ITMI981741A1 - Formulazioni farmaceutiche di beclometasone dipropinato per il trattamento di malettie infiammatorie croniche della mucosa intestinae - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "FORMULAZIONI FARMACEUTICHE DI BECLOMETASONE DIPROPIONATO PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELLA MUCOSA INTESTINALE"
L'invenzione si riferisce a preparazioni ‘"farmaceutiche per somministrazione orale o rettale impiegabili nella terapia di malattie infiammatorie croniche della mucosa intestinale.
L'invenzione più particolarmente si riferisce all'impiego di un corticosteroide attivo per via topica, il beclometasone dipropionato, nel seguito definito anche con la sigla BDP, per la preparazione di formulazioni farmaceutiche impiegabili nella terapia di malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD): colite ulcerosa (CU) e malattia di Crohn (MC).
Le IBD si caratterizzano per un andamento cronico recidivante in cui si alternano fasi di attività 'clinica con periodi di remissione (Relapsing - Remitting). La loro frequenza, in particolare nelle aree settentrionali del mondo occidentale,è in aumento.
La CU è caratterizzata da un processo infiammatorio limitato allo strato PIU' superficiale della parete intestinale (con risparmio della sottomucosa) e che prevalentemente interessa la mucosa del colon. Una delle localizzazioni più frequenti e' l'ampolla rettale da cui per continuità il processo infiammatorio può' diffondersi al colon, non estendendosi tuttavia oltre la valvola ileo-cecale.
Il morbo di Crohn interessa prevalentemente l'ileo terminale, ma può colpire qualsiasi parte del canale alimentare.
A differenza di quanto si osserva nella CU, il processo infiammatorio e' di tipo "segmentarlo" (aree colpite si alternano ad aree sane)e interessa tutte le tonache dell'intestino.
Il trattamento medico di queste patologie si basa sull'utilizzo di farmaci ad azione iimnunosoppressiva ed antiinfiammatoria.
La terapia di scelta è quella con corticosteroidi, in quanto farmaci dotati sia di proprietà immunosoppressive che antiinfiammatorie. Un limite al loro impiego e' rappresentato dalla possibile comparsa di effetti di tipo sistemico (ad esempio, edema, ipertensione) di effetti inibitori sulla secrezione di ormone adrenocorticotrcpo ipofisario (ACTH) con la conseguente riduzione della produzione di cortisolo da parte della ghiandola surrenale. Al fine di evitare tali conseguenze, si tende pertanto a limitare a poche settimane il trattamento con alte dosi, riducendo progressivamente le stesse fino ad una posologia di mantenimento, la quale tuttavia deve essere sempre la minima capace di controllare la sintomatologia clinica.
Un obiettivo che si sta perseguendo in questi ultimi anni è lo sviluppo di corticosteroidi ad azione topica intestinale i quali, pur mantenendo una efficacia sovrapponibile a quella dei corticosteroidi classici, associano un assorbimento ridotto al quale consegue una netta riduzione degli effetti negativi succitati .
Grazie alla loro selettività di azione a livello della mucosa intestinale infiammata e alla forte metabolizzazione al primo passaggio epatico con conseguente riduzione dell'assorbimento sistemico, questi nuovi corticosteroidi topici sono provvisti di efficacia terapeutica elevata con scarsa incidenza di effetti collaterali sia sistemici che di tipo endocrino.
L'efficacia dei corticosteroidi topici, somministrati sotto forma di clismi, nella CU distale è ben documentata e più recentemente si e' dimostrata una utilità anche in pazienti ςρη MC.
Il beclometasone dipropionato è un corticosteroide topico potente e ben tollerato che è stato utilizzato con successo nel trattamento della CU distale. Per quanto efficace e sicuro, la sua utilizzazione si e' basata su preparazioni galeniche o estemporanee, in quanto ad oggi non erano disponibili in commercio formulazioni di grado farmaceutico adeguato.
Sono state ora messe a punto e costituiscono oggetto dell'invenzione formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di beclometasone dipropionato (BDP) a livello intestinale, che .ne favoriscono l’impiego nel trattamento delle IBD.
