JP5176352B2 - ユビデカレノン含有内服用組成物 - Google Patents

Description

本発明はユビデカレノンを高濃度に含有する内服用組成物に関し、医薬品、医薬部外品及び食品の分野で応用されうる。

ユビデカレノンは脂溶性が高く、水にほとんど溶解しないため消化管からの吸収が著しく低いことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。

これを解決するための方法として、油脂などの服用可能な溶媒にユビデカレノンを溶解する方法が知られているが（特許文献１及び２、並びに、非特許文献２、３及び４参照）、服用可能な溶媒に対するユビデカレノンの体温付近の温度（３７℃）での溶解度はあまり高くない（例えば、非特許文献４参照）。そのため、ユビデカレノンを含有する小型の液体カプセルや錠剤等の内服用製剤を設計するために、体温付近の温度でユビデカレノンを高濃度に含有する溶液の開発が求められていた。

そこで、ユビデカレノンを溶媒に溶解するのではなく、単体では融点が４８℃と比較的低いユビデカレノンの融点をさらに３７℃以下に降下させる素材の探索が行われてきた。これまでに報告された素材としては、メントール、スペアミント油、ペパーミント油、アニス油、レモン油（非特許文献５参照）及びリモネン（非特許文献６、特許文献３参照）がある。

特開昭５７−４９１６号公報 特公昭６４−１０４９号公報 特開２００５−６０２５２ Chem.Pharm.Bull., 20,(12) 2585(1972) Eur. J.Pharm.Sci.,11,(Suppl2) S93(2000) Eur.J.Pharm Biopharm., 50, 179 (2000) Int.J.Pharm.,212,233(2001) Int.J.Pharm., 235, 247(2002) AAPS PharmSciTech., 5,(4) e66 (2004)

しかしながら、メントール、スペアミント油、ペパーミント油及びアニス油は刺激臭が強く、内服用としては好ましくない。また、レモン油のような柑橘系精油は風味が良く、内服用に適するが、ユビデカレノンの分解を促進することがわかった。

そこで、本発明は、ユビデカレノンを高濃度に含有し、風味が良く、体温付近の温度（３７℃）で液状を呈し、かつ、ユビデカレノンの保存安定性に優れた内服用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ユビデカレノン、及び柑橘系精油であるグレープフルーツ油又はオレンジ油を混合し、約６０℃に加熱して融解させ、５℃まで冷却して得た固形物が、３７℃以下で融解し、ユビデカレノンの保存安定性に優れていること見出した。

かかる知見により得られた本発明の態様は、ユビデカレノン、並びに、グレープフルーツ油及びオレンジ油の少なくとも１種の柑橘系精油、を含有することを特徴とする３７℃で液状を呈する内服用組成物である。

本発明により、ユビデカレノンを高濃度に含有し、風味が良く、体温付近の温度（３７℃）で液状を呈し、かつ、ユビデカレノンの保存安定性に優れた内服用の組成物を提供することが可能となった。

「ユビデカレノン」は、生体内でも合成される補酵素の一種で、コエンザイムＱ１０、コエンザイムＱ、補酵素Ｑ、ビタミンＱ、ユビキノンとも呼ばれている。水にほとんど溶けず、融点は約４８℃である。

ユビデカレノンの含有（配合）量は、組成物中２０〜８０質量％であり、３０〜６７質量％が好ましく、４０〜６０質量％がより好ましい。ユビデカレノンを組成物中に高濃度に含有させるという本発明の主旨からは、ユビデカレノンの組成物中の含有量は２０質量％以上である必要があり、また、グレープフルーツ油やオレンジ油といった柑橘系精油を加えて液化させる関係上、組成物中のユビデカレノンの含有量は６７質量％以下である必要がある。

