NL8204572A - Anthelmintische zouten. - Google Patents
Anthelmintische zouten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204572A NL8204572A NL8204572A NL8204572A NL8204572A NL 8204572 A NL8204572 A NL 8204572A NL 8204572 A NL8204572 A NL 8204572A NL 8204572 A NL8204572 A NL 8204572A NL 8204572 A NL8204572 A NL 8204572A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydro
- phenylimidazo
- cyano
- nitrophenoxide
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 28
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N nitroxynil Chemical compound OC1=C(I)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 26
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- -1 glycol derivatives pyrrolidones Chemical class 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 10
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 5
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N N-Lactoyl ethanolamine Chemical compound CC(O)C(=O)NCCO RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 claims description 2
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- ONQVFVANTCVUAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(ethenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CCN(C=C)C1=O ONQVFVANTCVUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 67
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 67
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 6
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 5
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000291 Nematode infections Diseases 0.000 description 3
- 208000004938 Trematode Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 210000003165 abomasum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- UGDVZTHIEZAYRU-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(I)C=CC=C1[N+]([O-])=O UGDVZTHIEZAYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOENVDGBEWXBKM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-iodo-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=C(C#N)C=C1)I)O DOENVDGBEWXBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000931177 Bunostomum trigonocephalum Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- 241000893174 Chabertia ovina Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241001126267 Cooperia oncophora Species 0.000 description 1
- 241000180412 Dictyocaulus filaria Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000204939 Fasciola gigantica Species 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000243789 Metastrongyloidea Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 241000344768 Trichuris ovis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-JTQLQIEISA-N dexamisole Chemical compound C1([C@@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
V
Ant helmint is che zouten
De uitvinding heeft betrekking op organische zouten met bioiogische aktiriteit en in bet bijzonder op organische zouten met antbelmintische eigenschappen, op werkvijzen ter bereiding van dergelijke zouten, op antbelmintische preparaten, 5 die dergelijke zouten bevatten en op werkvijzen ter bestrijding van helminthiasis, onder toepassing van dergelijke zouten.
D,L-2,3,5,6“tetrahydro 6-fenylimidazo/-2,1-b7~ thiazool, hiema aangeduid als tetramisool, en in het bijzonder de linksdraaiende optische isomeer ervan, hiema aangeduid als 10 levamisool, zijn krachtige anthelmintica, die aanzienlijk, veel succes hebben gevonden vanwege hun doelmatigheid bij de bestrijding van ingewandswormen en longwormen in warmbloedige dieren. Sen deel van het commerciele succes van tetramisool en levamisool is ongetvij feld te danken aan de ontwikkeling 15 van reeepten, die geschikt zijn voor toediening voor injektie hetgeen leidt tot een aanzienlijke verbetering in het gemak van de toediening van het medicijn.
Er zijn ook vele anthelmintica, die effektief zijn ter bestrijding van trematodes, en in het bijzonder de 20 lever zuigworm Fasciola he-patica ontvikkeld. Jammer genoeg vorcLen de meeste van deze verbindingen, en in het bijzonder de meer doelmatige verbindingen, die technisch ontvikkeld zijn, oraal toegediend, gewoonlijk in de vorm van een drank, daar de onoplosbaarheid arvan de ontvikkeling van een recept, 25 geschikt voor onderhuidse injektie, heeft voorkomen. De verbinding ^-cyaan-2-jood-6-nitrofenol, hiema aangeduid als nitroxynil, is echter een fasciolicide, dat effektief is tegen zovel volvassen als niet volwassen lever zuigwormen en dat beschikbaar is in een preparaat, geschikt voor toediening 30 door injektie.
let zal duidelijk zijn, dat een preparaat, dat geschikt is voor parenterale toediening en dat levamisol of 8204572 · f * - 2 - tetramisol bevat in combinatie met een effektief flukicide, zoals nitroxynil, zal leiden tot een aanzienlijke verbetering in de economie van de behandeling van dieren ter bestrijding van wormen doordat een middel verschaft wordt om de behandeling 5 in een eenvoudige bewerking uit te voeren. De tegenwoordige preparaten van tetramisol en levamisol, die geschikt zijn voor toediening door subcutane injektie, zijn echter niet verenigbaar met het preparaat van nitroxynil, dat geschikt is voor toediening door subcutane injektie.
10 Enerzijds zijn tetramisol en levamisol onderhevig aan door base gekatalyseerde hydrolyse en bij gevolg worden beide gewoonlijk verschaft en toegediend in de vorm van hun zure additiezouten met sterke anorganische zuren. In de wijd verspreide toepassing van tetramisol en levamisol over de gehele 15 wereld, worden beide bijna universeel geleverd en gebruikt in de vorm van hun hydrochloride of dihydrogeen fosfaatzouten. Preparaten van deze zouten, die geschikt zijn voor toediening door subcutane injektie, worden geopenbaard in de Australische octrooischriften UUO.7^6 en 1*50.030 en de equivalenten ervan.
20 Anderzijds is het preparaat van nitroxynil, dat ontvikkeld is voor parenterale toediening, een inwater oplos-baar zout van nitroxynil en een amine, waarbij het in de handel verkrijgbare pradukt een waterige oplossing is van een N-ethyl D-glucaminezout van nitroxynil.
25 Het is nu mogelijk gebleken verbindingen te bereiden, die zouten zijn van tetramisool of levamisool en nitroxynil en die gerecepteerd kunnen worden voor parenterale, dermale of orale toediening ter bestrijding van wormen.
Bij gevolg voorziet de uitvinding in een verbinding, 30 gekozen uit D,L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo-/ 2,1-b7“ thiazolium l*-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde en L 2,3,5,6-tetra-hydro 6-fenylimidazo/~2,1-b7thiazolium U-cyaan 2-jood 6-nitro-fenoxyde.