Un primo oggetto dell'invenzione è costituito da una formulazione in clismi, costituita da una sospensione pronta all'uso contenente particelle micronizzate di BDP disperse in un mezzo acquoso contenente antimicrobici quali alcool benzilico, metile e propile pidrossibenzoato, sali tamponanti, un agente isotonizzante, quale ad esempio cloruro di sodio, agenti tensioattivi e/o bagnanti quali alcool cetostearilico, polisorbato 20 e sorbitan monolaurato e caratterizzata dall’impiego di gomma xantan come agente sospendente ed addensante. La scelta degli eccipienti si è dimostrata particolarmente critica al fine di raggiungere i seguenti obiettivi:
a) omogeneità del principio attivo, alla bassissima concentrazione della formulazione (0,05%);
b) adeguata fluidità della sospensione;
c) assenza di interazioni di superficie tali da provocare ricrescita cristallina.
Nel trattamento della colite ulcerosa, per esercitare un'azione terapeutica efficace un principio attivo somministrato per via rettale deve distribuirsi uniformemente fino alla flessura splenica e oltre.
Le preparazioni in clismi del prodotto sin qui note sono o preparazioni estemporanee (Kumana C R et al Lancet 1982, 1(8272), 579; Di Colon & Rectum 1987, 30(4), 288)o materiale secco da ricostituire al momento dell'uso (US 5,378,470), mentre in altri casi prevedono larghi volumi di somministrazione o concentrazioni di prodotto elevate (Gastroenterology 1994, 106(4),Suppl A 739; EP 50981).
La formulazione in clismi dell'invenzione è dotata di buone caratteristiche di viscosità e di fluidità che ne favoriscono la diffusione retrograda e una distribuzione omogenea consentendo così di esercitare un'azione terapeutica efficace pur mantenendo bassa la concentrazione del principio attivo in un piccolo volume di somministrazione (3 mg in 60 mi).
E' stato dimostrato infatti che il principio attivo così veicolato, somministrato per la via rettale, è in grado di risalire, per progressione retrograda, il colon pelvico e il colon discendente sino alla flessura splenica e oltre, raggiungendo la mucosa intestinale interessata al processo patologico ed esercitando a livello locale la propria attività antiinfiammatoria, senza produrre effetti collaterali di rilievo.
La formulazione è inoltre dotata di buona stabilità fisica e chimica, valutata considerando i parametri più significativi come il dosaggio del componente attivo, dei prpdotti di degradazione e dei conservanti, per cui ha un periodo di validità di 3 anni, con conservazione in condizioni normali, il che ne facilita considerevolmente 1'impiego.
Un secondo oggetto dell'invenzione è una formulazione sotto forma di compressa gastroresistente formata da un nucleo centrale a lenta cessione del principio attivo (Beclometasone dipropionato) e da un rivestimento esterno gastroresistente a base polimerica e a dissoluzione enterica.
Per rispondere all'esigenza farmacologica di produrre un'azione antiinfiammatoria a livello locale, una compressa per il trattamento di malattie infiammatorie croniche intestinali deve essere in grado di portare il principio attivo quanto più vicino possibile al sito di azione.
La situazione ideale è quella di liberare il principio attivo a livello del colon. La scelta della gastroresistenza è, quindi, ovvia e obbligata; ben più difficile è programmare il destino della conpressa una volta superato il tratto gastrico.
Il problema non è risolvibile mediante l'uso di un particolare strato filmante, anche perché le condizioni di pH del tratto gastrointestinale vedono la massima basicità nella seconda porzione del duodeno,per poi ridiscendere gradatamente a valori di lieve acidità.
La soluzione è offerta dalla formulazione in compresse dell'invenzione che presenta le seguenti caratteristiche salienti:
1) rivestimento gastroresistente, costituito da vernice a base di EudragitaiL 30 D in fase acquosa resistente fino a pH = 5,5 ;
2) nucleo a cessione protratta, ottenuta mediante l'impiego di MethocelW K 4 M, calibrato in modo da liberare il principio attivo in modo molto graduale e preferibilmente presente in concentrazione compresa tra 15 e 35% in peso rispetto al peso del nucleo;
3) rapporto eccipienti solubili/insolubili tale da contribuire alla regolazione programmata del principio attivo;
e risulta così strutturata in modo tale da rilasciare il principio attivo in maniera graduale e controllata in fluidi a pH basico e a bassa forza ionica.
