 438,0.
Ejemplo 19: 6-(4-bromofenil)-3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidina
imagen38
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 8. LCMS: (M+H) = 412,0/414,0; 1H-NMR (400 MHz, CDCls): 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 20: 2-(4-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
imagen39
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 8. LCMS: (M + H) = 353,0; 1H-NMR (400 MHz, CDCls): 8,88 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96-8,01 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 21: 6-(1-{6-[3-Fluoro-4-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-
il}ciclopropil)quinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen40
Paso 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenol
Una mezcla de 5-bromopirimidin-2-amina(3,3 g, 19 mmol), (3-fluoro-4-hidroxifenil)acido boronico (2,7 g, 17 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,6 g, 0,5 mmol), carbonato de sodio (18,3 g, 172 mmol) en etanol (15 ml), agua (5 ml) y tolueno (15 ml) se calento a 120 ° C durante 3 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para obtener el producto deseado que se uso directamente en la siguiente etapa.
Paso 2. 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenoxi]propionato terc-butilico
A una solution de trifenilfosfina (0,315 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 5,0 ml) se anadio azodicarboxilato de dietilo (0,19 ml, mmol 1,2) y (S)-2-hidroxipropanoato terc-butilico (292 mg, 2 mmol) seguido por 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenol (0,20 g, 1,0 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante la noche a TA, se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para proporcionar el producto deseado (0,24 g, 72%). LCMS: (M+H) = 334,1.
Paso 3. 2-{2-fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]fenoxi}propanoato terc-butilico
Una mezcla 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenoxi] propanoato terc-butilico (0,33 g, 1,0 mmol) y cloro (1- quinolin-6-ilciclopropil) acetaldehfdo (0,24 g, 1,0 mmol) en isopropanol se calento a 100 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se purifico mediante RP-HPLC (pH 2,0) para dar el producto deseado (0,22 g, 42%). LCMS: (M+H) = 525,2.
Paso 4. 2-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenoxi} acido propanoico
2-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenoxi}propanoato terc-butilico (100 mg, 0,2 mmol) se disolvio en un disolvente mixto de cloruro de metileno (5,0 ml) y acido trifluoroacetico (5,0 ml). La solucion se agito a TA durante 2 h. Los volatiles se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se co-evaporo con tolueno tres veces, y se uso directamente en el paso siguiente. LCMS: (M+H) = 469,1.
Paso 5. 2-{2-fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]fenoxi}propanoato terc-butilico
A una solucion de 2-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenoxi}acido propanoico (59,1 mg, 0,126 mmol) en N, N-dimetilformamida (1,0 ml) se anadio benzotriazol 1 -iloxitris(dimetilamino) hexafluorofosfato de fosfonio (56 mg, 0,126 mmol), pirrolidina (9,0 mg, 0,13 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 3 h, y despues se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 522,0.
Ejemplo 22: 6-{1-[6-(1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
imagen41
Paso 1. 5-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina
Una suspension de 1H-pirazol (0,42 g, 0,0061 mol), 5-bromopirimidin-2-amina (1,3 g, 7,3 mmol), yoduro de cobre (I) (58,2 mg, 0,306 mmol), N, N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,193 ml, 1,22 mmol), carbonato de potasio (1,77 g, 12,8 mmol) en N, N-dimetilformamida (5,00 ml) se irradio en microondas a 180 ° C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con metanol en cloruro de metileno (0-10%) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 162,1.
Paso 2. 6 - {1-[6-(1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 5-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina (0,08 g, 0,5 mmol) y cloro(1 -quinolin-6-ilciclopropil) acetaldehfdo (0,1 g, 0,5 mmol) en isopropanol (15 ml) se calento a 90 °C durante la noche. Despues de enfriar, la mezcla se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 353,1.
Ejemplo 23: 6 -{1-[6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
imagen42
Este compuesto se preparo a partir de 4-metil-1H-pirazol usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 22. LCMS: (M+H) = 367,1.
Ejemplo 24: N,N-Dimetil-1-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-4-carboxamida
imagen43
Paso 1. 1-[3 -(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1Hpirazol-3-carboxilato de etilo
Este compuesto se preparo a partir de 1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 22, pasos 1 y 2. LCMS: (M+H) = 425,1.
Paso 2. 1 -[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6YL]-1Hpirazol-4-acido carboxilico
1-[3-(-quinolin-6-ylcyclopropyl) imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,42 g, 1,0 mmol) se disolvio en metanol (10 ml), y se trato con una solution acuosa de hidroxido de litio (0,048 g, 2,0 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se agito a 50 °C durante 2 h, se enfrio a TA, se neutralizo con 1N HCl (2 ml). Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se co-evaporo con tolueno (3x), y se seco para proporcionar el producto deseado que se uso directamente en el paso siguiente. LCMS: (M+H) = 397,1.
Paso 3. N,N-dimetil-1-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solucion de 1 -[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-4-acido carboxilico (50 mg, 0,13 mmol ) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se anadio benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (65 mg, 0,15 mmol), dimetilamina (2M en THF, 0,10 ml, 0,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina ( 0,10 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 424,1.
Ejemplo 25: N-[1 -(4-metil-1,3-tiazol-2-yl)etil]-1 -[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]-1 H-pirazol-4-carboxamida
imagen44
Este compuesto se preparo a partir de 1-[3-(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H- pirazol-4-acido carboxilico usando un procedimiento analogo a los del Ejemplo 24. LCMS: (M+H) = 521,0.
Ejemplo 26: N-ciclohexil-3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen45
Paso 1. 3-(1-quinolin-6-ilciclopropl)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-aminopirimidina-5-carboxilato de metilo (153 mg, 1,0 mmol) y cloro (1 -quinolin-6- ilciclopropil) acetaldehido (270 mg, 1,1 mmol) en alcohol isopropflico (3 ml) se calento a 100 °C durante 4 h.
Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con metanol (3 ml) y se sometio a RP-HPLC preparativa,
proporcionando los dos regioisomeros: 3-(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (Isomero-I, 45 mg, Rt = 1,763 min.) y 3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-7-carboxilato de metilo (isomero II, 89 mg , Rt = 1,001 min.). lCmS: (M+H) = 345,1.
Paso 2. 3 -(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-acido carboxilico
Una mezcla de 3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de metilo (14 mg, 0,040 mmol, isomero-I de la Etapa 1), hidroxido de litio 1M en agua (0,16 ml) y metanol (1,0 ml) se agito durante la noche a
TA. La mezcla se neutralizo con 1N HCl (0,16 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo se seco para dar el
producto deseado que se uso directamente en el paso siguiente. LCMS: (M+H) = 331,0.
Paso 3. N-ciclohexil-3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxamida
Se anadio trietilamina (13,9 pl, 0,1 mmol) a una mezcla de 3-(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-a] pirimidina-6-acido carboxilico (8,26 mg, 0,025 mmol), (benzotriazol-1-iloxi)hexafluorofosfato de tripirrolidinofosfonio (14,3 mg, 0,0275 mmol) y ciclohexanamina (5,7 l, 0,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a TA. La mezcla se agito a TA durante 2 h, y se diluyo con metanol (1,3 ml). La solucion resultante se purifico mediante RP-HPLC para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 412,1.
Ejemplo 27: 3 -(1-quinolin-6-ilciclopropil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxamida
imagen46
Este compuesto se preparo a partir de 3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxflico acido usando un procedimiento analogo a los del Ejemplo 26. LCMS: (M+H) = 414,1.
Ejemplo 28: N-ciclobutil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen47
Paso 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato terc-butilico
El carbonato de sodio (0,636 g, 6,0 mmol) en agua (2,0 ml) se anadio a una mezcla de 5-bromopirimidin-2- amina (0,348 g, 2,0 mmol), [4 - (terc-butoxicarbonil)fenil]acido boronico (0,533 g, 2,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (69 mg, 0,06 mmol) en etanol (3 ml) y tolueno (3 ml). La mezcla se calento a 120 °C durante 3 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para proporcionar el producto deseado (470 mg, 86,6%) que se uso directamente en el paso siguiente. LCMS: (M+H) = 272,1.
Paso 2. 4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato terc-butilico
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato terc-butflico (0,144 g, 0,531 mmol) y cloro (1 -quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehido (0,156 g, 0,637 mmol) en alcohol isopropflico (3 ml) se calento a 90 °C durante la noche. La mezcla se ajusto a pH = 9 con trietilamina, se elimino el disolvente y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de sflice usando MeOH en cloruro de metileno (0-5%) para proporcionar el producto deseado (1,25 mg, 50,9%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
LCMS: (M+H) = 463,1.
Paso 3. 4 -[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico
Se trato 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato terc-butflico (0,125 g, 0,27 mmol) con 4M HCl en 1,4-dioxano (1,5 ml) a TA durante 3 h. La mezcla se decanto. El solido se lavo con eter y se seco para dar el producto deseado como sal de HCl (129 mg, 99,5%) que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 407,1.
Paso 4. N-ciclobutil-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (30,0 pl, 0,172 mmol) se anadio a una mezcla de 4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]dihidrocloruro de acido benzoico (18,5 mg, 0,0386 mmol), ciclobutanamina (4,12 mg, 0,0579 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (20,5 mg, 0,0463 mmol) en N,N- dimetilformamida (1 ml). La mezcla se agito a tA durante 3 h, y se diluyo con metanol (0,8 ml). La solution resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M + H) = 460,1.
Ejemplo 29: 6-(1-{6-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
imagen48
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 446,1.
Ejemplo 30: N, N-dimetil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen49
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M + H) = 434,1.
Ejemplo 31: 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida
imagen50
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 490,1.
Ejemplo 32: N-(1-Benzilpirrolidin-3-il)-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamide
imagen51
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 579,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 33: il]benzamida
N-(1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-
imagen52
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- iljdihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 566,2.
Ejemplo 34: N-(1 -piridin-2-iletil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen53
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M + H) = 511,1.
Ejemplo 35: 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonilfenyl)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil} quinolina
imagen54
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 478,1.
Ejemplo 36: N-[1-(metoximetil)ciclobutil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
imagen55
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 504,1
Ejemplo 37: N-(1-Piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-
il]benzamida
imagen56
Paso 1. (1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)carbamato terc-butilico
Una mezcla de 2-fluoropiridina(1,0 g, 10,3 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato terc-butilico (1,80 g, 9,66 mmol) se calento a 120 °C durante 5 h. Despues de enfriar a TA, el solido formado se trato con eter, se filtro, y se lavo con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
eter. El solido se recogio y se seco para dar el producto deseado (2,50 g, 98,2%). LCMS: (M+H) = 264,1.
Paso 2. 1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-diclorhidrato de amina
(1 -piridin-2-ilpirrolidin-3-il)carbamato terc-butilico (2,5 g) se disolvio en metanol (4 ml) y se trato con cloruro de hidrogeno 4M en 1,4-dioxano (8 ml). La mezcla se agito durante la noche a TA. Los disolventes se evaporaron a presion reducida. El residuo se lavo con eter y se seco para dar el producto deseado (2,1 g, 92%). LCMS: (M+H) = 164,1.
Paso 3. N-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 552,2.
Ejemplo 38: 6-[1-(6-{4-[(3-piridin-2-ilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il) ciclopropil]quinolina
imagen57
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 537,2.
Ejemplo 39:
il]ciclopropil}quinolina
6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]carbonilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-
imagen58
imagen59
Paso 1. (S)-2-(pirrolidin-3-iloxi)dihidrocloruro de piridina
A una solucion de (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato terc-butilico (0,936 g, 5,0 mmol) en N,N- dimetilformamida (5 ml) se anadio hidruro de sodio (0,3 g, 7,5 mmol). La mezcla se agito a TA durante 30 min seguido de la adicion de 2-fluoropiridina (0,5 g, 5,15 mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se vertio en agua con hielo, y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para dar el producto bruto. LCMS: (56 M) = 209,1.
El producto anterior se trato con 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (4,0 ml) y se agito a TA durante 1 h. (10 ml) se anadio Eter y se decanto el disolvente. El solido se lavo con eter y se seco para dar el producto deseado (1,07 g, 90,2%).
Paso 2. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-1-il]carbonilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3il]ciclopropil}quinolina
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 553,2.
Ejemplo 40: N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen60
Paso 1. [2-(piridin-2-iloxi)etil]carbamato terc-butilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Azodicarboxilato de dietilo (630 l, 4,00 mmol) se anadio a una mezcla de 2-hidroxipiridina (0,380 g, 4,0 mmol), (2-hidroxietil) carbamato terc-butflico (0,322 g, 2,0 mmol) y trifenilfosfina (1,05 g , mmol 4,0) en ThF (6,0 ml). La mezcla se agito durante la noche a TA, y se concentro. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice con EtOAc en hexanos para dar el producto (0,353 g, 74,1%). LCMS: (M+H) = 239,2.
Paso 2. 2-(piridin-1-iloxi)diclorhidrato de etanamina
2-(piridin-2-iloxi) etilcarbamato terc-butflico (0,353 g) se trato con 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4- dioxano (0,6 ml) a TA durante 1 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se lavo con eter, y se seco para dar el producto deseado (0,30 g, 96,8%).
Paso 3. N-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- iljdihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 527,1
Ejemplo 41: N-[1-metil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-
yl]benzamida
imagen61
Este compuesto se preparo a partir de (2-hidroxipropil)carbamato terc-butflico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 40. LCMS: (M+H) = 541,1.
Ejemplo 42: N-(2-fenoxietil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropyl)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
G
u :|
y* \
N Y r
• r' v~.
h !.. ii / 1 1 N> v >£\» .y f' N % 5 « /
vv • N N
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 526,2.
Ejemplo 43: N-(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[
1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen62
Paso 1. (2S)-3,3-dimetil-2-({4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoil}amino)dihidrocloruro de acido butanoico
Se anadio trietilamina (230 pl) a una mezcla de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico (162 mg, 0,339 mmol), (2S)-2-amino-3 ,3-hidrocloruro de dimetilbutanoato terc- butflico (75,8 mg, 0,339 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (165 mg, 0,373 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h, se lavo con NaHCO3 (7,5%) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El residuo [LCMS: (M+H) = 576,2] se trato con HCl en 1,4-dioxano (4 M, 1,0 ml) a TA durante 3 h. El disolvente se evaporo. El residuo se lavo con eter y se seco para dar el producto deseado.
Paso 2. N-(1S)-2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N,N-diisopropiletilamina (30,0 l, 0,172 mmol) se anadio a una mezcla de (2S)-3,3-dimetil-2-(4-[3-(1 -quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)dihidrocloruro de acido butanoico (15.4 mg, 0.0260 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfato(12.6 mg, 0.0286 mmol) y metilamina (2M en THF, 0,020 ml) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se diluyo con metanol (0,8 ml). La solucion resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH = 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 533,2.
Ejemplo 44: N-(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[
1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen63
imagen64
Este compuesto se preparo a partir de (2S)-3,3-dimetil-2-(4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzoilamino)dihidrocloruro de acido butanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 43. LCMS: (M+H) = 547,2.
Ejemplo 45: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[
1,2-a]pirimidin-6-yl]benzamida
O.
/ r
1
/ \
-s > N
//
H
. w
Este compuesto se preparo a partir de (2S)-3,3-dimetil-2-(4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzoilamino)dihidrocloruro de acido butanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 43. LCMS: (M+H) = 559,2.
Ejemplo 46: N-ciclopropil-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen65
Paso 1. 3-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato terc-butflico
El carbonato de sodio (0,636 g, 6,0 mmol) en agua (2,0 ml) se anadio a una mezcla de 5-bromopirimidin-2 amina (0,348 g, 2,0 mmol), [3-(terc-butoxicarbonil)fenil]acido boronico (0,533 g, 2,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (69 mg, 0,06 mmol) en etanol (3,0 ml) y tolueno (3,0 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 3 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, Se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo se trato con metanol. El precipitado se filtro y se seco para dar el producto deseado (399 mg, 73,5%). 272,1.
Paso 2. 3-[3-( 1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico
Una mezcla de 3-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato terc-butflico (167 mg, 0,616 mmol) y cloro (1 -quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehfdo (151 mg, 0,616 mmol) en alcohol isopropflico (3 ml , 40 mmol) se calento a 90 °C durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se trato con TFA al 50% en cloruro de metileno (2,0 ml) a TA durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se lavo con eter, y se seco para dar el producto deseado como una sal de TFA (0,36 g) que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) + = 407,1.
Paso 3. N-ciclopropil-3-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (194 pl, 1,11 mmol) se anadio a una mezcla de 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]sal TFA de acido benzoico (126,9 mg, 0,2 mmol), ciclopropilamina (17,1 mg, 0,3 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (97,3 mg, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se diluyo con metanol (0,8 ml). La solution resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH = 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 446,1.
Ejemplo 47: N-(piridin-2-ilmetil)-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen66
^. “S >
/ V
y~
N
N'\
N
Este compuesto se preparo a partir de 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]sal TFA de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 46.LCMS: (M H) = 497,1.
Ejemplo 48: N,N-dimetil-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropl)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen67
Este compuesto se preparo a partir de 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]sal TFA de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 46. LCMS: (M+H) = 434,1.
Ejemplo 49: N-metil-3-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen68
Este compuesto se preparo a partir de 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]sal TFA de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 46. lCmS: (M+H) = 420,1.
Ejemplo 50: N-[(1S)-1-metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida
imagen69
Este compuesto se preparo a partir de 4- [3 - (1-quinolin-6-ylcyclopropyl) imidazo [1,2-a] pirimidin-6-il] benzoico dihidrocloruro de acido usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 43.LCMS: (M + H) = 491,1.
Ejemplo 51: N-[(1R)-1-Metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
£*’l
T N
-Y ,r=r. >■ V i f ' \ Y. f)
ii >—
N
^NH H
tf
^ Y N : * ? >J N
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]dihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 43.LCMS: (M+H) = 491,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 52: (3R)-1 -{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoil}pirrolidina-3- carbonitrilo
imagen70
Este compuesto se preparo a partir de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- iljdihidrocloruro de acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 28. LCMS: (M+H) = 485,1.
Ejemplo 53: 4-{5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}piperazina-
1-carboxilato de metilo
imagen71
Paso 1. 4-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato terc-butflico
El carbonato de sodio (1,59 g) en agua (6,0 ml) se anadio a una mezcla de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazina-1 -carboxilato terc-butflico (0,205 g, 0,526 mmol), 5-bromopirimidin-2-amina (0,0940 g, 0,54 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (35 mg, 0,03 mmol) en etanol (6,0 ml ) y tolueno (6,0 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 1 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y agua. El precipitado se recogio por filtracion para dar el producto deseado (120 mg, 63,9%). LCMS: (M+H) = 357,1.
