DE2625016A1 - Neue pyranderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue pyranderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2625016A1
DE2625016A1 DE19762625016 DE2625016A DE2625016A1 DE 2625016 A1 DE2625016 A1 DE 2625016A1 DE 19762625016 DE19762625016 DE 19762625016 DE 2625016 A DE2625016 A DE 2625016A DE 2625016 A1 DE2625016 A1 DE 2625016A1
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Francois Clemence
Robert Fournex
Daniel Humbert
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Sanofi Aventis France
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl -Ing. F. Klingsei&eit - Dr. F. Zu^tjs,
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 ß MÜNCH£N 2_ TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 700100 80 BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 7OO 306 00
Cas 1685
14/hü
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Pyranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyranderivate der allgemeinen Formel I . χ
7 \—ο-C—COOR
R2
worin R ein V/assers toff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. und R_, die gleich oder ver schieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet sowie die Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- und Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet.
Der Ausdruck Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest bezeichnen.
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Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind Salze von üblichen Aminen. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine wie z.B. Methylamin, Ä'thylamin, Fropylamin, die Dialkylamine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin und die Trialkylamine wie Triäthylamin nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
Die Produkte gemäß der vorstehenden Definition, die dadurch gekennzeichnet sind, daß X in der Formel I ein Wasserstoffatom oder Chlor bedeutet,
die Produkte gemäß der vorstehenden Definition, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R. in der Formel I einen Methylrest darstellt, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und X ein Wasserstoffatorn oder Chloratom bedeutet.
Unter diesen Produkten kann man insbesondere die in den chemischen Beispielen beschriebenen nennen.
Gemäß der.Erfindung können die erfindungsgemäßen Produkte durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel II
(ID
J \
mit einem Nitrierungsmittel zur Erzielung des Produktes der Formel III
(III)
umsetzt, welches man der Einwirkung eines Reduktionsmittel unterzieht, um das Produkt der Formel IV
609852/107A
(IV)
zu erhalten, welches man der Einwirkung eines Diazotierungsmittels in saurem Milieu und einer Zersetzung gemäß der Sandmeyer-Reaktion unterzieht, um das Produkt der Formel V
(V)
zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterzieht, um ein Produkt der Formel V bis
hai
(V bis)
in der hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zu erhalten, welche Produkte der Formel V oder V bis man der Einwirkung eines Produktes der Formel VI
Y-C-CGOR'
(VI)
unterzieht, worin R1 und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rf einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, um ein produkt der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Hydrolysereagens unterzieht, um ein Produkt der Formel I, worin
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R Wasserstoff bedeutet, zu erhalten, welches Produkt man gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz oder einen Ester überführt. ·
Gemäß den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren in der folgenden Weise ausgeführt.
Die Reaktion der Nitrierung des Produktes der Formel II kann beispielsweise mit Hilfe von Salpetersäure in einem Essigsäureanhydrid-Medium oder in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, Schwefelsäure oder auch mit Hilfe von Natriumnitrat in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure durchgeführt werden.
Die Reduktion des Produktes der Formel III wird mit Hilfe eines in neutralem,alkalischem ι
Reduktionsmittels durchgeführt.
eines in neutralem,alkalischem oder saurem Milieu wirksamen
Das verwendete Reduktionsmittel kann insbesondere sein: Zink in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, Ferrosulfat in Gegenwart von Ammoniak, Natriumamalgam, Aluminiumamalgam oder Ammoniumsulfit als in alkalischem Milieu wirksames Mittel; Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxyd, Rheniumoxyd, Nickel, Raney-Nickel oder Palladium oder auch ein Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Kupfer als in neutralem Milieu wirksame Mittel; Zink in einem Salzsäuremilieu, Zinn oder Stannochlorid in einem Salzsäuremilieu, Aluminium in Gegenwart von Schwefelsäure oder auch Zink in Gegenwart von Ammoniumchlorid; das Diazotierungsmittel, das man mit dem Produkt der Formel IV umsetzen kann, kann ein Alkalinitrit wie Natriumnitrit oder Kaliumnitrit in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure sein; das Halogenierungsmittel, mit dem man das Produkt der Formel V umsetzt, kann ein Chlorierungsmittel oder ein Bromlerungsmittel sein.
Das Chlorierungsmittel kann z.B. gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Natriumhypochlorit, Phosphortrichlorid oder Phosphor-
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262501*
oxyehlorid sein.
Die Umsetzung des Chlorierungsmittels mit dem Produkt der Formel V kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Wird die Umsetzung in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, so kann das verwendete Lösungsmittel z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol sein.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Findet die Reaktion in einem Lösungsmittelmilieu statt, so kann sie bei einer Temperatur durchgeführt werden, die sich von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erstreckt.
Ist das Halogenierungsmittel ein Bromierungsmittel so arbeitet man unter den gleichen Bedingungen.
Die Umsetzung des Produktes der Formel V oder V bis mit dem Produkt der Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base und in einem organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt. Die Base kann beispielsweise ein Alkalialkoholat wie Natriumäthylat, Kaliumäthylat oder ein Alkalihydrid wie 'Natriumhydrid sein. Das organische Lösungsmittel kann beispielsweise .Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran oder Ä'ther sein.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen -1O°C und de:
liegen kann.
-10 C und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels
Man kann auch in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat und in einem Ketonlösungsmittel-Medium wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder in Dimethylformamid arbeiten.
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Die Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, werden wenn sie durch Veresterung der entsprechenden Säure hergestellt werden, durch Umsetzung eines Alkohols der Formel R'OH, worin R' einen Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen bedeutet, vorzugsweise in saurem Milieu,mit dieser Säure hergestellt.
Die Säure kann z.B. Salzsäure oder ρ-Toluolsulfonsäure sein.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch durch Kondensation des Chlorids der entsprechenden Säure mit einem Alkohol der Formel R1OH, worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- und Aminsalze der Produkte der vorstehenden Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch Umsetzung der- entsprechenden Basen mit diesen Produkten der Formel I hergestellt.
Die Base kann eine Mineral- bzw. anorganische Base oder eine organische Base sein,wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Ammoniak oder ein Amin wie z.B.. Methylamin oder Triäthylamin.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton durchgeführt.
Die Produkte der vorstehenden Formel I, worin R ein Wasserstoff a torn bedeutet und R1 und R2 einen Methylrest bedeuten, können erfindungsgemäß auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel V ter
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V-OH <V ter)
worin X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, mit Aceton und Chloroform in Gegenwart einer starken Base umsetzt und anschließend ansäuert.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens kann man nennen: Die starke Base, in deren Gegenwart die Umsetzung des Produktes der Formel V ter mit Aceton und Chloroform durchgeführt wird, kann z.B. ein Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd sein.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Aeeton-Chloroform-Gemisches variieren kann.
Die Ansäuerung wird mit Hilfe einer Säure,wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder eines Säureanhydrids, wie z.B. Schwefligsäureanhydrid durchgeführt.
Die Produkte der Formel I gemäß der vorstehenden Definition und die Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- und Aminsalze dieser Produkte dieser Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine hypolipämische Wirkung. Sie reduzieren den Gehalt an Gesamtlipiden des Plasma.
Diese Eigenschaft rechtfertigt die therapeutische Verwendung in Form von Medikamenten der Produkte der Formel I gemäß der vorstehenden Definition sowie der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- und Aminsalze dieser
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Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter diesen Medikamenten kann man insbesondere nennen: Die Medikamente gemäß der vorstehenden Definition, bei denen in der Formel I X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet; die Medikamente gemäß der vorstehenden Definition, bei denen in der Formel I R1 einen Methylrest bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und X ein Wasserstoffoder Chloratom bedeutet.
Als Medikamente kann man insbesondere die in den chemischen Beispielen beschriebenen Produkte nennen.
Diese Produkte stellen in der Humantherapie sehr wertvolle Medikamente dar, insbesondere bei der Behandlung der akuten oder chronischen Hyperlipämie»von Coronarinsuffizienzen;von Herzinsuffizienzen atheromatösen Ursprungs und von chronischen anginösen Zuständen.
Die "übliche Posologie variiert gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der jeweiligen Erkrankung und kann beispielsweise 0,1 bis 2,5 g/Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der •Formel I oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium und Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, enthalten. Diese Zusammensetzungen können derart formuliert sein, daß sie Über den Verdauungsweg oder auf parenteralem Weg verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, GeI-kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
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Der oder die Wirkstoffe können in bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendete Exzipienten eingebracht werden wie Kalk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger bzw. Vehikel, Fettkomponenten tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dipergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, als neue industrielle Produkte, die für die Herstellung der Produkte wie sie gemäß der vorstehenden Formel I definiert sind, nützlich sind, die Produkte der Formel VII
zu erhalten, worin
X' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und A1 eine Hydroxygruppe bedeutet,
oder X1 ein Wasserstoffatom bedeutet und A' die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet.
Die Produkte der Formel VI sowie deren Herstellungsverfahren sind größtenteils beschrieben. Diejenigen, die nicht bekannt sind, können nach zumindest einem der Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in
Bull.Soc.Chim., 1931, 49, S.1428;
Bull.Soc.Chim., 1947, S.58;
CA., Band 53, 1959, 16 020 e;
CA., Band 55, 1961, 4 254 f;
CA., Band 55, 1961, 24 548 c.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
2-Methyl-2-f ρ-(^-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure
Man bringt in eine Lösung von 200 ecm Aceton und 15 ecm Chloroform 13*5 S 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran und 15*2 g Natriumhydroxyd ein. Man bringt das Gemisch während 6 Stdn. zum Rückfluß. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, filtriert, löst den Niederschlag in 50 ecm Wasser, wäscht mit Äther und säuert mit Sehwefligsäureanhydrid an.
Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert. Man kristallisiert das Produkt aus Cyclohexan um und erhält 9*6 g der 2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure. F = 112°C.
Analyse; C15H20O^
ber.: C % 68,16 H # . 7*63
gef.: 68,5 7,8
Das 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Stufe A; 4-(p-Nitrophenyl)-tetrahydropyran
Man fügt zu einer Lösung von 120 ecm konz. Salpetersäure und 50 ecm Essigsäure während 1 Std. bei einer Temperatur
von -100C bis -12°C eine Lösung von 32,4 g 4-(p-Phenyl)-tetrahydropyran (Ber.5_6, 2013 (1923)) in 60 ecm Essigsäure. Man
rührt während 30 Min. bei -100C und fügt 100 g Eis und 100 g Wasser hinzu. Man filtriert das kristallisierte Produkt, wäscht es mit Wasser, trocknet es und erhält 35 g 4-(p-Nitrophenyl)-tetrahydropyran. P = 124
C.
Stufe B: 4-(p-Aminopheny.l)-tetrahydropyran:
Man fügt zu einer Suspension von 43,4 g 4-(p-Nitrophenyl)-tetrahydropyran in 435 ecm konz. Salzsäure während 30 Min.
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bei Raumtemperatur 14O g Stannochlorid. Man erwärmt während 2 Stdn. auf 6O°C. Man kühlt auf 4 0C ab, filtriert die Kristalle und wäscht mit Wasser. Man löst den Niederschlag in 500 g Eiswasser und 300 ecm 2N Natronlauge. Man rührt während 4 Stdn. bei Raumtemperatur, filtriert das kristallisierte Produkt, löst es in Methylenchlorid, extrahiert die alkalische Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert. Man kristallisiert das Produkt aus Isopropylalkohol um und erhält 27 g 4-(p-Aminophenyl)-tetrahydropyran. F = 122°C.
Stufe C:
4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran;
Man mischt 15 g 4-(p-Aminophenyl)-tetrahydropyran und 100 ecm konz. Schwefelsäure. Man kühlt auf 50C ab, fügt 5,2 g Natriumnitrit in Lösung in 10 ecm Wasser hinzu, rührt während 30 Min. bei 5°C, gießt das Gemisch in eine auf 75·bis 800C erwärmte Lösung von 100 ecm Wasser und 10 ecm konz. Schwefelsäure, beläßt 15 Min. bei 75 bis 8O0C und kühlt dann auf 4 C ab. Man filtriert das kristallisierte Produkt, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 12,7 g 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran. P = 164°C.
Beispiel 2
2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäureäthylester
Man fügt zu einem Gemisch von 7 g 2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure (erhalten gemäß Beispiel 1) in 70 ecm Benzol und 3,5 ecm Triäthylamin bei 15°C 2,2 ecm Thionylchlorid. Man rührt während 2 Stdn. bei Raumtemperatur. Man filtriert, bringt das Filtrat langsam in 250 ecm 5,4 N äthanolische Salzsäure, rührt während 12 Stdn. bei Raumtemperatur, konzentriert, fügt 100 ecm Sther hinzu und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert. Man destilliert das erhaltene öl unter vermindertem Druck und erhält 6,5 g 2-Methyl-2-[p-(4-tetra-
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hydropyranyl)-phenoxy]-propansäureäthylester. SdP-0,1 mm/Hg =158 bis 14°°C·
Analyse;
ber.: C % 69,83 H % 8,27
gef.: 69,7 8,1
Beispiel 3
2-Methyl-2-[o-chlor-p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure
Man bringt in J>6 ecm Aceton 5,4 g 4-(4-Hydroxy-3-chlorphenyl)-tetrahydropyran, 5*2 g Natriumhydroxyd und nach und nach 2,6 ecm Chloroform ein.
Man bringt das Gemisch während 18 Stdn. zum Rückfluß. Man kühlt ab und konzentriert. Man löst den Rückstand in 100 ecm Wasser, wäscht mit Äther und säuert mit 2N Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther und wäscht die organische Phase mit Wasser. Man extrahiert mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser. Man wäscht die wäßrige Phase mit Äther und säuert mit 2N Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne. Man erhält 3*9 g 2-Methyl-2-[o-chlor-p-(4-tetrahydropyranyl)-
ο
phenoxy]-propansäure. F = 141 C.
Analyse: ■ C15H1 9cio 4 6, 41 Cl % 1 1 ,87
ber.: C % 60, 30 H % 6, 4 1 1 ,9
gef.: 60, 4
Das 4-(4-Hydroxy-3-chlorphenyl)-tetrahydropyran kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man bringt in ein Gemisch von 14,1 g 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran und 40 ecm Tetrachlorkohlenstoff unter Rühren 10 ecm Sulfurylchlorid ein. Man erwärmt während 16 Stdn. auf 45 bis 50 C, konzentriert unter vermindertem Druck und chroma-
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tographiert den Rückstand an Siliciumdloxyd unter Eluierung mit Methylenchlorid. Man löst die erhaltenen Kristalle in 200 ecm N Natronlauge, wäscht mit Äther und säuert mit 2N Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer Lösung von Natriumbisulfit. Man wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne. Man erhält 6,4 g 4-(4-Hydroxy-3~chlorphenyl)-tetrahydropyran. F = 123 bis 125°C.
Beispiel 4
2-fp-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäureäthylester
Man behandelt 100 ecm Äthanol mit 1,15 g Natrium und fügt eine 8,9 g 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran in 50 ecm Äthanol enthaltende Suspension hinzu. Man rührt während 2 Stdn. bei Raumtemperatur, kühlt auf O0C ab und fügt 7,82 ecm 2-Brompropansäure-äthylester hinzu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und bringt während 5 Stdn. zum Rückfluß. Man konzentriert und löst den Rückstand in einem Gemisch von 100 ecm Äther, 45 ecm Wasser und 5 ecm 2.N Salzsäure. Man dekantiert die wäßrige Phase und wäscht die organische Phase mit 2 N Natronlauge. Man trocknet, konzentriert und destilliert das erhaltene Produkt unter vermindertem Druck. Man erhält 7*9 g 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäureäthylester.
SdP'0,05 mm/Hg = 1^8 *>is ^00C
Analyse: C1^H22 04
ber.: C % 69,04 H % 7,97 *
gef.: 69,3 8,1
Der 2- [ p- (4-Te trahydropyranyl) -plienoxy ] -propansäureäthylester kann ebenfalls wie vorstehend beschrieben erhalten werden, wobei man Jedoch unter Rückfluß in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat arbeitet.
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Beispiel 5
2-Γ Ρ-(^-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure
Man bringt in einer Lösung von 100 ecm Äthanol und 17 ecm 2N Natronlauge 7*6 g 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäureäthylester (erhalten gemäß Beispiel 4) ein. Man rührt während 2 Stdn. bei Raumtemperatur und bringt dann während 30 Min. zum Rückfluß. Man konzentriert zur Trockne und löst den Rückstand in 20 ecm N Natronlauge. Man wäscht mit Äther und säuert mit 4N Salzsäure an. Man erhält Kristalle, die man filtriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Man kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (50-50) um und erhält 6,1 g 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure. F = 1560C
Analyse; C 1^H1gO^
ber.: C % 67,18 H % 7,25
gef.: 67,4 7,4
Beispiel 6
2-fp-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-butansäureäthylester Man bringt in 250 ecm Äthanol 5,75 g Natrium ein und fügt dann bei 20 C eine Lösung von 44,6 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydropyran in 50 ecm Äthanol hinzu. Man rührt während 1" Std. und fügt dann bei 0°C 55*1 ecm 2-Bromäthylbutyrat hinzu. Man läßt auf 200C zurückkehren und bringt dann während einer Nacht zum Rückfluß. Man dampft den Äthylalkohol ab und nimmt den Rückstand in 50 ecm 1N Natronlauge und 250 ecm Methylenchlorid auf. Man dekantiert und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 56,3 g Rohprodukt, das man unter vermindertem Druck rektifiziert. Sdp. Q -, i„ = 143 C. Man erhält 40 g des erwarteten Produktes.
Anlalyse; C.,,,H2ij0 ^
ber.: C % 69,83 H % 8,27
gef.: 69,6 8,4
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Beispiel 7
2- f ρ- (4-Tetrahydropyranyl) -phenoxy "} -butansäure Man mischt 14,6 g des in Beispiel 6 erhaltenen Produktes, 100 ecm Äthanol und 40 ecm 2N Natronlauge, rührt während 24 Stdn. bei 200C, bringt anschließend während 1 Std. zum Rückfluß, verdampft den Äthylalkohol, nimmt mit 100 ecm 0,5N Natronlauge auf, wäscht mit Äther, säuert durch Zugabe von konz. Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 13,2 g Rohprodukt, das man aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 12,2 g des erwarteten Produktes. F = 127°C
Analyse; C15H20O^
ber.: C % 68,16 H # 7,6J>
gef.: 68,3 7,6
Beispiel 8
Qemäß der folgenden Formulierung hat man Tabletten hergestellt:
2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure 25 mg;
Exzipient q.s. für eine Tablette von . 500 mg.
(Komponenten des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
Beispiel 9
Man hat entsprechend der folgenden Formulierung Gelkapseln hergestellt:
2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure 25 mgj
Exzipient q.s. für eine Gelkapsel von 500 mg.
(Komponenten des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil (durch Hydrolyse von SiCK hergestellte Kieselsäure von über 99,8 % SiO2-Gehalt)).
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Pharmakologische Untersuchungen
1.) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an einer Gruppe von 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Das Produkt wurde in Suspension in Carboxymethylcellulose auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Die Tiere wurden während 1 Woche unter Beobachtung gehalten.
Man bestimmte die letale 50 Dosis (DL 50) und erhielt die folgenden Ergebnisse:
Produkt von Beispiel Nr. DL 50/mg/kg
1 >1 000
000
2. )Bestimmungder hypolipämischen Wirkung.
Die Untersuchung wurde an einer Gruppe von 8 männlichen Ratten des Stammes Sprague Dawley S.P.F. mit einem Gewicht von ca. 200 g durchgeführt. Die Tiere erhielten eine Kost, die 50 % Saccharose enthielt und die an Cholesterin (1 %) angereichert war. Sie wurden während 10 Tagen mit dem zu untersuchenden Produkt, das in Suspension in Wasserndem Carboxymethylcellulose beigemischt war, über eine Speiseröhrensonde verabreicht wurde, behandelt.
Die Tiere wurden 16 Stdn. nach der letzten Verabreichung des Produktes nüchtern gehalten, anschließend durch Carotidenschnitt getötet und man bestimmte an den erhaltenen Blutentnahmen die Triglyceride, das Cholesterin und die Gesamtlipide gemäß den folgenden Methoden:
Bestimmung der Triglyceride:
(halbautomatische Bestimmung) Technik von G. Kessler und H. Lederer, Automation in Analytical Gtiemistry, New York, 3^1 ,modifiziert von J.R. Claude und P. Corre, Ann. Biol.Clin.
609852/ 1 07/,
26, 3-4, 451 (1968);
Bestimmung des Cholesterins:
Technik von J. Levine, Symposium Technicon 1967* Band I, 25, angepaßt an das System des Autoanalysengerätes I; nephelometrische Bestimmung der Gesamtlipide:
halbautomatische Bestimmung nach H.C. Girard, J. Canal,
J. Delattre und J. Peynet, Symposium Technicon 1970, Paris.
Man bestimmte die Änderungen (ausgedrückt in Prozentanteilen) des Gehaltes an Triglyceriden, an Cholesterin und an Gesamtlipiden nach der Verabreichung der verschiedenen Dosen des zu untersuchenden Produktes bei den behandelten Tieren in Bezug auf die Vergleichstiere.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Produkt des Dosen ^-Änderung des Gehaltes an
Beispiels Nr. mg/kg Triglyceriden Cholesterin Gesamtlipiden
1 20 -50 -23 -26
50 -49 -26 . -24
100 -60 -52 -56
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Claims (18)

Patentansprüche
1.)) Produkte der allgemeinen Formel I
R.
(D
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet sowie die Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- und Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
2.) Produkte gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X in der Formel I ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.
5·) Produkte gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 in der Formel I einen Methylrest bedeutet, Rp ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet und X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet.
4.) 2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure.
5.) 2-Methyl-2-[p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäureäthylester.
6.) 2-Methyl-2-[o-chlor-p-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure.
7.) 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansätireäthylester. 8.) 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propansäure.
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9.) 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-butansäure.
10.) 2-[p-(4-Tetrahydropyranyl)-phenoxy]-butansäureäthylester.
11.) Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel II
. (ID
mit einem Nitrierungsmittel zur Erzielung des Produktes der Formel III
V \
.NO,
(III)
umsetzt, welches man der Einwirkung eines Reduktionsmittels zur Erzielung des Produktes der Formel IV
(IV)
aussetzt, welches man der Einwirkung eines Diazotierungsmittels in saurem Milieu und einer Zersetzung gemäß der Sandmeyer-Reaktion aussetzt, um das Produkt der Formel V
(V)
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zu erhalten, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Halogenierungsmittels zur Erzielung eines Produktes der Formel V bis
(V bis)
aussetzt, worin hai ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, welche Produkte der Formel V oder V bis man der Einwirkung eines Produktes der Formel VI
aussetzt, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, um ein Produkt der Formel I gemäß der in Anspruch 1 angegebenen Definition zu erhalten, worin R einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet, welches man gewünschtenfalls der Einwirkung eines Hydrolysereagens aussetzt, um ein Produkt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten, welches Produkt man gegebenenfalls in ein Salz oder in einen Ester überführt.
12.) Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R. und Rp einen Methylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel V ter
(V ter)
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worin X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet, mit Aceton und Chloroform in Gegenwart einer starken Base umsetzt und anschließend ansäuert.
13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 oder zumindest eines der pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Ammonium- oder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, enthalten.
14.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1j5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I X ein Wasserstoffoder Chloratom bedeutet.
15·) Pharmazeutische Zusammensetzungen Remäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R1 einen Methylrest bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.
16.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff durch das Produkt des Anspruches 4 dargestellt wird.
17.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff durch zumindest eines der Produkte der Ansprüche 5 bis 8 dargestellt wird.
18.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff durch zumindest eines der Produkte der Ansprüche 9 und 10 dargestellt wird.
19·) Produkte der Formel VII
/X1
(VII)
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X' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und A' die Hydroxygruppe bedeutet;
oder X' ein Wasserstoffatom bedeutet und A1 die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet.
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