La preparazione delle formulazioni dell'invenzione è descritta con maggior dettaglio negli esempi che seguono.
Esempio 1. Preparazione di 1000 flaconi di BDP clismi
Ingredienti:
Beclometasone dipropionato 30 g
Polisorbato 20 600 g
Sorbìtan monolaurato 120 g
Metil paraidrossi benzoato 1080 g
Propil paraidrossi benzoato 180 g
Alcool benzilico 3000 g
Gomma xanthan 3000 g
Alcool cetostearilico 780 g
Potassio fosfato monobasico 2124 g
Sodio fosfato bibasico biidrato 4344 g
Sodio cloruro 2520 g
Acqua depurata q.b.a 600 l
Per la preparazione della sospensione si aggiungono metil paraidrossi benzoato e propil paraidrossi benzoato all'acqua riscaldata a 83÷88<e>C, solubilizzando con turbina. Si raffredda la soluzione a 70÷75°C, si aggiungono l'alcool cetostearilico, il polisorbato 20 ed il sorbitan monolaurato; si agita con turbina.
Si aggiungono l'alcool benzilico, i sali di fosfato di potassio , fosfato di sodio ed il sodio cloruro e si agita con turbina.
Si raffredda la preparazione a 42÷45°C, si aggiunge il principio attivo e sì agita con turbina.
Si disperde,sotto agitazione, la gomma xantan.
Si controlla il volume finale correggendolo eventualmente con acqua.
Si agita la sospensione sotto vuoto e si prosegue il raffreddamento fino a t.a. lasciando in agitazione la sospensione.
Esempio 2. Preparazione di compresse di BDP
Composizione unitaria
Ingredienti:
Beclometasone dipropionato micronizzato 5,0 mg Lattosio F.U.spray dried 48,4 mg Cellulosa microcristallina (AvicelW PH 102) 8,0 mg Amido di mais 3,0 mg
Idrossipropilmetilcellulosa 2208 (Methocel^ K4M) 20,0 mg Magnesio stearato 0,6 mg
85,0 mg Rivestimento gastroresistente
Film a base di copolimero dell’acido metacrilico q.b a gastroresistenza (Eudragit M L 30 D)
Si procede dapprima alla preparazione del nucleo. Si disperde il BOP in metà quantitativo di lattosio spray dried. Si passano tutti i componenti attraverso setaccio da 25 mesh, si procede alla miscelazione della premiscela di BDP/lattosio con gli altri componenti e si comprime. Si passa infine alla verniciatura dei nuclei.
Esempio 3.Valutazione della progressione retrograda dei clismi.
Per verificare l'effettivo raggiungimento del sito infiammato da parte del farmaco, è stata eseguita un' indagine mediante una tecnica scintigrafica ben documentata in letteratura, atta a valutare l'estensione e i limiti della progressione retrograda dei clismi di BDP.
BDP clismi rettali è stato marcato con tecnezio 99 m solfuro colloidale e somministrato in unica dose di 3 mg ad 8 pazienti adulti affetti da colite ulcerosa distale in fase di lieve attività o di remissione. Registrazioni scintigrafiche sono quindi state eseguite a 5, 30, 60, 120, 180, 210 e 240 minuti dalla somministrazione, con i pazienti in posizione supina. Sono stati valutati la radioattività totale (COU), il numero dei pixel (CELL) e la radioattività media per pixel (AVG) nelle diverse regioni intestinali.
Dall'esame dei dati si è osservata una notevole diversità·del comportamento dello "spread retrogrado" dei clismi di BDP fra i pazienti con colite ulcerosa distale in fase attica ed i pazienti con malattia in fase di remissione. Mentre in questi ultimi la risalita della soluzione marcata si è arrestata nei primi tratti dell'intestino, nei pazienti con colite ulcerosa in fase attiva la retroprogressione dei clismi di BDP è risultata assai più estesa, sino a raggiungere, in certi casi, la flessura epatica, rispondendo così ai requisiti tecnologici richiesti.
Esempio 4. Caratteristiche di disgregazione e di cessione delle compresse
• Disgregazione.
E' stata effettuata una verifica dei parametri di disgregazione con metodiche previste dalla Farmacopea Ufficiale (F.U.).
Secondo F.U. le compresse gastroresistenti non devono presentare segni di disaggregazione o di frattura,per immersione a pH 1,2 per 2 ore e devono disgregare in un tempo massimo di 60'a pH 6,8.
Interessante è inoltre il conportamento delle compresse in oggetto quando queste vengano sottoposte al test di disgregazione utilizzando soluzioni tampone a diversa forza ionica.
In particolare sono state utilizzate le soluzioni a diverso pH e diversa forza ionica di seguito riportate.
Le soluzioni utilizzate sono le seguenti:
Soluzioni e rispettivo idi Forza ionica (I)
1 Soluzione tampone F.U.pH 6,8 fosfato 0,6
2 Soluzione tancone F.U.idi6,8 fosfato 0,4
Soluzione tampone fosfato IDMA pH 6,9 0,1
4 Soluzione tampone fosfato pH 6,8 0,1
5 Soluzione HC1 0,1 N 0,1
6 Soluzione HC1 0,1 N NaCl 0,9% 0,2
7 Soluzione HC1 0,1 N NaCl 9% 1,6
Per le soluzioni indicate sono stati determinati, utilizzando il nucleo a cessione protratta della compresse dell'invenzione, i seguenti tempi di disgregazione, in minuti:
Soluzione 1 5
Soluzione 2 5
Soluzione 3 60
Soluzione 4 150
Soluzione 5 150
Soluzione 6 >60
Soluzione 7 6
Analogo conportamento è stato determinato per la conpressa con il rivestimento gastroresistente quando testata a pH 6,8 - 6,9.
Come si può rilevare dai risultati ottenuti in questo test le compresse hanno dimostrato una considerevole sensibilità alle diverse forze ioniche . Questo comportamento riveste una notevole importanza se riferito al tempo di disgregazione delle compresse in vivo in considerazione del fatto che la formulazione è rivolta a pazienti con probabile riduzione delle concentrazioni saline nei liquidi intestinali.
Tenendo conto che le concentrazioni saline delle soluzioni previste in F.U. sono molto più elevate di quelle fisiologiche, il comportamento in vivo delle compresse dell'invenzione corrisponde probabilmente a quello rilevato con i tamponi 3 e 4, in cui si determinano condizioni di bassa forza ionica che simulano le condizioni del paziente.
Le caratteristiche di disgregazione delle conpresse sono state valutate anche in vivo, a livello intestinale,in uno studio condotto in 8 volontari sani, utilizzando una tecnica scintigrafica atta a stimare la posizione e l'integrità della compressa lungo il tratto gastrointestinale (Steed K.P. et al. Int J Pharmaceutics 1994; 112:199-206). I risultati hanno confermato che la conpressa si mantiene integra a livello dello stomaco: le immagini scintigrafiche evidenziano che l'erosione inizia a livello del piccolo intestino e della parte prossimale del colon, proseguendo gradualmente nel corso del transito intestinale, in modo che la maggior parte della dose possa raggiungere l'intestino distale, rispondendo alle caratteristiche ideali per una formulazione disegnata per il trattamento topico delle malattie infiammatorie intestinali.
* Cessione
Per valutare le caratteristiche di cessione del principio attivo dalle conpresse è stata effettuata una prova utilizzando un'apparec-chiatura descritta in F.U. IX edizione, voi. I pag, 403 per la determinazione del tempo di disaggregazione delle conpresse e nelle condizioni previste da USPXX/NFXV pag. 959 (apparecchio n. 3 per il dissolution test).
Il test si svolge nell'arco di tempo di otto ore su compresse immerse in mezzi di cessione il cui pH varia in progressione da 1,5 a 7.2.
Poiché il principio attivo è insolubile in acqua, è stata considerata dissolta la quantità di principio attivo ceduta in sospensione nel mezzo, la quale è stata successivamente solubilizzata con etanolo per consentire la lettura spettrofotometrica.
Per eliminare interferenze dovute agli eccipienti, le letture sono state effettuate contro un bianco degli stessi.
Sono state utilizzate soluzioni a pH crescente: 1,5 - 4,5 - 6,9 -7.2, in un volume di 900 mi.
