CN114364268A - 叶酸增溶物 - Google Patents

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Abstract

为了获得一种改进的叶酸制剂,该制剂能够以在几周时间内生物活性的方式提供尽可能高比例的所用叶酸,本发明提供了一种增溶物,其含有含量小于或等于3重量%的叶酸、至少一种HLB值在13‑18范围内的乳化剂、至少一种中链甘油三酯(MCT)、至少一种醇、至少一种碱液和水,并且提供了制备这种增溶物的方法。

Description

叶酸增溶物
技术领域
本发明涉及根据权利要求1的叶酸增溶物。此外,本发明涉及这种增溶物作为营养补充剂和在污水处理厂的废水处理中的用途。
背景技术
叶酸是一种由B族复合体构成的维生素,其化学成分包括蝶啶衍生物、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸。其也被称为蝶酰谷氨酸。叶酸是辅酶四氢叶酸的前体,其在生理条件下以阴离子四氢叶酸的形式存在。叶酸在人类和动物有机体以及某些微生物的新陈代谢中发挥着重要作用,特别是在为DNA复制提供原料方面,或者作为一种生长因子。叶酸在与氧气和/或紫外线辐射接触时不稳定。
除了用于人类和动物营养的叶酸制剂外,也已知其用于促进微生物活性的生物技术应用。其中一个例子是在污水处理厂的待处理水中添加叶酸。DE 42 13 603 C1说明了一种制剂,该制剂含有叶酸和/或二氢叶酸和/或其盐,并与所谓的下水道污泥、污水管道中的生物膜中的混合微生物群结合进行活化,从而也改善了污水处理厂中废水内容物的降解。由于废水中残留的氧气,即使在基本上厌氧的条件下,使用的化合物也会损失效力,因此在引入叶酸制剂时使用保护气体来减少氧气的引入。
根据EP 0 319 598 B1提出了一种水性叶酸制剂,用于提高其在氧气存在下的稳定性,其包含二氢叶酸和/或二氢叶酸的至少一种盐与至少一种羟基多羧酸和/或羟基多羧酸的至少一种盐的组合作为稳定剂。二氢叶酸本身对氧化很敏感,并且表现为一种牺牲物质。因此不能利用其自身提高将其吸收的生物体的新陈代谢或生长的潜力。
发明内容
因此,本发明的一个目的是提供一种改进的叶酸制剂。本发明的另一个目的是以数周时间段内生物活性的方式提供尽可能高比例的所用叶酸。本发明的目的尤其是提供一种叶酸制剂,与目前已知的制剂相比,该制剂显示出所用叶酸的改善的生物利用度。
这些目的通过本发明以令人惊讶的简单方式通过根据权利要求1的增溶物实现。
关于本申请范围中的本发明,术语“叶酸”除了叶酸外还应包括四氢叶酸及其衍生物,尤其是这些酸的盐,也包括以溶解的形式,尤其是作为水溶液。
本发明提供了一种增溶物,其含有,尤其组成为:含量小于或等于3重量%,优选小于或等于2重量%,特别优选小于或等于1重量%,尤其是0.6重量%的叶酸;至少一种HLB值在13和18之间的乳化剂,其尤其选自聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20、可食用脂肪酸的蔗糖酯(E 473)和所提及乳化剂中至少两种的混合物;至少一种中链甘油三酯(MCT),其中该中链甘油三酯尤其通过至少一种MCT油和/或至少一种植物油提供;至少一种醇,尤其是甘油和/或乙醇;至少一种碱液,尤其是氢氧化钠溶液;和水。
根据本发明的增溶物是胶体制剂的混合物,其含有叶酸作为生物活性物质。利用本发明能够制备即使在生理条件下也具有稳定的胶束结构的增溶物。
人体或动物体吸收脂溶性微量营养素的先决条件是在胆汁酸、胆汁盐和消化道酶的帮助下形成所谓的“生理混合胶束”。根据本发明的增溶物因此类似于这种自然原理并且在优化叶酸的生物利用度的背景下具有稳定的胶束结构。如果胶束在生理条件下,即在37℃的温度和pH 1.1下证明是稳定的,并且不受损害地到达小肠,则可以通过这种方式提高生物利用度。
在本发明的上下文中,还可以使用至少一种食用脂肪酸蔗糖酯或多种食用脂肪酸蔗糖酯的混合物作为乳化剂。作为可食用脂肪酸蔗糖酯(E 473)可使用单一可食用脂肪酸蔗糖酯(E 473)或至少两种可食用脂肪酸蔗糖酯的混合物。合适的可食用脂肪酸蔗糖酯尤其是蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯。在本发明的范围内还可以将聚山梨醇酯20尤其与聚山梨醇酯80组合用作乳化剂。
