FI58435B - Foerfarande foer framstaellning av en intravenoesduglig sulfonamid och sulfonamidaktivator innehaollande vattenhaltig infusionloesning - Google Patents

Description

nvsg^:.l r-, KUULUTUSJULKAISU c ΟΛ-ZC

™ ^UTLÄGG N I NGSSKIU FT 5 84 «5 5 ^ v (51) K».ik.3/int.a.3 A 61 K 31/425* 31/635 ' ’ // A 61 K 31/505 SUOMI—FINLAND (21) ^*«««ιι»Λ·ιηυ·—ρ»·β*μΛολ* 781858 (22) H«k*ml*ptivl—AnaSknlnpdtg 09·θ6.78 (23) AlkupSM—GlMghrtsdac 09.06.78 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offwtllf 09.01.79

Patentti· ja rekisterihän Itu* (44) N«htMk»ip«en ]· kuul|«lk»l*un pvm. —

Patent· och reglsterstyrelsen An*ök*n titled och uti.ikrifun put>iic«rtd 31.10.80 (32)(33)(31) Pyydetty «uolksu* —BogSrrf prforltet 08.07.77

Saksan Li it tot as avalt a-Fö rbund sre pubiiken Tyskland(DE) P 2731013-0 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, St.-Peter-Strasse 25, Linz,

It ävalt a-Ö st e rr i ke (AT) (72) Karl Groke, Eggersdorf, Itävalta-Österrike(AT) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa intravenöösikelpoista sulfonamidin ja sulfon-amiditehosteen vesipitoista infuusioliuosta - Förfarande för fram-ställning av en intravenösduglig sulfonamid och sulfonamidaktivator innehAllande vattenhaltig infusionlösning

Sulfonamidin ja sulfonamiditehosteiden, kuten esimerkiksi 2,li-diamino-5~ (3’,5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiini, parenteraalisesti siedettävien vesi-liuosten valmistus tuottaa tunnetusti vaikeuksia liukoisuusominaisuuksien vuoksi.

Itävaltalaisessa patenttijulkaisussa 270 869 on siten ehdotettu valmistettavaksi liuoksia, erityisesti injektointia varten siten, että sulfonamidin vesiliukoinen suola liuotetaan veteen, sulfonamiditehoste liuotetaan veteen sekoittuvaan, terapeuttisesti käyttökelpoiseen liuottimeen ja molemmat saadut liuokset yhdistetään kirkkaaksi liuokseksi. Tämän laatuisen liuoksen haittana on kuitenkin se, että liuotin, joka ei ole vesi, muodostaa seoksesta suurimman osan. Siten esimerkin 1 mukaisesti 100 ml kohti liuosta käytetään vain 20 ml vettä, loppuosa on absoluuttista alkoholia, dimetyyliasetamidia ja polyglykolia. Muissa esimerkeissä vesimäärä on pienennetty jopa 10 ml:ksi. Tämän laatuinen orgaanisen faasin hallitsevuus johtaa kuitenkin siihen, että esiintyy siedettävyysongelmia.

Itävaltalaisen patenttijulkaisun 30lhj mukaisessa menetelmässä tämä haitta vältetään siten, että raekooltaan hienojakoinen tehoste suspendoidaan sulfonamidin suolan vesiliuokseen. Tämän liuoksen pH-arvo on tällöin säädettävä arvoon yli 9,75» parhaiten 10 - 10,5. Valmiste sopii siten vain eläinlääketieteeseen.

58435 DOS-julkaisun 2 1+00 218 mukaisesti oli sitä vastoin mahdollista valmistaa liuoksia happamella pH-alueella, so. liuosten pH on 2 - 7, parhaiten 1* - 5. Tällöin sulfonamidi liuotetaan lääketieteellisesti sopivaan, veteen sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen esim. glyseroliin, ja sen kanssa yhdistetään hapon monoaddi-tiosuolan ja diamino-5-(3',!+',5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiinin liuos. Liuoksen pH-arvon, joka ei sovi ennen kaikkea infuusiotarkoituksiin, maininnanarvoisena haittana on myös tässä tapauksessa tarvittu suuri orgaanisen liuottimen määrä, joka on 50 % ja yli. Tässä käytetty pH-arvo sekä orgaanisen liuottimen käyttö, joka suurina laimennuksina saattaa seostaa sulfonamiditehosteaineen, tekevät tämän tunnetun liuoksen käyttökelvottomaksi infuusiotarkoituksiin.

Teoksesta Martindale, The Extra Pharmacopoeia (1972) 79~ÖO, on tunnettua käyttää sorbitolia glyserolin asemesta farmaseuttisissa valmisteissa. Käytännöllisenä ohjeena mainitaan teoksen sivulla 80, että edullisena glyserolin korvikkeena voidaan pitää samoja tilavuusosia sisältävää 70 %:sen sorbitoliliuoksen ja propy-leeni-glykolin seosta. On lisäksi myöskin tunnettua, että sokerialkoholeilla, ennenkaikkea sorbitolilla, on edullisia fysiologisia ominaisuuksia. Sorbitoli voi esimerkiksi korvata dekstroosin. Lisäksi on saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 l65 373 tunnettua, että antibioottien vesiliuos voidaan suojata värin muutoksilta lisäämällä moniarvoisia alkoholeja, esimerkiksi mannitolia, ei kuitenkaan sorbitolia.

Nyt on yllättäen todetttu, että sokerialkoholit sorbitoli, ksylitoli ja mannitoli sekä sokerit glukoosi ja/tai fruktoosi vesiliuoksessa vaikuttavat liuottavasti 2,1+-di amino-5^(3’,1+',5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniin. Näin ollen on mahdollista pelkästään vettä käyttämällä ja ilman orgaanisten liuottimien käyttöä valmistaa sulfonamidin ja 2,1+-818111^0-5^( 3’ »V ,5'’"trimetoksibentsyyli)-p>yrimidiinin infuusioliuos, jonka liuoksen pH-alue on fysiologisella alueella. Näin valmistetulla liuoksella on se etu, että se on itravenöösikelpoinen, koska sen pH-alue 6 - ö on fysiologisella alueella ja tätä arvoa voidaan säätää edellä mainittujen ääriarvojen välillä. Näin on siis mahdollista säätää liuoksen pH erityisen edulliseen pH-arvoon 7 ,*+, joka on erittäin tärkeää infuusioliuoksille. Toinen etu on se, että liuottamisen edistämiseksi käytettyjä aineita samalla voidaan käyttää ravintoaineena, joten elimistö voi käyttää niitä hyväksi myöskin tässä merkityksessä.

Keksinnön mukaisen menetelmän tarkoituksena on aikaansaada intravenöösikelpoista sulfonamidin ja sulfonamiditehosteena käytetyn 2,l+-diamino^5' (3' ,1+' ,5 '-trimetok-sibentsyyli)-pyrimidiinin vesipitoista infuusioliuosta, jonka pH-arvo on 6 - 8, 3 58435 jossa menetelmässä ei käytetä orgaanista liuotinta ja jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että 2,l+-diamino-5-(3' ,1»' ,5'*"trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä liuotetaan vähintään 5 paino-# sorbitolia, mannitolia, ksylitolia, glukoosia tai fruktoosia tai niiden seoksia sisältävään vesiliuokseen ja sulfonamidina käytetään vesiliukoista farmaseuttisesti hyväksyttävää 3'metoksi-U-(V-aminobentseeni-sul-fonamido)-l,2,5''tiadiatsolin suolaa, joka joko liuotetaan sulfonamiditehosteliuok-sen valmistuksessa käytettyyn vesimäärään ennen muiden ainesosien lisäämistä tai lisätään vesiliuoksena sulfonamiditehosteliuokseen, jolloin lopullisen sokeri-alkoholin ja/tai glukoosin ja/tai fruktoosin pitoisuus säädetään 5 - Uo paino-%:ksi ja sen jälkeen tarvittaessa liuoksen pH-arvo säädetään arvoon 6-8 edullisesti 7,U.

3-Metoksi-U— (U * -aminobentseenisulfonamido )-l ,2,5-tiadiatsolin ja 2 ,l»-diamino- 5" (3’,5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiinin yhdistäminen johtaa foolihapposyntee* sin pysähtymiseen, koska edellä mainittu yhdistelmä johtaa p-aminobentsoehapon syr* jäyttämiseen. Näin aikaansaadaan bakteeriainevaihdunnan täydellinen pysähtyminen. Antibakteerinen teho on laaja ja käsittää sekä gram-positiiviset että gram*negatiiviset bakteerit.

