CH637826A5

CH637826A5 - Intravenoes zu verabreichende, waessrige sulfonamidloesung und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH637826A5
Application number: CH743778A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Groke
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1977-07-08
Filing date: 1978-07-07
Publication date: 1983-08-31
Also published as: FI58435B; NL179704B; DE2731013A1; DE2731013C2; US4327084A; FI781858A; FR2396550A1; NL7806664A; DK243378A; IE781283L; AT351166B; DD138506A1; BE862348A; FI58435C; LU79930A1; DK159957B; ATA498477A; IE47876B1; FR2396550B1; JPS5639285B2

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Intravenös zu verabreichende, wässrige Lösung von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben 2,4-Diamino-5-(3',4,,5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin ein wasserlösliches, pharmazeutisch verträgliches Salz von 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfon-amido)-l,2,5-thiadiazol sowie 5-40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung, mindestens eines Zuckeralkohols und/oder Glukose und/oder Fructose enthält, und dass die Lösung einen pH-Wert von 6-8 aufweist.

2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol Sorbit, Xylit oder Mannit ist, und dass der pH-Wert der Lösung vorzugsweise 7,4 beträgt.

3. Verfahren zur Herstellung der Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Sulfonamid 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol eingesetzt wird und dieses in Form eines seiner wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salze in reinem Wasser, der Sulfonamidpotentiator hingegen in einer wässrigen Lösung gelöst wird, die zumindest wenigstens 5 Gew.-% mindestens einer Substanz aus der Gruppe von Zuckeralkoholen, Glukose und Fructose enthält, wobei die Mengenanteile sämtlicher Bestandteile so gewählt werden, dass die beim Mischen von Sulfonamidsalzteil und Sulfonamidpotentiatorteil resultierende Lösung einen Gehalt an Zuckeralkohol und/oder Zucker von 5-40 Gew.-% aufweist, worauf der pH-Wert der Lösung auf 6-8 gestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Sulfonamidpotentiator in einer mindestens 5ge-wichtsprozentigen wässrigen Lösung von Zuckeralkohol und/oder Zucker gelöst und anschliessend mit einer Lösung des Sulfonamidsalzes in Wasser gemischt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Sulfonamidpotentiator in einer wässrigen Lösung gelöst wird, die mindestens 5 Gew.-% Zuckeralkohol und/ oder Zucker sowie das Sulfonamidsalz enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung auf 7,4 gestellt wird.

Es ist bekannt, dass die Herstellung von parenteral verträglichen Lösungen von Sulfonamiden und Sulfon-amidpotentiatoren, wie z. B. 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-tri-methoxybenzyl)-pyrimidin, wegen der Löslichkeitseigen-schaften Schwierigkeiten bereitet.

So ist es gemäss AT-PS 270 869 vorgeschlagen worden, Lösungen, insbesondere zum Zwecke der Injektion, dadurch herzustellen, dass man ein wasserlösliches Salz eines Sulfonamids in Wasser löst, den Sulfonamidpotentiator in einem mit Wasser mischbaren, therapeutisch verwendbaren Lösungsmittel löst und die beiden erhaltenen Lösungen zu einer klaren Lösung vereinigt. Eine derartige Lösung hat den Nachteil, dass das nichtwässrige Lösungsmittel in der Mischung überwiegt. So werden z.B. gemäss Beispiel 1 für 100 ml Lösung nur 20 ml Wasser verwendet, der Rest sind absoluter Alkohol, Dimethylacetamid und Polyglykol. In anderen Beispielen ist die Wassermenge sogar auf 10 ml reduziert. Ein derartiges Überwiegen der organischen Phase führt aber zu Unverträglichkeitserscheinungen.

Gemäss dem Verfahren der AT-PS 304 147 wird dieser Nachteil dadurch umgangen, dass der in geringer Korngrös-se vorliegende Potentiator in einer wässrigen Lösung des Salzes des Sulfonamids suspendiert wird. Der pH-Wert dieser

Lösungen soll hierbei auf mehr als 9,75, vorzugsweise 10 bis 10,5, eingestellt werden. Die Zubereitung ist daher nur für die Veterinärmedizin geeignet.

Gemäss DE-OS 2 400 218 ist es dagegen nur möglich, Lösungen im sauren pH-Bereich, nämlich mit einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4 bis 5, herzustellen. Hier wird das Sulfonamid in einem medizinisch veträglichen, wassermischbaren, organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung eines Monoadditionssalzes einer Säure mit einem Sulfonamidpotentiator vereinigt. Abgesehen von dem vor allem für Infusionszwecke nicht vertretbaren pH-Wert der Lösung ist auch hier ein nennenswerter Anteil an organischem Lösungsmittel erforderlich, der bei 50% und mehr liegt.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass es möglich ist, auf rein wässriger Basis im physiologischen pH-Bereich liegende Lösungen von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator herzustellen, die für die intravenöse Verabreichung geeignet sind.

Ein Gegenstand der Erfindung ist somit das im Patentanspruch 3 definierte Verfahren zur Herstellung der wässrigen Lösung von Sulfonamid.

Das im erfindungsgemässen Verfahren als Sulfonamidpotentiator verwendete 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin ist eine bekannte Verbindung und beispielsweise in der CH-PS 426 851 beschrieben.

Die nach dem beschriebenen Verfahren erhältliche Lösung hat den Vorteil, dass sie sehr gut verträglich ist, da der pH-Wert innerhalb des physiologischen Bereichs von 6 bis 8 nach Belieben eingestellt werden kann. Es ist also möglich, bei diesen Lösungen den besonders günstigen pH-Wert von 7,4 ohne Schwierigkeiten einzuhalten. Dies ist besonders bei der Verwendung dieser Lösungen für Infusionszwecke von Bedeutung. Bei Anwendung als Infusion besteht ferner der Vorteil, dass die zugesetzten Zuckeralkohole oder Zucker nicht nur gut verträglich, sondern meist sogar Nährstoffe sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist demnach die im Patentanspruch 1 definierte intravenös zu verabreichende wässrige Lösung von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3^4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, die beispielsweise gut verträglich ist und einen pH-Wert im physiologischen Bereich besitzt.

Als Zuckeralkohol wird bevorzugt Sorbit, Xylit oder Mannit eingesetzt, wobei die beiden ersteren gleichzeitig auch Nährstoffe sind. Die Zucker Glukose und Fructose können allein oder als Gemisch eingesetzt werden. Ebenfalls brauchbar ist das als Invertose bezeichnete Gemisch dieser beiden Zucker, das bei der Spaltung von Rohzucker erhalten wird.

Die Menge Zuckeralkohol und/oder Zucker innerhalb der erfmdungsgemäss gegebenen Grenzen richtet sich nach der gewünschten Konzentration an Sulfonamidpotentiator und damit auch an Sulfonamid in der herzustellenden Lösung. Allgemein kann gesagt werden, dass mit höherer Konzentration an Zuckeralkohol und/oder Zucker die Menge an Sulfonamidpotentiator, die in Lösung gehalten werden kann, anwächst. Es bestehen aber auch Unterschiede im Lösungsvermögen der Zuckeralkohole oder Zucker. So kann z. B. bei Verwendung von Xylit mehr Wirkstoff in einem gegebenen Volumen von Wasser aufgelöst werden als bei Verwendung der gleichen Menge Mannit oder Sorbit.

Im Falle von Infusionen wird in der Regel für die Erzielung der nötigen Wirkstoffkonzentration ein Gehalt der beschriebenen Zusätze in der Lösung von etwa 10 Gew.-% ausreichen. Da jedoch die meisten der beschriebenen Zusätze auch Nährstoffe sind, wird sich deren Bemessung auch da5

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nach richten, wie viel Nährstoff in der Lösung enthalten sein soll. Das bedeutet, dass unter Umständen der Gehalt der Lösung an Zuckeralkohol und/oder Zucker höher gewählt wird, als es zur Erzielung einer klaren Lösung notwendig wäre. Die Einstellung eines bestimmten Nährstoffpegels unterhalb der zur Lösung nötigen Menge ist z.B. durch Kombination des Zuckeralkohols Mannit, der kein Nährstoff ist, mit den Nährstoffen Xylit, Sorbit, Glukose oder Fructose möglich.

Die Lösungen können nach üblichen Methoden zu Infusionen oder Injektionsampullen weiterverarbeitet werden. Werden als Zusätze Zuckeralkohole verwendet, ist jede übliche Sterilisationstechnik anwendbar. Bei Verwendung von Glukose oder Fructose als Zusatz ist hingegen zu beachten, dass bei Sterilisation bei Temperaturen über 90 °C Dunkelfärbung durch Auftreten der Maillardschen Reaktion eintritt. Für solche Lösungen stehen aber alle üblichen, bei niedrigeren Temperaturen wirkenden Techniken, wie z.B. Sterilfiltration oder Tyndallisieren, zur Verfügung.

Beispiel 1

Durch Zugabe von 320 mg 3-Methoxy-4-(4'-amino-benzolsulfonamido)-l,2,5-thiadiazol und 44,72 mg NaOH zu 90 ml Wasser einer Temperatur von 80 °C wird eine wässrige Lösung des Na-Salzes des Sulfonamids bereitet. Nach Zusatz von 7000 mg Sorbit werden dieser Lösung 64 mg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin zugesetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Durch Zugabe von s 0,55 ml 0,1 n Salzsäure wird in der Lösung ein pH-Wert von 7,4 eingestellt, worauf die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt wird.

Die so erhaltene Lösung kann nach Sterilisation zu Infusionszwecken eingesetzt werden.

io Für eine Infusionslösung gleicher Konzentration, aber mit einem Volumen von 250 ml werden 800 mg des Sulfonamids, 111,8 mg NaOH, 17500 mg Sorbit und 160 mg 2,4-Diamino-5-(3/,4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin eingesetzt, die wie oben angegeben verarbeitet werden.

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Beispiel 2

1600 mg 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol werden gemeinsam mit 223,6 mg NaOH in 200 ml Wasser einer Temperatur von 80 °C gelöst. Nach Zu-2o gäbe von 25 000 mg Xylit werden darin 320 mg Trimethoprim aufgelöst. Nach Zugabe von 1,375 ml 0,ln HCl zur Einstellung eines pH-Wertes von 7,4 wird die Lösung auf 250 ml aufgefüllt. Sie kann nach üblicher Sterilisation als Infusionslösung eingesetzt werden.

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