发明人还发现,包含至少一种可食用脂肪酸蔗糖酯的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20的混合物或包含至少一种可食用脂肪酸蔗糖酯的由聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20组成的混合物也可用作本发明范围内的乳化剂。例如,可以将向日葵油和/或红花油用作植物油。
因此,本发明提供的优点是允许根据增溶物中包含哪些其他组分以及应该以什么样的含量关系提供,使其能够优化生物利用度和储存稳定性以及防止或减少叶酸与在人和/或动物的胃内容物以及待处理的废水中的其他物质之间的相互作用来调整组合物。
根据本发明的叶酸制剂提供包封在胶束中的叶酸。胶束尤其是机械稳定的。这种胶束化还保护叶酸尤其免受氧化。胶束化通常可以减少甚至最大程度地抑制叶酸与其他物质的反应。通过这样方式,当根据本发明的制剂与吸收叶酸的生物体细胞接触时,叶酸将因此不受损害地可用并且可以由此发挥其全部效力。因此,当在污水处理厂中使用时,根据本发明的叶酸制剂实现了减少由于生物废水处理导致的污泥形成和优化沼气生产。
根据本发明的有利扩展方案设定,乳化剂含量,尤其是聚山梨醇酯含量为至少45重量%,优选在60重量%和95重量%之间的范围内,特别优选在73重量%和90重量%之间的范围内。这些值允许获得非常稳定的胶束。
在一个特别容易处理的实施形式中,至少一种的碱液包含苛性钠水溶液,其中苛性钠与水的比例尤其为1:3。在本发明的范围内,增溶物或增溶物的水溶液尤其具有碱性pH值。
根据本发明,通过使增溶物包括至少一种络合剂,尤其是乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸酯(EDTA),和/或乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O),实现了其中根据本发明以包封形式含有叶酸的胶束稳定性的显著改进。
对于稳定胶束的形成,取决于其他成分的类型和数量,如果增溶物含有最多25重量%,优选最多12重量%的甘油,则是有帮助的。取决于应用情况,通过添加甘油尤其能够减少聚山梨醇酯的量。取决于对于增溶物的特定应用目的而言可用的乳化剂的量,本发明提供了增溶物包含最多20重量%,优选最多15重量%的乙醇的方案。通过添加乙醇同样可以减少聚山梨醇酯的量。就聚山梨醇酯的可接受每日摄入量(ADI)值而言,增溶物的聚山梨醇酯含量的降低是有利的。
通过在测量技术方面很容易实现的对增溶物浊度的确定来获得提高的生物利用度的指示。作为本发明制剂的结果,增溶物优选具有小于10FNU,更优选小于5FNU的浊度,该浊度是通过将增溶物在水中以1:50的比例稀释,在pH 1.1和37℃的条件下使用符合ISO7027标准规范的红外光的散射光测量测得。
在本发明的范围内,还可将根据本发明的增溶物掺入其他流体中,尤其是液体中。此时,填充有活性物质的小胶束将被保存。因此,本发明还提供了一种含有上述增溶物的流体,其中该流体选自下组:用于污水处理厂废水处理的添加剂以及食品、饮料、化妆品和医药产品。流体尤其可以包括增溶物的水稀释液。
因此,本发明尤其还实现了使用如上所述的增溶物或流体作为用于污水处理厂中废水处理的添加剂或作为营养补充剂。
本发明还提供了一种制备如上所述的增溶物的方法,包括以下步骤:
(a)提供由醇、尤其是甘油和/或乙醇,和水的混合物;
(b)加入至少一种碱液和至少一种中链甘油三酯;
(c)添加叶酸;
(d)添加乳化剂,尤其是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、来自脂肪酸的蔗糖酯(E473),或至少两种上述乳化剂的混合物;
其中在步骤(a)中加热至50℃至65℃范围内的温度,优选至51℃至60℃范围内的温度,特别优选至53℃57℃范围内的温度;并且
其中在步骤(d)中加热至80℃至95℃范围内的温度,优选至81℃至90℃范围内的温度,特别优选至83℃至87℃范围内的温度。
在该方法的一个有利扩展方案中,在步骤(b)中,除了碱液之外还添加至少一种络合剂,尤其是乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸(EDTA)和/或乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)。
如果添加乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)作为络合剂,已证明有利的是加热至50℃至70℃范围内的温度,优选加热至55℃至65℃范围内的温度,特别优选至58℃至62℃范围内的温度。
根据该方法的一个优选扩展方案,步骤(b)之前进行下列步骤:
(b1)将至少一种络合剂溶解在至少一种的碱液中,尤其是溶解在至少一种的碱液的水溶液中。
具体实施方式
接下来通过实施例更详细地解释本发明。其中使用了以下组分:
叶酸
下文说明的实施例中使用的叶酸来自德国汉堡的Welding GmbH&Co.KG;来自荷兰海尔伦的Koninklijke DSM NV;来自中国浙江的浙江盛达生物制药有限公司(ZhejiangShengda Bio-pharm Co.,Ltd);或来自德国库克斯港的Nutrilo GmbH。
聚山梨醇酯80
聚山梨醇酯80的来源是来自德国埃森的Evonik Nutrition&Care GmbH的材料“TEGO SMO 80 V FOOD”。该产品符合欧盟对食品添加剂E 433的要求。在下文说明的实施例中,作为上述Evonik的TEGO SMO 80 V的替代品,例如还可以使用德国Nettetal的CRODAGmbH的Crillet 4/Tween 80-LQ-(SG),或来自瑞士Hedingen的Univar或KolbDistributions AG的Lamesorb SMO 20和Kotilen-O/1VL来作为聚山梨醇酯80。
甘油
在本申请的范围内,作为甘油,使用来自CREMER OLEO GmbH&Co.KG的甘油。根据制造商的规格,该产品的甘油含量至少为99.5%。作为替代方案,例如也可以使用来自德国梅塞堡的Glaconchemie GmbH的产品“Glycamed 99.7%”。
中链甘油三酯
中链甘油三酯,英文名为medium-chain triglycerides(MCTs)是含有中链脂肪酸的甘油三酯。中链脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。这些是天然存在于热带植物脂肪,例如椰子油和棕榈仁油中的饱和脂肪酸。其小部分也包含在乳脂中。自然界中没有纯MCT油,但是可以合成获得纯MCT油。在本发明范围内,单独的MCT或不同MCT的混合物可用作中链甘油三酯。中链甘油三酯以来自德国蒙海姆的BTC Europe GmbH的MCT油Delios S的形式使用,或以由德国德绍-罗斯劳的DHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH制造的MCT油ROFETAN GTCC 70/30的形式使用。
乙二胺四乙酸氢氧化钠(EDTA-NaOH)溶液
15%EDTA-NaOH溶液用于下述示例性实施例。这对应于由氢氧化钠溶液(1:3)和德国达姆施塔特AppliChem GmbH的乙二胺四乙酸(EDTA)或来自荷兰阿姆斯特丹的Nouryon,原阿克苏诺贝尔特种化学品公司的产品
Figure BDA0003523296890000061
形式的乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)组成的组合物。氢氧化钠溶液由一份氢氧化钠片剂或小丸和三份水制备。NaOH片剂来自捷克共和国乌斯蒂纳德拉贝姆的Spolchemie。
蒸馏水用作水。
实施例1
0.6%的叶酸增溶物
使用以下组分:
6g叶酸
10g 15%EDTA-NaOH溶液
10g MCT油
113g甘油,和
761g聚山梨醇酯80,以及
100g水。
15%EDTA-NaOH溶液对应于1.5g EDTA和8.5g氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液由一份氢氧化钠片剂和三份水组成。
