CN111465398A - 注射用制剂的制造方法 - Google Patents

注射用制剂的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111465398A
CN111465398A CN201980006372.6A CN201980006372A CN111465398A CN 111465398 A CN111465398 A CN 111465398A CN 201980006372 A CN201980006372 A CN 201980006372A CN 111465398 A CN111465398 A CN 111465398A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyl benzoate
treatment
mixing
fulvestrant
antioxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980006372.6A
Other languages
English (en)
Inventor
盐野崎宣裕
千贺京子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Publication of CN111465398A publication Critical patent/CN111465398A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种注射用制剂的制造方法，其包括：第1工序，进行选自由将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理、将苯甲酸苄酯进行加热的处理及将苯甲酸苄酯进行纯化的处理组成的组中的至少1个处理；及第2工序，将在第1工序中进行处理的苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合。

Description

注射用制剂的制造方法
技术领域
本发明涉及一种注射用制剂的制造方法。
背景技术
氟维司群(7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1，3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)为雌激素受体拮抗剂，作为肌肉注射制剂，以FASLODEX(注册商标)的商品名，由AstraZeneca plc销售。FASLODEX包含标示量为50mg/mL的氟维司群，且作为添加剂包含乙醇、苄醇、苯甲酸苄酯及蓖麻油，并且以预先填充有5mL的注射器的形式进行供应。
近年来，报道有各种关于含有氟维司群的医药制剂。
例如，在日本专利第4295087号公报中公开有包含氟维司群、蓖麻油酸酯添加剂、医学上可接受的非水性酯溶剂、医学上可接受的醇及选自特定组的抗氧化剂的适于肌肉内注射的医药制剂。
发明内容
发明要解决的技术课题
已知氟维司群通过氧化而砜化，从而产生称为氟维司群砜的类似物。
在上述日本专利第4295087号公报中，公开了使用各种抗氧化剂来抑制保存医药制剂时氟维司群砜的增加。
然而，通过本发明人等的研究，可知在制备注射用制剂时，氟维司群砜有时会增加。另外，在日本专利第4295087号公报中并未提及该制液时的氟维司群砜的增加。
尤其，在使用经合成的苯甲酸苄酯制备包含氟维司群的注射用制剂时，通常会发生氟维司群砜的增加，由此推测，微量混合在经合成的苯甲酸苄酯中的过氧化物等杂质的氧化作用参与了制备注射用制剂时氟维司群砜的生成。
因此，本发明人等发现了如下方法，即通过对苯甲酸苄酯实施特定处理，抵消由混合于经合成的苯甲酸苄酯中的过氧化物等杂质所表现出的氧化作用，然后，通过进行将处理后的苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合的工序来抑制氟维司群砜的增加。
在本说明书中，合成的苯甲酸苄酯是通过公知的方法合成的产品，并且是指苯甲酸苄酯的定量值为98.0％以上的产品。
本发明的一实施方式所要解决的课题为鉴于上述情况而完成的，并提供一种抑制制液时氟维司群砜的增加的注射用制剂的制造方法。
用于解决技术课题的手段
用于解决上述课题的具体方法包括以下实施方式。
[1]一种注射用制剂的制造方法，其包括：
第1工序，进行选自由将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理、将苯甲酸苄酯进行加热的处理及将苯甲酸苄酯进行纯化的处理组成的组中的至少1个处理；及
第2工序，将在第1工序中进行处理的苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合。
[2]根据[1]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理中的抗氧化剂为选自由抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、α-生育酚、δ-生育酚、α-硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐、二氢硫辛酸、二丁基羟基甲苯及没食子酸丙酯组成的组中的至少一种。
[3]根据[1]或[2]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理中的抗氧化剂为抗坏血酸。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理中的抗氧化剂的量相对于苯甲酸苄酯的量为0.1质量％～1.0质量％。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理为将苯甲酸苄酯、抗氧化剂及医学上可接受的溶剂进行混合的处理。
