-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Pyrimido[1,2-a]indolen
zur Gewichtsreduktion, insbesondere bei übergewichtigen Tieren.
-
Pyrimido[1,2-a]indole
sind als Lipidsenker bereits in der
EP 0 799 828 A2 beschrieben, und zwar insbesondere
als Wirkstoffe für
Arzneimittel mit antiatherosklerotischer Wirkung. Überraschenderweise
wurde nun aber gefunden, dass solche Verbindungen auch zur gezielten
Gewichtsreduktion eingesetzt werden können.
-
Die
Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der Formel
(I),
in welcher
A,
D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder
verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann,
R
1 und R
2 gleich
oder verschieden sind und für
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das
gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert
ist, oder für
Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl
substituiert ist, oder
R
1 und R
2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen
4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden und
R
3 für Phenyl
steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden
durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder
verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder
durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder
gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR
4 oder
-NR
5R
6 substituiert
ist,
worin
R
4 Wasserstoff oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis
zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R
5 bzw.
R
6 gleich oder verschieden sind und Phenyl,
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes
Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls
durch eine Gruppe der Formel -NR
7R
8 substituiert ist,
worin
R
7 und R
8 gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls
in einer isomeren Form und deren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Gewichtsreduktion.
-
Die
Pyrimido[1,2-a]indole der Formel (I) und ihre Herstellung sind aus
EP 0 799 828 A2 bekannt.
-
Die
erfindungsgemäßen Pyrimido[1,2-a]indole
können
auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Im allgemeinen seien
hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
-
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche
Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe
mit Mineralsäuren,
Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren
sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
-
Physiologisch
unbedenkliche Salze können
ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen
sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders
bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,
sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen
Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-
bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin,
Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
in stereoisormeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren
oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen
der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise
in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
-
Bevorzugt
sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A,
D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges
oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy
oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl
oder für
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
stehen, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
substituiert ist, oder für
Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert
ist, oder
R1 und R2 gemeinsam
mit dem Kohlenstoffatom einen 4-7 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für
Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden
durch Nitro, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, durch geradkettiges
oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls
durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen
substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der
Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 und R6 gleich oder
verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR7R8 substituiert
ist,
worin
R7 und R8 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls
in einer isomeren Form und deren Salze.
-
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in
welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges
oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3
Kohlenstoffatomen oder für
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
stehen,
R1 und R2 gleich
oder verschieden sind und für
Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl oder für
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
stehen, das gegebenenfalls durch Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert
ist, oder für
Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert
ist, oder
R1 und R2 gemeinsam
mit dem Kohlenstoffatom einen 5-7 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für
Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden
durch Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, oder durch
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkyl oder Alkoxycarbonyl
mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
gegebenenfalls
in einer isomeren Form und deren Salze.
-
Beispiele
für besonders
bevorzugt verwendete Verbindungen sind die folgenden:
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
bei Mensch und Tier eingesetzt werden, um eine Gewichtsreduktion
zu erzielen. Tiere sind dabei Nutz-, Zucht-, Labor-, Versuchs-,
Wild-, Zoo-, Gatter- und Hobbytiere. Vorzugsweise werden die Verbindungen
der Formel (I) bei Warmblütern,
insbesondere bei Säugetieren
eingesetzt.
-
Zu
den Nutz- und Zuchttieren gehören
Säugetiere
wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel,
Kaninchen, Damwild, Rentiere, sowie Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla,
Waschbär,
und Vögel
wie z.B. Hühner,
Gänse,
Puten, Enten, Tauben. Ferner gehören
dazu Nutzfische.
-
Zu
den Labor- und Versuchstieren gehören Tiere wie z.B. Mäuse, Ratten,
Meerschweinchen, Goldhamster, Affen sowie Hunde und Katzen.
-
Zu
den Wild-, Zoo- und Gattertieren gehören Tiere, die z.B. in der
Umwelt natürlich
vorkommen und aus unterschiedlichen Gründen zumeist in Gefangenschaft
gehalten werden.
