MX2014009416A - Analogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para el receptor de la hormana foliculo estimulante. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con análogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para el receptor de la hormona folículo estimulante y su uso para el tratamiento de los trastornos de fertilidad.

Description

ANALOGOS DE TIAZOLIDINONA DEÜTERADOS COMO AGONISTAS PARA EL RECEPTOR DE LA HORMONA FOLICULO ESTIMULANTE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con análogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para el receptor de la hormona folículo estimulante y su uso para el tratamiento de trastornos de la fertilidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las gonadotropinas tienen funciones importantes en una variedad de funciones corporales, que incluyen metabolismo, regulación de la temperatura y el proceso reproductivo. Las gonadotropinas actúan sobre los tipos celulares gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovariana y testicular y la estereidogénesis . La FSH de gonadotropina (hormona folículo estimulante) se libera de la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona de liberación de gonadotropina y estrógenos, y de la placenta durante el embarazo. La FSH es una hormona de glucoproteína heterodimérica que comparte similitudes estructurales con la hormona luteinizante (LH) y la hormona de estimulación de tiroides (TSH) , ambas de las cuales también se producen en la glándula pituitaria, y la gonadotropina coriónica (CG) , la cual se produce en la placenta. En las mujeres, la FSH juega un papel primordial en la estimulación del Ref. 249587 desarrollo de folículo y la maduración y, además, es la secreción de regulación hormonal principal de estrógenos, mientras que la LH induce la ovulación. En los hombres, la FSH es responsable para la integridad de túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para ayudar a la gametogénesis .

Las hormonas son relativamente grandes (28-38 kDa) y están compuestas de una subunidad a común enlazada no covalentemente a una subunidad ß distinta que confiere una especificidad de unión del receptor. El receptor celular para estas hormonas se expresa en las células de Sertoli testiculares y las células de granulosa ovarianas . El receptor de FSH se conoce que es miembros de la clase acoplada a la proteína G de los receptores unidos a membrana, los cuales, cuando se activan, estimulan un aumento en la actividad de la adenilil ciclasa. Esto resulta en un aumento en el nivel de la adenosina 3', 5'-monofosfato del segundo mensajero intracelular (cAMP) , que en cambio causa un aumento en la síntesis y secreción de esteroides. Las gráficas de hidropaticidad de las secuencias de aminoácidos de estos receptores revelan tres dominios generales: una región amino- terminal hidrofílica, considerada que es el dominio extracelular amino-terminal ; siete segmentos hidrofóbicos de longitud de extensión de membrana, considerados que son el dominio de transmembrana; y una región carboxi- terminal que contiene sitios de fosforilación potenciales (residuos de serina, treonina y tirosina) , considerados que son el dominio intracelular carboxi- terminal o citoplásmico . La familia de receptor de la hormona de glucoproteína se distingue de otros receptores acoplados a la proteína G, tales como los receptores ß-2-adrenérgicos , rodopsina y sustancia K, por el gran tamaño del dominio amino- terminal hidrofílico, el cual está involucrado en la unión hormonal .

Anualmente en los Estados Unidos hay 2.4 millones de parejas que experimentan infertilidad, las cuales son candidatos potenciales para el tratamiento. La FSH, ya sea extraída de la orina o producida por la tecnología de ADN recombinante , es un producto proteínico administrado parenteralmente usado por especialistas para la inducción de la ovulación y para la hiperestimulación ovariana controlada. Mientras que la inducción de la ovulación se refiere a obtener un folículo simple para ovular, la hiperestimulación ovariana controlada se refiere a cosechar ovocitos múltiples para el uso en las varias tecnologías de reproducción asistida in vitro, por ejemplo, fertilización in vitro (IVF) . La FSH también se usa clínicamente para tratar el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina, por ejemplo, algunos tipos de fracaso de la espermatogénesis.

El receptor de la hormona folículo estimulante (FSHR) es un blanco altamente específico en el proceso de crecimiento de folículo ovariano y se expresa exclusivamente en el ovario. Sin embargo, el uso de la FSH se limita por su alto costo, carencia de dosificación oral, y la necesidad de un monitoreo extensivo por los físicos especialistas. Aquí, es deseable la identificación de un sustituto de una molécula pequeña no peptídica para la FSH que podría desarrollarse potencialmente para la administración oral. Los miméticos de FSH de bajo peso molecular con propiedades agonísticas se describen en las solicitudes internacionales WO 2002/09706 y WO 2010/136438, así como la patente US 6,653,338. Hay aún una necesidad de miméticos hormonales de bajo peso molecular que activen selectivamente la FSHR.

La técnica anterior adicional es como sigue: Pelletier JC et al., describen la preparación de los agonistas del receptor de la hormona folículo estimulante de gama-lactama altamente sustituida (Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 : 5986-5995) .

Wrobel J et al., describen tiazolidinonas 5 -alquiladas como agonistas del receptor de la hormona folículo estimulante (Bioorg. Med. Chem. 2006, 14: 5729-5741).

WO 02/09705 se relaciona con tiazolidinonas como agonistas de la actividad de la hormona folículo estimulante.

WO 02/09706 se relaciona con nuevas tiazolidinonas como agonistas de la actividad de la hormona folículo estimulante y describe el compuesto: (en lo sucesivo referido como el compuesto de referencia) en la tabla 1 en la página 20.

Sin embargo, la técnica anterior no menciona la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno (H) del compuesto de referencia mencionado anteriormente por el deuterio (D) .

La citación de cualquier referencia en esta solicitud no es una admisión de que la referencia es la técnica anterior relevante para esta solicitud.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención tiene como objetivo proporcionar análogos de tiazolidinona deuterados como agonistas para FSHR.

El objetivo de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto, proporcionando un derivado de tiazolidinona deuterado de acuerdo con la fórmula (I) : en donde: cada Y se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste de: "hidrógeno (H) , deuterio (D)"; X se selecciona del grupo que consiste de: "S, sulfóxido" ,- Rl, R2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de: "hidrógeno (H) , deuterio (D) , metilo, CH2D, CHD2, CD3, etilo, CHDCH3 , CHDCH2D, CHDCHD2 , CHDCD3 , CD2CH3, CD2CH2D, CD2CHD2, CD2CD3" ; con la condición de que por lo menos uno Y es deuterio (D) o por lo menos uno de Rl, R2 comprende por lo menos un deuterio (D) ; opcionalmente , por lo menos un átomo de carbono es independientemente entre sí reemplazado por 13C; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

En una modalidad preferida, se proporciona un derivado de tiazolidinona deuterado de acuerdo con la fórmula (I) supra, en donde por lo menos un átomo de carbono se reemplaza por 13C; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) supra y las modalidades anteriores, en donde: Yi5# Yi6/ Yi7, Yi8 son deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones .

En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) supra y las modalidades anteriores, en donde: Yi, 2, Y3, Y4, Y5 son deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones .

En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) supra y las modalidades anteriores, en donde: Y6, Y7, Y8, Y9 son deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) supra y las modalidades anteriores, en donde: Ri y/o R2 son CD3 ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) anterior y las modalidades anteriores, en donde: (a) Yi5, YX6, Yi7, Yia son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ninguno de R1# R2 comprende uno o más deuterio (D) ; o (b) Yi5, Yig, Y17, Y1B son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de Ri, R2 es CD3 y el otro de Rlf R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (c) todo Y son hidrógeno (H) y uno de Ri, R2 es CD3 y el otro de Rl7 R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (d) Yi, Y2, Y3, Y , Ys son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ninguno de Ri, R2 comprende uno o más deuterio (D) ; o (e) todo Y son hidrógeno (H) y ambos de Rlf R2 son CD3 ; o (f) ??, Y2, Y3, Y4, Y5, Yis, Yis, Yi7, Yi8 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ninguno de R1# R2 comprende uno o más deuterio (D) ; o (g) Y1; Y2, Y3, Y4, Y5, Yi5, Yi6, Yi7, Yis son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de Rlf R2 es CD3 y el otro de Ri, R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (h) Y6, Y7, Y8í Y9, Y15, Yis, Yi7, Yis son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de Ri , R2 es CD3 y el otro de Ri , R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (i) Ylf Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Yis, Yi6 Yi7, Yis son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ambos de Ri, R2 son CD3 ,· o j) Yl; Y2í ^3r - ?d? s? ?-?? 8í ^9/ Y 15 Y16 r ^?/ Yl8 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de R2 es CD3 y el otro de Ri , R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

En otro aspecto, el objetivo de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente proporcionando un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 11 ?? ?? y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos ilustrados anteriormente no corresponden por error, la estructura química se considera que define inequívocamente el compuesto.

Todos los compuestos descritos genérica o explícitamente anteriormente, incluyendo las modalidades preferidas de la presente fórmula (I) descrita y los Compuestos 1 a 22, se refieren a continuación como los compuestos de la presente invención .

La nomenclatura, como se usa en la presente, para definir los compuestos, especialmente los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para los compuestos químicos, y especialmente, los compuestos orgánicos.

Los términos indicados para la explicación de los compuestos anteriores de la invención, a menos que se indique lo contrario en la descripción o en las reivindicaciones, siempre tienen los siguientes significados: El término "insustituido" significa que el radical correspondiente, grupo o radical no tiene sustituyentes .

El término "sustituido" significa que el radical correspondiente, grupo o radical tiene uno o más sustituyentes. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes, y se especifica una selección de varios sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no necesitan ser idénticos.

El término "composición" , como en la composición farmacéutica, para los propósitos de esta invención se pretende que abarca un producto que comprende el ingrediente (s) activo, y el ingrediente activo que forma el vehículo, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, acomplej amiento o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los términos "administración de" y "administrar un" compuesto debería entenderse que significa proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención para la necesidad individualista.

Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a cualquier cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado, por ejemplo, por un investigador o clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparado con un paciente correspondiente que no ha recibido tal cantidad, resulta en un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejoramiento de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye, dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal .

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea en una mezcla o en la forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en la forma de sus racematos, en la forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en la forma de mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezclado deseada de los estereoisómeros .

De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o más centros de quiralidad y que se presentan como racematos o como mezclas diastereoisoméricas , pueden fraccionarse por los métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo por separación de columna en las fases quiral o no quiral o por recristalización de un solvente ópticamente activo o con el uso de un ácido o una base ópticamente activo o por derivación con un reactivo ópticamente activo, tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y la eliminación subsecuente del radical.

Los compuestos de la invención pueden estar presentes en la forma de sus isómeros de enlace doble como isómeros E o Z "puros" o en la forma de mezclas de estos isómeros de enlace doble .

Cuando sea posible, los compuestos de la invención pueden estar en la forma de tautómeros, tales como tautómeros de ceto-enol.

Asimismo, es posible que los compuestos de la invención estén en la forma de cualquiera de los profármacos deseados, tales como, por ejemplo, ásteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en tales casos la forma biológicamente activa real se libera solamente a través del metabolismo. Cualquier compuesto que pueda convertirse in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, los compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención.

Las diferentes formas de los profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen por ejemplo en: (i) Wermuth CG et al., Capítulo 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; (ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (iii) Bundgaard H, Capítulo 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.

Tales referencias se incorporan en la presente por referencia .

También se conoce que las sustancias químicas se convierten en el cuerpo en metabolitos que asimismo, cuando sea apropiado, pueden provocar el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias aun en una forma más pronunciada.

Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y espíritu de la invención.

Los compuestos de la invención pueden, si tienen un grupo suficientemente básico, tal como, por ejemplo, una amina secundaria o terciaria, convertirse con los ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman preferentemente con el ácido clorhídrico, ácido, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, ínter alia, clorhidratos, cloruros, bromhidratos , bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos , tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formatos, acetatos, sulfoacetatos , triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos .

Además, la estequiometría de las sales formadas de los compuestos de la invención puede ser un múltiplo integral o no integral de uno .

Los compuestos de la invención pueden, si contienen un grupo suficientemente ácido, tal como, por ejemplo, el grupo carboxi, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, convertirse con las bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Ejemplos de las bases inorgánicas apropiadas son amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y de las bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabietilamina, ciclohexilamina, dibenciletilen-diamina y lisina. Además, la estequiometría de las sales formadas de los compuestos de la invención puede ser un múltiplo integral o no integral de uno .

Asimismo, es posible que los compuestos de la invención estén en la forma de sus solvatos y, en particular, hidratos, los cuales pueden obtenerse, por ejemplo, por cristalización de un solvente o de una solución acuosa. Además, es posible que una, dos, tres o cualquier número de moléculas de solvato o agua se combinen con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos .

Por el término "solvato" se entiende un hidrato, un alcoholato u otro solvato de cristalización.

Es sabido que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden, los cuales se refieren como formas o modificaciones polimórficas . Las diferentes modificaciones de una sustancia polimórfica pueden diferir ampliamente en sus propiedades físicas. Los compuestos de la invención pueden existir en varias formas polimórficas y además algunas modificaciones pueden ser metaestables . Todas estas formas polimórficas de los compuestos serán consideradas como que pertenecen a la invención.

Después de la incubación de los compuestos de la invención en humanos y ratas, se redujo la depuración intrínseca de microsomas hepáticos (Clint) . Como se muestra en la Tabla 1, específicamente el compuesto 1 a 20 y 22, demostró una Clint disminuida en el microsoma hepático comparado con el compuesto de referencia. El compuesto 1 a 3, 4, 10,19 y 22 demostraron una Clint disminuida en el microsoma hepático humano, comparado con el compuesto de referencia. Esto es acompañado por una reducción correspondiente en la depuración farmacocinética y la disminución en la distribución volumétrica. Estos cambios pueden reducir la dosificación y la frecuencia de dosificación, lo que resulta en un mejor perfil de seguridad. Además, las interacciones farmacocinéticas reducidas adicionales entre los compuestos de la invención y los otros fármacos metabolizados por las mismas enzimas metabólicas (por ejemplo, CYP) proporcionan un aumento en la seguridad, comparada con el compuesto de referencia.

Los compuestos de la invención exhiben preferentemente una actividad biológica ventajosa, la cual se demuestra fácilmente en las pruebas a base de cultivos celulares, por ejemplo, las pruebas como se describen en la presente o en la técnica anterior (cf. por ejemplo, WO 2002/009706, que se incorpora en la presente por referencia) . En tales pruebas, los compuestos de la invención exhiben preferentemente y causan un efecto agonístico. Se prefiere que los compuestos de la invención tengan una actividad agonista FSHR, como se expresa por una EC50 estándar, de menos de 1,000 nM, más preferentemente menor de 500 nM. "EC50" es la concentración efectiva de un compuesto a la que 50% de la respuesta máxima de la obtenida con FSH sería obtenida.

Como se describió anteriormente, estas rutas de señalización son relevantes para varias enfermedades, de preferencia trastornos de la fertilidad. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que son dependientes de tales rutas de señalización por interacción con uno o más de tales rutas de señalización. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos de la invención como moduladores, de preferencia agonistas, más preferentemente moduladores alostéricos positivos, de las rutas de señalización descritas en la presente, de preferencia de la ruta de señalización mediada por FSHR. Los compuestos de la invención se supone se unen al dominio del receptor intracelular sin una interacción competitiva con FSH, pero actúan como un mej orador alostérico de FSH sobre su receptor. La interacción no competitiva se refiere a la naturaleza de la actividad agonista exhibida por los compuestos de la invención, en donde los compuestos activan FSHR sin reducir sustancialmente la magnitud de unión de FSH a FSHR.

El método de la invención puede realizarse ya sea in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse particularmente por las pruebas in vitro, ya sea en el transcurso de la investigación o la aplicación clínica. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto de acuerdo con la invención a varias concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos modulen la actividad de FSHR, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in vitro puede llevarse a cabo usando células cultivadas de una muestra de biopsia o línea celular. En un aspecto preferido de la invención, una célula de folículo se estimula para la maduración. Las células viables que permanecen después del tratamiento se cuentan y después se procesan.

Algunos productos crudos se sometieron a cromatografía estándar usando mezclas de solventes que contienen metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, isopropanol, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, n-heptano o éter de petróleo, respectivamente .

Para una descripción detallada adicional de los procesos de manufactura, por favor también consultar los ejemplos y la siguiente descripción general de las condiciones preferidas.

Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de la invención también puede obtenerse aislando y/o tratando el compuesto de la invención obtenido por la reacción descrita con un ácido o una base.

Los compuestos de la invención y también los materiales iniciadores para su preparación, se preparan por los métodos como se describen en los ejemplos o por los métodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo, en los trabajos de la literatura, tal como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), para ser preciso bajo condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para tales reacciones . También puede hacerse uso en la presente de variantes que son conocidas per se, pero no se mencionan en la presente en mayor detalle.

Los materiales iniciadores para el proceso reivindicado, si se desea, también puede formarse in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en vez de esto convertirlos inmediatamente en los compuestos de la invención. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción por etapas.

De preferencia, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en presencia de un solvente apropiado, el cual es preferentemente inerte bajo las condiciones de reacción respectivas. Ejemplos de los solventes apropiados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno hidrocarburos clorados, tales como tricloretileno, 1, 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como etilenglicol monometil o monoetil éter o etilenglicol dimetil éter (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metil pirrolidinona ( MP) ; nitrilos, tales como acetonitrilo ; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de tales solventes o mezclas con agua. En general, se prefieren los solventes polares. Ejemplos de los solventes polares apropiados son los hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o sus mezclas. Se prefieren más las amidas, especialmente dimetilformamida (DMF) .

Como se estableció anteriormente, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -100°C y 300°C, dependiendo de la etapa de reacción y las condiciones usadas.

En general, los tiempos de reacción están en el intervalo entre algunos minutos y varios días, dependiendo de la reactividad de los compuestos respectivos y las condiciones de reacción respectivas. Los tiempos de reacción apropiados se determinan fácilmente por los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, monitoreando la reacción. Con base en la temperatura de reacción dada anteriormente, en general, los tiempos de reacción apropiados caen en el intervalo entre 10 minutos y 48 horas.

Una base de un compuesto de la invención puede convertirse en la sal de adición ácida asociada usando un ácido, por ejemplo, por la reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente preferentemente inerte, tal como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos apropiados para esta reacción son, en particular, los que dan sales fisiológicamente aceptables. De esta manera, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos halohídricos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además ácidos orgánicos, en particular los ácidos alifático, alicíclico, aralifático, aromático o heterocíclico monobásico o polibásico carboxílico, sulfónico o sulfúrico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexancarboxílico, 1-fosfato de glucosa, ácido naftalenmono y disulfónico o ácido laurilsulfónico .

Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo, picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la invención.

Por otro lado, los compuestos de la invención pueden convertirse en las sales metálicas correspondientes, en particular las sales de metales alcalinos o las sales de metales alcalinotérreos, o en las sales de amonio correspondientes, usando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Además, las sales apropiadas son las sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetil-dietil- y diisopropilamonio, sales de monoetanol-, dietanol-y diisopropanolamonio, sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, además, por ejemplo, las sales con arginina o lisina.

Si se desea, las bases libres de los compuestos de la invención pueden liberarse de sus sales mediante el tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, con tal de que no estén presentes grupos ácidos adicionales en la molécula. En los casos donde los compuestos de la invención tienen grupos ácidos libres, asimismo, la formación de la sal puede lograrse mediante el tratamiento con bases. Las bases apropiadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en la forma de aminas primarias, secundarias o terciarias .

