DE3243662A1 - 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid-verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen zur bekaempfung von inneren parasiten und verfahren zur bekaempfung solcher parasiten - Google Patents
2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid-verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen zur bekaempfung von inneren parasiten und verfahren zur bekaempfung solcher parasitenInfo
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PATENTANWALT DR. RICHARD KNEISSL Widenmayerstr. 46
D-8000 MÜNCHEN 22 TeJ. 08.9/295125.
München, den 25. Nov. 1982 AU 28 Dr.K/sch
ICI Australia Limited in Melbourne, Victoria/Aus trauen
2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo£2,l-bJthiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid-Verbindungen,
sie enthaltende Zusammensetzungen zur Bekämpfung von inneren Parasiten und Verfahren
zur Bekämpfung solcher Parasiten
- y-ζ
Die Erfindung bezieht sich auf organische Salze mit einer
biologischen Aktivität und insbesondere auf organische Salze mit anthelmintischen Eigenschaften, auf Verfahren "
zur Herstellung solcher Salze, auf anthelmintische ;Zusammensetzungen,
die solche Salze enthalten, und auf Verfahren zur Bekämpfung von Helminthiasis unter Verwendung
solcher Salze. :
D,L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazoZ2,1-b7thiazal,
welches in der Folge als Tetramisol bezeichnet wird, und insbesondere das linksdrehende optische Isomer, welches
in der Folge als Levamisol bezeichnet-wird, sind kräftige
Anthelmintica, die wegen ihrer Wirkung bei der Bekämpfung von Intestinalnematoden und Lungenwürmern -bei
warmblütigen Tieren einen beträchtlichen kommerziellen
Erfolg haben. Ein Teil des kommerziellen Erfolgs von Tetramisol und Levamisol geht zweifellos auf die Entwicklung
von Formulierungen zurück, die durch Injektion verabreicht werden können, was eine beträchtliche Erleichterung
der Verabreichung des Mittels nach sich: zieht.
Viele Anthelmintica, die bei der Bekämpfung von Trematoden
und insbesondere des Leberegels, Fasciola hepatica, wirksam sind, wurden ebenfalls entwickelt. Unglücklicherweise
müssen die meisten derartigen Verbindungen und insbesondere die wirksamen.Verbindungen, die kommerziell
entwickelt werden, oral verabreicht werden, und zwar üblicherweise in Form eines Tranks, da ihre Unlöslichkeit
die Entwicklung einer Formulierung ausgeschlossen hat, die sich für subcutane Injektion eignet. Die Verbindung
4-Cyano-2-jodo-6-nitrophenol, welche in der Folge als
Nitraxynil bezeichnet wird, ist jedoch ein wascioliciä,
welches sowohl gegen reife als auch unreife Leberegel wirksam ist und welches in einer für durch Injektion
verabreichbaren Formulierung verfügbar ist.
Es ist offensichtlich, daß eine Zusammensetzung, die sich
für parenterale Verabreichung eignete und die Levamisol oder Tetramisol in Kombination mit einem wirksamen
Flukicid, wie z. B. Nitroxynil, enthielte, eine beträchtliche
Erleichterung der Behandlung von Tieren zur Bekämpfung von Helminthen mit sich brächte, weil hierdurch
ein Mittel zur Verfügung stünde, mit dem die Behandlung in einem einfachen Vorgang ausgeführt werden
konnte. Jedoch sind die gegenwärtig verfügbaren Formulierungen von Tetramisol und Levamisol, die für Verabreichung
durch subcutane Injektion geeignet sind, mit der Formulierung von Nitroxynil, die für Verabreichung
durch subcutane Injektion geeignet ist, nicht verträglich .
Einerseits unterliegen Tetramisol und Levamisol einer bäsenkatalysxerten Hydrolyse, weshalb die beiden Verbindungen
üblicherweise in Form ihrer Säureadditionssalze mit starken anorganischen Säuren geliefert und.verabreicht
werden.3ei der über die1 ganze Welt verbreiteten
Anwendung von Tetramisol und Levamisol finden diese Stoffe nahezu ausschließlich in Form ihrer Hydrochlorid- oder
Dihydrogenphosphatsalze Anwendung. Formulierungen dieser
Salze, die für die Verabreichung durch subcutane Injektion geeignet sind, sind in den AU-PSen 440 746 und
450 030 sowie in den entsprechenden Patenten in anderen Ländern beschrieben.