Keksinnön mukaan valmistettu infuusioliuos on intravenöösikelpoinen. Jäljempänä esitetyn esimerkin 1 mukaan valmistettu liuos ei edes 5"kertaisena terapeuttisena määränä aiheuta mitään haitallisia vaikutuksia sydämen toimintaan eikä verenkiertoon. Ei myöskään minkäänlaisia sivuvaikutuksia ole voitu todeta keskushermostoon. Esimerkin 1 mukaan valmistetun infuusioliuoksen LD^-arvo on naarasrotilla 195,ö ml/kg ja koirasrotilla 191,0 ml/kg. Nämä arvot vastaavat noin h** - 55"'ker-taista ihmiselle tarkoitettua annosmäärää.

Keksinnön mukaan valmistetut infuusioliuokset soveltuvat erityisesti keuhko* ja virtsatie-infektioiden hoitoon. Kliinisissä kokeissaa on voitu todeta vähäisinä sivuvaikutuksina lievää ihottumaa. Nämä tapaukset muodostavat noin 3 % potilaiden kokonaismäärästä.

Esimerkki 1

Lisäämällä 320 mg 3"metoksi-U-(U,-aminobentseenisulfonamido)-l,2,5'tiadiatsolia ja UU,72 mg natriumhydroksidia 90 ml:aan 80-asteista vettä valmistetaan sulfonami-din Na-suolan vesiliuos. Lisätään 7000 mg sorbitolia, minkä jälkeen tähän liuokseen lisätään 6U mg 2,11^18111^0-5^( 3' ,U’ ,5’-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä, jolloin syntyy kirkas liuos. Liuoksen pH säädetään arvoon 7,1* lisäämällä 0,55 ml 0,1 n suolahappoa, minkä jälkeen liuos täytetään vedellä 100 ml:ksi.

It 584 35 Näin saatua liuosta voidaan steriloinnin jälkeen käyttää infuusiotarkoituksiin.

Konsentraatioltaan samanlaista infuusioliuosta varten, jonka tilavuus on kuitenkin 250 ml, käytetään 800 mg sulfonamidia, 111,8 mg natriumhydroksidia, 17500 mg sorbitolia ja 160 mg 2,U-diamino-5'“(3' ,!+' ,5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä, jotka käsitellään edellä kuvatulla tavalla.

Esimerkki 2 200 ml:aan oO-asteista vettä liuotetaan l600 mg S^metoksi-l+^U'-aminobentseenisul-fonamido)-l,2,5^tiadiatsolia ja 223,6 mg natriumhydroksidia. Liuokseen lisätään 25ΟΟΟ mg ksylitolia ja sen jälkeen liuotetaan 320 mg trimetopriimia. Liuoksen pH säädetään arvoon 7 lisäämällä 1,375 ml 0,ln suolahappoa ja sen jälkeen liuos täytetään 250 ml:ksi. Liuosta voidaan tavanomaisen steriloinnin jälkeen käyttää infuusioliuoksena.

Esimerkki 3 320 mg 3^metoksi-U* (l*'-aminobentseenisulfonamido)-1,2,5-tiadiatsolia liuotetiin kuten esimerkissä 1 on kuvattu yhdessä 1+1+,72 mg:n kanssa NaOH:ta lämpötilassa Ö0°C 90 ml:aan vettä. 7000 mg mannitolin lisäyksen jälkeen liuokseen lisättiin vielä 6k mg 2,1+-diamino-5~(3' ,1+' ,5 '-trimetoksibentsyyli )-pyrimidiiniä, jonka jälkeen saatu liuos esimerkin 1 mukaisesti käsiteltiin niin, että saatiin 100 ml käsittävä liuos ja steriloitiin tavanomaisella tavalla.

Saatu liuos on intravenöösikelpoinen.

Esimerkki k

Esimerkki 1 toistettiin, kuitenkin niin, että 7000 mg sorbitolia korvattiin 7000 mg:11a glukoosia tai 7000 mg:11a fruktoosia. Liuokset steriloitiin suodattamalla ja näin käsitellyt liuokset olivat infuusiokelpoisia.

Esimerkki 5 3,20 g ä-metoksi-H-CV-aminobentseeni-sulfonamido )-1,2,5-tiadiatsolia ja 0,1+5 g natriumhydroksidia liuotettiin typpikehässä lämpötilassa 80°C 800 ml:aan vettä. Tähän liuokseen lisättiin 200 g inverttisokeriä, joka oli saatu raakasokerista ja joka sisälsi 100 g fruktoosia ja 100 g glukoosia. Liuokseen lisättiin lisäksi 0,61+ g 2,L-diamino-5-(3',1+',5'-trimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä, jolloin saatiin kirkas liuos.