-
Zu
den Hobbytieren gehören
Tiere wie z.B. Zierfische, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung sowie
insbesondere Hunde und Katzen,.
-
Die
Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten
Zubereitungen parenteral, dermal, nasal oder insbesondere enteral.
-
Die
enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von
Pulver, Zäpfchen,
Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken,
Granulaten, Drenchen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser.
Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen),
Sprühens
(Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on)
und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in
Form der Injektion (intramusculär,
subcutan, intravenös,
intraperitoneal) oder durch Implantate.
-
Geeignete
Zubereitungen sind:
Lösungen
wie Injektionslösungen,
orale Lösungen,
Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, medikierte Futter bzw.
Futterzusatzmittel, Lösungen
zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgussformulierungen,
Gele;
Emulsionen und Suspension zur oralen oder dermalen Anwendung
sowie zur Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen,
bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser
oder Wasser in Öl
Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie
Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten,
Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.
-
Injektionslösungen werden
intravenös,
intramuskulär
und subcutan verabreicht.
-
Injektionslösungen werden
hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst wird
und eventuell Zusätze
wie Lösungsvermittler,
Säuren,
Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden.
Die Lösungen
werden steril filtriert und abgefüllt.
-
Als
Lösungsmittel
seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole
wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe,
Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische
derselben.
-
Die
Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen
pflanzlichen oder synthetischen Ölen,
die zur Injektion geeignet sind, lösen.
-
Als
Lösungsvermittler
seien genannt: Lösungsmittel,
die die Lösung
des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel
fördern
oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon,
polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte
Sorbitanester.
-
Konservierungsmittel
sind zum Beispiel: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n-Butanol.
-
Orale
Lösungen
werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf
die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und
Konzentrate werden, wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben, hergestellt,
wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
-
Lösungen zum
Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben,
aufgespritzt, aufgesprüht
oder durch Tauchen (Dippen), Baden oder Waschen aufgebracht. Diese
Lösungen
werden, wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben, hergestellt.
-
Es
kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel
sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat,
organische Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, Polyvinylalkohole
und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
-
Gele
werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht.
Gele werden hergestellt, indem Lösungen,
die wie bei den Injektionslösungen
beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel
versetzt werden, dass eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz
entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen
Verdickungsmittel eingesetzt.
-
Aufgießformulierungen
werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt,
wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch
wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
-
Aufgießformulierungen
werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen
Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen
gelöst,
suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe
wie Farbstoffe, resorptionsfördernde
Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
-
Als
Lösungsmittel
seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin,
aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenoxyethanol,
Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether
wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmono-butylether,
Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische
Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.
-
Farbstoffe
sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder
suspendiert sein können.
-
Resorptionsfördernde
Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat,
Silikonöle,
Fettsäureester,
Triglyceride, Fettalkohole.
-
Antioxidantien
sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol,
Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
-
Lichtschutzmittel
sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
-
Haftmittel
sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate,
Polyacrylate, natürliche
Polymere wie Alginate, Gelatine.
-
Emulsionen
können
oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.
-
Emulsionen
sind entweder vom Typ Wasser in Öl
oder von Typ Öl
in Wasser.
-
Sie
werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben
oder in der hydrophilen Phase löst
und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls
weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde
Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel,
viskositätserhöhende Stoffe,
mit dem Lösungsmittel
der anderen Phase homogenisiert.
-
Als
hydrophobe Phase (Öle)
seien genannt: Paraffinöle,
Silikonöle,
natürliche
Pflanzenöle
wie Sesamöl,
Mandelöl,
Rizinusöl,
synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch
mit Pflanzenfettsäuren
der Kettenlänge
C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen
Fettsäuren,
Partialglyceridgemische gesättigter
oder ungesättigter,
eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride
der C8/C10-Fettsäuren.
-
Fettsäureester
wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylenglykolpelargonat,
Ester einer verzweigten Fettsäure
mittlerer Kettenlänge
mit gesättigten
Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat,
Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten
Fettalkoholen der Kettenlänge
C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester,
Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige
Fettsäureester
wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester,
letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol,
2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
-
Fettsäuren wie
z.B. Ölsäure und
ihre Gemische.
-
Als
hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol,
Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
-
Als
Emulgatoren seien genannt:
nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes
Rizinusöl,
polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat,
Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether; ampholytische Tenside
wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat
oder Lecithin; anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate,
Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive
Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
-
Als
weitere Hilfsstoffe seien genannt:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende
Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose-
und Stärke-Derivate,
Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpynolidon,
Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid,
Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
-
Suspensionen
können
oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt,
indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter
Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde
Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel
suspendiert.
-
Als
Trägerflüssigkeiten
seien alle homogenen Lösungsmittel
und Lösungsmittelgemische
genannt.
-
Als
Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen
Tenside genannt.
-
Als
weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
-
Halbfeste
Zubereitungen können
oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von
den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre
höhere
Viskosität.
-
Zur
Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten
Trägerstoffen
gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die
gewünschte
Form gebracht.
-
Als
Trägerstoffe
seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe.
Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische
Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate,
Aluminiumoxide, Kieselsäuren,
Tonerden, gefälltes
oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
-
Organische
Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie
Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
-
Hilfsstoffe
sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits
weiter oben aufgeführt worden
sind.
-
Weitere
geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat,
Stearinsäure, Talkum,
Bentonite, zerfallsfördernde
Substanzen wie Stärke
oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine
oder lineares Polyvinylpynolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
-
Die
Wirkstoffe können
in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen
Wirkstoffen vorliegen. Als Kombinationspartner kommen Stoffe in
Frage, die auch sonst zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden, als
Beispiele seien genannt Orlistat, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Wolframate
(z. B. Natriumwolframat). Weiterhin ist die kombinierte Anwendung
mit biologischen Ansätzen
möglich,
z. B. Immunisierung oder neutralisierende Antikörper.
-
Anwendungsfertige
Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe üblicherweise in Konzentrationen
von 0,1 ppm (w/w) bis 95 Gewichtsprozent, bevorzugt von 1 ppm (w/w)
bis 90 Gewichtsprozent. Medikiertes Futter enthält üblicherweise 1 ppm bis 100
ppm (w/w) Wirkstoff Andere pharmazeutische Formulierungen enthalten üblicherweise
mindestens 0,1 Gew-%, bevorzugt mindestens 0,5 Gew.-%.
-
Zubereitungen
die vor Anwendung verdünnt
werden, enthalten den Wirkstoff in entsprechend höheren Konzentrationen.
-
Im
allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa
0,1 bis etwa 100 mg, bevorzugt 0,2 bis 5 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht
pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
-
Biologisches
Beispiel
-
Einfluss auf
das Körpergewicht
bei Ratten
-
In
subchronischen Untersuchungen an wachsenden adipösen Tieren über 4 Wochen zeigten die Substanzen überraschenderweise
eine drastische Verminderung der Körpergewichtszunahme. Die Tiere
(obese fa,fa Zucker Ratten) wurden vor Behandlungsbeginn gewogen
und in Gruppen zu 8 Tieren randomisiert eingesetzt. Die Tiere erhielten
für 4 Wochen
eine kalorisch angereicherte Diät.
Die Verbindung gemäß Formel
(A) wurde oral in einer Konzentration von 15 ppm (15 mg/kg Diät) mit dem
Futter verabreicht.
-
Die
Körpergewichtszunahme
nach 4 Wochen betrug in der Kontrollgruppe ohne Wirkstoff im Futter 74g.
Die Tiere, die 15 ppm der Verbindung der Formel (A) mit dem Futter
erhielten, nahmen in den 4 Wochen 66% weniger zu, nämlich nur
25 g. Ein großer
Teil dieser verminderten Körpergewichtszunahme
beruht auf einer Reduktion des Körperfettes.
Die der Verbindung der Formel (A) behandelten Tiere hatten nach
diesen 4 Wochen einen um 32% geringeren Fettanteil (epidydimales
und perirenales Körperfett)
verglichen mit den unbehandelten Kontrolltieren.