Paso 2. 4-{5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato terc-butflico
Una mezcla 4-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il]piperazina-1 -carboxilato terc-butflico (0,120 g, 0,337 mmol) y cloro(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)acetaldehido (0,0827 g, 0,337 mmol) en alcohol isopropflico (2,0 ml) se calento a 100 °C durante la noche. La mezcla se diluyo con metanol y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10,0) para dar el producto deseado (80 mg, 43,4%). LCMS: (M+H) = 548,2.
Paso 3. 6 - {1-[6-(6-Piperazin-1-ylpyridin-3-il) imidazo [1,2-a] pirimidin-3-il] quinolina ylcyclopropyl}
4-{5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}piperazina-1 -carboxilato terc-butflico (80,0 mg, 0,146 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) se trato con acido trifluoroacetico (1,0 ml) a TA durante 2 h. Los volatiles se evaporaron y el residuo se co-evaporo con acetonitrilo para dar el producto deseado (125 mg) como sal TFA que se uso directamente en la siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 448,1.
Paso 4. 4-{5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de metilo
4-metilmorfolina (19,3 pl, 0,175 mmol) se anadio a una solution de 6-{1-[6-(6-Piperazin-1 -ilpiridin-3-il) imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}sal TFA de quinolina (25,0 mg, 0,0292 mmol) en acetonitrilo (0,8 ml), seguido de la adicion de cloroformiato de metilo (3,39 l, 0,0438 mmol). La mezcla se agito a TA durante 30 min, y se diluyo con metanol (1,0 ml). La solucion resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH = 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M + H) = 506,1.
Ejemplo 54: 6-[1 -(6-{6-[4-(Metilsulfonil)piperazin-1 -il]piridin-3-il}imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il) ciclopropil]quinolina
imagen72
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclopropil}sal TFA de quinolina usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 53. LCMS: (M+H) = 526,1.
Ejemplo 55: N,N-dimetil-4-{5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}piperazina-1- carboxamida
imagen73
Este compuesto se preparo a partir de 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclopropil} sal TFA de quinolina usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 53.LCMS: (M+H) = 519,2.
Ejemplo 56: N-(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[
1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen74
Paso 1. (1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropilcarbamato terc-butilico
N, N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,74 mmol) se anadio a una mezcla de (2S)-2- [(terc- butoxicarbonil)amino]-3-acido metilbutanoico (0,217 g, 1,0 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-hidrocloruro de etilcarbodiimida (0,211 g, 1,1 mmol) y dimetilamina en THF (2 M, 1,0 ml) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agito durante la noche a TA. La mezcla se lavo con agua, NaHCOo3, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice para dar el producto deseado (131 mg, 53,6%).
Paso 2. (2S)-2-amino-N,N,3-hidrocloruro de trimetilbutanamida
(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropilcarbamato terc-butilico (131 mg) se trato con 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (1,0 ml) a tA durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se seco para dar el producto deseado (96 mg).
Paso 3. N-(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (40,0 l, 0,23 mmol) se anadio a una mezcla de 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]dihidrocloruro de acido benzoico ( 21 mg, 0,044 mmol), (2S)-2-amino-N,N,3-hidrocloruro de trimetilbutanamida (11,9 mg, 0,0657 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (23,2 mg, 0,0526 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se diluyo con metanol (0,8 ml). La solution resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 533,2.
Ejemplo 57: N-1-[(dimetilamino)carbonil]ciclobutil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
imagen75
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de 1-(terc-butoxicarbonilamino)acido ciclobutanocarboxilico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 56. LCMS: (M+H) = 531,2.
Ejemplo 58: N-[(1S)-1-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
imagen76
Paso 1. 5-(2-aminopirimidin-5-il)acido picoifnico
El carbonato de sodio (0,636 g, 6,0 mmol) en agua (2,0 ml) se anadio a una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0,442 g, 2,0 mmol), 5-bromopiridina-2-ester metilico de acido carboxilico (0,518 g, 2,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (69 mg, 0,06 mmol) en etanol (3,0 ml) y tolueno (3,0 ml ). La mezcla resultante se calento a 120 ° C durante 3 h. Los disolventes organicos se eliminaron a presion reducida. El residuo se diluyo con agua, y se ajusto con 1N HCl a pH = 4. Los precipitados se recogieron por filtracion, se lavaron con agua y EtOAc, y se secaron para dar el producto deseado (0,25 g, 58%). LCMS: (M+H) = 217,0.
Paso 2. (2S)-2-([5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il]carbonilamino)-3.3-dimetilbutanoato terc-butilico
N,N-diisopropiletilamina (1,13 ml, 6,48 mmol) se anadio a una mezcla de (2S)-2-amino-3,3-hidrocloruro de dimetilbutanoato terc-butililico (0,250 g, 1,12 mmol), y 5-(2-aminopirimidin-5-il)piridina-2-acido carboxilico (0,242 g, 1,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se filtro. El filtrado se diluyo con metanol (10 ml). La solucion resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado (182 mg, 42,3%). LCMS: (M+H) = 386,2.
Paso 3. (2S)-3,3-dimetil-2-[({5-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}carbonil)amino]acido butanoico
Una mezcla de (2S)-2-([5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il]carbonilamino)-3,3-dimetilbutanoato terc-butilico (0,182 g, 0,472 mmol) y cloro (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (0,128 g, 0,519 mmol) en alcohol isopropilico (2 ml) se calento a 90 °C durante la noche. La mezcla se ajusto a pH 9 por adicion de trietilamina, y el disolvente se elimino. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice usando MeOH en cloruro de metileno (0-5%) para dar el ester terc-butilico (0,21 g, 77,1%). LCMS: (M+H) = 577,2.
El anterior ester terc-butilico (0,21 g) se trato con 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (1,0 ml) a TA durante 3 h. Se anadio eter (3 ml). El disolvente se decanto. El residuo se lavo con eter, y se seco para dar el producto deseado como sal HCl (0,229 g). LCMS: (M+H) = 521,3.
Paso 4. N-[(1S)-1-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]piridina-2-carboxamida
N,N-diisopropiletilamina (30 l, 0,172 mmol) se anadio a una mezcla de (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-ilcarbonil)amino]trihidrocloruro de acido butanoico (16,4 mg, 0,026 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (12,6 mg, 0,0286 mmol) y clorhidrato de azetidina (3,65 mg, 0,039 mmol) en N, N-dimetilformamida (1,0 ml). La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se diluyo con metanol (0,8 ml). La solucion resultante se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M + H) = 560,2.
Ejemplo 59: N-(1S)-2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
imagen77
imagen78
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridin-2-ilcarbonil)amino]trihidrocloruro de acido butanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 58. LCMS: (M+H) = 534,2.
Ejemplo 60: N-(1S)-1-[(ciclopropilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
imagen79
Este compuesto se preparo a partir de (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridin-2-ilcarbonil)amino]trihidrocloruro de acido butanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 58.LCMS: (M+H) = 560,2.
Ejemplo 61: N-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]piridine-2-carboxamida
O
N'
r
N v H N.
__y V
<' :
//
>
■\ /r N
...>'
1%
N
Este compuesto se preparo a partir de (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridin-2-ilcarbonil)amino]trihidrocloruro de acido butanoico usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 58. LCMS: (M+H) = 506,2.
Ejemplo 62: N-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]piridina-2-carboxamida
imagen80
imagen81
Este compuesto se preparo a partir de (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]piridin-2-ilcarbonil)amino]trihidrocloruro de acido butanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 58. LCMS: (M+H) = 506,1.
Ejemplo 63: 6-(1-{6-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
O
/ .......\ / V s -'t />" N
VJ
'y?' s> Si / I-. li / \\
N
Paso 1. 1-[(4-bromofenoxi)acetil]pirrolidina
Se anadio cloruro de oxalilo (0,5 ml, 5,9 mmol) a una suspension de (4-bromofenoxi)acido acetico (0,462 g, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agito a TA durante 2 h. El disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se diluyo con cloruro de metileno (10 ml), se enfrio con un bano de hielo-agua, y se anadio 1M de solucion acuosa de hidroxido de sodio (3,0 ml). A la mezcla se anadio pirrolidina (167 l, 2,0 mmol). La mezcla se agito y se dejo calentar a TA. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El residuo se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional (550 mg, 96,7%). LCMS: (M+H) = 286.0/284.0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 2. 5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]pirimidin-2-amina
El carbonato de sodio (0,318 g, 3,0 mmol) en agua (2,0 ml) se anadio a una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0,221 g, 1,0 mmol), 1-[(4-bromofenoxi)acetil]pirrolidina (0,341 g, 1,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (35 mg, 0,03 mmol) en etanol (1,5 ml) y tolueno (1,5 ml). La mezcla resultante se calento a 120 ° C durante 3 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo (0,29 g) se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (m+H) = 299,1.
Paso 3. 6-( 1-{6-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
Una mezcla de 5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]pirimidin-2-amina(23,9 mg, 0,08 mmol) y cloro(1- quinolin-6-ylcyclopropyl)acetaldehfdo (19,6 mg , 0,08 mmol) en alcohol isopropflico (0,4 ml) se calento a 90 °C durante la noche. La mezcla se diluyo con metanol, y se purifico mediante Rp-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 490,1.
Ejemplo 64: 1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarbonitrilo
imagen82
Este compuesto se preparo a partir de 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarbonitrilo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63,Pasos 2 y 3. LCMS: (M+H) = 428,1.
Ejemplo 65: N,N-dimetil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]bencenosulfonamida
imagen83
El carbonato de sodio (79,5 mg) en agua (0,5 ml) se anadio a una mezcla de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (93,4 mg, 0,3 mmol), 5-bromopirimidin-2-amina (43,5 mg, 0,25 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (8,7 mg, 0,0075 mmol) en etanol (1,0 ml) y tolueno (1,0 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua, se filtro, y se lavo con agua. El solido se recogio y se seco. Cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehfdo (45,0 mg, 0,183 mmol) en isopropanol (1,0 ml) se anadio al solido anterior. La mezcla se calento a 90 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con metanol y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 470,1.
Ejemplo 66: 2-Fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]bencilcarbamato de metilo
O
O N
H
/'A
<1 \ <>
/ /J N
F
V Y
N N
Paso 1. metil (4-bromo-2-fluorobencil) carbamato
Cloroformiato de metilo (85,0 l, 1,1 mmol) se anadio a una solution de 1-(4-bromo-2- fluorofenil)metanamina (0,204 g, 1,0 mmol) y trietilamina (148,1 pl, 1,1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0 °C. Despues de 10 min, el bano de hielo-agua se elimino. La mezcla se agito a TA durante 1 h, se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo (220 mg, 83,9%) se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) = 263,9/261,8.
Paso 2. 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]bencilcarbamato de metilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de (4-bromo-2-fluorobencil)carbamato de metilo usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 63,Pasos 2 y 3. lCmS: (M+H) = 468,1.
Ejemplo 67: N'-2-Fluoro-4-[3- 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-bencil-N,N-dimetilurea
imagen84
imagen85
Paso 1. N'-(4-bromo-2-fluorobencil)-N,N-dimetilurea
N,N-cloruro dimetilcarbamoil (101 l, 1,1 mmol) se anadio a una solution de 1-(4-bromo-2-fluorofenil) metanamina (0,204 g, 1,0 mmol) y trietilamina (148,1 pl, 1,10 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0 °C, seguido de 4-dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,1 mmol). Despues de 10 min, el bano de hielo-agua se retiro y la mezcla se agito durante la noche a TA. La mezcla se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo (253 mg, 91,9%) se uso directamente en la siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 276,9/274,9.
Paso 2. N'-2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-bencil-N,N-dimetilurea
Este compuesto se preparo a partir de N'-(4-bromo-2-fluorobencil)-N,N-dimetilurea utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63, Pasos 2 y 3. LCMS: (M + H) = 481,1.
Ejemplo 68: (3R)-1-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzil}pirrolidin- 3-ol
/ \
/"
'N <1 nrz*. / \ <)
v V y»-
J ^0*-. F M /-- t ~\J~ N
HO
L i— V
N ^ N
Paso 1. (3R)-1-(4-bromo-2-fluorobencil)pirrolidin-3-ol
4-bromo-2-fluorobenzaldehfdo (203,0 mg, 1,0 mmol) se mezclo con (3R)-pirrolidin-3-ol (87,1 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla se agito a TA durante 5 min, y luego se trato con triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h, y se inactivo mediante la adicion de 1N NaOH. La fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar el producto bruto (252 mg, 91,9%) que se utilizo directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) = 275.9/273.9.
Paso 2. (3R)-1-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzil}pirrolidin-3-ol
Este compuesto se preparo a partir de (3R)-1-(4-bromo-2-fluorobencil)pirrolidin-3-ol usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63, Pasos 2 y 3. LCMS: (M+H) = 480,1.
Ejemplo 69: 6-(1-{6-[3-Fluoro-4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina.
imagen86
Paso 1. 1-(4-bromo-2-fluorobencil)-1H-pirazol
Una mezcla de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0,268 g, 1,0 mmol), 1H-pirazol (0,0681 g, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (0,489 g, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se calento a 90 °C durante 3 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con EtOAc, y se filtro. El filtrado se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro a presion reducida. El residuo (210 mg, 82,3%) se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) = 256,9/254,9.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de 1-(4-bromo-2-fluorobencil)-1H-pirazol usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63 , Pasos 2 y 3. LCMS: (M + H) = 461,0.
Ejemplo 70: 3-{2-Fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzil}-1,3-oxazolidin-
2-ona
imagen87
Paso 1. 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona
2-clorurocarbonato de cloroetilo (114 pl, 1,1 mmol) se anadio a una mezcla de 1-(4-bromo-2- fluorofenil)hidrocloruro de metanamina (0,240 g, 1,0 mmol) y trietilamina (293 pl, 2,1 mmol). La mezcla se agito a TA durante 3 h, y luego se anadio 1M de potasio terc-butoxido en THF (1,2 ml). La mezcla se agito durante la noche a TA, se diluyo con cloruro de metileno, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, Se filtro, y se concentro a presion reducida para dar el producto deseado que se uso directamente en la etapa siguiente sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 275,9/273,9.
Paso 2. 3-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Este compuesto se preparo a partir de 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-1,3-oxazolidin-2-ona usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63, Pasos 2 y 3. LCMS: (M + H) = 480,0.
Ejemplo 71: 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen88
Paso 1. 3-quinoxalin-6-ilpropanal
Una mezcla de 6-bromoquinoxalina (0,40 g, 1,9 mmol), 2-propen-1-ol (0,260 ml, 3,8 mmol), tris (dibencilidenoacetona)dipaladio (26 mg, 0,029 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (16 mg, 0,057 mmol) y N-ciclohexil-N-metil-ciclohexanamina (0,49 ml, 2,3 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) se agito a 40 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se filtro, se lavo con cloruro de metileno y el filtrado se concentro. El material en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en Hexano (0-40%) para proporcionar el producto deseado (195 mg). LCMS: (M+H) = 187,3.
Paso 2. 2-cloro-3-quinoxalin-6-ilpropanal
A una solution enfriada (0 °C) de 3-quinoxalin-6-ylpropanal (0,195 g, 0,00105 mol) en cloroformo (3 ml) se anadio D-prolina (24 mg, 0,00021 mol) seguida de N-clorosuccinimida (147 mg , 0,00110 mol). La mezcla se agito a 0 °C durante 2 h, y luego a TA durante la noche. La mezcla se diluyo con cloruro de metileno. La solucion se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro para dar el producto deseado (220 mg, 95%). LCMS: (M+H) = 221,3.
Paso 3. 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinoxalina
Una mezcla de 2-cloro-3-quinoxalin-6-ilpropanal (110 mg, 0,52 mmol), y 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4- triazin-3-amina (140 mg, 0,52 mmol) en alcohol terc-butilico (4 ml) se agito a 110 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, se concentro y se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en hexano (0-40%) para proporcionar el producto deseado (140 mg, 62%). LCMS: (M+H) = 435,2.
Paso 4. 2-fluoro-4-[7 (quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinoxalina (120 mg, 0,28 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (8,8 mg, 0,0096 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4 ,5-diil)bis(difenilfosfina) (11 mg, 0,019 mmol), cianuro de cinc (20,1 mg, 0,171 mmol), y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (49,9 pl, 0,331 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se irradio en microondas a 160 °C durante 10 min. Despues de enfriar a TA, la mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con MeOH en cloruro de metileno (0-5%) para proporcionar el producto deseado (65 mg, 62%). LCMS: (M+H) = 382,0.
Paso 5. 2-fluoro-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico
Una mezcla de 2-fluoro-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo (65 mg, 0,17 mmol) en 10M de solucion acuosa de cloruro de hidrogeno (0,8 ml) y agua (20 pl) se agito a 105 °C durante 3 h. Despues de TA, la mezcla se concentro para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 401,3.
Paso 6. 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Una mezcla de 2-fluoro-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico(20 mg, 0,05 mmol), metilamina (2M en THF, 37 pl), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (23,2 mg, 0,0524 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (26 pl, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml ) se agito a TA durante 4 h. La mezcla se diluyo con metanol y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 414,4.
Ejemplo 72: 6-{1 -[6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
imagen89
Este compuesto se preparo a partir de 4-cloro-1H-pirazol usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 22. LCMS: (M+H)+ = 387,0.
Ejemplo 73: 6-{1 -[6-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
imagen90
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63, Pasos 2 y 3. LCMS: (M+H) = 384,0.
Ejemplo 74: 6-{1-(6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropil}quinolina
imagen91
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63, Pasos 2 y 3. LCMS: (M+H) = 370,0.
Ejemplo 75: 3-fluoro-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen92
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de 4-bromo-3-acido fluorobenzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 63, Pasos 2 y 3. LCMS: (M+H) = 439,0.
Paso 2. 3-fluoro-4-(3-( 1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il)acido benzoico
A una solution de 3-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato de metilo (100 mg, 0,2 mmol) en 5 ml de THF-MeOH-H2O (3:1:1) se le anadio 2M de hidroxido de litio en agua (0,23 ml) a 0 °C bajo N2. La solucion se agito durante 10 min a 0 °C, y 1,5 horas a temperatura ambiente. La solucion de reaction se concentro a sequedad para dar el producto deseado que se uso directamente en la etapa siguiente sin purification adicional.