[6]根据[5]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
医学上可接受的溶剂为醇。
[7]根据[6]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
醇为选自由乙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇、及糖原质组成的组中的至少一种。
[8]根据[6]或[7]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
醇为选自由乙醇、苄醇及丙二醇组成的组中的至少一种。
[9]根据[1]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
在将苯甲酸苄酯进行加热的处理中，将苯甲酸苄酯加热至40℃～150℃。
[10]根据[1]所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯进行纯化的处理通过选自由使用管柱的纯化、蒸馏纯化及萃取纯化组成的组中的至少一种方法来进行。
发明效果
根据本发明的一实施方式，提供一种抑制制液时氟维司群砜的增加的注射用制剂的制造方法。
具体实施方式
以下，对应用本发明的注射用制剂的制造方法的实施方式进行说明。但是，本发明并不限定于以下的实施方式，在本发明的目的范围内，能够适当地加以变更来实施。
在本说明书中，使用“～”表示的数值范围是指包括“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。
在本说明书中阶段性地记载的数值范围中，以某一数值范围记载的上限值或下限值可以置换为其他阶段性地记载的数值范围的上限值或下限值。
并且，在本说明书中所记载的数值范围中，以某一数值范围记载的上限值或下限值可以置换为实施例所示的值。
在本说明书，当在注射用制剂中存在多种与各成分相对应的物质时，除非另有说明，否则注射用制剂中的各成分的量是指存在于注射用制剂中的多种物质的合计量。
在本说明书中，2个以上的优选方式的组合是更优选的方式。
在本说明书中，"工序"这一用语不仅是独立的工序，即使在与其它工序不能明确区别的情况下，若能实现该工序的预期目的，则也包含在本用语中。
＜注射用制剂的制造方法＞
本发明的注射用制剂的制造方法包括：第1工序(以下，还简称为“第1工序”)，进行选自由将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理、对苯甲酸苄酯进行加热的处理及对苯甲酸苄酯进行纯化的处理组成的组中的至少1个处理；及第2工序(以下，还简称为“第2工序”)，将在第1工序中进行处理的苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合。
以下，对各工序进行说明。
〔第1工序〕
在第1工序中，进行选自由将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理(以下，还简称为“混合处理”)、将苯甲酸苄酯进行加热的处理(以下，还简称为“加热处理”)及将苯甲酸苄酯进行纯化的处理(以下，还简称为“纯化处理”)组成的组中的至少一个处理。
通过上述任一种处理，能够获得包含苯甲酸苄酯且不易产生氟维司群砜的含苯甲酸苄酯的处理物。
[苯甲酸苄酯]
在第1工序中所使用的苯甲酸苄酯优选为合成的苯甲酸苄酯。
具体而言，优选为市售的Merck公司的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)、PanReacAppliChem公司的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)、Spectrum公式的苯甲酸苄酯(BenzylBenzoate)、Wako Pure Chemical Industries,Ltd.的苯甲酸苄酯、Tokyo ChemicalIndustry Co.,Ltd.的苯甲酸苄酯、Sigma-Aldrich公司的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)等。
另外，在经合成的苯甲酸苄酯中，在生产批次间，混合于苯甲酸苄酯的过氧化物等杂质的含量可能产生差。然而，在过氧化物的性质上难以测量混合于苯甲酸苄酯中的过氧化物。
并且，将苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合之后，难以去除由混合于苯甲酸苄酯中的过氧化物等杂质产生的氟维司群砜。因此，认为在制造含有氟维司群的注射用制剂中，为了实现去除已生成的氟维司群砜的工序的追加而存在很大的问题。
由此，与苯甲酸苄酯的生产批次间的过氧化物等杂质的含量的差无关地，即使在使用何种苯甲酸苄酯的情况下，如本发明的注射用制剂的制造方法，也能够通过实施第1工序中的处理来稳定地抑制氟维司群砜的增加。
[将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理：混合处理]
在混合处理中，将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合。
通过进行混合处理，获得通过抗氧化剂的作用来消除对氟维司群的氧化作用的含有苯甲酸苄酯的处理物。
(抗氧化剂)
作为与苯甲酸苄酯进行混合的抗氧化剂，只要为用于注射用制剂的抗氧化剂，则并无特别限制，从在制备后的注射用制剂中继续对氟维司群具有抗氧化能的观点考虑，优选为选自由抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、α-生育酚、δ-生育酚、α-硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐、二氢硫辛酸、二丁基羟基甲苯及没食子酸丙酯组成的组中的至少一种。