3243S62
Andererseits ist die Formulierung von Nitroxynil/ welche
für parenterale Verabreichung entwickelt worden ist, ein wasserlösliches Salz von Nitroxynil und einem Amin. Das
handelsübliche Produkt ist eine wäßrige Lösung des. N-Äthyl-D-glucamin-Salzes von Nitroxynil. ·
Es wurde nunmehr gefunden, daß es möglich ist, Verbindungen
herzustellen, die Salze von Tetramisol oder Levamisol und Nitroxynil sind und die für parenterale, dermale-oder
orale Verabreichung zur Bekämpfung von Helminthen formuliert werden können.
Demgemäß betrifft die Erfindung die Verbindungen D;L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-Z2,1-b/thiazoliüm-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid
und L-2,3,Bie-Tetrahydroe-phenylimidazoZ^,
1-b7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid.
Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemaßen Verbindungen,
nämlich D,L-2,3,5,ö-Tetrahydro-e-phenylimidazoZyi
,1-b7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitropherioxid
und L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/^, 1 -b_7thiäzolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid,
in der Folge als das Nitroxynil sal ζ von Tetramisol bzw. das NitroxynilsaJLz
von Levamisol bezeichnet. Für Fachleute ist es klary
daß das Nitroxynilsalz von Tetramisol' aus einem Gemisch des Nitroxynilsalzes des rechtsdrehenden optischen Isomers
von Tetramisol, D-Tetramisol, und aus dem Nitroxynilsalz
des linksdrehenden optischen Isomers von Tetramisol, L-Tetramisol, welches hier als-Levamisol bezeichnet
wird, besteht.
In der Technik ist es bekannt, daß zumindest bei deb
Wiederkäuern Schafe und Rinder Levamisol als anthelminti-
3243682
sches Mittel annähernd zweimal so aktiv ist als Tetramisol. Das heißt also, das linksdrehende Isomer Levamisol
ist für die gesamte oder nahezu gesamte anthelmintische Aktivität von Tetramisol verantwortlich. Infolgedessen
ist die erfindungsgemäße bevorzugte Verbindung das Nitroxynilsalζ von Levamisol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise
dadurch hergestellt werden, daß man Tetramisol oder Levamisol in einem organischen Lösungsmittel mit Nitroxynil
umsetzt.
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung,
welches dadurch ausgeführt wird, daß man Tetramisol oder Levamisol in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
mit Nitroxynil umsetzt. Vorzugsweise wird Levamisol mit Nitroxynil in einem polaren organischen Lösungsmittel
umgesetzt, wobei eine Lösung des Nitroxynilsalzes von
Levamisol erhalten wird, worauf ein Teil oder die Gesamtmenge des Lösungsmittels entfernt und die Verbindung
gewonnen wird. Beispielsweise wird Levamisol zu einer heißen Lösung von Nitroxynil in einem polaren organischen
Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, zugegeben, worauf dann das Volumen des Lösungsmittels
durch Eindampfen oder Destillation verringert wird, die Lösung abgekühlt wird und die Verbindung aus der Lösung
auskristallisieren gelassen wird.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen vereinigen die
bewiesene Aktivität von Tetramisol und Levamisol gegen Nematoden, wie z. B. Haemonchus contortus, Ostertagia spp.,
Trichostrongylus spp. (z. B. Trichostrongylus axei), Cooperia spp. (z. B. Cooperia oncophora), Nematodirus spp.
(z. B. Nematodirus fillicolis), Oesaphagostomum spp.
(z. B. Oesaphagostomum venulosum), Strongyloides spp.
(z. B. Strongyloides pappilosus), Bunostomum spp.
(z. B. Bunostomum trigonocephalum), Chabertia spp. . (z. B. Chabertia ovina), Trichuris spp. (z. B. Trichuris
ovis) und Dictyocaulus spp. (z. B. Dictyocaulus filaria und Dictyocaulus viviporus) / mit der erwiesenen Aktivität
von Nitroxynil gegen Trematoden, Vie ζ. B. Paseiola
hepatica und Fasciola gigantica. :
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren
zum Abtöten von inneren Parasiten von warmblütigen Tieren, bei welchem das infizierte Tier mit einer therapeutisch
wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wird.
Für eine wirksame anthelmintische Behandlung sind gewisse Dosen erwünscht. Die jeweilige Dosis hängt von
der verwendeten Verbindung und vom behandelten Tier ab. Im allgemeinen wird eine zufriedenstellende Wirkung erreicht,
wenn das Nitroxynilsalz von Tetramisol in einer einzigen Dosis von ungefähr 20 bis 40· mg aktiver Bestandteil/kg
Körpergewicht des Tiers, typischerweise ungefähr 25 mg/kg,bzw. wenn das Nitroxynilsalζ von
Levamisol in einer einzigen Dosis von ungefähr 10 bis
25 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht des Tiers, typischerweise ungefähr 12 bis 17 mg/kg, verabreicht
wird.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
in einer einzigen wirksamen parenteralen Dosis zu ■
einer Zeit verabreicht, wenn eine Infektion durch Nematoden und/oder Trematoden offenkundig ist oder ■
vermutet wird. Jedoch können die erfindungsgemäßen ;
Verbindungen auch oral verabreicht werden, und zwar vorzugsweise in einer einzigen oralen Dosis, beispiels-
-JBT-
weise als Tablette, Bolus, Kapsel oder Trank oder aber als Zusatz zur Nahrung. Auch eine dermische Verabreichung
ist möglich, und zwar vorzugsweise als einzige Gießdosis.
Der Ausdruck "parenteral" wird hier zur Bezeichnung einer intravenösen, intramuscularen oder subcutanen
Injektion verwendet. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer einzelnen wirksamen Dosis
durch subcutane Injektion verabreicht.
Eine parenterale Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen hat bei der Bekämpfung von Nematoden und Trematoden in warmblütigen Tieren mehrere Vorteile. Es
ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
den wirtschaftlichen Vorteil bieten, daß man sowohl Nematodeninfektionen
als auch Trematodeninfektionen bei warmblütigen Tieren durch Verabreichung einer therapeutischen
Dosis in einer einzigen Injektion bekämpfen kann.
Die parenterale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
bietet auch gewisse therapeutische Vorteile gegenüber bekannten Verfahren zur Bekämpfung von Nematoden
und Trematoden bei warmblütigen Tieren. Wenn beispielsweise Levamisol-dihydrogenphosphat durch subcutane Injektion
gemäß dem Stand der Technik verabreicht wird, dann steigt
der Levamisolspiegel im Blut rasch auf ein Maximum und fällt rasch wieder ab. Wenn jedoch das Nitroxynilsalz
von Levamisol durch subcutane Injektion gemäß der Erfindung verabreicht wird, dann steigt der Levamisolspiegel
im Blut viel langsamer auf einen maximalen Spiegel und wird viel länger im Blut beibehalten, was ein besonderer
Vorteil gegenüber dem Fall ist, wenn Levamisol-dihydrogenphosphat
verabreicht wird.
32V3662
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung, die einen inerten Träger enthält, verabreicht.
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin eine Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäße
Verbindung und einen pharmazeutisch zulässigen Träger hierfür enthält.
Die Art der zu verwendenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird weitgehend durch die Art der Verabreichung
an das infizierte Tier bestimmt.
Die Zusammensetzungen können an das Tier durch eine parenterale Dosis verabreicht werden, weshalb durch die Erfindung
eine injizierbare Zusammensetzung zur Verfügung gestellt wird, die aus einer sterilen Lösung besteht,
die 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%, des aktiven Bestandteils in einem pharmazeutisch zulässigen
Lösungsmittel enthält.
Geeignete Lösungsmittel können von pharmazeutisch zulässigen Lösungsmitteln ausgewählt werden und Beispiele hierfür
sind Alkohole, wie Z1 B. Benzylalkohol und Tetrahydrofurfurylalkohol;
Ketone; Ester, wie z. B. ÄthyjL-lactat; Amide, wie z. B.N-(2-Hydroxyathyl)lactamid;
Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie:z. B.
Sulfolan; Cyclische Ätherderivate; Pormale, wie z. B.
Glycerin-formal; Kohlenwasserstoffe? perfluorierte Kohlenwasserstoffe,
wie z. B. Perfluorodecalin; Glycole und Glycolderivate, wie z. B. Äthylenglycal, Propylenglycol,
Äthylenglycolmono- und -dialkyläther, Propylenglycolmono- und -dialkyläther, Polypropylenglycole, Polyäthylenglycole,
Polypropylenglycolmono- und -dialkyläther,
-S-
Polyäthylenglycolmono- und -dialkylather? Pyrrolidone,
wie ζ. B. N-Methy!pyrrolidon und Poly(N-vinylpyrrolidon);
Siloconöle, wie z. B, Polymethylsiloxan; aprotische
Lösungsmittel, wie z, B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Tetramethylharnstoff; sowie Gemische davon«
Bevorzugte Lösungsmittel für die Verwendung in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sind z. B. Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Äthy 1-lactat, N*· (2-Hydroxyäthy 1) ■
lactamid, Sulfolan, Glycerin-formal, Propylenglycol,
Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 100 bis 600, vorzugsweise mit
einem durchschnittlichen Molekulargewischt von 200, Diäthylenglycoldimethyläther,
N-Methylpyrrolidon, PoIy-(N-vinylpyrrolidon),
Tetramethylharnstoff und Gemische davon.
Eine besonders bevorzugte injizierbare Zusammensetzung ist eine sterile Lösung,die 10 bis 20 Gew.-% des Nitroxynilsalzes
von Levamisol in Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts im Bereich von 200
bis 400 enthält. :
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Zusammensetzungen
können dadurch hergestellt werden, daß man den aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittel
auflöst und die Lösung sterilisiert. Alternativ können die· Zusammensetzungen in situ im pharmazeutisch
zulässigen Lösungsmittel dadurch hergestellt werden, daß man Tetramisol oder Levamisol mit Nitroxynil in
dem pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittel umsetzt, wobei eine Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung
in diesem Lösungsmittel erhalten wird, und daß man die Lösung sterilisiert.
. 8AD ORIQiNAL
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die sich zur Verabreichung durch Anwendung auf die Haut des Tiers eignen,
können ebenfalls formuliert werden. Demgemäß betrifft die Erfindung auch eine flüssige Zusammensetzung für
äußere Anwendung bei. dem Tier, welche aus einer Lösung oder Suspension besteht, die 1 bis 70 Gew.-%, vorzugs*-
weise 1 bis 10 Gew.-%, des aktiven Bestandteils in einem pharmazeutisch zulässigen flüssigen Träger enthältr der
den aktiven Bestandteil durch die Haut des Tiers führen kann. Geeignete flüssige Träger sind beispielsweise
pharmazeutisch zulässige Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Äther, Alkohole, Amide, Sulfone, Sulfoxide, >
Alkylenglycole, Alkylenglycolmono- und -dialkyläther,
Polyalkylenglycole und Polyalkylenglycolmono- und -'dialkyläther.
;
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können an solche
Tiere verabreicht werden, bei denen Tetramisol und/oder Levamisol zur Behandlung von Helminthinfektionen, insbesondere
Nematodeninfektionen, und bei denen Nitroxynil zur Behandlung von Helminthinfektionen, insbesondere
Trematodeninfektionen, verwendet werden. Beispiele für
solche Tiere sind Schafe, Rinder, Schweine, Ziegen, Pferde und Hunde. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eignen sich besonders bei der Behandlung von Helminthinfektionen von Schafen und Rindern.
Die erf.indungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere
weitere pharmazeutisch zulässige Mittel, Zusätze zur Verbesserung
der Haltbarkeit der Zusammensetzungen, Pufferungsmittel, Konservierungsmittel und/oder Zusätze zur Verhinderung
oder Verringerung von Gewebereaktionen an. der Injektionsstelle der parenteral verabreichten Zusammensetzungen
enthalten.
BAD
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung von L-2,3 ,5 , e-Tetrahydro-ti-phenylimidazo-
Ql
,1-b7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid
(Hitroxynilsalz von Levamisol)
35,0 g (172 mmol) festes L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo
[2,1-fct/thiazol wurden langsam zu einer siedenden
Lösung von 50,0 g (172 mmol) 4-Cyano-2-jodo-6-nitrophenol in 4 00 ml Äthanol zugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Hälfte des Äthanols durch Destillation entfernt und die konzentrierte Lösung
heiß filtriert und stehen gelassen. Beim Abkühlen kristallisierte das Produkt, nämlich das Nitroxynilsalz
von Levamisol·, aus der Lösung in Form feiner gelber Nadeln aus (67,0 g; 79 %) , Fp 129,S0C. Weiteres
Produkt wurde durch Konzentration der Mutterflüssigkeit erhalten. Das Produkt wurde durch Infrarotspektroskopie
(I.R.), magnetische Protonenresonanzspektroskopie (P.M.R.) und Massenspektrometrie (M.S.) charakterisiert.
I.R. V2^x in cm"1 (Nujol Mull): 2620 m, 2213 m, 1598 s,
1540 si 1456 s, 1355 m, 1345 sr 1324 in, 1260 s, 1206 m,
1156 m, 1073 w, 1045 w, 1029 w, 929 v, 894 m, 88Ow,
810 w, 778 in, 716 m, 703 m,
P.M.R. 6 in ppm (CDCl3): 9;87 (lH,br.s) ; 8,10 (lH,d,
J=2.2 Hz); 7,86 (lH,d,J=2.2 Hz); 7^31 (5H,s) ; 5,72 (IH,
d of d, J1 « 7,92 Hz, J2 = 10,12 Hz); 4,11 (IH,t,
J=10,llHz); 3,89-3,45 (5H,m) .
M.S. m/e (%):. 291 (14), 290 (100), 273 (13), 2(50 (SJ,
(5), 205 (25), 204 (92), 203 (53) ,. 176 '(7), 150 (6),
(17), 148 (96), 146 (13), 133 (6), 127 (30) , 121 (14),
(11), 117 (72), 116 f8) ,. 104 (24), 103 (IS), 102'(11),
(86), 91 (10), 90 (8), 99 (30), 68 (51), 87 (Gj,
(5), 77 (25), 76 (7), 75 (9), 74 (6> , 73 (83), 7.2 (7),
(15), 62 (25), 61 (15), 56 (13) ,54 (S), 53 (20),
(14), 50 (8), 45 (15).
Dieses Beispiel demonstriert die Herstellung von Lösungen des Nitroxynilsalzes von Levamisol, die für parenterale
Verabreichung geeignet sind.
a) Eine Lösung des Nitroxynilsalzes von Levamisol wurde
dadurch hergestellt, daß das Salz (435 Gew.-Teile) in Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts
von 200 aufgelöst und die Lösung mit Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts
von 200 auf 3000 Vol.-Teile gebracht wurde. Die Lösung wurde filtriert und in solchen Mengen in Ampullen
aufgeteilt, daß eine geeignete Einheitsdosis erhalten wurde. Die Ampullen wurden verschlossen und sterilisiert,
wobei eine sterile Lösung erhalten wurde, die sich für parenterale Injektion eignete.
b) Das oben unter a) beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und 750 Vol.-Teile N-Methylpyrrolidon verwendet wurden-und mit Propylenglycol
auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
c) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
750 Vol.-Teile N-Methylpyrrolidon verwendet wurden und mit Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen
Molekulargewichts von 200 auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
d) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
Gew.-Teile Diglym verwendet wurden und mit Propylenglycol auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
e) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
150 VoI.-Teile N-Methylpyrrolidon verwendet wurden
und mit Propylenglycol auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
f) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
.150 Gew.-Teile N-Methylpyrrolidon verwendet wurden und mit Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen
Molekulargewichts von 200 auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
g) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
150 Gew.-Teile "Kollidon" 12 PF /ein Poly(N-vinyl-.pyrrolidon)
mit einem K-Wert von 12 und vertrieben durch die BASF AG; "Kollidon" ist ein Warenzeichen/
verwendet wurden und die Lösung mit Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts von
200 auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
BAD ORIGINAL
h) Das unter g) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und 3OO Gew,-Teile
"Kollidon" 12 PF verwendet wurden und die Lösung mit Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts
von 200 auf 30OO Vol.-Teile verdünnt wurde.
i) Das unter g) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und 150 Gew.-Teile
"Kollidon" 17 PF £ein Poly(N-vinyl-pyrrolidon)
mit einem K-Wert von 17 und vertrieben von der BASF AG; "Kollidon" ist ein WarenzeichenJ verwendet wurden und die
Lösung mit Polyäthylenglycol eines durchsclimittlichen Molekulargewichts
von 200 auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
j) Das unter g) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
300 Gew.-Teile "Kollidon" 17 PF verwendet wurden und die Lösung mit Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen
Molekulargewichts von 200 auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
k) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes in
Benzylalkohol aufgelöst wurden und die Lösung mit Benzylalkohol auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
1) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes in Äthyllactat
aufgelöst wurden und die Lösung mit Äthyllactat
auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
m) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 435 Gew.-Teile des Salzes und
3000 Gew.-Teile N-(2-hydroxyäthyl)lactamid in PoIyäthylenglycol
eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 aufgelöst wurden und die Lösung mit
Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 auf 3000 Vol.-Teile verdünnt wurde.
Dieses Beispiel demonstriert die Herstellung von Lösungen des Nitroxynilsalzes von Levamisol, die sich für
eine parenterale Verabreichung eignen und bei denen das Salz in situ hergestellt worden ist.
a) 19,98 g 4-Cyano-2-jodo-6-nitrophenol wurden zu einer gerührten Lösung von 14,05 g L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo
[2,1-b_7thiazol in 100 ml Polyäthylen-
glycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben,
worauf das Gemisch gerührt wurde, bis es homogen war. Das Volumen des Gemischs wurde durch Zusatz von
weiterem Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 auf 200 ml gebracht, und
die erhaltene Lösung wurde filtriert und in Mengen in Ampullen verteilt, die zur Erzielung einer geeigneten
Einheitsdosis nötig sind. Die Ampullen wurden verschlossen und sterilisiert, wobei eine sterile
Lösung erhalten wurde, die sich für parenterale Injektion eignete.
b) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle des Polyäthylenglycols eines*
durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts
von 300 eingesetzt wurde.
c) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen
Molekulargewichts von 200 durch Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts
von 400 ersetzt wurde.
d) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen
Molekulargewichts von 200 durch Tetrahydrofurfurylalkohol ersetzt wurde.
e) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen
Molekulargewichts von 200 durch Sulfolan ersetzt wurde.
f) Das unter a) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt/
wobei das Polyäthylenglycol eines dürchschnitt-
' liehen Molekulargewichts von 200 durch Tetramethylharnstoff ersetzt wurde.
g) Das unter f) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei die Hälfte Menge Tetramethylharnstoff verwendet
wurde.
h) Das unter g) oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der Tetramethylharnstoff durch Glycerinformal
ersetzt wurde.
Die in den Beispielen 2 und 3 oben beschriebenen Formulierungen wurden'auf Gewebereaktionen untersucht, die sich
durch Injektion einer therapeutischen Dosis der Formulierungen bei Rindern an der Injektionsstelle bilden. Die
verwendete Dosis war annähernd 21 mg aktiver Bestandteil je kg Körpergewicht. Die Injektionsstelle war über der
dritten Rippe des Tiers. Die Einstufung der Gewebereaktion, sofern überhaupt eine festgestellt wurde, erfolgte regelmäßig
während eines Zeitraums von 21 Tagen nach der Injektion. Es wurden keine unannehmbaren Gewebereaktionen
festgestellt. Nach 21 Tagen (nota bene: Rinder, die mit Nitroxynil behandelt worden sind, dürfen 28 Tage
nicht geschlachtet werden) wurde die Art der Reaktion an jeder Stelle wie folgt eingestuft. Die Einstufungen
sind in Tabelle 1 angegeben:
0 - keine Reaktion;
1 - leichte Verdickung der Haut und leichte
Schwellung des subcütanen Gewebes;
2 - ähnlich wie 1, aber etwas ausgeprägter; '
4 - Schwellung bis ungefähr 5 cm Durchmesser
mit leichter Erhebung über der Körperoberfläche; 8 - große Schwellung bis zu 10 cm Durchmesser und
Erhebung von ungefähr 5 bis 20 mm über der
Körperoberfläche
16 - größere Schwellung als bei 8."
16 - größere Schwellung als bei 8."
Die exponentielle Zunahme der Einstufungswerte berücksichtigt äas steigende Ausmaß der· Reizung.Die Einstufungen 0 bis
4 werden in der Praxis praktisch nicht bemerkt. Einstufungen von 8 und darüber sind merklich und unerwünscht.
Die Einstufung 16 ist unannehmbar. ;
- ve'-
Zi
TABELLE Gewebereaktionen bei Rindern nach 21 Tagen
| Tier | 1 | Formulierung von | Gewebereaktion |
| Nr. | 2 | Beispiel Nr. | |
| 3 | 2a) | 1 | |
| 4 | .2a) | 0 | |
| 5 | 2a) | 0 | |
| 6 | 2a) | 0 | |
| 7 | 2a) | 0 | |
| 8 | 2b) | 1 | |
| 9 | 2c) | 2 | |
| 10 : | 2d) | 4 | |
| 11 | 2e) | ||
| 12 | 2f) | 1 | |
| 13 | 2g) | 0 | |
| : 2h) | 0 | ||
| 2i) | 0 '· ! |
14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
2k)
21)
2m)
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3b
3b
3c
3c
O O
O O O
1 4 1 1 1 1 O
3243B62
| Tier Nr. |
Formulierung von Beispiel Nr. |
Gewebereaktion |
| 28 29 30 |
3d 3d 3e |
1 1 1 |
In einem Test zur Bestimmung, ob die erfindungsgemäße
Verbindung bei parenteraler Verabreich'ung in einer einzelnen Dosis zum Einsatz anstelle von Levamisol und Nitroxynil,
die gesondert als wäßrige Lösungen von Levamisoldihydrogenphosphat
und Nitroxynil-N-äthyl-D-glucamin-*
Salz verabreicht werden, geeignet sind, wurde ein Vergleich der Gehalte an Levamisol und Nitroxynil im Blut
von Rindern gemacht, denen Levamisol-dihydrogenphosphat, Nitroxynil-N-äthyl-D-glucamin-Salz bzw.L-2,3,5,6-.
Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1 -b/thiazolium-'i-cyano-^-
jodo-6-nitrophenoxid injiziert wurde.
Bei dem Test wurde ein jedes von 4 Rindern mit einer wäßrigen Lösung von Levamisol-dihydrogenphosphat in
einer Dosis entsprechend 6 mg Levamisol/kg Körpergewicht des Tiers injiziert. Blutproben wurden von den
Tieren 1 h, 2h, 4h und 24 h nach der Injektion entnommen, worauf der Levamisolgehalt im Blut durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
bestimmt wurde. In einem jeden der vier Tiere erreichte der Levamisolspiegel im Blut innerhalb einer Stunde nach der Injektion
ein Maximum und war innerhalb vier Stunden nach der
Injektion auf annähernd 25 % des Maximalgeh-*.ltes gefallen,
Der obige Versuch wurde wiederholt, wobei weitere 4 Rinder mit einer wäßrigen Lösung von Nitroxynil-N-äthyl-D-glucamin-Salz
in einer Dosis entsprechend 10 mg Nitroxynil-N-äthyl-D-glucamin-Salz je kg Körpergewicht
injiziert wurden. Blutproben wurden von den Tieren 1 h, 2h, 4 h und 24 h nach der Injektion entnommen,
und der Nitroxynilgehalt des Bluts wurde unter Verwendung von Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt.
In einem jeden der vier Tiere erreichte der Nitroxynilspiegel im Blut 4 Stunden nach der Injektion ein Maximum
und blieb während mindestens 24 Stunden nahe bei diesem Maximum.
Der obige Test wurde wiederholt, wobei weitere vier Tiere mit einer Lösung von L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,1-b7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid
in Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 (hergestellt wie in
Beispiel 2 a) beschrieben) in einer Dosis entsprechend 17 mg Salz/kg Körpergewicht des Tiers injiziert wurden.
Von den Tieren wurden 1 h, 2h, 4h und 24 h nach der
Injektion Blutproben genommen, und der Levamisolgehalt und der Nitroxynilgehalt des Bluts wurde unter Verwendung
von Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt. Bei einem jeden der vier Tiere erreichte der Levamisolspiegel
im Blut ungefähr 2 h nach der Injektion ein Maximum und blieb dann 4 h nach der Injektion bei
mindestens 50 % des Maximalspiegels. In einem jeden der vier Tiere erreichte der Nitroxynilspiegel im Blut
annähernd 24 h nach der Injektion ein Maximum.
Die Resultate der Vergleichsstudien zeigten,.daß therapeutische
Levamisol- und Nitroxynilspiegel im Blut von
Tieren durch parenterale Verabreichung von L-2,3,5,6-Tetrahydro-6
-phenyl imidazo/ 2,1 -b/ithiazoliuin-4-cyano^2-jodo-6-nitrophenoxid
erhalten werden können. Weiterhin zeigten die Resultate auch, daß die Blutspiegel von
sowohl Levamisol als auch Nitroxynil bei den Tieren viel langsamer auf ein Maximum stiegen, denen L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/j2,1
-b_7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid injiziert wurde, als dies bei' Tieren der Fall war, die mit Levamisal-dihydrogenphosphat
bzw. Nitroxynil-N-äthyl-D-glucamin-Salz injiziert
wurden. Die Resultate zeigten schließlich auch, daß im Vergleich zur parenteralen Verabreichung von Leva—
misol-dihydrogenphosphat die parenterale Verabreichung von L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazoZ2i1-b7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid
den Vorteil hat, daß der Levamisolspiegel im Blut des behandelten Tiers während einer längeren Zeit aufrechterhalten bleibt.
Dieses Beispiel demonstriert die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Um sicherzustellen, daß die Verbindungen bei stark infizierten
Tieren getestet wurden, wurden Schafe mit einer schweren natürlichen Parasiteninjektion ausgewählt und
weiter mit Larven der Species Ostertagia,. Trichostrohgylus und Haemonchus infiziert. Die Infektionen wurden reifen
gelassen. Eine Gruppe von Schafen wurde mit einer Lösung von L-2,375,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,i-b/thia-zolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid
in Polyäthylenglycol eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 200 in einer Dosis entsprechen 14,5 mg Salz/kg Körpergewicht
des Tiers injiziert. Eine zweite Gruppe von . Schafen, die Vergleichstiere, wurden mit einer wäßrigen
Lösung von Levamisol-dihydrogenphosphat in _;iner Dosis
entsprechend 6 mg Levamisolbase kg Körpergewicht des Tiers injiziert.
Die Hälfte der Tiere in einer jeden Gruppe wurde sieben Tage nach der Behandlung geschlachtet, und die Parasiten
wurden im Abomasum, im Dünndarm, im Dickdarm und in den Lungen gezählt. In jedem Fall zeigte das Schlachten,
daß sowohl die erfindungsgemäße Verbindung als auch die Vergleichsverbindung entweder vollständig oder
praktisch vollständig die Helmintheninfektion beseitigt hatte.
Um sicherzustellen, daß alle Eier und unreifen Helminthen durch die Behandlung abgetötet worden waren, wurde
auch die andere Hälfte der Schafe einer jeden Gruppe 28 Tage nach der Behandlung geschlachtet, worauf, die
Parasiten im Abomasum, im Dünndarm, im Dickdarm und in den Lungen gezählt wurden. Wiederum zeigte in jedem Fall
die Schlachtung, daß sowohl die erfindungsgemäße Verbindung als auch die Vergleichsverbindung entweder
vollständig oder nahezu vollständig die Helmintheninfektion beseitigt hatte.
Claims (12)
- -S-Patentansprüche(t) Die Verbindungen D,L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo /|2,1-b7thiazoliuiti-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid und L-2,3,5,G-Tetrahydro-G-phenylimidazo-/2,1-b7thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid.
- 2. Die Verbindung L-2/3,5f6-Tetrahydrp-6-phenylimidazo-/5r1-rb7thiazolium-4-cyano-2-jodo~6-nitrophenoxid?
- 3. Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und einen; pharmazeutisch zulässigen Träger hierfür enthalte
- 4. Zusammensetzung in Form einer sterilen Lösung, die sich für parenterale Verabreichung eignet und die 5 bis 70 Gew.-% L-2,3,Sje-Tetrahydro-S-phenylimidazo-ZS, i-b-ythiazoliuir^-cyano^-jodo-ö-nitrophenoxid in einem pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittel enthält.
- 5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Alkoholen, Ketonen, Estern, Amiden, SuIfoxiden, SuIfonen, cyclischen Äthern, Formalen, Kohlen- : Wasserstoffen, perfluorierten Kohlenwasserstoffen, Glycolen und Glycolderivaten, · Pyrrolidonen, Siloconölen, aprotischen Lösungsmitteln und Gemischen davon.
- 6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel' ausgewählt ist aus Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Äthyllactat, N-(2-Hydroxyäthyl)lactamid, Dimethyl- ;NACHGC-REICHT.: sulfoxid, Sulfolan, Glycerin-formal, Pe.-fluorodecalin, Propylenglycol, Polyäthylenglycolen,IrDiäthylenglycol-dimethyläther, N-Methylpyrrolidon, Poly(N-vinylpyrrolidon), Polymethylsiloxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrainethylharnstoff ; und Gemischen davon.
- 7. Sterile injizierbare Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 30 Gew.-% L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-D-11 -bythiazolium^-cyano^-jodo-6-nitrophenoxid in einem Lösungsmittel enthält, das ausgewählt ist aus, Benzylalkohol, Äthyl-lactat, Polyäthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Be-■ reich von 100 bis 600, Poly(N-vinylpyrrolidon) und Gemischen davon.
- 8. Sterlile injizierbare Lösung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 20 Gew.-% L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/^,1-b7-thiazolium-4-cyano-2-jodo-6-nitrophenoxid in PoIy-.äthylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekular- ^ gewicht im Bereich von 200 bis 400 enthält.
- 9.- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-2,3,5,6-Tetrahydro-6~phenylimidazoZ2,1-b_7-thiazol oder L-2,3,5,6-Tetrahydro-e-phenylimidazoZ^,1-fe7-thiazol mit 4-Cyano-2-jodo-6-nitrophenol in Gegenwart eines organischen ; Lösungsmittels umsetzt.NACH<3ER£!OHT|
- 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-pheny3,imidasoZ5,1-b7-thiazol mit 4-Cyano-2-jodo-6-nitrophenol in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels zur Herstellung einer Lösung dieser Verbindung umsetzt, einen Teil oder die Gesamtmenge des Lösungsmittels entfernt und die Verbindung gewinnt.
- . Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung riach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittel auflöst und die Lösung \- sterilisiert.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazoZ2,1-b7-thiazol mit 4-Cyano-2-jodo-6-nitrophenol in Gegenwart des pharmazeutisch zulässigen Lösungsmittels umsetzt und die Lösung sterilisiert.
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