Paso 3. 3-fluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
3-Fluoro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)acido benzoico obtenido en el paso 2 se disolvio en N, N-dimetilformamida (1 ml). A esta solucion se anadio metilamina (2M en THF, 0,2 ml), benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (110 mg, 0,25 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,68 mmol). La solucion se agito durante la noche a TA, se diluyo con MeOH, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el compuesto deseado. LCMS (M+H): m/z = 438,0.
Ejemplo 76: (3S)-1-{3-Fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoil}pirrolidin-3-ol
imagen93
Este compuesto se preparo a partir de 3-fluoro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il)acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 75 . LCMS: (M+H) = 494,1.
Ejemplo 77: 2,5-difluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen94
Este compuesto se preparo a partir de 2,5-difluoro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il) benzoico que se preparo a partir de 4-cloro-2,5-acido difluorobenzoico utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 75. LCMS: (M+H) = 456,0.
Ejemplo 78: 2,5-difluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen95
Este compuesto se preparo a partir de 2,5-difluoro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il)acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 75.LCMS: (M+H) = 442,0.
Ejemplo 79: N-ciclopropil-2,5-difluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen96
Este compuesto se preparo a partir de 2,5-difluoro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il) acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 75. LCMS: (M+H) = 482,0.
Ejemplo 80: 2,5-difluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il] benzamida
imagen97
Este compuesto se preparo a partir de 2,5-difluoro-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il) acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 75. LCMS: (M+H) = 540,2.
Ejemplo 81: 1-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}pirrolidin-2-ona
imagen98
imagen99
A una solucion de 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina (20 mg, 0,04 mmol) en 1,4 - dioxano (1 ml) se anadio 2-pirrolidinona (5,7 mg, 0,067 mmol), (1S, 2S)-N,N'-dimetilciclohexano-
1,2-diamina (1 mg, 0,009 mmol), yoduro de cobre(I) ( 0,8 mg, mmol 0,004), y carbonato de potasio (13 mg, 0,095 mmol). La mezcla se irradio bajo microondas a 150 °C durante 1 h. Despues de enfriar a TA, la solucion se purifico mediante RP-HPLC (pH = 10) para dar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) + = 464,1.
Ejemplo 82: 3-{2-Fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenyl}-1,3-oxazolidin-
2-ona
imagen100
Este compuesto se preparo a partir de 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il]ciclopropil}quinolina usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 81.
Ejemplo 83: 4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-il}piperidina-
1-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen101
Paso 1.6 - {1-{6-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxilato terc- butilico, que se preparo usando un procedimiento analogo al descrito para la sintesis del Ejemplo 88, Pasos 1-4, se trato con TFA en cloruro de metileno para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+h) = 436,1.
Paso 2. 4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-yl]piperidina-1-carboxilato de etilo
6-{1-[6-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina (4 mg, 0,0092 mmol) se disolvio en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y se enfrio a 0 °C seguido por la adicion de cloroformiato de etilo (1,0 gl, 0,01 mmol) y W,W-diisopropilamina (4,0 gl, 0,023 mmol). La solucion se dejo calentar gradualmente a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 508,2.
Ejemplo 84: 2-(4-{2-fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-1 H-pirazol- 1 -il)-N,N-dimetilacetamida
imagen102
Paso 1: [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato terc-butilico
A una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,5 g, 7,7 mmol) en N,N- dimetilformamida (25 ml) se anadio 2-bromoacetato terc-butilico (1,2 mL, 8,5 mmol) y carbonato de cesio (3,8 g, 0,012 mol). La suspension se agito durante la noche a TA y se repartio con EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el compuesto deseado que se uso directamente en el paso siguiente. LCMS: (M+H) = 309,4.
Paso 2: [4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]acetato terc-butilico
A una solucion de 4-bromo-2-fluoro-1-yodobenceno (380 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) se anadio [4 - (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]acetato terc-butilico (390 mg, 1,3 mmol), carbonato de sodio 2M en agua (2,5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 0,04 mmol). La solucion se desgasifico con N2, y se calento a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrio a TA, se vertio en agua, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia flash en columna de gel de silice con EtOAc en hexanos (30%) para proporcionar el compuesto deseado. LCMS: (M+57) = 299,0.
Paso 3: 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol-1-ilacetato terc-butilico
A una solucion de [4 - (4-bromo-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]acetato terc-butilico (400 mg, 0,001 mol) en 1,4-dioxano (3 ml) se anadio 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (270 mg, 1,2 mmol), fosfato de potasio (640 mg, 3,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 0,06 mmol). La solucion se desgasifico con N2, y se calento a 120 °C durante 3 h. La solucion se enfrio a TA, se vertio en agua, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia flash en columna de gel de silice con EtOAc en hexanos (50%) para proporcionar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) = 370,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-1H-pirazol-1-ilacetato terc-butilico (100 mg, 0,27 mmol) y cloro (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (67,2 mg, 0,273 mmol) en etanol (2 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La solucion se concentro y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en CH2Cl2(0-90%) para proporcionar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) = 561.
Paso 5: 2-(4-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)-N,N- dinietilacetamida
A una solucion de (4-2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil- 1H-pirazol-1-il)acetato terc-butilico (20 mg, 0,04 mmol) en CH2Ch(2 ml) se anadio TFA (1 ml) y la solucion se agito a TA durante 2 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se disolvio en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se trato con dimetilamina 2 M en THF (0,036 ml), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (24 mg, 0,054 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (19 l, 0,11 mmol). La solucion se agito a TA durante 3 h, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) = 532,0.
Ejemplo 85: 5-{2-Fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-N-metilpiridina-2-
carboxamida
[0457]
//
N
Paso 1: 5-(4-bromo-3-fluorofenil)pirimidin-2-amina
A una solucion de 5-bromopirimidin-2-amina (2,1 g. 0,012 mol) en 1,4-dioxano (30 ml) se anadio (4-bromo-
3-fluorofenil)acido boronico (2,0 g, 0,0091 moles), fosfato de potasio (6,4 g, 0,030 mol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio ( 700 mg, 0,6 mmol), en agua (5 ml). La solucion se desgasifico con N2, y se calento a 120 °C durante 4 h. La mezcla se enfrio a TA, se vertio en agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en CH2Cl2 (0-30%) para proporcionar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) = 267,9.
Paso 2: 6-,{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
Una mezcla de 5-(4-bromo-3-fluorofenil)pirimidin-2-amina (0,50 g, 1,9 mmol) y cloro(1-quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehido (0,463 g, 1,88 mol) en etanol (20 ml ) se agito a 100 °C durante la noche. La solucion se concentro y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con MeOH en CH2Cb(0-6%) para proporcionar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) = 458,9.
Paso 3: 5-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-N-metilpiridina-2-carboxamida
A una solucion de 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina (20 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se anadio N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2- carboxamida (17 mg, 0,065 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (3 mg, 0,003 mmol), y fosfato de potasio (28 mg, 0,13 mol). La mezcla se calento a 120 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la solucion se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el compuesto deseado en forma de sal TFA. LCMS: (M+H) = 515,0.
Ejemplo 86: 5-{2-fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-N,N-dimetilpiridina-
2-carboxamida
imagen103
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen104
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-
3-il]ciclopropil}quinolina utilizando procedimientos analogos a los del ejemplo. LCMS: (M+H) = 529,0.
Ejemplo 87: 6-(1-{6-[3-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-yl)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
imagen105
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 6-{1-[6-4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 85. LCMS: (M+H) = 461,1.
Ejemplo 88: 6-(1-{6-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
imagen106
Paso 1. tetrahydrofuran-3-il metanosulfonato
3-hidroxitetrahidrofurano (83,3 l, 1,03 mmol) se disolvio en cloruro de metileno (anhidro, 2 ml) y se enfrio a 0 °C seguido por la adicion de trietilamina (166 l, 1,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (88 l, 1,14 mmol) . La mezcla de reaccion se agito durante 16 h mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con agua, se diluyo con cloruro de metileno (20 ml), y las capas resultantes se separaron. La capa organica se lavo con agua (2 x 2 ml) y las fases acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (2 x 3 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se uso directamente en la siguiente etapa.
Paso 2. 1-(tetrahidrofuran-3-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Tetrahidrofuran-3-ilo se disolvio en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y se anadio a una solucion pre-agitada de
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 0,52 mmol) e hidruro de sodio (25 mg, 1,1 mmol) en
N, N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se calento a 60 °C durante 2 d, se enfrio a TA y se purifico mediante RP- HPLC para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 265,1.
Paso 3. 5-[1-(tetrahidrofuran-3-il)- 1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina
A una solucion de 1-(tetrahidrofuran-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (110 mg,
O, 42 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se anadio EtOH (1 ml) y agua (0,4 ml). Los siguientes reactivos se anadieron sucesivamente: 5-bromopirimidin-2-amina (75 mg, 0,43 mmol), carbonato de potasio (180 mg, 1,3 mmol), y [,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (20 mg, 0,02 mmol). El recipiente se purgo varias veces con N3 y se calento a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite, se concentro, y se purifico por cromatografia sobre gel de silice (40 g de columna, 0-15% MeOH/cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 232,0.
Paso 4. 6-(1-{6-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del tftulo se preparo como una sal TFA a partir de la condensacion de 5-[1-(tetrahidrofuran-3- il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina y cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehfdo usando un procedimiento analogo al descrito para la sfntesis del Ejemplo 7, Paso 8. LCMS: (M+H) = 423,1.
Ejemplo 89: 6-(1-{6-[1-(1-benzilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
imagen107
Este compuesto se preparo como una sal TFA usando un procedimiento que era analogo al descrito para la sfntesis de Ejemplo 88, Pasos 1-4 para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 512,2.
Ejemplo 90: 6-{1-[6-(1-metil-1tf-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
imagen108
Paso 1. 6-{1-[6-( 1H-pirazol-4-il)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
Este compuesto se preparo usando un procedimiento analogo al descrito para la sfntesis del Ejemplo 88, Pasos 3-4 a partir de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1 H-pirazol. El grupo tritilo de 6-{1-[6-(1-tritil- 1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina se elimino por tratamiento con ~ 1% tFa en acetonitrilo y se purifico por RP-HPLC. lC/MS 353,1 (m+1H)
Paso 2. 6-{1-[6-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
A una solucion de 6-{1-[6-(1H-Pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina (6 mg, 0,017 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 pl) se anadio carbonato de potasio (4,0 mg, 0,029 mmol) y yoduro de metilo (3 l, 0,048 mmol). Despues de agitar a TA durante 16 h, la mezcla de reaccion se purifico por RP-HPLC para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 367,0.
Ejemplo 91: M,M-dimetil-4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol- 1 -il}piperidina-1 -carboxamida
imagen109
Este compuesto se preparo usando un procedimiento que era analogo al descrito para la sfntesis del Ejemplo 83 usando cloruro de metileno como disolvente y N, N-cloruro de dimetilcarbamoflo como el agente de acilacion en el Paso 2 para proporcionar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 507,2.
Ejemplo 92: 4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-il}ciclohexanol
imagen110
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La mezcla de reaccion bruta que contiene 6-(1-{2-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-4- yl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)quinolina (~30 mg, 0,07 mmol), preparado usando un procedimiento analogo al descrito para la sintesis del Ejemplo 88 a partir de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol, se concentro y se trato directamente con AcOH (1 ml), agua (100 pl) y se calento a 100 °C durante 1 h para proporcionar el producto deseado, que se purifico por RP-HPLC. LCMS: (M+H) = 449,2.
Paso 2. 4-{4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-il}ciclohexanol
4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-il}ciclohexanona (16 mg, 0,036 mmol) se disolvio en MeOH (1 ml) y se enfrio a aproximadamente -20 °C seguido por la adicion de tetrahidroborato de sodio (3,0 mg, 0,079 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 451,1.
Ejemplo 93: {4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-il}acetonitrilo
imagen111
Este compuesto se preparo como sal TFA usando un procedimiento analogo a los del Ejemplo 88, Pasos 24. LCMS: (M+H) = 392,1.
Ejemplo 94: W-metil-5-{4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]fenil}piridina-2-
carboxamida
imagen112
Paso 1. 6-(4-bromofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los descritos para la sintesis del Ejemplo 7, Pasos 3-5 a partir de 4-bromoacetofenona. LCMS: (M+H2O+H) = 269,0/271,0.
Paso 2. 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina
Este compuesto se preparo a partir de la condensation de 6-(4-bromofenil)-1,2,4-triazin-3-amina y cloro (1- quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido usando un procedimiento analogo al descrito para la sintesis del Ejemplo 7, Paso 8. LCMS: (M+H) = 442,3/444,2.
Paso 3. W-metil-5-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida
A una solution de 6-1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina (10,0 mg, 0,0226 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml), EtOH (0,2 ml) y agua (0,2 ml) se anadio W-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxamida (12 mg, 0,045 mmol), carbonato de cesio (15 mg, 0,045 mmol) , y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (1,8 mg, 0,0023 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con N2 y despues se calento en un tubo sellado a 120 °C durante 1 h. Los datos LCMS y HPLC indicaron que la reaccion estaba completa. La mezcla se purifico por RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 498,1.
Ejemplo 95: 6-{1 -[2-(4-pirimidin-5-il-fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen113
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il] ciclopropil}quinolina usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 94. LCMS: (M + H) = 442,1.
Ejemplo 96: 6-(1 -{2-[4-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-
il}ciclopropil)quinolina
imagen114
Paso 1. 4-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]fenil}-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato terc-butflico
Este compuesto se preparo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 94. LCMS: (M+H) = 545,2.
Paso 2. 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-yl)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)hidrocloruro de quinolina
4-{4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]fenil}-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butilico (36,0 mg, 0,0661 mmol) se disolvio en 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (5,0 ml) y se agito a TA durante 2 h. Los volatiles se eliminaron a vacio y el residuo se lavo azeotropicamente con acetonitrilo. El material bruto se uso en el siguiente paso. LCMS: (M+H) = 445,0.
Paso 3. 6-(1-{2-[4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)quinolina
A una solucion de 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]ciclopropil)hidrocloruro de quinolina (12 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y acetonitrilo (1 ml) se anadio N, N- diisopropiletilamina (23,0 pl, 0,132 mmol;. -5 equiv) y cloruro de acetilo (3,8 pl, 0,053 mmol;. -2,0 Equiv). La solucion resultante se agito a TA durante 1 h, se inactivo con MeOH y se purifico directamente por RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 487,1.
Ejemplo 97: 6-[1-(2-{4-[1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-yl]fenil}imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 7-il)ciclopropil]quinolina
imagen115
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)hidrocloruro de quinolina usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 96. LCMS: (M+H) = 523,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen116
Este compuesto se preparo como una sal de TFA a partir de 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-7-il]ciclopropil}quinolina usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 94. LCMS: (M+H) = 512,3
Ejemplo 99: 6-(1 -{2-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil[imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)-quinolina
imagen117
A una solucion de 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina (15 mg, 0,034 mmol) y 1H -imidazol (2,77 mg, 0,0407 mmol) en 1,4-dioxano (0,50 ml) se anadio (1S, 2S)-N,N'-dimetilciclohexano-
1,2-diamina (0,96 mg, 0,0068 mmol), yoduro de cobre(I) (0,64 mg), y carbonato de potasio (9,84 mg). La mezcla se sometio a reflujo durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 430,4.
Ejemplo 100: 2-Fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-
2-il]benzamida
imagen118
Paso 1.6-{1-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina
Una mezcla de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (80,0 mg, 0,297 mmol, Ejemplo 7, pasos 1-5) y cloro (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (0,088 g, 0,36 mmol) en alcohol isopropilico (3 ml) y una gota de agua se calento a 110 °C durante 48 h. La mezcla se ajusto a pH 9 con trietilamina. Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en CH2Ch(0-60%) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 459,9/461,9.
Paso 2. 2-Fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo
Una mezcla de 6-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropilquinolina (0,060 g, 0,13 mmol), trihidrato de hexacianoferrato(II) de potasio (0,02 g, 0,05 mmol), carbonato de sodio (0,016 g, 0,16 mmol) y acetato de paladio (0,001 g, 0,006 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1,0 ml, 11 mmol) se agito a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con MeOH en CH2Ch(0-5°/o) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 407,1.
Paso 3. 2-Fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico
2-Fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo (40,0 mg, 0,0984 mmol) en concentrado de acido clorhidrico (0,6 ml, 0,006 mol) se agito a 110 °C durante la noche. Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se co-evaporo con tolueno, y se seco para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 426,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N,N-diisopropiletilamina (6,4 pi, 0,037 mmol) se anadio a una mezcla de 2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico (5,2 mg, 0,012 mmol), trans-4-hidrocloruro de aminociclohexanol, y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) hexaflourofosfato de fosfonio (8,1 mg, 0,01 mmol) en N,N- dimetilformamida (0,6 ml) a 0 °C y se agito durante la noche a TA. La mezcla se diluyo con metanol y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 523,0.
Ejemplo 101: N-ciclopropil-2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen119
Este compuesto se preparo como sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 100.LCMS: (M+H) = 465,0
Ejemplo 102: 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen120
Este compuesto se preparo como una sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 100. LCMS: (M+H) = 439,1.
Ejemplo 103: 2-fluoro-N-[1 -(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen121
Este compuesto se preparo como una sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 100. LCMS: (m+H) = 509,1.
Ejemplo 104: 2-fluoro-4-(7-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida
imagen122
Este compuesto se preparo como sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 100. LCMS: (M+H) = 425,1.
Ejemplo 105: 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen123
Paso 1. 4 - (oxoacetil)benzoato de metilo
A una solucion de 4-ester metilico de acido acetilbenzoico (25 g, 0,14 mol) en sulfoxido de dimetilo (300 ml) se anadio lentamente una solucion de bromuro de hidrogeno en agua (48%, 48 ml) a TA con agitacion. La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, se vertio en hielo-agua. El precipitado se filtro y se seco para proporcionar el producto deseado (15,6 g, 79%).
Paso 2. 4-(dietoxiacetl)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(oxoacetil)benzoato de metilo (13,5 g, 0,0702 mol), ortoformiato de etilo (29 ml, 0,18 mol), monohidrato de acido p-toluenosulfonico (0,7 g) en tolueno (150 ml) se calento a reflujo durante 2h. Despues de enfriar a TA, el disolvente se elimino a presion reducida. El material bruto se sometio a cromatografia sobre gel de silice para proporcionar el producto deseado (15,4 g, 82%). LCMS: (M+Na) = 289,0.
