CN1444925A

CN1444925A - 含乙基纤维素的兽用长效注射制剂

Info

Publication number: CN1444925A
Application number: CN02117212A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 潘贞德; 戴晓曦; 薛彦
Original assignee: 王玉万
Priority date: 2002-03-19
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2003-10-01
Also published as: WO2003086469A1; AU2003227165A1

Abstract

本发明是一种由乙基纤维素(ethyl cellulose，简称EC)和活性化合物组成缓释长效注射剂，制剂组成为：(a)活性成份0.1－30％(W/V)；(b)EC0.1－15％(W/V)；(c)疏水性介质或可溶解EC的亲水性介质或它们联合应用加至100％(V/V)；(d)必要时，加入其它助剂(如抗氧剂、助溶剂和其它疏水性缓释载体材料等)。本发明制剂的突出特点是：(a)EC不是以载药微粒(微球或微囊或固体分散体微粒)状态分散于制剂介质中，而是以溶解或溶胀状态均质地存在于制剂中；(b)制剂缓释效果显著。

Description

含乙基纤维素的兽用长效注射制剂

我们的实验表明，当用乙基纤维素与其它疏水性介质或与可溶解乙基纤维素的亲水性溶剂组成制剂载体制备含有某些治疗药物的注射剂时，临床表现出了意想不到的长时间活性。因此，本发明的主题就是描述用乙基纤维素为主体制备兽用缓释注射剂，本发明将对所涉及的治疗药物及组成制剂的其它成分还有可能的原理都予以说明。

本发明用的乙基纤维素(ethyl cellulose，简称EC)是市售商品，在有关文献中已有详细的描述(郑俊民主编，药用高分子材料学，中国医药科技出版社，2000年，第108-110页)。在医药制剂中，EC主要用于组成具有缓释作用的固体分散体，用于口服固体制剂的制备。近几年来，人们将EC作为缓释包埋材料制备含药微粒(微球或微囊)，用于缓(控)释注射剂的制备，其制备方法是：先将药物用EC包埋或分散，制成含药微粒(小于20μm)，之后将含药微粒分散于液体介质中制成注射剂(高申主编，现代药物新剂型新技术，人民军医出版社，2002年，第85页；平其能等，现代药剂学，中国医药科技出版社，1998年，第625、655页；陆彬主编，药物新剂型与新技术，人民卫生出版社，1998年，第169、254、307、521页；廖工铁主编，靶向给药制剂，四川科学技术出版社，1997年，第153-156页)。

本发明制剂不是将活性成份与EC制备成载药微粒(微球或微囊)，而是将两者均匀分散在组成制剂的液体介质中，制剂中的EC是以溶解或溶胀状态存在的，活性成份可以是溶解状态或以固体微粒状态(粒径小于20μm)存在。当制剂遇水(体外试验)或遇体液(注入体内)时，亲油性活性成份、EC及疏水性介质“裹”在一起，形成黏度较大的一个或数个大小不等的“团块”，从而使活性成份与水或体液的“接触面积”显著减少，并由于“团块”的疏水性及半固化或固化作用，致使活性成份的释放受到了“一定的限制”，从而达到了使活性成份缓释的目的。专利WO99/27906中描述了用氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil，简称HCO)制备的长效注射剂；专利WO99/47073中描述了用丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)为载体制备的长效注射剂；本发明认为，本发明制剂缓释长效的原理与以上两专利描述的制剂相似。因此，类似的缓释注射剂的制备技术，应当是开发兽用长效注射剂的一个新方向。

本发明的含EC的缓释注射剂中还可以加入蜂蜡、巴西蜡等动植物蜡及氢化植物油和常温下为固体状态的甘油脂肪酸酯类化合物。在一定条件下，它们的存在可以部分地限制EC固化，保证药物以更“有效的”速率释放。在研究EC与其它缓释性材料组合的制剂过程中观察到：当EC与HCO按一定比例同时存在于可溶解或溶胀EC的液体介质中时，可制备出稳定的注射剂，该制剂在临床实验中同样表现出了长时间活性(如含吡虫啉或伊维菌素的制剂，其药效持续时间长达120天以上)。专利WO99/27906中描述的含HCO的长效注射剂是通过在制剂中加入乙酰化单甘油酯(一种非离子表面活性剂)，才使得HCO以溶胀状态稳定地存在于制剂中，该制剂是一种类似于胶体状态的注射剂。该制剂已商品化(商品名为Ivomec-Gold)，对痒螨的持效期可达56天。由于本发明制剂不含乙酰化单甘油酯，使得制剂遇水(体外试验)或遇体液(注射于体内)可形成“牢固的疏水性团块”，活性成份被裹在由EC与HCO及疏水性介质形成的“团块”中，因此，更“有效”地限制了活性成份从注射点向机体其它部位扩展的速率，从而达到了更长时间的缓(控)释效果，对痒螨的持效期可达120天或更长。

虽然发明专利没有必要讨论更多的理论性问题，但是必要的说明，有助于了解本发明的核心内容和独到之处。

综上所述，将活性成份分散于含有溶解或溶胀状态的EC体系中，制备成长效注射剂，该制剂在注入机体后才进行“药物包埋”过程(形成半固化或固化的 “团块”)，这是本发明的突出特征之一；HCO或其它疏水性载体(或介质)的存在，可缓解EC遇水或体液不致于很快地“完全固化”，从而控制了药物以“更有效”的速率释放，这是本发明的另一特征。

本发明制剂的临床特征是：缓(控)释效果显著，如含15％阿维菌素的本发明制剂(见实例1)，一次注射，药效持续时间最长可达80-120天。在特定的介质中，当EC含量与药物浓度提高到一定水平时，其持效期可达200天或更长。

本发明涉及的治疗药物(活性成份)均是已商品化的药物，在一些药物书籍和相关专利中都有描述。本发明所涉及的治疗药物包括那些水不溶或微水溶性的抗寄生虫药物、抗菌药物、生长促进剂类药物、非甾体类抗炎药物(non-steroidalanti-inflammatory drugs，简称NASIDS)。

具体地说，抗寄生虫药物指的是那些水不溶或微溶的抗蠕虫药物、抗外寄生虫药物、抗原虫药物(张仲秋，郑明主编，畜禽药物手册，中国农业大学出版社，2000年，第86-129页)。几种有广泛用途，经济价值很大的药物特别优选用于本发明制剂中，它包括：大环内酯类驱虫药(阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emameetin)、水杨酰苯胺类药物(氯氰碘柳胺closantel、碘醚柳胺rafoxanide)、苯并咪唑类药物(丙硫咪唑albendazole、丙硫咪唑亚砜albendazoleoxide、netobimin、芬苯哒唑fenbendazole、奥芬哒唑oxfendazole、三氯苯哒唑triclabendazole)、四咪唑类驱虫药(左旋咪唑levamisole)、取代的吡啶基甲基衍生物(如吡虫啉imidacloprid)、吡喹酮praziquantel、昆虫生长调节剂类药物(杀铃脲triflumuron、除虫脲diflubenzuron、虱螨脲lufenuron、烯虫酯methoprene、phenoxycarb、吡啶醇pyriproxyfen、灭蝇胺cyromazine)、N-苯基吡唑类药物(氟虫腈fipronil)、有机磷类药物(敌敌畏dichlorvos、敌百虫trichlorphon、哈罗松haloxon、毒死蜱chlorpyrifos、萘磷napthalophos、辛硫磷phoxim、倍硫磷fenthion、马拉硫磷malathion、皮蝇磷ronnel、蝇毒磷coumaphos)。

所述的生长促进剂类药物主要是玉米赤霉醇及性激素类(雌激素、孕激素及雄激素)；优选黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。

非甾体抗炎药物在一些药物学专著、药用手册等书中都有描述(仉文升，李安良主编，药物化学，高等教育出版社，1999年，348-375页)，它包括解热镇痛药类、抗炎药类，如水扬酸类、吡唑酮类、芳基烷酸类、灭酸类、苯并噻嗪类等等，这些抗炎药物可通过抑制环氧合酶(COX)，从而干扰前列腺素的生物合成来发挥作用，因此，本发明同样包括COX-2抑制剂。本发明所包括的是那些水不溶性或微水溶性或可经化学修饰转化为水不溶性的非甾体抗炎药物，优选用于本发明制剂的抗炎药物包括吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac。

以上药物在专利WO99/27906中都有描述。

本发明选用的抗菌药物包括水不溶性或可转化为水不溶性或微溶性的抗生素和合成抗菌药物；如青霉素类、半合成青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类、林可胺类、四环素类、氯霉素类、含磷多糖类、聚醚类、新生霉素、泰妙菌素、赛地卡霉素、原始霉素、利福霉素、利福平。优选的合成抗菌药物包括磺胺类药物、呋喃类、喹诺酮类、乙酰甲喹、小檗碱、喹恶酸。有关这一类药物在以下文献中都有描述：耿洪生，王少华主编，实用治疗药物学，人民卫生出版社，1997年，27-133页；仉文升，李安良，药物化学，高等教育出版社，1999年，537-628页；邓修玲主编，动物药物手册，中国农业出版社，2000年第一版，第170-229页；张仲秋、郑明主编，畜禽药物使用手册，中国农业大学出版社，2000年，第19-75页。

本发明的含以上治疗药物的长效注射剂组成为：

(a)活性成份0.1-30％(W/V)；

(b)EC 0.1-15％(W/V)；

(c)疏水性介质或可溶解EC的亲水性介质或它们联合应用加至100％(V/V)；

(d)必要时，加入其它助剂(如抗氧剂、助溶剂及其它疏水性缓释载体材料等)。

以上制剂中EC可以是溶解状态、也可以是溶胀状态存在。制剂中活性成份可以是溶解状态分散于制剂载体中，也可以固体颗粒状态(粒径小于20μm)均匀悬浮于制剂载体中，也可以部分溶解，部分悬浮状态分散于制剂载体中。

以上制剂配方中所述的疏水性介质为可溶解或溶胀EC，或在助溶剂存在时，可溶解或溶胀EC且对动物安全的有机液体，优选酯类化合物和亲油性非离子型表面活性剂；特别优选苯甲酸苄酯、甘油三乙酸酯、植物油或其提纯的产物及其衍生物、中等链长的脂肪酸酯、HLB值小于7的烷基酚聚氧乙烯醚类化合物。

以上制剂配方中所用的溶剂或助溶剂为可溶解EC或活性成份的有机溶剂，它可以是亲水性或疏水性溶剂，特别优选N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、丙酮、乙酸乙酯。少量的乙酸乙酯或丙酮可以残留在制剂中，也可以在完成“助溶”作用后，采用减压蒸馏的办法从制剂中除去它们。所述的其它疏水性载体材料为生物相容性好、融化温度为45-130℃的半固体或固体材料；优选动物蜡(如蜂蜡)、植物蜡(如巴西蜡)和HCO。

本发明优化的制剂组成为：

活性成份 0.1-30％(W/V)

EC 0.1-10％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

抗氧剂 0.1-1％(W/V)

亲水性助溶剂或溶剂 0-99％(V/V)

甘油三乙酸酯 0-80％(V/V)

苯甲酸苄酯 0-99％(V/V)

亲油性烷基酚聚氧乙烯醚 0-99％(V/V)

必要时，加入1-15％的乙醇或水/乙醇(1∶2)液

本发明进一步优化的制剂组成为：配方(1)：

阿维菌素或伊维菌素 2-20％(W/V)

EC 0.2-6％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

乙醇或水/乙醇 0-10％(V/V)

甘油三乙酸酯 0-80％(V/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)

必要时，加入N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺配方(2)：

阿维菌素或伊维菌素 5-20％(W/V)

EC 0.2-6％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

OP-4 10-60％(V/V)

乙醇或水/乙醇 0-10％(V/V)

甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或联合使用加至100％(V/V)

必要时，加入N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺配方(3)：

吲哚美辛或酮洛芬或双氯酚酸 1-25％(W/V)

EC 0.1-6％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或甲醛缩甘油 0-50％(V/V)

OP-4 0-50％(V/V)

苯甲酸苄酯 15-50％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)配方(4)：

伊维菌素 0.5-3％(W/V)

三氯苯哒唑 5-20％(W/V)

EC 0.1-3％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺 20-80％(V/V)

苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或OP-4或它们联合使用加至100％(V/V)配方(5)：

伊维菌素 0.5-3％(W/V)

氯氰碘柳胺钠 5-30％(W/V)

EC 0.1-3％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺 20-80％(V/V)

苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或OP-4或它们联合使用加至100％(V/V)

本发明特别优选的制剂组成为：配方(1)：

伊维菌素 10-15％(W/V)

EC 0.5-3.6％(W/V)

HCO 0-3％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

甘油三乙酸酯 30-75％(V/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)

必要时，加入适量的N-甲基-吡咯烷酮配方(2)：

阿维菌素 5-12％(W/V)

EC 0.5-2％(W/V)

HCO 0.2-1.5％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

甘油三乙酸酯 30-75％(V/V)

乙醇或水/乙醇 5-10％(V/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)配方(3)：

阿维菌素 5-10％(W/V)

EC 0.5-3.6％(W/V)

HCO 0.2-3％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

OP-4 12-25％(V/V)

乙醇或水/乙醇 4-10％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)配方(4)：

阿维菌素 10-15％(W/V)

EC 0.5-3％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)

必要时，加入乙醇 5-10％(V/V)配方(5)：

伊维菌素 5-10％(W/V)

EC 1-6％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或甲醛缩甘油或联合使用 20-80％(V/V)

甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯加至100％(V/V)配方(6)：

伊维菌素 0.5-1.5％(W/V)

三氯苯哒唑 6-15％(W/V)

EC 0.2-3％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 40-60％(V/V)

苯甲酸苄酯或OP-4或它们联合使用加至100％(V/V)配方(7)：

伊维菌素 0.5-2％(W/V)

氯氰碘柳胺钠 5-15％(W/V)

EC 0.2-3％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺 20-50％(V/V)

苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或OP-4或它们联合使用加至100％(V/V)配方(8)：

吲哚美辛 15％(W/V)

EC 0.2-1.5％(W/V)

HCO 0-1％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 10-30％(V/V)

苯甲酸苄酯 20-60％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)配方(9)：

酮洛酚 5-20％(W/V)

EC 0.1-4％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或甲醛缩甘油 10-40％(V/V)

苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或联合应用加至100％(V/V)配方(10)：

双氯酚酸 5％(W/V)

EC 0.1-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 20％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

对于不同的药物，治疗所需的持效期是不同的。本发明通过改变制剂中EC、HCO、亲水性液体介质、疏水性液体介质及药物的浓度和存在状态(溶解的或微粒状态)来改变药剂的持效期。降低EC、HCO、疏水性介质及药物浓度或提高对药物溶解度高的亲水性液体介质的浓度可缩短药物的持效期；反之，可延长药物的持效期。因此，针对不同活性化合物制备不同用途的长效注射剂时应调整制剂中EC/HCO/疏水性液体介质/亲水性液体介质之间的比值，同时应注意药物浓度和存在状态的调整，以期达到所需要的持效期，这是实施本发明技术的关键环节。事实上，EC、亲水性溶剂、疏水性介质三者的比例对制剂遇水或遇体液(注入体内)后从液体状态转变为半固体状态(团块状)甚至于转变为固体状态有显著的影响。当溶解EC的亲水性溶剂对药物溶解能力较低时，在制剂中加入量越高，越有利于EC固化而“裹住”亲油性的活性成份，这是实施本发明技术应当注意考虑的问题。

下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1

取阿维菌素3.3kg，用6ml苯甲酸苄酯溶解，之后加入2ml乙醇，反应10分钟后再加入11ml含EC6％的苯甲酸苄酯液，即得本制剂。

分析表明，制剂中阿维菌素以两种状态存在，11-13％的阿维菌素以小于5μm的固体微粒状态存在，2-4％的阿维菌素以溶解状态(分子状态)存在于介质中，EC以部分溶解、部分溶胀状态存在于制剂中。临床表明，用于牛、羊寄生虫防治，每50kg体重耳后皮下注射0.5-1ml，防治期可达80-120天。

实例2

将伊维菌素10g和0.3g抗氧剂溶解于10mlN-甲基-吡咯烷酮/40ml甘油三乙酸酯溶液中，得A液；将3gEC溶于50ml苯甲酸苄酯中，得B液；将A、B两液混合，并加热至60-85℃，均质化，即得含10％伊维菌素的长效注射剂。

实例3

将6gEC和10g伊维菌素溶于30mlN-甲基-吡咯烷酮中，再加入含抗氧剂的30ml苯甲酸苄酯和30ml甘油三乙酸酯至终体积，即得含EC6％、伊维菌素10％的长效注射剂。

实例4

将2g EC、10g伊维菌素溶于OP-4中，再加入含抗氧剂的苯甲酸苄酯和甘油三乙酸酯至终体积(必要时，可加入少量的N-甲基-吡咯烷酮助溶)，即得含2％EC、10％伊维菌素的长效注射剂。

实例5

取2g阿维菌素，加8ml甘油三乙酸酯溶解，之后加入1ml乙醇/水(2∶1)，搅拌1-3分钟，再加入含0.4gEC的苯甲酸苄酯液10ml至终体积，即得含阿维菌素10％的长效注射剂。分析表明本制剂中7-8％的阿维菌素以固体微粒状态(小于5μm)分散于介质中，2-3％的阿维菌素以溶解状态存在。

实例6

取阿维菌素2.2g，用8ml甘油三乙酸酯溶解，之后加入1ml乙醇，再加入8ml含0.3gEC的OP-4/甘油三乙酸酯(1∶1)液，混匀后加入甘油三乙酸酯至终体积，即得含阿维菌素10％的长效注射剂。

实例7

取1.1g吲哚美辛、0.05gEC用2mlN-甲基-吡咯烷酮/1ml苯甲酸苄酯液溶解，之后加入甘油三乙酸酯至10ml，即得含吲哚美辛10％的长效注射剂。

实例8

取酮洛酚1.1g、EC0.1g用OP-4溶解，之后加入苯甲酸苄酯和甘油三乙酸酯液至10ml，即得含酮洛酚10％的长效注射剂。

实例9

取酮洛酚5.5g，加入5mlN-甲基-吡咯烷酮使之溶解，之后加入含2.5gEC的苯甲酸苄酯液60ml，混匀后加入甘油三乙酸酯至100ml，即得含酮洛酚5％的长效注射剂。本制剂每50kg体重注射2ml，药效持续时间可达24-48小时。

实例10

取普鲁卡因青霉素制备成小于20μm的微粒，之后分散于含有0.4％的三硬脂酸甘油酯和EC的苯甲酸苄酯液和甘油三乙酸酯液中，本制剂药物活性持效期可达48小时或更长，其持效期与给药剂量和制剂中EC含量呈正相关。

实例11

取5g伊维菌素、5gEC，加40mlN-甲基-吡咯烷酮，加热溶解，之后加甲醛缩甘油至终体积，即得含伊维菌素5％的长效注射剂。该制剂遇水(体外实验)或体液(体内)即聚集成黏度很大的“团块”，亲水性的N-甲基-吡咯烷酮和甲醛缩甘油很快进入水相，剩下的EC与活性成份裹在一起，呈半固态或固态存在。

实例12

取5g伊维菌素和5gEC，加25mlN-甲基-吡咯烷酮和50ml苯甲酸苄酯，加热溶解，之后加入25ml甲醛缩甘油，即得淡黄色透明的含伊维菌素5％的长效注射剂。

实例13

取10g伊维菌素和10gEC，加30mlN-甲基-吡咯烷酮和50ml苯甲酸苄酯，加热溶解，之后加甲醛缩甘油至终体积，即得均质透明的含伊维菌素10％的半固体长效注射剂。本制剂使用方便，用普通注射器(20号针头)抽取本制剂，注入皮下，持效期长达120天。

实例14含吡虫啉10％的注射剂

吡虫啉 10％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 40％(V/V)

EC 5％(W/V)

HCO 1.5％(W/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例15含吡喹酮20％的注射剂

吡喹酮 20％(W/V)

EC 6％(W/V)

HCO 2％(W/V)

助溶剂 15％(V/V)

苯甲酸苄酯 66％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

本制剂用于犬绦虫感染防治，用20号针头皮下注射(埋植)，防治期可达200天或更长，优于已有的固体埋植剂和含微囊的注射剂。

实例16含杀铃脲10％的注射剂

杀铃脲 10％(W/V)

EC 3％(W/V)

HCO 1％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 50％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例17含蒽氟沙星5％的注射剂

蒽氟沙星 5％(W/V)

EC 1-2.4％(W/V)

助溶剂 16％(V/V)

苯甲酸苄酯 40-60％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例18含强力霉素10％的注射剂

强力霉素 10％(W/V)

EC 0.2-3％(W/V)

二甲基乙酰胺 20-40％(V/V)

OP-10或OP-4 5-25％(W/V)

苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

必要时，加入适量的二乙醇胺。

实例19含伊维菌素3％的注射剂

伊维菌素 3％(W/V)

EC 3.6％(W/V)

HCO 1.8％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 0-25％(V/V)

苯甲酸苄酯 10-60％(V/V)

抗氧剂 0.3％(W/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

本剂每50kg体重动物注射1ml，药效持续时间为40-50天，注射2ml持续时间为60天，注射3-4ml持续时间为90-110天。

无菌操作及原辅料要求无菌或是终产品要求无菌是制备注射剂所必需达到的，这是本行业所熟知的知识，因此，在本发明中对此没有描述或专门提出如何控制本发明制剂无菌等知识。

Claims

1、一种由乙基纤维素(ethyl cellulose，简称EC)和活性化合物组成的缓释注射剂，其特征在于组成制剂的缓释载体系统是由EC与其它疏水性介质或与可溶解EC的亲水性溶剂构成，EC是以溶解或溶胀状态分散于介质中。制剂组成为：

(a)活性成份0.1-30％(W/V)；

(b)EC 0.1-15％(W/V)；

2、按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的活性成份为抗寄生虫药物、抗菌药物、非甾体类抗炎药物、生长促进剂类药物；所述的抗寄生虫药物包括抗蠕虫类药物、抗外寄生虫药物、抗原虫药物；优选的抗寄生虫药物包括：大环内酯类驱虫药(阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin)、水杨酰苯胺类药物(氯氰碘柳胺closantel、碘醚柳胺rafoxanide)、苯并咪唑类药物(丙硫咪唑albendazole、丙硫咪唑亚砜albendazole oxide、netobimin、芬苯哒唑fenbendazole、奥芬哒唑oxfendazole、三氯苯哒唑triclabendazole)、四咪唑类驱虫药(左旋咪唑levamisole)、吡喹酮praziquantel、取代的吡啶基甲基衍生物(如吡虫啉imidacloprid)、昆虫生长调节剂类药物(杀铃脲triflumuron、除虫脲diflubenzuron、虱螨脲lufenuron、烯虫酯methoprene、phenoxycarb、吡啶醇pyriproxyfen、灭蝇胺cyromazine)、N-苯基吡唑类药物(氟虫腈fipronil)、有机磷类药物(敌敌畏dichlorvos、敌百虫trichlorphon、哈罗松haloxon、毒死蜱chlorpyrifos、萘磷napthalophos、辛硫磷phoxim、倍硫磷fenthion、马拉硫磷malathion、皮蝇磷ronnel、蝇毒磷coumaphos)；所述的抗菌药物包括抗生素和合成抗菌药物；所述的非甾体抗炎药物包括水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、烯醇酸、链烷酮、邻氨基苯甲酸及其它COX-2抑制剂；优选吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac；所述的生长促进剂类药物主要是玉米赤霉醇和性激素类(雌激素、孕激素及雄激素)，优选黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。以上活性化合物可两种或两种以上组成复方制剂。

3、按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的疏水性介质为可溶解或溶胀EC且对动物安全的有机液体，优选酯类化合物和亲油性非离子型表面活性剂；特别优选苯甲酸苄酯、甘油三乙酸酯、植物油或其提纯的产物及其衍生物、中等链长的脂肪酸酯、HLB值小于7的烷基酚聚氧乙烯醚类化合物。

4、按权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的溶剂或助溶剂为易溶解EC或活性成份的有机溶剂，它可以是亲水性或疏水性溶剂；特别优选N-甲基-吡咯烷酮等吡咯烷酮类化合物、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、苯甲醇、氮酮、丙酮、乙酸乙酯。少量的乙酸乙酯或丙酮可以残留在制剂中，也可以在完成“助溶”作用后，采用减压蒸馏的办法从制剂中除去它们。所述的其它疏水性载体材料为生物相容性好、融化温度为45-130℃的半固体或固体材料；优选动物蜡(如蜂蜡)、植物蜡(如巴西蜡)和氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil，简称HCO)。

5、按权利要求1-4所述的制剂，其特征在于优化的制剂组成为：

活性成份 0.1-30％(W/V)

EC 0.1-10％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

抗氧剂 0.1-1％(W/V)

亲水性助溶剂或溶剂 0-99％(V/V)

甘油三乙酸酯 0-80％(V/V)

苯甲酸苄酯 0-99％(V/V)

亲油性烷基酚聚氧乙烯醚 0-99％(V/V)