Cada etapa de reacción descrita en la presente puede seguirse opcionalmente por uno o más procedimientos de elaboración y/o procedimientos de aislamiento. Los procedimientos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo, de los trabajos estándares, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Ejemplos de tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procedimientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado in vacuo y/o temperatura elevada.

El objetivo de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en otro aspecto proporcionando un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de la invención .

El objetivo de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en otro aspecto proporcionando un medicamento que comprende por lo menos un compuesto de la invención para el uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o monitorear los trastornos de fertilidad.

El objetivo de la presente invención es también el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables para modular un receptor de FSH, particularmente en presencia de FSH. El término "modulación" representa cualquier cambio en la transducción de señal mediada por FSHR, el cual se basa en la acción de los compuestos de la invención específicos capaces de interactuar con la FSHR blanco, de tal manera que haga posible un reconocimiento, unión y activación. Los compuestos se caracterizan por tal afinidad alta a FSHR, la cual asegura un unión confiable y de preferencia, una modulación alostérica positiva de FSHR. Más preferentemente, las sustancias son mono-específicas para garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido con el blanco de FSHR simple. En el contexto de la presente invención, el término "reconocimiento" - sin ser limitado al mismo - se relaciona con cualquier tipo de interacción entre los compuestos específicos y el blanco, particularmente unión o asociación covalente o no covalente, tal como un enlace covalente, interacciones hidrofóbicas/hidrofílicas , fuerzas de van der Waals, pares iónicos, enlaces de hidrógeno, interacciones de ligando-receptor, y similares. Tal asociación también puede abarcar la presencia de otras moléculas, tales como péptidos, proteínas o secuencias nucleotídicas . La presente interacción de receptor/ligando se caracteriza por una alta afinidad, alta selectividad y mínima e incluso carencia de reactividad cruzada con otras moléculas blanco para excluir los impactos no saludables y dañinos para el paciente tratado.

Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con una o más de otras sustancias activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, prevención, supresión o disminución de las enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de la invención o las otras sustancias tienen utilidad. Típicamente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cualquier fármaco solo, o la combinación es más segura o más efectiva que la que sería esperada con base en las propiedades del aditivo de los fármacos individuales. Pueden administrarse estos otros fármacos, mediante una ruta y en una cantidad usada comúnmente simultánea o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene estos otros fármacos y el compuesto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye las terapias en las que el compuesto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes esquemas traslapados. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos, pueden usarse efectivamente en dosis menores que cuando se usa cada uno sólo. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención .

Los presentes compuestos son apropiados para la combinación con los agentes para inducir la fertilidad conocidos. De preferencia, el otro ingrediente activo (farmacéutico) se selecciona de grupo de FSH, a-FSH (Gonal F) , ß-FSH, LH, hMG y citrato de 2- (4- (2-cloro-l, 2-difeniletenil) -fenoxi) -N, N-dietil-etanamina (citrato de clomifeno) . Los adjuntos de ovulación adicionales son conocidos por los experimentados en la técnica (cf. por ejemplo, O 2002/09706, que se incorpora en la presente por referencia) y son útiles con los compuestos de la presente invención.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde tal medicamento comprende por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional (fármaco, ingrediente) .

En una modalidad preferida, por lo menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como se describe en la presente.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un medicamento de acuerdo con los aspectos y modalidades anteriores, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

En una modalidad preferida, por lo menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como se describe en la presente.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de excipientes fisiológicamente aceptables, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales diferentes de los compuestos de la invención.

En otro aspecto de la invención, se describe una composición farmacéutica, la cual comprende por lo menos un compuesto de la invención, por lo menos una sustancia farmacológicamente activa diferente de los compuestos de la invención, como se describe en la presente; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Una modalidad adicional de la presente invención es un proceso para la manufactura de tales composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de excipientes sólidos, líquidos o semilíquidos , auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos y agentes farmacéuticamente activos diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosificación apropiada.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención y/o por lo menos una composición farmacéutica, como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional diferente de los compuestos de la invención.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para modular un receptor de FSH de una manera alostérica positiva, en donde una célula capaz de expresar el receptor FSH se pone en contacto en presencia de FSH con por lo menos un compuesto de la invención o por lo menos una composición farmacéutica como se describió anteriormente .

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar los trastornos de la fertilidad, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención o por lo menos una composición farmacéutica, como se describió anteriormente, se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para la fertilización in vitro, que comprende las etapas de : (a) tratar un mamífero de acuerdo con el método anterior para el tratamiento de los trastornos de fertilidad, (b) colectar óvulos del mamífero, (c) fertilizar los óvulos, e (d) implantar los óvulos fertilizados en un mamífero hospedador .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que obtenga su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser las rutas oral, parenteral , tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalación, nasal, intraarticular, intraspinal, transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativa o simultáneamente, la administración puede ser por la ruta oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del destinatario, el tipo de tratamiento simultáneo, si existiera, la frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. Se prefiere especialmente la administración oral.

Las formas de dosificación apropiadas incluyen, pero no se limitan a cápsulas, comprimidos, grageas, semi-sólidos , polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhaladores, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas para los ojos, solución, jarabes, aerosoles, suspensión, emulsión, las cuales pueden producirse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe a continuación: comprimidos: mezclado de los ingredientes y auxiliares activos, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de la parte de la mezcla antes de la compresión. cápsulas: mezclado de los ingredientes y auxiliares activos para obtener un polvo fluxble, granular opcionalmente el polvo, llenar los polvos/granular en las cápsulas abiertas, tapas las cápsulas. semi-sólidos (ungüentos, geles, cremas) : disolver/dispersar los ingredientes activos en un vehículo acuoso o graso; mezclado subsecuente de la fase acuosa/grasa con la fase grasa/acuosa complementaria, homogeneización (sólo cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar los ingredientes activos en un material de vehículo licuado por calor (rectal: material de vehículo normalmente una cera; vaginal: el vehículo normalmente una solución calentada de un agente de gelificación) , moldear la mezcla en formas de supositorios, recocido y extracción de los supositorios de las formas . aerosoles: dispersar/disolver el agente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.

En general, las rutas no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden etapas de procesamiento en medios mecánicos apropiados conocidos en la técnica que transfieren uno o más compuestos de la invención en una forma de dosificación apropiada para administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de la invención en tal forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste de vehículos, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos diferentes de los compuestos de la invención.

Las etapas de procesamiento apropiadas incluyen, pero no se limitan a combinación, molienda, mezclado, granulación, disolución, dispersión, homogeneización, fundido y/o compresión de los ingredientes activos y no activos respectivos. Los medios mecánicos para realizar tales etapas de procesamiento son conocidas en la técnica, por ejemplo de Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5ta. Edición. En este aspecto, los ingredientes activos son, preferentemente, por lo menos un compuesto de la invención y uno o más compuestos adicionales diferentes de los compuestos de la invención, los cuales muestran propiedades farmacéuticas valiosas, de preferencia, los agentes activos farmacéuticos diferentes de los compuestos de la invención, los cuales se describen en la presente.

Son particularmente apropiados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, granulos, jarabes, jugos o gotas, apropiados para el uso rectal son los supositorios, apropiados para el uso parenteral son las soluciones, de preferencia las soluciones a base de aceite o acuosas, suspensiones adicionales, emulsiones o implantes, y apropiados para el uso tópico son los ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos de la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes usarse, por ejemplo, para la preparación de las preparaciones de inyección. Las preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservadores, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas.

Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas, los cuales son apropiados para la administración enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica y no reaccionan con los compuestos de la invención, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o bifosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.

Si se desea, pueden adicionarse agentes de desintegración, tales como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes para regular el flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tal como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol . Se proporcionan centros de grageas con recubrimientos apropiados, los cuales, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden usarse soluciones de sacáridos concentradas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, polinilpirrolidona, poletilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes . Para producir recubrimientos resistentes a jugos gástricos o proporcionar una forma de dosificación que otorga la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora pueden comprender un componente de dosificación interna y una dosificación externa, siendo el último en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o sea retrasado en la liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales, como goma laca, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, tales como ftalato de acetil-celulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxopropilmetil-celulosa. Pueden adicionarse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar las combinaciones de las dosis de compuesto activo .

Las sustancias de vehículo apropiadas son sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) o parenteral o aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y gelatina de petróleo. En particular, se usan comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios para la administración enteral, soluciones, de preferencia soluciones aceitosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para la administración parenteral, y se usan para la aplicación tópica ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos de la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden usarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección.

Las preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener excipientes, tales como lubricantes, conservadores, estabilizadores y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales para afectar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o más vitaminas .

Otras preparaciones f rmacéuticas, las cuales pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave elaboradas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas elaboradas de gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos, los cuales pueden mezclarse con rellenadores , tal como lactosa, aglomerantes, tal como almidones y/o lubricantes, tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferentemente en líquidos apropiados, tal como aceites grasos, o parafina líquida. Además, pueden adicionarse estabilizadores .

Las formas líquidas en las cuales pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención, pueden incorporarse para la administración oralmente, incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados convenientemente, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tal como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión apropiados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos, como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílieos apropiados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o ásteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .

Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias, las cuales aumentan la viscosidad de la suspensión, que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente , la suspensión también puede contener estabilizadores.

Para la administración como una atomización de inhalación, es posible usar atomizaciones en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o una mezcla de gas propulsor (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa ventajosamente en la presente en la forma micronizada, en tal caso, pueden estar presentes uno o más solventes fisiológicamente aceptables adicionales, por ejemplo, etanol . Las soluciones de inhalación pueden administrarse con la ayuda de los inhaladores convencionales.