Paso 3. 4-(3-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(dietoxiacetyl)benzoato de metilo (15,4 g, 0,0578 mol), hidrocloruro de semicarbazida (7,1 g, 0,064 mol), N,N-diisopropiletilamina (12 ml, 0,069 mol) en 1,2-diclorometano (150 ml) , y metanol (2 ml) se calento a 95 °C durante 4h. A la mezcla se agrego un 0,1 adicional de equivalentes de hidrocloruro de semicarbazida. La mezcla se agito a 95 °C durante 1 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno y se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El residuo se sometio a reflujo con acido acetico (100 ml) y agua (1,0 ml) durante la noche. La mezcla se concentro para producir material cuantitativo bruto que se utilizo directamente en el siguiente paso.
Paso 4. 4-(3-cloro-1,2,4-triazin-6-il)-benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(3-oxo-2 ,3-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metilo (13,4 g, 0,0580 mol), cloruro de fosforilo (30 ml, 0,3 mol) en cloroformo ( 50 ml) se sometio a reflujo (bano de aceite de temperatura alrededor de 100 °C) durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se concentro para eliminar el exceso de cloruro de fosforilo. El residuo se disolvio en cloruro de metileno y se vertio en agua-hielo, y se neutralizo cuidadosamente con K2CO3. La capa organica se separo y la solucion acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron, y se purificaron adicionalmente por cromatografia para dar el producto deseado (2,5 g, 17%). LCMS: (M+H) = 249,9. 1HNMR (300 MHz, CDCI3):
5
• en ppm, 3,98 (s, 3H), 8,18 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,96 (s, 1H).
Paso 5. 4 - (3-amino-1,2,4-triazin-6-il) benzoato de metilo
Una solucion de 4-(3-cloro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metilo (180 mg, 0,721 mmol) y 2 M de amoniaco en alcohol isopropilico (5 ml, 10 mmol) se agito a 25 °C durante 3 h. La reaccion se diluyo con agua, y el precipitado se filtro para dar el producto deseado. LCMS: (M+H2O+H) = 249,0.
Paso 6. 4-(7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metilo (160 mg, 0,70 mmol) y cloro (-quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehido (200 mg, 0,83 mmol) en alcohol isopropilico (6 ml) se calento a 110 °C durante 24 h. La mezcla se ajusto a pH 9 por adicion de trietilamina y despues los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en CH2Cl2(0-60%) para proporcionar el producto deseado (130 mg, 44%). LCMS: (M+H) = 421:1.
Paso 7. 4-[7-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico
Se anadio monohidrato de hidroxido de litio (14 mg, 0,34 mmol) a una solucion de 4-[7-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de metilo (30,0 mg, 0,07 mmol) en THF (0,3 ml), metanol (0,3 ml), y agua (0,2 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h y se ajusto a pH 2 con conc. HCl. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se seco para proporcionar el producto bruto que se uso directamente en la siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 408,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 8. 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida
N,N-diisopropiletilamina (13 pi, 0,074 mmol) se anadio a la mezcla de 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico (10,0 mg, 0,0245 mmol), (tetrahidrofuran-2-il) metanamina (8,0 mg) y benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (16 mg, 0,037 mmol) en N,N-dimetilformamida ( 0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 491,1.
Ejemplo 106: N-(piridin-2-ilmetil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen124
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M+H) = 498,1.
Ejemplo 107: N-ciclopropil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen125
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-b]
[1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M+H) = 447,1.
Ejemplo 108: N-ciclobutil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen126
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico Usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105.
Ejemplo 109: N-(1-piridin-2-ilciclopropil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-
2-il]benzamida
imagen127
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M+H) = 524,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen128
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M+H) = 479,1.
Ejemplo 111: N-[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-
il]benzamida
imagen129
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M+H) = 541,1.
Ejemplo 112: (3R)-1-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-ol
imagen130
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M + H) = 477,1.
Ejemplo 113: 4-(7-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)benzamida
imagen131
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105. LCMS: (M+H) = 491,1.
Ejemplo 114: N-ciclopropil-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen132
Hidruro de sodio (0,54 mg, 0,013 mmol) se anadio a una solucion de N-ciclopropil-4-[7-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (3,0 mg, 0,0067 mmol) en THF (0,5 ml) a TA. La mezcla se agito durante 10 min, y despues se anadio yoduro de metilo (1,2 pl, 0,020 mmol). La mezcla se agito durante 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
horas a TA. LCMS mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla se diluyo con metanol, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 460.1.
Ejemplo 115: N-[1-(Metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-
il]benzamida
imagen133
Paso 1. [1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de bencilo
Se anadio cloroformiato de etilo (0,17 ml, 0,0018 mol) a una solucion de 1-[(benciloxi)carbonil]acido aminociclopropanocarboxilico (0,35 g, 0,0015 mol) y trietilamina (0,25 ml, 0,0018 mol) en THF (5,0 ml) a -10 °C. La mezcla se agito a TA durante 30 min., se filtro, y se lavo con THF. Se anadio tetrahidroborato de sodio (0,11 g, 0,0030 mol) en agua (1,0 ml) al filtrado a 0 °C, y se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con 1N HCl, y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavo con solucion saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el producto bruto (0,32 g, 97%). LCMS: (M+H) = 222,0, (M+Na) = 244,0.
Paso 2. [1-(metoximetil)ciclopropil]carbamato de bencilo
A una solucion de [1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de bencilo (0,32 g, 0,0014 mol) en cloruro de metileno (5,0 ml) se anadio secuencialmente en polvo MS 4A, N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (0,77 g, 0,0036 mol), y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,43 g, 0,0029 mol) a TA. La mezcla se agito durante 5 h, se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con 1N HCl, agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en hexanos (0-30%) para proporcionar el producto deseado (140 mg, 41%). LCMS: (M+H) = 236,1.
Paso 3. 1-(metoximetil)ciclopropanamina.
A una solucion de [1-(metoximetil)ciclopropil]-carbamato de bencilo (400,0 mg, 1,700 mmol) en metanol (5,0 ml) se anadio Pd/C (50,0 mg) y se agito bajo hidrogeno (globo) durante 1 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite. El disolvente se evaporo a presion reducida para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 102,1.
Paso 4. N-[ 1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo-[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105, Paso 8. LCMS: (M+H) = 491,1.
Ejemplo 116: N-[1-(metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzamida
imagen134
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 115. LCMS: (M + H) = 505,3.
Ejemplo 117: N-[(1S)-1-(metoximetil)-2-metilpropil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen135
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 115. LCMS: (M+H) = 507,1.
Ejemplo 118: N-[4-Metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen136
Paso 1. [4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato terc-butilico
Cloroformiato de etilo (0,234 ml, 0,00245 mol) se anadio a una solucion de 4-[(terc-butoxicarbonil)amino] tetrahidro-2H-piran-4-acido carboxilico (0,5 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,341 ml, 2,45 mmol ) en THF (6,8 ml) a -10 °C. La mezcla se agito a TA durante 30 min., se filtro, y se lavo con THF. Se anadio Tetrahidroborato de sodio (0,15 g, 4,1 mmol) en agua (1,0 ml) al filtrado a 0 °C, y despues se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion saturada de NH4Cl, y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavo con solucion saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el producto bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional. LCMS: (M+Na) = 254,1; (M-100+H) = 132,1.
Paso 2. [4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato terc-butflico
A una solucion de [4-(hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato terc-butflico (0,89 g, 3,8 mmol) en cloruro de metileno (19,2 ml) se anadio secuencialmente en polvo MS 4A, N,N,N',N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (2,0 g, 9,6 mmol), y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,1 g, 7,7 mmol) a TA. La mezcla se agito durante 5 h., Se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con solucion acuosa de CuSO4, agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en hexanos (0-30%) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+Na) = 268,0
Paso 3. 4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-hidrocloruro de amina
A una solucion de [4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]carbamato terc-butflico (0,45 g, 0,0018 mol) en EtOAc (0,2 ml) se anadio 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano ( 3 ml) y se agito durante 2 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida para dar el compuesto deseado que se uso directamente en la etapa siguiente sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) = 146,2.
Paso 4. N-[4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105,Paso 8. LCMS: (M+H) = 535,2.
Ejemplo 119: 4 [7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-1,3-tiazol-2-il]benzamida
imagen137
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N,N-diisopropiletilamina (6,4 pi, 0,037 mmol) se anadio a una mezcla de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico (5,0 mg, 0,012 mmol), 1,3-tiazol-2-amina (2,3 mg, 0,024 mmol) y N,N, N', N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)hexafluorofosfato de uronio (7,0 mg, 0,018 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 4 horas a TA, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 490,0.
Ejemplo 120: N-pirimidin-4-il-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen138
Este compuesto se preparo como sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 119. LCMS: (M+H) = 485,1.
Ejemplo 121: N-[4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[
1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen139
Paso 1. (2R)-2-[(terc-buloxycarbonyl)amino]dimetilcarbamato de propilo
N,N-cloruro de dimetilcarbamoil (0,12 ml, 0,0013 mol) se anadio a una solucion de [(1R)-2-hidroxi-1- metiletil] carbamato terc-butilico (0,150 g, 0,856 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,02 g , 0,2 mmol) y piridina (0,14 g, 1,7 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml). La mezcla se agito durante la noche, se diluyo con EtOAc y se lavo con 1N HCl, NaHCO3 saturado y salmuera. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en hexanos (0-30%) para proporcionar el producto deseado.
Paso 2. (2R)-2-hidrocloruro de dimetilcarbamato de aminopropilo.
A una solucion de (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]dimetilcarbamato de propilo (16,0 mg, 0,0650 mmol) en EtOAc (0,2 ml) se anadio 4M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se agito durante 1 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida para dar el compuesto deseado. LCMS: (M+H) = 147,1.
Paso 3. N-[4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 105, Paso 8. LCMS: (M+H) = 536,2
Ejemplo 122: N-{(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil}-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen140
Paso 1. 3-quinolin-6-ilbut-3-en-1-ol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Acetato de paladio (100 mg, 0,6 mmol) se anadio a una solucion de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina (8,0 g, 31 mmol) y 3 -bromo-3-buten-1-ol (6,2 g, 41 mmol) en tolueno (118 ml) y agua (12 ml) seguido de la adicion de 2-(diciclohexilfosfino)-2', 6'-dimetoxi-1, 1 '-bifenilo (500 mg, 1 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 6 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en cloruro de metileno (0-50%) para proporcionar el producto deseado.
Paso 2. 3-quinolin-6-ilbutan-1-ol
Una mezcla de 3-quinolin-6-ilbut-3-en-1-ol (1,0 g, 0,0050 mol), platino sobre carbono (5.%peso soportado sobre carbon activado, humedo, tipo Degussa F101 ra/w, 0,20 g) en metanol (15,0 ml) se agito bajo hidrogeno (con un globo) a TA durante 5 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro para dar el producto deseado (1,0 g, 99%). LCMS: (M+H) = 202,1.
Paso 3. 3-quinolin-6-ilbutanal
A una solucion de 3-quinolin-6-ilbutan-1-ol (0,060 g, 0,30 mmol) en cloruro de metileno (3,0 ml) se anadio 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxi radical libre (0,005 g, 0,03 mmol) y diacetato de yodobenceno (0,10 g, 0,33 mmol). La reaccion se agito durante la noche a TA. La mezcla se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en hexanos (0-40%) para proporcionar el producto deseado (0,050 g, 84%). LCMS: (M+H) = 200,0.
Paso 4. 2-cloro-3-quinolin-6-ilbutanal
Se anadio L-prolina (5,8 mg, 0,050 mmol) a una solucion de 3-quinolin-6-ylbutanal (50 mg, 0,25 mmol) en cloroformo (0,5 ml) a 0 °C seguido por la adicion de N-clorosuccinimida (36,9 mg , 0,276 mmol). La mezcla se agito a TA durante 2 h, se diluyo con hexanos y se filtro. El filtrado se concentro y se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en cloruro de metileno (0-10%) para proporcionar el producto deseado (0,048 g, 82%). LCMS: (M+H) = 234,1/236,1.
Paso 4. 4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metilo (50 mg, 0,217 mmol) y 2-cloro-3-quinolin-6- ilbutanal (61 mg, 0,26 mmol) en alcohol isopropilico (3,0 ml) se calento a 110 °C durante 48 h. La mezcla se ajusto a pH 9 por adicion de trietilamina. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en cloruro de metileno (0-60%) para proporcionar el producto deseado (0,020 g, 22%). LCMS: (M+H) = 410,0.
Paso 5. 4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico
Se anadio monohidrato de hidroxido de litio (24 mg, 0,57 mmol) a una solucion de 4-[7-(1 -quinolin-6- iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de metilo(47 mg, 0,115 mmol) en THF (0,5 ml) metanol (0,5 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h. LCMS mostro que la reaccion estaba completa. La mezcla se ajusto con HCl conc. a pH 2. Los volatiles se eliminaron a presion reducida para proporcionar el producto bruto que se uso directamente en el paso siguiente. LCMS: (M+H) = 396,1.
Paso 6. N-(1R)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (13 gl, 0,074 mmol) se anadio a la mezcla de 4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-2 -il]benzoico (9,70 mg, 0,0245 mmol), (2R)-2-amino-N,N,3-trimetilbutanamida (5,3 mg, 0,037 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (16 mg, 0,037 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante la noche a TA, se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para proporcionar el compuesto deseado en forma de sal TFA. LCMS: (M+H) = 522,1.
Ejemplo 123: N-ciclopropil-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen141
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7,Pasos 1-10), ciclopropilamina (1,4 mg, 0,024 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (9,6 mg, 0,018 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 3 h, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como una sal TFA. LCMS: (M+H) = 439,0.
Ejemplo 124: 2-Fluoro-N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida
imagen142
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico segun los procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 483,1.
Ejemplo 125: 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)benzamida
imagen143
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 483,1.
Ejemplo 126: (3R)-1-{2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-ol
imagen144
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 469,1.
Ejemplo 127: 2-Fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen145
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 399,0.
Ejemplo 128: 2-fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-
il]benzamida
imagen146
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen147
A una solucion de 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (6,5 mg, 0,015 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se anadio (1S,2S)-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,42 mg, 0,0030 mmol), yoduro de cobre(I) (0,28 mg, 0,0015 mmol), 1H-imidazol (2,0 mg, 0,030 mmol) y carbonato de potasio (4,34 mg, 0,0314 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 422,0
Ejemplo 130: 3-{2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona
imagen148
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazin-7-il]metilquinolina utilizando procedimientos analogos los del Ejemplo 129. LCMS: (M+H) = 441,1.
Ejemplo 131: N-(1S)-2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen149
Paso 1. (2S)-2-(2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoato terc-butflico
N,N-diisopropiletilamina (160 pl, 0,90 mmol) se anadio a la mezcla de 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico (90,0 mg, 0,225 mmol), (2S)-2-amino-3 ,3-hidrocloruro de dimetilbutanoato terc-butilico(63 mg, 0,281 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (150 mg, 0,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y se anadio a acetonitrilo acuoso. Los precipitados se filtraron, y se secaron para dar el producto deseado (0,093 g, 72%). LCMS: (M+H) = 569,5.
Paso 2. (2S)-2-(2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino)-3,3-acido dimetilbutanoico
Se anadio acido trifluoroacetico (1,0 ml, 0,013 mol) a una solucion de (2S)-2-(2-fluoro-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoato terc-butflico (0,092 g, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml) y se agito a TA durante 2 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M + H) = 513,4.
Paso 3. N-( 1 S)-2,2-dimetil-1 -[(metilamino)carbonil]propil-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (20 pl, 0,11 mmol) se anadio a la mezcla de (2S)-2-(2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino) 3,3-acido dimetilbutanoico, sal TFA (19,2 mg, 0,0376 mmol), metilamina (2M en THF, 0,2 ml, 0,4 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mg, 0,056 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 2 h y se purifico mediante RP-HpLc (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 526,4.
Ejemplo 132: N-(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen150
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de (2S)-2-(2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino) 3,3-sal TFA de acido dimetilbutanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 131.LCMS: (M+H) = 540,4.
Ejemplo 133: N-[(1S)-1-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen151
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de (2S)-2-(2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino) 3,3- sal TFA de acido dimetilbutanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 131. LCMS: (M+H) = 552,5.
Ejemplo 134: N-{(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-3-metilbutil}-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen152
Este compuesto se preparo como sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 131. LCMS: (M+H) = 540,4.
Ejemplo 135: 2-fluoro-N-{(1R)-3-metil-1-[(metilamino)carbonil]butil}-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida
imagen153
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoico utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 131. LCMS: (M+H) = 526,4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen154
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 131.LCMS: (M+H) = 540,4.
Ejemplo 137: N-[(1R)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-metilbutil]-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[
1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen155
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 131.LCMS: (M+H) = 552,5.
Ejemplo 138: 3-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}propanonitrilo
imagen156
Paso 1. 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina
El bromo (3,8 g, 24 mmol) en cloroformo (20 ml) se anadio a una suspension de 1,2,4-triazin-3-amina (1,92 g, 20,0 mmol) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 60 h. La mezcla se lavo con NaHCO3 saturado. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se lavo con acetona/hexanos (1/1) y se filtro, para dar el producto (0,78 g, 22%) como solido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): A en ppm, 8,40 (s, 1H), 7,42 (br, 2H); LCMS: (M+H) = 175,2/177,2; (M+H+H2O) = 193,2/195,2.
Paso 2. 6-[1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina.
El carbonato de sodio (510 mg, 4,8 mmol) en agua (1 ml) se anadio a una mezcla de 6-bromo-1,2,4-triazin-
3-amina (0,420 g, 2,40 mmol), 1-(1-etoxietilo)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,766 g, 2,88 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,1 mmol) en tolueno (7 ml) y etanol (5 ml). La mezcla resultante se calento a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrio a TA, se diluyo con agua, y se extrajo con cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, Se filtraron, y se concentraron. El residuo se trato con CH2Cl2/ Et2O y se filtro para dar el producto deseado (0,39 g, 69%). LCMS: (M+H) = 235,4.
Paso 3. 6-[2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina.
