CN112569212A - 油性组合物及其制造方法以及软胶囊剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以高浓度包含番茄红素的同时制剂适用性优异的油性组合物及其制造方法以及软胶囊剂。一种油性组合物及其应用,所述油性组合物包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂及亲水性‑油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯,番茄红素的含有率相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上,番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶的番茄红素,且不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下。
Description
技术领域
本发明涉及一种油性组合物及其制造方法以及软胶囊剂。
背景技术
以往,关注类胡萝卜素的高功能,提出了包含类胡萝卜素的各种组合物。
例如,在专利文献1中,公开了一种减脂剂,其包含至少1种结晶性类胡萝卜素,包含结晶性类胡萝卜素中的至少90质量%为非结晶的类胡萝卜素成分、及甘油单元数为1~6且脂肪酸单元数为1~6并且具有至少1个甘油单元的羟基的(聚)甘油脂肪酸酯,结晶性类胡萝卜素为番茄红素并且将(聚)甘油脂肪酸酯为单硬脂酸二甘油酯的含有类胡萝卜素的组合物作为有效成分。
在专利文献2中,公开了一种含有类胡萝卜素的组合物,其包含至少1种结晶性类胡萝卜素,包含结晶性类胡萝卜素中的至少90质量%为非结晶的类胡萝卜素成分、甘油单元数为1~6且脂肪酸单元数为1~6并且具有至少1个甘油单元的羟基的(聚)甘油脂肪酸酯、及选自包括芳香族羧酸、肉桂酸及鞣花酸的组中的至少1种酚系抗氧化剂,结晶性类胡萝卜素为番茄红素并且(聚)甘油脂肪酸酯的HLB值(所谓,亲水性-油溶性平衡值)为6以下。
专利文献1:日本专利第5676339号公报
专利文献2:日本专利第5738782号公报
近年来,作为类胡萝卜素的1种的番茄红素的作为软胶囊剂的有效成分的需求日益增加。然而,由于番茄红素的结晶性高,因此在以高浓度包含番茄红素的组合物中,由结晶化的番茄红素的存在而引起室温下的粘度增加,在软胶囊剂的制造工序中,有时产生因附着于制造设备等而容易产生浪费且产生不易与其他原料混合等问题。
在包含现有的番茄红素的组合物中,在制备组合物时,虽然还尝试了经过以高温进行加热的加热处理工序使番茄红素溶解而非结晶化,但在高温下的加热引起番茄红素的分解,结果导致组合物的番茄红素浓度降低。
发明内容
本发明的一实施方式所要解决的课题在于提供一种以高浓度包含番茄红素的同时制剂适用性优异的油性组合物。
本发明的另一实施方式所要解决的课题在于提供一种适用了上述油性组合物的软胶囊制剂。
并且,本发明的另一实施方式所要解决的课题在于提供一种以高浓度包含番茄红素的同时制剂适用性优异的油性组合物的制造方法。
用于解决上述课题的具体方法包括以下实施方式。
[1]一种油性组合物,其包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂、亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯,
番茄红素的含有率相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上,
番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶的番茄红素,
不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下。
[2]根据[1]所述的油性组合物,其中,
水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂选自包括抗坏血酸及抗坏血酸的盐的组中的至少1种。
[3]根据[1]或[2]所述的油性组合物,其中,
除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂为生育酚。
[4]根据[1]~[3]中任一项所述的油性组合物,其中,
除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂的含有质量相对于番茄红素的含有质量为1.5倍以上。
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的油性组合物,其中,
亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯为单硬脂酸二甘油酯。
[6]根据[1]~[5]中任一项所述的油性组合物,其用作软胶囊剂的内容物的原料。
[7]一种软胶囊剂,其具有:包含[1]~[6]中任一项所述的油性组合物的内容物及胶囊皮膜。
[8]一种油性组合物的制造方法,其是[1]~[6]中任一项所述的油性组合物的制造方法,其包括如下工序:
对包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂及亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯,并且不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率为0.5质量%以下的混合物,以115℃以上且小于155℃的范围的温度实施加热处理。
发明效果
根据本发明的一实施方式,提供一种以高浓度包含番茄红素的同时制剂适用性优异的油性组合物。
根据本发明的另一实施方式,提供一种适用了上述油性组合物的软胶囊制剂。
并且,根据本发明的另一实施方式,提供一种以高浓度包含番茄红素的同时制剂适用性优异的油性组合物的制造方法。
附图说明
图1是示出给药了实施例1及比较例1的各油性组合物的大鼠中的番茄红素的血中浓度曲线下面积的图。
具体实施方式
以下,对适用了本发明的油性组合物的实施方式的一例进行说明。其中,本发明不受以下实施方式的任何限定,能够在本发明的目的范围内,加以适当地变更来进行实施。
在本发明中,用“~”表示的数值范围是指,分别将记载于“~”前后的数值作为最小值及最大值而包含的范围。
在本发明中,阶段性记载的数值范围中,以某个数值范围记载的上限值或下限值可以替换成另一阶段性记载的数值范围的上限值或下限值。并且,本发明中记载的数值范围中,某个数值范围的上限值或下限值也可以替换成实施例中所示出的值。
在本发明中,2个以上的优选的方式的组合为更优选的方式。
在本发明中,关于组合物中的各成分的量,当组合物中存在多种对应于各成分的物质时,只要没有特别指定,则指存在于组合物中的多种物质的总量。
在本发明中,“工序”一词不仅包括独立的工序,即使在无法与其他工序明确地区分的情况下,只要可实现其工序的预期目的,则也包含于本术语中。
在本发明中,“以高浓度包含番茄红素”是指,番茄红素的含有率相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上(优选为3.5质量%以上,更优选为4.0质量%以上)。
在本发明中,“室温”是指,25℃±5℃。
[油性组合物]
本发明的油性组合物包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂及亲水性-油溶性平衡值(以下,还称为“HLB值”。)为6.0以下的甘油脂肪酸酯(以下,还称为“特定甘油脂肪酸酯”。),番茄红素的含有率相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上,番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶的番茄红素(以下,还称为“非结晶番茄红素”。),且不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下。
本发明的油性组合物以高浓度包含番茄红素并且制剂适用性优异。
虽然本发明的油性组合物能够发挥这种效果的原因尚不明确,但本发明人推测为如下。
关于本发明的油性组合物,番茄红素的含有率相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上,并且以高浓度包含番茄红素。并且,本发明的油性组合物中所包含的番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素。
由于本发明的油性组合物以高浓度包含番茄红素,并且番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素,因此在室温下的粘度低。若室温下的油性组合物的粘度低,则例如,在制造软胶囊剂时,不易产生因附着于制造设备等的浪费且容易与其他原料混合,因此容易制成制剂。而且,本发明的油性组合物除了番茄红素以外还包含油剂及特定甘油脂肪酸酯,因此非结晶番茄红素能够良好地保持非结晶状态,并且,由于包含除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂,因此番茄红素的分解得到抑制并且能够以高浓度保持番茄红素。
本发明人在重复进行深入研究的过程中,发现若将包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的油性组合物用作软胶囊剂的内容物的原料,则内容物中的水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂通过导入氧而在胶囊皮膜内产生CO2而有时软胶囊剂随着时间而溶胀。
关于本发明的油性组合物,由于不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下,因此即使在用作软胶囊剂的内容物的原料的情况下,软胶囊剂随着时间的溶胀也得到抑制。在这一点上,本发明的油性组合物的制剂适用性优异。
并且,若将包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的油性组合物用作软胶囊剂的内容物的原料,则有时产生析出物。
相对于此,在本发明的油性组合物中,由于不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下,因此析出物的产生得到抑制。
本发明的油性组合物能够如专利文献1(日本专利第5676339号公报;以下,相同。)中记载的减脂剂那样,不设为粉末组合物或乳化组合物而以原来的状态用作软胶囊剂的内容物的原料。
关于本发明的油性组合物,由于如专利文献1中记载的减脂剂及专利文献2(日本专利第5738782号公报;以下,相同。)中记载的含有类胡萝卜素的组合物那样,不包含多量的水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,因此即使用作软胶囊剂的内容物的原料的情况下,软胶囊剂也不易产生随着时间而溶胀的问题,并且不易产生析出物。
如上所述,本发明的油性组合物与专利文献1中记载的减脂剂及专利文献2中记载的含有类胡萝卜素的组合物相比,制剂适用性显著优异。
另外,上述推测并不对本发明的油性组合物进行限定地解释,而是作为一例而进行说明。
以下,关于本发明的油性组合物的各成分进行详细说明。
〔番茄红素〕
本发明的油性组合物包含番茄红素。
番茄红素(有时称为“番茄红素(lycopene)”。)为化学式C40H56所表示的类胡萝卜素,属于胡萝卜素类,在474nm(溶剂:丙酮)下显示极大吸收的红色色素。
在番茄红素中存在顺式或反式异构体。
作为顺式番茄红素,可以列举5-cis-番茄红素、9-cis-番茄红素、13-cis-番茄红素等。
作为反式番茄红素,可以列举全反式番茄红素。
作为番茄红素,可以是顺式番茄红素或反式番茄红素中的任一种。
番茄红素包含于番茄、柿子、西瓜、粉红葡萄柚等天然产物中,能够从这些天然产物中分离或提取。
包含番茄红素的分离物或提取物可以以油类型、乳液类型、糊类型及粉末类型这4种形态市售。
作为番茄红素的优选方式之一,可以列举源自番茄的番茄红素。
作为源自番茄的番茄红素,可以列举从番茄浆提取的提取物。从稳定性、品质及生产率的观点考虑,尤其优选从番茄浆中提取的提取物中所包含的番茄红素。
“从番茄浆中提取的提取物”是指,使用油剂通过对粉碎番茄而获得的粉碎物进行离心分离而获得的浆状固体物质所提取的提取物。
作为番茄红素,能够使用市售品。
番茄红素可以作为含有番茄红素的油或糊来市售
作为番茄红素的市售品的例子,可以列举SUNBRIGHT CO.,LTD.的“Lyc-O-Mato(注册商标)6%”、“Lyc-O-Mato(注册商标)15%”、“Lyc-O-Mato(注册商标)80%”、FarFavourJapan Co.,Ltd.的“Lycopene 6%”等。
关于本发明的油性组合物,番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素。若番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素,则油性组合物的粘度倾向于变得更低。并且,若番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素,则番茄红素倾向于体内吸收性优异。
优选番茄红素中的90质量%以上且100质量%以下的范围为非结晶番茄红素,更优选番茄红素中的93质量%以上且100质量%以下的范围为非结晶番茄红素,进一步优选番茄红素中的95质量%以上且100质量%以下的范围为非结晶番茄红素,尤其优选番茄红素中的97质量%以上且100质量%以下的范围为非结晶番茄红素。
在本发明中,可利用X射线衍射(XRD:X-ray diffraction)测定来确认油性组合物中所包含的番茄红素为非结晶。具体而言,使用X射线衍射装置,在X射线源:CuKα射线、管电压:40kV、管电流:30mA的条件下,获得X射线衍射图谱。在所获得的X射线衍射图谱中,确认是否存在源自结晶化的番茄红素的峰。在未确认到源自结晶化的番茄红素的峰的情况下,判断番茄红素为非结晶。
并且,非结晶番茄红素在番茄红素中所占的比例(单位:质量%)基于所获得的X射线衍射图谱的峰高(所谓,衍射强度)来计算。
具体而言,利用X射线衍射法并以下述条件进行测定。而且,确认出现源自结晶化的番茄红素的峰的衍射角度(2θ)〔所谓,24°~25°附近〕下的衍射强度(cps),并求出将包含结晶化的番茄红素的比例为100质量%(所谓,非结晶番茄红素的比例为0质量%)的番茄红素的、油性组合物的衍射强度设为100时的相对值。接着,从100减去所求得的值,并将所获得的值视为番茄红素整体中所占的非结晶番茄红素的比例(单位:质量%)。
-条件-
使用光学系统:发散光束光学系统(CBO-α(Cross-Beam Optics-α:交叉光路系统-α))DB(Divergence Beam:发散光束)光学系统
检测器:D/tex Ultra 250〔商品名称,Rigaku Corporation〕
X射线源:CuKα射线
管电压:40kV
管电流:30mA
衍射角度:2θ/θ扫描
扫描范围:0°~40°
扫描速度:5°/分钟
步距角:0.02°
(入射侧)
入射缝:0.2mm、1/4°
纵向限制缝:10mm
(光接收侧)
接收光缝1:20mm
接收光缝2:20mm
作为X射线衍射装置,例如,能够优选使用Rigaku Corporation的全自动多功能X射线衍射装置(商品名称:SmartLab)。其中,X射线衍射装置并不限定于此。
本发明的油性组合物可以单独包含1种番茄红素,也可以包含2种以上。
本发明的油性组合物中的番茄红素的含有率(还称为“番茄红素浓度”。)相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上,优选在3.0质量%以上且10.0质量%以下的范围,更优选在3.5质量%以上且10.0质量%以下的范围,进一步优选在3.5质量%以上且8.0质量%以下的范围,尤其优选在3.5质量%以上且6.0质量%以下的范围。
本发明的油性组合物中的番茄红素的含有率通过利用依据食品添加剂纲要9版中记载的方法进行测定来确认。
具体而言,精确称量规定量(单位:g)的油性组合物,向该油性组合物加入25mL丙酮/环己烷混合液(1:1),并使油性组合物溶解。接着,将己烷加入到所获得的溶液中,并将总量准确调整为100mL。接着,由己烷稀释所获得的溶液。基于己烷的稀释倍率调整为稀释后的溶液在波长465nm~475nm的范围下的吸光度为0.2~0.7的范围。将以这种方式获得的液体作为试验液。另外,目视观察通过稀释而获得的液体,并且确认到液体浑浊的情况下,实施离心分离处理,并将所获得的上清液作为试验液。
使用试验液,利用颜色值测定法来测定波长465nm~475nm的范围下的极大吸收部的吸光度。在测定中使用光路长度为1cm的单元。使用己烷进行对照。基于所获得的吸光度,由下述式计算颜色值。
颜色值=(10×吸光度的值×稀释倍率)/油性组合物的量(g)
另外,在上述方法中,可以使用丙酮来代替己烷。
预先利用上述颜色值测定法,并用使用番茄红素的标样制作的校准曲线,从上述计算的颜色值求出番茄红素的质量。
〔油剂〕
本发明的油性组合物包含油剂。
在本发明中,“油剂”是指,相对于25℃的水的溶解度为小于0.1质量%〔小于1g/L(升;以下,相同)〕,并且在食品领域中,被认为通常作为油剂的成分。其中,本发明中的油剂中不包含作为后述的油溶性抗氧化剂发挥功能的物质。
关于油剂,只要能够适用于食品,则并无特别限定。
油剂优选为液体,例如,从制造适用性的观点考虑,更优选在25℃下为液体。例如,油剂在25℃下为固体,并且,可以是在25℃下溶解于其他油剂的物质。
在本发明中,“在25℃下为液体的油剂”是指,熔点或软化点为小于25℃的油剂。
作为油剂,可以列举中链脂肪酸甘油三脂、长链脂肪酸甘油三酸酯、高级脂肪酸(还称为“长链脂肪酸”。)等。
在本发明中,“中链脂肪酸甘油三脂”是指,脂肪酸链的平均碳原子数为6以上且12以下的范围的甘油三酸酯。并且,在本发明中,“长链脂肪酸甘油三酸酯”是指,脂肪酸链的平均碳原子数大于12的甘油三酸酯。甘油三酸酯是3个分子的脂肪酸与1个分子中的甘油进行酯键合而得的酰基甘油。
脂肪酸链的平均碳原子数是将构成甘油三酸酯的脂肪酸(所谓,构成脂肪酸)的碳原子数(例如,若是己酸则为6、若是辛酸则为8、若是癸酸则为10、若是月桂酸则为12)以构成脂肪酸的组成比进行加权平均而得的值。
在本发明中,“高级脂肪酸”是指,碳原子数大于12的脂肪酸。
中链脂肪酸甘油三脂中的脂肪酸链的平均碳原子数优选在8以上且12以下的范围。
中链脂肪酸甘油三脂的构成脂肪酸可以是饱和脂肪酸,也可以是不饱和脂肪酸。
作为中链脂肪酸甘油三脂,能够使用市售品。
作为中链脂肪酸甘油三脂的市售品的例子,可以列举Kao Corporation的“Coconard(注册商标)RK”〔化学名称:三辛酸甘油酯〕、“Coconard(注册商标)MT”〔化学名称:三(辛酸/癸酸)甘油酯〕、“Coconard(注册商标)MT-N”〔化学名称:三(辛酸/癸酸)甘油酯〕、“Coconard(注册商标)ML”〔化学名称:三(辛酸/癸酸/月桂酸)甘油酯〕、The NisshinOilliO Group,Ltd.的“O.D.O”、「Cosley64G”、“CosleyMC”等。
在这些中,作为中链脂肪酸甘油三脂的市售品,优选为“Coconard(注册商标)MT”〔化学名称:三(辛酸/癸酸)甘油酯〕。
长链脂肪酸甘油三酸酯中的脂肪酸链的平均碳原子数优选在14以上且24以下的范围。
长链脂肪酸甘油三酸酯的构成脂肪酸可以是饱和脂肪酸,也可以是不饱和脂肪酸。
中链脂肪酸甘油三脂可以以植物油的方式包含于本发明的油性组合物中。并且,长链脂肪酸甘油三酸酯可以以植物油和/或动物油的形态包含于本发明的油性组合物。
“植物油”是指,源自植物的种子或坚果的油成分。
作为植物油的具体例,可以列举大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、红花油、玉大米油、大米油、山茶油、橄榄油、葡萄油、鳄梨油、紫苏油、亚麻籽油、亚麻籽油、澳洲坚果油、月見草油、花生油、棕榈油、椰子油、杏仁油、葡萄籽油、番茄油等。
“动物油”是指,源自动物或鱼的油脂成分。
作为动物油的具体例,可以列举牛脂,猪油,鲸油,鱼油等。
作为高级脂肪酸,可以列举肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二酸等。
在上述中,作为油剂还优选为中链脂肪酸甘油三脂。
若油剂为中链脂肪酸甘油三脂,则非结晶番茄红素倾向于能够更良好地保持非结晶状态。并且,若油剂为中链脂肪酸甘油三脂,则油性组合物的粘度变得更低,并且倾向于更提高油性组合物的制剂适用性。
本发明的油性组合物可以单独包含1种油剂,也可以包含2种以上油剂。
本发明的油性组合物中的油剂的含有率并无特别限定,例如,相对于油性组合物的总质量优选在5质量%以上且85质量%以下的范围,更优选在10质量%以上且60质量%以下的范围,更优选在10质量%以上且40质量%以下的范围,尤其优选在10质量%以上且20质量%以下的范围。
若油剂在本发明的油性组合物中的含有率相对于油性组合物的总质量在上述范围内,则非结晶番茄红素显示出倾向于能够更良好地保持非结晶状态。
本发明的油性组合物中的油剂的含有率例如相对于油性组合物的总质量,优选为51质量%以上且85质量%以下的范围,更优选为51质量%以上且80质量%以下的范围,进一步优选为51质量%以上且70质量%以下的范围。
在本发明的油性组合物包含中链脂肪酸甘油三酯的情况下,中链脂肪酸甘油三酯的含有率例如相对于本发明的油性组合物的总质量,优选为5质量%以上且30质量%以下的范围,更优选为5质量%以上且25质量%以下的范围,进一步优选为5质量%以上且20质量%以下的范围。
在本发明的油性组合物包含植物油的情况下,植物油的含有率例如相对于本发明的油性组合物的总质量,优选为51质量%以上且80质量%以下的范围,更优选为51质量%以上且70质量%以下的范围。
〔除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂〕
本发明的油性组合物包含除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂(以下,还简称为“油溶性抗氧化剂”。)。
油溶性抗氧化剂有助于番茄红素的稳定性。
关于“除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂”的记载表示,本发明中所述的“油溶性抗氧化剂”中不包含番茄红素。由于番茄红素作为抗氧化剂发挥功能,因此,为了方便从油溶性抗氧化剂的对象中除外,本发明的油性组合物中的番茄红素的功能并无任何限定。
在本发明中,“油溶性抗氧化剂”是指,具有氧化防止作用,并且,相对于25℃的水的溶解度为小于0.3质量%的(小于3g/L)化合物。
关于油溶性抗氧化剂,只要能够适用于食品,则并无特别限定。
作为油溶性抗氧化剂,可以列举维生素E化合物、抗坏血酸衍生物、BHT(丁基羟基甲苯)、BHA(丁基羟基茴香醚)等。
并且,作为油溶性抗氧化剂,还可以列举“抗氧化剂的理论和实践”(梶本著、三书房、1984年)中记载的各种抗氧化剂、“抗氧化剂手册”(猿渡、西野、田端著,TAISEISHALTD.,1976年)中记载的各种抗氧化剂、及除番茄红素以外的类胡萝卜素中,相对于25℃的水的溶解度为小于0.3质量%(小于3g/L)的化合物。
作为维生素E化合物,可以列举生育酚及其衍生物、生育三烯酚等。
作为生育酚及其衍生物,可以列举d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚、d-σ-生育酚、dl-α-生育酚、乙酸d-α-生育酚、乙酸dl-α-生育酚等。
作为生育三烯酚,可以列举α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、σ-生育三烯酚等。
作为抗坏血酸衍生物,可以列举L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯等。
在上述中,作为油溶性抗氧化剂,从番茄红素的稳定性的观点考虑,例如优选为生育酚,更优选为选自包括d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚、d-σ-生育酚及dl-α-生育酚的组中的至少1种生育酚,进一步优选为选自包括d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚及d-σ-生育酚的组中的至少1种生育酚。
本发明的油性组合物包含生育酚作为油溶性抗氧化剂的情况下,可以以混合生育酚(所谓,多种生育酚的混合物)的方式包含生育酚。
作为混合生育酚,能够使用市售品。
作为混合生育酚的市售品的例子,例如,可以列举RIRiken vitamin.Co.,Ltd.的混合生育酚(商品名称:Riken E Oil800)。
本发明的油性组合物可以单独包含1种除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂,也可以包含2种以上的除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂。
本发明的油性组合物中的除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂的含有率并无特别限定,例如,相对于油性组合物的总质量优选在4.5质量%以上且20质量%以下的范围,更优选在6质量%以上且20质量%以下的范围,进一步优选在8质量%以上且20质量%以下的范围,尤其优选在10质量%以上且19质量%以下的范围。
若本发明的油性组合物中的除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量在上述范围内,则显示出倾向于更提高番茄红素的稳定性。
本发明的油性组合物中的除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂的含有质量例如相对于番茄红素的含有质量优选为1.5倍以上,更优选在1.5倍以上且5.0倍以下的范围,进一步优选在1.8倍以上且5.0倍以下的范围,尤其优选在2.0倍以上且5.0倍以下的范围。
若本发明的油性组合物中的除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂的含有质量相对于番茄红素的含有质量为1.5倍以上,则显示出倾向于更提高番茄红素的稳定性。
〔亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯〕
本发明的油性组合物包含亲水性-油溶性平衡值(所谓,HLB值)为6.0以下的甘油脂肪酸酯(所谓,特定甘油脂肪酸酯)。
特定甘油脂肪酸酯有助于保持非结晶番茄红素的非结晶状态。
特定甘油脂肪酸酯的HLB值为6.0以下,优选在1.0以上且6.0以下的范围。
HLB是指,通常在表面活性剂的领域中使用的亲水性-疏水性的平衡。使用以下所示的Kawakami公式计算HLB值。另外,作为甘油脂肪酸酯,在使用市售品的情况下,优先采用市售的商品目录数据。
HLB=7+11.7log(Mw/Mo)
在此,Mw表示亲水基团的分子量,Mo表示疏水基团的分子量。
关于特定甘油脂肪酸酯,只要HLB值为6.0以下并且能够适用于食品,则并无特别限定。
特定甘油脂肪酸酯中所包含的甘油结构可以是直链状、支链状或环状中的任一种。
特定甘油脂肪酸酯中所包含的甘油结构的平均聚合度并无特别限定,例如,优选为1~6,更优选为1~4,进一步优选为1~3,尤其优选为1~2。
若特定甘油脂肪酸酯中所包含的甘油的平均聚合度在上述范围内,则非结晶番茄红素倾向于能够更良好地保持非结晶状态。
特定甘油脂肪酸酯中所包含的脂肪酸结构可以是直链状,也可以是支链状。并且,特定甘油脂肪酸酯中所包含的脂肪酸结构可以具有不饱和碳键,也可以不具有不饱和碳键。
特定甘油脂肪酸酯中所包含的脂肪酸结构的碳原子数并无特别限制,例如,优选为6~22,更优选为12~22,进一步优选为12~20,更进一步优选为12~18,尤其优选为14~18。
特定甘油脂肪酸酯的脂肪酸单元数并无特别限定,例如,优选为1~6,更优选为1~5,进一步优选为1~3,尤其优选为1~2。
若特定甘油脂肪酸酯的脂肪酸单元数在上述范围内,则非结晶番茄红素倾向于能够更良好地保持非结晶状态。
特定甘油脂肪酸酯可以是1个分子的甘油与1种脂肪酸酯键合而得的酯,也可以是1个分子的甘油与2种以上的脂肪酸酯键合而得的酯。
并且,特定甘油脂肪酸酯中,优选甘油的平均聚合度为1~6并且脂肪酸单元数为1~6。
甘油的平均聚合度为1~6,并且,脂肪酸单元数为1~6,特定甘油脂肪酸酯倾向于与番茄红素的相溶性更高,并且更降低番茄红素的熔点。因此,油性组合物倾向于更降低室温下的粘度且更提高制剂适用性。
作为特定甘油脂肪酸酯的具体例,可以列举单硬脂酸二甘油酯(HLB值:5.0)、单硬脂酸甘油二酯(HLB值:3.5)、单肉豆蔻酸甘油酯(HLB值:3.5)、五硬脂酸四甘油酯(HLB值:2.6)、五硬脂酸六甘油酯(HLB值:4.5)等。
在这些中,作为特定甘油脂肪酸酯,例如,从非结晶番茄红素倾向于能够更良好地保持非结晶状态的观点考虑,优选为单硬脂酸二甘油酯。
特定甘油脂肪酸酯可以是根据任意合成方法而获得的酯。
作为特定甘油脂肪酸酯的制造方法,可以列举甘油与脂肪酸的酯化反应、甘油与脂肪酸酯化合物的酯交换反应、甘油与油脂的酯交换反应等。
作为特定甘油脂肪酸酯,能够使用市售品。
作为特定甘油脂肪酸酯的市售品的例子,可以列举Nikko Chemicals Co.,Ltd.的“NIKKOL(注册商标)DGMS”(单硬脂酸二甘油酯,HLB值:5.0)、“NIKKOL(注册商标)MGM”(单硬脂酸甘油二酯,HLB值:3.5)、“NIKKOL(注册商标)MGS-F50V”(单肉豆蔻酸甘油酯,HLB值:3.5)、Sakamoto Yakuhin kogyo Co.,Ltd.的“SY Glister PS-3S”(五硬脂酸四甘油酯,HLB值:2.6)、“SY Glister PS-5S”(五硬脂酸六甘油酯,HLB值:4.5)等。
本发明的油性组合物可以单独包含1种特定甘油脂肪酸酯,也可以包含2种以上的特定甘油脂肪酸酯。
本发明的油性组合物中的特定甘油脂肪酸酯的含有率并无特别限定,例如,相对于油性组合物的总质量优选在0.5质量%以上且12质量%以下的范围,更优选在1质量%以上且12质量%以下的范围,进一步优选在1质量%以上且8质量%以下的范围,进一步优选在1质量%以上且5质量%以下的范围,尤其优选在1质量%以上且3质量%以下的范围。
若本发明的油性组合物中的特定甘油脂肪酸酯的含有率相对于油性组合物的总质量在上述范围内,则非结晶番茄红素倾向于能够更良好地保持非结晶状态。
〔水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂〕
本发明的油性组合物不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下。
若本发明的油性组合物不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下,则非结晶番茄红素倾向于能够良好地保持非结晶状态。并且,若本发明的油性组合物不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下,则例如,在用作软胶囊剂的内容物的原料的情况下,倾向于不易发生产生析出物或者软胶囊剂随着时间的经过而溶胀的不良现象,并且制剂适用性优异。
在本发明中,“水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂”是指,具有氧化防止作用,并且相对于25℃的水的溶解度为0.3质量%以上(3g/L以上)的抗坏血酸化合物。
水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂并无特别限定。
作为水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,可以列举抗坏血酸,抗坏血酸的盐,抗坏血酸衍生物,抗坏血酸衍生物的盐,异抗坏血酸,异抗坏血酸的盐,多酚化合物等。
在这些中,作为不包含或含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下的水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,优选为选自包括抗坏血酸、抗坏血酸的盐、抗坏血酸衍生物及抗坏血酸衍生物的组中的至少1种,更优选为选自包括抗坏血酸及抗坏血酸的盐的组中的至少1种。
作为抗坏血酸,可以列举L-抗坏血酸。
作为抗坏血酸的盐,可以列举L-抗坏血酸钙、L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钾等。
作为抗坏血酸衍生物,可以列举L-抗坏血酸磷酸酯、L-抗坏血酸硫酸酯等。
作为抗坏血酸衍生物的盐,可以列举L-抗坏血酸磷酸酯镁、L-抗坏血酸硫酸酯二钠等。
水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂可以是单独的1种,也可以是2种以上。
本发明的油性组合物优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下,不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.3质量%以下,更优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.2质量%以下,进一步优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.1质量%以下,尤其优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂。
在本发明中,“不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂”是指,实质上不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,并且,在此所说的“实质上不包含”是指,“允许存在不可避免地混入水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,但不允许存在故意添加的水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂”。
〔其他成分〕
本发明的油性组合物在不损害本发明的效果的范围内,可以根据需要包含除已叙述的成分以外的成分(所谓,其他成分)。
作为其他成分,例如,可以列举在食品中通常使用的添加成分。
〔水〕
本发明的油性组合物优选不包含水或者水的含有率相对于油性组合物的总质量为2质量%以下,更优选不包含水或者水的含有率相对于油性组合物的总质量为1质量%以下,进一步优选不包含水或者水的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下,尤其优选不包含水。
在本发明中,“不包含水”是指,实质上不包含水,并且,在此所说的“实质上不包含”是指,“允许存在不可避免地混入的水,但不允许存在故意添加的水”。
[油性组合物的用途]
由于本发明的油性组合物以高浓度包含番茄红素并且制剂适用性优异,因此例如优选作为软胶囊剂的内容物的原料。
由于番茄红素的结晶性高,因此以往以高浓度包含番茄红素的组合物中,有时产生在室温下析出结晶化的番茄红素或者因结晶化的番茄红素的存在而引起粘度变高等问题。
本发明的油性组合物以高浓度包含番茄红素,并且番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素,在本发明的油性组合物中,非结晶番茄红素良好地保持非结晶状态。因此,本发明的油性组合物在室温下,不易析出结晶化的番茄红素,并且粘度低。若室温下的粘度低,则制剂上优点大,例如,在软胶囊剂的制造工序中,不易产生因附着于制造设备等的浪费且容易与其他原料混合等。
[油性组合物的制造方法]
本发明的油性组合物的制造方法并无特别限定,能够适用公知的制造方法。
以下,对本发明的油性组合物的优选制造方法的一例进行说明。其中,对于已叙述的与油性组合物共通的事项,例如各成分的详细内容及优选方式省略说明。