尤其，作为与苯甲酸苄酯进行混合的抗氧化剂，从将其用于注射用制剂的观点考虑，优选为抗坏血酸。
在混合处理中，与苯甲酸苄酯进行混合的抗氧化剂的量相对于苯甲酸苄酯的量优选为0.01质量％～20质量％，更优选为0.01质量％～5质量％，进一步优选为0.1质量％～2质量％。
另外，抗氧化剂可以单独使用1种，也可以混合使用2种以上。
(医学上可接受的溶剂)
若上述抗氧化剂部分溶解于苯甲酸苄酯中，则显现出抗氧化能，但是从进一步提高抗氧化能的显现的观点考虑，优选在混合处理中使用用于提高抗氧化剂的溶解性的溶剂。
即，混合处理可以为将苯甲酸苄酯、抗氧化剂及医学上可接受的溶剂进行混合的处理。
在此使用的溶剂为除苯甲酸苄酯以外的医学上可接受的溶剂，可以根据使用的抗氧化剂的溶解性来确定。
作为在混合处理中使用的医学上可接受的溶剂，并无特别限制，优选为容易溶解抗氧化剂，并且还能够实现氟维司群的溶解性的提高的醇。
醇可以单独使用1种，也可以混合使用2种以上。
作为醇，具体而言，可列举选自由乙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇及糖原质组成的组中的至少一种，其中，更优选为选自由乙醇、苄醇及丙二醇组成的组中的至少一种。
在此，乙醇的品质只要满足药典(日本、美国、欧洲及其他各国的药典中记载的内容)的基准，则并无特别限定。
作为本发明的注射用制剂中的乙醇，例如可列举日本药典中记载的乙醇(包含在15℃下95.1体积％～96.9体积％的乙醇)及无水乙醇(包含在15℃下99.5体积％以上的乙醇)。
(抗氧化剂与医学上可接受的溶剂的组合)
以下，对抗氧化剂与医学上可接受的溶剂的优选组合进行说明。
当使用抗坏血酸作为抗氧化剂时，作为医学上可接受的溶剂优选组合醇。
作为醇，优选为选自由乙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇及糖原质组成的组中的至少一种，其中，更优选为选由乙醇、苄醇及丙二醇组成的组中的至少一种。
作为抗氧化剂，即使在使用抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、α-生育酚、δ-生育酚、α-硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐、二氢硫辛酸、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯的情况下，作为医学上可接受的溶剂，优选组合醇。
作为醇，优选为选自由乙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇及糖原质组成的组中的至少一种，其中，更优选为选由乙醇、苄醇及丙二醇组成的组中的至少一种。
混合处理中所使用的医学上可接受的溶剂可以以注射用制剂中的医学上可接受的溶剂的含有率成为后述范围内的量使用。
(混合)
在混合处理中，可以简单地混合苯甲酸苄酯、抗氧化剂及、根据需要使用的医学上可接受的溶剂，也可以一次混合这些所有成分，也可以分几次混合这些成分。
作为混合方法，并无特别限定，例如，可列举通过搅拌的混合。
-混合时间-
作为混合处理时的混合时间，优选为充分显现由抗氧化剂产生的抗氧化能的时间。
在本工序中，“混合时间”是指从开始苯甲酸苄酯与抗氧化剂的混合的时间到下一工序的第2工序中开始氟维司群的混合为止的时间。
混合时间并无特别限制，可以根据苯甲酸苄酯的种类及量、混合温度、混合时的气氛、制造规模、混合效率、制造效率等适当地确定。
例如，混合时间可以为1分钟～1天(即，24小时)，也可以为10分钟～12小时。
-混合时的温度-
作为混合时的温度条件，并无特别限定，例如，能够根据混合的抗氧化剂的量及溶解性等来适当地设定。
在混合处理中，例如，优选在气氛温度4℃～70℃的条件下进行，更优选在15℃～60℃的条件下进行。
-混合时的气氛-
并且，苯甲酸苄酯与抗氧化剂的混合也能够在空气中进行，但是也可以在氮气气氛下进行，优选在氮气气氛下进行。
[将苯甲酸苄酯进行加热的处理：加热处理]
在加热处理中，加热苯甲酸苄酯。
通过加热苯甲酸苄酯来降低经合成的苯甲酸苄酯中所含有的杂质的氧化作用(具体而言，使作为杂质的过氧化物分解来降低氧化作用)。结果，在加热处理中，获得消除了对氟维司群的氧化作用的含有苯甲酸苄酯的处理物。
(加热)
-加热温度-
在加热处理中，可以加热苯甲酸苄酯，但是从有效地降低由杂质引起的氧化作用的观点考虑，将苯甲酸苄酯优选加热至30℃～300℃，更优选加热至30℃～200℃，进一步优选加热至40℃～150℃。
-加热时间-
加热处理中的加热时间并无特别限定，根据加热温度、生产规模、加热效率等来确定即可。
例如，从有效地降低由于杂质引起的氧化作用的观点考虑，苯甲酸苄酯的加热优选进行1分钟～1周，更优选进行1分钟～1天(即，24小时)。
-加热时的气氛-
加热处理中的苯甲酸苄酯的加热在氮气气氛下进行。
-加热机构-
作为用于加热处理的加热机构，可列举高压釜、微波加热、基于热水的水浴、油浴、热搅拌器等。
苯甲酸苄酯的加热处理可以仅对苯甲酸苄酯进行，也可以对苯甲酸苄酯与医学上可接受的溶剂的混合物进行。
作为用于加热处理的医学上可接受的溶剂，使用上述混合处理中所使用的医学上可接受的溶剂，优选的形态也相同。
[将苯甲酸苄酯进行纯化的处理：纯化处理]
在纯化处理中，纯化苯甲酸苄酯。
通过纯化苯甲酸苄酯来去除或减少经合成的苯甲酸苄酯中所含有的杂质。其结果，在纯化处理中，获得消除了对氟维司群的氧化作用的含有苯甲酸苄酯的处理物。
(纯化处理)
-纯化机构-