Las posibles preparaciones farmacéuticas, las cuales pueden usarse rectamente incluyen, por ejemplo, supositorios, los cuales consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base supositorio. Las bases de supositorio apropiadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina, las cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.

Para el uso en medicina, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables . Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácida, las cuales, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención, con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables apropiadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas apropiadas, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado, por ejemplo, por un investigador o clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente activa" significa cualquier cantidad que, comparado con un paciente correspondiente que no ha recibido tal cantidad, resulta en un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejoramiento de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye, dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Tal cantidad terapéutica efectiva de uno o más de los compuestos de la invención, es conocida por un experimentado o puede determinarse fácilmente por los métodos estándares conocidos en la técnica.

Los compuestos de la invención y las sustancias activas adicionales, en general, se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis apropiadas que son terapéuticamente efectivas caen en el intervalo entre 0.0005 mg y 1,000 mg, de preferencia entre 0.005 mg y 500 mg y especialmente entre 0.5 mg y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria es preferentemente entre aproximadamente 0.001 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal.

Los experimentados apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto específico, la gravedad de lo síntomas y la susceptibilidad del paciente a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosificaciones preferidas para un compuesto dado se determinan fácilmente por los experimentados en la técnica por una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un compuesto dado.

Para el propósito de la presente invención, todas las especies de mamíferos se consideran que están comprendidas. En una modalidad preferida, los mamíferos se seleccionan del grupo que consiste de "primate, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, pony, mono, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, cobayo, hámster, rata, ratón". Más preferentemente, estos mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de enfermedades en el humano.

Sin embargo, la dosis específica para el paciente individual depende de la multitud de factores, por ejemplo, de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, el tipo de dieta, del tiempo y la ruta de administración, de la velocidad de excreción, el tipo de administración y la forma de dosificación a ser administrada, la combinación farmacéutica y la gravedad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica efectiva para el paciente individual puede determinarse fácilmente por la experimentación de rutina, por ejemplo, por el doctor o médico, el cual recomienda o atiende el tratamiento terapéutico.

En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objetivo, puede determinarse por la prueba in vitro. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto objetivo a concentraciones variadas durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción relevante, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para la prueba in vi tro, pueden usarse las células cultivadas de una muestra de biopsia .

Aun sin detalles adicionales, se asume que una persona experimentada en la técnica será capaz de usar la descripción anterior en el alcance más amplio. Por lo tanto, las modalidades preferidas deberían considerarse exclusivamente como una exposición descriptiva, la cual no es, de ninguna manera, absolutamente no limitante.

Anteriormente y a continuación, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguiente ejemplos, la "elaboración convencional" significa que, si es necesario, el solvente se remueve, se adiciona agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto terminal, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaHC03 , si se desea con agua y solución de NaCl saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC preparativa y/o por cristalización. Si se desea, los compuestos purificados se secan por congelado.

Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica en mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos, sin embargo, sin restringirse a los mismos .

EJEMPLOS Descripción estándar del equipo analítico RMN 1H se registró en un espectrómetro Joel de 400 MHz, usando una señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los cambios químicos (d) se reportan en ppm con relación a la señal del solvente residual (d = 2.49 ppm para RMN 1H en DMSO-d6) . Los datos de RMN ""? se reportan como sigue: cambio químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento, y el número de hidrógenos) . La multiplicidad se abrevia como sigue: s (singulete) , d (doblete), t (triplete) , q (cuartete) , m (multiplete) , br (ancho) .

Método LCMS: Columna: Xbridge C8 , 4.6x50 mm 5um Fase móvil A: Agua + 0.1% de TFA Fase móvil B: ACN + 0.1% de TFA Gradiente: 5-95% B en 3.5 minutos Flujo: 0.8 mL/min Longitud de onda: 254 nm Exploración de masa: 100-900 Da Ejemplo 1: 3 - ( (2S , 5R) -4 -oxo-5 - (2 -oxo-2 - ( (1 # 1 , 2 , 2 -d4-2- (4 -hidroxi-3-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4-(feniletinil) fenil) tiazolidin-3 -il) enzamida Etapa 1: Procedimientos similares descritos en WO 02/09705 & WO 02/09706.

A una solución de 4- (feniletinil) benzaldehído (2.8 g, 13.6 mmol, 1 eq) en MeCN (240 mi) se adicionó ácido (S)-2-mercaptosuccínico (6. 2 g, 40.8 mmol, 3 eq) y 3-aminobenzamida (1.85 g, 13.6 mmol, 1 eq) . La reacción se agitó a 83 °C durante 3 días. La reacción se enfrió y se filtró para dar un sólido. El sólido se ajustó a pH = 8-9 con Na2C03 saturado y se extrajo con acetato de etilo (50 mi* 3) . La fase acuosa se ajustó a pH = 3-4 con HC1 4N y se filtró para dar un sólido. El sólido se lavó con EtOH (10 mi) y MeCN (10 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3 g, 51.7%).

Procedimientos similares descritos en WO 02/09705 & WO 02/09706.

A una solución del ácido 2- ( (2S, 5S) -3- (3-carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4- (feniletinil) fenil) tiazolidin-5-iDacético (2.5 g, 5.58 mmol, 1 eq) en THF (127.5 ral), se adicionó DBU (8.5 g, 55.8 mmol, 10 eq) y MeOH (12.75 mi). La reacción se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se colocó en acetato de etilo y HC1 1 N y se filtró. El filtrado se lavó con HC1 1 N, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar un sólido (1.7 g) . El sólido se recristalizó a partir de MeCN para obtener el ácido 2- ( (2S, 5R) -3- ( 3 -carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4- (feniletinil) fenil) tiazolidin- 5 - il) acético (0.6 g, 24%) .

Etapa 3: Al ácido [ (2S, 5R) -3- (3-carbamoil-fenil) -4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-5-il] -acético (50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq. ) en diclorometano (2.00 mi; 31.20 mmol; 284.87 eq.) se adicionó N, N-diisopropiletilamina (0.02 mi; 0.13 mmol; 1.20 eq.), HC1 de 2- (4 -hidroxi-3 -metoxifenil) etil-1 , 1 , 2 , 2-d-amina (25.02 mg, 0.12 mmol, 1.1 eq.) y 2,4,6-trióxido de 2 , 4 , 6 -tripropil- 1 , 3 , 5 , 2 , 4 , 6 -trioxatrifosfinano (0.05 mi; 0.16 mmol; 1.50 eq.). La reacción se agitó a RT durante 5h. El producto deseado se aisló por cromatografía instantánea (10 g, gel de sílice, 0 a 20% de MeOH/DCM sobre 7CV) para dar el producto como un sólido blanco (35.2 mg, RMN ? (500 MHz , cd3od) d 7.81 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 7.5, 1H) , 7.51 - 7.25 (m, 11H) , 6.77 (s, 1H) , 6.73 - 6.57 (ra, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 4.50 (dd, J = 8.4, 3.9, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.10 (dd, J = 15.2, 4.0, 1H) , 2.89 (dd, J = 15.2, 8.5, 1H) . m/z: 609; 610 [M+H]+.

Ejemplo 2: 3- ( (2S, 5R) -4-OXO-5- (2-OXO-2- ( (1, 1, 2 , 2-d4-2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4- ( feniletinil) fenil) tiazolidin-3 - il) benzamida A 3- ( (2S, 5R) -4-OXO-5- (2-???-2- ( (1, 1, 2 , 2-d4-2- (4-hidroxi- 3-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4- (feniletinil) fenil) tiazolidin-3 -il) benzamida (ejemplo 1) (25.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.) en acetona (1.00 mi; 13.62 mmol; 332.16 eq.) se adicionó carbonato de potasio (0.04 g; 0.27 mmol; 6.50 eq.), y sulfato de dimetilo (0.18 µ?; 0.008 mmol; 0.04 eq.) . La reacción se agitó a RT durante la noche. El producto deseado se aisló por cromatografía instantánea (lOg, KPNH, 0 a 20% de MeOH/DCM) para dar el producto como un sólido blanco (8.9 mg, 35%) .

RMN U (500 MHz, cd3od) d 7.83 - 7.78 (m, 1H) , 7.69 - 7.64 (m, 1H) , 7.50 - 7.30 (m, 11H) , 6.81 (dd, J = 5.0, 3.1, 2H) , 6.74 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.53 - 4.47 (m, 1H) , 3.76 (t, J = 4.6, 6H) , 3.10 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.89 (dd, J = 15.3, 8.5, 1H) . m/z: 624; 625 [M+H]+.

Ejemplo 3: 3- ( (2S, 5R) -4-OXO-5- (2-OXO-2- ( (1, 1, 2, 2-d4- (3-metoxi-4- (raetoxi-d3) fenil) etil) amino) etil) -2- (4- (feniletinil) fenil) tiazolidin-3 -il) benzamida De una manera similar al ejemplo 2, el producto se obtuvo de 3 - ( ( 2S , 5R) -4 -oxo- 5 - ( 2 -oxo- 2 - ( (1 , 1 , 2 , 2 -d4 - 2 - (4 -hidroxi-3-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4-(feniletinil) fenil) tiazolidin-3-il) benzamida (35.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.) y sulfato de dimetilo-d6 (2.92 µ?; 0.03 mmol; 0.50 eq.) . La reacción se agitó a RT durante la noche. El producto deseado se aisló por cromatografía instantánea (10 g, KPNH, 0 a 20% MeOH/DCM) para proporcionar el producto como un sólido blanco (22.3 mg, 63%) .

RMN XH (500 MHz , cd3od) d 7.83 - 7.79 (m, 1H) , 7.70 - 7.65 (m, 1H) , 7.48 - 7.30 (m, 11H) , 6.83 - 6.77 (m, 2H) , 6.74 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.53 - 4.47 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.10 (dd, J = 15.2, 4.1, 1H) , 2.89 (dd, J = 15.3, 8.5, 1H) . m/z: 626; 627 [M+H]+.

Ejemplo 4: 3- ( (2S, 5R) -4-OXO-5- (2-OXO-2- ( (1, 1, 2, 2-d4-2- (3-etoxi-4-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4-( feniletinil) fenil) tiazolidin-3-il) benzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido [ ( 2S , 5R) -3 - ( 3 - carbamoil- fenil ) -4 -oxo- 2 -(4 -feniletinil-fenil) -tiazolidin-5-il] -acético (50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.) y HC1 de 2 - ( 3 -etoxi-4 -metoxifenil) etil-1, 1, 2, 2-d -amina (28.40 mg; 0.12 mmol; 1.10 eq.) . Se aislaron 44.2 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco.

RMN XH (500 MHz, cd3od) d 7.81 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 7.6, 1H) , 7.50 - 7.29 (m, 11H) , 6.87 - 6.69 (m, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 4.50 (dd, J = 8.4, 3.9, 1H) , 3.99 (dt, J = 12.3, 6.2, 2H) , 3.80 - 3.71 (m, 3H) , 3.09 (dd, = 15.2, 3.8, 1H) , 2.90 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) , 1.38 - 1.25 (ra, 3H) . m/z: 637; 638 [M+H]+.

Ejemplo 5: 3- ( (2S, 5R) -4-OXO-5- (2-OXO-2- ( (1, 1, 2 , 2-d4-2- (3-etoxi-4- (metoxi-d3) fenil) etil) amino) etil) -2- (4-(feniletinil) fenil) tiazolidin-3 -il) enzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido [ ( 2S , 5R) - 3 - ( 3 - carbamoil - fenil ) -4 -oxo- 2 -(4-feniletinil-fenil) - tiazolidin- 5 - il] -acético (50.00 mg; 0.11 mmol; 1.00 eq.) y HC1 de 2- (3-etoxi-4-metoxi-d3-fenil) etil-1, 1, 2, 2-d4-amina ((28.77 mg; 0.12 mmol; 1.10 eq.) . Se obtuvieron 54.2 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanco.

R N ?? (500 MHz, cd3od) d 7.83 - 7.79 (m, 1H) , 7.69 -7.65 (m, 1H) , 7.50 - 7.26 (m, 11H) , 6.80 (dd, J = 8.4, 5.0, 2H) , 6.74 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.52 -4.46 (m, 1H) , 4.02 - 3.94 (m, 2H) , 3.09 (dd, J = 15.3, 4.0, 1H) , 2.90 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) , 1.33 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 640; 641 [M+H] + .

Ejemplo 6 : 3- ( (2S, 5R) -4 -oxo- 5- (2-???-2- ( (2- (3-etoxi-4- (metoxi-d3) fenil) etil) amino) etil) -2- (4- (feniletinil) fenil) tiazolidin-3-il)benzamida De una manera similar al ejemplo 3, el producto se obtuvo de 3- [ (2S, 5R) -5- { [2- (3-etoxi-4-hidroxi-fenil) -etilcarbamoil] -metil} -4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-3-il] -benzamida (50.00 mg; 0.08 mmol; 1.00 eq.) y sulfato de dimetilo-d6 (4.10 µ?; 0.04 mmol; 0.50 eq. ) . Se obtuvieron 28.9 mg (56%) del compuesto del título como un sólido blanco.

RMN XH (500 MHz , cd3od) d 7.84 - 7.79 (m, 1H) , 7.69 - 7.64 (ra, 1H) , 7.49 - 7.29 (m, 11H) , 6.79 (dd, J = 7.5, 5.0, 2H) , 6.74 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.51 -4.47 (m, 1H) , 4.01 - 3.93 (m, 2H) , 3.46 - 3.39 (m, 2H) , 3.09 ( dd , J = 15.3, 4.0, 1H) , 2.90 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) , 2.76 - 2.69 (m, 2H) , 1.35 - 1.30 (m, 3H) . m/z : 636 ; 637 [M+H] + .

Ejemplo 7: 3- ( (2S,5R) -4-???-5- (2-OXO-2- ( (2- (3,4- dimetoxifenil-ds) etil) amino) etil) -2- (4- (feniletinil) fenil) tiazolidin-3-il)benzamida De una manera similar al ejemplo 3, se obtuvo el producto de 3- [ (2S, 5R) -5- { [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -etilcarbamoil] -metil} -4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-3-il] -benzamida (10.00 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.), y sulfato de dimetilo-d6 (3.44 µ?; 0.03 mmol; 2.00 eq.). 4.3 mg (41%) del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco .

RMN XH (400 MH z , MeOD) d 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5, 1H) , 7.53 - 7.32 (m, 11H), 6.82 (d, J = 4.4, 2H) , 6.77 (d, J = 8.2, 1H), 6.44 (s, 1H) , 4.52 (dd, J = 8.4, 4.0, 1H) , 3.46 (t, J = 7.1, 2H), 3.13 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.92 ( dd , J = 15.3, 8.5, 1H), 2.77 (t , J = 7.1, 2H) . m/z: 625; 626 [M+H] + .

Ejemplo 8: 3 - ( (2S , 5R) -5- (2 - ( (3 -etoxi-4-metoxifenetil) amino) -2-oxoetil) -4-oxo-2- (4- ( (fenil-d5) etinil) fenil) tiazolidin-3- il) enzamida Etapa 1: A 4 -bromobenzaldehído (750.00 mg; 4.05 mmol; 1.00 eq.), se adicionó cloruro de zinc (55.25 mg; 0.41 mmol; 0.10 eq. ) , bis (tri- ter-butilfosfina) paladio (0) (41.43 mg; 0.08 mmol; 0.02 eq.), THF (1.00 mi; 12.34 mmol; 3.04 eq.), diisopropilamina (0.13 mi; 0.92 mmol; 0.23 eq.). Luego se adicionaron fenil-d5-acetileno (477.85 mg; 4.46 mmol; 1.10 eq.) . La reacción se agitó a RT durante la noche. El producto deseado se aisló por cromatografía instantánea (0 a 20% de EtOAC/Hex, sobre 10 CV) . 206 mg (24%) del producto de título se obtuvo como un sólido amarillo .

Etapa 2: De una manera similar al ejemplo 1, etapa 1 y 2, ácido 2- ( (2S, 5R) -3- (3-carbamoilfenil) -4-OXO-2- (4- (fenil-i/5-etinil) fenil) tiazolidin-5-il) acético se obtuvo de 4-(fenil-d5-etinil) benzaldehído (206 mg, 0.98 mmol), ácido (S) -2-mercapto-succínico (439.23 mg; 2.93 mmol; 3.00 eq.) y 3-aminobenzamida (132.76 mg; 0.98 mmol; 1.00 eq.). El producto final se aisló por HPLC preparativa. (131 mg, 10% de rendimiento sobre 2 etapas) .

RMN XH (400 MHz, MeOD) d 7.83 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.3, 1H) , 7.43 (dt, J = 14.3, 7.8, 6H) , 6.90 - 6.70 (m, 3H) , 6.44 (s, 1H) , 4.52 (dd, J = 8.2, 3.8, 1H) , 4.02 (dd, J = 14.0, 6.9, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.46 (t, J = 7.1, 2H) , 3.12 (dd, J = 15.5, 4.4, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.5, 8.3, 1H) , 2.76 (t, J = 7.1, 2H) , 1.35 (dd, J = 16.1, 9.1, 3H) . m/z: 638; 639 [M+H]+.

Ejemplo 9: 3- ( (2S, 5R) -4-???-5- (2-???-2- ( (1, 1, 2, 2-d, -2- (3-etoxi-4-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4- ( (fenil-d5) etinil ) fenil) tiazolidin-3 - il) benzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se purificó de 3- [ (2S, 5R) -5- { [2- (3 , 4 -dihidroxi-fenil) -etilcarbamoil] -metil} -4-oxo-2- (4-fenil-d5-etinil-fenil) -tiazolidin-3-il] -benzamida (25.00 mg 0.05 mmol; 1.00 eq. ) y HC1 de 2- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) etil-1, 1, 2, 2-d4-amina (11.87 mg, 0.06 mmol, 1.1 eq.). El producto de título (24.5 mg, 70%) se obtuvo como un sólido blanco.

RMN lK (400 MHz, CDCI3) d 7.72 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.3, 1H) , 7.38 (ddd, J = 15.1, 14.3, 8.4, 5H) , 6.91 - 6.60 3H) , 6.21 (S, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.48 (dd, J = 7.7, 4.6, 4.08 (dd, J = 13.7, 6.7, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.17 (dd, 15.4, 4.5, 1H) , 2.81 (dd, J = 15.4, 8.3, 1H) , 1.45 (t, 7.0, 3H) . m/z: 642; 643 [M+H]+.

Ejemplo 10: 3 - ( (2S , 5R) -4 -oxo-5 - (2 -oxo-2 - ( ( 1 , 1 , 2 , 2 -d4-2 etoxi-4 -metoxi-d3 - fenil) etil) amino) etil) -2- (4- ( (fenil-d5) etinil) tiazolidin-3-il) benzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido 2- ( (2S, 5R) -3- (3-carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4-(fenil-d5-etinil) fenil) tiazolidin-5-il) acético (25.00 mg,-0.05 mmol; 1.00 eq.) y HC1 de 2- ( 3 -etoxi- -metoxi-d3 -fenil) etil-1, 1, 2, 2-d4-amina (12.05 mg, 0.06 mmol, 1.1 eq.). Se obtuvieron 29.10 mg del producto del título (83.2%) como un sólido blanco.

RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.72 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.3, 1H) , 7.45 - 7.30 (m, 5H) , 6.81 (d, J = 8.6, 1H) , 6.74 (dd, J = 5.7, 2.0, 2H) , 6.21 (s, 1?) , 5.83 (s, 1H) , 4.48 (dd, J = 8.2, 4.4, 1H) , 4.08 (dd, J = 14.4, 7.3, 2H) , 3.17 (dd, J = 15.4, 4.5, 1H) , 2.81 (dd, J = 15.4, 8.3, 1H) , 1.45 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 645; 646 [M+H]+.

Ejemplo 11: 3- ( (2S, 5R) -4-OXO-5- (2-???-2- ( (1, 1, 2 , 2-d4-2- (3-etoxi-4-hidroxifenil) etil) amino) etil) -2- (4- ( (fenil-i 5) etinil) fenil) tiazolidin- 3 - il ) benzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido 2- ( (2S, 5R) -3- (3 -carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4-(fenil-d5-etinil) fenil) tiazolidin-5-il) acético (16.6 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.) y HC1 de 2- (3-etoxi-4-hidroxifenil) etil-1, 1 , 2 , 2 -d4-amina (8.22 mg, 0.06 mmol, 1.1 eq.) . Se obtuvieron 2.5 mg (10%) del producto del título como un sólido blanco.

RMN XH (400 MHz, MeOD) d 7.83 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.4, 1H) , 7.49 - 7.38 (m, 6H) , 7.11 (dd, J = 8.1, 1.6, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.78 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.53 (dd, J = 7.9, 4.5, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.11 (d, J = 4.0, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) . m/z: 614; 615 [M+H] + .

Ejemplo 12: 3 - ( ( 2S , 5R) - 5 - ( 2 - ( ( 3 , 4 - dihidroxi fenet il ) amino) -2-oxoetil) -4-OXO-2- (4-((2,3,4,5, 6-fenil-d5) etinil) fenil) tiazolidin-3 -il) benzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido 32- ( (2S, 5R) -3- (3 -carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4-(fenil-d5-etinil) fenil) tiazolidin-5-il) acético (16.6 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.) , y 4- (2-amino-etil) -bencen-1, 2-diol (6.06 mg, 0.04 mmol, 1.1 eq.) . El compuesto del título se obtuvo (2.7 mg, 10%) como un sólido blanco.

RMN XH (400 MHz , MeOD) d 7.82 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.3, 1H) , 7.55 - 7.29 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 8.0, 1H) , 6.86 (dd, J = 25.6, 8.1, 1H) , 6.68 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.53 (dd, J = 8.3, 4.0, 1H) , 3.44 (qd, J = 13.6, 7.5, 2H) , 3.14 (dd, J = 15.2, 4.2, 1H) , 2.91 (dd, J = 15.3, 8.5, 1H) , 2.81 - 2.70 (m, 2H) . m/z: 596; 597 [M+H] + .

Ejemplo 13: 3 - ( (2S , 5R) -4 -oxo-5- (2 -oxo-2 - ( ( 1 , 1 , 2 , 2 -d4-2 - ( 3 - etoxi-4-metoxi-d3-ilfenil) etil) amino) etil) -2- (4- ( (fenil- d5) etinil) fenil) tiazolidin-3-il) benzamida De una manera similar al ejemplo 3, el producto se obtuvo del producto del ejemplo 11 (55 mg, 0.09 mmol, 1 eq.) y sulfato de dimetilo-d5 (4.55 µ?; 0.04 mmol; 0.50 eq.) . Se obtuvieron 26 mg (39%) del producto del título como un sólido blanco .

R N lK (400 MHz , MeOD) d 7.83 (d, J = 1.8, 1H) , 7.70 (dt, J = 7.4, 1.5, 1H) , 7.44 (ddd, J = 19.0, 11.4, 6.5, 6H) , 6.83 (dd, J = 5.0, 3.1, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.53 (dd, J = 8.2, 3.8, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.13 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.3, 8.5, 1H) . m/z: 631; 632 [M+H] + .

Ejemplo 14: 3- ( (2S,5R) -oxo-5- (2-???-2- ( (l,l,2,2-d4-2- (3- etoxi-4-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (2,3,5,6-d4-4- (feniletinil) fenil) tiazolidin-3 -il) benzamida Etapa 1: A 4 -clorobenzaldehído-2 , 3 , 5 , 6 -d4 (1.00 g; 6.92 mmol; 1.00 eq.) se adicionó carbonato de cesio (4506.86 mg; 13.83 mmol; 2.00 eq. ) , 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo (659.40 mg; 1.38 mmol; 0.20 eq.) y MeCN (60.00 mi; 1148.76 mmol; 166.10 eq.). Después se adicionó fenilacetileno (1.12 mi; 10.24 mmol; 1.48 eq.) y la mezcla de reacción se expandió al vacío/nitrógeno 3 veces . Después se adicionó diclorobis (acetonitril) paladio (II) (179.42 mg; 0.69 mmol; 0.10 eq.) y se realizó la otra expansión al vacío/nitrógeno. La reacción se colocó en un baño de aceite precalentado (83°C) y se calentó durante 5 h. El producto se aisló por cromatografía instantánea (columna de gel de sílice, 100 g, DCM/hexanos) .

Etapa 2: De una manera similar al ejemplo 1, etapa 1 y 2, se obtuvo el ácido 2 , 2- ( (2S, 5R) -3- (3-carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4- (fenil-etinil) fenil-d4) tiazolidin-5-il) acético de 4-(fenil-etinil) benzaldehído-2 , 3 , 5, 6-d4 (386 mg, 1.84 mmol), ácido S) -2-mercapto-succínico (826.95 mg; 5.51 mmol; 3.00 eq.) y 3 -aminobenzamida (249.95 mg; 1.84 raraol; 1.00 eq.) . El producto final se aisló por HPLC preparativa. (27 mg, 5% de rendimiento durante 2 etapas) .

Etapa 3: De una manera similar al ejemplo 1, se obtuvo el producto del ácido 2 , 2- ( (2S, 5R) -3- (3-carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4- (fenil-etinil) fenil -d4) tiazolidin- 5 -il) acético (13 mg, 0.02 mmol) y HCl de 2- (3 -etoxi-4 -metoxifenil) etil-1 , 1 , 2 , 2-diamina (5.87 mg, 0.02 mmol, 1.1 eq.) . Se obtuvieron 6.3 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco.

RMN U (400 MHz, MeOD) d 7.83 (d, J = 1.7, 1H) , 7.73 -7.63 (m, 1H) , 7.54 - 7.27 (m, 7H) , 6.88 - 6.72 (m, 3H) , 6.44 (d, J = 0.8, 1H) , 4.52 (dd, J = 8.2, 3.9, 1H) , 4.07 -3.95 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.12 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) , 1.35 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 641; 642 [M+H]+.

Ejemplo 15: 3- ( (2S, 5R) -4-oxo-5- (2-oxo-2- ( (1, 1, 2 , 2-d4-2- (3-etoxi-4-metoxi-d3-fenil) etil) amino) etil)-2- (2, 3,5,6-d4 -4-( feniletinil) fenil) tiazolidin-3 -il) benzamida De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido 2 , 2- ( (2S, 5R) -3- (3 -carbamoilfenil) -4-oxo-2-(4- ( fenil-etinil) fenil-d4) tiazolidin-5-il) acético (13 mg, 0.02 mmol) y HC1 de 2- (3-etoxi-4-metoxi-d3-fenil) etil-1, 1, 2, 2-d4-amina (5.87 mg, 0.02 mmol, 1.1 eq.). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (8.5 mg, 58%) .

R N XH (400 MHz, MeOD) d 7.83 (t, J = 1.7, 1H) , 7.70 (dt, J = 7.4, 1.5, 1H) , 7.51 -7.33 (m, 7H) , 6.82 (dd, J = 7.0, 5.1, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H) , 6.44 (d, J = 0.9, 1H) , 4.55 - 4.47 (m, 1H) , 4.06 - 3.97 (m, 2H) , 3.12 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) , 1.36 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 644; 645 [M+H]+.

Ejemplo 16: 3- ( (2S, 5R) -4-???-5- (2-OXO-2- ( (1, 1, 2, 2-d4-2- (3-etoxi-4-metoxi-d3-fenil) etil) mino) etil) -2 - (2, 3,5,6-d4-4-(feniletinil) fenil-d5) tiazolidin-3-il) benzamida Etapa 1: De una manera similar al ejemplo 14, etapa 1, se obtuvo 4 - (fenil-d5-etinil) benzaldehído-2 , 3 , 4 , 6-d4 de 4-clorobenzaldehído-2, 3, 5, 6-d4 (2.79 g; 19.30 mmol; 1.00 eq.) y etinil-benceno-d5 (3.10 g; 28.93 mmol; 1.50 eq.). Se aislaron 3.16 g (76%) de 4 - ( fenil-d5-etinil) benzaldehido-2 , 3 , 5 , 6 -d4 como un sólido casi blanco.

Etapa 2: De una manera similar al ejemplo l, etapa i y 2, se obtuvo el ácido 2- ( (2S, 5R) -3- (3 -carbamoilfenil) -4-oxo-2- (4- (fenil-d5-etinil) fenil-d5-tiazolidin-5-il) acético de 4-(fenil-d5-etinil) benzaldehído-2 , 3, 5, 6-d4 (2.00 g; 9.29 mmol; 1.00 eq.), ácido (S) -2-mercapto-succínico (4.18 g; 27.87 mmol; 3.00 eq.) y 3 -aminobenzamida (1.26 g; 9.29 mmol; 1.00 eq.). El producto final se aisló por HPLC preparativa. (276 mg, 10% de rendimiento sobre 2 etapas) .

Etapa 3: De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido 2- ( (2S, 5R) -3- (3-carbamoilfenil) -4-oxo-2-(4- (fenil-d5-etinil) fenil-d4) tiazolidin-5-il) acético (60 mg, 0.13 mmol), y HC1 de 2- (3-etoxi-4-metoxi-d3-fenil) etil-1, 1, 2 , 2-d4-amina (33.85 mg, 0.14 mmol, 1.1 eq.). Se obtuvieron 60 mg (72%) del compuesto del título como un sólido blanco.

RMN H (400 MHz, MeOD) d 7.83 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5, 1H) , 7.50 - 7.35 (m, 2H) , 6.79 (ddd, J = 10.1, 9.0, 5.1, 3H) , 6.44 (s, 1H) , 4.52 (dd, J = 8.3, 4.0, 1H) , 4.01 (q, J = 7.0, 2H) , 3.12 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.3, 8.4, 1H) , 1.35 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 649; 650 [M+H]+.

Ejemplo 17: 3 ( ( 2S , 5R) -4 -oxo-5- (2 -oxo-2 - ( ( 1 , 1 , 2 , 2 -d4-2- (3 , 4 - dimetoxi-d6-fenil) etil) amino) etil) -2 - (2,3, 5, 6-d4-4-(feniletinil) fenil-d5) tiazolidin-3-il)benzamida Etapa 1: De una manera similar al ejemplo 1, el producto se obtuvo del ácido 2- ( (2S, 5R) -3- (3 -carbamoilfenil) -4-oxo-2-(4- (fenil-ii5-etinil) fenil-d4) tiazolidin-5-il) acético (50 mg, 0.11 mmol) y HC1 de 2- (3 , 4 -dihidroxi) etil- 1 , 1 , 2 , 2 -d4-amina (22.8 mg, 0.12 mmol, 1.1 eq.) . Se aislaron 6 mg (9%) del producto como un sólido blanco.

Etapa 2: De una manera similar al ejemplo 3, el producto se obtuvo a partir del ejemplo 17, etapa 1 (6 mg, 0.01 mmol) y sulfato de dimetilo-d6 (0.5 µ? ; 0.005 mmol; 0.50 eq. ) . Se aislaron 3.2 mg (52%) del producto del título como un sólido blanco .

RMN XH (400 MHz, MeOD) d 7.83 (d, J = 1.7, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5, 1H) , 7.43 (dt, J = 15.4, 4.8, 2H) , 6.83 (dd, J = 5.0, 3.1, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.53 (dd, J = 8.4, 4.0, 1H) , 3.12 (dd, J = 15.3, 4.1, 1H) , 2.92 (dd, J = 15.3, 8.5, 1H) . m/z: 638; 639 [M+H]+.

Ejemplo 18: Al producto del ejemplo 17 (100.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.) en MeCN (3.80 mi; 72.75 truno1; 464.79 eq.) y agua (0.20 mi; 11.10 mmol; 70.92 eq.) (10:1) se adicionaron una solución de 1 mL de bis (tetraf luoroborato) de l-clorometil-4-f luoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano (66.54 mg; 0.19 mmol; 1.20 eq.) en MeCN (2 mL) y agua (0.2 mL) . La reacción se agitó a RT durante 30 minutos. El producto se aisló por HPLC preparativa (40% de ACN/60% de agua durante 5 minutos, después hasta 60% de ACN/40% de agua durante 20 minutos, 254 nm, 0.1% de TFA) . Se obtuvieron 36 mg (30%) del producto del título como un sólido blanco. La estereoquímica en sulfóxido se asignó de manera arbitraria .

RMN XH (400 MHz , MeOD) d 7.85 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.5, 1H) , 7.48 - 7.35 (m, 2H) , 6.93 - 6.84 (m, 2H) , 6.79 (dd, J = 8.1, 1.9, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.55 (dd, J = 10.6, 3.8, 1H) , 3.23 (dd, J = 16.8, 3.8, 1H) , 3.02 (dd, J = 16.7, 10.7, 1H) . m/z: 654; 655 [M+H]+.

Ejemplo 19: Al producto del ejemplo 17 (80.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.) en dic lorome taño (2mL) se adicionó el ácido 3 - c loroperbenzoico (28.06 mg ; 0.13 mmol; 1.00 eq.) . La reacción se agitó a RT durante 1 h. El producto se aisló por HPLC preparativa (40 a 65% de ACN/agua durante 20 minutos, 0.1% de TFA) . Se obtuvieron 46.2 mg (48%) del producto del título como un sólido blanco. La estereoquímica en sulfóxido se asignó arbitrariamente .

RMN ?? (400 MHz, Me 0 D ) d 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9, 1H) , 7.71 (d, J = 9.4, 1H) , 7.53 (t, J = 8.0, 1H) , 6.86 (dd, J = 7.0, 5.1, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.41 (dd, J = 10.5, 4.0, 1H) , 3.17 - 3.10 (m, 1H) , 2.90 (dd, J = 16.8, 10.5, 1H) . m/z: 654; 655 [M+H] + .

Ejemplos 20 y 21: Ejemplo 20 Ejemplo 21 Al producto del ejemplo 16 (45.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) en diclorometano se adicionó el ácido 3-cloroperbenzoico (15.52 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) . La reacción se agitó a RT durante 4 h. El producto se purificó por HPLC preparativa (40 a 65% de ACN/agua durante 20 minutos, TFA al 0.1%) . El producto del Ejemplo 20 se eluyó a 53%. Se aislaron 3.7 mg del ejemplo 20 (7%) como un sólido blanco. El producto del ejemplo 21, se eluyó a 55%. Se obtuvieron como un sólido 10.6 mg (20%) del ejemplo 21. La estereoquímica en el sulfóxido se asignó arbitraria.

Ejemplo 20: RMN ? (500 MHz, cd3od) d 7.86 (d, J = 14.5, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0, 1H) , 7.58 - 7.23 (m, 2H) , 7.07 - 6.68 (m, 3H) , 6.54 (s, 1H) , 4.54 (d, J = 7.0, 1H) , 4.06 (q, J = 6.8, 2H) , 3.24 - 3.08 (m, 1H) , 3.00 (dd, J = 16.8, 10.9, 1H) , 1.38 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 654; 655 [M+H] + .

Ejemplo 21: R N XH (500 MHz , cd3od) d 8.06 (s, 1H) , 7.74 (dd, J = 34.9, 8.1, 2H) , 7.51 (t, J = 7.9, 1H) , 6.97 - 6.68 (m, 3H) , 6.40 (S, 1H) , 4.39 (dd, J = 10.5, 3.9, 1H) , 4.05 (q, J = 7.0, 2H) , 3.18 - 3.02 (m, 1H) , 2.89 (dd, J = 16.8, 10.6, 1H) , 1.43 - 1.23 (m, 3H) . m/z: 654; 655 [M+H]+.

Ejemplo 22: 3 - ( (2S , 5R) -4 -oxo-5 - (2 -oxo-2 - ( ( 1 , 1 , 2 , 2 -d4-2- ( 3 -etoxi-4-metoxifenil) etil) amino) etil) -2- (4- ( (fenil) etinil) fenil) tiazolidin-3-il) benzamida Etapa 1: Al ácido [ (2S, 5R) -3- (3-carbamoil-fenil) -4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-5-il] -acético (150.00 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.), en tolueno (1.00 mi), se adicionó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.06 mi; 0.33 mmol; 1.00 eq.), azidofosfato de difenilo (0.08 mi; 0.38 mmol; 1.15 eq.) y 2-metilpropan-2-ol (1.00 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 5 h. La reacción se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice 10 g, 0 a 5% de MeOH/EtOAc) .

Se aislaron 91 mg de ter-butil éster del ácido 1(2S,5R)- 3- (3 -carbamoil-fenil) -4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-5-ilmetil] -carbámico (53%) como un sólido casi blanco .

Etapa 2: A ter-butil éster del ácido [ (2S, 5R) -3- (3-carbamoil-fenil) -4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-5-ilmetil] -carbámico (90.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) en diclorometano (1.00 mi) se adicionó ácido trifluoroacético (50.00 µ?; 0.67 mmol; 3.93 eq. ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . El producto se purificó por cromatografía instantánea (KPNH, 10 g, 0 a 20% de MeOH/DCM) . Se aislaron 53 mg de 3- [ (2S, 5R) -5-aminometil-4-oxo-2- (4-feniletinil-fenil) -tiazolidin-3-il] -benzamida (77%) como un sólido blanco.

Etapa 3: A 3- [ (2S, 5R) - 5 -aminometil -4 -oxo-2 - (4-feniletinil-fenil) - tiazolidin-3 -il] -benzamida (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.) en DCM (2.00 mi; 31.20 mmol; 444.63 eq.) se adicionó el ácido 3 - (3-etoxi-4 -metoxifenil) propanoico-2,2,3,3-d4 (19.22 mg, 0.08 mmol, 1.1 eq.) , N,N-diisopropiletilamina (0.01 mi; 0.08 mmol; 1.20 eq.) y 2,4,6-trióxido de 2 , 4 , 6 - tripropil- 1 , 3 , 5 , 2 , 4 , 6 - trioxatrifosfinano (0.03 mi; 0.11 mmol; 1.50 eq.) . La reacción se agitó a RT, 1 h. El producto se purificó por cromatografía instantánea (KPNH, 0 a 20% de MeOH/DCM) . El producto del título se obtuvo como un sólido blanco (30.1 mg, 68%) .

RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.73 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.9, 1H) , 7.52 (dd, J = 12.3, 5.4, 2H) , 7.44 (d, J = 8.3, 2H) , 7.36 (dd, J = 5.8, 2.6, 3H) , 7.27 - 7.19 (m, 3H) , 6.83 (d, J = 8.8, 1H) , 6.80 - 6.74 (m, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 4.14 - 4.03 (m, 3H) , 4.02 - 3.95 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.53 (d, J = 12.7, 1H) , 1.42 (t, J = 7.0, 3H) . m/z: 637; 638 [M+H] +.

EC50 de producción de AMP cíclico en células CHO FSHR + EC2Q FSH 2,500 células Cho-FSHR-LUC-1-1-43 se colocaron en placas por pozo en 5 µ? de DMEM/F12 libre de rojo de fenol + 1% de FBS . Las células se colocaron en placas de bajo volumen, blancas, sólidas de 384 pozos, (Greiner 784075) por Multidrop. Las células se probaron adicionando 100 µ? de EC2o FSH/IBMX 2X en DMEM/F12 + 0.1% de BSA) por Multidrop a 2 µ? de compuesto de prueba estampado en placas de 384 pozos (los compuestos se diluyen 1:50) . La concentración de FSH final fue de 0.265 pM, y la concentración de IBMX final fue de 200 µ?. el mapa de la placa de compuesto fue como sigue: Columna 1: 2 L de DMSO; Columna 2: 2 L de DMSO; Columnas 3-12 y 13-24: 2 µL del compuesto de prueba, diluido 1:4 en 100% de DMSO, ó 2 pL de FSH, diluido 1:4 en DMEM/F12+0.1% de BSA. La concentración de partida para FSH fue de 50 nM (la concentración final fue de 0.5 nM) . Además, la columna 23 contuvo 2 L de EC10o FSH de referencia (100X) (diluido en DMEM/F12 + 0.1% de BSA) a una concentración final de 0.5 nM, y la columna 24 contuvo 2 µ?, del compuesto 2 de referencia AS707664/2 1 mM. 5 L de la mezcla de compuesto + EC2o FSH se transfirieron a placas celulares (dilución 1:2 en 5 µ?· de medio celular) Las placas se incubaron a 37°C durante 1 h. Se adicionaron 10 de los reactivos HTRF mezclado (CisBio # 62AM4PEC) por pozo y se incubaron temperatura ambiente durante 1 h. Las placas se leyeron en Envision usando el protocolo de cAMP HTRF - 384 pozos de bajo volumen. La lectura fue la relación de fluorescencia calculada (665 nm/620 nm) .

Los resultados se representan en la tabla 1.

Protocolo de prueba de depuración intrínseca (Clint) : Instrumentación Se usó una estación de trabajo Tecan Génesis (RSP 150/8) para realizar las incubaciones microsómicas . El análisis se llevó a cabo usando un sistema Waters ACQUITY UPLC acoplado a un espectrómetro de masas ABSciex API3000. El análisis de los datos se realizó usando Assay Explorer (Symyx) .

Condiciones de UPLC Columna: Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 um (Waters) Fases móviles: A = 0.1% de ácido fórmico en agua B = acetonitrilo Gradiente: Tiempo %A %B inicial 90 10 O .47 5 95 O .65 5 95 0.66 90 10 Velocidad de flujo: 0.750 mL/min Detección: ESI, MRM inyección: 10 uL Temperatura de la Columna: 50 °C Químicos Amortiguador de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4 que contiene MgCl2 1 mM NADPH 15 mM en amortiguador de fosfato 4.4 mg de proteína/mL microsomas hepáticos en amortiguador de fosfato acetonitrilo 20% DMSO en agua.

Incubación microsómica Cada experimento consiste de 12 pruebas y 2 compuestos de referencia. Los compuestos de referencia se incuban como un cóctel.

La dilución de los compuestos de prueba se realizó en 2 etapas de una solución patrón de DMSO 10 mM. Los primeros 4 L de la solución patrón se adicionaron a 196 \ih de DMSO al 20% en amortiguador de fosfato, pH 7.4. En una segunda etapa, se adicionaron 10 de la primera dilución a 1890 i de amortiguador de fosfato de potasio y 100 de solución estándar interna a una concentración final de 0.8 µ?. 100 µ??? de la dilución del compuesto final se tomaron con alícuotas en una placa de 96 pozos. 12.5 µ??. de los microsomas hepáticos se adicionaron a cada pozo (0.5 mg/mL de concentración de proteína final) y las muestras se pre-incubaron durante 5 minutos a 37°C y agitación de 800 rpm.

Después de la pre-incubación, se adicionaron 250 pL de acetonitrilo frío a las muestras de 0 minutos para evitar una reacción. Después de esto, se adicionaron 12.5 L de NADPH a todos los pozos para comenzar la incubación, con la excepción de los controles de 0 minutos y 30 minutos sin cofactor, en donde NADPH se sustituyó por el amortiguador de fosfato. Las incubaciones se interrumpieron después de 5, 10, 20 y 30 minutos adicionando 250 µ??? de acetonitrilo frío a los pozos individuales.

Las muestras apagadas después se centrifugaron a 4000 g durante 1 h a 4°C. Se transfirieron 100 µL del sobrenadante en placas de 96 pozos para el análisis.

Análisis de los datos La estabilidad metabólica de cada compuesto se determinó midiendo el cambio en las áreas pico de LC-S/MS durante el tiempo. Se usaron los elementos de programación (software) Assay Explorer para calcular automáticamente la pendiente k de la inclinación. La depuración intrínseca (Clint) de cada compuesto después se calculó de acuerdo con la fórmula: Clint (yL/min/mg de proteína) = k 1000/concentración de proteína .

Clasificación de los resultados Los resultados se representan en la tabl Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Derivado de tiazolidinona deuterado de acuerdo con la fórmula (I) : caracterizado porque: cada Y se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste de: "hidrógeno (H) , deuterio (D) " ; X se selecciona del grupo que consiste de: "S, sulfóxido" ; Rl, R2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste de: "hidrógeno (H) , deuterio (D) , metilo, CH2D, CHD2, CD3, etilo, CHDCH3 , CHDCH2D, CHDCHD2, CHDCD3 , CD2CH3, CD2CH2D, CD2CHD2, CD2CD3" ; con la condición de que por lo menos uno Y es deuterio (D) o por lo menos uno de Rl, R2 comprende por lo menos un deuterio (D) ,- opcionalmente , por lo menos un átomo de carbono es independientemente entre sí reemplazado por 13C y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

2. Derivado de tiazolidinona deuterado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un átomo de carbono se reemplaza por 13C; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones .

3. Derivado de tiazolidinona deuterado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque .- Yis, Yis, Yi7, Yi8 son deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

4. Derivado de tiazolidinona deuterado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque : Yi, Y2, Y3> Y4, Y5 son deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

5. Derivado de tiazolidinona deuterado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque : Y6 , Y7 , Ye , son deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

6. Derivado de tiazolidinona deuterado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque : Ri y/o R2 son CD3 ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

7. Derivado de tiazolidinona deuterado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: (a) Yi5 , Yis , Yi7, Yi8 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ninguno de R1 ( R2 comprende uno o más deuterio (D) ; o (b) Yis , Yis , Yiv , Yis son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de Ri , R2 es CD3 y el otro de Ri , R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (c) cualquier Y son hidrógeno (H) y uno de Ri# R2 es CD3 y el otro de Rx y R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (d) Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ninguno de R2 comprende uno o más deuterio (D) ; o (e) cualquier Y son hidrógeno (H) y ambos Ri, R2 son CD3 ; o (f) Ylf Y2) Y3, Y4, Ys, Yis, i6, Y17, Yi8 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ninguno de R1; R2 comprende uno o más deuterio (D) ; o (g) Ylf Y2( Y3í Y4, Ys, Y1S, Yi6, Y17, Yie son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de Ri, R2 es CD3 y el otro de Ri, R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o (h) Y6, Y7í Y8, Y9, Yis, Yi6, Y17, Yi8 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de Rlr R2 es CD3 y el otro de Ri, R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; o Yl, Y2, Y3/ Y4 / Y5 Ysr Y7, Ysr Y9, Yl5 r l6/ l7 Yl8 SOn deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y ambos de R2 son CD3 ; o (j) Yi, Y2, Y3, Y4, Ys, Ye, 7, Y8, Y9. Y15, Yi6, 17, i8 son deuterio (D) y el otro Y son hidrógeno (H) y uno de R2 es CD3 y el otro de Ri, R2 no comprende uno o más deuterio (D) ; y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones.

8. Derivado de tiazolidinona deuterado, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 86 87 ?? y las sales, solvatos, tautómeros fisiológicamente aceptables y sus estereoisómeros , incluyendo sus mezclas en todas las relaciones .

9. Medicamento, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Medicamento que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usarse en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o monitoreo de los trastornos de la fertilidad.

11. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que opcionalmente además comprende por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste de excipientes fisiológicamente aceptables, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales diferentes del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. Kit caracterizado porque comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y/o por lo menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, y una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una sustancia farmacológicamente activa diferente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

13. Método para modular un receptor de FSH de una manera alostérica positiva, caracterizado porque una célula capaz de expresar el receptor de FSH se pone en contacto en presencia de FSH con por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o por lo menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11.

14. Método para el tratamiento de trastornos de la fertilidad, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o por lo menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

15. Método para la fertilización in vitro, caracterizado porque comprende las etapas de : (a) tratar un mamífero de acuerdo con el método de conformidad con la reivindicación 14, (b) colectar los óvulos de tal mamífero, (c) fertilizar los óvulos, y (d) implantar los óvulos fertilizados en un mamífero hospedador .