本发明的油性组合物能够利用如下方法来制造,该方法包括:对包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂及亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯(所谓,特定甘油脂肪酸酯),并且不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率为0.5质量%以下的混合物,以115℃以上且小于155℃的范围的温度实施加热处理的工序(以下,还称为“加热工序”。)。
根据上述制造方法,能够制造以高浓度包含番茄红素的同时并且制剂适用性优异的油性组合物。
〔加热工序〕
加热工序是对包含番茄红素、油剂、油溶性抗氧化剂及特定甘油脂肪酸酯,并且不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率为0.5质量%以下的混合物,在115℃以上且小于155℃的范围的温度下实施加热处理的工序。
根据加热工序,番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶番茄红素,降低最终获得的油性组合物的粘度,因此能够提高制剂适用性。
混合物中所包含的各成分只要简单地进行混合即可,可以将所有的成分一次性地进行混合,也可以将各成分分为几次进行混合。
混合机构并无特别限定,能够适用公知的混合机构。
作为混合机构,例如,可以列举搅拌机、在不锈钢制或树脂制烧杯中使用搅拌棒的手动搅拌等混合机构。
混合各成分时的温度并无特别限定,例如,优选为50℃~75℃。
关于混合各成分的时间,只要能够充分地混合各成分,则并无特别限定,例如,能够根据混合机构、各成分的种类等而适当地设定。
混合物中的番茄红素的含有率例如相对于混合物的总质量优选为3.0质量%以上,更优选在3.0质量%以上且10.0质量%以下的范围,进一步优选在3.5质量%以上且10.0质量%以下的范围,进一步优选在3.5质量%以上且8.0质量%以下的范围,尤其优选在3.5质量%以上且6.0质量%以下的范围。
混合物中的油剂的含有率例如相对于混合物的总质量优选在5质量%以上且85质量%以下的范围,更优选在10质量%以上且60质量%以下的范围,更优选在10质量%以上且40质量%以下的范围,尤其优选在10质量%以上且20质量%以下的范围。
混合物中的油溶性抗氧化剂的含有率例如相对于混合物的总质量优选在4.5质量%以上且20质量%以下的范围,更优选在6质量%以上且20质量%以下的范围,进一步优选在8质量%以上且20质量%以下的范围,尤其优选在10质量%以上且19质量%以下的范围。
混合物中的油溶性抗氧化剂的含有质量例如相对于番茄红素的含有质量优选为1.5倍以上,更优选在1.5倍以上且5.0倍以下的范围,进一步优选在1.8倍以上且5.0倍以下的范围,尤其优选在2.0倍以上且5.0倍以下的范围。
混合物中的特定甘油脂肪酸酯的含有率例如相对于混合物的总质量优选在0.5质量%以上且12质量%以下的范围,更优选在1质量%以上且12质量%以下的范围,进一步优选在1质量%以上且8质量%以下的范围,更进一步优选在1质量%以上且5质量%以下的范围,尤其优选在1质量%以上且3质量%以下的范围。
混合物优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于混合物的总质量为0.5质量%以下,不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于混合物的总质量为0.3质量%以下,更优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于混合物的总质量为0.2质量%以下,进一步优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于混合物的总质量为0.1质量%以下,尤其优选不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂。
对上述混合物实施的加热处理的温度(以下,还称为“加热温度”。)为115℃以上且小于155℃的范围的温度,优选在115℃以上且150℃以下的范围,更优选在115℃以上且145℃以下的范围,进一步优选在115℃以上且140℃以下的范围,尤其优选在120℃以上且140℃以下的范围。
若加热温度为115℃以上,则番茄红素中的至少90质量%以上成为非结晶番茄红素,倾向于最终获得的油性组合物的粘度降低且制剂适用性提高。
若加热温度小于155℃,则倾向于番茄红素的热分解被抑制。
在本发明的油性组合物的制造方法中,由于实施加热处理的混合物不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率为0.5质量%以下,因此即使加热温度小于155℃,番茄红素中的至少90质量%以上也成为非结晶番茄红素,并且倾向于番茄红素的热分解被抑制。
优选在常压下进行加热处理。
加热机构并无特别限定,能够适用公知的加热机构。
作为加热机构,例如,可以列举油浴、IH(感应加热(Induction Heating);以下,相同。)炉等机构。并且,作为加热机构,能够优选使用作为PRIMIX Corporation的多功能多用途型分散/混炼机的Combimix(注册商标)3M-5型。
作为上述加热温度下的保持时间(以下,还称为“加热时间”。),并无特别限定,能够根据混合物中所包含的成分及其量、加热温度等而适当地设定。
加热时间例如优选在3分钟~30分钟的范围,更优选在4分钟~25分钟的范围,进一步优选在5分钟~20分钟的范围,尤其优选在10分钟~20分钟的范围。
若加热时间为3分钟以上,则非结晶番茄红素倾向于被更良好地制造。
若加热时间为30分钟以下,则由于未被过度加热,因此倾向于番茄红素的分解被更抑制。并且,能够更提高制造效率。
作为加热处理的优选方式,例如,可以列举使混合物的温度为120℃~140℃的状态保持4分钟~25分钟的方式。
在加热工序中,优选对混合物实施加热处理以使混合物整体成为均匀的温度。从这种观点考虑,在加热工序中,优选一边搅拌混合物一边进行加热。
〔其他工序〕
本发明的油性组合物的制造方法能够根据需要包含除加热工序以外的工序(所谓,其他工序)。
作为其他工序,例如,可以列举冷却工序、取出工序等工序。
[软胶囊剂]
本发明的软胶囊剂具有包含已叙述的本发明的油性组合物的内容物及胶囊皮膜。
〔内容物〕
本发明的软胶囊剂中的内容物包含本发明的油性组合物。
内容物优选除本发明的油性组合物以外还包含油剂。
作为油剂,例如,可以列举与本发明的油性组合物中的油剂相同的油剂。
内容物包含油剂的情况下,可以单独包含1种油剂,也可以包含2种以上。
内容物包含油剂的情况下,内容物中的油剂的含有率并无特别限定,例如,相对于内容物的总质量优选为1质量%~50质量%。
内容物能够包含在食品中通常使用的添加成分。
作为这种成分,可以列举乳化剂、消泡剂、稳定剂、甜味剂、酸味剂、防腐剂、着色剂、香料等。
并且,内容物也可以包含通过摄入而可期待对健康产生有益效果(维持健康、增进健康、预防或改善生活习惯相关疾病的效果)的功能性成分(各种矿物质、胶原、鸟氨酸等)。
〔胶囊皮膜〕
本发明的软胶囊剂中的胶囊皮膜只要包含通常用作软胶囊用皮膜的原料的成分,则并无特别限定。
作为这种成分,可以列举明胶、角叉菜胶、多元醇、水等。作为胶囊皮膜的方式,优选为包含明胶、多元醇及水的方式,更优选为包含明胶及多元醇的方式。
<明胶>
明胶只要是通常用作软胶囊剂用皮膜的原料的明胶,则并无特别限定。
胶囊皮膜中的明胶的含有率并无特别限定,例如,相对于胶囊皮膜的总质量优选为60质量%~90质量%。
作为明胶,能够使用市售品。
作为明胶的市售品的例子,可以列举Nitta Gelatin Inc.的Gelatin GSCSKN2(商品名称,源自牛的明胶)等。
<多元醇>
多元醇只要是通常用作软胶囊剂用皮膜的原料的多元醇,则并无特别限定。
作为多元醇,可以列举甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇等。
从作为胶囊剂的稳定性的观点考虑,胶囊皮膜例如优选包含甘油作为多元醇。
胶囊皮膜中的多元醇的含量并无特别限定,例如,相对于明胶100质量份优选为10质量份~70质量份。
若胶囊皮膜中的多元醇的含量相对于明胶100质量份为10质量份以上,则倾向于胶囊皮膜的形成性变得更良好。
若胶囊皮膜中的多元醇的含量相对于明胶100质量份为70质量份以下,则倾向于胶囊的强度维持得更良好且胶囊的变形被进一步抑制。
<水>
胶囊皮膜可以包含水。
作为水,只要是作为食用水而实施了适当的异物处理的能够引用的水,则并无特别限定。
胶囊皮膜包含水的情况下,胶囊皮膜中的水的含有率例如能够设为相对于胶囊皮膜的总质量为5质量%~10质量%。
胶囊皮膜中的水的含有率利用卡尔·费休法来测定。
<其他成分>
胶囊皮膜可以根据需要而包含除已叙述的成分以外的成分(所谓,其他成分)。作为其他成分,可以列举色素化合物、防粘剂(改性淀粉、二氧化硅等)等。
[软胶囊剂的制造方法]
本发明的软胶囊剂的制造方法并无特别限定,能够适用公知的制造方法。例如,本发明的软胶囊剂能够利用经过以下(1)~(3)的工序的方法来制造。
(1)制备包含本发明的油性组合物的内容物的工序
(2)将(1)中制备的内容物封装在胶囊皮膜用组合物中来获得软胶囊前体的工序
(3)干燥(2)中获得的软胶囊前体的工序
另外,在(2)中获得的软胶囊前体是能够形成本发明的软胶囊剂的制造中间体,可通过在工序(3)中进行干燥而获得作为最终产品的本发明的软胶囊剂。
关于内容物中所包含的必需成分及任意成分的种类、优选的方式等,同样地适用于有关已叙述的软胶囊剂的内容物的事项。
内容物能够通过混合内容物中所包含的必需成分及任意成分来制备。
混合方法并无特别限定,可以将所有的成分一次性地进行混合,也可以分为几次进行混合。
混合机构并无特别限定,能够使用通常的混合设备或混合装置。
作为混合设备或混合装置,可以列举搅拌机、混合器等。
混合时的温度、时间等条件并无特别限定,能够根据内容物中所包含的成分的种类而进行适当调整。
关于胶囊皮膜用组合物中所包含的成分的种类、优选的方式等,同样地适用于有关已叙述的软胶囊剂的胶囊皮膜的事项。
胶囊皮膜用组合物能够通过对胶囊皮膜用组合物中所包含的成分进行混合来制备。
混合机构并无特别限定,能够使用通常的混合设备或混合装置。
作为混合设备或混合装置,可以列举搅拌机、混合器等。
混合时的温度、时间等条件并无特别限定,能够根据胶囊皮膜用组合物中所包含的成分的种类而进行适当调整。
胶囊皮膜用组合物包含明胶的情况下,胶囊皮膜用组合物中的明胶的含有率例如相对于胶囊皮膜用组合物的总质量优选为60质量%~90质量%。
胶囊皮膜用组合物包含多元醇的情况下,胶囊皮膜用组合物中的多元醇的含有率例如相对于胶囊皮膜用组合物的总质量优选为10质量%~40质量%。
作为将内容物封装在胶囊皮膜用组合物的方法,并无特别限定,例如,可以列举使用旋转式(旋转模具式等)、无缝式、平板式等公知的制造装置的方法。
作为使用作为旋转式的一例的旋转模具式自动软胶囊制造机的方法,例如,在本工序中也能够同样地适用于日本特开2004-351007号公报的[0024]~[0031]段中所记载的方法。
例如,作为将内容物封装于胶囊皮膜用组合物中的方法,能够根据需要采用平板法,该方法在形成为片状的2片胶囊皮膜用组合物之间夹持内容物以形成层叠体,并用模具从两面压缩并冲切所形成的层叠体。
作为干燥软胶囊前体的方法,并无特别限定,可以列举使用公知的干燥装置的方法。
作为干燥装置,例如,可以列举滚筒干燥机(所谓,转鼓式干燥机)。
干燥时的温度、时间等条件并无特别限定,能够根据内容物中所包含的成分及胶囊皮膜中所包含的成分的种类而进行适当调整。
优选在用干燥机进行干燥之后,进一步干燥软胶囊前体。
在该情况下,作为干燥温度,优选为20℃~30℃的程度,作为湿度,优选为10%RH~50%RH的程度,作为干燥时间,优选为3天~10天的程度。
本发明的软胶囊剂的形状并无特别限定。
本发明的软胶囊剂能够采用椭圆形(OVAL)、矩形(OBLONG)、球形(ROUND)等中的任一种形状。能够适用本领域众所周知的任意方法或装置来设为这些形状。
实施例
以下,利用实施例对本发明的油性组合物进行进一步具体地说明。其中,本发明的油性组合物只要不超出其宗旨,则并不限定于以下实施例。
[油性组合物的制备]
<实施例1>
在环境温度为25℃的环境下,在作为油剂的中链脂肪酸甘油三脂〔商品名称:Coconard(注册商标)MT、Kao Corporation〕16.0质量份中,一边添加作为特定甘油脂肪酸酯的单硬脂酸二甘油酯〔商品名称:NIKKOL(注册商标)DGMS,HLB值:5.0,Nikko ChemicalsCo.,Ltd.〕1.9质量份、作为油溶性抗氧化剂的生育酚〔商品名称:Riken E Oil800,混合生育酚,RIRiken vitamin.Co.,Ltd.〕15.4质量份及番茄红素糊〔商品名称:Lycopene 6%,番茄红素浓度:6质量%,FarFavour Japan Co.,Ltd.〕66.8质量份一边进行搅拌混合而获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,将所获得的混合物的温度升温至120℃,在保持4分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了实施例1的油性组合物。
<实施例2、实施例4、实施例6~实施例11、实施例13及实施例14>
除了使用表1的油性组合物的组成的栏中记载的成分以外,进行与实施例1相同的操作,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至120℃,并保持15分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了实施例2、实施例4、实施例6~实施例11、实施例13及实施例14的各油性组合物。
<实施例3及实施例5>
除了使用表1的油性组合物的组成的栏中记载的成分以外,进行与实施例1相同的操作,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至140℃,并保持15分钟140℃的状态之后,冷却至25℃,获得了实施例3及实施例5的各油性组合物。
<实施例12>
除了使用表1的油性组合物的组成的栏中记载的成分以外,进行与实施例1相同的操作,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至120℃,并保持25分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了实施例12的油性组合物。
<比较例1>
除了使用了表2的油性组合物的组成的栏中记载的成分以外,进行与实施例1相同的操作,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至70℃,并保持30分钟70℃的状态之后,冷却至25℃,获得了比较例1的油性组合物。
<比较例2>
在环境温度为25℃的环境下,在作为油剂的中链脂肪酸甘油三脂〔商品名称:Coconard(注册商标)MT、Kao Corporation〕16.0质量份中,一边添加作为特定甘油脂肪酸酯的单硬脂酸二甘油酯〔商品名称:NIKKOL(注册商标)DGMS、HLB值:5.0,Nikko ChemicalsCo.,Ltd.〕1.9质量份、作为油溶性抗氧化剂的生育酚〔商品名称:Riken E Oil800,混合生育酚,RIRiken vitamin.Co.,Ltd.〕14.7质量份、番茄红素糊〔商品名称:Lycopene 6%,番茄红素浓度:6质量%,FarFavour Japan Co.,Ltd.〕66.8质量份及作为水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的抗坏血酸(L-抗坏血酸)0.6质量份一边进行搅拌混合而获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至120℃,并保持15分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了比较例2的油性组合物。
<比较例3>
在环境温度为25℃的环境下,在作为油剂的中链脂肪酸甘油三脂〔商品名称:Coconard(注册商标)MT、Kao Corporation〕16.0质量份中,一边添加作为特定甘油脂肪酸酯的单硬脂酸二甘油酯〔商品名称:NIKKOL(注册商标)DGMS、HLB值:5.0,Nikko ChemicalsCo.,Ltd.〕1.9质量份、作为油溶性抗氧化剂的生育酚〔商品名称:Riken E Oil800,混合生育酚,RIRiken vitamin.Co.,Ltd.〕14.7质量份、番茄红素糊〔商品名称:Lycopene 6%,番茄红素浓度:6质量%,FarFavour Japan Co.,Ltd.〕66.8质量份及作为水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的抗坏血酸钙0.6质量份一边进行搅拌混合,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至120℃,并保持15分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了比较例3的油性组合物。
<比较例4>
在环境温度为25℃的环境下,将作为特定甘油脂肪酸酯的单硬脂酸二甘油酯〔商品名称:NIKKOL(注册商标)DGMS,HLB值:5.0,Nikko Chemicals Co.,Ltd.〕1.9质量份、作为油溶性抗氧化剂的生育酚〔商品名称:Riken E Oil800,混合生育酚,RIRikenvitamin.Co.,Ltd.〕31.3质量份、及番茄红素糊〔商品名称:Lycopene 6%,番茄红素浓度:6质量%,FarFavour Japan Co.,Ltd.〕66.8质量份搅拌混合,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至120℃,并保持15分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了比较例4的油性组合物。
<比较例5>
在环境温度为25℃的环境下,在作为油剂的中链脂肪酸甘油三脂〔商品名称:Coconard(注册商标)MT、Kao Corporation〕17.9质量份中,一边添加作为油溶性抗氧化剂的生育酚〔商品名称:Riken E Oil800,混合生育酚,RIRiken vitamin.Co.,Ltd.〕15.4质量份及番茄红素糊〔商品名称:Lycopene 6%,番茄红素浓度:6质量%,FarFavour JapanCo.,Ltd.〕66.8质量份一边进行搅拌混合,获得了混合物。接着,在常压下,使用IH炉〔型号:IHK-T33,IRISOHYAMA INC.〕,使所获得的混合物的温度升温至120℃,并保持15分钟120℃的状态之后,冷却至25℃,获得了比较例5的油性组合物。
[非结晶番茄红素的比例]
关于实施例1~实施例14及比较例1~比较例5的各油性组合物,测定了番茄红素整体(所谓,结晶化的番茄红素及非结晶番茄红素的总和)中所占的非结晶番茄红素的比例(单位:质量%)。具体而言,利用以下方法进行了测定。
关于各油性组合物,使用Rigaku Corporation的全自动多功能X射线衍射装置(商品名称:SmartLab),利用X射线衍射法并在下述条件下进行了测定。而且,确认出现源自结晶化的番茄红素的峰的衍射角度(2θ)〔所谓,24°~25°附近〕下的衍射强度(cps),并求出将包含结晶化的番茄红素的比例为100质量%(所谓,非结晶番茄红素的比例为0质量%)的番茄红素的通过测定比较例1的油性组合物来确认的衍射强度设为100时的相对值。接着,从100减去所求得的值,并将所获得的值视为番茄红素整体中所占的非结晶番茄红素的比例(单位:质量%)。将结果示于表1及表2中。
-条件-
使用光学系统:发散光束光学系统(CBO-α(Cross-Beam Optics-α:交叉光路系统-α))DB(Divergence Beam:发散光束)光学系统
检测器:D/tex Ultra 250〔商品名称,Rigaku Corporation〕
X射线源:CuKα射线
管电压:40kV
管电流:30mA
衍射角度:2θ/θ扫描
扫描范围:0°~40°
扫描速度:5°/分钟
步距角:0.02°
(入射侧)
入射缝:0.2mm、1/4°
纵向限制缝:10mm
(光接收侧)
接收光缝1:20mm
接收光缝2:20mm
[评价(1)]
1.制剂适用性(1):粘度
基于粘度对实施例1~实施例14及比较例1~比较例5的各油性组合物的制剂适用性进行了评价。
在环境温度为25℃的环境下,将50mL各油性组合物装入小瓶(vial)中。接着,将装有油性组合物的小瓶以90°的角度倾斜,并保持10秒钟其倾斜的状态。接着,将小瓶的角度恢复到初始状态,目视观察小瓶中的油性组合物的液面及小瓶的内壁面。而且,根据下述评价基准,对油性组合物的制剂适用性进行了评价。
将结果示于表1及表2中。
评价结果为“A”的情况下,判断为粘度低且制剂适用性优异的油性组合物,评价结果为“B”的情况下,判断为粘度高且制剂适用性差的油性组合物。评价结果优选为“A”。
-评价基准-
A:在小瓶的角度恢复到初始状态后的5秒内,小瓶中的油性组合物的液面成为水平。
B:在小瓶的角度恢复到初始状态后的5秒内,小瓶中的油性组合物的液面并未成为水平,和/或确认到析出物附着于小瓶的内壁面。
2.稳定性
在下述试验条件中的至少1个试验条件下,对实施例1~实施例14的各油性组合物进行了稳定性试验。
在环境温度为25℃的环境下,将50mL各油性组合物装入小瓶(vial)中。接着,将装有油性组合物的小瓶装入设定为下述试验温度的恒温室中,并保存了下述试验期间。在经过试验期间后,对小瓶中的油性组合物测定了番茄红素整体(所谓,结晶化的番茄红素及非结晶番茄红素的总和)中所占的非结晶番茄红素的比例(单位:质量%)。测定方法如已叙述的方法。而且,根据下述评价,对油性组合物的稳定性进行了评价。
将结果示于表1及表2中。
评价结果为“A”的情况下,判断为非结晶番茄红素的非结晶状态良好地保持,评价结果为“B”的情况下,判断为非结晶番茄红素的非结晶状并未良好地保持。评价结果优选为“A”。
(试验条件)
·试验温度:5℃,试验期间:10天
·试验温度:5℃,试验期间:4个月
·试验温度:40℃,试验期间:1个月
·试验温度:50℃,试验期间:1个月
·试验温度:-18℃,试验期间:3个月
-评价基准-
A:番茄红素中所占的非结晶番茄红素的比例为90质量%以上。
B:番茄红素中所占的非结晶番茄红素的比例小于90质量%。
[表2]
表1及表2中,油性组合物的组成的栏中记载的“-”表示不包含相应的成分。
表1及表2中,评价项目的栏中记载的“-”表示未进行相应的评价试验。
表1及表2中,“加热时间”表示“加热温度”的栏中记载的温度下的保持时间。
在表1及表2中,为方便起见,将番茄红素、油剂、特定甘油脂肪酸酯、油溶性抗氧化剂及水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的相应的成分分别分类并记作(A)、(B)、(C)、(D)及(E)。
表2中记载的实施例1是用于进行对比而记载的,其与表1中记载的实施例1相同。
表1及表2中记载的各成分的详细内容为如下。
<(A):番茄红素>
·Lycopene 6%〔商品名称,源自番茄的番茄红素,番茄红素浓度:6质量%,红花油:94质量%,FarFavour Japan Co.,Ltd.〕
·Lyc-O-Mato 6%〔商品名称,源自番茄的番茄红素,番茄红素浓度:6质量%,番茄油:94质量%,SUNBRIGHT CO.,LTD.〕
·Lyc-O-Mato 15%〔商品名称,源自番茄的番茄红素,番茄红素浓度:15质量%,番茄油:85质量%,SUNBRIGHT CO.,LTD.〕
·Lyc-O-Mato 80%〔商品名称,源自番茄的番茄红素,番茄红素浓度:80质量%,番茄油:20质量%,SUNBRIGHT CO.,LTD.〕
上述“Lyc-O-Mato”为注册商标。
<(B)油剂>
·Coconard MT〔商品名称,中链脂肪酸甘油三脂,化学名称:三(辛酸/癸酸)甘油酯、Kao Corporation〕
上述“Coconard”为注册商标。
<(C)特定甘油脂肪酸酯>
·NIKKOL DGMS〔商品名称,单硬脂酸二甘油酯,HLB值:5.0,Nikko ChemicalsCo.,Ltd.〕
·NIKKOL MGM〔商品名称,单硬脂酸甘油二酯,HLB值:3.5,Nikko Chemicals Co.,Ltd.〕
·NIKKOL MGS-F50V〔商品名称,单肉豆蔻酸甘油酯,HLB值:3.5、Nikko ChemicalsCo.,Ltd.〕
·SY Glister PS-3S〔商品名称,五硬脂酸四甘油酯,HLB值:2.6,SakamotoYakuhin kogyo Co.,Ltd.〕
·SY Glister PS-5S〔商品名称,五硬脂酸六甘油酯,HLB值:4.5,SakamotoYakuhin kogyo Co.,Ltd.〕
上述“NIKKOL”为注册商标。
<(D)油溶性抗氧化剂>
·Riken E Oil800〔商品名称,混合生育酚,RIRiken vitamin.Co.,Ltd.〕
<(E)水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂>
·L-抗坏血酸〔商品名称:L(+)-抗坏血酸,FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation〕
·抗坏血酸钙〔商品名称:L-抗坏血酸钙,Fuso Chemical Co.,Ltd.〕
如表1所示,确认到实施例1~实施例14的油性组合物均以高浓度包含番茄红素,并且室温下的粘度低、制剂适用性优异。并且,确认到实施例1~实施例14的油性组合物在低温环境下和/或高温环境下保管时的稳定性优异,并且良好地保持番茄红素的非结晶状态。
另一方面,确认到比较例1~比较例4的油性组合物相较于实施例的油性组合物,均在室温下的粘度高且制剂适用性差。并且,比较例5的油性组合物中,确认到析出物且制剂适用性差。
根据实施例1的油性组合物与比较例1的油性组合物的对比,明确了在加热处理的温度(所谓,加热温度)小于115℃的情况下,没有获得非结晶番茄红素。
[软胶囊剂的制造]
<实施例1A>
在环境温度为25℃的环境下,使用搅拌机,在300rpm(每分钟的转数(revolutionper minute);以下,相同。)下,将实施例1的900g油性组合物及450g橄榄油混合10分钟,并将所获得的混合物作为软胶囊剂的内容物。
接着,一边将相对于明胶〔商品名称:Gelatin GSCSKN2,源自牛的明胶,NittaGelatin Inc.〕100质量份包含甘油〔商品名称:SUPEROL(注册商标)K,P&G公司〕45质量份的明胶片移送到模辊,一边向片接合部滴加软胶囊剂的内容物,将椭圆(OVAL)形状的软胶囊前体制作成每个内容物的含量为350mg。
接着,对所制作的软胶囊前体进行滚筒干燥及静态干燥,获得了3000个实施例1A的软胶囊剂。所获得的软胶囊剂的平均短轴直径为8mm且平均长轴直径为13.5mm。并且,所获得的软胶囊剂中,未发现划痕、破裂等缺陷。
<实施例2A~实施例14A>
在实施例2A~实施例14A中,除了分别使用了实施例2~实施例14的油性组合物来代替实施例1的油性组合物以外,进行与实施例1A相同的操作,分别获得了3000个实施例2A~实施例14A的软胶囊剂。所获得的软胶囊剂均为平均短轴直径为8mm且平均长轴直径为13.5mm。并且,所有的软胶囊剂中,均未发现划痕、破裂等缺陷。
<比较例1A~比较例5A>
在比较例1A~比较例5A中,除了分别使用了比较例1~比较例5的油性组合物来代替实施例1的油性组合物以外,进行与实施例1A相同的操作,分别获得了3000个比较例1A~比较例5A的软胶囊剂。所获得的软胶囊剂均为平均短轴直径为8mm且平均长轴直径为13.5mm。并且,所获得的软胶囊剂中,均未发现划痕、破裂等缺陷。
[评价(2)]
1.制剂适用性(2):内容物的均匀性
关于实施例1A~实施例14A及比较例1A~比较例5A中的各软胶囊剂的内容物(所谓,胶囊化前的内容物),目视确认是否存在析出物及颜色的深浅,并根据下述评价基准,对内容物的均匀性进行了评价。
内容物为均匀的状态是指,油性组合物与其他原料良好地混合,因此在评价结果为“A”的情况下,内容物为均匀的状态,判断为油性组合物的制造适用性优异,评价结果为“B”的情况下,内容物为不均匀的状态,判断为油性组合物的制造适用性差。评价结果优选为“A”。
将结果示于表3及表4中。
-评价基准-
A:均未确认到析出物及颜色的深浅。
B:确认到析出物及颜色的深浅中的至少一个。
2.制剂适用性(3):软胶囊剂的溶胀性
关于实施例1A~实施例14A、比较例2A及比较例3A的各软胶囊剂,评价了溶胀性。在评价试验中,从上述制造的3000个软胶囊剂中,使用了随机选择的10个。
首先,测定了各软胶囊剂的大小。接着,将各软胶囊剂放入到设定为40℃的恒温室中并保存了4个月。接着,测定了保存后的各软胶囊剂的大小。基于保存前后的各软胶囊剂的平均短轴直径的变化,并根据下述评价基准,对溶胀性进行了评价。
评价结果为“A”的情况下,判断为溶胀性低,评价结果为“B”的情况下,判断为溶胀性高。评价结果优选为“A”。
将结果示于表3及表4中。
-评价基准-
A:保存前后的软胶囊剂的平均短轴直径的变化小于+1mm。
B:保存前后的软胶囊剂的平均短轴直径的变化为+1mm以上。
[表4]
表3及表4中记载的橄榄油为J-OIL MILLS,Inc.的AJINOMOTO(注册商标)Oliveoil extra virgin(商品名称)。
表4中,评价项目的栏中记载的“-”表示未进行相应的评价试验。
表4中记载的实施例1A用于进行对比而记载,其与表3中记载的实施例1A相同。
如表3所示,在实施例1A~实施例14A的各软胶囊剂的内容物中,均未确认到析出物及颜色的深浅,内容物为均匀的状态。从该结果可知实施例1~实施例14的各油性组合物能够与其他原料良好地混合。
另一方面,如表4所示,在比较例1A~比较例5A的各软胶囊剂的内容物中,确认到析出物及颜色的深浅中的至少一个,内容物为不均匀的状态。从该结果可知比较例1~比较例5的各油性组合物不能够与其他原料良好地混合。
如表3所示,确认到实施例1A~实施例14A的各软胶囊剂的溶胀性均低。
另一方面,如表4所示,确认到比较例2A及比较例3A的各软胶囊剂的溶胀性均高。作为其原因推测为如下:是因为作为软胶囊剂的内容物的原料而包含的油性组合物中的水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,向胶囊皮膜内导入氧而产生了CO2气体。
从以上结果,明确了实施例1~实施例14的油性组合物在制造软胶囊剂方面的适用性(所谓,制剂适用性)均优异。
[评价(3)]
1.番茄红素的吸收性
关于实施例1及比较例1的各油性组合物,评价了番茄红素的吸收性。
通过分别使用中链脂肪酸甘油三脂〔商品名称:Coconard(注册商标)MT,化学名称:三(辛酸/癸酸)甘油酯,Kao Corporation〕来稀释实施例1及比较例1的各油性组合物,制备了番茄红素浓度为5mg/mL的评价用试验液。
对进行1周的驯化饲养的8周大的雄性大鼠〔品系:SD(Sprague-Dawley)〕口服给药了在上述制备的评价用试验液。口服给药设为使用了通常的可挠型胃管的一次强制给药。试验组设为如下3组:给药使用比较例1的油性组合物制备的评价用试验液,以使大鼠的每1kg体重的番茄红素量成为20mg;给药使用实施例1的油性组合物制备的评价用试验液,使大鼠的每1kg体重的番茄红素量成为4mg;及给药使用实施例1的油性组合物制备的评价用试验液,以使大鼠的每1kg体重的番茄红素量成为20mg。各试验组的大鼠数设为各12只。
关于所有个体,在给药前以及从给药起3小时后、5小时后、8小时后、12小时后及24小时后,在没有麻醉的状态下,在各时间从颈静脉采取了约0.6mL的血液。将所采取的血液转移到聚丙烯制容器中,在室温下静置30分钟~70分钟之后,通过离心分离从血液中分离了血清(约200μL)。
使用超高速液相色谱法(UPLC)对所获得的血清中的番茄红素浓度进行了分析。具体的方法示为如下。
(测定用试样的制备)
将50mL水、0.85μg的β-apo-8’-carotenal(β-apo-8’-胡萝卜素)(内部标准)及包含50μg的2,6-二丁基羟基甲苯的0.5mL乙醇溶液加入到150μL血清中进行混合而获得了混合液。向所获得的混合液中加入2.5mL己烷之后,振动了20分钟。对振动后的液体实施离心分离处理(温度:4℃,转速:3000rpm,旋转时间:10分钟),回收了所获得的己烷层。在氮气下使所回收的己烷层干燥,将所获得的残渣溶解于50μL氯仿/乙醇(1:1)混合液。将所获得的溶解液作为测定用试样。
-UPLC分析条件-
测定装置:ACQUITY UPLC System(Waters Corporation)
管柱:ACQUITY UPLC BEH Shiueld RP18(Waters Corporation)
洗脱液:水/乙腈(15/85)
管柱温度:40℃
流量:0.4mL/分钟
检测波长:452nm
图1是示出给药了实施例1及比较例1的各油性组合物的大鼠中的番茄红素的血中浓度曲线下面积〔所谓,AUC(area under the curve)〕的图。
AUC的数值越大,表示番茄红素的吸收性越优异。
如图1所示,明确了实施例1的油性组合物相较于比较例1的油性组合物,番茄红素的吸收性显著优异。
Claims (8)
1.一种油性组合物,其包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂、亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯,
番茄红素的含有率相对于油性组合物的总质量为3.0质量%以上,
番茄红素中的至少90质量%以上为非结晶的番茄红素,
不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率相对于油性组合物的总质量为0.5质量%以下。
2.根据权利要求1所述的油性组合物,其中,
水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂为选自由抗坏血酸及抗坏血酸的盐组成的组中的至少1种。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的油性组合物,其中,
除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂为生育酚。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的油性组合物,其中,
除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂的含有质量相对于番茄红素的含有质量为1.5倍以上。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的油性组合物,其中,
亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯为单硬脂酸二甘油酯。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的油性组合物,其用作软胶囊剂的内容物的原料。
7.一种软胶囊剂,其具有:包含权利要求1至权利要求6中任一项所述的油性组合物的内容物及胶囊皮膜。
8.一种油性组合物的制造方法,其是权利要求1至权利要求6中任一项所述的油性组合物的制造方法,其包括如下工序:
对包含番茄红素、油剂、除番茄红素以外的油溶性抗氧化剂及亲水性-油溶性平衡值为6.0以下的甘油脂肪酸酯,并且不包含水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂,或者水溶性的抗坏血酸类抗氧化剂的含有率为0.5质量%以下的混合物,以115℃以上且小于155℃的范围的温度实施加热处理。
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