作为用于纯化处理的纯化方法，只要为去除或降低经合成的苯甲酸苄酯中所含有的杂质的纯化方法，则并无特别限制，可列举选自使用管柱进行的纯化、蒸馏纯化及萃取纯化等中的至少1种方法。其中，从去除或降低经合成的苯甲酸苄酯中所含有的杂质的性能高的观点考虑，优选为使用管柱进行的纯化(具体而言，使用固相柱进行的纯化)。
另外，作为纯化的方法，当采用关注氧的影响的方法时(例如，具体而言，可列举萃取纯化中的分液纯化等)，以降低氧的影响为目的，可以在氮气气氛下进行纯化。
〔第2工序〕
在第2工序中，将第1工序中处理的苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合。
[氟维司群]
第2工序中所使用的氟维司群为通过本发明的注射用制剂的制造方法而获得的注射用制剂的有效成分。
氟维司群(7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)为雌激素受体拮抗剂，作为用于治疗乳腺癌等的药物被熟知。
在第2工序中所使用的氟维司群可以以注射用制剂中的氟维司群的含有率成为后述范围的量来使用。
(混合)
第2工序中的混合中，仅混合第1工序中所获得的含有苯甲酸苄酯的处理物和氟维司群即可，也可以一次混合这些所有成分，也可以分几次混合这些成分。
作为混合方法，并无特别限定，例如，可列举通过搅拌的混合。
作为第2工序中的混合时间，优选为足以溶解氟维司群的时间。
在本工序中，“混合时间”是指从开始第1工序中所获得的含有苯甲酸苄酯的处理物与氟维司群的混合的时间到停止搅拌等的混合机构为止的时间。
混合时间根据氟维司群的量、混合温度、混合时的气氛、生产规模、混合效率、制造效率等来适当地确定即可。
例如，混合时间可以为1分钟～1天(即，24小时)，也可以为10分钟～12小时。
作为低2工序中的混合时的温度条件，并无特别限定，例如，能够根据混合的成分的种类、量及溶解性等来适当地设定。
在混合处理中，通常优选在气氛温度4℃～70℃的条件下进行，更优选在15℃～60℃的条件下进行。
-混合时的气氛-
第2工序中的混合也能够在空气中进行，但是也可以在氮气气氛下进行，优选在氮气气氛下进行。
〔其他工序〕
在本发明的注射用制剂的制造方法中，除了第1工序及第2工序以外，还可以具有其他工序。
作为其他工序，可列举将医学上可接受的溶剂添加并混合到苯甲酸苄酯的工序(以下，还称为“第3工序”)、对注射用制剂进行灭菌的工序、将注射用制剂填充到容器的工序等。
[第3工序]
在本发明的注射用制剂的制造方法中，在第1工序中，当不使用医学上可接受的溶剂时或使用少量的医学上可接受的溶剂时，可以在第1工序之后第2工序之前、第2工序时或第2工序后，进行将医学上可接受的溶剂混合到第1工序中处理的苯甲酸苄酯中的工序(即，第3工序)。
通过进行第3工序，根据进行第3工序的时机来进行注射用制剂中的苯甲酸苄酯、氟维司群及抗氧化剂中的至少任一个的浓度调整等。
在此，在第2工序时进行第3工序是指在混合第1工序中所获得的包含苯甲酸苄酯的含有苯甲酸苄酯的处理物和氟维司群时，还一并混合医学上可接受的溶剂。
作为用于第3工序的医学上可接受的溶剂，可列举醇、植物油及除苯甲酸苄酯以外的非水性酯化合物。
在本发明中，“植物油”是指从植物的种子、果实等中通过萃取而获得的油脂。作为植物油，优选为已用作医药品添加物的植物油。
在本发明中，“非水性”具体是指在25℃下对水的溶解度小于1质量％。
作为醇，可列举第1工序中的混合处理栏中进行说明的醇，优选的例子也相同。
作为植物油，具体可列举蓖麻油、芝麻油、花生油、豆油、山茶油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、菜籽油等。
作为非水性酯化合物，可列举油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯等。
并且，在本发明的注射用制剂的制造方法中，第3工序优选为在第2工序后将蓖麻油混合到包含苯甲酸苄酯和氟维司群的混合物中的工序。
尤其，通过进行将蓖麻油混合到包含苯甲酸苄酯和氟维司群的混合物中的工序，在注射用制剂中，能够提高氟维司群的溶解性及提高注射后的氟维司群的缓释性。
在第3工序中，除了蓖麻油以外，也可以使用与蓖麻油不同的植物油。即，在第3工序中，也可以使用蓖麻油和与蓖麻油不同的植物油的混合物。
作为与蓖麻油不同的植物油，从氟维司群的溶解性及注射后的氟维司群的缓释性更良好的观点考虑，优选选自由芝麻油、花生油、豆油、山茶油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、菜籽油及构成脂肪酸的平均碳原子数为6以上且12以下的脂肪酸甘油三脂(即，中链脂肪酸甘油三脂)组成的组中的至少1种植物油。
并且，作为与蓖麻油不同的植物油，从已在日本及日本以外用于注射到肌肉内的注射液的观点考虑，优选为选自由芝麻油、花生油、豆油、山茶油及玉米油组成的组中的至少1种植物油，从已在日本用于注射到肌肉内的注射液的观点考虑，更优选为选自芝麻油及花生油中的至少1种植物油。
在第3工序中使用上述混合物时，从改善注射后的氟维司群的缓释性的观点考虑，优选考虑到氟维司群的溶解度来设定与蓖麻油不同的植物油的种类及含有率。
具体而言，上述混合物中，与蓖麻油不同的植物油的含有率优选为20质量％以下，更优选为10质量％以下。
作为第3工序中的混合方法，并无特别限定，例如，可列举通过搅拌的混合。
在第3工序中，可以一次混合要混合的成分，例如，可以一边搅拌含有氟维司群的液体，一边缓慢添加医学上可接受的溶剂来进行混合。
并且，第3工序中的混合时的温度条件并无特别限定。
在第3工序中，通常，优选在气氛温度15℃～60℃的条件下进行混合。
本发明的注射用制剂的制造方法通过经以上的工序来抑制制液时的氟维司群砜的增加。