Voor het gemak ziilen de verbindingen verschaft volgens 8204572 * ♦' * 3 de uitvinding, dat wil zeggen D,L 2,3,5j6-tet r ahydro 6-fenyl-imidazo/”2,1 -b7thiazolium if-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde en L 2,3,5,6-tetrahydro 6“fenylimidazo/ 2,1-b7thiazolium t-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde ixiema worden aangeduid als het 5 nitroxynilzout van tetramisool resp. het nitroxynilzout van levamisool. Het zal duidelijk zijn aan deskundigen, dat het nitroxynilzout van tetramisool bestaat uit een mengsel van het nitroxynilzout van het rechtdraaiende optische isomeer van tetramisool, D-tetramisool, en het nitroxynilzout van het 10 linksdraaiaide optische isomeer van tetramisool, L-tetramisool, hierna aangeduid als levamisool.
Het is hekend in de techniek dat tenminste bij de herkauvende schapen en vee levamisool ongeveer tweemaal zo aktief is als tetramisool als een anthelmintisch middel.
15 Dat vil zeggen dat het linksdraaiende isomeer levamisool veraatwaordslijk is voor alle of de meeste anthelmintische aktiviteit van tetramisool. Bij gevolg is de voorkeursver-binding volgens de uitvinding het nitroxynilzout van levamisool.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoor-20 beeld worden bereid door reaktie van tetramisool of levamisool met nitroxynil in een organisch oplosmiddel.
Bij gevolg is een verder aspect van de uitvinding het voorzien in een werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens de uitvinding, vaarbij men tetramisool of levamisool 25 laat reageren met nitroxynil in aanvezigheid van een organisch oplosmiddel. Bij voorkeur laat men levamisool reageren met nitroxynil in een polair organisch oplosmiddel om een oplossing te verkrijgen van het nitroxynilzout van levamisool, waarna men een deel of alle oplosmiddel verwijdert. en de verbinding 30 wint. Als eenvoorbeeld van een geschikt proces voegt men levamisool toe aan een hete oplossing van nitroxynil in een polair organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld methanol, ethanol of aceton, vaarbij men het volume van het oplosmiddel verkleint door verdamping of destillatie, de oplossing koelt 35 en de verbinding laat kristalliseren uit de oplossing.
8204572 -5 * h
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding combi-neren de bewezen aktiviteit van tetramisool en levamisool tegen nematodes, zoals Haemonchus contortus, Ostertagia son., Trichostrongylus son, (b^r. Trichostrongylus axel), Cooperia spp.
5 (bijv. Cooperia oncophora), Nematodirus spp. (bijv. Nematodirus fillicolis). Oesaphagostomum spp. (bijv. Qesaphagostomum venulosum), Strongyloides spp. (bijv. Strongyloides pappilosus), Bunostomum spp. (bijv. Bunostomum trigonocephalum), Chabertia spp, (bijv. Chabertia ovina), Trichuris spp. (bijv. Trichuris ovis) 10 en Dictyocaulus spp. (bijv. Dictyocaulus filaria en Dictyocaulus viviporus) en de bewezen aktiviteit van nitroxynil tegen trematodes zoals Fasciola hepatica en Fasciola gigantica.
Bij gevolg voorziet de uitvinding volgens nog een ander aspect in een verkwijze voor het doden van inwendige parasieten 15 van warmbloedige dieren, waarbij men het geinfekteerde dier behandelt met een therapeutisch effektieve hoeveelheid van een verbinding volgens de uitvinding.
Voor effektieve anthelmintische behandeling zijn bepaalde doseringsniveau's gewenst, waarbij de specifieke 20 dosering afhangt van de gebruikte verbinding en het te behandelen dier. In het algemeen wordt een voldoende doelmatigheid bereikt, wanneer het nitroxynilzout van tetramisool wordt toegediend in een enkelvoudige dosis bij dosisniveau's van 20-1+0 mg aktieve ingredient per kg lichaamsgewicht van het dier, typisch rond 25 25 mg/kg, en wanneer het nitroxynilzout van levamisool wordt toegediend in een enkelvoudige dosis bij doseringsniveau's van 10-25 mg aktieve ingredient per kg lichaamsgewicht van het dier, typisch rond 12-17 mg/kg.
Bij voorkeur worden de verbindingen volgens de uit-30 vinding toegediend in een enkelvoudige doelmatige parenterale dosis ineens, wanneer nematode en/of trematodeinfektie blijkt of verdacht wordt. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen echter ook oraal worden toegediend, bij voorkeur in een enkelvoudige eenheid orale dosisvorm, zoals een tablet, bolus, 35 capsule of drank, maar ook ds een toevoeging aan voer, of 8204572 5 via de huid, bij voorkeur in een enkelvoudige eenheid "opgiet" doseringsvorm.
Onder de hier gebruikte term "parenteraal” vordt intraveneuze, intramusculaire en subcutane inj ektie verstaan.
5 Bij voorkeur worden de verbindingen volgens de uitvinding toege diend in een enkelvoudige doelmatige dosis door subeutane injektie.
De parenterale toediening van de verbindingen volgens de uitvinding heeft verscheidene voordelen boven de tot nog 10 toe gebruikte methodee voor het bestrijden van nematodes en tremat odes in-varmbloedige dieren. Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen volgens de uitvinding bet ekonomisch voordeel bieden van het mogelijk maken van het bestrij den van zowel nematode-infekt ies als trematode-infekties in warmbloedige 15 dieren door toediening van een therapeutische dosis in een enkelvoudige injektie.