Una mezcla de 6-[1-(1-etoxi-etilo)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina (390,0 mg, 1,665 mmol) y 2-cloro-3- quinolin-6-ilpropanal (480 mg, 2,2 mmol) en alcohol isopropilico (20 ml) se calento a 110 °C durante 2 dias. Despues de enfriar a TA, se anadio 0,2 ml de HCl concentrado y se agito hasta que estuviera completamente desprotegido. El solido formado se recogio por filtracion para dar el producto deseado (0,35 g, 64%). LCMS: (M+H) = 328,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (14 pl, 0,092 mmol) se anadio a una mezcla de 6-[2-(1 H-pirazol-4-il) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (10,0 mg, 0,0305 mmol) y 2-propenonitrilo (4,0 pl, 0,061 mmol) en acetonitrilo (0,2 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante la noche. La mezcla se purifico por RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 381,3.
Ejemplo 139: 4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 -ilacetonitrilo
imagen157
Se anadio hidruro sodico (2,4 mg, 0,061 mmol) a una solucion de 6-[2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-7-il]metilquinolina (10,0 mg, 0,0305 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml) a TA y se agito durante 5 min. Se anadio entonces bromoacetonitrilo (4,1 pl, 0,061 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se purifico despues por RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 367,1.
Ejemplo 140: 2-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}acetamida
imagen158
Se anadio carbonato de cesio (40 mg, 0,12 mmol) a una solucion de 6-[2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (10 mg, 0,0305 mmol) y 2-bromoacetamida (0,0084 g, 0,061 mmol) en N,N- dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante la noche, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 385,3.
Ejemplo 141: 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidina- 1-carboxilato de metilo
imagen159
Paso 1. 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato terc-butilico
A una solucion de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato terc-butilico (0,30 g, 1,5 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) y trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol), enfriada con un bano de hielo, se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,8 mmol). La mezcla se agito durante 2 h, y se repartio entre EtOAc y agua. La capa organica se lavo con 1N HCl, salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el producto deseado como solido (0,41 g, 98%). LCMS: (M+Na) = 302,3.
Paso 2. 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato terc-butilico
Una mezcla de 6-[2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]-metilquinolina (101 mg, 0,308 mmol), 4- [(metilsulfonil)oxi]piperidina-1 -carboxilato terc-butilico (0,17 g, 0,62 mmol) y carbonato de cesio (0,30 g, 0,92 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agito a 90 °C durante la noche. La mezcla se purifico por RP-HPLC (pH = 10) para dar el producto deseado (14 mg). LCMS: (M+H) = 511,2.
Paso 3. 6 - [2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina
Acido trifluoroacetico (0,5 ml) se anadio a una solucion de 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxilato terc-butilico (0,014 g, 0,027 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) y se agito a TA durante 1 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 411,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Cloroformiato de metilo (4,0 pi, 0,051 mmol) se anadio a una solution de 6-[2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4- il) imidazo[1,2-b][1,2, 4]triazin-7-il]metilquinolina(7,0 mg, 0,017 mmol) y trietilamina (9,5 pl, 0,068 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml). La mezcla se agito durante 1 h, y despues se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 469,1.
Ejemplo 142: 2-fluoro-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzamida
imagen160
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 483,4.
Ejemplo 143: 2-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida
imagen161
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M + H) = 443,2.
Ejemplo 144: 2-fluoro-N-[1-(metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
imagen162
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,2.
Ejemplo 145: 2-Fluoro-N-[4-(metoximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen163
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 527,4.
Ejemplo 146: N-(ciclopropilmetil)-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen164
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 453,2.
Ejemplo 147: 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) benzamida
imagen165
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,4.
Ejemplo 148: N-[2-(dimetilamino)etil]-2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
imagen166
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 470,4.
Ejemplo 149: 2-fluoro-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen167
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123 .LCMS: (M+H) = 510,2.
Ejemplo 150: 2-fluoro-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida
imagen168
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 510,4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen169
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 490,4.
Ejemplo 152: 2-fluoro-N-(piridin-3-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen170
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropyl)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 490,4.
Ejemplo 153: 2-fluoro-N-(piridin-4-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen171
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 490,4.
Ejemplo 154: 2-fluoro-N-(2-piridin-2-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen172
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 504,1.
Ejemplo 155: 2-fluoro-N-(1-piridin-3-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen173
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 504,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen174
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 504,3.
Ejemplo 157: 2-fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[
1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen175
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 499,3.
Ejemplo 158: 2-Fluoro-N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]-benzamida
imagen176
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,2.
Ejemplo 159: 2-fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
imagen177
Paso 1. 6-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]etilquinolina
Una mezcla de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (100,0 mg, 0,3716 mmol, preparado como se describe para el Ejemplo 7, Pasos 1-5) y 2-cloro-3-quinolin-6-ilbutanal (0,10 g, 0,44 mmol, preparado como se describe para el Ejemplo 122, Pasos 1-4) en alcohol isopropilico (3 ml) se calento a 110 °C durante 48 h. La mezcla se ajusto a pH 9 por adicion de trietilamina. Los volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con MeOH en cloruro de metileno (0-8%) para proporcionar el producto deseado (0,10 g, 60%). LCMS: (M+H) = 448/450,0.
Paso 2. 2-Fluoro-4-J7-( 1 -quinolin-6-iletil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo
Una mezcla de 6-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]etilquinolina (0,100 g, 0,223 mmol), trihidrato de hexacianoferrato(II) de potasio (30 mg, 0,06 mmol), carbonato de sodio (0,047 g, 0,45 mmol) y acetato de paladio (2 mg, 0,01 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1,2 ml) se agito a 120 °C durante 2 h. LCMS mostro que la reaccion estaba completa. La reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con MeOH en cloruro de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metileno (0-10%) para proporcionar el producto deseado (0,10 g, 60%). LCMS: (M+H) = 395,0.
Paso 3. 2-Fluoro-4-[7-( 1-quinolin-6-iletil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico
2-Fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzonitrilo (50,0 mg, 0,127 mmol) en HCl acido clorhidrico conc. (0,6 ml) se agito a 110 °C durante la noche. Se elimino el disolvente (w/tolueno) para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 414,0.
Paso 4. 2-Fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-[7-( 1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (6,4 gl, 0,037 mmol) se anadio a la mezcla de 2-fluoro-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil) imidazo[1,2-b][1,2,4 ]triazin-2-il]acido benzoico (5,1 mg, 0,012 mmol), trans-4-hidrocloruro de aminociclohexanol (3,7 mg, 0,024 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (8,1 mg, 0,018 mmol) en N,N- dimetilformamida (0,6 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 4 h, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 511,0.
Ejemplo 160: 2-fluoro-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen178
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 2-fluoro-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 159. LCMS: (M+H) = 427,1.
Ejemplo 161: N-ciclopropil-2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
imagen179
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 2-fluoro-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 159. LCMS: (M+H) = 453,0.
Ejemplo 162: 2-Fluoro-N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida
imagen180
Este compuesto se preparo como sal TFA partiendo de 2-fluoro-4-[7-(I-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 159. LCMS: (M + H) = 497,0.
Ejemplo 163: 2-fluoro-N-(2-metoxi-1-metiletil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
imagen181
imagen182
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-acido fluorobenzoico
Una solucion de carbonato de sodio (1,4 g, 0,014 mol) en agua (8 ml) se anadio a una mezcla de 4-bromo- 2-acido fluorobenzoico (1,0 g, 0,0046 mol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (1,5 g, 6,8 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,3 g, 0,2 mmol) en tolueno (16 ml) y etanol ( 8 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se lavo con eter (3 x 10 ml) para eliminar impurezas. La capa acuosa se ajusto con 1N HCl a pH 7,0, y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 234,1.
Paso 2. 2-fluoro-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-acido fluorobenzoico (0,20 g, 0,86 mmol) y cloro(1-quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehido (0,21 g, 0,86 mol) en etanol (8 mL ) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico por RP-HPLC para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 425,0.
Paso 3: 2-fluoro-N-(2-metoxi-1-metiletil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Una mezcla de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico (19 mg, 0,045 mmol), 1-metoxipropan-2-amina (8 mg, 0,090 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (40 mg, 0,090 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (31 pl, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 496,1
Ejemplo 164: 6-{1-[6-(3-Fluoro-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-
il]ciclopropil}quinolina
O
imagen183
imagen184
imagen185
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 496,1.
Ejemplo 165: 2-Fluoro-N-(piridin-2-ilmetil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
imagen186
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 515,1.
Ejemplo 166: 2-fluoro-N-(1-piridin-2-ilciclopropil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
imagen187
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 541,1.
Ejemplo 167: 2-Fluoro-N-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen188
imagen189
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- iljacido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 570,2.
Ejemplo 168: 2-Fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N-[(3R)-tetrahidrofuran-
3-il]benzamida
r,
<:'] / \ A
'j <■ ,7*" |>J
j 'k „ ' n- ‘Z
" f" y'Ki
N N
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 494,2.
Ejemplo 169: 2-Fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida
imagen190
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 508,2.
Ejemplo 170: N-ciclopropil-2-fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen191
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-alpirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 464,1.
Ejemplo 171: 2-Fluoro-N-[(1S)-1-(metoximetil)-2-metilpropil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen192
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 524,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 172: 2-Fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
H.-.N'
o
<i /=\
•\ f
li S:
/>— N
F '
"V'Sj :7
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- iljacido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 424,0.
Ejemplo 173: 2-Fluoro-N-metil-N-2-[metil(piridin-2-il)amino]etil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen193
O
'•yf v%:\
F ^ j
•1
imagen194
Paso 1. N,N'-dimetil-N-piridin-2-iletano-1,2-diamina
Una mezcla de 2-fluoropiridina (0,485 g, 5 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (1,32 g, 15 mmol) y carbonato de sodio (1,59 g, 15 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calento a reflujo durante la noche. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. El residuo se co-evaporo con 1,4-dioxano (*2), y despues se seco para dar el producto deseado (810 mg, 98%).
Paso 2. 2-Fluoro-N-metil-N-2-[metil(piridin-2-il)amino]etil-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 472,3.
Ejemplo 174: 2-Cloro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen195
Paso 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-clorobenzoato de metilo
Una solucion de carbonato de potasio (0,39 g, 2,8 mmol) en agua (3 ml) se anadio a una mezcla de 4- bromo-2-clorobenzoato de metilo (0,49 g, 2,0 mmol), 5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0,31 g, 1,4 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,08 g, 0,07 mmol) en tolueno (5,3 ml) y etanol ( 3 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidrico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se recristalizo a partir de metanol y eter. El precipitado se recogio por filtracion, y se lavo con eter para dar el producto deseado (0,22 g, 59%). LCMS: (M+H) = 264,0/266,0.
Paso 2. 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-clorobenzoato de metilo (0,22 g, 0,83 mmol) y cloro(1-quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehido (0,20 g, 0,83 mmol) en etanol (6 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro para proporcionar el producto bruto que se uso directamente en siguiente etapa. LCMS: (M+H) = 455,1/457,1.
Paso 3. 2-cloro-4-[3-( 1 -quinolin-6-ylcyclopropyl)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico
Una mezcla de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato de metilo (180,4 mg, 0,41 mmol) y monohidrato de hidroxido de litio (34 mg, 0,82 mol) en metanol (0,99 ml) y agua (0,33 ml) se agito a 40 °C durante aproximadamente 3 h. La mezcla se ajusto a pH 5 mediante la adicion de 4N HCl en 1,4-dioxano.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se seco para dar un producto bruto que estaba contaminado con LiCl y se uso directamente en siguiente etapa sin purification adicional. LCMS: (M+H) = 441,0/443,0.
Paso 4. 2-cloro-N-metil-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (14 pl, 0,081 mmol) se anadio a una mezcla de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico (0,027 mmol), metilamina (2M en THF, 0,2 ml, 0,4 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (14 mg, 0,032 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h, y despues se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 454,1/456,0.
Ejemplo 175: 2-Cloro-N-ciclopropil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen196
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 480,1/482,0.
Ejemplo 176: 2-Cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N-(tetrahidrofuran- 3-il)benzamida
imagen197
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 510,0/512,1.
Ejemplo 177: 2-Cloro-N-(1 -piridin-2-iletil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-
il]benzamida
ifn""
Yn H
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 545,1/547,1.
<ht t \\
l> rN
Ejemplo 178: 6 -(1-{6-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-clorofenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
- N
11 x*
/ -<\ />“ N V! >■'
!; J /
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 480,1/482,0.
Ejemplo 179: 2-Cloro-N-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
o
imagen198
imagen199
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 586,0/588,1.
Ejemplo 180: 2-Cloro-N-[1-metil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
imagen200
imagen201
imagen202
imagen203
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 575,1/577,1.
Ejemplo 181: 2-Cloro-N-(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
J'L ,;0 r
0
'NAn
J " \\ /) fir- N
* H
JJ
Cl 'f N '\
M'' N N
Este compuesto se preparo a partir de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 174. LCMS: (M+H) = 567,1/569,1.
Ejemplo 182: 2-ciclopropil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin-1-ona
o
imagen204
imagen205
Paso 1. 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (0,7 g, 0,003 mol), N-bromosuccinimida (0,65 g, 0,0037 mol) y peroxido de benzoilo (0,038 g, 0,00016 mol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se sometio a reflujo bajo una atmosfera de nitrogeno durante 2 h. La mezcla se enfrio a TA, y se filtro a traves de gel de silice eluyendo con diclorometano seguido de eter dietilico. La mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (0,86 g, 90%).
Paso 2. 5-bromo-2-ciclopropilisoindolin-1-ona
Una mezcla de 4-bromo-2-(bromometil) benzoato de metilo (0,13 g, 0,42 mmol), ciclopropilamina (0,034 ml, 0,49 mmol) y carbonato de potasio (0,090 g, 0,65 mmol) en etanol (0,9 ml) se agito a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactivo con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidrico, se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (0,10 g, 94%). LCMS: (M+H) = 252,0/254,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 3. 5-(2-aminopirimidin-5-il)-2-ciclopropilisoindolin-1-ona
Una solucion de carbonato potasico (0,10 g, 0,75 mmol) en agua (0,7 ml) se anadio a una mezcla de 5- bromo-2-ciclopropilisoindolin-1-ona (0,095 g, 0,38 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2- amina (0,12 g, 0,56 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,02 mmol) en tolueno (1,4 mL) y etanol (0,7 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se inactivo con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato Na2SO4 anhhidrico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado (0,046 g, 46%). LCMS: (M+H) = 267,1.
Paso 4. 2-ciclopropil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin-1-ona
Una mezcla de 5-(2-aminopirimidin-5-il)-2-ciclopropilisoindolin-1-ona (20 mg, 0,075 mmol) y cloro (1- quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (18 mg, 0,075 mmol) en alcohol isopropilico (0,5 ml) se agito a 90 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 458,1.
Ejemplo 183: 2-Etil-5-[3- (1-quinolin-6-ylcyclopropyl) imidazo [1,2-a] pirimidin-6-il] isoindolin-1-ona
imagen206
imagen207
Este compuesto se preparo a partir de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 182. LCMS: (m+H) = 446,1.
Ejemplo 184: 2-(2-Metoxi-1 -metiletil)-5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin- 1-ona
Q
\ * 'rf
<4-
N 5
/ N, K * \
"m •%
a u. / Tv
N
imagen208
Este compuesto se preparo a partir de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 182. LCMS: (m+H) = 490,2.
Ejemplo 185: 2-(piridin-2-ilmetil)-5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin- 1-ona
imagen209
Este compuesto se preparo a partir de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 182. LCMS: (M+H) = 509,1.
Ejemplo 186: 2-Metil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin-1-ona
imagen210
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Este compuesto se preparo a partir de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 182. LCMS: (M+H) = 432,1.
Ejemplo 187: N-Etil-1 -{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}ciclopropanocarboxamida
imagen211
Paso 1. 1-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]acido ciclopropanocarboxilico
Una solucion de carbonato de sodio (0,56 g, 0,0052 mol) en agua (5,0 ml) se anadio a una mezcla de 1-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxilato terc-butilico (0,78 g, 0,0026 mol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-amina (0,87 g, 0,0039 mol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,2 g, 0,0001 mol) en tolueno (10 ml) y etanol (5 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 15 min, se inactivo con agua (5 ml), y se lavo con eter (3 x 10 ml). El precipitado en la capa acuosa se filtro, se lavo con agua, y se seco para proporcionar el producto deseado (0,40 g, 60%). LCMS: (M+H) = 256,1.
Paso 2. 1 -{4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}acido ciclopropanocarboxilico
Una mezcla de 1-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]acido ciclopropanocarboxilico (0,22 g, 0,86 mmol) y cloro (1- quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (0,21 g, 0,86 mmol) en etanol ( 8 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado (0,12 g, 31%). LCMS: (M+H) = 447,1.
Paso 3. N-etil-1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de 1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}acido
ciclopropanocarboxilico (20 mg, 0,045 mmol), etilamina (2,4 mg, 0,054 mmol), benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (24 mg, 0,054 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (23 pl, 0,13 mmol) en N, N-dimetilformamida (0,5 ml) se agito a RT durante 2 h. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 474,1.
Ejemplo 188: N-(1-Piridin-2-iletil)-1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil} ciclopropanecarboxamida
"VY‘N
I Q J
..A l J V
-*■ n ^ y*' r r \
..u<.
ii 1^
Este compuesto se preparo a partir de 1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil} ciclopropanocarboxilico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 187. LCMS: (M + h) = 551,2.
Ejemplo 189: N-[1 -Metil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-1 -{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}ciclopropanocarboxamida
imagen212
Este compuesto se preparo a partir de 1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}acido ciclopropanocarboxilico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 187. LCMS: (M+H) = 581,2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 190: 2-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-2-hidroxi- N-metilacetamida
H
imagen213
imagen214
imagen215
imagen216
Paso 1. 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxi-N-metilacetamida
N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 0,001 mol) se anadio a una mezcla de (4-bromo-2-fluorofenil)(hidroxi) acetico (0,1 g, 0,4 mmol), metilamina (2M en THF, 0,24 ml, 0,48 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (0,21 g, 0,00048 mol) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M + H) = 261,9/263,9.
Paso 2. 2 - [4 - (2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-2-hidroxi-N-metilacetamida
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxi-N-metilacetamida (0,4 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0,11 g, 0,48 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,01 g, 0,01 mmol) y carbonato de potasio (0,16 g, 1,2 mmol) en tolueno (0,6 ml) y 1,4-dioxano-( 0,6 ml) se calento a 100 °C durante 1,5 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se filtro a traves de una almohadilla de gel de silice, se lavo con 10% de metanol en diclorometano. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 277,0.