4 compresse sono state poste nel cestello dell'apparecchio e sono stati aggiunti 900 mi del mezzo a pH - 1,5, preriscaldato a 37°C±0,5°C, mantenendo il cestello in agitazione per un'ora. Quindi è stato effettuato il primo prelievo di 10 mi. Il liquido di prova è stato scaricato e sostituito con 900 mi del mezzo a pH = 4,5, operando nelle stesse condizioni. Si è proseguito con il mezzo a pH = 6,9 tenendo in agitazione per due ore, prima di effettuare il terzo prelievo di 10 ml ed infine con il mezzo a pH = 7,2,tenendo in agitazione per quattro ore ed effettuando il quarto prelievo alla seconda ora e il quinto prelievo alla quarta ora, entrambi di 10 mi.
Sono stati ottenuti i seguenti risultati:
prelievo n. pH tempo parziale tempo totale %cessione
1 1.5 1 ora 1 ora 0
2 4.5 1 ora 2 ore 0,9 3 6,9 2 ore 4 ore 36,0 4 7,2 2 ore 6 ore 32,4 5 7,2 2 ore 8 ore 31,2
100,5
ΕSEMPIO5. Valutazione dell'assorbimento.
Per documentare l'azione topica di BDP ed allo stesso tempo il nonassorbimento sistemico,sono state effettuate determinazioni di BDP,del suo principale metabolita attivo Eeclometasone-17-monopropionato (B17MP) e di Beclometasone (BOH), in campioni di plasma ed urina di soggetti sottoposti a trattamento.
Un primo studio è stato condotto in 9 volontari sani di sesso maschile, mediante una singola somministrazione per via rettale in clismi e una singola somministrazione per via orale mediante una compressa gastroresistente a cessione controllata. Le determinazioni condotte sui campioni plasmatici ed urinari hanno evidenziato che non vi erano quantità rilevabili di farmaco e dei suoi metaboliti, dimostrando quindi che sia la somministrazione rettale che orale di BDP determina esclusivamente un'azione topica.
Uno studio successivo condotto in 10 pazienti ileostomizzati, 5 dei quali trattati con BDP 5 mg conpresse gastroresistenti ed i rimanenti 5 con BDP 5 mg compresse non rivestite, ha confermato l'assenza di principio attivo e dei suoi metaboliti sia nei campioni plasmatici che urinari prelevati nel corso dello studio. Inoltre, le determinazioni condotte negli effluati intestinali hanno rilevato la presenza di quote importanti di BDP e B17MP dimostrando, in particolare per la formulazione gastroresistente, una significativa liberazione di principio attivo nella sede d'azione, la porzione terminale dell'ileo.
L'assenza di assorbimento sistemico di BDP immodificato e/o di suoi metaboliti è stata determinata anche nello studio farmacocineticoscintigrafico condotto in volontari sani descritto nell'Esempio 4 al punto "Disgregazione" ad ulteriore conferma dell'azione topica del composto.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica per il trattamento di malattie infiammatorie croniche intestinali in forma di olismi, costituita da una sospensione pronta all'uso contenente particelle micronizzate di beclometasone dipropionato in un mezzo acquoso contenente antimicrobici, sali tamponanti, un agente isotonizzante, agenti tensioattivi e/o bagnanti e gomma xantan con» agente sospendente ed addensante.
- 2. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui gli antimicrobici sono alcool benzilico e metile e propile pidrossibenzoato, l’agente isotonizzante è cloruro di sodio e gli agenti tensioattivi e/o bagnanti sono alcool cetostearilico, polisorbato 20 e sorbitan monolaurato.
- 3. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che il principio attivo è presente in concentrazione dello 0,05% e che il volume di somministrazione è di 60 millilitri.
- 4. Formulazione farmaceutica per il trattamento di malattie infiammatorie croniche intestinali sotto forma di compressa grastroresistente formata da un rivestimento esterno gastroresistente a base polimerica e a dissoluzione enterica e da un nucleo centrale a lenta cessione del principio attivo costituito da beclometasone dipropionato,detto nucleo essendo caratterizzato dal fatto che contiene come agente di rilascio controllato del principio attivo MethocelW K4M presente in concentrazione compresa tra 15 e 35% in peso rispetto al peso del nucleo, in modo tale da liberare il principio attivo in maniera graduale e controllata in fluidi a pH basico e a bassa forza ionica.
- 5. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 in cui il rivestimento gastroresistente è costituito da Eudragitr L 30 D.
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