Parenterale toediening van een verbinding volgens de uitvinding biedt ook bepaalde therapeutische voordelen boven de tot nog toe gebruikte methodes ter bestrijding van nematodes en 20 trematodes in warmbloedige dieren. Wanneer bijvoorbeeld levamisooldihydrogeenfosfaat vordt toegediend door subeutane inj ektie volgens de tot nog toe bekende techniek stijgt het levaaisoolniveau in het bloed snel tot een maximum en neemt snel af. Wanneer het aitroxynilzout van levamisol vordt 25 toegediend door subeutane inj ektie volgens de uitvinding, stijgt het levamisoolniveau in het bloed echter langzamer tot een maximum niveau en vordt het levamisoolniveau in het bloed voor-delig gedurende een langere periode gehandhaafd dan wanneer levamisooldihydrogeenfosfaat wordt toegediend.
30 Bij de werkwij ze volgens de uitvinding worden de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur toegediend in de vorm van een preparaat, dat een inertedrager bevat.
Bij gevolg wordt volgens een nog verdere uitvoerings-vorm van de uitvinding veorzien in een preparaat, dat als 35 aktieve ingredient een verbinding volgens de uitvinding bevat 8204572 • * 6 en een farmaceutisch aanvaardbare drager ervoor.
De aard van de preparaten vdlgens de uitvinding die men gebruikt zal grotendeels worden bepaald door de wijze van toediening aan het geinfekteerde dier.
5 De preparaten kunnen worden toegediend aan het dier door parenterale dosis en de uitvinding voorziet ook in een injekteerbaar preparaat, bestaande uit een steriele oplossing, die 5“70 bij voorkeur 5”3Q gev.$ van de aktieve ingredient bevat in een farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel.
10 Geschikte oplosmiddelen kunnen worden gekozen uit farmaceutisch aanvaardbare alkoholen, zoals benzylalkohol en tetrahydrofurfurylalkohol, ketonen, esters zoals ethyllactaat, amides zoals N-(2-hydroxyethyl)lactamide, sulfoxydes zoals dimethylsulfoxyde; sulfonen zoals sulfolaan; cyclische ether-15 derivaten; formalen zoals glycerolformal; koolvaterstoffen; geperfluoreerde koolvaterstoffen zoals perfluordecaline; glycolen en glycolderivaten zoals ethyleenglycol, propyleen-glycol, ethyleenglycol mono- en dialkylethers, propyleenglycol-mono- en dialkylethers, polypropyleenglycolen, polyethyleen-20 glyco-en, polypropyleenglycol mono- en di-alkylethers, polyethyleenglycol mono- en dialkylethers, pyrrolidonen zoals N-methylpyrrolidon en poly(N-vinylpyrrolidon), siliconolien zoals polymethylsiloxan, aprotische oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide en tetramethylureum; 25 en mengsels ervan.
Voorkeursoplosmiddelen te gebruiken in de preparaten volgens de uitvinding zijn o.a.: benzylalkohol, tetrahydro furfurylalkohol·, ethyllactaat; N-(2-hydroxyethyl)lactamide; sulfolan; glycerolformal; propyleenglycol; polyethyleenglycol 30 met gemiddeld molekuulgewicht in het trajekt van 100-600, bij voorkeur gemiddeld 200; diethyleenglycoldimethylether; N-methylpyrrolidon; poly(N-vinylpyrrolidon); tetramethylureum; en mengsels ervan.
Een bijzonder bevoorkeurd injekteerbaar preparaat 35 bestaat uit een steriele oplossing van 10-20 gev.% van het 3204572 λ' # * 7 nitroxynilzout van levamisool in polyethyleenglycol met een gemiddeld molekuulgewicht in het trajekt van 200-1+00.
De injekteerbare preparatenvolgens de uitvinding kunnen worden bereid door de aktieve ingredient op te lossen 5 in esa farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel en de oplossing te steriliseren. Anderzijds kan men de preparaten in situ bereiden in bet farmaceutisch. aanvaardbare oplosmiddel door tetramisool of levamisool te laten reageren met nitroxynil in het farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddel ter verkrijging van een 10 oplossing van een verbinding volgens de uitvinding indat oplosmiddel, vaarnaeSe oplossing steriliseert.
Preparaten volgens de uitvinding geschikt voor toediening door aanbrenging op de huid van het dier kunnen ook worden gerecepteerd. Sij gevolg voorziet de uitvinding ook in een 15 vloeibaar preparaat voor uitwendige aanbrenging op een dier, velk genoemd preparaat bestaat uit een oplossing of suspensie, die 1-70 bij voorkeur 1-10 gew.# aktieve ingredient in een farmaceutisch aanvaardbare vloeibare drager bevat, effektief in het voeren van de aktieve ingredient door de huid van het 20 dier heen. Geschikte vloeibare dragers zijn bijvoorbeeld o.a.
farmaceutisch aanvaardbare koolvaterstoffen, ketonen, esters, ethers, alkoholen, amides, sulfonen, sulfoxydes, alkyleen-glycplen, alkyleenglycolmono- en dialkylethers, polyalkyleen-glycolen en polyalkyleenglycol mono- en dialkylethers.
25 De preparaten volgens de uitvinding kunnen worden toe- gediend aan die dieren, waarvoor tetramisool en/of levamisool worden gebruikt bij de behandeling van worminfekties, en in het bijzander nematode-infekties, en waarvoor nitroxynil wordt gebruikt voor de behandeling van worminfekties, en in het 30 bijzonder trematode-infekties. Voorbeelden van dergelijke dieren zijn o.a. schapen, vee, varkens, geiten, paarden en honden.