Paso 3. 2-2-fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]fenil-2-hidroxi-N-metilacetamida
Una mezcla de 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-2-hidroxi-N-metilacetamida (18 mg, 0,066 mmol) y cloro (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido ( 19 mg, mmol 0,079) en etanol (0,4 ml) se agito a 90 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 468,1.
Ejemplo 191: 2-{2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-2-hidroxi- N,N-dimetilacetamida
imagen217
OH F
/—\
<1
N
.J V" N Y
\L //
Si N
Este compuesto se preparo a partir de (4-bromo-2-fluorofenil) (hidroxi) acetico usando procedimientos analogos a los de los Ejemplo 190.LCMS: (M + H) = 482,1.
Ejemplo 192: N-(3-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-7-il]metilfenil)-N'-etilurea
imagen218
imagen219
O
(f
HIM
Paso 1. -[3-(3-oxopropil)fenil]carbamato terc-butilico
Tris(dibenzilidencacetona)dipaladio (0,10 g, 0,00011 mol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,064 g, 0,00022 moles) se evacuo en un matraz y se relleno con N2 (3 veces). A continuacion, se anadio 1,4-dioxano (7,0 ml) seguido de la adicion consecutiva de (3-bromofenil)carbamato terc-butilico (2,00 g, 0,00735 mol), 2-propen-1-ol (0,854 g, 0,0147 mol), N-ciclohexil-N-metil-ciclohexanamina (1,7 g, 0,0088 mol). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante la noche, se filtro, y se lavo con diclorometano. El filtrado se concentro y se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 40% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (0,5 g, 30%).
Paso 2. [3-(2-cloro-3-oxopropil)fenil]carbamato terc-butilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N-clorosuccinimida (0,27 g, 0,0020 mol) se anadio a una mezcla de [3-(3-oxopropil)fenil]carbamato terc- butilico (0,50 g, 0,0020 mol) y D-prolina (0,05 g, 0,0004 mol) en metileno cloruro de (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 h y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 30% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (0,50 g, 88%). LCMS: (M+H) = 209,9/211,9.
Paso 3. (3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilfenil)carbamato terc-butilico
Una mezcla de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (19 mg, 0,070 mmol) y [3-(2-cloro-3- oxopropil) fenil ]carbamato terc-butilico (20 mg, 0,070 mmol) en etanol (0,4 ml) se agito durante la noche a 105 °C. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 498,0/500,0.
Paso 4. 3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilanilina
Una mezcla de (3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilfenil)carbamato terc-butilico (10 mg, 0,02 mmol) en acido trifluoroacetico (0,5 ml) y cloruro de metileno (0,5 ml) se agito durante la noche a TA. La mezcla se concentro para proporcionar el producto deseado como sal TFA que se uso directamente para la siguiente etapa. LCMS: (M+H) = 397,9/399,9.
Paso 5. N-(3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilfenil)-N'-etilurea
Isocianatoetano (1,3 gl, 0,019 mmol) se anadio a una mezcla de 3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-7-il]metilanilina (5 mg, mmol 0,01) y trietilamina (7,0 gl, 0,050 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml). Despues de que la mezcla de reaccion se agitara a TA durante 30 min, se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado (2 mg, 30%). LCMS: (M+H) = 469,0/470,8.
Ejemplo 193: 2-(2,3-diclorofenil)-7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-amina
imagen220
Una mezcla de 6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina (19 mg, 0,076 mmol) y cloro(1-quinolin-6- ilciclopropil)acetaldehido (22 mg, 0,091 mmol) en etanol (0,50 ml) se agito a 105 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado (12 mg, 35%). LCMS: (M+H) = 447,3/449,2/451,2.
Ejemplo 194: 2,3-difluoro-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen221
Paso 1. 1-[2-cloro- 1-hidroxi-2-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5-diona
A una mezcla enfriada (0 °C) de (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (9,9 g, 47 mmol), D-prolina (1,1 g, 9,4 mmol) en cloroformo (200 ml) se anadio N-clorosuccinimida ( 6,26 g, 46,9 mmol). La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min y luego se calento gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El precipitado formado se filtro para dar el producto deseado. El filtrado se sometio a cromatografia sobre gel de silice con EtOAc en cloruro de metileno (10%) para dar cloro(1-quinolin-6-ylcyclopropyl)acetaldehido que estaba contaminado con pirrolidina-2,5-diona (13,0 g), y se convirtio automaticamente en el producto deseado despues de unos dias. El producto deseado total obtenido es de 16 g. LCMS: (M+H) = 345,0/347,0.
Paso 2. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,3-difluorobenzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 4-(dihidroxiboril)-2,3-difluorobenzoico(0,47 g, 2,3 mmol),5-bromopirimidin-2-amina (0,44 g, 2,6 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 g, 0,1 mmol) , y carbonato de potasio (0,96 g, 7,0 mmol) en tolueno (4,0 ml), etanol (2,0 ml) y agua (2,0 ml) se calento a 110 °C durante 3 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla se lavo con eter para eliminar la impureza. La capa acuosa se ajusto a pH 6 con 1N HCl. El solido se filtro, se lavo con agua y eter para dar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 252,9.
Paso 3.2,3-difluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,3-acido difluorobenzoico (15 mg, 0,060 mmol) y 1-[2-cloro-1- hidroxi-2-(1-quinolin-6-ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5-diona (20 mg, 0,058 mmol) en etanol (1,0 ml) se agito a 100 °C durante la noche. La mezcla de reaction se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado (9 mg, 40%). LCMS: (M+H) = 443,0.
Paso 4. 2,3-difluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Una mezcla de 2,3-difluor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]acido benzoico (9,0 mg, 0,020 mmol), metilamina (2M en THF, 0,02 ml, 0,041 mmol), benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (11 mg, 0,024 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (11 pl, 0,061 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se agito a TA durante 4 h. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 456,0.
Ejemplo 195: 6-difluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen222
imagen223
Este compuesto se preparo a partir de 4-(dihidroxiboril)-2,6-acido difluorobenzoico utilizando procedimientos analogos a los del Ejemplo 194. LCMS: (M+H) = 456,0.
Ejemplo 196: 2-Fluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]bencenosulfonamida
imagen224
Paso 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluoro-N-metilbencenosulfonamida
4-bromo-2-cloruro de fluorobencenosulfonil (100 mg, 0,36 mmol) se anadio a una mezcla de metilamina (2 M en THF, 0,275 ml, 0,55 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,73 mmol) en cloruro de metileno (2,0 ml). La mezcla de reaccion se inactivo con solution saturada de NaHCO3 (1,0 ml) y se concentro para proporcionar el compuesto intermedio bruto en agua. Una mezcla del compuesto intermedio en agua, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidin-2-amina(81 mg, 0,36 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (20 mg, 0,02 mmol), carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmol) en tolueno (2,0 ml) y etanol (1,0 ml) se calento a 110 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, se anadio eter a la mezcla y el solido se filtro, se lavo con agua y eter para dar el producto deseado (0,086 g, 83%). LCMS: (M+H) = 282,9.
Paso 2. 2-fluoro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo(1,2-a]pirimidin-6-il]bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida (20 mg, 0,07 mmol) y 1-[2- cloro-1 -hidroxi-2-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5-diona (24 mg, 0,07 mmol) en etanol (0,4 ml) se agito durante la noche a 105 °C. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 474,0.
Ejemplo 197: N,N-Dimetil-2-{3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol- 1-il}acetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen225
Paso 1. terc-butil-[3 - (2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il] acetato de metilo
A una solucion de I H-pirazol-5-acido ilboronico (0,2 g, 2 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se anadio 1,1-bromoacetato de dimetiletil (0,38 g, 2 mmol) y carbonato de potasio (0,74 g, 0,0054 mol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. A la mezcla de reaccion se anadio 5-bromopirimidin-2-amina (0,40 g, 2,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,1 g, 0,09 mmol). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 2 h. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por RP- HPLC para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 276,0.
Paso 2. 3-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-ilacetato terc-butilico
Una mezcla de [3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il]acetato terc-butilico (16 mg, 0,058 mmol) y 1-[2- cloro-1-hidroxi-2-(1-quinolin-6-ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5-diona (20 mg, 0,058 mmol) en etanol (0,3 ml) se agito durante la noche a 105 °C. La mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado (10 mg, 37%). LCMS: (M+H) = 467,0.
Paso 3. N. N-dimetil-2-{3-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]- 1H-pirazol- 1-il}acetamida
Una mezcla de 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-ilacetato terc-butilico (10 mg, 0,02 mmol) en acido trifluoroacetico (0,5 ml) y cloruro de metileno (0,5 ml) se agito durante la noche a TA. Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo [LCMS: (M+H) = 411,0] se disolvio en N,N- dimetilformamida (0,5 ml) y se trato con dimetilamina (2 M en THF, 0,016 ml, 0,032 mmol), benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (11 mg, 0,026 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (11 gl, 0,064 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA, y despues se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 438,1.
Ejemplo 198: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-fluoro-4-[3-(1-quinolin- 6ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen226
Paso 1. (2S)-2-(2-fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)- 3.3-dimetilbutanoato terc-butilico
Este compuesto se preparo a partir de 2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 163. LCMS: (M+H) = 594,2.
Paso 2. (2S)-2-(2-fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)-3,3-acido dimetilbutanoico
Una mezcla de (2S)-2-(2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)-
3,3-dimetilbutanoato terc-butilico (60 mg, 0,1 mmol) en 2,0 ml de 4n HCl en 1,4-dioxano se agito durante 1 h. La mezcla se concentro para dar el producto deseado en forma de sal HCl. LCMS: (M+H) = 538,1.
Paso 3. N-[( 1S)- 1-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2, fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (14 gl, 0,084 mmol) se anadio a una mezcla de (2S)-2-(2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)-3,3-acido dimetilbutanoico (15 mg, 0,028 mmol), clorhidrato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
azetidina (3,9 mg 0,042 mmol), y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (18 mg, 0,042 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Despues de agitar a TA durante la noche, la mezcla de reaccion se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 577,2.
Ejemplo 199: N-[2-(dimetilamino)-1 -metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-]3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida
Paso 1. metil 2-[(4-bromo-2:fluorobenzoil)amino]propanoato
N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml, 0,011 mol) se anadio a una mezcla 2-aminopropanoato hidrocloruro de metilo (0,64 g, 0,0046 mol), 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,0 g, 0,0046 mol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (2,12 g, 0,00479 mol) en N, N-dimetilformamida (10,0 ml, 0,129 mol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA, se inactivo con bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico Na2SO4 anhidrico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice con 60% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (1,33 g, 96%). LCMS: (M+H) = 303,9/305,9.
Paso 2. 2 - {[4 - (2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzoil] amino} propanoico
Una solucion de carbonato de potasio (0,35 g, 2,5 mmol) en agua (2 ml) se anadio a una mezcla de 2-[(4- bromo-2-fluorobenzoil)amino]propanoato de metilo (0,5 g, 1,6 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-amina (0,28 g, 1,3 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,07 g, 0,06 mmol) en tolueno (4 ml) y etanol (2 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se extrajo con eter (3 x 10 ml) para eliminar impurezas. La capa acuosa se ajusto a pH 7 con HCl acuoso y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado (0,40 g, 100%). LCMS: (M+H) = 305,0.
Paso 3. 2-(2-fluoro-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)propanoico
Una mezcla de 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzoil]acido aminopropanoico (0,20 g, 0,66 mmol) y cloro (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldehido (0,19 g, 0,79 mmol) en etanol (4,0 ml) se agito durante la noche a 90 °C. La mezcla se concentro para proporcionar el producto bruto. LCMS: (M+H) = 496,1.
Paso 4. N-[2-(dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida
N,N-diisopropiletilamina (31 pl, 0,18 mmol) se anadio a una mezcla de 2-(2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)propanoico (29,7 mg, 0,06 mmol), dimetilamina (4,0 mg, 0,09 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfonio (40 mg, 0,09 mmol) en N,N- dimetilformamida (0,5 mL ). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y se purifico mediante RP-HPLC (pH 10) para proporcionar el producto deseado. LCMS: (M+H) = 523,1.
Ejemplo 200: N-(2-Azetidin-1 -il-1 -metil-2-oxoetil)-2-fluoro-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
a]pirimidin-6-il]benzamida
Este compuesto se preparo a partir de 2-(2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoilamino)acido propanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 199. LCMS: (M+H) = 535,1.
Ejemplo 201: 2-Fluoro-N-2-[(3R)-3-methoxipirrolidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
imagen227
l. i
imagen228
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen229
imagen230
Este compuesto se preparo a partir de 2-(2-fluoro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoilamino)acido propanoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 199. LCMS: (M+H) = 579,2.
Ejemplo 202: 2-Fluoro-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzamida
imagen231
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]acido benzoico usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 123. LCMS: (M+H) = 469,1.
Ejemplo 203: 4-(cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1- il}piperidina-1-carboxilato de metilo
N
w ; f...-S
IS ...
N
Paso 1. 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato terc-butilico
A una solucion de 1,0 M de terc-butoxido potasico en THF (26,3 ml) a 0 °C se anadio gota a gota una solution de cianometilfosfonato de dietilo (4,47 ml, 0,0276 mol) en THF (33,6 ml). La reaction se calento a temperatura ambiente y despues se enfrio a 0 °C de nuevo. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion de 4- oxo-1-piperidinacarboxilato terc-butilico (5,0 g, 0,025 mol) en THF (6,72 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Despues de ser enfriada con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron. La mezcla en bruto se purifico sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc en hexanos (0-60%) para dar el producto deseado (5,4 g, 96,81%). LCMS: (M+Na) = 244,9, (M-56+H) = 167,0.
Paso 2. 4-(cianonretil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1.2.4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}piperidina- 1-carboxilato terc-butilico
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (68 pl, 0,46 mmol) se anadio a una mezcla de 6-[2-(1 H-pirazol-4-il) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (50,0 mg, mmol 0,153) y 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato terc- butilico (0,068 g, 0,30 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La reaccion se agito a 60 °C durante la noche. Despues de enfriar a TA, la mezcla se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice con EtOAc en CH2Cl2 (0-70%) para dar el producto deseado (30 mg, 35,7%). LCMS: (M+H) = 550,5.
Paso 3. (4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}piperidin-4-il)acetonitrilo
Se anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml) a una solucion de 4-(cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxilato terc-butilico (0,015 g, 0,000027 mol) en cloruro de metileno (0,5 ml). La mezcla se agito a Ta durante 0,5 h. Los volatiles se eliminaron a presion reducida para dar el producto deseado como sal TFA que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS: (M+H) = 450,5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Paso 4. 4-(cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}piperidine- 1-carboxilato de metilo
Cloroformiato de metilo (2,6 pl, 0,033 mmol) se anadio a una solucion de (4-{4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-il}piperidin-4-il)acetonitrilo (5,0 mg, 0,011 mmol) y trietilamina (6,2 pl, 0,044 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml). La mezcla se agito a TA durante 1 h, y despues se purifico mediante RP-HPLC (pH = 2) para dar el producto deseado como sal TFA. LCMS: (M+H) = 508,5.
Ejemplo 204: 4-(cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol- 1-il}piperidina-1-carboxilato de etilo
imagen232
Este compuesto se preparo como sal TFA a partir de 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-4-il)acetonitrilo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 203, Paso 4. LCMS: (M+H) = 522,4.
Ejemplo 205: (1-Acetil-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H-pirazol-1-yl}piperidin-
4-il)acetonitrilo
imagen233
Este compuesto se preparo como una sal TFA a partir de 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-4-il)acetonitrilo usando procedimientos analogos a los del Ejemplo 203, Paso 4. LCMS: (M+H) = 492,4.
Ejemplo A
Ensayos In Vitro con c-Met enzima quinasa
Los compuestos fueron seleccionados in vitro por su capacidad para inhibir la actividad de la quinasa c-Met. El los valores IC50 de los compuestos para la inhibicion de la quinasa c-Met se determinaron como se describe en los estudios con algunas modificaciones (Wang, X. et al, Mol. Cancer Ther. 2003, 2 (11) :1085-1092; Calic, M. et al., Croatica chemical ACTA. 2005, 78 (3) :367-374). Se utilizo para el ensayo, brevemente, la proteina de fusion de dominio catalitico c-Met marcada con histidina (Invitrogen, #PV3143) las mediciones IC50 se basaron en el grado de fosforilacion de poli Glu-Tyr (Sigma-Aldrich, #P0275) que se recubrio (0,01 mg/por pocillo) en microplacas de 96 pocillos (R & D Systems, #DY990). La reaccion se llevo a cabo en una solucion de 50 pl que contiene 50 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, 100 pM Na3VO4, 5 pM ATP (Cell Signaling Technology, # 9804) y diluciones seriadas de los compuestos individuales. La reaccion se prolongo durante 25 minutos a 30 °C. Despues de que la reaccion se completara, los contenidos de las placas se descartaron. Las placas se lavaron entonces con TBS-T (250 pl/pocillo, 5x) y despues se bloquearon con TBS-T que contiene 1% de BSA durante 2 horas. Los contenidos de las placas se descartaron, y 100 pl (por pocillo) de anticuerpo de anti-fosfo-tirosina marcado con peroxidasa (Sigma, #5964) diluido (1:60.000) en 1% bSa que contiene TBS-T a continuation se anadieron y se incubaron durante 1 hora. Las placas se lavaron con TBS-T (250 pl/pocillo, 5x) y seguido de la reaccion de color usando 100 l (1:1 mezcla) de H2O2y tetrametilbenzidina (R & D Systems, # DY999). La reaccion se detuvo en minutos con 100 pl de 2 NH2SO4. La densidad optica se midio inmediatamente usando un lector de microplacas a 450 nm con correction de longitud de onda a 540 nm. Los valores IC50 se calcularon con el software GraphPad Prism. El intervalo lineal (es decir, el periodo de tiempo durante el cual la tasa se mantuvo equivalente a la tasa inicial) se determino para la quinasa y las determinaciones IC50 se realizaron dentro de este rango.
Wang, X., et al. Los inhibidores potentes y selectivos de la Met [factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersion (HGF/SF) receptor] bloque de tirosina quinasa HGF/SF crecimiento e invasion de celulas de tumor inducido. Mol. Cancer Ther. 2003, 2 (11) :1085-1092.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Calic, M., et al. Los flavonoides como inhibidores de quinasas Lck y Fyn. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78 (3) :367-374.