对于叶酸增溶物的制备,将甘油和水混合并加热至53℃至57℃范围内的温度。然后,加入EDTA溶液和MCT油并保持温度在53℃至57℃的范围内同时通过搅拌均匀化。这意味着将其充分搅拌以使最初相互混合的组分均匀地相互结合,其中尤其基本上没有残留物。然后在将温度保持在53℃至57℃的范围内的情况下添加叶酸。叶酸在搅拌下加入并与其他组分均匀化。然后加入聚山梨醇酯80。在搅拌的同时,将温度升高至83℃至87℃的范围内的值并且使产物均匀化。在获得均匀的增溶物之后,将增溶物冷却至低于60℃的温度。叶酸增溶物呈黄色透明。在生理条件下浊度最大为1.5FNU,测量按前述方式进行。然后将叶酸增溶物装瓶并储存在黑暗和凉爽处,即低于25℃。
在加热至约70℃的温度时,根据本发明的增溶物的透明度得以保持,当进一步加热时,增溶物变得浑浊。冷却时,浊化是可逆的,增溶物再次变得清澈。
实施例2
为了生产
清真和犹太洁食的0.6%的食品级质量叶酸增溶物
使用与实施例1相同的组分,但有一个不同之处。代替由EDTA和NaOH溶液组成的15%EDTA-NaOH溶液,在实施例2中使用由乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)和NaOH溶液组成的溶液。如实施例1中所述制备NaOH溶液。将8.5g的该NaOH溶液与1.5g的乙二胺四乙酸钙二钠络合物用作10g 15%(EDTA CaNa2·2H2O)-NaOH溶液。
根据实施例2的叶酸增溶物的制备原则上对应于根据实施例1的制备,不同之处仅在于在添加叶酸之后,将温度升高到58℃至62℃范围内的值。进一步的处理如上所述。
这种叶酸增溶物也是黄色透明的。在生理条件下浊度最大为1.5FNU,其中测量按前述方式进行。在加热至约70℃的温度时,根据本发明的增溶物的透明度得以保持,当进一步加热时,增溶物变得浑浊。冷却时,浊化是可逆的,增溶物再次变得清澈。
在生产时通过使用激光束测量产品的透明度来检验是否将组分充分完全地均匀化为根据本发明的增溶物。这样的激光束测量可以例如通过使用市面上常见的激光指示器照射样品来进行,尤其是具有在650nm和1700nm之间的范围内的波长(光谱颜色红色),并且随后目视检查被照射的或透照的增溶物。这种检查不是通过取样,即在反应容器之外来实现的,而是在反应容器中进行。激光束通过位于反应容器前部的视窗垂直指向反应容器。如果反应容器后部内表面仅出现一个光点,完全没有散射,这意味着反应容器中产生的颗粒结构小于可见光的波长,因此可以视觉确认胶束化过程已经完成。
关于增溶物的澄清度,应用以下工作假设:增溶物的水性稀释液越澄清,其增溶性越好。增溶性越好,活性物质的生物利用度就越好。这适用于作为食物的用途,尤其是在胃通道的生理条件下,即在1.1的pH值和37℃的温度下的透明度方面。
在本发明的范围内,取决于应用情况,增溶物中叶酸的含量也可以设置为比所述实施例中显著更高。
如果设置更高的叶酸载量,这受到以下限制,即,对于相应各个组合物而言,当超过单独活性物质的含量时,将不再产生增溶物而是产生乳液。当活性物质的含量增加时,其他组分的相应含量(以重量%计)必然减少。超过特定阈值,将获得分散体系,然而,其不像本发明的增溶物那样不可逆地溶于水并且不具有非常低的浊度。这种分散体可以是(纳米)乳液,但其不构成其中一种或多种活性物质被包封在非常小的胶束中的增溶物。然而,根据发明人的经验,即使乳液允许更高的活性物质负载,也只有增溶物提供了根据本发明的叶酸的显著增强的有效性。
根据目前的理解,这种有效性可归因于根据本发明增溶的叶酸与现有技术制剂相比提高的生物利用度,并且已经可以从增溶物的特别低的浊度推断出,浊度可以被认为是一种生物利用度参数。
对本领域技术人员来说显而易见的是,本发明不限于上述示例,而是可以以各种方式变化。单独示出的示例和实施例或扩展方案的特征尤其彼此可以组合或相互替换。

Claims (13)

1.增溶物,所述增溶物含有,尤其组成为:
含量小于或等于3重量%,优选小于或等于2重量%,特别优选小于或等于1重量%,尤其是0.6重量%的叶酸;
至少一种HLB值在13和18之间的乳化剂,尤其选自包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、可食用脂肪酸的蔗糖酯(E 473)和所提及乳化剂中至少两种的混合物的组;
至少一种中链甘油三酯(MCT),其中所述中链甘油三酯尤其通过至少一种MCT油和/或至少一种植物油提供;
至少一种醇,尤其是甘油和/或乙醇;
至少一种碱液,尤其是氢氧化钠溶液;和
水。
2.根据权利要求1所述的增溶物,
其特征在于,
所述乳化剂为聚山梨醇酯80、或聚山梨醇酯20、或由聚山梨醇酯80和聚山梨醇酯20组成的混合物。
3.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物,
其特征在于,
所述乳化剂的含量,尤其是聚山梨醇酯的含量为至少45重量%,优选在60重量%和95重量%之间的范围内,特别优选在73重量%和90重量%之间的范围内。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物,
其特征在于,
至少一种的所述碱液包含苛性钠的水溶液,其中苛性钠与水的比例尤其为1:3。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物,
其特征在于,
所述增溶物中包括至少一种络合剂,尤其是乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸酯(EDTA),和/或乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物,
其特征在于,
所述增溶物含有最多25重量%,优选最多12重量%的甘油。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的增溶物,
其特征在于,
所述增溶物具有小于10FNU,优选小于5FNU的浊度,所述浊度通过将所述增溶物在水中以1:50的比例稀释,在pH 1.1和37℃的条件下通过使用符合ISO 7027标准规范的红外光的散射光测量测得。
8.含有根据权利要求1至7中任意一项所述的增溶物的流体,
其特征在于,
所述流体选自下组:用于污水处理厂中废水处理的添加剂以及食品、饮料、化妆品和医药产品。
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的增溶物或根据权利要求8所述的流体作为用于污水处理厂中废水处理的添加剂或作为营养补充剂的应用。
10.制备根据权利要求1至7中任意一项所述的增溶物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)提供由醇、尤其是甘油和/或乙醇和水组成的的混合物;
(b)加入至少一种碱液和至少一种中链甘油三酯;
(c)添加叶酸;
(d)添加乳化剂,尤其是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、来自脂肪酸的蔗糖酯(E 473),或至少两种上述乳化剂的混合物;
其中在步骤(a)中加热至50℃至65℃范围内的温度,优选加热至51℃至60℃范围内的温度,最优选加热至53℃至57℃范围内的温度;并且
其中在步骤(d)中加热至80℃至95℃范围内的温度,优选加热至81℃至90℃范围内的温度,特别优选加热至83℃至87℃范围内的温度。
11.根据权利要求10所述的方法,
其中在步骤(b)中,除了碱液之外还添加至少一种络合剂,尤其是乙二胺四乙酸和/或乙二胺四乙酸(EDTA)和/或乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)。
12.根据权利要求10或11所述的方法,
其中在步骤(b)中,添加乙二胺四乙酸钙二钠络合物(EDTA CaNa2·2H2O)作为络合剂,并且加热至50℃至70℃范围内的温度,优选加热至55℃至65℃范围内的温度,特别优选加热至58℃至62℃范围内的温度。
13.根据权利要求11或12所述的方法,
其中在步骤(b)之前进行下列步骤:
(b1)将至少一种络合剂溶解在至少一种的所述碱液中,尤其是溶解在至少一种的所述碱液的水溶液中。
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