具体而言，通过经以上的工序，能够将氟维司群砜的增加率设为200％以下，更优选设为100％以下。
在此，氟维司群砜的增加率通过第2工序中使用的氟维司群中的氟维司群砜与制液后的注射用制剂中所含有的氟维司群砜的比较来计算。具体计算方法记载于实施例中。
＜注射用制剂＞
通过本发明的注射用制剂的制造方法，获得制液时的氟维司群砜的增加得到抑制的注射用制剂。
通过抑制制液时的氟维司群砜的增加，由本发明的注射用制剂的制造方法获得的注射用制剂能够适用于长期保存。
所获得的注射用制剂优选具有如下组成。
例如，从提高氟维司群的溶解性的观点考虑，注射用制剂中的苯甲酸苄酯的含有率相对于注射用制剂的总质量优选为5质量％以上且20质量％以下，更优选为10质量％以上且20质量％以下。
注射用制剂中的氟维司群的含有率例如相对于注射用制剂的总质量可以为2.0质量％以上，从投与量的观点考虑，相对于注射用制剂的总质量，优选为4.5质量％以上，更优选为5.0质量％以上。
注射用制剂中的氟维司群的含有率的上限并无特别限定，例如，从氟维司群的溶解性的观点考虑，相对于注射用制剂的总质量，优选为10质量％以下，更优选为7.0质量％以下，进一步优选为5.5质量％以下。
例如，从抑制氟维司群砜的生成及增加的观点考虑，注射用制剂中的抗氧化剂的含有率相对于注射用制剂的总质量，优选为0.001质量％以上且1质量％以下，更优选为0.005质量％以上且0.5质量％以下，进一步优选为0.01质量％以上且0.15质量％以下。
例如，从氟维司群及抗氧化剂的溶解性等的观点考虑，注射用制剂中的医学上可接受的溶剂(苯甲酸苄酯除外)的含有率相对于注射用制剂的总质量，优选为60质量％以上且90质量％以下，更优选为65质量％以上且90质量％以下，进一步优选为70质量％以上且90质量％以下。
医学上可接受的溶剂中的醇优选为以下含有率。
即，例如，从氟维司群及抗氧化剂的溶解性的观点考虑，注射用制剂中的醇的含有率相对于注射用制剂的总质量，优选为5质量％以上且40质量％以下，更优选为7质量％以上且35质量％以下，进一步优选为10质量％以上且30质量％以下。
医学上可接受的溶剂中的蓖麻油优选为以下含有率。
即，例如，从氟维司群及抗氧化剂的溶解性的观点考虑，注射用制剂中的蓖麻油的含有率相对于注射用制剂的总质量，优选为35质量％以上且80质量％以下，更优选为40质量％以上且75质量％以下，进一步优选为45质量％以上且70质量％以下。
从抑制在低温下保存时可能产生的浑浊的观点考虑，注射用制剂优选不故意掺合水。
在此所说的“低温”通常是指冷藏保存包含氟维司群作为有效成分的注射用制剂时应用的温度，具体而言是指2℃～8℃的范围。
并且，在此所说的“不故意掺合水”是指，除了通过本发明的注射用制剂中所含有的各成分带入在原材料阶段含有的水分而必然含有的水及通过从大气吸湿而必然含有的水以外，不会积极地掺合水。“从大气吸湿而含有的水”中包含在注射用制剂的保管中保持在注射用制剂中的水。
具体而言，注射用制剂中的水的含有率相对于注射用制剂的总质量优选为5质量％以下，更优选为3质量％以下，进一步优选为2质量％以下，尤其优选为1质量％以下。
注射用制剂除了前述成分以外，根据需要，还可以进一步包含医药上可接受的添加剂(以下，还称为“其他添加剂”。)。另外，将通过本发明的注射用制剂的制造方法而获得的注射用制剂应用于肌肉内注射时，优选进一步包含适于肌肉内注射的添加剂。
作为其他添加剂，可列举葡萄糖酸或其盐、乙酸或其盐、乳酸或其盐、硼酸或其盐、磷酸或其盐、硫酸或其盐、酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、甘氨酸、组氨酸或其盐、ε-氨基己酸、精氨酸或其盐、丙氨酸、亮氨酸、天冬氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、精氨酸或其盐、牛磺酸、乙二胺四乙酸钠、利多卡因或其盐、烟酰胺、三氯叔丁醇、肌酸酐、山梨坦倍半油酸酯、乳酸乙酯、硫柳汞、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、中链脂肪酸甘油三脂等。
但是，其他添加剂并不限定于这些。
注射用制剂含有其他添加剂时，可以仅含有1种其他添加剂，也可以含有2种以上。
通过本发明的注射用制剂的制造方法获得的注射用制剂含有其他添加剂时，注射用制剂中的其他添加剂的含有率相对于注射用制剂的总质量优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，进一步优选为3质量％以下。
〔注射用制剂的用途〕
通过本发明的注射用制剂的制造方法获得的注射用制剂能够适当地用于肌肉内注射。
并且，通过本发明的注射用制剂的制造方法获得的注射用制剂作为有效成分含有氟维司群，因此能够适当地用于乳腺癌、子宫肌瘤及子宫内膜异位的治疗。
〔注射用制剂的容器〕
作为填充通过本发明的注射用制剂的制造方法获得的注射用制剂的容器，可列举小药瓶、安瓿瓶、注射器等。
这些当中，从在医疗现场的操作性的观点考虑，作为填充注射用制剂的容器，优选为注射器，更优选为玻璃制注射器。即，作为注射用制剂的剂型，优选为预先将注射用制剂填充于注射器的预充式注射器。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但是只要本发明不超出其主旨，则并不限定于以下实施例。
[注射用制剂的制造]
＜实施例A1＞
(第1工序：混合处理)
在带有搅拌器的干净的玻璃容器中，放入苯甲酸苄酯15质量份、抗坏血酸0.05质量份、96体积％的乙醇10质量份及苄醇10质量份，并在空气中进行了搅拌混合。
混合时间为30分钟，混合时的气氛温度为25℃。
在此，作为苯甲酸苄酯，使用了Merck公司的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)(定量值(assay)100.3％、生产批号K46888906 551)。