Los datos IC50 para ciertos compuestos de la invencion se proporcionan a continuation.
25
<500
26
<500
27
<500
28
<500
29
<500
30
<500
31
<500
32
<500
33
<500
34
<500
35
<500
36
<500
37
<500
38
<500
39
<500
40
<500
41
<500
42
<500
43
<500
44
<500
45
<500
46
<500
47
<500
48
<500
49
<500
50
<500
51
<500
52
<500
53
<500
54
<500
55
<500
56
<500
57
<500
58
<500
59
<500
60
<500
61
<500
62
<500
63
<500
64
<500
65
<500
66
<500
67
<500
68
<500
69
<500
70
<500
71
<500
72
<500
73
<500
74
<500
75
<500
76
<500
Ejemplo
h-Met IC50 (nM)
1
<500
2
<500
3
<500
4
<500
5
<500
6
<500
7
<500
8
<500
9
<500
10
<500
11
<500
12
<500
13
<500
14
<500
15
'<500
16
<3000
17
<500
18
<500
19
<500
20
<500
21
<500
22
<500
23
<500
24
<500
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
77
<500
78
<500
79
<500
80
<500
81
<2000
82
<500
83
<500
84
<500
85
<500
86
<500
87
<500
88
<500
89
<3000
90
<500
91
<500
92
<500
93
<500
94
<500
95
<500
96
<500
97
<500
98
<500
99
<500
100
<500
101
<500
102
<500
103
<500
104
<500
105
<500
106
<500
107
<500
108
<500
109
<500
110
<500
111
<500
112
<500
113
<500
114
<500
115
<500
116
<500
117
<500
118
<500
119
<500
120
<500
121
<500
122
<500
123
<500
124
<500
125
<500
126
<500
127
<500
128
<500
129
<500
130
<500
131
<500
132
<500
133
<500 .
134
<500
135
<500
136
<500
137
<500
138
<500
139
<500
140
<500
141
<500
142
<500
143
<500
144
<500
145
<500
146
<500
147
<500
148
<500
149
<500
150
<500
151
<500
152
<500
153
<500
154
<500
155
<500
156
<500
157
<500
158
<500
159
<500.
160
<500
161
<500
162
<500
163
<500
164
<500
165
<500
166
<500
167
<500
168
<500
169
<500
170
<500
171
<500
172
<500
173
<500
174
<500
175
<500
176
<500
177
<500
178
<500
179
<500
180
<500
181
<500
182
<500
183
<500
184
<500
185
<500
186
<500
187
<500
188
<500
189
<500
190
<500
191
<500
192
<500
193
<500
194
<500
195
<500
196
<500
197
<500
198
<500
199
<500
200
<500
201
<500
202
<500
203
<500
204
<500
205
<500
Ejemplo B
Ensayos sobre proliferacion/supervivencia de celulas
Las ifneas celulares que representan diversos canceres humanos (SNU-1 y SUN-5 gastrico, de pulmon A549 y NCI-H441, glioblastoma U-87, HT-29 de colon, 786-O de rinon, PC-3 de pancreas) se pueden obtener de American Type Culture Collection y mantenerse de manera rutinaria segun el medio de cultivo y las condiciones recomendadas por la ATCC. La densidad celular optima utilizada en el ensayo de proliferacion/supervivencia puede estar predeterminada para las lineas celulares individuales. Los compuestos se seleccionan por su capacidad para inhibir la proliferacion/supervivencia de celulas, y se determinan los valores IC50. A continuation se muestran los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ejemplos de protocolos para ensayos de proliferacion/supervivencia celular SNU-5 y SNU-1. Las celulas SNU-5 y SNU-1 se siembran en placas de 96 pocillos de cultivo de celulas a 4000 celulas/pocillo y 2000 celulas/pocillo, respectivamente, en los medios apropiados que contengan 2% de FBS y suplementados con diluciones en serie de los distintos compuestos en un volumen final de 100 pl/pocillo. Despues de 72 horas de incubacion, 24 pl de reactivo CellTiter 96 ® Aqueous One Solution (Promega, # G3581) se anadio a cada pocillo (concentracion final = 333 mg / mL), y las placas se incubaron durante 2 horas mas en una incubadora a 37 °C. La densidad optica se mide en el rango lineal usando un lector de microplacas a 490 nm con correccion de longitud de onda a 650 nm. Los valores IC50 se calculan con el software GraphPad Prism. Para los ensayos de proliferacion utilizando celulas A549, NCI- H441, U-87, HT-29, 786-0 y PC-3, se priva de alimento a las celulas durante 48 horas en condiciones de suero bajo (0.1-0.5% de FBS en los medios de cultivo apropiados), despues se trato con diferentes concentraciones de compuestos durante 2 horas. Despues de que las celulas se tratasen con HGF (50 ng/ml) (R&D, # 294-HGN) durante 24 horas, se anadio el reactivo CellTiter 96 ® Aqueous One Solution y las placas se incubaron durante 2 horas. Los resultados se registran con un lector de placas. Los compuestos que tienen un IC50 de 10 pM o menor, se consideran activos.
Ejemplo C
C-Met ensayos de fosforilacion basados en celulas
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la fosforilacion de c-Met en llneas celulares relevantes (gastrico SNU-5, de pulmon A549 y NCI-H441, glioblastoma U-87, de colon HT-29, de rinon 786-O y llneas celulares de cancer de pancreas PC-3 y llnea celular HUVEC) se puede evaluar mediante el analisis de inmunotransferencia y ELISA basados en ensayos de fosforilacion c-Met. Las celulas se cultivan en medios de cultivo apropiados y se tratan con diversas concentraciones de los compuestos individuales. Para SNU-5, HT-29, celulas 786-0, las celulas se cultivan en medios apropiados suplementado con FBS al 0,2% o 2% y se trataron con compuestos durante 3-4 horas. Enteros extractos de protelnas celulares se preparan utilizando reactivos y un protocolo (#FNN0011) obtenidos de Biosource International, con ligeras modificaciones. Brevemente, los extractos de protelnas se hacen por incubacion en tampon de lisis con la proteasa y los inhibidores de la fosfatasa [50 mM HEPES (pH 7,5), 100 mM NaCl, 1,5 mM de MgCh, 10% de glicerol, 1% de Triton X-100, 1 mM ortovanadato sodico, 1 mm de fluoruro sodico, aprotinina (2 mg/ml), leupeptina (2 mg / ml), pepstatina A (2 mg / mL), y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (1 mm)] a 4 °C. Los extractos de protelna se aclaran de restos celulares por centrifugacion a 14.000 xg durante 20 minutos. Para las celulas A549, H441, U-87 y PC-3, las celulas permanecen privadas de suero (0,2% de FBS) durante al menos 24 horas, a continuacion, se pretratan con diferentes concentraciones de compuestos durante 1 hora. Los extractos de celulas enteras se prepararon despues de que las celulas se tratasen con HGF (50 ng / ml) durante 10 minutos.
El analisis de inmunotransferencia
Los anticuerpos relevantes se obtuvieron de fuentes comerciales: anticuerpos policlonales de conejo incluyen c-Met anti-humanos (Santa Cruz Biotechnology, # sc-161) y c-Met anti-fosforilado (Biosource International, pY1230/4/5 y pY1003). Para inmunotransferencia, 10-20 pg de extractos de protelnas de las condiciones de tratamiento individuales se resolvieron por electroforesis en 10% SDS-PAGE en gel, y se electrotransfirieron a una nitrocelulosa (o PVDF). La membrana se bloquea en PBS conteniendo un 3% de leche y un 0,1% de Tween-20 durante 1 hora, y despues se incubaron con anticuerpos primarios anti-c-Met en solucion de bloqueo durante 1 hora. Despues de 3 lavados, la membrana se incuba con anticuerpos secundarios apropiadas de rabano-conjugado durante 1 hora. Despues del lavado final, el blot se incuba con el reactivo de deteccion de quimioluminiscencia durante 5 minutos y se exponen a pellcula de rayos X. Las imagenes se digitalizan, cuantifican y corrigen con el c- Met total, y se calculan los valores IC50. Los compuestos que tienen un IC50 de 10 pM o menor, se consideran activos.
ELISA
Los extractos de protelnas de celulas se analizaron usando un kit humano fosfo-c-Met de ELISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante (R & D Systems, #DYC2480). Las cantidades optimas de los extractos de protelnas estan predeterminadas para llneas celulares individuales. En resumen, para el ensayo, las cantidades apropiadas de los extractos de protelnas se capturan con una anticuerpo de captura anti-humano c-Met durante 2 horas en una microplaca de 96 pocillos. Despues de los lavados, se anade un anticuerpo de deteccion (anticuerpo de anti-fosfo-tirosina HRP-conjugado) y se incuba durante 2 horas. Despues de lavados adicionales, 100 pl de solucion de sustrato (1:1 mezcla de H2O2 y tetrametilbenzidina) se anade a cada pocillo y la reaccion se detiene con 2 N H2SO4 en un plazo apropiado de tiempo durante el desarrollo del color. La densidad optica se mide en el rango lineal usando un lector de microplacas a 450 nm con correccion de longitud de onda a 540 nm. Los valores IC50 se calculan con el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen un IC50 de 10 pM o menor, se consideran activos.

Claims (28)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de Formula I:
    imagen1
    o sal farmaceuticamente aceptable del mismo o profarmaco del mismo, en el que:
    (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s
    i7c>8\ /r>n7D8\ o/or^r^S)
    88)
    A es N;
    Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 -W-X-Y-Z-;
    Cy2 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4, o 5 -W'-X'-Y'-Z ';
    L1 es (CR4R5)m;
    L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t,
    (heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, (CR'R8)sO(CR'R8)t, (CR'R8)sS(CR'R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t,
    (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t, o (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre Cy4, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1 R, NRc1C(=NRg)NRc1 Rd1 P(Rf1)2, P(ORc1)2, P(O)Rc1Rf1, P(O)ORc1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1 Rd1;
    R1 es H o -W"-X"-Y"-Z";
    R2 es H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ,CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(OJNRdRD, NRCRD, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, or S(O)2NRCRD; o R2 y -L2-Cy2 estan unidos entre si para formar un grupo de formula:
    imagen2
    donde el anillo B es un arilo fusionado o anillo heteroarilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2, o 3 -W'-X'-Y'-Z';
    R4 es H;
    R5 se selecciona de H, halo, OH, alquilo C1-6 y cicloalquilo;
    o R4 y R5 junto con el atomo C al que estan unidos forman un cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros;
    R7 y R8 son seleccionados independientemente entre H, halo, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2;
    o R7 and R8 junto con el atomo C al que estan unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 eslabones de cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, Oh, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, CN, y NO2;
    R9 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6;
    W, W', and W" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRb, SO, SO2, SONRh y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, y alquinileno C2-6 es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, y dialquilamino C2-8;
    X, X', y X" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6,
    alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    independientemente entre halo, CN, NO2, OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-8, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxialcoxi C2-8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(O)ORj, C(O)NRhRi, amino, alquilamino C1-6, y C2-8 dialquilamino;
    Y, Y', y Y" son independientemente ausentes o independientemente seleccionados entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh, y NRhCONRi, donde cada uno de los alquileno C1-6, alquenileno C2-6, y alquinileno C2-6 es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, y dialquilamino C2-8;
    Z, Z', and Z" son seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo C1-6, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo
    haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2
    OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2
    NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 NRc2S(O)2Rb2, S(O),NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde dicho alquilo C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son sustituidos opcionalmente por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2 C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 , C(O)ORa2 OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2 NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
    en el que dos -W-X-Y-Z, adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo de cicloalquilo de 4-20 eslabones o un anillo fusionado de heterocicloalquilo de 4-20 eslabones, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3,
    C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3,
    C(=NRg)NRc3Rd3
    NRc3C(=
    NR9)NRc3Rd3
    S(O)NRc3Rd3,
    S(O)2Rb
    NRc3S(O)2Rb3,
    S(O)2NRc3Rd3, arilo,
    S(O)Rb
    cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
    donde dos -W'-X'-Y'-Z', adyacentes junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo de cicloalquilo de 4-20 eslabones o un anillo fusionado de heterocicloalquilo de 4-20 eslabones, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, ORa3 SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3,
    C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3 , NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3,
    C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
    Cy4, se selecciona entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
    C2-6, haloalquilo C1-6
    OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4
    halosulfanil, CN
    P(Rf4)
    c4 d4
    NO2, N3
    NRc4C(O)Rb4,
    ORa4, SR
    a4
    b4
  2. 4. ■ C4(C54Rb .
    NRc4C(O)NRc4Rd4,
    P(OR4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4,
    C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4,
    S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4,
    NRc4C(=NRg)NRc4Rd4
    NRc4S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4R
    Ra es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
    Rb es H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
    R y R son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 en el que dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4 es sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
    o RC y Rd junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de heterocicloalquilo o heteroarilo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones, cada uno sustituido opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes elegidos
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, y alquilo C1-4;
    R , R , R , R , and R son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
    heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
    Rb, Rb1, Rb2, Rb3, y Rb4 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
    cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
    heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Rc y Rd son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo,
    cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
    heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc y Rd junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
    Rc1 y Rd1 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo,
    cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
    heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc1 y Rd1 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
    Rc2 y Rd2 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheteroarilo, biarilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilarilo, y biheteroarilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheteroarilo, biarilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilarilo, y biheteroarilo, son sustituidos opcionalmente por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo; cianoalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi; .
    o Rc2 and Rd2 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialquilo; cianoalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi Rc3 son Rd3 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo,
    cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
    heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc3 y Rd3 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
    Rc4 y Rd4 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, donde dicho alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo,
    cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y
    heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados
    independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6; o Rc4 y Rd4 junto con el atomo N al que estan unidos forman un grupo de 4-, 5-, 6- o 7 eslabones de heterocicloalquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;
    Re, Re1, Re2, y Re4 son independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2- 6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, y heterocicloalquilalquilo;
    Rf, Rf1, Rf2, y Rf4 son seleccionados independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
    Rg es H, CN, y NO2;
    Rh y Ri son seleccionados independientemente entre H y alquilo C1-6;
    Rj es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; m es 1 0 2;
    r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 0 6; s es 0, 1, 2, 3, 0 4; y t es 0, 1, 2, 3, 0 4.
  3. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que (a) Cy1 es arilo o
    heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 0 5 -W-X-Y-Z; (b) Cy1 es arilo opcionalmente sustituido
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z; Cy1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z; o (d) Cy1 es quinolinilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W-X-Y-Z, particularmente quinolinilo.
  4. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que (a) Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'; (b) Cy2 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z' en el que al menos uno de dichos -W'-X'-Y'-Z' es C(O)NRc2Rd2; (c) Cy2 es arilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'; o (d) Cy2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'.
  5. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es CH2 o CH2CH2 o cicloalquileno; o en el que L1 es CH2 o ciclopropileno.
  6. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L2 es (CR7R8)r.
  7. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L2 es (CR7R8)r y r es 0.
  8. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L es (CR R )r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, o (CR7R8)s- (heteroarileno)-(CR7R8)t, donde dicho cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno es opcionalmente
    sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy
    alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, OR , SR , C(O)R OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1 P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1
    halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, , C(O)NRclRd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, =NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1.
  9. 8. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L2 es (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)r, o (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)r, donde dicho cicloalquileno o arileno es opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy4, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1,
    C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1=Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rcd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2 P(ORe1)2 P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1,
    y S(O)2NRc1Rd1.
  10. 9. El compuesto de la reivindicacion (cicloalquileno)-(CR7R8)r. sustituido por 1, 2
    o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde dicho cicloalquileno o halo
    (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t,
    q
    C(O)NRc1Rd1
    C(=NRg)NRc1 Rd1
    en el que L2 es (CR7R8)s- arileno es opcionalmente alquilo C1-6, alquenilo C2-6,
    C(O)OR
    NRc1C(
    a1
    or 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre Cy' alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanil, CN, NO2, N3 ORa1, SRa1, C(O)Rb1 OC(O)NRc1Rd1 NRc1Rd1,NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1R, NRc1C(O)ORa1
    P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Rc1Rf1. P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1
    OC(O)R
    b1
    • j V J ' , , 1
    M°c^-NRg)NRc1Rd1,
  11. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L2 es cicloalquileno o arileno; particularmente en el que L2 es arileno.
    1
  12. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que (a) Cy2 es arilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'; (b) Cy2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'; (c) Cy2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'; o (d) en el que Cy2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por 1,2, 3, 4 o 5 -W'-X'-Y'-Z'. 12
  13. 12. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H; o en el que R2 es H; o en el que R5 es H; o en el que R7 es H; o en el que R8 es H; o en el que R9 es H.
  14. 13. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que -W-X-Y-Z es halo alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2 C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2 C=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRd2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NR2Rd2 S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en el que dicho alquilo C1- 6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos por 1 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, C2-6 alquinilo haloalquilo C1.6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2
    NRc2C(=NRg)NRc2Rd2
    OC(O)NRcc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2 P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2OR12, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2,NRc2S(O)2Rb2
    y S(O)2NRc2Rd2
    particularmente en el que -W-X-Y-Z es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil
    CN, NO2, N3, OR NRc2C(O)NRc2R P(O)ORe2ORf2
    a2
    b2
    NRc2Rd2,
    , SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2 NRc2C(O)ORa2, C=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRd2Rd2, P(Rf2)2,
    S(O)Rb2, S(O)NR2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 o S(O)2NRc2Rd2; particularmente en el que -W-X-Y-Z es halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, Cn, NO2, N3 o ORa2; particularmente en el que -W-X-Y-Z es ORa2;
    NRc2C(O)Rb2 P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    particularmente en el que -W-X-Y-Z es metoxi.
