PL161016B1

PL161016B1 - Sposób wytwarzania czystych krystalicznych soli sodowych 21 -bursztynianów steroidowych

Info

Publication number: PL161016B1
Application number: PL28063589A
Authority: PL
Inventors: Maria Krystyna Lypacewicz; Teresa Wasiak; Andrzej Jaryczewski; Felicjan Mozolowski; Romana Jaworska; Jadwiga Smolonska; Teresa Janczyk; Danuta Sosinska
Original assignee: Inst Przemyslu Farmaceutic
Priority date: 1989-07-18
Filing date: 1989-07-18
Publication date: 1993-05-31
Also published as: PL280635A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania czystych krystalicznych soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych, polegający na reakcji zobojętniania 21-wodorobursztynianów steroidowych, prowadzonej w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych z dodatkiem wody, znamienny tym, ze reakcję przeprowadza się za pomocą soli sodowej kwasu mineralnego lub organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie niższej od kwasowości 21-wodorobursztynianu steroidowego, a następnie wytrąca się rozpuszczalnikiem organicznym, zwłaszcza octanem etylu, sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych w postaci krystalicznych wodzianów. 4. Sposób wytwarzania czystych, krystalicznych soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych, polegający na reakcji zobojętniania 21-wodorobursztynianów steroidowych, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w środowisku bezwodnych rozpuszczalników organicznych lub ich mieszaninie, korzystnie metanolu, etanolu, acetonie lub octanie etylu, za pomocą soli sodowej kwasu organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie niższej od kwasowości 21-wodorobursztynianu steroidowego, a wytworzoną sól sodową 21-bursztynianu steroidowego w postaci solwatu z rozpuszczalnikiem organicznym wydziela się, po czym ewentualnie osad solwatu miesza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie octanie etylu lub acetonie, zawierającym 0,5-3% wagowych wody i otrzymuje się sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych w postaci krystalicznych wodzianów.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czystych krystalicznych soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych. Sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych, na przykład 6ametyloprednizolonu, prednizolonu i hydrokortyzonu, są substancjami czynnymi leków przeciwalergicznych, przeciwzapalnych i przeciwwstrząsowych.

Znana metoda otrzymywania soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych polega na zobojętnianiu wodorotlenkiem sodowym odpowiednich 21-wodorobursztynianów steroidowych w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem wody. Następnie sole sodowe wyodrębnia się przez liofilizację (Remington's Pharm. Sciences, 16th Edition, 1980, str. 908).

Reakcja zobojętniania z zastosowaniem znanej metody musi być prowadzona bardzo ostrożnie, przy użyciu rozcieńczonych roztworów wodorotlenku sodowego, przy dobrym mieszaniu, i przy precyzyjnej kontroli wartości pH mieszaniny, gdyż miejscowy wzrost pH powyżej 7 prowadzi do hydrolizy 21-estrów steroidowych i uwalniania 21-alkoholi steroidowych. Ponadto konieczne jest stosowanie oczyszczonych do czystości farmakopealnej 21-wodorobursztynianów steroidowych. Powyższe wymagania są uciążliwe dla procesu technologicznego, a otrzymane w ten sposób sole w postaci stałej są silnie higroskopijne, a ich roztwory wodne szybko ulegają zmętnieniu.

Istota wynalazku polega na tym, że 21-wodorobursztyniany steroidowe zobojętnia się za pomocą soli sodowej kwasu mineralnego lub organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie nizszej od kwasowości 21-wodorobursztynianu steroidowego, po czym otrzymane sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych wyodrębnia się w postaci krystalicznych wodzianów lub solwatów z rozpuszczalnikiem organicznym.

161 016

Sposobem według wynalazku 21-wodorobursztyniany steroidowe zobojętnia się w roztworze wodnym lub wodno-organicznym solą sodową kwasu mineralnego lub organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie niższej od kwasowości 21-bursztynianu steroidowego. Sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych wytrąca się rozpuszczalnikiem organicznym, na przykład octanem etylu, w postaci krystalicznych wodzianów.

Do zobojętniania jako sole sodowe kwasów mineralnych można stosować na przykład węglan sodowy, fosforan trójsodowy, a korzystnie kwaśny węglan sodowy. Jako sole sodowe kwasów organicznych można stosować na przykład sole sodowe kwasów fenylooctowego, 4-fenylooctowego, palmitynowego, oleinowego, a korzystnie 2-etyloheksanokarboksylowego.

Również sposobem według wynalazku 21-wodorobursztyniany steroidowe zobojętnia się w środowisku bezwodnych rozpuszczalników organicznych, korzystnie acetonu lub octanu etylu, za pomocą soli sodowej kwasu organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie niższej od kwasowości 21-wodorobursztynianu steroidowego, po czym sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych wydziela się w postaci krystalicznych solwatów z rozpuszczalnikiem organicznym.

Solwaty soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych można sposobem według wynalazku przeprowadzić w krystaliczne wodziany tych soli. W tym celu osad solwatu soli sodowej 21bursztynianu steroidowego z rozpuszczalnikiem organicznym miesza się, korzystnie w octanie etylu lub acetonie, zawierającym 0,5-3% wagowych wody, po czym wyodrębnia się krystaliczny osad wodzianu soli sodowej 21-bursztynianu steroidowego.

Otrzymane sposobem według wynalazku wodziany oraz solwaty z rozpuszczalnikami organicznymi soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych mają postać krystaliczną i są trwałe. Wodziany soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych zawierają od 3 do 6% wody. Przechowywane na powietrzu wodziany nie wykazują właściwości higroskopijnych. Natomiast solwaty soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych z rozpuszczalnikami organicznymi przechowywane w atmosferze wilgoci przechodzą w wodziany. Roztwory wodne soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych otrzymane z ich wodzianów lub solwatów z rozpuszczalnikami organicznymi są trwałe, klarowne i mają pH 6,0-7,0. Podczas wytwarzania wodzianów oraz solwatów następuje oczyszczenie soli sodowych od zanieczyszczeń organicznych. Dzięki temu możliwe jest pominięcie etapu oczyszczania 21-wodorobursztynianów steroidowych do czystości farmakopealnej, co było konieczne przy stosowaniu znanej metody.

Otrzymane sposobem według wynalazku wodziany soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych odznaczają się wysoką czystością i mogą być zastosowane bezpośrednio do wytwarzania formy leku. Natomiast solwaty soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych z rozpuszczalnikami organicznymi mogą być również zastosowane bezpośrednio do wytwarzania form leku, bądź przeprowadzone w odpowiednie wodziany.

Sposób według wynalazku zostanie przedstawiony bliżej w przykładach wykonania, nie ograniczających zakresu jego stosowania.

Przykład I. Wodzian soli sodowej 21-bursztynianu prednizolonu.

Do roztworu 2g kwaśnego węglanu sodowego w 15 ml wody demineralizowanej wprowadza się 10g 21-wodorobursztynianu prednizolonu i 60ml etanolu i całość miesza się przez 5h w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę przesącza się, zagęszcza do objętości 10 ml, po czym dodaje się 30 ml etanolu. Otrzymany roztwór, po zagęszczeniu do połowy objętości, wkrapla się do 200 ml bezwodnego octanu etylu, po 2 h dodaje 3 ml wody i kontynuuje mieszanie przez dalsze 10 h. Odsącza się 2,0 g (wydajność 95%) białego, krystalicznego osadu. Osad po wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C zawiera 4.6% wody. Zawartość sodu wynosi 4,6%. Absorbancja w widmie absorbcyjnym w nadfiolecie przy ^max244nm a¹%cm = 303 (metanol); pH 2,5% roztworu wodnego wynosi 6,1; [a] d = + 107° (c-1, etanol). Metodą chromatografii gazowej nie stwierdzono obecności rozpuszczalników organicznych.

W analogiczny sposób otrzymano:

— wodzian soli sodowej 21-bursztynianu 6'c-metyloprednizolonu (zawartość wody 6,0%; zawartość sodu 4,6%; absorbancja w nadfiolecie przy .Amax244nm a¹%jcm = 286 (metanol); M¹⁸d — +98,5 (c-1, etanol); pH 5% roztworu wodnego wynosi 6,6);

— wodzian soli sodowej 21-bursztynianu hydrokortyzonu (zawartość wody 5,6%; zawartość sodu 4,6%; absorbancja w nadfiolecie przy .Amax248 nm a^icm — 320 (woda); [a^o = + 135° (c-1, etnol); pH 5% roztworu wodnego 6,8).

161 016

Przykład II. Wodzian soli sodowej 21-bursztynianu 6a-metyloprednizolonu.

Do roztworu 6g 21-wodorobursztynianu 6a-metyloprednizolonu w mieszaninie 60 ml acetonu i 30 ml metanolu wkrapla się roztwór 3g 2-etyloheksanokarboksylanu sodu w 3 ml wody i miesza się przez 5h. Następnie roztwór zagęszcza się do połowy objętości i wkrapla powoli do 200 ml octanu etylu i miesza się kilkanaście godzin. Odsącza się biały, krystaliczny osad. Po wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymuje się 5,8 g osadu (wydajność 95%), zawierającego 4,5% wody. Zawartość sodu wynosi 4,8%. Absorbancja w widmie absorbcyjnym w nadfiolecie przy ^max244 nm a¹%cm = 290 (metanol); [a]¹⁰D = + 101,5° (c-1, etanol); pH 5% roztworu wodnego wynosi 6,7.

Przykład III. Solwat soli sodowej 21-bursztynianu 6a-metyloprednizolonu z octanem etylu.

Do roztworu 3g 21-wodorobursztynianu 6a-metyloprednizolonu w mieszaninie 30 ml acetonu i 15 ml metanolu wkrapla się 18 ml 10% roztworu 2-etyloheksanokarboksylanu sodowego w acetonie i całość miesza się 5 h, chroniąc przed wilgocią. Następnie mieszaninę reakcyjną zagęszcza się do połowy objętości i wkrapla do 100 ml bezwodnego octanu etylu. Po 2-3 h mieszania odsącza się osad, który przemywa się octanem etylu i suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 3,1 g osadu (wydajność 99%), zawierającego 1,9% wody i 4,2% octanu etylu. Absorbancja w nadfiolecie przy 3max244nm a^1%iom = 287 (metanol); [ct]²⁰d = + 100° (c-1, etanol); zawartość sodu 4,6%; pH 5% roztworu wodnego 6,5.

W analogiczny sposób otrzymuje się solwaty soli sodowych 21-bursztynianów z octanem etylu:

— prednizolonu (zawartość octanu etylu 4,2%; zawartość wody 1,1%; absorbancja w nadfiolecie przy ^max244nm a^1%iom = 305 (metanol); [ff]²% = + 109° (c-1, etanol); zawartość sodu 4,5%; pH 5% roztworu wodnego 6,0).

— hydrokortyzonu (zawartość octanu etylu 4,1%; zawartość wody 0,9%; absorbancja w nadfiolecie przy ^max248 nm ai%icm = 3l5 (woda); [σ]2%= + 136° (c-1, etanol); zawartość sodu 4,6%; pH 5% roztworu wodnego 6,6).

Przykład IV. Wodzian soli sodowej 21-bursztynianu 6a-metyloprednizolonu.

Do 100 ml octanu etylu, zawierającego 1,5-3% wody, dodaje się 5g solwatu soli sodowej 21-bursztynianu 6a-metyloprednizolonu z octanem etylu otrzymanym wg przykładu III i całość miesza się kilkanaście godzin. Następnie odsącza się osad wodzianu soli sodowej 21-bursztynianu 6<a-metyloprednizolonu, który suszy się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Właściwości fizyko-chemiczne związku jak w przykładzie I. Metodą chromatografii gazowej nie stwierdzono obecności octanu etylu.

PrzykładV. Wodzian soli sodowej 21-bursztynianu hydrokortyzonu.

Do roztworu 2 g 21-wodorobursztynianu hydrokortyzonu w 35 ml acetonu i wkrapla się 12 ml 110%o roztworu 2-etyloheksanokarboksylanu sodu w acetonie i całość miesza 3 h. Następnie mieszaninę zagęszcza się przy obniżonym ciśnieniu do konsystencji gęstego oleju, dodaje się 60 ml octanu etylu, zawierającego 1-2% wody i miesza 10h. Osad wodzianu odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 2 g wodzianu (wydajność 95%) o właściwościach fizyko-chemicznych jak w przykładzie I.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patento we

1. Sposób wytwarzania czystych krystalicznych soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych, polegający na reakcji zobojętniania 21-wodorobursztynianów steroidowych, prowadzonej w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych z dodatkiem wody, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się za pomocą soli sodowej kwasu mineralnego lub organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie niższej od kwasowości 21-wodorobursztynianu steroidowego, a następnie wytrąca się rozpuszczalnikiem organicznym, zwłaszcza octanem etylu, sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych w postaci krystalicznych wodzianów.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól sodową kwasu mineralnego stosuje się kwaśny węglan sodowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól sodową kwasu organicznego stosuje się 2-etyloheksanokarboksylan sodowy.
4. Sposób wytwarzania czystych, krystalicznych soli sodowych 21-bursztynianów steroidowych, polegający na reakcji zobojętniania 21-wodorobursztynianów steroidowych, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w środowisku bezwodnych rozpuszczalników organicznych lub ich mieszaninie, korzystnie metanolu, etanolu, acetonie lub octanie etylu, za pomocą soli sodowej kwasu organicznego o kwasowości porównywalnej, a korzystnie niższej od kwasowości 21wodorobursztynianu steroidowego, a wytworzoną sól sodową 21-bursztynianu steroidowego w postaci solwatu z rozpuszczalnikiem organicznym wydziela się, po czym ewentualnie osad solwatu miesza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie octanie etylu lub acetonie, zawierającym 0,5-3% wagowych wody i otrzymuje się sole sodowe 21-bursztynianów steroidowych w postaci krystalicznych wodzianów.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako sól sodową kwasu organicznego stosuje się 2-etyloheksanokarboksylan sodowy.