FI85010C - Foerfarande foer framstaellning av rimantadin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av rimantadin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85010C FI85010C FI852040A FI852040A FI85010C FI 85010 C FI85010 C FI 85010C FI 852040 A FI852040 A FI 852040A FI 852040 A FI852040 A FI 852040A FI 85010 C FI85010 C FI 85010C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rimantadine
- ketoxime
- solution
- pressure
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 22
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 claims description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- NOWUKHMRBUCWRA-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-adamantyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=NO)C)C3 NOWUKHMRBUCWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 ketone oxime Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960004376 rimantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DACIGVIOAFXPHW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)C)C3 DACIGVIOAFXPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SQUGMPZYVBNHMQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1-adamantyl)propan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(C)=NO)C3 SQUGMPZYVBNHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
- C07C209/40—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of hydroxylamino or oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
- Forging (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Description
1 85010
Menetelmä rimantadiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää rimantadiinin valmistamiseksi ja erikoisesti alhaisessa lämpötilassa ja alhaisessa paineessa suoritettavaa valmistusmenetelmää käyttämällä lähtöaineena 1-adamantyylimetyyli-ketoksiimia.
5 Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät a -metyyli-1- adamantaanimetyyliamiinia tai sen hydrokloridisuolaa (kumpaakin nimitetään tässä rimantadiiniksi) ovat käyttökelpoisia virusten vastaisia aineita eläimissä. Rimantadiinia ja sitä lähellä olevia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia virusten vastaili) sinä aineina, on selostanut ensimmäiseksi Pritschart US-paten- teissa 3 352 912 ja 3 592 934. Molemmissa patenteissa selostetaan rimantadiinin valmistusta vastaavasta ketonioksiimista pelkistämällä litiumaluminiumhydridillä. Tätä valmistusta ovat selostaneet myös Aldrich ym., J. Med. CHem., 14, 535 (1971).
15 Vaikkakin tämä menetelmä on tyydyttävä laboratoriossa, tämän pelkistysaineen korkea hinta ja sen käsittelyn vaarallisuus suuressa mittakaavassa tekevät tämän menetelmän sopimattomaksi taloudellisena menetelmänä.
Brake selostaa US-patentissa 3 489 802 rimantadiinin val-20 mistusta suorittamalla vastaavat asetyyliyhdisteen pelkistys- aminointi. Tässä menetelmässä asetyyliyhdisteen, vedyn, ammoniakin ja katalyytin (koboltti, ruteeni tai nikkeli) annetaan reagoida enintään 250°C:n, esim. 140 - 250°C:n lämpötilassa ja paineiden ollessa enintään 15 000 psi (105 000 kPa), esim.
25.· 500 - 2 000 psi (3 500 - 13 800 kPa). Taloudellisessa mittakaa vassa tämä menetelmä vaatisi kallista, erityistä palkistysami-nointilaitteistoa.
Erästä toista rimantadiinin valmistumenetelmää ovat selostaneet Polis ja Grava US-patentissa 3 852 352. Tämä on Leuckart- 3.0.: Wallach-reaktio, jossa rimantadiinia valmistetaan antamalla • 1-adamantyylimetyyliketonin reagoida ammoniumformiaatin, forma- midin tai asetamidin ja muurahaishapon seoksen kanssa. Saannot ·.· ’ ovat tavallisesti alhaiset (enintään 82 paino-%) ja jalostus aikaa vievää.
2 85010
Shetty selostaa US-patentissa 4 100 170 1-adamantyyli-2-propanonioksiimin pelkistystä vedyllä 40 psiam 280 kPa:n paineessa Pt02:lla etikkahapossa. Katalyyttinä PtC^Ha on, kuitenkin useita haittapuolia kuten alhainen saanto, korkea 5 hinta ja hitaampi reaktio, jotka tekevät sen epätyydyttäväksi käytettäväksi rimantadiinin valmistuksessa.
Rimantadiinin valmistamiseksi alalla on tarpeen menetelmä, joka antaa suuren saannon, on halpa ja varma.
Tämän keksinnön mukaisesti sen kohteena on menetelmä ri-10 mantadiinin valmistamiseksi pelkistämällä 1-adamantyylimetyyli-ketoksiimia, parannuksen ollessa tunnettu siitä, että ketoksii-mi pelkistetään saattamalla ketoksiimin liuos kosketuksiin vedyn kanssa hiilellä olevan platina-katalyytin läsnäollessa lämpötilan ollessa noin 10 - 60°C ja paineen ollessa noin 15 25 - 215 psia (170 - 1 500 kPa).
Tämän keksinnön kohteena on alhaisessa lämpötilassa ja paineessa suoritettava menetelmä rimantadiinin valmistamiseksi suurin saannoin l-ad&mantyylimetyyliketoksiimista seuraavan reakt kaavion mukaisesti 20 CH_ N-OH CH NH, \Ci/
- P^ P
Ketoksiimi-lähtöainetta voidaan valmistaa minkä tahansa 3q alalla tunnetun menetelmän mukaisesti. Sitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 1-adamantyylimetyyliketonin reagoida hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa kuten on esitetty US-patentin 3 352 912 esimerkissä 11. Ketonia on saatavissa : kaupallisena tuotteena tai sitä voidaan valmistaa tunnetulla : 35 tavalla.
li 3 85010
Keksinnön mukaisessa hydrausmenetelmässä käytettävä metallinen platina-hiilellä-katalyytti voi olla mikä tahansa monista hyvin tunnetuista sellaisista katalyyteistä. Joskaan katalyytin erityisellä yhdistelmällä ei uskota olevan ratkaisevaa 5 merkitystä, erityisen käyttökelpoiseksi katalyytiksi on todettu 5 paino-% platinametallia hiilimusta-osasilla, jota myy Johnson Matthey Inc. nimellä Type 18MA. Yleensä sellaisissa katalyyteissä voi olla noin 2-20 paino-% platinaa hiilellä katalyytin kokonaispainosta laskien.
10 Hydrausreaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 10 - 60°C, edullisesti noin 10 - 30°C, ia paineen ollessa rajoissa noin 25-215 psia (170-1500 kpa). On todettu, että reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa huoneen lämpötilassa ja paineen ollessa noin 25-115 psia (170-790 kPa).Kuten 15 useimpien reaktioiden yhteydessä reaktioaikaa voidaan lyhentää lisäämällä lämpötilaa ja painetta. Näitä ei kuitenkaan pitäisi lisätä siinä määrin, öttä menetetään reaktion hallinta tai tuotteen saanto pienenee. Suurimittakaavaisten reaktioiden yhteydessä tarkoituksenmukaisimmaksi on todettu noin 20 25 psia (170 kPa)-alkupaineen käyttö ja vetypaineen lisäämi nen noin 115 psia (790 kPa)-painetta vastaavaksi alun eksoter-misyyden päätyttyä. Suorittamalla reaktio edullisten olocuh teiden mukaisesti on saatu yli 95 %:n saantoja,ketoksiimi-läh-töaineesta laskien.
'·.; 25 Hydrauksessa sopivia liuottimia ovat proottiset liuotti- y. met kuten alkoholit, edullisesti etanoli, metanoli, propanoli •ja isopropanoli. On edullista, että liuos on happamella puo-lella, so. pH on 1 - 5. Täten reaktioseokseen voidaan lisätä pieni määrä mitä tahansa happoa, joka ei häiritse reaktiota.
30 Epäorgaaniset hapot kuten HC1 ovat halvan hintansa vuoksi edullisia; kuitenkin voidaan käyttää myös orgaanisia happoja : kuten etikkahappoa. Vaihtoehtoisesti orgaanista happoa kuten etikkahappoa tai propionihappoa voidaan käyttää liuottimena. Edullinen liuotin on jääetikkahappo.
4 85010
Keksintöä voidaan selventää edelleen viittaamalla seu-raaviin esimerkkeihin,jossa osat ja prosentit ovat paino-osia ja -prosentteja.
Esimerkki 1 5 Parr'in hydrauspulloon pantiin 0,35 g 5-paino-%:ista
Pt/C-katalyyttiä, 1,9 g 1-adamantyylimetyyliketoksiimia, 230 ml etanolia ja 2,0 ml väkevää suolahappoa. Pullo huuhdeltiin vedyllä ja sitten käynnistettiin hydrausreaktio. Paine säädettiin arvoon 34 psia (234 kPa) ympäristön lämpötilassa 10 ja reaktion suorittaminen jatkui yön ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja pestiin 50 ml:11a etanolia. Yhdistetty etanoliliuos tislattiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt valkea kiinteä aine liuotettiin 70 ml:aan vettä, ja uutettiin kaksi kertaa 50 ml:n kanssa eetteriä. Eetterikerros hävitettiin. 15 Vesikerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10-13 natriumhydroksi-dilla ja uutettiin kahdesti 100 ml:11a eetteriä.Eetterikerros kuivattiin kaliumhydroksidilla ja magnesiumsulfaatilla, joka poistettiin suodattamalla. Kuivattua eetterikerrosta käsiteltiin kloorivetykaasun kanssa ja saostui rimantadiini-hydroklo-20 ridia. Kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 g rimantadiini-hydrokloridia (saanto 75 %).
Esimerkki 2
Parr'in hydrauspulloon pantiin 8,0 g 1-adamantyylimetyyli-25 ketoksiimia, 2-0 ml jääetikkahappoa, ja 2,8 g 5-%:ista
Pt/C-katalyyttiä. Hydrausta jatkettiin yön ajan 39 psia:n (270 kPa) paineessa ja ympäristön lämpötilassa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja etikkahappoliuos konsentroitiin kolmanteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan tislaamalla 30 vakuumissa. Tähän väkevään etikkahappoliuokseen lisättiin vettä, 200 ml, ja liuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi11a, jolloin muodostui maitomainen liuos. Maitomainen liuos uutettiin kolme kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetty metylee-nikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, joka poistet-35 tiin suodattamalla. Metyleenikloridiliuos tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7,1 g kirkasta nestemäistä vapaata rimanta-diini-emästä, (saanto 96 %).
li 5 85010
Esimerkki 3
Parr'in hydrayspulloon pantiin 13,7 g 1-adamantyylimetyy-ketoksiimia, 4,0 g 5-%:ista Pt/C-katalyyttiä ja 200 ml jää-etikkahappoa. Pullo huuhdeltiin vedyllä ja hydrausta jatket -5 tiin 2,25 tuntia 30-35 psia:n (200-240 kPa) vetypaineessa huoneen lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua vedyn sitoutuminen päättyi, mutta pullo jätettiin paikoilleen yön ajaksi. Katalyytti poistettiin ja etikkahappoliuos konsentroitiin noin kolmanteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan tislaamalla 10 vakuumissa. Lisättiin vettä, 150 ml, ja seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksdilla, jolloin saatiin maitomaista liuosta. Maitomainen liuos uutettiin kahdesti 100 ml:11a metyleeniklo-ridia. Metyläenikloridiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, joka poistettiin suodattamalla. Kirkasta metyleenikloridiliuos-15 ta käsiteltiin kloorivetykaasun kanssa ja muodostui valkeata kiinteätä aineita. Seosta käsiteltiin 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja muodostui lisää kiinteätä ainetta. Kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla; saatiin kaikkiaan 11,4 g riman-tadiini-hydrokloridia (saanto 75 %).
20 Esimerkki 4
Seos, jossa oli 4,0 g 5-%:ista Pt/C-katalyyttiä, 16,0 g 1-adcmantyylimetyyliketoksiimia ja 100 ml jääetikkahappoa, pantiin Parr'in hydrauspulloon. Yhdistelmä huuhdeltiin vedyllä 35 psia:n (240 kPa) paineessa huoneen lämpötilassa. Hydrausta 25 jatkettiin yön ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin kolmanteen osaan alkuperäisestä tilavuudestaan 72°C:ssa vakuumissa (10-20 mm). Tähän konsentroituun etikka-happoliuokseen lisättiin 400 ml etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-liuokseen johdettiin kuplina kloorivetykaasua ja sa-30 ostui valkeata kiinteätä ainetta. Valkea kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 17,1 g rimantadiini-hydrokloridia (saanto 96 %).
6 85010
Kontrolliesimerkki 1-adamantyylimetyyliketoksiimia, 2,0 g, liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja sekoitettiin 1,0 ml:n kanssa väkevää suolahappoa. Tämä liuos kaadettiin Parr'in hydrauspulloon, ja 5 lisättiin 1,0 g PtC>2. Hydrautuminen 35 psia:n (240 kPa ) paineessa ja huoneen lämpötilassa edistyi hitaasti. Kaksipäiväisen hydrauksen jälkeen katalyytti poistettiin. Suodos tislattiin kuiviin ja jäännökseen lisättiin 100 ml vettä. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja vesikerros tehtiin 10 emäksiseksi natriumhydroksidi11a. Vesikerros uutettiin eetterillä ja eetterikerros erotettiin.Eetterikerros kuivattiin sitten kaliumhydroksidi-pallosilla ja sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Saatu eetteriliuos tislattiin liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 1,0 g rimantadiinia vapaana emäksenä 15 (saanto 54 %).
PtC>2 ei ole toivottavaa kaupallisesti käytettäväksi, kuten voidaan havaita tästä kontrolliesimerkistä, hitaasta hydrautumisesta ja alhaisesta saannosta johtuen. Lisäksi Pt02 on kalliimpaa kuin platinahiilellä-katalyytti.
I:
Claims (5)
1. Menetelmä rimantadiinin valmistamiseksi pelkistämällä 1-admantyyliketoksiinia, tunnettu siitä, 5 että oksiimi pelkistetään saattamalla ketoksiiniliuos kosketukseen vedyn kanssa metallista platinaa käsittävän hiilellä olevan katalysaattorin läsnäollessa lämpötilassa 10 - 60 °C ja paineessa 170 - ISOOkPa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että lämpötila on 10 - 30 °C ja paine on 170 - 790 kPa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ketoksiimiliuos on ketok-siimi liuotettuna happoon tai ketoksiimi liuotettuna hap- 15 pameksi tehtyyn proottiseen liuottimeen.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happo on jääetikkahappo ja proottinen liuotin on etyylialkoholi.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori käsittää 4-6 paino-% metallista platinaa seostettuna hiilimustaosasilla. 8 85010
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/613,374 US4551552A (en) | 1984-05-23 | 1984-05-23 | Process for preparing rimantadine |
| US61337484 | 1984-05-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852040A0 FI852040A0 (fi) | 1985-05-22 |
| FI852040L FI852040L (fi) | 1985-11-24 |
| FI85010B FI85010B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85010C true FI85010C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=24457071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852040A FI85010C (fi) | 1984-05-23 | 1985-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av rimantadin. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551552A (fi) |
| EP (1) | EP0162444B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0635423B2 (fi) |
| AT (1) | ATE51395T1 (fi) |
| AU (1) | AU569987B2 (fi) |
| CA (1) | CA1220198A (fi) |
| DE (1) | DE3576819D1 (fi) |
| DK (1) | DK170331B1 (fi) |
| ES (1) | ES8700223A1 (fi) |
| FI (1) | FI85010C (fi) |
| GR (1) | GR851257B (fi) |
| HU (1) | HU194155B (fi) |
| IE (1) | IE58285B1 (fi) |
| IL (1) | IL75281A (fi) |
| MX (1) | MX160131A (fi) |
| NO (1) | NO161217C (fi) |
| NZ (1) | NZ212157A (fi) |
| PT (1) | PT80515B (fi) |
| SU (1) | SU1327786A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA853892B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5019482A (en) * | 1987-08-12 | 1991-05-28 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Polymer/oxime ester/coumarin compound photosensitive composition |
| US5326643A (en) * | 1991-10-07 | 1994-07-05 | International Business Machines Corporation | Adhesive layer in multi-level packaging and organic material as a metal diffusion barrier |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AU2012306307A1 (en) | 2011-09-08 | 2014-03-13 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Use of adamantane derivatives for the treatment of actinic keratosis |
| ES2843724T3 (es) | 2015-11-30 | 2021-07-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Antagonistas de NMDAR para el tratamiento de la angiogénesis tumoral |
| RU2635991C2 (ru) * | 2016-03-18 | 2017-11-17 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Способ получения римантадина гидрохлорида |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
| FR5758M (fi) * | 1964-07-24 | 1968-02-05 | ||
| US4100170A (en) * | 1967-12-18 | 1978-07-11 | Pennwalt Corporation | Anorectic adamantane derivatives and method of using the same |
| JPS5581841A (en) * | 1978-12-15 | 1980-06-20 | Kao Corp | 1-(1-aminoalkyl)tricyclo 4.3.1.12,5 undecane |
-
1984
- 1984-05-23 US US06/613,374 patent/US4551552A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-20 AU AU42668/85A patent/AU569987B2/en not_active Ceased
- 1985-05-21 DE DE8585106207T patent/DE3576819D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-21 SU SU853915007A patent/SU1327786A3/ru active
- 1985-05-21 AT AT85106207T patent/ATE51395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-21 GR GR851257A patent/GR851257B/el unknown
- 1985-05-21 EP EP85106207A patent/EP0162444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-21 CA CA000481949A patent/CA1220198A/en not_active Expired
- 1985-05-22 JP JP60108477A patent/JPH0635423B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-22 ZA ZA853892A patent/ZA853892B/xx unknown
- 1985-05-22 HU HU851938A patent/HU194155B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 FI FI852040A patent/FI85010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 ES ES543383A patent/ES8700223A1/es not_active Expired
- 1985-05-22 NZ NZ212157A patent/NZ212157A/en unknown
- 1985-05-22 MX MX6143A patent/MX160131A/es unknown
- 1985-05-22 IE IE127385A patent/IE58285B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 NO NO852039A patent/NO161217C/no unknown
- 1985-05-22 PT PT80515A patent/PT80515B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-22 IL IL75281A patent/IL75281A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 DK DK231985A patent/DK170331B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60255754A (ja) | 1985-12-17 |
| MX160131A (es) | 1989-12-06 |
| EP0162444A3 (en) | 1986-11-26 |
| IE58285B1 (en) | 1993-08-25 |
| ATE51395T1 (de) | 1990-04-15 |
| PT80515B (pt) | 1987-11-11 |
| NO852039L (no) | 1985-11-25 |
| IL75281A (en) | 1988-06-30 |
| DK231985A (da) | 1985-11-24 |
| EP0162444A2 (en) | 1985-11-27 |
| SU1327786A3 (ru) | 1987-07-30 |
| FI852040L (fi) | 1985-11-24 |
| AU569987B2 (en) | 1988-02-25 |
| DK170331B1 (da) | 1995-08-07 |
| IE851273L (en) | 1985-11-23 |
| PT80515A (en) | 1985-06-01 |
| FI85010B (fi) | 1991-11-15 |
| FI852040A0 (fi) | 1985-05-22 |
| DK231985D0 (da) | 1985-05-23 |
| NZ212157A (en) | 1988-04-29 |
| NO161217C (no) | 1989-07-19 |
| US4551552A (en) | 1985-11-05 |
| CA1220198A (en) | 1987-04-07 |
| AU4266885A (en) | 1985-11-28 |
| ZA853892B (en) | 1987-01-28 |
| NO161217B (no) | 1989-04-10 |
| IL75281A0 (en) | 1985-09-29 |
| HUT38896A (en) | 1986-07-28 |
| ES8700223A1 (es) | 1986-10-16 |
| ES543383A0 (es) | 1986-10-16 |
| JPH0635423B2 (ja) | 1994-05-11 |
| GR851257B (fi) | 1985-11-25 |
| HU194155B (en) | 1988-01-28 |
| EP0162444B1 (en) | 1990-03-28 |
| DE3576819D1 (de) | 1990-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1851226B1 (de) | Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen | |
| SK285043B6 (sk) | Spôsob prípravy L-fenylefrín hydrochloridu | |
| DE2413102C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan | |
| SI9300692B (sl) | Postopek za pripravo 2-alkil-6-metil-N(1'-metoksi-2'-propil)-anilina in postopek za pripravo njegovih kloracetanilidov | |
| FI85010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rimantadin. | |
| CA1319707C (en) | Process for the preparation of serinol | |
| US6696609B2 (en) | Process for producing diamines | |
| US5099067A (en) | Use of ammonium formate as a hydrogen transfer reagent for reduction of chiral nitro compounds with retention of configuration | |
| JPH0643377B2 (ja) | Ｎ−モノアルキルアニリン誘導体の製造方法 | |
| US5998669A (en) | Process for production of 2-amino-1,3-propanediol | |
| JP2664450B2 (ja) | Ｎ―（２―クロロベンジル）―２―（２―チエニル）エチルアミンの製法 | |
| EP2462104B1 (en) | Method for synthesizing aminoalcohols | |
| JPH07138210A (ja) | アミノプロパン誘導体の製造方法 | |
| US4150229A (en) | 2,5-Di-(ω-aminoalkyl-1')-pyrazines | |
| WO2011027319A1 (en) | Process for the preparation of an intermediate for ramelteon | |
| JP4314602B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
| US4071554A (en) | Method for the preparation of N,N-dialkyl hydrazides | |
| EP1887013A1 (en) | A process for preparing didanosine | |
| FR2497797A1 (fr) | Procede de preparation de l'amino-4 butyramide | |
| EP0491557A1 (en) | Process for the preparation of arylalkylamines and substituted arylalkylamines | |
| JPH06256330A (ja) | プロピオフェノン誘導体の製造方法 | |
| CS270153B1 (sk) | Spůsob přípravy 2,6-dialkyl-N-/l -metoxy-2 '-propyl/ anilínu | |
| JPS6156161A (ja) | ２−メチル−３−ピラゾリドンの製造法 | |
| GB1565762A (en) | Process for the production of basically substituted alkyl theophylline derivatives | |
| PL112693B2 (en) | Process for preparing of 1-aminoalkanophosphonic acids esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: FOREST LABORATORIES, INC. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FOREST LABORATORIES, INC. |