(第2工序)
然后，在空气中，在经第1工序(即，混合处理)之后的、包含苯甲酸苄酯的混合物中混合氟维司群5质量份，获得了含氟维司群的液体。
混合时间为30分钟，混合时的气氛温度为25℃。
(第3工序)
接着，向含氟维司群的液体添加蓖麻油，将总量调整为100质量份之后，进一步进行搅拌使其均匀化，获得了实施例A1的注射用制剂。
＜实施例A2～A13＞
除了将在第1工序中使用的抗氧化剂及溶剂的组成变更为下述表1所示的组成以外，进行与实施例A1相同的操作，从而获得了实施例A2～A13的注射用制剂。
＜实施例A14＞
将第1工序中使用的抗氧化剂及溶剂的组成变更为下述表1所示的组成，并且将第2工序中的氟维司群的量设为2质量份，除此以外，进行与实施例A1相同的操作，从而获得了实施例A14的注射用制剂。
＜实施例A15及A16＞
在第1工序中，除了将混合条件变更为下述表1所示的条件以外，进行与实施例A1相同的操作，从而获得了实施例A15及A16的注射用制剂。
＜比较例A1＞
将第1工序及第2工序代替以下的a工序，在a工序后进行第3工序，除此以外，进行与实施例A1相同的操作，从而获得了比较例A1的注射用制剂。
(a工序)
即，在带有搅拌器的干净的玻璃容器中，放入氟维司群5质量份、苯甲酸苄酯15质量份、抗坏血酸0.05质量份、96体积％的乙醇10质量份及苄醇10质量份，并进行了搅拌混合。
混合时间为30分钟，混合时的气氛温度为25℃。
＜比较例A2＞
在a工序中，除了没有使用抗坏血酸以外，进行与比较例A1相同的操作，从而获得了比较例A2的注射用制剂。
(评价)
-氟维司群砜的测定-
将上述获得的实施例及比较例的各注射用制剂，在5mL容量的玻璃制小药瓶(Nichidenrika-Glass Co.,Ltd.制、型号：SV-5)中称取110μL，使用孔移液管，精确地添加1mL的HPLC用甲醇，使用涡旋混合器进行搅拌，制成均匀的溶液。
使用全塑料注射器及Millex注射过滤器(Merck Millipore制、孔径尺寸：0.22μm、材质：PVDF制)过滤所获得的溶液，获得了评价样品1。
另外，针对实施例A14的注射用制剂，通过以下方法获得了评价样品1。
即，将实施例A14的注射用制剂，在5mL容量的玻璃制小药瓶(Nichidenrika-GlassCo.,Ltd.制、型号：SV-5)中称取275μL，使用孔移液管，精确地添加1mL的HPLC用甲醇，使用涡旋混合器进行搅拌，制成均匀的溶液。
使用全塑料注射器及Millex注射过滤器(Merck Millipore制、孔径尺寸：0.22μm、材质：PVDF制)过滤所获得的溶液，获得了评价样品1。
针对所获得的评价样品1，通过下述条件的高速液相色谱(HPLC)进行测定，求出了氟维司群砜的比例(质量％)。
并且，制备评价样品2而求出了实施例及比较例中使用的氟维司群原料药中的氟维司群砜的比例。
如下制备了评价样品2。
即，将氟维司群原料药在10mL容量的玻璃制容量瓶中称取50mg，并使用HPLC用甲醇进行定容。
使用全塑料注射器及Millex注射过滤器(Merck Millipore制、孔径尺寸：0.22μm、材质：PVDF制)过滤所获得的溶液，从而制备了测定样品2。
针对所获得的评价样品2，通过下述条件的高速液相色谱(HPLC)进行测定，求出了氟维司群砜的比例(质量％)。
-HPLC条件-
管柱：XBridge C8(产品名、粒径：3.5μm、管柱尺寸：4.6mm×150mm、Waters公司)
流动相A：水/乙腈/甲醇＝41/32/27
流动相B：水/乙腈/甲醇＝10/49/41
梯度条件(流动相B的比率)：0％(开始)→0％(25分钟)→100％(55分钟)→100％(65分钟)→0％(66分钟)→0％(70分钟、停止)
检测波长：225nm
流量：2.0mL/分钟
管柱温度：40℃
由评价样品1中的氟维司群砜的比例X(质量％)和评价样品2中的氟维司群砜的比例Y(质量％)，通过以下式计算出氟维司群砜的增加率。
氟维司群砜的增加率(％)＝[比例X(质量％)-比例Y(质量％)]/比例Y(质量％)×100
然后，从计算出的氟维司群砜的增加率，根据下述评价基准，针对制液时的氟维司群砜的增加进行了评价。
-评价基准-
A：氟维司群砜的增加率为100％以下
B：氟维司群砜的增加率超过100％且150％以下
C：氟维司群砜的增加率超过150％且200％以下
D：氟维司群砜的增加率超过200％
Figure BDA0002534029620000181
在表1中，将“乙醇”标记为“EtOH”，将“丙二醇”标记为“PG”，将聚乙二醇(WakoPure Chemical Industries,Ltd.、聚乙二醇400)标记为“PEG400”，将“苄醇”标记为“BnOH”。
关于表1中的混合条件，实施例A1～A16示出第1工序中的混合条件，比较例A1及A2示出a工序中的混合条件。
由表1可知，实施例A1～A16的注射用制剂与比较例A1及A2的注射用制剂相比，氟维司群砜的增加率得到抑制，并且制液时的氟维司群砜的增加得到抑制。
另外，在实施例A1～A16中，在空气中进行了第1工序的混合处理，但是通过在氮气气氛下进行该混合处理，倾向于氟维司群砜的增加率进一步得到抑制。
＜实施例B1＞
(第1工序：加热处理)
在氮气气氛下将苯甲酸苄酯分注到小药瓶中，用铝封塞塞住之后，将该小药瓶在高压釜中在121℃下加热20分钟。
在此，作为苯甲酸苄酯，使用了Merck公司的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)(定量值(assay)100.3％、生产批号K46888906 551)。
(第2工序)
在带有搅拌器的干净的玻璃容器中，放入经第1工序(即，加热处理)后的苯甲酸苄酯15质量份、96体积％的乙醇10质量份、苄醇10质量份及氟维司群5质量份，并进行搅拌混合，获得了含氟维司群的液体。