  15. 14. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que -W'-X'-Y'-Z' es ha|o alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2
    ,c^,d^ ^>Ana^ ^,nnb^ ^AM,nc^,d^ Mnc^d^,ncWnnb^1,nc^M,nc2n1'
    SRa2, C(O)Rb2
    c2^/~\Xr->a2
    C(O)NRc2Rd2, C(O)OR;2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRR, NRc2C(O)OR'
    C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(RI2)2, P(ORe% P(O)Re2R12, P(O)ORe2OR12, S(O)R'
    S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en el que dicho alquilo C1 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son opcionalmente sustituidos por 1 2, 3, 4 o 5 sustituyentes elegidos independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2 NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2 P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2R, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2; particularmente en el que -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanil, CN, NO2, N3, ORa2 SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2 NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2 S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 o S(O)2NRc2Rd2; particularmente en el que -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6 haloalquilo C1-6, CN, NO2, N3, ORa2 o C(O)NRc2Rd2; particularmente en el que -W'-X'-Y'-Z' es halo, alquilo C1-6 haloalquilo C1-6, CN, NO2, N3 o ORa2; particularmente en el que -W'-X'-Y'-Z' es halo o C(O)NRc2Rd2.
    S(O)NRc2Rd2
  16. 15. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la Formula Ila:
    imagen3
  17. 16. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la Formula Ill:
    imagen4
  18. 17. El compuesto de la reivindicacion 1, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene la Formula VIII:
    imagen5
  19. 18. El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado de:
    N-{(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil}-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-
    iljbenzamida
    2-Fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-Ciclopropil-2-fluoro-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Fluoro-N-[1-(methoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  20. 19. Un compuesto, que es
    6-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxibencil)imidazo[1,2-a]pirimidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  21. 20. Una composicion que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y al menos un portador farmaceuticamente aceptable.
  22. 21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo de inhibir la actividad de un receptor o no receptor de tirosina quinasa que comprende poner en contacto dicha quinasa con el compuesto.
  23. 22. El compuesto de la reivindicacion 21 en el que dicha quinasa pertenece a las subfamilias Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Abl o Jak; particularmente en el que dicha quinasa es quinasa c-Met, Ron, beta PDGFR, c-kit, EGFR, HER2, KDR, flt-3, Src, Abl, Jak1, Jak2, o Jak3; particularmente en el que dicha quinasa es c-Met.
  24. 23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo de inhibir la via de senalizacion de la quinasa HGF/c-Met en una celula que comprende poner en contacto dicha celula con el compuesto.
  25. 24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo de inhibir la actividad proliferativa de una celula que comprende poner en contacto dicha celula con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  26. 25. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo de inhibir el crecimiento tumoral en un paciente, o para su uso en un metodo de inhibir la metastasis tumoral en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  27. 26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo de tratar una enfermedad en un paciente, en el q que dicha enfermedad esta asociada con la desregulacion de la via de senalizacion de HGF/c-MEt, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto; particularmente en el que dicha enfermedad es cancer, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y regeneracion, enfermedad hepatica, trastorno alergico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular o condicion asociada con el trasplante de organos.
  28. 27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo de tratar un cancer en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto; particularmente en el que (a) dicho cancer es carcinoma, sarcoma musculoesqueletico, sarcoma de tejido blando, o malignidad hematopoyetica; (b) dicho cancer es cancer de vejiga, cancer de mama, cancer cervical, cancer de colangiocarcinoma, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de hlgado, cancer de pulmon, cancer nasofaringeal, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de tiroides, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, linfoma, leucemia de celulas T adultas, leucemia aguda mielogena, leucemia mieloide cronica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma o tumor de Wilm; o (c) dicho cancer es cancer de pulmon, cancer de hlgado, cancer gastrico, glioblastoma, cancer de mama o cancer del rinon.
ES12158715.8T 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa Active ES2560435T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86084006P 2006-11-22 2006-11-22
US860840P 2006-11-22
US86145906P 2006-11-29 2006-11-29
US861459P 2006-11-29
US95723607P 2007-08-22 2007-08-22
US957236P 2007-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2560435T3 true ES2560435T3 (es) 2016-02-19

Family

ID=39166437

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12158715.8T Active ES2560435T3 (es) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
ES15191241.7T Active ES2689444T3 (es) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
ES07864592T Active ES2398843T3 (es) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15191241.7T Active ES2689444T3 (es) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
ES07864592T Active ES2398843T3 (es) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa

Country Status (37)

Country Link
US (7) US7767675B2 (es)
EP (4) EP3034075B1 (es)
JP (1) JP5572388B2 (es)
KR (2) KR101532256B1 (es)
CN (2) CN103288833B (es)
AR (1) AR066142A1 (es)
AU (1) AU2007323725B2 (es)
BR (1) BRPI0719333A2 (es)
CA (1) CA2669991C (es)
CL (1) CL2007003341A1 (es)
CO (1) CO6210810A2 (es)
CR (1) CR10841A (es)
CY (4) CY1116763T1 (es)
DK (3) DK2099447T3 (es)
EA (2) EA032254B1 (es)
EC (1) ECSP099400A (es)
ES (3) ES2560435T3 (es)
FR (1) FR22C1060I2 (es)
GE (1) GEP20125658B (es)
HK (3) HK1136489A1 (es)
HR (3) HRP20130106T1 (es)
HU (2) HUE026659T2 (es)
IL (4) IL198716A (es)
LT (1) LT3034075T (es)
LU (1) LUC00293I2 (es)
ME (2) ME01507B (es)
MX (1) MX2009005144A (es)
MY (2) MY188338A (es)
NL (1) NL301209I2 (es)
NO (4) NO346024B1 (es)
NZ (1) NZ577127A (es)
PL (3) PL2497470T3 (es)
PT (3) PT3034075T (es)
RS (3) RS54510B1 (es)
SI (3) SI3034075T1 (es)
TW (1) TWI429432B (es)
WO (1) WO2008064157A1 (es)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2008013238A (es) * 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
JP2010500365A (ja) * 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
JP5524071B2 (ja) * 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
CA2717034A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
NZ602791A (en) * 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
WO2010002472A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
AU2010213192A1 (en) * 2009-02-13 2011-08-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Fused pyrimidines
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01453A (es) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
EA025466B1 (ru) 2009-12-31 2016-12-30 Хатчисон Медифарма Лимитед Определенные триазолопиридины и триазолопиразины, их композиции и способы их применения
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
US8518945B2 (en) * 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
AU2011240808B2 (en) 2010-04-14 2015-01-22 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of JAK kinases
EA201690998A1 (ru) 2010-05-17 2017-01-30 Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
WO2013055645A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2013243737B2 (en) 2012-04-03 2016-06-30 Novartis Ag Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
EP3964513A1 (en) * 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
MX369518B (es) * 2012-08-16 2019-11-11 Novartis Ag Combinacion de inhibidor de p13k e inhibidor de c-met.
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
CN105968115B (zh) * 2013-04-17 2018-11-09 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3105226B1 (en) 2014-02-13 2019-09-04 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CU24481B1 (es) 2014-03-14 2020-03-04 Immutep Sas Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695180B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
PE20170523A1 (es) * 2014-07-25 2017-05-17 Novartis Ag Formulacion en forma de tableta de 2-fluor-n-metil-4-[7-(quinolin-6-ylmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
AU2015294889B2 (en) * 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
JP6681905B2 (ja) 2014-09-13 2020-04-15 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤の併用療法
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
WO2016134320A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
EA201792205A1 (ru) 2015-04-03 2018-02-28 Инсайт Корпорейшн Гетероциклические соединения как ингибиторы lsd1
CA2981998A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
AU2016267872B2 (en) 2015-05-22 2019-01-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
WO2017027678A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor
AU2016369623A1 (en) * 2015-12-17 2018-06-28 Novartis Ag Combination of c-Met inhibitor with antibody molecule to PD-1 and uses thereof
AU2016369537B2 (en) 2015-12-17 2024-03-14 Novartis Ag Antibody molecules to PD-1 and uses thereof
KR102482200B1 (ko) 2016-01-27 2022-12-27 우니페르지타에트 취리히 가려움증 치료를 위한 ｇａｂａａ 수용체 조절인자의 용도
RS65129B1 (sr) * 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
BR112018071585B1 (pt) 2016-04-22 2024-01-02 Incyte Corporation Formulações de um inibidor de lsd1, seus usos e método de preparação das mesmas
US11213520B2 (en) * 2016-05-23 2022-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as CDK8/CDK19 inhibitors
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496000A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 蚌埠学院 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
SG11201912473PA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11730810B2 (en) 2017-11-14 2023-08-22 Children's Medical Center Corporation Composition comprising an antigen and a substituted imidazo[1,2-a]pyrimidine for enhancing human immune response
US11673891B2 (en) 2017-11-14 2023-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyrimidine compounds and uses thereof
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
CN110526916B (zh) * 2018-05-23 2021-07-13 海创药业股份有限公司 氘代Capmatinib化合物及其用途
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN108530337B (zh) * 2018-06-25 2020-11-03 南华大学 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US12054483B2 (en) 2018-09-28 2024-08-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK/CLK and uses thereof
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
US11459329B2 (en) * 2018-12-20 2022-10-04 Incyte Corporation Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds and uses thereof
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
WO2021173476A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111825678A (zh) * 2020-06-05 2020-10-27 连庆泉 一种卡马替尼的制备方法
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2022007752A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
MX2024002561A (es) 2021-09-01 2024-03-20 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de tead y usos de las mismas para el tratamiento de canceres.
CN113896732B (zh) * 2021-10-13 2023-09-12 沈阳红旗制药有限公司 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
TW202421146A (zh) 2022-07-08 2024-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑與ｈｇｆ受體抑制劑的組合
CN116903627B (zh) * 2023-05-15 2024-01-16 云白药征武科技(上海)有限公司 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1411859A (en) 1920-12-08 1922-04-04 Marchand Robert Process for preparing hydrate of terpin
US2837520A (en) * 1955-05-26 1958-06-03 Ind Chimica Profarmaco S R L Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
DE3311753A1 (de) 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
JPS6337347A (ja) 1986-08-01 1988-02-18 Fuji Photo Film Co Ltd 直接ポジカラ−画像形成方法
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63310891A (ja) 1987-06-12 1988-12-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリダジン化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH0313934A (ja) 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
JP2664264B2 (ja) 1990-02-15 1997-10-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH04251243A (ja) 1991-01-09 1992-09-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
FR2671551B1 (fr) * 1991-01-15 1993-03-12 Adir Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5232618A (en) 1991-09-30 1993-08-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substantially constant boiling compositions of difluoromethane and trifluoroethane or perfluoroethane
JPH05232618A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
DE19734311A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Bosch Gmbh Robert Anordnung zur Übertragung optischer Signale mit Ersatzschaltungswirkung
JP4251243B2 (ja) 1998-11-26 2009-04-08 株式会社日立メディコ 領域拡張装置
JP4025468B2 (ja) * 1999-07-29 2007-12-19 三井化学株式会社 有機電界発光素子
PT1140939E (pt) 1999-11-10 2005-05-31 Ortho Mcneil Pharm Inc 2-aril-3-(heteroaril)- imidazo [1,2-alfa] pirimidinas substituidas, e formulacoes farmaceuticas e metodos relacionados
AU1481701A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
AU2000240570A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-08 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
ES2251518T3 (es) 2000-11-10 2006-05-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Derivados de imidazo-triazina como ligandos para receptores gaba.
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE323701T1 (de) 2001-03-09 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
GB0107751D0 (en) 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CA2448076A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Masahiko Hayakawa 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
KR20040087335A (ko) * 2002-03-01 2004-10-13 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
AU2003223295A1 (en) 2002-03-19 2003-10-08 Merck And Co., Inc. Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
GB0210127D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210124D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
AU2003253188A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pfizer Products Inc. Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
JP4817661B2 (ja) 2002-12-18 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US20060173009A1 (en) 2003-01-07 2006-08-03 Hiroyuki Kanoh Agent inducing increase in bone mass
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2005004607A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
BRPI0412040A (pt) 2003-07-02 2006-09-05 Sugen Inc hidrazidas de indolinona como inibidores de c-met
KR20060034303A (ko) 2003-07-30 2006-04-21 라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이. 암을 예방하고 치료하기 위한 치환된 이미다조피리미딘
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
JP2007506763A (ja) 2003-09-24 2007-03-22 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なイミダゾール組成物
EP2612853A1 (en) 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2007518823A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
TW200536851A (en) 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
AU2005212096B2 (en) 2004-02-18 2010-12-16 Msd K.K. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
DK1740591T3 (da) * 2004-04-02 2009-10-26 Osi Pharm Inc Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring
US20050277650A1 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Sundaram Venkataraman Process for preparing aripirazole hydrate
WO2005113494A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
WO2005121125A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
CA2573362A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
CA2584248A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
US8030327B2 (en) * 2004-11-08 2011-10-04 Mds K.K. Fused imidazole derivative
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
CN101137412B (zh) 2005-01-13 2012-11-07 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 用作凝血因子XIa抑制剂的取代的二芳基化合物
US20090156617A1 (en) 2005-05-12 2009-06-18 Northrup Alan B Tyrosine kinase inhibitors
EP1904501A2 (en) 2005-07-11 2008-04-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007015866A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
BRPI0620292B1 (pt) 2005-12-21 2021-08-24 Janssen Pharmaceutica N. V. Compostos de triazolopiridazinas como moduladores da cinase, composição, uso, combinação e processo de preparo do referido composto
SI2495016T1 (sl) * 2005-12-23 2020-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Biciklične heteroarilne spojine
WO2007096764A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
PL2081937T3 (pl) 2006-10-23 2013-01-31 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych
SG176461A1 (en) 2006-11-06 2011-12-29 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2007323725B2 (en) * 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
KR101156845B1 (ko) 2007-05-21 2012-06-18 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 헤테로시클릭 키나제 조절제
NZ602791A (en) 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
EP2706063A4 (en) 2011-05-06 2015-03-25 Takasago Perfumery Co Ltd RUTHENIUM DIAMINE COMPLEX AND METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS

Also Published As

Publication number Publication date
IL198716A (en) 2016-03-31
HK1225978B (zh) 2017-09-22
HK1175700A1 (zh) 2013-07-12
TWI429432B (zh) 2014-03-11
DK2497470T3 (en) 2015-12-07
JP5572388B2 (ja) 2014-08-13
EP2497470A1 (en) 2012-09-12
RS54510B1 (en) 2016-06-30
EA201691862A3 (ru) 2017-12-29
LUC00293I2 (es) 2024-10-04
BRPI0719333A2 (pt) 2014-02-04
IL284889B1 (en) 2023-01-01
IL244244A0 (en) 2016-04-21
EP2497470B1 (en) 2015-10-28
KR20150014476A (ko) 2015-02-06
MX2009005144A (es) 2009-05-27
IL276928A (en) 2020-10-29
HUS2200052I1 (hu) 2023-01-28
EP2099447A1 (en) 2009-09-16
CY2022037I2 (el) 2023-03-24
NO346024B1 (no) 2022-01-03
EP3034075A1 (en) 2016-06-22
EP2497470B8 (en) 2015-12-02
US20180282340A1 (en) 2018-10-04
LT3034075T (lt) 2018-11-26
MY188335A (en) 2021-11-30
PL2497470T3 (pl) 2016-04-29
CN101641093A (zh) 2010-02-03
US20110136781A1 (en) 2011-06-09
RS52677B (en) 2013-06-28
KR20090094299A (ko) 2009-09-04
US10738052B2 (en) 2020-08-11
MY188338A (en) 2021-11-30
CR10841A (es) 2009-06-30
CY2022037I1 (el) 2023-01-27
PT3034075T (pt) 2018-11-05
CL2007003341A1 (es) 2008-04-18
KR101532256B1 (ko) 2015-06-29
TW200835481A (en) 2008-09-01
CA2669991A1 (en) 2008-05-29
NO20091924L (no) 2009-07-28
US20160326178A1 (en) 2016-11-10
EP3443958A1 (en) 2019-02-20
DK3034075T3 (en) 2018-10-22
NO2022057I1 (no) 2022-12-13
CN103288833B (zh) 2018-01-12
IL284889A (en) 2021-08-31
US20200317680A1 (en) 2020-10-08
HUE026659T2 (en) 2016-07-28
GEP20125658B (en) 2012-10-10
US12084449B2 (en) 2024-09-10
AU2007323725B2 (en) 2014-02-20
NL301209I2 (nl) 2023-01-24
EA200970501A1 (ru) 2009-12-30
WO2008064157A1 (en) 2008-05-29
ME02372B (me) 2016-06-20
US9944645B2 (en) 2018-04-17
NL301209I1 (nl) 2022-12-21
PL3034075T3 (pl) 2019-03-29
CY1116763T1 (el) 2017-03-15
CY1121021T1 (el) 2020-05-29
IL244244B (en) 2020-09-30
FR22C1060I1 (fr) 2023-02-03
JP2010510319A (ja) 2010-04-02
PT2497470E (pt) 2016-02-22
ES2689444T3 (es) 2018-11-14
HRP20181622T1 (hr) 2018-12-14
EP3034075B1 (en) 2018-07-25
HRP20130106T1 (hr) 2013-03-31
NO20200077A1 (no) 2009-07-28
NZ577127A (en) 2012-03-30
IL284889B2 (en) 2023-05-01
US11261191B2 (en) 2022-03-01
CY1117108T1 (el) 2017-04-05
EA026126B1 (ru) 2017-03-31
IL198716A0 (en) 2010-02-17
ECSP099400A (es) 2009-07-31
SI2099447T1 (sl) 2013-03-29
US7767675B2 (en) 2010-08-03
IL276928B (en) 2022-03-01
EA032254B1 (ru) 2019-04-30
SI2497470T1 (sl) 2016-02-29
US8461330B2 (en) 2013-06-11
FR22C1060I2 (fr) 2023-11-17
NO344864B1 (no) 2020-06-02
SI3034075T1 (sl) 2018-12-31
PT2099447E (pt) 2013-02-27
EA201691862A2 (ru) 2017-09-29
ME01507B (me) 2014-04-20
NO344399B1 (no) 2019-11-25
ES2398843T3 (es) 2013-03-22
HK1136489A1 (en) 2010-07-02
AR066142A1 (es) 2009-07-29
AU2007323725A1 (en) 2008-05-29
US20080167287A1 (en) 2008-07-10
PL2099447T3 (pl) 2013-06-28
CO6210810A2 (es) 2010-10-20
DK2099447T3 (da) 2013-02-18
HRP20160077T1 (hr) 2016-02-12
EP2099447B1 (en) 2012-11-07
US20130324515A1 (en) 2013-12-05
CN101641093B (zh) 2013-05-29
KR101588583B1 (ko) 2016-01-28
CA2669991C (en) 2016-01-26
NO20190709A1 (no) 2009-07-28
US20230002392A1 (en) 2023-01-05
CN103288833A (zh) 2013-09-11
RS57741B1 (sr) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2560435T3 (es) Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
US8143251B2 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors