DE102018130836A1 - Verfahren zur Herstellung von Natrium-Methylprednisolon-succinat - Google Patents
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Abstract
Es wir ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Methylprednisolonsuccinat beansprucht, in welchem Methylprednisolonhydrogensuccinat in wässeriger Lösung mit NaHCO, NaCOoder einem Gemisch davon umgesetzt wird. Das Verfahren ermöglicht die kontinuierliche Herstellung des fertigen, Natrium-Methylprednisolonsuccinat-haltigen Arzneimittels aus dem Methylprednisolonhydrogensuccinat ohne die Bildung von Nebenprodukten.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Methylprednisolonsuccinat (Methylprednisolone Sodium Succinate) aus der Säure-Vorstufe, Methylprednisolonhydrogensuccinat (Methylprednisolone Hemisuccinate).
- Glucocorticoide werden u.a. bei einer Vielzahl von Hauterkrankungen, bei allergischen Reaktionen, bei Schockzuständen und bei Transplantationen eingesetzt. Weit verbreitet im Rahmen einer Glucocorticoid-Therapie sind Arzneiformen für die topische, orale und parenterale Anwendung.
- Chemisch gesehen zählt eine Vielzahl dieser Glucocorticoide zu den Neutralstoffen, die nahezu unlöslich in Wasser sind. Erst durch Umwandlung der entsprechenden Steroide in ihre Salzform z.B. durch Salzbildung am C17-Substituenten wird die wirksame Substanz wasserlöslich und damit für die parenterale Anwendung zugänglich.
- Für die parenterale Anwendung von Glucocorticoiden werden sterile Lyophilisate des Wirkstoffs hergestellt, die vor der Anwendung mit Wasser für Injektionszwecke (Wfl) aufgelöst werden.
- Für die Herstellung von für die Anwendung als Arzneimittel geeigneten sterilen Lyophilisaten ist es ein gängiges Verfahren, dass der wasserlösliche Wirkstoff aufgelöst und anschließend lyophilisiert wird. Somit war es bisher erforderlich, dass das gesamte Verfahren unter sterilen Bedingungen ablaufen musste. Hierbei ist bereits der Wirkstoff ein steriles Lyophilisat (= Lyophilisat 1), das, bedingt durch die Estergruppierung an C17, in Gegenwart von Wasser zur Hydrolyse neigt. Dieses aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren erscheint einfach, da zur Herstellung des Arzneimittels das o.g. sterile Lyophilisat (= Lyophilisat 1) eingewogen, gelöst und lyophilisiert wird. Nachteilig ist jedoch, dass zur Herstellung des fertigen Arzneimittels (= Lyophilisat 2) der Wirkstoff zweimal in Lösung gebracht werden muss. Durch den zweifachen Auflöseprozess wird der Wirkstoff unnötig belastet. Es kann zu einem Anstieg von Nebenprodukten kommen, die mit einer Verringerung des Wirkstoffgehaltes im fertigen Arzneimittel einhergehen kann.
- Ein häufig parenteral eingesetztes Glucocorticoid ist Natrium-Methylprednisolonsuccinat.
- Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von parenteral anzuwendenden Glucocorticoiden zur Verfügung zu stellen, bei dem durch Salzbildung der steroidale Wirkstoff hergestellt wird, der, ohne isoliert zu werden, nach der Sterilfiltration zum Arzneimittel weiterverarbeitet werden kann.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Methylprednisolonsuccinat, in welchem Methylprednisolonhydrogensuccinat in wässeriger Lösung mit NaHCO3, Na2CO3 oder einem Gemisch davon umgesetzt wird.
- Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, den Wirkstoff Natrium-methylprednisolonsuccinat in situ aus der korrespondierenden organischen Säure herzustellen. Die Reaktion läuft nach folgender Gleichung ab:
- Bei der Neutralisation der Ausgangsverbindung mit NaHCO3, Na2CO3 oder einem Gemisch davon bilden sich in situ Natrium-methylprednisolonsuccinat sowie als weitere Reaktionsprodukte H2O, das ohnehin als Lösungsmittel vorliegt, und CO2, das aus dem Reaktionsgemisch entweicht. Es bilden sich keine weiteren Nebenprodukte, die nach Abschluss des Verfahrens aufwändig entfernt werden müssen. Die Salzbildung des Succinats erfolgt ohne Zusatz von Fremdionen, auch auf das Einstellen des pH-Werts mit Säuren oder Laugen kann verzichtet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren hat darüber hinaus den Vorteil, dass zur Herstellung des Wirkstoffs Natrium-methylprednisolonsuccinat ausgehend von der korrespondierenden Säure diese nicht als sterile Verbindung eingesetzt werden muss, es können nicht-sterile Ausgangsprodukte eingesetzt werden. Das in situ gebildete Natrium-methylprednisolonsuccinat kann unmittelbar weiterverarbeitet werden, so dass die Bildung von Abbauprodukten signifikant vermieden werden kann. Üblicherweise wird das gebildete Natrium-methylprednisolonsuccinat sterilfiltriert und in an sich bekannter Weise in die zu verabreichende Form überführt, beispielsweise in das parenteral zu verabreichende Lyophilisat überführt.
- Ein weiterer Vorteil ist, dass die Ausgangsverbindung Methylprednisolonhydrogensuccinat als zugelassener Arzneistoff verfügbar nicht hygroskopisch ist, so dass Wägeungenauigkeiten durch aus der Luft gebundenes Wasser ausgeschlossen werden können.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einer wässrigen Lösung durchgeführt. Die beiden Substanzen werden in der wässrigen Lösung innig miteinander vermischt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 50°C, insbesondere zwischen 30°C und 40°C. Die Reaktion wird so lange durchgeführt, bis keine Bildung von CO2 mehr beobachtet wird. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise zwischen 3 und 10 Stunden.
- Um zu gewährleisten, dass im fertigen Produkt weder überschüssiges NaHCO3 noch Na2CO3 noch freie Säure enthalten sind, werden die Ausgangsverbindungen vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise wird NaHCO3 verwendet.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren in einer Schutzgasumgebung durchgeführt, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon. Durch die Schutzgasatmosphäre und die milden Reaktionsbedingungen kann weitgehend bzw. nahezu vollständig verhindert werden, dass sich die Ausgangsverbindung bzw. das Reaktionsprodukt Natrium-Methylprednisolonsuccinat zersetzt und in einem weiteren Verfahrensschritt einer Aufarbeitung unterzogen werden muss, um unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen.
- Der Reaktionsfortschritt lässt sich auf einfache Weise beobachten, beispielsweise zeigt die Bildung von aufsteigendem Gas die Bildung von CO2 an. Es hat sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, den Reaktionsfortschritt photometrisch zu überwachen. Die Verfahrensführung kann beendet werden, sobald kein Methylprednisolonhydrogensuccinat mehr nachgewiesen werden kann.
- Die Herstellung von Natrium-methylprednisolonsuccinat und die sich anschließende Weiterverarbeitung in das zu verabreichende Arzneimittel kann kontinuierlich erfolgen. Das bedeutet, das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch kann unmittelbar und ohne weitere Aufreinigung zu dem Arzneimittel weiterverarbeitet werden. Diese Verfahrensführung ist für den Wirkstoff selbst weniger belastend und die Bildung von beispielsweise Hydrolyseprodukten kann deutlich reduziert werden.
- Beispiel
- Zur Herstellung von Natrium-methylprednisolonsuccinat werden 800 g Methylprednisolonhydrogensuccinat und 142,0 g (1,69 mol) NaHCO3 in 5029 ml Wasser gegeben. Die Reaktionslösung wird unter Rühren auf 35 °C (± 5 °C) erwärmt. Bei dieser Temperatur ließ man das Gemisch abreagieren, der Reaktionsfortschritt wurde unter Verwendung eines Photometers kontinuierlich überprüft. Nach 4 Stunden war die Reaktion abgeschlossen. Das Reaktionsprodukt wurde sterilffiltriert und lyophilisiert. Die Reaktion verlief vollständig, es wurde eine Ausbeute von > 95 % erhalten.
Claims (7)
- Verfahren zur Herstellung von Natrium-Methylprednisolonsuccinat mit der Formel I, in welchem Methylprednisolonhydrogensuccinat mit der Formel II in wässeriger Lösung mit NaHCO3, Na2CO3 oder einem Gemisch davon umgesetzt wird.
- Verfahren nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50°C, insbesondere zwischen 30 C und 40°C durchgeführt wird. - Verfahren
Anspruch 1 oder2 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit zwischen 3 und 10 Stunden beträgt. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis3 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mit der Formel II und NaHCO3, Na2CO3 oder einem Gemisch davon in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis4 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis5 , dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsfortschritt photometrisch überwacht wird. - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis6 , dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoff- und die Arzneimittelherstellung in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt wird.
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