DE1692515A1

DE1692515A1 - Sulfachinoxalin enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1692515A1
Application number: DE19661692515
Authority: DE
Inventors: Beadle John Stanley
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1965-03-04
Filing date: 1966-03-02
Publication date: 1971-08-05
Also published as: IL25266A; FI45620C; IT1040502B; ES323769A1; BE677210A; DE1692515B2; CH481113A; FI45620B; AT271082B; LU50574A1; DE1692515C3; GB1108112A; CY601A; DK116839B

Description

Datum

The Wellcome Foundation Limited 183 - 193 Euston Road, London, N.W.l/England

Sulfachinoxalin enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu deren Herstellung

Diese Erfindung betrifft stabilisierte Sulfachinoxalin und Diaveridin enthaltende Zubereitungen bzw. ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen, die als Desinfektionsmittel bzw. in der Veterinärmedizin verwendet werden können.

Es ist bereits bekannt, daß N-(2-Chinoxalinyl)-sulfanilamid, nachfolgend als "Sulfachinoxalin" bezeichnet, gegen den Befall mit Coccidiose bei Geflügel wirksam ist, obgleich große Dosen der Verbindung toxische Nebenwirkungen entstehen lassen können; die therapeutische Dosis von Sulfachinoxalin

ist nahe der Dosis, bei welcher toxische A28o 109832/1611

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BAD ORiGiNAL

Nebenwirkungen zu erscheinen beginnen. Es ist ebenso bereits bekannt, daß 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, nachfolgend als "Diaveridin" bezeichnet, gegen Kokzidiose wirksam ist und obgleich es in der Herstellung zur Zeit teurer ist und es auf das Gewicht bezogen, weniger wirksam ist als Sulfachinoxalin, wirkt es Synergistisch mit SuIfa-φ chinoxalin, aodaß kleine Mengen des Gemische in hoher Weise gegen die Krankheit wirksam sind. Durch Zugeben von Diaveridin zu Sulfachinoxalin kann die wirksame Dosis von Sulfachinoxalin um einen Faktor bis zu 10 verringert werden; das heißt die Dosis von Sulfachinoxalin in dem Gemisch kann verringert werden auf so wenig wie ein Zehntel der Dosis von Sulfachinoxalin, die als solche allein erforderlich ist. Der brauchbare Bereich der Verhältnisse der beiden Bestandteile, in welchem der Synergismus auftritt, liegt von 10 Gew.Teilen Diaveridin zu 1 Gew.Teil Sulfachinoxalin

bis zu 1 Gew.Teil Diaveridin zu 10 Gew.Teilen Sulfachinoxalin. So ist ein Gemisch von Sulfachinoxalin und Diaveridin sehr wirksam für die prophylaktische Kontrolle der Kokzidiose bei Geflügel und wird bereits in weitem Bereich in der Yet erinärmedi zin verwendet; das übliche und geeignete Verfahren zur Anwendung des Gemische besteht darin, es dem Vogel- beziehungsweise Geflügelfutter zuzugeben.

Jedoch besteht eines der Symptome der Kokzidiose darin, daß ein befallener Vogel seine Nahrungsaufnahme aufgibt,

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sodaß dieser Weg der Anwendung nickt in wirksamer Weise zur therapeutischen Behandlung von Vögeln verwendet werden kann, wenn sie bereits in einem großen Ausmaß von der Krankheit befallen sind. Nichtsdestoweniger verringert ein an Kokzidiose erkrankter Vogel seine tägliche Aufnahme an Trinkwasser nicht, daher würde es besser sein das Gemisch, in !Trinkwasser anzuwenden, wenn dies möglich wäre. Ungunstigerweiβe sind jedoch die beiden Bestandteile des Gemisehs von Diaveridin und Sulfaohinoxalin beide praktisch in Wasser unlösliche Verbindungen und daher ist es, obgleich sogar eine relativ verdünnte Lösung (mit dem Gehalt von weniger als 0,05# Gew./Gew. von jedem Bestandteil) für die Therapie ausreichend sein würde, extrem schwierig die beiden Bestandteile tatsächlich zur Lösung zu bringen.

Es ist bekannt, daß die Löslichkeit von jedem Bestandteil in individueller Weise gesteigert werden kann, durch Umwandeln der Verbindung in ein Salz. So kann Diaveridin, welches ein basisches Amin ist, umgewandelt werden zu einem Säureadditionssalz, wie dem Hydrochlorid, und die Löslichkeit desselben ist viel größer. In ähnlicher Weise ist Sulfachinoxalin, welches eine -SOrjNH-Gruppe enthält, sauer

mit *

und kann'Basen Salze bilden, wie das Natriumsalz, wobei die Löslichkeit desselben viel größer ist. Jedoch, obwohl beide dieser Salze als solche in Wasser löslich sind, sind sie nicht löslich, wenn sie gemischt werden; dies deshalb,

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weil der pH einer wässrigen Lösung von Diaveridin-hydroohlorid auf der Säureseite und der pH einer wässrigen Lösung von Natrium-sulfachinoxalin auf der alkalischen Seite liegt, sodaß wenn die beiden Salze gleichzeitig gelöst oder ihre Lösungen gemischt werden, eine Säure-Base-Neutralisierung erfolgt, wodurch der pH der gemischten Lösung auf einen Zwischenwert näher zu 7 bewegt wird, was als Folge einen oder beide Bestandteile verursachen wird jede in seine grundlegende Form sich auszufällen.

Das Problem besteht daher darin die beiden Verbindungen zusammen in einer Zubereitung darzubieten, welche an erster Stelle leicht in Wasser zu lösen ist und weiterhin, welche die beiden Bestandteile veranlassen soll in stabiler Lösung zu verbleiben, wenn sie einmal gelöst sind. Weiterhin ist es von Bedeutung, weil die Herkunft des Geit flügeltrinkwassers in der ganzen Welt in beträchtlicher Weise, hinsichtlich seines Mineralgehaltes und seines pH, verschieden ist, daß die Zubereitung zum Lösen geeignet sein sollte oder vollständig mischbar sein sollte mit Wasser verschiedener Härte und pH; es sollte ebenso ein medikament iert es Wasser entstehen lassen, welches die Bestandteile in einer stabilen Lösung enthält, die für Geflügel geruch- und geschmacklos und frei von irgendeiner Ablagerung, während längerer Zeitdauer und über einen weiten Bereich von Umgebungstemperaturen, beispielsweise 0 bis 35⁰C, ist.

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BAD ORIGINAL

Die vorliegende Erfindung schafft eine Zubereitung, welche Sulfachinoxalin und Diaveridin enthält, welche diese Kriterien erfüllt und welche im wesentlichen eine konzentrierte Lösung eines wasserlöslichen Salzes von Sulfachinoxalin (oder ein wasserlösliches Gemisch von Sulfachinoxalin und einer physiologisch annehmbaren Base), zusammen mit Diaveridin in einem nicht-toxischen und im wesentli- ™ chen nicht-wässrigen Lösungsmittel, welches mit Wasser in allen Anteilen mischbar ist, umfaßt.

Die Bezeichnung "Sulfachinoxalinsalz", wie sie hier verwendet wird, ist so zu verstehen, daß sie Gemische von Sulfachinoxalin mit einer physiologisch annehmbaren Base einschließt, auch wenn dies nicht ausdrücklich festgestellt wird,

Es ist klar, daß die beiden Wirkstoffe vollständig in dem ^ ausgewählten Lösungsmittel löslich sein müssen, aber weil Sulfachinoxalinsalze in hoher Weise in Wasser löslich sifcd, während dies basisches Diaveridin nicht ist, wird das Lösungsmittel in erster Linie als ein solches ausgewählt, in welchem die Diaveridinbase in hoher Weise löslich ist und welches das Diaveridin in Lösung während dem Verfahren der Verdünnung mit Wasser halten soll.

Geeignete Lösungsmittel für Diaveridin sind Hydroxy substi-

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tuierte Kohlenwasserstoffe wie:

a) Polyäthylen-glykol 200

b) Benzyl-alkohol

c) Polyäthylen-glykol 300

d) Propylen-glykol

e) Polyäthylen-glykol 400

f) Glyzerin

g) Dipropylen-glykol
h) Triäthylen-glykol

in ungefähr der Reihenfolge der Wirksamkeit.

Benzyl-alkohol hat den Nachteil, daß er nicht vollständig mit Wasser in allen Anteilen mischbar ist und daß er verhältnismäßig teuer ist, hat aber den Vorteil, daß er bestimmte schützende !Eigenschaften hat. Propylen-glykol hat den Vorteil, daß es ein besseres Lösungsmittel für SuIfaohinoxalinsalze ist, als es andere Lösungsmittel in der obigen Liste sind. So kann es vorzuziehen sein als Lösungsmittel für die Endzubereitung ein Gemisch der oben bezeichneten Flüssigkeiten zu verwenden. Lösungsmittelgemische mit dem Gehalt von Polyäthylen-glykol 200, Polyäthylenglykol 300 oder Propylen-glykol werden vorgezogen, und besonders vorgezogen werden solche mit dem Gehalt von Polyäthylen-glykol 200 und Propylen-glykol, worin Polyäthylenglykol 200 der Hauptbestandteil ist.""

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Zur Herstellung eines wasserlöslichen Salzes von Sulfachinoxalin sind zur Zugabe zu Sulfachinoxalin geeignete Bas en;

a) Alkali-hydroxide

b) Bicnoäthanoiamin

c) Triethanolamin

d) Di-xsopropanolamin

e) Aiaylamin

f) Isopropylamin

g) Triethylamin

h) H-JIethyl-glucamin

Die Verwendung von Allrali-^/droxiden macht das Vorhandensein einer kleinen Merge -<;cn Wasser in der Endzubereitung oder dem "Konzentrat" erforderlich, was zu einer Verringerung der langdauernden Stabilität von culfachinoxalin und der physikalisehen Stabilität des Konzentrats führen kann. Daher gehören Alkali-hydroxide nicht zu den zu verwendenden oevorzugten Basen. Darüberhinau3 sollte, welche Base auch immer verwendet wird, der Wassergehalt des Konzentrats so nieder wie möglich und vorzugsweise unter 10$ Gew./Gew. gehalten werden, sodaß die Endzubereitung im wesentlichen nicht-wassrig ist. Besonders bevorzugte Zubereitungen sind solche, worin der Wassergehalt geringer ist als 5$ Gew./Gew. oder das Lösungsmittel vollständig nicht-wässrig ist. Ebenso wurde ,jefimien, daß wenn der pH des Konzentrats weit

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über 10,5 ist, eine Neigung hinsichtlich Kristallisation des Diaveridins aus der Lösung während langer Lagerdauer (6 Monate oder mehr) bei Umgebungstemperaturen gegeben sein kann. Zusätzlich wird, wenn der pH des Konzentrats über 10,5 liegt, der pH des endmedikamentierten Wassers dazu neigen ein solcher nach der alkalischen Seite zu sein, und es ist vorzuziehen den pH des medikamentierten Trinkwassers so nah als möglich bei neutral zu halten. Daher sollte der pH des Konzentrats unter 10,5 und vorzugsweise unter 10,0 gehalten werden. Jedoch können klare, helle Lösungen von medikamentiertem Wasser nicht erhalten werden, es sei denn, daß über 1 Molekularäquivalent Base zu 1 Molekularäquivalent Sulfachinoxalin verwendet wird. So kann die Menge Base 1 i/4tel zu 1}£ Molekularäquivalente Base zu 1 Molekularäquivalent Sulfachinoxalin sein, und die Weise, wie diese Menge für irgendeine besondere Base bestimmt wird, besteht darin den pH des Konzentratβ grosser als 8,5 und vorzugsweise größer als 9,0 zu halten. Daher sollte der pH des Konzentrats zwischen 8,5 und 10,5 und vorzugsweise zwischen pH 9,0 und 10,0 sein, nie Verwendung von Aminbasen wird bevorzugt und ein besonders bevorzugtes Amin ist Monoäthanolamin, welches mit einem Polyäthylen-glykol 200/Propylen-glykol-Gemisch vollständig mischbar ist.

Es ist klar, daß die oben angegebenen Aufzählungen an Lö-10983^/1611 * ⁹ "

sungsmittel und Basen nicht als erschöpfend anzusehen sind, und daß andere Substanzen, anstelle der obigen oder zusätzlich zu denselben, verwendet werden können. Darüberhinaus können andere Additive wie Färbemittel, oberflächenaktive Mittel oder sogar andere Medikamente oder Vitamine zugegeben werden, vorausgesetzt daß sie mit den wesentlichen Bestandteilen verträglich sind und daß sie nicht die wesentlichen Erfordernisse für die Annehmbarkeit der Zubereitung, wie bereits oben ausgeführt, zerstören.

Da sowohl Sulfachinoxalin als auch Diaveridin kokzidiostatische Wirksamkeit als solche aufweisen, ist es klar, daß das Verhältnis dieser beiden wesentlichen Bestandteile sehr beträchtlich verändert werden kann. Jedoch müssen die nachfolgenden Faktoren in Rechnung gestellt werden:

1. Sulfachinoxalin kann bei hohen Dosen toxisch sein und ein Gegenstand der Verwendung Kombination von Sulfachinoxalin und Diaveridin besteht darin die Dosis von Sulfachinoxalin zu verringern. Synergismus tritt auf im Bereich von 1 Teil Diaveridin:10 Teilen Sulfachinoxalin bis 10 Teilen Diaveridin:1 Teil SuIfaohinoxalin,

2. Einige Eimeria spp., die Kokzidiose erzeugen werden besser durch einen Bestandteil kontrolliert als durch den anderen. Gleiche Gewichtsteile von jedem Bestandteil geben bei den meisten Species eine gute Kontrolle bei niederen

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Dosen, und dies ist eine gute Mittelzahl, um sie anzustreben.

3. SulfacMnoxalin ist zur Zeit eine billigere Verbindung als Diaveridin.

4. Wie bereits oben festgestellt, sind Sulfachinoxalinsalze löslicher in Wasser als dies basisches Diaveridin ist. So wird die Diaveridinmenge, welche incen oben beschriebenen Konzentraten einverleibt werden kann, durch diesen Faktor eingeschränkt.

Nimmt man alle diese Faktoren zusammen, so liegt das Verhältnis von SulfacMnoxalin zu Diaveridin in dem Konzentrat vorzugsweise im Bereich von 10 zu 1 Gew.Teil SulfacMnoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin; 4 Gew.Teile SulfacMnoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin ist ein besonders bevorzugtes Verhältnis.

Die erforderliche Dosis an Wirkstoff in dem end-medikamentierten Trinkwasser sollte im Bereich von 0,001 bis 0,05 Gew.Teile SulfacMnoxalin zu 100 Gew.Teilen Wasser liegen. Die Zahl von 0,001 Gew.^ ist errechnet aus ideal gesteuerten Versuchen und ist aus praktischen Gründen zu nieder, während die Zahl von 0,05$ Gew./Gew. die Dosis an SulfacMnoxalin ist, die erforderlich ist, wenn kein Diaveridin vorhanden ist.} der Bereich 0,002 bis 0,02$ Gew./Gew. SulfacMnoxalin ist ein realistischerer Bereich

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für die synergiattache Kombination unter praktischen Bedingungen und 0,008 Gew.Teile Sulfachinoxalin zu 100 Gew.Teilen Wasser ist eine bevorzugte Dosis.

Aus diesen Zahlen können die erforderlichen Konzentrationen an Wirkstoffen in dem flüssigen "Konzentrat" und der entsprechende Verdünnungsfaktor errechnet werden. Jedoch sollten die nachfolgenden Faktoren in Rechnung gestellt werden, bevor über die Endformulierung des flüssigen Konzentrats entschieden wird:

1. In der Zubereitung sollte nicht zu viel überschüssiges Lösungsmittel enthalten sein, weil dies ebenso den Ansatz des Konzentrats mit dem folgerichtigen Nachteil vergrössert wie die Kosten erhöht. In diesem Zusammenhang sollte ein Verdünnungsfaktor so hoch als möglich für das ^onzentrat angestrebt werden. Wenn mehr als 100 cnr Konzentrat pro Liter Wasser zugegeben werden müssen, sind die Zubereitungen bereits zu verdünnt, um für den Handel annehmbar zu sein, obgleich sie in besonderen Fällen annehmbar sein können, wo Ansatz und Kosten nicht von Bedeutung sind. Eine vernünftigere Zahl für Verdünnungsfaktoren mit Handele's

geeignetheit ist weniger als 25 cm Konzentrat pro Liter Wasser. So eollte der Verdünnungsfaktor wenigstens das Zehnfache 3ein, ist aber vorzugsweise mehr als 40 und ideal so hoch wie möglich.

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2. Die Konzentration der Wirkstoffe in dem "Konzentrat" sollten nicht zu nahe ihren Sättigungspunkten sein, weil ι sonst Kristallisation auftreten kann. Bis hinauf zu 10$ Gew»/Gew. Sulfaohinoxalin kann in den oben beschriebenen

j Lösungsmittelsystemen, ohne viel Schwierigkeit, gelöst

werden, aber es ist schwierig mehr als 1$ Gew./Gew. Diaveridin in eine Lösung, welche zufriedenstellend ist, zu bringen. So sollte, wenn das Verhältnis Sulfaohinoxalin

^ zu Diaveridin unter 1Oi1 gehalten werden soll, die Kon-

zentration von Sulfaohinoxalin unter 10$ Gew./Gew. verringert werden. Dartiberhinaus wurde gefunden, daß mit "Konzentrat"lösungen, welche so viel wie 0,96$ Gew./Gew. Diaveridin enthielten, das Diaveridin bei Lagerung zur ■ Kristallisation neigt. Es wurde gefunden, daß eine zufriedenstellende Konzentration von Diaveridin 0,64$ Gew./ Gew. ist. Es 1st klar, daß obgleich die Löslichkeit von Diaveridin ein einschränkender Faktor in den praktisch erreichbaren "Konzentraten" ist, das Verhältnis von Diaveridin zu Sulfachinoxalin noch vergrößert werden kann durch Verringern der Konzentration von Sulfachinoxalin im Verhältnis zu irgendeiner angegebenen Diaveridinkonzentration. So kann bei einer Konzentration von 0,64$ Gew./Gew. Diaveridin die Sulfachinoxalinkonzentration über den Bereich von 6,4 bis 0,064$ Gew./Gew. wechseln und noch in dem synergistischen Bereich von 10 bis 0,1 Gew.Teile Sulfachinoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin liegen.

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Die obige Beschreibung zeigt Variationen, welche zur Herstellung von Lösungen naoh dieser Erfindung verwendet werden können. Einige der oben angegebenen Grenzen sind eingeschlossen zur Herstellung von Lösungen, welche der Anmelder am zufriedenstellendsten findet; es ist nicht notwendigerweise vorgesehen, daß sie den Erfindungsbereich einschränken.

So schafft im wesentlichen die vorliegende Erfindung ein flüssiges Konzentrat, das geeignet ist zur Zugabe zu Geflügelt rinkwasser, welches umfaßt eine Lösung eines Diaveridins, zusammen mit entweder einem Sulfaohinoxalineala oder Sulfachinoxalin und einer physiologisch annhjSmbaren Base, in einem nicht-toxischen und im wesentlichen nicht- wässrigen Lösungsmittel, welches mit Wasser in allen Her/·' Stellungen misohbar ist. Im besonderen schafft die Erfindung solche Konzentrate, worin das Verhältnis Sulfaohinoxalin zu Diaveridin im Bereich von 10-,O zu 0»1 Gew.Teilen Sulfachinoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin liegt, besondere solche, worin das Verhältnis im Bereich von 10 zu 1 Gew. Teil Sulfachinoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin liegt. Spezifischer schafft die Erfindung solche Konzentrate, worin da.3 Lösungsmittel vorherrschend einen Hydroxy substituier- · ten Kohlenwasserstoff umfaßt und besonders solche, worin dieses Lösungsmittel ausgewählt wird aua der Klaaae, bestehend aus Polyäthylen-glykol 200, Benzyl-alkohol, PoIy-

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äthyltn-glykol 300, Propylen-glykol, Polyäthylen-glykol 400, Glyzerin, Dipropylen-glykol und !Eriäthylen-glykol. Barüberhinaua schafft die Erfindung in spezifischer Weise Konzentrate, wie zuvor in diesem Absatz beschrieben, worin die physiologisch annehmbare Base ausgewählt wird aus der Klasse, bestehend aus Alkali-hydroxiden, Monoäthanolamin, Sriäthanolamin, di-Xsopropanolamin, Amylamin, Iaopropylamin, Iriäthylamin und N-Methyl-gluoamin und besonders solohe Konzentrate mit dem Gehalt einer Base dieser Klasse in einer Menge, daß der pH der Konzentratlösung zwischen 8,5 und 10,5, vorzugsweise zwischen 9,0 und 10,0 liegt.

Aus dieser Feststellung folgert, daß die besonders bevor zugten Ausführungsformen der Erfindung solohe sind, welche eine Kombination aller oben erwähnten besonderen AusfUhrungsformen enthalten.

In einer weiteren Hinsicht eohafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren smr Herstellung dieser Konzentrate, wel ches das Lösen des Diaveridina, SulfacMnoxalins und der Base in dem Lösungsmittel umfaßt.

In einer weiteren Hinsicht schafft lie Erfindung medikamentiertta Trinkwasser für Geflügel, welches eine propiaylaktiaohe oder therapeutische Boeia des oben beschriebenen Konzentrats enthält.

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In weiterer Hinsicht schafft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Kokzidiose bei Geflügel, welches die Anwendung eines Konsentrats, wie oben beschrieben, bei Geflügel auf dem Weg über das Geflügeltrinkwasser, umfaßt«

Nachdem die Erfindung nunmehr beschrieben wurde, sind die nachfolgenden Beispiele dazu bestimmt diese zu erläutern. Beispiel 1 beschreibt die von der Anmelderin bevorzugte AusfUhrungsform ihrer Erfindung« Die anderen Beispiele sind vorgesehen, um Abänderungen aufzuzeigen, welche verwendet werden können.

Beispiel 1

Diaveridin Sulfachinoxalin B.Vet.C. Monoäthanolamin Propylen-glykol, B.P. Benzyl-alkohol, B.P.

Polyäthylen-glykol 200 zur Auffüllung

Menge pro	100	com Ansatz	£
		menge	S
0,64	g	160,0	g
2,56	g	640,0	g
1,00	g	250,0	S
20,00	g	5000,0	Liter kg)
10,00	S	2500,0
100 com	25,0 {« 27,5

Mische Propylen-glykol und Benzyl-alkohol mit ungefähr der Hälfte des Polyäthylen-glykol 200 und erhitze das Gemisch in einer dampfummantelten Pfanne auf ungefähr 75

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"bis 80⁰C. Diaveridin und Sulfachinoxalin werden zugegeben und unter Verwendung von Hochleiatungsrührem gelöst. Die Lösung wird auf ungefähr 5O⁰C abgekühlt, und dann wird
Monoäthanolamin und der Rest von Polyäthylen-glykol 200
zugegeben und dispergiert. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Nach Filtrieren durch^sinterte Glasfilter S.G.1 erhält
man eine klare und helle Lösung, die in Gefäße gefüllt wird,

Gehalt in einem Propylen-glykol/Benzyl-alkohol/Polyäthylenglykol 200 Trägerstofft

an Sulfachinoxalin 2,56$ Gew./Vol.
Diaveridin 0,64$ Gew./Vol.

zu
Zwei Eßlöffel2 Gallons (ca. 9 1) Wasser zugegeben (dies

* entspricht einer 320fachen Verdünnung oder ungefähr 3 com Konzentrat pro Liter Wasser) ergibt eine Lösung mit dem
Gehalt von 0,01$ eines Gemische von Diaveridin und Sulfachinoxalin im Verhältnis von 1i4 oder 0,002$ Gew./Vol.
Diaveridin und 0,008# Gew./Vol. Sulfachinoxalin.

Beispiel 2 Menge pro 100 ecm Ansät z-

menge

Diaveridin 0,96 g 240,0 g

Sulfaohinoxalin, B.Vet.C. 3,84 g 960,0 g

Monoäthanolamin 1,50 g 375,0 g

Propylen-glykol 20,00 g 5000,0 g

Polyäthylen-glykol 200 100,00 ecm 25,0 1

(zur Auffüllung) {=27,5 kg)

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Propylen-glykol wird mit der Hälfte (ungefähr) von Polyäthylen-glykol 200 gemischt, und das Gemisch in einer dampfummantelten Pfanne auf ungefähr 75 Ms 80⁰C erhitzt. Diaveridin wird zugegeben und mit einem Hoohleistungsrührwerk gelöst, und dann wird Sulfaohinoxalin zugegeben und dispergiert. Die lösung wird auf ungefähr 50⁰C abgekühlt und dann Monoäthanolamin und der Best von Polyäthylen -glykol 200 zugegeben. Die Lösung wird so lange gemischt bis Sulfaohinoxalin vollständig gelöst ist. Dann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Der Ansatz wird duroh gesinterte Glasfilter S*G.1 filtriert unter Bildung einer klaren und hellen Lösung» dann in Behälter gefüllt.

Gehalt in einem Propylen-glykol/Polyäthylen-glykol 200 Trägeratoff:

3,84* Öew./Vol.

Sulfachinoxalin Diaveridin

0,96* Gew./Vol.

Zwei Eßlöffel auf 3 Gallonen Wasser (oa. 13,6 1) zugegeben (das entspricht einer 480faohen Verdünnung oder ungefähr 2 οcm Konzentrat pro Liter Wasser) ergibt eine Lösung mit dem Gehalt von 0,01$ eines Gemische von Diaveridin und Sulfaohinoxalin im Verhältnis von 1i4 oder 0,002?ί Diaveridin und 0,008# Gew./Vol» Sulfaohinoxalin.

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Beispiele 3 bis 6

Die naohfolgenden Formulierungen wurden im wesentlichen naoh den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 3

Diaveridin 0,64$ Gew./Vol.

Sulfaohinoxalin 2,56$ Gew./Vol. Iriäthanolamin 3,60$ Gew./Vol. Polyäthylen-glykol 200 50,00$ Gew./Vol. Propylen-glykol auf 100,00 ml

Beispiel 4

Diaveridin 0,64$ Gew./Vol.

Sulfaohinoxalin 2,56$ Gew.AoI.

Triäthylamin 1,60$ Gew./Vol.

Propylen-glykol 20,00$ Gew./Vol.

Polyäthylen-glykol 300 100,00 ml

Beispiel 5

Diaveridin 0,64$ Gew./Vol.

Sulfaohinoxalin 2,56$ Gew._y

Nat rium-hydroxi d

(N/1 lösung) 6,00$ VoI.AoI.

Propylen-glykol auf 100,00 ml Beispiel 6 Diaveridin 0,64$ Gew./Vol. Sulfaohinoxalin 2,56$ Gew.Aol. N-Methyl-gluoamin 1,50$ Gew.AoI. Triäthylen-glykol 20,00$ Gew./Vol. Polyäthylen-glykol 400

auf 100,00 ml

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Claims

Pat entansprüohe

1» Flüssiges Konzentrati geeignet für die Zugabe zu Geflügeltrinkwasser dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt eine Lösung von Diaveridin, zusammen mit entweder einem Sulfachinoxalinsalz oder Sulfachinoxalin und einer physiologisch annehmbaren Base, in einem nicht-toxischen und im wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittel, welches mit Wasser in allen Verhältnissen mischbar ist.
2. Flüssiges Konentrat gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß das Verhältnis von Sulfachinoxalin zu Diaveridin im Bereich von 1O,Obis 0,1 Gew.Teilen Sulfachinoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin liegt.
3. Flüssiges Konzentrat gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Sulfaohinoxalin zu Diaveridin im Bereich von 10bis 1 Gew.Teilen Sulfachinoxalin zu 1 Gew.Teil Diaveridin liegt.
4. Flüssiges Konzentrat gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel vorherrschend einen Hydroxy-substituierten Kohlenwasserstoff umfaßt. ■
5. Flüssiges Konzentrat gemäß Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel vorherrschend einen Hydroxysubstituierten Kohlenwasserstoff umfaßt, welcher ausge-

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wählt ist aus der Klasse, bestehend aus Polyäthylen-glykol 200, Benzylalkohol, Polyäthylen-glykol 300, Propylenglykol, Polyäthylen-glykol 400, Glyzerin, Dipropylen-glykol und !Eriäthylen-glykol.
6. Flüssiges Konzentrat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch annehmbare Base ausgewählt ist aus der Klasse, bestehend aus Alkali-hydroxiden, Monoäthanolamin, Triethanolamin, di-Isopropanolamin, JLmylamin, Isopropylamin, Triäthylamin und N-Methylglucamin.
7· flüssiges Konzentrat gemäß Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der verwendeten Base eine solche ist, daß der pH der Konzentratlösung zwischen 8,5 und 10,5 vorzugsweise zwischen 9,0 und 10,0 liegt.
8. flüssiges Konzentrat, geeignet zur Zugabe zu Gefluge1-trinkwaseer, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt eine Lösung von Diaveridin, zusammen mit Sulfachinoxalin und eine Base in einem nicht-toxischen und im wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittel, wobei das Konzentrat im wesentlichen ein solches ist, wie es vorausgehend beschrieben wurde, unter besonderem Hinweis auf eines der aufgeführten Beispiele.
9. trinkwasser zur Verwendung bei der Verhütung oder Be-

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handlung von Kokzidiose bei Geflügel, welches als Additiv eine prophylaktische oder therapeutische Menge eines flüssigen Konzentrats, wie vorausgehend beschrieben, einschließt·
10. Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Konzentrats, geeignet für die Zugabe zu Geflügeltrinkwasser» wobei das Verfahren umfaßt das Lösen von Diaveridin und entweder einem Sulfaohinoxalinsalz oder Sulfaohinoxalin und einer physiologisch annehmbaren Base in einem nieht-toxieohen und im wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittel , wel-

i ches mit Wasser in allen Verhältnissen mischbar ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Sulfaohinoxalin zu Diaveridin im Bereich von 10,0 bis0,1 Gew.Teilen Suifaohinoxalin zu 1 Gew. Teil Diaveridin verwendet wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 daduroh gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Sulfaohinoxalin zu verwendetem Diaveridin im Bereich von 10 bts1 Gew.Teil Sulfaohinoxalinx zu 1 Gew.Teil Diaveridin liegt.
13. Verfahren gemäß Anspruoh 10, 11 oder 12 daduroh gekennzeichnet, daß das verwendete Lösungsmittel vorherrsohend einen Hydroxy-substituierten Kohlenwasserstoff umfaßt.
14· Verfahren gemäß Anspruoh 13 daduroh gekennzeichnet,

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ORIGINAL INSPECTED

daß das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Klasse, bestehend aus Polyäthylen-glykol 200, Benzyl-alkohol, Polyäthylen-glykol 300, Propylen-glykol, Polyäthylen-glykol 400, Glyzerin, Dipropylen-glykol und Triäthylen-glykol.
15. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche daduroh gekennzeichnet, daß die physiologisch annehmbare Base ausgewählt ist aus der Klasse, bestehend aus Alkalihydroxiden, Monoäthanolamin, Triäthanolamin, di-Isopropanolamin, Amylamin, Isopropylamin, Triethylamin und N-Methylgluoamin.
16, Verfahren gemäß Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der verwendeten physiologisch annehmbaren

' Base eine solche ist, daß der pH der Konzentratlösung zwischen 8,5 und 10,5» vorzugsweise zwisohen 9*0 und 10,0 liegt·.
17. Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Konzentrats ■ geeignet zur Zugabe zu:- Geflügeltrinkwasser daduroh gekennzeichnet, daß es «ine Lösung von Diaveridin, Sulfaohinoxalin und eine Base in einem nicht-toxischen und im wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittel umfaßt, wobei das Verfahren im wesentlichen ein solches ist, wie es unter besonderem Hinweis auf eines der vorausgehenden Beispiele beschrieben wurde.

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18. Verfahren, Trinkwasser geeignet zu machen für die Verwendung zur Verhütung oder Behandlung von Kokzidiose bei Geflügel, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt die Zugabe zu dem !Trinkwasser einer prophylaktischen oder therapeutischen Menge eines flüssigen Konzentrats, wie es vorausgehend beschrieben wurde.
19. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Kokzidioae bei Geflügel dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt Anwenden gegenüber Geflügel eines medikamentierten Trinkwassers, zu welchem eine prophylaktische oder therapeutische Dosis eines flüssigen Konzentrats zugegeben wurde, welches eine Lösung von Diaveridin, zusammen mit entweder einem Sulfachinoxalinsalz oder Sulfachinoxalin und einer physiologisch annehmbaren Base in einem nicht-toxischen und im wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittel, welches mit Wasser in allen Verhältnissen mischbar ist, umfaßt.

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