必要时，加入1-15％的乙醇或水/乙醇(1∶2)液

6、按权利要求5所述的制剂，其特征在于优化的制剂组成为：配方(1)：

阿维菌素或伊维菌素 2-20％(W/V)

EC 0.2-6％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

乙醇或水/乙醇 0-10％(V/V)

甘油三乙酸酯 0-80％(V/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)

必要时，加入N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺配方(2)：

阿维菌素或伊维菌素 5-20％(W/V)

EC 0.2-6％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

OP-4 10-60％(V/V)

乙醇或水/乙醇 0-10％(V/V)

甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或联合使用加至100％(V/V)

必要时，加入N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺配方(3)：

吲哚美辛或酮洛芬或双氯酚酸 1-25％(W/V)

EC 0.1-6％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或甲醛缩甘油 0-50％(V/V)

OP-4 0-50％(V/V)

苯甲酸苄酯 15-50％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)配方(4)：

伊维菌素 0.5-3％(W/V)

三氯苯哒唑 5-20％(W/V)

EC 0.1-3％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺 20-80％(V/V)

伊维菌素 0.5-3％(W/V)

氯氰碘柳胺钠 5-30％(W/V)

EC 0.1-3％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺 20-80％(V/V)

7、按权利要求6所述的制剂，其特征在于优化的制剂组成为：配方(1)：

伊维菌素 3-7％(W/V)

EC 0.5-3.6％(W/V)

HCO 0-3％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

甘油三乙酸酯 30-75％(V/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)

必要时，加入适量的N-甲基-吡咯烷酮配方(2)：

阿维菌素 5-12％(W/V)

EC 0.5-2％(W/V)

HCO 0.2-1.5％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

甘油三乙酸酯 30-75％(V//V)

乙醇或水/乙醇 5-10％(V/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)配方(3)：

阿维菌素 5-10％(W/V)

EC 0.5-3.6％(W/V)

HCO 0.2-3％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

OP-4 12-25％(V/V)

乙醇或水/乙醇 4-10％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)配方(4)：

阿维菌素 10-15％(W/V)

EC 0.5-3％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

苯甲酸苄酯加至100％(V/V)

必要时，加入乙醇 5-10％(V/V)配方(5)：

伊维菌素 5-10％(W/V)

EC 1-6％(W/V)

HCO 0-4％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或甲醛缩甘油或联合使用 20-80％(V/V)

甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯加至100％(V/V)配方(6)：

伊维菌素 0.5-1.5％(W/V)

三氯苯哒唑 6-15％(W/V)

EC 0.2-3％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 40-60％(V/V)

苯甲酸苄酯或OP-4或它们联合使用加至100％(V/V)配方(7)：

伊维菌素 0.5-2％(W/V)

氯氰碘柳胺钠 5-15％(W/V)

EC 0.2-3％(W/V)

抗氧剂 0.3-0.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺 20-50％(V/V)

8、按权利要求6所述的制剂，其特征在于优化的配方组成为：配方(1)：

吲哚美辛 15％(W/V)

EC 0.2-1.5％(W/V)

HCO 0-1％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 10-30％(V/V)

苯甲酸苄酯 20-60％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)配方(2)：

酮洛酚 5-20％(W/V)

EC 0.1-4％(W/V)

HCO 0-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮或甲醛缩甘油 10-40％(V/V)

苯甲酸苄酯或甘油三乙酸酯或联合应用加至100％(V/V)配方(3)：

双氯酚酸 5％(W/V)

EC 0.1-1.5％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 20％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

9、按权利要求1、5-8所述的制剂，其特征在于制剂中活性成份可以是溶解状态分散于制剂载体中，也可以固体颗粒状态(粒径小于20μm)均匀悬浮于制剂载体中，也可以部分溶解，部分悬浮状态分散于制剂载体中；活性成份固体微粒的制备可以采用“微粉结晶法”(快速结晶法)，也可以采用研磨法或气流粉碎法，优选微粉结晶法和气流粉碎法制备。

10、EC和疏水性液体分散介质组成的缓释载体或EC与可溶解EC的亲水性溶剂(必要时，加入疏水性介质)组成的缓释载体或EC与HCO及疏水性或亲水性液体分散介质组合的复合缓释载体系统用于兽用缓(控)释注射剂的制备；优选与权利要求2所述的活性成份组成缓释注射剂，应用于动物疾病的防治。