混合时间为30分钟，混合时的气氛温度为25℃。
(第3工序)
接着，向含氟维司群的液体添加蓖麻油，将总量调整为100质量份之后，进一步进行搅拌使其均匀化，获得了实施例B1的注射用制剂。
针对所获得的实施例B1的注射用制剂，以与上述相同的方法，测定氟维司群砜的增加率并进行了评价。
其结果，实施例B1的注射用制剂的氟维司群砜的增加率为147％，与比较例A2的注射用制剂相比，氟维司群砜的增加率得到抑制，并且制液时的氟维司群砜的增加得到抑制。
＜实施例C1＞
(第1工序：纯化处理)
将苯甲酸苄酯通入固相柱(GL Sciences Inc.的InertSep AL-N)并进行了纯化。
在此，作为苯甲酸苄酯，使用了Merck公司的苯甲酸苄酯(Benzyl Benzoate)(定量值(assay)100.3％、生产批号K46888906 551)。
(第2工序)
在带有搅拌器的干净的玻璃容器中，放入经第1工序(即，纯化处理)后的苯甲酸苄酯15质量份、96体积％的乙醇10质量份、苄醇10质量份及氟维司群5质量份，并进行搅拌混合，获得了含氟维司群的液体。
混合时间为30分钟，混合时的气氛温度为25℃。
(第3工序)
接着，向含氟维司群的液体添加蓖麻油，将总量调整为100质量份之后，进一步进行搅拌使其均匀化，获得了实施例C1的注射用制剂。
针对所获得的实施例C1的注射用制剂，以与上述相同的方法，测定氟维司群砜的增加率并进行了评价。
其结果，实施例C1的注射用制剂的氟维司群砜的增加率为4％，与比较例A2的注射用制剂相比，氟维司群砜的增加率得到抑制，并且制液时的氟维司群砜的增加得到抑制。
如上所述，可知进行选自由将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理、将苯甲酸苄酯进行加热的处理及将苯甲酸苄酯进行纯化的处理组成的组中的至少1个处理，然后，混合处理后的苯甲酸苄酯和氟维司群而制造注射用制剂，从而制液时的氟维司群砜的增加得到抑制。
2018年1月31日申请的日本专利申请2018-015311号的全部公开内容通过参考引入本说明书中。
就本说明书中记载的全部的文献、专利申请以及技术规格而言，与具体且分别记载通过参照而引入的各个文献、专利申请以及技术规格的情况相同地，通过参考被引入本说明书。

Claims (10)

1.一种注射用制剂的制造方法，其包括：
第1工序，进行选自由将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理、将苯甲酸苄酯进行加热的处理及将苯甲酸苄酯进行纯化的处理组成的组中的至少1个处理；及
第2工序，将在第1工序中进行了处理的苯甲酸苄酯和氟维司群进行混合。
2.根据权利要求1所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理中的抗氧化剂为选自由抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、α-生育酚、δ-生育酚、α-硫代甘油、半胱氨酸盐酸盐、二氢硫辛酸、二丁基羟基甲苯及没食子酸丙酯组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理中的抗氧化剂为抗坏血酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理中的抗氧化剂的量相对于苯甲酸苄酯的量为0.1质量％～2质量％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯和抗氧化剂进行混合的处理为将苯甲酸苄酯、抗氧化剂及医学上可接受的溶剂进行混合的处理。
6.根据权利要求5所述的注射用制剂的制造方法，其中，
医学上可接受的溶剂为醇。
7.根据权利要求6所述的注射用制剂的制造方法，其中，
醇为选自由乙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇及糖原质组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求6或7所述的注射用制剂的制造方法，其中，
醇为选自由乙醇、苄醇及丙二醇组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的注射用制剂的制造方法，其中，
在将苯甲酸苄酯进行加热的处理中，将苯甲酸苄酯加热至40℃～150℃。
10.根据权利要求1所述的注射用制剂的制造方法，其中，
将苯甲酸苄酯进行纯化的处理通过选自由使用管柱的纯化、蒸馏纯化及萃取纯化组成的组中的至少一种方法来进行。
CN201980006372.6A 2018-01-31 2019-01-30 注射用制剂的制造方法 Pending CN111465398A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-015311 2018-01-31
JP2018015311 2018-01-31
PCT/JP2019/003251 WO2019151353A1 (ja) 2018-01-31 2019-01-30 注射用製剤の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111465398A true CN111465398A (zh) 2020-07-28

Family

ID=67479005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980006372.6A Pending CN111465398A (zh) 2018-01-31 2019-01-30 注射用制剂的制造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20200352850A1 (zh)
EP (1) EP3747442A4 (zh)
JP (1) JP6925454B2 (zh)
CN (1) CN111465398A (zh)
WO (1) WO2019151353A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006064A1 (en) * 2001-07-07 2003-01-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
US20040175402A1 (en) * 2001-07-07 2004-09-09 Gellert Paul Richard Formulation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
CN1444925A (zh) * 2002-03-19 2003-10-01 王玉万 含乙基纤维素的兽用长效注射制剂
JP2005179200A (ja) * 2003-12-16 2005-07-07 Terumo Corp ビタミンｂ１類配合輸液剤
US11179468B2 (en) * 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
CN109152785B (zh) * 2016-05-31 2021-02-09 富士胶片株式会社 医药组合物
JP6745157B2 (ja) 2016-07-28 2020-08-26 株式会社Ｌｉｘｉｌ 便座装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006064A1 (en) * 2001-07-07 2003-01-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
US20040175402A1 (en) * 2001-07-07 2004-09-09 Gellert Paul Richard Formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US20200352850A1 (en) 2020-11-12
EP3747442A1 (en) 2020-12-09
JP6925454B2 (ja) 2021-08-25
JPWO2019151353A1 (ja) 2020-10-22
EP3747442A4 (en) 2021-04-14
WO2019151353A1 (ja) 2019-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2473700C (en) Method for stabilizing reduced coenzyme q10 and composition therefor
WO2007020085A2 (en) Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection
HUT77283A (hu) Egyszerű összetételű, a hatóanyagot biológiailag jól hozzáférhetően tartalmazó, orális alkalmazásra szánt új ciklosporinkészítmény és eljárás az előállítására
WO2012071389A2 (en) Stable cannabinoid compositions and methods for making and storing them
JP2013527223A (ja) ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
JP6742487B1 (ja) エルデカルシトール含有医薬組成物
MX2011001241A (es) Composiciones farmaceuticas y metodos para estabilizar las mismas.
CN111465398A (zh) 注射用制剂的制造方法
JP6765475B2 (ja) 医薬組成物
US10772895B2 (en) Pharmaceutical composition
CN109152785B (zh) 医药组合物
US20070190134A1 (en) Compositions containing nicorandil, preparation method and use
CN112569212A (zh) 油性组合物及其制造方法以及软胶囊剂
EP2128234B1 (en) Pharmaceutical preparations containing fatty acid esters of l-ascorbic acid
JP4997767B2 (ja) ユビデカレノン含有組成物
JP5176352B2 (ja) ユビデカレノン含有内服用組成物
JP2007332094A (ja) アスコルビン酸のグリセリン溶液の製造方法及びアスコルビン酸のグリセリン溶液並びにアスコルビン酸のグリセリン溶液からなる化粧料素材。
WO2017129772A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
JP5672880B2 (ja) イプリフラボン可溶化組成物
JP2012188602A (ja) 油脂組成物及び油脂組成物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination