JP4997767B2 - ユビデカレノン含有組成物 - Google Patents
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本発明はユビデカレノンを高濃度に含有する組成物に関し、医薬品、医薬部外品及び食品の分野に属する。
ユビデカレノンは脂溶性が高く、水にほとんど溶解しないため消化管からの吸収が著しく低いことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
これを解決するための方法として、油脂などの服用可能な溶媒に溶解する方法が知られているが（特許文献１及び２、並びに、非特許文献２、３及び４参照）、服用可能な溶媒に対するユビデカレノンの体温付近の温度（３７℃）での溶解度はあまり高くない（例えば、ユビデカレノンの溶媒として知られているプロピレングリコール脂肪酸エステルに対するユビデカレノンの３０℃での溶解度は、およそ１７％すぎない。非特許文献５参照）。また、レモン油などの精油に対するユビデカレノンの溶解度は比較的高いが（特許文献３参照）、高価な上に安定性が良くないという問題があった。
そこで、ユビデカレノンを含有する小型の液体カプセルや錠剤等の内服剤を設計するために、体温付近の温度でユビデカレノンを高濃度に含有する溶液の開発が求められていた。
本発明は、ユビデカレノンを高濃度に含有し、体温付近の温度（３７℃）で液状を呈する組成物を提供することを課題とする。
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、融点が３７℃以上であるユビデカレノンをカンフル及びメントールと混合することにより混合物の融点が降下し、体温付近の温度（３７℃）でユビデカレノンを高濃度に含有する液体が得られることを見出した。
かかる知見により得られた本発明の態様の一つは、ユビデカレノン、メントール及び融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）を含有することを特徴とする３７℃で液状を呈する組成物である。
本発明の他の態様は、ユビデカレノン、メントール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする３７℃で液状を呈する組成物である。
本発明により、ユビデカレノンを高濃度に含有し、３７℃で液状を呈する組成物を提供することが可能となった。
「ユビデカレノン」は、生体内でも合成される補酵素の一種で、コエンザイムＱ、ビタミンＱ、ユビキノンとも呼ばれている。水にほとんど溶けず、融点は約４８℃である。
ユビデカレノンの含有（配合）量は、組成物中２０〜７０質量％であり、２５〜６５質量％が好ましく、４０〜６０質量％がより好ましい。ユビデカレノンを組成物中に高濃度に含有させるという本発明の趣旨からはユビデカレノンの組成物中の含有量は、２０質量％以上であることが必要であり、２５質量％以上であることが好ましいからである。また、メントール等の他の成分を加えて液化させる関係上、組成物中のユビデカレノンの含有量は、７０質量％以下であることが必要であり、６５質量％以下であることが好ましい。
「メントール」にはＬ体、Ｄ体、ＤＬ体のすべてが含まれ、いずれも水に極めて溶け難い。Ｌ体の融点は約４２〜４３℃、Ｄ体の融点は約４３〜４４℃、ＤＬ体の融点は約２７〜２８℃である。
メントールの含有（配合）量は、融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）とともに含有（配合）させた場合、ユビデカレノンの１質量部に対して０．２質量部以上であり、組成物中のユビデカレノンの含有量を考慮すれば、その上限は１．５質量部である。ユビデカレノンの含有量と溶解性のバランスを考慮すると、０．２８〜１．０質量部が好ましい。プロピレングリコール脂肪酸エステルとともに含有（配合）させた場合、ユビデカレノンの１質量部に対して０．６質量部以上であり、組成物中のユビデカレノンの含有量を考慮すれば、その上限は１．５質量部である。ユビデカレノンの含有量と溶解性のバランスを考慮すると、０．７〜０．８質量部が好ましい。
「テルペノイド」は、テルペンとも呼ばれ、本発明においては、融点が３７℃以上の飽和テルペノイドが該当する。ただし、メントールは含まれない。具体的には、カンフル（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のすべてを含む。融点約１７４〜１８０℃）、ボルネオール（Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のすべてを含む。融点約２０１〜２１０℃）などが挙げられる。これらは１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
融点が３７℃以上の飽和テルペノイド（ただし、メントールを除く。）の含有（配合）量は、ユビデカレノンの１質量部に対して０．１質量部以上であり、組成物中のユビデカレノンの含有量を考慮すれば、その上限は１．５質量部である。ユビデカレノンの含有量と溶解性のバランスを考慮すると、０．２〜０．７５質量部が好ましい。
「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、溶解度の点からジ脂肪酸エステルが好ましく、安定性や臭いの点から飽和脂肪酸が好ましい。また、炭素鎖長は８〜１０が好ましい。炭素鎖が長いと融点が高くなり、ユビデカレノンの溶解度が低下して好ましくないし、炭素鎖が短いと沸点が低くなり、取り扱いが難しくなるからである。具体的には、ジカプリル酸プロピレングリコール（商品名：NIKKOL Sefso1-228）が挙げられる。プロピレングリコール脂肪酸エステルは１種を用いるだけでなく、数種を組み合わせて用いてもよい。
プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有（配合）量はユビデカレノンの１質量部に対して０．６質量部以上であり、組成物中のユビデカレノンの含有量を考慮すれば、その上限は１．５質量部である。ユビデカレノンの含有量と溶解性のバランスを考慮すると、０．７〜１．０質量部が好ましい。
本発明の「組成物」は、３７℃で液体であればよい。これによってユビデカレノンの消化管内での吸収が飛躍的に増大すると考えられるからである。
本発明の組成物は、例えば、所定量のユビデカレノン、メントール及びカンフルを固体の状態で混合し、これを５０℃以上に加熱して融解させた後、室温（約２５℃）まで冷却して調製される。
また、本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で他の公知の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤などの乳化剤、防腐剤や抗酸化剤などの安定化剤、糖や香料などの矯味剤が挙げられる。
以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．３ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（商品名：NIKKOL Sefsol-228）０．３ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．３ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（商品名：NIKKOL Sefsol-228）０．３ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例２
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．３ｇ及びＤＬ−カンフル０．３ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．３ｇ及びＤＬ−カンフル０．３ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例３
ユビデカレノン０．５９ｇ、Ｌ−メントール０．２ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．５９ｇ、Ｌ−メントール０．２ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例４
ユビデカレノン０．６４ｇ、Ｌ−メントール０．１８ｇ及びＤＬ−カンフル０．１８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．６４ｇ、Ｌ−メントール０．１８ｇ及びＤＬ−カンフル０．１８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例５
ユビデカレノン０．６ｇ、Ｌ−メントール０．２９ｇ及びＤＬ−カンフル０．１２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．６ｇ、Ｌ−メントール０．２９ｇ及びＤＬ−カンフル０．１２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例６
ユビデカレノン０．５９ｇ、Ｌ−メントール０．２７ｇ及びＤＬ−カンフル０．１４ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．５９ｇ、Ｌ−メントール０．２７ｇ及びＤＬ−カンフル０．１４ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例７
ユビデカレノン０．６ｇ、ＤＬ−メントール０．２ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．６ｇ、ＤＬ−メントール０．２ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例８
ユビデカレノン０．４ｇ、ＤＬ−メントール０．４ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．４ｇ、ＤＬ−メントール０．４ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例９
ユビデカレノン０．６ｇ、ＤＬ−メントール０．２７ｇ及びＤＬ−カンフル０．１３ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．６ｇ、ＤＬ−メントール０．２７ｇ及びＤＬ−カンフル０．１３ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例１０
ユビデカレノン０．５ｇ、Ｌ−メントール０．３６ｇ及びＤＬ−カンフル０．１４ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．５ｇ、Ｌ−メントール０．３６ｇ及びＤＬ−カンフル０．１４ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例１１
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．４ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．４ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
実施例１２
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．２ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．４ｇ、Ｌ−メントール０．２ｇ及びＤＬ−カンフル０．２ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例１
ユビデカレノン０．２１２ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（商品名：NIKKOL Sefsol-228）０．７８８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．２１２ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（商品名：NIKKOL Sefsol-228）０．７８８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例２
ユビデカレノン０．２ｇ及びＬ―メントール０．８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．２ｇ及びＬ―メントール０．８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例３
ユビデカレノン０．２ｇ及びＤＬ―カンフル０．８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．２ｇ及びＤＬ―カンフル０．８ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例４
ユビデカレノン０．５ｇ、Ｌ―メントール０．２５ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（商品名：NIKKOL Sefsol-228）０．２５ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．５ｇ、Ｌ―メントール０．２５ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（商品名：NIKKOL Sefsol-228）０．２５ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例５
ユビデカレノン０．７８ｇ、Ｌ―メントール０．１１ｇ及びＤＬ―カンフル０．１１ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．７８ｇ、Ｌ―メントール０．１１ｇ及びＤＬ―カンフル０．１１ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例６
ユビデカレノン０．７９ｇ、Ｌ―メントール０．１５ｇ及びＤＬ―カンフル０．０６ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン０．７９ｇ、Ｌ―メントール０．１５ｇ及びＤＬ―カンフル０．０６ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して固体状の組成物を得た。
比較例７
ユビデカレノン１．０ｇ及びレモン油１．０ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して半固体状の組成物を得た。
ユビデカレノン１．０ｇ及びレモン油１．０ｇを混合後、５０〜６０℃に加温して溶解させた後、２５℃で１晩以上保存して半固体状の組成物を得た。
試験例１
実施例１〜１２及び比較例１〜６で調製した組成物を３７℃の水浴に２時間以上保存し、その外観を観察した。結果を下表１に記載する。
実施例１〜１２及び比較例１〜６で調製した組成物を３７℃の水浴に２時間以上保存し、その外観を観察した。結果を下表１に記載する。
試験例２
実施例１〜１２で調製した組成物を約５ｍｇ採取し、窒素雰囲気下で、示差走査熱分析装置（DSC7system:PERKIN ERMER社製：昇温開始温度１５℃、昇温速度５℃/min.）により融解温度を測定した。結果を下表１に記載する。
実施例１〜１２で調製した組成物を約５ｍｇ採取し、窒素雰囲気下で、示差走査熱分析装置（DSC7system:PERKIN ERMER社製：昇温開始温度１５℃、昇温速度５℃/min.）により融解温度を測定した。結果を下表１に記載する。
表１より、本発明にかかる組成物は、いずれもユビデカレノンを高濃度（４０％以上）に含有しているにも拘わらず３７℃で溶液化するとともに、３７℃以下の融解温度を有していた。一方、従来からユビデカレノンの良溶媒として用いられているプロピレングリコール脂肪酸エステル（比較例１）ではユビデカレノンの濃度が約２２％でも一部が固体として残存し、完全に溶液化しなかった。また、ユビデカレノンとＬ−メントールの組合せ（比較例２）及びユビデカレノンとＤＬ−カンフルの組合せ（比較例３）、並びに、プロピレングリコール脂肪酸エステル、メントール及びカンフルの配合量が少ないもの（比較例４〜６）では、何れも３７℃で溶液化せず、固体のままであった。
試験例３
実施例１２及び比較例７で調製した組成物１ｇずつを約６０℃で溶解して液状にし、褐色ガラス瓶に封入して密栓した。６５℃で２週間保存した後、内容物を取り出し、エタノールに溶解させ、試料中のユビデカレノン濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤＳ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）、カラム温度：３５℃付近の一定温度、移動相：メタノール／エタノール（９９．５）混液（１：１）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、試料注入量：１０μＬ、検出波長：ＵＶ２７５ｎｍ）により定量し、ユビデカレノンの安定性を評価した。結果を図１に示す。
実施例１２及び比較例７で調製した組成物１ｇずつを約６０℃で溶解して液状にし、褐色ガラス瓶に封入して密栓した。６５℃で２週間保存した後、内容物を取り出し、エタノールに溶解させ、試料中のユビデカレノン濃度を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤＳ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）、カラム温度：３５℃付近の一定温度、移動相：メタノール／エタノール（９９．５）混液（１：１）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、試料注入量：１０μＬ、検出波長：ＵＶ２７５ｎｍ）により定量し、ユビデカレノンの安定性を評価した。結果を図１に示す。
図１より、本発明にかかる実施例１２の方が比較例７よりも組成物中のユビデカレノンが安定に保持されていることがわかった。
本発明の組成物は、ユビデカレノンを高濃度に含有し、体温付近の温度（３７℃）でも溶液化させることができる。よって、経口投与した場合、体内で液化しているためユビデカレノンの消化管内での吸収が良く、また、ユビデカレノンを高濃度に含有するため小型で服用性の良い製剤（液体カプセル剤など）として提供することが期待される。さらに、この組成物を液状にして粉体に吸収させて顆粒剤や錠剤とすること、界面活性剤と組み合わせて自己乳化体として提供することも考えられる。
Claims (2)
- 組成物中２０〜７０質量％のユビデカレノン、該ユビデカレノンの１質量部に対して、０．２〜１．５質量部のメントール及び０．１〜１．５質量部のカンフルを含有することを特徴とする３７℃で液状を呈する組成物。
- 組成物中２０〜７０質量％のユビデカレノン、該ユビデカレノンの１質量部に対して、０．６〜１．５質量部のメントール及び０．６〜１．５質量部のジカプリル酸プロピレングリコールを含有することを特徴とする３７℃で液状を呈する組成物。
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