De preparaten volgens de uitvinding zijn bijzonder nuttig voor de behandeling van worminfekties bij schapen en vee.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen naast de 35 verbindingen volgens de uitvinding, zoals hiervoor gedefinieerd, 820 4171 8 Ί * tevens een of meer andere farmaceutisch therapeutische middelen; toevoegsels ter verbetering van de levensduur van de preparaten; bufferingsmiddelen; conserveringsmiddelen en/of toevoegsels ter voorkoming of vermindering van de veefselreaktie op de plaats 5 van injektie van parenteraal toegediende preparaten bevatten.
De uitvinding zal nu op niet beperkende vijze vorden geillustreerd met de volgend evoorbeelden.
Voorbeeld I
Bereiding van L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo 10 /“2,1 -b/thiazolium l*-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde (nitroxynilzout van levamisool)___
Men voegt langzaam 35»0 g (172 mmol) vast L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo^ 2,1-b7thiazool toe aan een kokende oplossing van 50,0 g (172 mmol) U-cyaan 2-jood 6-nitrofenol 15 in 1*00 ml ethanol. Hadat alles is toegevoegd, verwijdert men de helft van het ethanol door destillatie en filtreert de geconcen-treerde oplossing heet en laat staan. Bij afkoeling kristalliseert het produkt, het nitroxynilzout van levamisool, tdt de oplossing als fijne gele naalden ( 67,0 g; 79 %) met smeltpunt 129,5°C.
20 Verder produkt wordt verkregen door concentratie van de moederloog.
Het produkt wordt gekenmerkt door infraroodspectroscopy (I.R.), proton kernmagnetische resonantie spectroscopy (PMR) en massaspectrometrie (MS).
I.R. y) r,.v in cm 1 (Nujol Mull): 2620 m, 2213 m, 1598 s,
MAX
25 15^0 s, 1^56 s, 1355 m, 131+5 s, 1321+ m, 1260 s, 1206 m, 1156 m, 1073 w, 101+5 v, 1029 w, 929 w, 89^ m, 880 w, 810 w, 778 m, 716 m, 703 m.
P.M.R. S in ppm (CDCl^: 9,87 (1H, br.s); 8,10 (lH,d, J=2,2 Hz); 7,86 (lH,d,J=2,2 Hz); 7,31 (5H, s); 5,72 (1H, 30 d of d, J1 - 7,92 Hz, J2 = 10,12 Hz); 1*,11 (1H, t, J 10,11 Hz); 3,89-3,1*5 (5H, m).
M.S. m/e (%): 291 Ο**), 290 (100), 273 (13), 260 (6), 206 (5), 205 (25), 20l* (92), 203 (53), 176 (7), 150 (6), 1U9 (17), 1W (96), 11*6 (13), 133 (6), 127 (30), 121 (ll*), 35 118 (11), 117 (72), 116 (8), 101* (21*), 103 0 6), 102 (11), 8204572 * * 9 101 (86), 91 (10), 90 (8), 89 (30), 88 (51), 87 (6) 78 (5), 77 (25), 76 (7), 75 (9), lb (6), 73 (83), 72 (7), 63 (15), 62 (25), 61 (15), 56 (13), 5** (6), 53 (20), 51 (14), 50 (8), 1*5 (15).
5 Voorbeeld II
Dit voorbeeld demonstreert de bereiding van oplossingen van bet nitroxynilzout van levamisool geschikt voor parenterale toediening.
a) Men bereidt een oplossing van het nitroxynilzout 10 van levamisool door 1*35 gew.delen zout op te lessen in polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 200 en de oplossing aan te vullen tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van een gemiddeld molekuulgewicht 200 . Men filtreert de oplossing en verdeelt in ampullen in hoeveelheden zodanig, dat een geschikte 15 eenheidsdosis vordt gegeven. De ampullen vorden afgesloten en gesteriliseerd ter verkrijging van een steriele oplossing geschikt voor parenterale injektie.
b) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven rnaar nu gebruikt men 1*35 gew.delen van het zout, 20 750 vol.delen N-methylpyrrolidon en vult aan tot 3000 vol.delen met propyleenglycol.
c) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven maar nu gebruikt men 1*35 gew.delen van het zout, 750 vol.delen N-methylpyrrolidon en vult aan tot 3000 vol.delen 25 met polyethyleenglycol van een gemiddeld molekuulgewicht 200.
d) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven maar nu gebruikt men 1*35 gew. delen van het zout, 750 vol.delen diglyme en vult aan tot 3000 vol.delen met propyleenglycol.
30 e) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven, maar nu gebruikt men 1*35 gew. delen van het zout, 150 vol.delen N-methylpyrrolidon en vult aan tot 3000 vol.delen met propyleenglycol.
f) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) 35 hierboven maar nu gebruikt men 1*35 gew.delen van het zout, 820 4 5 72 « » 10 150 vol.delen U-methylpyrrolidon en vult aan tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van gemiddeld molekuulgewicht 200.
g) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven, maar nu lost men 1+35 gew.delen van het zout en 5 150 gew.delen "Kollidon" 12 PF (een merk van BASF AG voor een poly(N-vinylpyrrolidon)met een K vaarde van 12) in poly-ethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 200 en vult de oplossing aan tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van gemiddeld molekuulgewicht 200.
10 h) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder g) hierboven maar nu gebruikt men 1+35 gew.delen van het zout, 300 gew.delen "Kollidon" 12 PF en vult de oplossing aan tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van gemiddeld molekuulgewicht 200.
15 i) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder g) hierboven maar nu gebruikt men h-35 gew.delen van het zout, 150 gew.delen "Kollidon" 17 PF (een merk van BASF AG voor een poly(N-vinylpyrrolidon) met een K waarde van 17) en vult de oplossing aan tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van 20 gemiddeld molekuulgewicht 200.
j) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder g) hierboven maar nu gebruikt men 1+35 gew.delen van het zout, 300 gew.delen "Kollidon" 17 PF en vult de oplossing aan tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van gemiddeld molekuul- 25 gewicht 200.
k) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven door 1+35 gew.delen van het zout op te lossen in benzylalkohol en vult de oplossing aan tot 3000 vol.delen met benzylalkohol.
30 1) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven door 1+35 gew.delen van het zout op te lossen in ethyllactaat en vult de oplossing aan tot 3000 vol.delen met ethyllactaat.
m) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) 35 hierboven door 1+35 gew.delen van het zout en 300 gew.delen 8204572 * * 11 N-( 2-bydroxyethyl )lactamide op te lossen in polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 200 en de oplossing aan te vullen tot 3000 vol.delen met polyethyleenglycol van gemiddeld molekuulgewicht 200.
5 Voorbeeld IHL
Dit voorbeeld demonstreert de bereiding van oplos-singen van het nitroxynilzout van levamisool geschikt voor parenterale toediening, waarbij het zout in situ wordt gevormd.
a) Men voegt 19,98 g U-cyaan 2-jood 6-nitrofenol 10 toe aan een geroerde oplossing van 1¾,05 g L 2,3,5,6-tetra-hydro 6-fenylimidazo£’"2,1-b7thiazool in 100 ml polyethyleenglycol met gemiddeld eolekuulgewicht 200 onder een stikstof-atmoafeer en roert het mengsel tot homogeen. Men vult het volume van het mengsel aan tot 200 ml door toevoeging van meer 15 polyethyleenglycol van gemiddeld molekuulgewicht 200 en filtreert de verkregen oplossing en verdeelt in ampullen in hoeveelheden nodig oa een voldoendt eenheidsdosis te geven. De ampullen warden afgesloten en gesteriliseerd ter verkrijging van een steriele oplossing geschikt voor parenterale injektie.
20 b) Mai herhaalt de werkwijze beschreven in a) hier- boven maar nu stelt man polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 300 in de plaats voor het polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 200.
c) Men herhaalt de procedure beschreven onder a) 25 hierboven maar nu gebruikt men polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht ^00 in plaats van 200.
d) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven maar nu stelt men tetrahydrofurfurylalkohol in de plaats voor het polyethyleenglycol met gemiddeld molekuul- 30 gewicht 200.
e) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) hierboven maar nu stelt men sulfolan in de plaats voor het polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 200.
f) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder a) 35 hierboven maar nu stelt men tetramethylureum in de plaats voor 820 45 72 12 het polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgevicht 200.
g) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder f) hierboven maar nu gebruikt men de helft van het tetramethyl-ureum.
5 h) Men herhaalt de werkwijze beschreven onder g) hierboven maar nu stelt men glycerolformal in de plaats voor het tetramethylureum.
Voorbeeld IV
Men beproeft de preparaten bereid als beschreven in 10 de voorbeelden II en III op weefselreaktie op de plaats van de injektie door injektie van een therapeutische dosis van de preparaten in vee.De dosis hoeveelheid die men gebruikt is ongeveer 21 mg aktieve ingredient per kg lichaamsgevicht van het dier en de injektieplaats lag boven de derde rib van het 15 beest. Het vaststellen van de weefselreaktie, indien aanwezig, werd regelmatig gedaan in de loop van maximaal tot 21 dagen na de injektie. Er werden geen onaanvaardbare weefselreakties genoteerd en na 21 dagen (let wel vee behandeld met nitroxynil mag de eerste 28 dagen niet geslacht vorden) wordt het type 20 reaktie op elke plaats vastgesteld als volgt en is opgetekend in tabel 1 hieronder: 0 - geen reaktie 1 - Milde huidverdikking en lichte zwelling van het subcutane weefsel.
25 2 - Gelijk aan 1 maar enigszins intensiever.
U - Qpzvelling tot ongeveer 5 cm diameter enigszins uitstijgend boven het lichaamoppervlak.
8 - Grote opzwelling tot 10 cm in diameter en ongeveer 5 - 20 mm uitgestegen boven het lichaamsniveau.
30 16 - Grotere opzwelling dan 8.
De exponentiele toename in de vaarderingscijfers houdt rekening met de toegenomen mate van irritatie. De waarderingen 0 - 4 zouden in de praktijk niet opvallen.
De waardering 8 en meer is opmerkelijk en ongewenst. Waardering 35 16 is onaanvaardbaar.
8204572 Ϊ* c 13
Tatiel 1
Weefselreakt ie in vee na 21 dagen dier preparaat van weefselreaktie no. voorbeeld 1 Ila) 1 2 Ila) 0 3 Ila) 0 b Ila) 0 5 Ila) 0 6 lib) 1 7 lie) 2 8 lid) b 9 lie) 1 10 Ilf) 1 11 Ilg) 0 12 Ilh) 0 13 Ili) 0 1U Hj) 0 15 Hk) 0 16 III) 17 Ilm) 0 18 Ilia) 0 19 Ilia) 0 20 Ilia) b 21 Ilia) 1 22 Ilia) b 23 Ilia) 1 2b IHb) 1 25 IHb) 1 26 IIIc) 1 27 Hie) 0 28 IHd) 1 29 IHd) 1 30 IHe 1 8204572
·» V
1U
Voorbeeld V
Bij een proef orn te bepalen of de verbindingen volgens de uitvinding, parenteraal toegediend in een enkel-voudige dosis, geschikt zijn voor de vervanging van levamisool 5 en nitroxynil, afzonderlijk toegediend als waterige oplossing van levamisooldihydrogeenfosfaat en nitroxynil N-ethyl-D-glucaminezout, werd een vergelijking gemaakt van de niveau's van levamisool en nitroxynil in het bloed van vee geinjekteerd met levamisool dihydrogeenfosfaat, nitroxynil N-ethyl D-10 glucaminezout en L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo-/ 2,1-b7_ thiazolium U-cyaan 2-jood β-nitrofenoxyde.
Bij de proef werden elk van vier stuks vee geinjekteerd met een waterige oplossing van levamisooldihydrogeenfosfaat in een dosishoeveelheid equivalent aan 6 mg levamisool per kg 15 lichaamsgewicht van het dier. Er werden bloedmonsters genomen van de dieren 1, 2, U en 2k uur na injektie en het levamisool-gehalte van het bloed werd bepaald onder toepassing van hoge druk vloeistofchromatografie. Bij elk van de ^ dieren bereikte het levamisoolgehalte in het bloed een maximum binnen 1 uur 20 na de injektie en neemt af tot ongeveer 25 % van het maximum binnen 4 uur na de injektie.
De bovengenoemde proef wordt herhaald door U andere stuks vee te injekteren met een waterige oplossing van nitroxynil N-ethyl D-glucaminezout in een dosishoeveelheid 25 equivalent aan 10 mg nitroxynil N-ethyl D-glucaminezout per kg dier lichaamsgewicht. Er worden bloedmonsters genomen van de dieren 1, 2, h en 2k uur na de injektie en het nitroxynilgehalte van het bloed wordt bepaald onder toepassing van hoge druk vloeistofchromatografie. Bij elk van de k dieren 30 bereikt het nitroxynilniveau in het bloed een maximum b uur na de injektie en blijft dichtbij het maximum gedurende tenminste 2k uur.
De bovengenoemde proef wordt herhaald door bij U andere stuks vee eenoploesing te injekteren van 35 L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo/ 2,1-b7thiazolium H-cyaan 8204572 . ;·"·· "·· .··?-·/ -: 15 2-jood 6-nitrofenoxydje in polyethyleenglycol met een gemiddeld molekuulgewicht van 200, bereid als beschreven in voorbeeld Ila) hierboven, in een doseringshoeveelheid equivalent aan 17 mg van het zout per kg lichaamsgewicht van het dier. Er worden 5 bloedmonsters genomen van de dieren 1, 2, k en 2b uur na injektie en bet levamisoolgehalte en het nitroxynilgehalte van bet bloed verden bepaald onder toepassing van hoge druk vloeistofchromatografie. Bij elk van de b dieren bereikt het levamisolgehalte in het bloed een Maximum ongeveer 2 uur 10 na de injektie en blijft op tenminste 50 % van het maximum- niveau gedurende b uur na de in-jektie. In elk van de b dieren bereikte het nitroxynilgehalte in het bloed een maximum ongeveer 2b uur na de injektie.
Het resultant van de vergelijkende studie toont aan 15 dat therapeutische niveaufs van levamisol en nitroxynil kunnen worden bereikt in het bloed van dieren door parenterale toediening van L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo/ 2,1-b/-thiazolium b«cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde. Bovendien tonen de resultaten ook, dat de niveau1s in het bloed van zovel levamisol 20 als nitroxynil veel langzamer stijgt tot een maximum bij dieren geinjekteerd met L 2,3,5»6-tetrahydro 6-fenylimidazo/*"2,1-b/-thiazolium b-cyaen 2-jood 6-nitrofenoxyde dan in dieren geinjekteerd met levamisoldihydrogeenfosfaat resp. nitroxynil N-ethyl D-glucaminezout. De resultaten tonen ook dat in verge-25 lijking met parenterale toediening van levamisoldihydrogeen- fosfaat de parenterale toediening van L 2,3,5»6-tetrahydro 6-fenylimidazo^ 2.1-b^thiazolium b-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde het voordeel heeft dat het niveau van levamisol in het bloed van het behandelde dier gedurende een langere periode gehand-30 haafd blijft.
Voorbeeld VI
Dit voorbeeld demonstreert de antheimintische doelmatig-heid van de verbindingen volgens de uitvinding.
0m er zeker van te zijn dat de verbindingen worden 35 beproefd bij zwaar geinfekteerde dieren worden schapen gekozen, 8204572 W * 16 die een zware natuurlijk verkregen parasitische infektie her-bergen en verier geinfekteerd zijn met larven van de species Ostertagia. Trichostrongylus en Haemonchus. Men laat de infekties rijpen. Een groep schapen werd geinjekteerd met een oplossing 5 van L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo/ 2,1-b/thiazolium U-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde in polyethyleenglycol met gemiddeld molekuulgewicht 200 in een dosis equivalent aan 1^,5 mg van het zoub per kg lichaamsgevicht van het dier.
Een tweede groep schapen, de bianco’s, werden geinjekteerd 10 met een waterige oplossing van levamisoldihydrogeenfosfaat in een dosis equivalent aan 6 mg levamisolbase per kg lichaams-gewicht van het dier.
De helft van de schapen in elke groep werden geslacht 7 dagen na behandeling en de parasieten in de lebmaag, dunne darm, 15 dikke darm en longen werden geteld. In elk geval toonde slachting aan dat zowel de verbinding volgens de uitvinding als de biancoverbinding beide de worminfektie volledig of nagenoeg volledig heeft weggevaagd.
0m vast te stellen dat alle eieren en onvolwassen 20 wormen gedood zijn door de behandeling werd de andere helft van de schapen in elke groep geslacht 28 dagen na de behandeling en werden de parasieten in de lebmaag, dunne darm, dikke darm en longen geteld. Weer toonde in elk geval slachting aan dat zowel de verbinding volgens de uitvinding als de blancover-25 binding de worminfektie volledig of nagenoeg volledig had weggevaagd.
8204572
Claims (20)
1. Verbinding gekozen uit D,L 2,3s5j6-tetrahydro- 6-fei^rlimidazo/ 2,1-b7thiazalium U-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde en L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo/ 2,1-b7thiazolium U-cyaan 5 2-jood 6-nitrofenoxyde.
2. De verbinding L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo-12, l-b7thiazolium it-eyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde.
3. Een preparaat, met het kenmerk, dat dit als aktieve ingredient een verbinding als gedefinieerd in conclusie 10. of 2 bevat en een farmaceutisch aanvaardbare drager ervoor.
4. Preparaat in de vorm van een steriele oplossing geschikt voor parenterale toediening, met het kenmerk, dat dit 5-70 gev./ί L 2,3»5>6-tetrahydro 6-fenylimidazo-/ 2,1-b7thiazolium 4-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde bevat in een farmaceutisch 15 aanvaardbaar oplosmiddel.
5. Preparaat volgens conclusie met het kenmerk, dat genoemd oplosmiddel gekozen is uit de groep bestaande uit alkoholen; ketonen; esters; amides;sulfoxydes; sulfonen; cyclische ethers; formalen; koolvaterstoffen; geperfluoreerde 20 koolvaterstoffen; glycolen en glycolderivatenj pyrrolidonen; siliconolien; aprotisehe oplosmiddelen en mengsels ervan.
6. Preparaat volgens conclusie h of 5s met het kenmerk, dat men genoemd oplosmiddel kiest uit de groep bestaande uit benzylalkohol; tetrahydrofurfurylalkohol; 25 ethyllactaat; N-(2-hydroxy ethyl)lactamide; dimethylsulfoxyde; sulfolan; glycerolformal; perfluordecaline; propyleenglycol; polyethyleenglycolen; diethyleenglycol dimethylether; N-methylpyrrolidon; poly(N-vinylpyrrolidon); polymethylsiloxan; dimethylfoimamide; dimethylaceetamide; tetramethylureum en 30 mengsels ervan. T. Steriel injekteerbaar preparaat volgens een der conclusies b-6, met het kenmerk, dat dit 5-30 gev.% L 2,3,5s6-tetrahydr0 6-fenylimidazo/ 2,1-b7thiazolium U-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde bevat in een oplosmiddel gekozen uit de 8204572 groep bestaande uit benzylalkohol, ethyllactaat, polyethyleen-glycol met een gemiddeld molekuulgewicht in het trajekt van 100-600, poly (Ιί-vinylpyrrolidon) en mengsels daarvan.
8. Steriele injekteerbare oplossing volgens een der 5 conclusies U-7, met het kenmerk. dat deze 10-20 gev.% L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenylimidazo/ 2,1-b7thiazolium ^-cyaan 2-jood 6-nitrofenoxyde hevat in polyethyleenglycol met een gemiddeld molekuulgewicht in het trajekt van 200-U00.
9. Werkwij ze voor het doden van inwendige parasieten 1Q van warmbloedige dieren, met het kenmerk, dat men het geinfek- teerde dier behandelt met een therapeutisch effektieve hoeveel-heid van een verbinding, zoals gedefinieerd volgens conclusie 1 of 2.
10. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk. dat men genoemde verbinding toedient in de vorm van een preparaat als gedefinieerd volgens een der conclusies 3~δ.
11. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat men genoemde verbinding parenteraal toedient in de vorm van een preparaat, zoals gedefinieerd volgens een 20 der conclusies ^-8.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men genoemde verbinding toedient in een doseringshoeveelheid in het trajekt van 10-25 mg per kg lichaamsgewicht van het dier.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, 25 dat men een dosering gebruikt in het trajekt van 12-17 mg/kg. 1^. Werkwijze volgens een der conclusies 9“13, met het kenmerk, dat men schapen of vee behandelt.
15· Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men D,L 2,3,5»6-tetrahydro 30 6-fenylimidazo/ 2,1-b7thiazool of L 2,3,5,6-tetrahydro 6-fenyl- imidazo/ 2,1-b7thiazool laat reageren met ^-cyaan 2-jood 6-nitrofenol in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.
16. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk. dat men L 2,3,556-tetrahydro-35 6-fenylimidazo/ 2,1-b7thiazool laat reageren met ^-cyaan 2-jood 8204572 J 6-nitrofenol in aanwezigheid van een polair organisch oplosmiddel ter verkrijging ran een oplossing van ^noemde verbinding, genoejnd oplosmiddel geheel of gedeeltelijk verwijdert en genoemde rerbinding wint. 5 .17· Werkwijze ter bereiding van een preparaat volgens een der conclusies U—β» met het kenmerk. dat men de aktieve ingredient oplost in een farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel en de oplossing steriliseert.
18. Werkwijze ter bereiding van een preparaat volgens 10 een der conclusies U-8, met het kenmerk, dat men L 2,3,5*6" tetrahydro 6-fenylimidazo^ 2,1-b7thiazool laat reageren met U-cyaan 2-jood 6-nitrofenol in aanwezigheid van genoemd farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel en de oplossing steriliseert.
19. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, nagenoeg 15 als hierin beschreven aan de hand van voorbeeld I.
20. Preparaat volgens een der conclusies 3-8, nagenoeg als hierin beschreven aan de hand van voorbeeld II of III.
21. Werkwijze volgens een der conclusies 9“ I**, nagenoeg als hierin beschreven met referentie aan elk van de 20 voorbeelden IV-VI.
22. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, nagenoeg als hierin beschreven refererend aan voorbeeld I.
23. Werkwijze volgens conclusie 17 of 18, nagenoeg als hierin beschreven met referentie aan voorbeeld II 25 of III. 820 4 5 72
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPF169181 | 1981-11-25 | ||
| AUPF169181 | 1981-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204572A true NL8204572A (nl) | 1983-06-16 |
Family
ID=3769277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204572A NL8204572A (nl) | 1981-11-25 | 1982-11-24 | Anthelmintische zouten. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618618A (nl) |
| BE (1) | BE895141A (nl) |
| DE (1) | DE3243662A1 (nl) |
| ES (2) | ES517646A0 (nl) |
| FR (1) | FR2516923B1 (nl) |
| GB (1) | GB2110683B (nl) |
| IE (1) | IE54131B1 (nl) |
| IT (1) | IT1155081B (nl) |
| NL (1) | NL8204572A (nl) |
| NZ (1) | NZ202422A (nl) |
| ZA (1) | ZA828352B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8331037D0 (en) * | 1983-11-21 | 1983-12-29 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| US20050118108A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Cowan Ada S. | Pulmonary delivery of a liquid medicament aerosol |
| BRPI0506279B1 (pt) * | 2005-12-16 | 2018-01-09 | Npa - Núcleo De Pesquisas Aplicadas Ltda | Composição sinergística de antihelmínticos e endectocidas |
| BRPI0904365A2 (pt) * | 2009-11-05 | 2011-11-16 | Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A | associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais |
| CN115184518A (zh) * | 2022-07-01 | 2022-10-14 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种盐酸左旋咪唑对映异构体的分析方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1104885A (en) * | 1964-12-18 | 1968-03-06 | May & Baker Ltd | Method for the treatment of helminth infestations |
| GB1174221A (en) * | 1968-01-08 | 1969-12-17 | Ici Ltd | Acid-addition Salts of Tetramisole |
-
1982
- 1982-11-08 NZ NZ202422A patent/NZ202422A/en unknown
- 1982-11-12 ZA ZA828352A patent/ZA828352B/xx unknown
- 1982-11-19 IE IE2757/82A patent/IE54131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-23 GB GB08233304A patent/GB2110683B/en not_active Expired
- 1982-11-24 FR FR8219650A patent/FR2516923B1/fr not_active Expired
- 1982-11-24 NL NL8204572A patent/NL8204572A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-24 ES ES517646A patent/ES517646A0/es active Granted
- 1982-11-25 BE BE0/209569A patent/BE895141A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 DE DE19823243662 patent/DE3243662A1/de not_active Ceased
- 1982-11-25 IT IT24446/82A patent/IT1155081B/it active
-
1984
- 1984-01-27 ES ES84529237A patent/ES8602817A1/es not_active Expired
- 1984-12-28 US US06/685,617 patent/US4618618A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE822757L (en) | 1983-05-25 |
| FR2516923A1 (fr) | 1983-05-27 |
| ZA828352B (en) | 1983-09-28 |
| DE3243662A1 (de) | 1983-06-09 |
| IE54131B1 (en) | 1989-06-21 |
| IT1155081B (it) | 1987-01-21 |
| GB2110683A (en) | 1983-06-22 |
| FR2516923B1 (fr) | 1987-08-14 |
| ES8404689A1 (es) | 1984-05-01 |
| ES529237A0 (es) | 1985-12-01 |
| BE895141A (fr) | 1983-05-25 |
| IT8224446A1 (it) | 1984-05-25 |
| ES517646A0 (es) | 1984-05-01 |
| IT8224446A0 (it) | 1982-11-25 |
| GB2110683B (en) | 1985-11-13 |
| NZ202422A (en) | 1985-02-28 |
| US4618618A (en) | 1986-10-21 |
| ES8602817A1 (es) | 1985-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mrozik et al. | A new agent for the treatment of liver fluke infection (fascioliasis) | |
| KR101926281B1 (ko) | 신규 술포닐아미노벤즈아미드 화합물 | |
| US5177110A (en) | Injectable parasiticidal composition | |
| NL8204572A (nl) | Anthelmintische zouten. | |
| US4018932A (en) | Anthelmintic pour-on formulations for topical use on domestic and farm animals | |
| CA1236402A (en) | Anthelmintic compositions | |
| US4336262A (en) | Pour-on veterinary anthelmintic | |
| TWI794282B (zh) | 用於動物寄生蟲之防治及預防的可局部投予之調配物 | |
| KR101318603B1 (ko) | 벤즈이미다졸 구충제 조성물 | |
| Burrows | Human and veterinary anthelmintics (1965-71) | |
| US4187304A (en) | Procedure for treating mammals to control parasitic diptera larvae | |
| JPH05239010A (ja) | ホルマザン駆虫剤 | |
| JPH0647548B2 (ja) | 抗寄生虫剤 | |
| US4070476A (en) | Topical anthelmintic compositions and methods of use | |
| AU2005336458B2 (en) | Anthelmintic formulations | |
| EP0831088A1 (en) | 1,2,4-Triazine-3,5-dione derivatives as anticoccidial agents | |
| US4104400A (en) | Imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, compositions containing same, and method of treating helminthiasis | |
| JPS5936613A (ja) | 抗寄生虫薬組成物 | |
| RU2786638C2 (ru) | Местно вводимый состав для борьбы с паразитами животных и их профилактики | |
| RU2278661C2 (ru) | Противопаразитарное средство | |
| CA2014157C (en) | Antiparasitic formulation containing 25-cyclohexyl-avermectin b1 | |
| JPS646171B2 (nl) | ||
| NZ192352A (en) | Injectable flukicidal compositions containing tetramisole derivatives | |
| NZ209027A (en) | Preparation of sleeving for jointing or terminating electric cables | |
| NL7905724A (nl) | Werkwijze voor de behandeling van zoogdieren ter be- strijding van parasitische larven van de orde diptera. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |