DE3442402A1 - Neue anthelmintische zusammensetzungen - Google Patents

Neue anthelmintische zusammensetzungen

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DE3442402A1 DE19843442402 DE3442402A DE3442402A1 DE 3442402 A1 DE3442402 A1 DE 3442402A1 DE 19843442402 DE19843442402 DE 19843442402 DE 3442402 A DE3442402 A DE 3442402A DE 3442402 A1 DE3442402 A1 DE 3442402A1
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Maria Rosina Basildon Essex Clark
Andrew South Woodham Ferrers Essex Lewis
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May and Baker Ltd
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May and Baker Ltd
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Description

Case, 1008
MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/England
Neue anthelmintische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Formulierungen eines organischen Salzes mit anthelmintischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung der Helminthiasis.
Levamisol (L-2,3,5,6-Tetrahydro-ö-phenylimidazo-C2,l-bj-thiazol), das zur Bekämpfung von intestinalen Nematoden und Lungenwürmern in Warmblütern in weitem Maße verwendet wird, und Nitroxynil (4-Cyano-2-jod-6-nitrophenol oder 4-Hydroxy-3-jod-5-nitrobenzonitril), das zur Bekämpfung von Trematoden- und gewissen Nematoden-Parasiten in Warmblütern in weitem Umfang verwendet wird, bilden ein Salz, das im folgenden als Nitroxynilsalz des Levamisols bezeichnet wird, das zu erwarten war aufgrund der bekannten basischen Natur des Levamisols, welches im allgemeinen in Form seines Hydrochlorids oder der Dihydrogenphosphatsalze geliefert und verwendet wird, und der bekannten sauren Natur von Nitroxynil, das handelsüblich in Form einer wäßrigen Lösung des Egluminsalzes (N-Ethyl-D-glucamin) von Nitroxynil vorliegt. Das Nitroxynilsalz des Levamisols vereinigt die Aktivität von Leva-
raisol gegen Nematoden, beispielsweise Haemonchus contortus, Ostertagia spp., Trichostrongylus spp.,, z.B. Trichostrongylus axei, Cooperia spp., z.B. Cooperia oncophora, Nematodirus spp., z.B. Nematodirus fillicolis, Oesaphagostomum spp., z.B. Oesaphagostomum venulosura, Strongyloides spp., z.B. Strongyloides papillosus, Bunostomum spp., z.B. Bunostomura trigonocephalum, Chabertia spp., z.B. Chabertia ovina, Trichuris spp., z.B. Trichurxs ovis, und Dictyocaulus spp., z.B. Dictyocaulus filaria und Dictyocaulus viviparus, und die Aktivität von Nitroxynil gegen Trematoden, beispielsweise Fasciola hepatica und Fasciola gigantica, und gewisse Nematoden, z.B. Haemonchus contortus, Bunostomum spp., Oesaphagostomum spp. und Parafilaria bovicola. Das Nitroxynilsalz von Levamisol kann verwendet werden, um interne Helminthen, z.B. Nematoden und Trematoden, welche Parasiten von Warmblütern, z.B. Rindern, Schafen, Schweinen,
vzu töten. Die verwendete/ Ziegen, Pferden und Hunden, sind> V Dosierung hängt von der
Natur der Helminthen, dem behandelten Tier und dem Verabreichungswege ab, jedoch gibt die Verabreichung einer einzigen Dosis von Nitroxynilsalz von Levamisol bei Dosenspiegeln von 10 bis 30 Milligramm und gewöhnlich etwa 18 Milligramm des Salzes pro Kilogramm Tierkörpergewicht im allgemeinen eine zufriedenstellende Beherrschung der Parasiten. Die Verabreichung kann parenteral, d.h. durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, oral, d.h. in einer oralen Dosierungsform, wie Tabletten, Kugeln, Kapseln oder als Trank, als Futterzusatz oder dermal durch eine "Aufguß"-Dosierungsform erfolgen, wobei die Verabreichung einer effektiven Dosis in einer einzigen Dosiseinheit, besonders als einzige parenterale Dosiseinheit, bevorzugt ist.
Das Nitroxynilsalz von Levamisol kann hergestellt werden durch Reaktion von stöchiometrischen Mengen von Nitroxynil und Levamisol in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, oder durch Reaktion in Wasser von stöchiometrischen Mengen eines wasserlöslichen Salzes von Nitroxynil, beispielsweise des Natrium-, Meglumin- (N-Methyl-D-glucamin), oder Egluminsalzes und eines wasserlöslichen Salzes von Levamisol,
beispielsweise des Hydrochlorid- oder Dihydrogenphosphatsalzes. Die genannten Salze von Nitroxynil und Levamisol sind im Handel erhältlich oder können leicht durch bekannte Methoden aus Nitroxynil und Levamisol hergestellt werden, die ihrerseits im Handel erhältlich sind, oder durch bekannte Methoden hergestellt werden können (Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben sind). Das folgende Verfahren erläutert die Herstellung des Nitroxynilsalzes von Levamisol:
Herstellung
Eine Lösung des Egluminsalzes von Nitroxynil (63,05 g; 0,124 Mol) in 100 ml Wasser wurde langsam unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von Levamisol-Hydrochlorid (29,12 g; 0,125 Mol) in 100 ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 60,2 g des Nitroxynilsalzes von Levamisol, F = 1290G in Form gelber Nadeln.
Zur parenteralen Verabreichung an Tiere ist es erwünscht, eine sterile, zur Injektion geeignete Lösung zu schaffen, welche eine Menge des Nitroxynilsalzes von Levamisol in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, das die gewünschte zu verabreichende Dosis in einer einzigen Dosiseinheit, welche vom Tier gut vertragen wird, ermöglicht. Gewünschtenfalls enthalten solche Lösungen 5 bis 70 % Gew./Vol. (Gewicht/Volumen), und besonders 5 bis 40 % Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes von Levamisol.
Das Nitroxynilsalzes von Levamisol ist in Wasser nur schwer löslich und es wurde gefunden, daß Suspensionen des Salzes durch parenterale Verabreichung an Tiere nur schlecht vertragen werden, selbst wenn Zusätze, welche die lokale Unverträglichkeit reduzieren, in den Suspensionen enthalten sind. Geeignete Lösungsmittel zur Erzielung von Lösungen des Nitroxynilsalzes von Levamisol, welche erwähnt wurden, sind pharmazeutisch annehmbare Alkohole, z.B. Benzylalkohol und Tetrahydrofurfurylalkohol,
Ketone, Ester, z.B. Ethyllactat, Amide, z.B. N-(2-Hydroxyethyl)-lactamid, Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, Sulfone, z.B. SuI-folan, cyclische Ätherderivate, Formale, z.B. Glycerinformal, Kohlenwasserstoffe, perfluorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Perfluorodecalin, Glycole und Glycolderivate, z.B. Ethylenglycol, Propylenglycol, Ethylenglycol-mono- und -dialkylether, Propylenglycol-mono- und -dialkyläther, Polypropylenglycole, Polyethylenglycole, beispielsweise Polyethylenglycole mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 600, Polypropylenglycol-mono- und -dialkyläther, Polyethylenglycol-mono- und -dialkyläther, beispielsweise Diethylenglycoldimethyläther, Pyrrolidone, z.B. N-Methylpyrrolidon und Poly-(N-vinylpyrrolidon), Siliconöle, z.B. Polymethylsiloxan, aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Tetramethylharnstoff, und Mischungen solcher Lösungsmittel.
Wie oben angegeben, ist es erwünscht, in der Lage zu sein, Lösungen des Nitroxynilsalzes von Levamisol herzustellen, welche 5 bis 40 Gew.-\ des Salzes enthalten, welche bei parenteraler Verabreichung an das Tier gut vertragen werden und wobei Lösungsmittel verwendet werden, welche im übrigen als geeignet zur Verwendung als Verdünnungsmittel oder Träger in einer pharmazeutischen Zusammensetzung akzeptiert werden. In der Praxis wurde gefunden, daß diese Kriterien schwierig zu erreichen sind. Beispielsweise ist, obzwar das Nitroxynilsalz des Levamisols in reinem Benzylalkohol sehr gut löslich ist, der letztere biologisch aktiv, wobei er in Konzentrationen bis zu 2 % Vol./Vol. als Konservierungsmittel in flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird und die Verwendung von hohen Konzentrationen von Benzylalkohol in solchen Zusammensetzungen ist unannehmbar, und von Lösungen in Dimethylsulfoxid und Mischungen von N-Methylpyrrolidon und Polyethylenglycol 400 wurde gefunden, daß sie bei parenteraler Verabreichung an Tiere schlecht vertragen werden. Infolgedessen besteht ein Bedürfnis für Lösungen des Nitroxynilsalzes von Levamisol, welche die vorstehenden Kriterien erfüllen.
Als Ergebnis von Untersuchungen und Versuchen wurde gefunden,
daß Lösungen des Nitroxinylsalzes von Levaraisol, welche diese Kriterien erfüllen, d.h. welche bis zu 40 % Gew./Vol. des Salzes enthalten können, bei parenteraler Verabreichung'an Tiere gut vertragen werden und welche ein Lösungsmittel verwenden, das im übrigen als geeignet zur Verwendung als Verdünnungsmittel oder Träger in einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung akzeptiert wird, hergestellt werden können unter Verwendung von Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder eines Gemisches von Dimethylisosorbid und Glycofurol als einziges Verdünnungsmittel oder Träger oder im Gemisch mit einem Colösungsmittel oder Colösungsraitteln.
Dimethylisosorbid ist der Dimethyläther von Isosorbid. Das Isosorbid ist auf Seite 5085 unter der Nummer 5088 im Merck Index, 9. Ausgabe angegeben:
Ov
Glycofurol ist auf Seite 4338 unter der Nummer 4332 im Merck Index, 9. Ausgabe angegeben .und wird dort bezeichnet als tX-(Tetrahydrofuranyl)-iO-hydroxypoly-(oxy-1 ,2-ethanediyl).
Die vorliegende Erfindung schafft demnach neue pharmazeutische Formulierungen, welche das Nitroxynilsalz von Levamisol in Lösung in einem Lösungsmittel umfaßt, das Dimethylisosorbid und/ oder Glycofurol einschließt und bis zu 40 % Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes von LevamisoJ^C Die untere Grenze des Gehalts an Nitroxynilsalz von Levamisol der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht kritisch, wobei der Salzgehalt derart ausgewählt ist, daß die erforderliche Menge des Nitroxynilsalzes des Levamisols in einem Lösungsvolumen, das für den gedachten Zweck geeignet ist, enthalten ist. In der Praxis ist es bevorzugt, daß der Gehalt an Nitroxynilsalz des Levamisols der Lösung wenigstens 5 % Gew./VoI beträgt, obzwar, wie bereits angegeben, niedrigere Konzentrationen gewünschtenfalls verwendet werden können.
Wie in der vorliegenden Beschreibung in Bezug auf die Lösungen gemäß der Erfindung angewandt, soll der Ausdruck "Nitroxynilsalz des Levamisols" so verstanden werden, daß man nicht nur das Salz, das zwischen dem Nitroxynil und Levamisol gebildet ist einschließt, sondern auch eine Vereinigung bzw. Assoziierung von Nitroxynil und Levamisol in äquimolaren Mengen.
Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder Mischungen davon können allein als Träger oder Verdünnungsmittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden, falls jedoch gewünscht, können ein oder mehrere Colösungsmittel, beispielsweise Wasser, Butyrolacton und Alkohole, z.B. Ethanol, Glycole, z.B. Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycole und Polypropylenglycole, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol und Benzylalkohol oder Mischungen davon eingeschlossen werden. Vorzugsweise sollte der Anteil an Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder Mischungen von Dimethylisosorbid und Glycofurol in dem Lösungsmittel nicht weniger als 25 Vol.-\ betragen. Wenn Mischungen von Dimethylisosorbid und Glycofurol als einziges Verdünnungsmittel oder Träger oder in Verbindung mit Colösungsmitteln verwendet werden, kann das Verhältnis von Dimethylisosorbid zu Glycofurol in dem Gemisch, das als einziges Verdünnungsmittel oder Träger verwendet wird^nd das Verhältnis von
Dimethylisosorbid zu Glycofurol in der Dimethylisosorbid-Glycofurol-Komponente der Verdünnungsmittel oder Träger, welche zusätzlich ein oder mehrere Colösungsmittel umfassen, in weiten Grenzen variieren,beispielsweise von 100 : 1 bis 1 : 100 bezogen auf das Volumen. Geeignete Lösungsmittel umfassen 80 : 20 % Vol./Vol. (Volumen/Volumen) Mischungen von Dimethylisosorbid und Wasser und 1:1:1 Vol./Vol. Gemische von Dimethylisosorbid, Glycofurol und Wasser.
Die pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um das Mitroxynilsalz von Levamisol zu verabreichen, um interne Helminthen, z.B. Nematoden und Trematoden, die Parasiten von Warmblütlern sind, z.B. Rinderr Schafen, Schweinen, Ziegen, Pferden und Hunden, in Dosierungen und zum vorher beschriebenen Zweck für das Nitroxynilsalz des Levamisols zu töten, durch parenterale Verabreichung, d.h. durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung, durch orale Verabreichung als Trank oder dermal als "Aufti oder "Aufguß"-Dosierungsform, wobei die Verabreichung einer effektiven Dosis des Nitroxynilsalzes des Levamisols in einer einzigen Dosiseinheit der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung, insbesondere einer einzigen parenteralen Dosiseinheit, bevorzugt ist. Demgemäß werden als ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die sterile Lösungen des Nitroxynilsalzes des Levasols in Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder Mischungen von Dimethylisosorbid und Glycofurol allein oder in Mischung mit einem Colösungsmittel oder Colösungsmitteln, wie vorstehend beschrieben, umfassen, die bis zu 40 % Gew./Vol. und vorzugsweise mindestens 5 \ Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes des Levamis enthalten, wobei, wenn ein Colösungsmittel oder mehrere Colösun
\oder Glycofurp^fi mittel vorhanden sind, der Mengenanteil des Dimethylisosorbids\ oder Mischungen davon in dem Lösungsmittel, vorzugsweise mindestens 25 Vol-% beträgt. Es sei erwähnt, daß bei oraler Verabreichung als Trank oder dermal als "Auftrags"-Dosierungsform die pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung nicht steri zu sein brauchen, jedoch können sterile Formulierungen gewünsch tenfalls für diese Zwecke verwendet werden.
Die neuen pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem das Nitroxynilsalz des Levamisols in Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder Mischungen davon allein oder in Mischung mit einem Colösungsmittel oder Colösungsmitteln, wie vorstehend beschrieben, gelöst werden oder indem stöchiometrische Mengen von Levamisol oder einem Salz davon, z.B. dem Hydrochlorid oder Dihydrogenphosphat, und Nitroxynil oder ein Salz davon, z.B. Eglumin-, Meglumin- oder Natriumsalz, in Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder Mischungen davon allein oder im Gemisch mit einem Colösungsmittel oder Colösungsmitteln, wie vorstehend beschrieben, gelöst werden. Diese Auflösun6en des Nitroxynilsalzes des Levamisols oder Levamisol und Nitroxynil oder Salze davon können bei Umgebungstemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. auf 60 bis 700C unter Rühren durchgeführt werden. Die so erhaltene Lösung kann dann gewünschtenfalls sterilisiert werden, beispielsweise durch Durchleiten durch ein geeignetes bakterienundurchlässiges Filter,
^pharmazeutischen/
um die bevorzugten sterirenN zusammensetzungen gemäß der Erfindung geeignet für die parenterale Verabreichung zu ergeben, welche dann in sterile Dosiseinheiten oder Multidosis-Container unter sterilen Bedingungen eingebracht und verschlossen werden.
Basen, beispielsweise organische Basen, z.B. Eglumin, oder anorganische Basen, z.B. Natriumhydroxid, können erforderlichenfalls in die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingebracht werden, um eine vollständige Auflösung des Nitroxynilsalzes des Levamisols in Mischungen von Dimethylisosorbid und/oder Glycofurol und Colösungsmitteln, in denen das Salz nur wenig löslich ist, eingebracht werden, z.B. Wasser, das bedeutende Mengen des Colösungsmittels oder der Colösungsmittel enthält und woraus sonst eine Fällung eintreten würde.
Gewünschtenfalls können biologische Konservierungsmittel, z.B. bis zu 2 \ Vol./Vol. Benzylalkohol, Zusätze zur Verbesserung der chemischen oder physikalischen Lagerungsbeständigkeit und Zusätze zur Verminderung lokaler Gewebsreaktionen bei Injektion
in die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung einverleibt werden.
Dimethylisosorbid wird von ICI Americas Inc. und Atlas Chemicals Industries (UK) Ltd. in den Handel gebracht, Glycofurol wird von Lusochimica S.p.A., Italien angeboten.
Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Eine klare, 20 Vige Gew./Vol. Lösung des Nitroxynilsalzes von Levamisol wurde erhalten, indem 11,7 g Nitroxynil und 8,3 g Levamisol unter Rühren bei Umgebungstemperatur in 100 ml Dimethylisosorbid gelöst wurde, bis die Auflösung des festen Materials vollständig war.
Die so erhaltene Lösung wurde durch Durchleiten durch ein bakterienundurchlässiges Filter sterilisiert und unter sterilen Bedindungen in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen, in solchen Mengen, daß sich eine geeignete Dosiseinheit zur parenteralen Verabreichung ergibt. Ähnlich hergestellte sterile Lösungen können gewünschtenfalls unter sterilen Bedingungen in sterile Multidosisbehälter eingebracht und verschlossen werden, woraus geeignete Dosiseinheiten zur parenteralen Verabreichung zur Verwendung je nach Bedarf abgezogen werden können.
Beispiel 2
Eine klare, 20 %-ige Gew./Vol. Lösung des Nitroxynilsalzes des Levamisols in einem 80 : 20 S Vol./Vol. Gemisch von Dimethylisosorbid und Wasser wurde erhalten, indem 11,7 g Nitroxynil und 8,3 g Levamisol unter Rühren zu einem Gemisch von 80 ml Dimethylisosorbid und 20 ml Wasser zugegeben wurde und die so erhaltene Suspension bei 400C gerührt wurde, bis die Auflösung des festen Materials vollständig war.
Die so erhaltene Lösung wurde durch Durchleiten durch ein bakterienundurchlässiges Filter sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in sterile Ampullen aufgeteilt und verschlossen, in solchen Mengen, daß sich eine geeignete Dosiseinheit für die parenterale Verabreichung ergab. Ähnlich hergestellte sterile Lösungen können gewünschtenfalls unter sterilen Bedingungen in sterile Multidosisbehälter gegeben und verschlossen werden, woraus geeignete Dosiseinheiten zur parenteralen Verabreichung zur Verwendung bei Bedarf abgezogen werden können.
Beispiel 3
20 g des Nitroxynilsalzes des Levamisols und 8,4 g Eglumin wurden unter Rühren bei 400C zu einem Gemisch von 33 ml Dimethylisosorbid, 33 ml Glycofurol, 32 ml Wasser und 2 ml Benzylalkohol gegeben und das Rühren bei 400G wurde fortgesetzt, bis die Auflösung vollständig war.
Die so erhaltene klare 20 %ige Gew./Vol. Lösung des Nitroxynilsalzes von Levamisol in einer 33:33:32:2 % Vol./Vol.Mischung von Dimethylisosorbid, Glycofurol, Wasser und Benzylalkohol wurde durch Durchleiten durch ein bakterienundurchlässiges Filter sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in sterile Ampullen in solchen Mengen aufgeteilt und verschlossen, daß sich eine geeignete Dosiseinheit zur parenteralen Verabreichung ergibt. Ähnlich zubereitete sterile Lösungen können gewünschtenfalls unter sterilen Bedingungen in sterile Multidosisbehälter eingebracht und verschlossen werden, woraus geeignete Dosiseinheiten zur parenteralen Verabreichung zur Verwendung je nach Bedarf abgezogen werden können.
Beispiel 4
20 g des Nitroxynilsalzes des Levamisols wurden unter Rühren bei 6O0C zu einem Gemisch von 60 ml Glycofurol und 1,5 ml Benzylalkohol gegeben und das Volumen mit Glycofurol auf 100 ml unter Rühren bei 6O0C aufgefüllt, bis die Auflösung vollständig war.
Die so erhaltene klare 20 %ige Gew./Vol. Lösung des Nitroxynilsalzes des Levamisols in einem 98,5 : 1,5 Vol./Vol. Gemisch
von Glycofurol und Benzylalkohol wurde durch Durchleiten durch
ein bakterienundurchlässiges Filter sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in sterile Ampullen in solchen Mengen aufgeteilt und verschlossen, daß sich eine geeignete Dosiseinheit
zur parenteralen Verabreichung ergab. Ähnlich hergestellte sterile Lösungen können gewünschtenfalls unter sterilen Bedingungen in sterile Multidosisbehälter eingebracht und verschlossen werden, woraus geeignete Dosiseinheiten zur parenteralen Verabreichung zur Verwendung je nach Bedarf abgezogen werden können.

Claims (15)

Dr F.'Zumsteln seh. - Dr. B. Assmann Q Λ Λ ? Λ Π 9 Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. ^ * ^ Z 4 U Z PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case 1008 MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex/England Neue anthelmintische Zusammensetzungen P a ten tanspr iich e
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche das Nitroxynilsalz von Levamisol in Lösung in einem Lösungsmittel umfaßt, das Dimethylisosorbid und/oder Glycofurol umfaßt und bis zu 40 % Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes des Levamisols enthält.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens 5 % Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes von Levamisol umfaßt.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Golösungsmittel umfaßt.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Colösungsmittel ausgewählt sind aus Wasser, Butyrolacton und Alkoholen.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn-
zeichnet, daß der Mengenanteil an Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder dem Gemisch von Dimethylisosorbid und Glycofurol in dem Lösungsmittel nicht weniger als 25 Vol.-% beträgt.
6. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethylisosorbid und Glycofurol in einem Verhältnis von Dimethylisosorbid zu Glycofurol von 100 : 1 bis 1 : 100 bezogen auf das Volumen enthält.
7. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Gemisch von Dimethylisosorbid und Glycofurol im Verhältnis von 80 : 20 Vol./Vol. beträgt.
8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Gemisch von Dimethylisosorbid, Glycofurol und Wasser in einem Verhältnis von 1:1:1 Vol./Vol. ist.
9. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in einer Form, die für die parenterale oder orale Verabreichung oder für die dermale Verabreichung als Aufgußdosierungsform geeignet ist.
10. Sterile pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet ,daß siedas Nitroxynilsalz von Levamisol in einem Lösungsmittel enthält, das Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder ein Gemisch von Dimethylisosorbid und Glycofurol allein oder im Gemisch mit einem Colösungsmittel oder Colösungsmitteln umfaßt und bis zu 40 % Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes des Levamisols enthält.
11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 5 % Gew./Vol. des Nitroxynilsalzes des Levamisols enthalten sind.
12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß, falls ein oder mehrere Colösungsmittel vorhanden sind, der Prozentsatz von Dimethylisosorbid oder Glycofurol oder einer Mischung davon in dem Lösungsmittel wenigstens 25 % Vol./Vol. beträgt.
13. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Base enthalten ist, um die vollständige Auflösung des Nitroxynilsalzes von Levamisol in einem Lösungsmittel, das Dimethylisosorbid und/oder Glycofurol und ein Colösungsmittel enthält, worin das Salz nur gering löslich ist, zu erhalten.
14. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in einer Dosierungseinheitsform.
15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 zur parenteralen Verabreichung.
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