「グレープフルーツ油」とは、リモネンを９０．２質量％及びシトラールを０．４質量％含有する柑橘系精油である。

「オレンジ油」とは、リモネンを９４．０質量％及びシトラールを０．３質量％含有する柑橘系精油である。

「柑橘系精油」には、主成分としてオレンジ様の香りを有する「リモネン」と、柑橘系の特徴であるレモン様の香りを有する「シトラール」が含有されている。本発明にかかるグレープフルーツ油及びオレンジ油は、リモネン及びシトラールの含有量において大差はないが、ユビデカレノンの融解にはリモネンが寄与し、その安定性にはシトラールが寄与していると考えられる。したがって、ユビデカレノンに対して一定量のリモネンを配合すればユビデカレノンの融点は降下し、ごく少量のシトラールを配合すると、ユビデカレノンの安定性が向上する。こうして、ユビデカレノンを高濃度に含有し、風味が良く、体温付近の温度（３７℃）で液状を呈し、かつ、ユビデカレノンの保存安定性に優れた内服用組成物を得ることができる。
もっとも、シトラールの含有（配合）量がある量を超えると、ユビデカレノンの安定性が低下するため、シトラールの配合割合が重要になってくる。
なお、リモネンにはＤ体、Ｌ体、ラセミ体のすべてが含まれ、シトラールにはトランス体のゲラニアルとシス体のネラールが含まれる。柑橘系精油は天然の果皮、果肉などより抽出、蒸留、圧搾などの方法で得ることができ、例えば天然のグレープフルーツ油やオレンジ油が相当する。
さらに、リモネン及びシトラールを本発明の効果を奏する範囲で添加した合成香料も含まれる。

本発明の「内服用組成物」は、３７℃で液体であればよい。これによってユビデカレノンの消化管内での吸収が飛躍的に増大すると考えられるからである。

本発明の内服用組成物は、例えば、所定量のユビデカレノンにグレープフルーツ油又はオレンジ油を添加し、これを５０℃以上に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して固体状の組成物として調製される。

また、本発明の内服用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で他の公知の添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、界面活性剤などの乳化剤、防腐剤や抗酸化剤などの安定化剤、糖や香料などの矯味剤が挙げられる。

そして、本発明の内服用組成物は３７℃で液体であるため、これを軟カプセルに充填してカプセル剤として提供することに適しており、また、前記公知の添加剤等と混合して粉末化し、散剤、顆粒剤、錠剤等の各種内服用固形製剤として提供することもできる。

以下に実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１
ユビデカレノン１０ｇ及びグレープフルーツ油１０ｇを混合し、約６０℃に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して固体状の組成物を得た。

実施例２
ユビデカレノン１０ｇ及びオレンジ油１０ｇを混合し、約６０℃に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して固体状の組成物を得た。

比較例１
ユビデカレノン１０ｇ及びオレンジ油２．５ｇを混合し、約６０℃に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して固体状の組成物を得た。

比較例２
ユビデカレノン１０ｇ及びグレープフルーツ油４０ｇを混合し、約６０℃に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して液状の組成物を得た。

比較例３
ユビデカレノン１０ｇ及びレモン油（リモネン６４．８質量％及びシトラール２．５質量％を含有する柑橘系精油）１０ｇを混合し、約６０℃に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して固体状の組成物を得た。

比較例４
ユビデカレノン１０ｇ及びリモネン１０ｇを混合し、約６０℃に加熱して融解、混合させた後、約５℃まで冷却して固体状の組成物を得た。

なお、各精油成分中のリモネン及びシトラールの含量は、エタノール（９９．５）に希釈し、ガスクロマトグラフィーにより測定した。

ガスクロマトグラフ条件
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．５ｍｍ、長さ３０ｍのガラス管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコール２０Ｍを約１μｍの厚さに保持させたもの
カラム温度：５０℃で５分保持した後、２．５℃／分で２００℃まで昇温
注入口温度：２００℃
検出器温度：２２０℃
キャリアガス：ヘリウム
流量：５ｍＬ／分
注入法：スプリット注入法（スプリット比：１：１０）
注入量：１μＬ

試験例１
実施例１及び２、並びに、比較例１、３及び４で調製した固体状の組成物を約３ｍｇ採取し、窒素雰囲気下で、示差走査熱分析装置（示差走査熱量計ＤＳＣ８２３０:リガク社製、昇温速度５℃／分）により融点を測定した。結果を表１に示す。
なお、比較例２はユビデカレノンが完全に溶解し、室温で液状であったため、融点測定は実施しなかった。

