PT80515B

PT80515B - Processo para a preparacao de rimantadina

Info

Publication number: PT80515B
Application number: PT80515A
Authority: PT
Inventors: John Jih-Hua Liu
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1984-05-23
Filing date: 1985-05-22
Publication date: 1987-11-11
Also published as: PT80515A; HU194155B; NZ212157A; FI85010B; EP0162444B1; CA1220198A; FI85010C; IL75281A; JPH0635423B2; IE58285B1; MX160131A; DK170331B1; EP0162444A2; US4551552A; NO161217B; SU1327786A3; ATE51395T1; DK231985D0; ES8700223A1; HUT38896A

Description

Descrição pormenorizada da invenção

0 processo de acordo com a presente invenção consiste em um processo, a temperatura e pressão baixas, para a preparação de rimantadina com rendimentos elevados, a partir de 1-adamantil-metil-cetóxima, de acordo com o seguinte esquema reaccional :

A cetóxima, composto inicial, pode ser preparada de acordo com qualquer processo conhecido para o efeito. Por exem· pio, pode ser preparada fazendo reagir 1-adamantil-metilcetona com cloridrato de hidroxilamina como se descreve no exemnlo 11

da patente de invenção norte-anericana ΪΡ 3.352.912. A cetona pode ser obtida no comércio ou pode ser preparada por um processo já conhecido.

0 catalisador de platina sobre carvão utilizado no presente processo de hidrogenação pode ser qualquer desses catalisadores bem conhecidos. Embora não se suponha que a composição específica do catalisador seja crítica, verificou-se que um catalisador especialmente útil é a platina metálica a 5 %, em peso, sobre partículas de negro de carvão comercializado por Johnson Matthey Inc., sob o nome de Type 18 MA. De uma naneira geral, esses catalisadores podem conter cerca de 2 a 20 %, en peso, de platina sobre carvão, calculado em relação ao peso total de catalisador.

A reacçao de hidrogenação e efectuada a uma temperatura compreendida entre cerca de 10° e 60°C, de preferência entre cerca de 10° e 30°G e a uma pressão compreendida entre cerca de 25 θ 215 psia (170-1500 KPa). Verificou-se que é conveniente efectuar a reacção à temperatura ambiente e a uma pressão compreendida entre cerca de 25 e 115 psia (170-790 KPa). Como acontece com a maior parte das reacções, pode diminuir-se o tempo de reacção aumentando a temperatura e a pressão. No entanto, isto não deve ser feito a ponto de se perder o controlo da reacção ou de se reduzir o rendimento do produto. Em reacções efectuadas em grande escala, constatou-se ser mais conveniente utilizar uma pressão inicial de cerca de 25 psia (170 KPa) e aumentar a pressão de hidrogénio até cerca de 115 psia (790 KPa) depois de ter cessado a reacção exotérmica inicial. Efectuando a reacção de acordo com as condições preferidas, tem-se obtido rendimentos superiores a 95 %, calculado em relação à

5cetóxima, composto inicial.

Os dissolventes apropriados para a hidrogenação são:

dissolventes próticos como álcoois, de preferência etanol, metanol, propanol ou isopropanol. Ê preferível que a solução esteja ácida, isto é pH compreendido entre 1 e 5. Deste modo, pode adicionar-se á mistura reaccional uma pequena quantidade de qualquer ácido que não interfira na reacção. Prefere-se os ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico pelo seu baixo custo; no entanto, também podem ser utilizados ácidos orgânicos como o ácido acético. Em alternativa, pode utilizar-se, como dissolvente, um ácido orgânico como o ácido acético ou o ácido propiénico. 0 ácido acético glacial é o dissolvente preferido.

A invenção pode ser mais claramente compreendida com referência aos exemplos seguintes em que as partes e as percentagens são expressas em peso.

Exem-6

Exemplo 1

Em um balao de hidrogenaçao de Parr, introduz-ce 0,35 g de platina a 5 % sobre carvão, 1,9 g de 1-adamantil-metil-cetéxima, 230 ml de etanol e 2,0 ml de ácido clorídrico concentrado. Remove-se o ar do balão com hidrogénio e inicia-se depois a reacção de hidrogenação. Regula-se a pressão a 34 psia (234 KPa) à temperatura ambiente e efectua-se a reacção durante a noite. Elimina-se o catalisador mediante filtração e lava-se com 50 ml de etanol. Lestila-se a solução etanolica reunida, até à secura, no vazio. Lissolve-oe o produto sólido branco residual em 70 ml de água e extrai-se duas vezes com 50 ml de éter. Poe-se de parte a camada etérea, Alcaliniza-se a camada aquosa até pH 10-13 com hidróxido de sédio e extrai-se duas vezes com 100 ml de éter. Seca-se a camada etérea sobre hidróxido de potássio e sulfato de magnésio que são eliminados mediante filtração. Trata-se a camada etérea anidra com ácido clorídrico gasoso, precipitando o cloridrato de rimantadina, Separa-se o produto sólido mediante filtração e seca-se, obtendo-se 1,6 g de cloridrato de rimantadina (rendimento: 75 %).

Exemplo 2

Em um balão de hidrogenação de Parr, introduz-se 8,0 g de 1-adaraantil-metil-cetéxima, 200 ml de ácido acético glacial e 2,8 g de platina a 5 % sobre carvão. Continua-se a hidrogenação durante a noite a 39 psia (270 KPa) e à temperatura ambiente. Elimina-se o catalisador mediante filtração e concentra-se a solução em ácido acético até um terço do volume original mediante destilação no vazio. Adiciona-se 200 ml de água a

esta solução de ácido acético concentrada e alcaliniza-se com hidroxido de sódio, obtendo-se uma solução leitosa. Extrai-se esta solução leitosa, três vezes, eom 100 ml de cloreto de metileno. Seea-se os extractos em cloreto de metileno reunidos sobre sulfato de magnésio que é eliminado mediante filtração. Destila-se a solução em cloreto de metileno no vazio, obtendo-se 7,1 g de rimantadína base livre, sob a forma de um líquido límpido (rendimento: 96 %).

Exemplo 3

Em um balão de hidrogenação de Parr, introduz-se 13,7 g de 1-adamantil-metil-cetéxima, 4,0 g de platina a 5 % sobre carvão e 200 ml de ácido acético glacial. Elimina-se o ar do balao com hidrogénio e continua-se a hidrogenação durante duas horas e quinze minutos sob uma pressão de hidrogénio de 30-35 psia (200-240 KPa), à temperatura ambiente. Decorrido este intervalo de tempo, é interrompida a fixação de hidrogénio mas deixa-se ficar o balão durante a noite em repouso. Elimina-se depois o catalisador e concentra-se a solução em áeido acético até cerca de um terço do volume original mediante destilação no vazio. Adiciona-se 150 ml de água e alcaliniza-se a mistura com hidróxido de sédio, obtendo-se uma solução leitosa que se extrai duas vezes com 100 ml de cloreto de metileno. Seca-se a solução em cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio que é eliminado mediante filtração. Trata-se a solução em cloreto de metileno límpida com ácido clorídrico gasoso, formando-se um produto sólido branco. Trata-se esta mistura com 100 ml de acetato de etilo e forma-se mais produto sólido. Separa-se o produto soli-8do mediante filtração; obtém-se, deste modo, um total de 11,4 g

de cloridrato de rimantadina (rendimento: 75 %).

Exemplo 4

Introduz-se, em um balão de hidrogenação de Parr, uma mistura constituída por 4,0 g de platina a 5 % sobre carvão,

16,0 g de 1-adamantil-metil-cetéxima e 100 ml de ácido acético glacial. Elimina-se o ar do sistema com hidrogénio sob uma pressão de 35 psia (240 KPa) à temperatura ambiente. A hidrogenação prossegue durante a noite. Filtra-se para eliminar o catalisador e concentra-se o filtrado até um terço do seu volume original a 72°C, no vazio (10-20 mm). A esta solução em ácido acético concentrada, adiciona-se 400 ml de acetato de etilo. Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso na solução em acetato de etilo precipitando um produto sólido branco. Isola-se o produto sólido branco mediante filtração para se obter 17,1 g de cloridrato de rimantadina (rendimento: 96 %).

Exemplo de controlo

Dissolve-se 2,0 g de 1-adamantil-metil-cetéxima em 200 ml de etanol e mistura-se a solução com 1,0 ml de ácido clorídrico concentrado. Deita-se a solução resultante em um balão de hidrogenação de Parr e adiciona-se 1,0 g de óxido de platina. A hidrogenação produz-se lentamente sob uma pressão de 35 psia (240 KPa) e à temperatura ambiente. Apés dois dias de hidrogenação, elimina-se o catalisador. Destila-se o filtrado até à secura e adiciona-se 100 ml de água ao resíduo. Filtra-se para eliminar as substancias insolúveis e alcaliniza-se a camada

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aquosa com hidróxido de sódio. Extrai-se a camada aquosa com eter e separa-se a camada etérea. Seca-se depois a camada etérea sobre pastilhas de hidróxido de potássio e, em seguida, sobre sulfato de magnésio. Destila-se a solução etérea resultante para eliminar o dissolvente, obtendo-se 1,0 g de rimantadina base livre (rendimento: 54 %).

0 óxido de platina não é conveniente para utilização no comércio como pode verificar-se neste exemplo de controlo, devido à hidrogenação lenta e ao rendimento fraco. Além disso, o

óxido de platina é mais caro do que um catalisador de platina sobre carvão.

Claims

Reivindicações

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1. - Processo para a preparaçao de rimantadina mediante

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redução de 1-adamantil-metil-cetoxima, caracterizado pelo facto de se fazer contactar uma solução da cetóxima citada com hidroge. nio na presença de um catalisador de platina sobre carvão, a uma temperatura compreendida entre cerca de 10° e 60°C θ a uma pressão compreendida entre cerca de 25 θ 215 psia (ΐ7θ-150θ KPa).
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo facto de se efectuar a redução a uma temperatura compreendida entre cerca de 10° e 3θ°0 e a uma pressão de hidrogénio compreendida entre cerca de 25 psia (170 KPa) e cerca de 115 psia (79O KPa).
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se escolher a solução de cetóxima entre cetoxima dissolvida em um ácido e cetóxima dissolvida em um disz

solvente protico acidificado.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de 0 ácido utilizado ser 0 ácido acético glaz

ciai e de o dissolvente protico ser 0 etanol.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caractez

rizado pelo facto de 0 catalisador ser constituido por cerca de 4 a 6 %, em peso, de platina depositada sobre particulas de negro de carvão.
6. - Processo para a preparação de rimantadina mediante redução de 1-adamantil-metil-cetoxima, caracterizado pelo facto

z

de se promover 0 contacto com hidrogénio, em uma zona de reacção sob pressão, de uma solução da cetóxima em ácido acético,

na presença de um catalisador de platina sobre carvão, a uma

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temperatura compreendida entre cerca de 10° e 30°C e a uma pressão compreendida entre cerca de 25 psiae 115 psia (170-790 KPa) ,e de se

isolar a rimantadina a partir da mistura reaccional resultante.