試験例２
実施例１及び２、並びに、比較例２乃至４で調製した組成物を約６０℃で溶解して液状にし、約１ｇずつ褐色アンプル瓶に封入して密栓した。６５℃で２週間保存した後、内容物を取り出し、エタノールに溶解させ、試料中のユビデカレノン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、残存率を算出した。結果を表１に示す。

高速液体クロマトグラフ条件
検出波長：２７５ｎｍ
カラム：ＯＤＳ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ）
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：メタノール／エタノール（９９．５）混液（１：１）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ

体温付近で液状となるユビデカレノン含有内服用組成物を得るためには、該組成物の融点は３７℃以下である必要がある。また、ユビデカレノン含有内服用組成物について、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率が９０質量％以上であれば、室温で３年間の安定性を担保できると考えられる。さらに、風味の良い柑橘系精油には一般的に主成分としてリモネンが５０質量％以上含有されている。

表１より、ユビデカレノンとグレープフルーツ油又はオレンジ油の配合比が１対１である組成物（実施例１及び２）については、融点がそれぞれ３２℃及び２９℃であり、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率が９０．２％及び９３．９％であった。実施例１及び２は、ユビデカレノンを組成物中に高濃度（５０質量％）に含有し、体温付近の温度（３７℃）で液状を呈し、保存安定性の良好な組成物である。この組成物はグレープフルーツ油やオレンジ油といったリモネンを５０質量％以上含有する柑橘系精油の作用により服用性も良好である。

これに対して、ユビデカレノンとレモン油（リモネン６４．８質量％及びシトラール２．５質量％を含有する柑橘系精油）の配合比が１対１である組成物（比較例３）では、その融点は３１℃であったが、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率が８３．７％であって、保存安定性に問題があった。

また、ユビデカレノンとリモネンの配合比が１対１である組成物（比較例４）では、その融点は２７℃であったが、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率は８７．８％であって、やはり保存安定性に問題があった。

そして、ユビデカレノンとオレンジ油の配合比が１対０．２５である組成物（比較例１）では、その融点は４２℃で、目標とする３７℃以下にはならなかった。ユビデカレノンを融解させるためのリモネンの量が十分ではなかったと考えられる。

さらに、ユビデカレノンとグレープフルーツ油の配合比が１対４である組成物（比較例２）では、その融点は３０℃以下であったが、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率が８５．０％であって、保存安定性に問題があった。

以上のことから、ユビデカレノン含有内服用組成物の融点を３７℃以下にするにはユビデカレノンの１質量部に対して少なくとも０．６４８質量部以上のリモネンを要する（比較例３より）。また、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率を９０質量％以上にするためには、シトラールの配合が必須となるが、このシトラールの配合量には一定の幅がある。なぜなら、シトラールがまったく含有されていない比較例４では、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの安定性が保持できないし、シトラールの含有量がユビデカレノンの１質量部に対して０．０２５質量部である比較例３では、やはり６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの安定性が保持できないからである。

本発明の内服用組成物は、ユビデカレノンを高濃度に含有し、風味が良く、体温付近の温度（３７℃）でも溶液化させることができる。よって、経口投与した場合、体内で液化しているためユビデカレノンの消化管内での吸収が良く、また、ユビデカレノンを高濃度に含有するため小型で服用性の良い製剤（液体カプセル剤など）として提供することが期待される。さらに、該組成物はユビデカレノンの保存安定性が良好なため、品質保持期間が長い医薬品、医薬部外品及び食品として提供することが期待される。

Claims (2)

1. 組成物中４０〜５０質量％のユビデカレノンとグレープフルーツ油を混合し、５０℃以上に加熱して融解、混合させた後、５℃まで冷却したことを特徴とする３７℃では液状を呈し、６５℃で２週間保存後のユビデカレノンの残存率が９０質量％以上である固体状の組成物。
2. ユビデカレノンとグレープフルーツ油の配合比が１：１である請求項１に記載の組成物。